JP2002518384A - 大環状類似体及びそれらの使用並びに調製方法 - Google Patents

大環状類似体及びそれらの使用並びに調製方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 大環状類似体及びそれらの用途及び調製方法の提供。 【解決手段】 本発明は抗ガン又は抗有糸分裂（有糸分裂遮断）活性の如き製薬的活性を有するハリコンドリン類似体及び剤に対する細胞の一過性の曝露後に細胞内に持続性の有糸分裂遮断を誘発する剤を同定する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は製薬的に活性なマクロライド系抗生物質に関する。ハリコンドリン(H
alichondrin)Ｂは海生スポンジHalichondria okadaiから最初に分離され、続い
てAxinella sp., Phakellia carteri及びLissondendryx sp.中に見出された効果
的抗ガン剤である。
【０００２】 ハリコンドリンＢの全合成は1992年に発表された(Aicher, T.D.他、J.Am.Chem
. Soc. 114:3162-3164)、ハリコンドリンＢは細管重合、微小管アセンブリ、ベ
ータS−細管架橋、細管に対するＧＴＰ及びビンブラスチン結合、及び細管従属
ＧＴＰ加水分解の試験管内(in vitro)阻害を示し、且つ試験管内及び生体内(in
vivo)の抗ガン性を示した。
【０００３】
【発明の概要】
本発明は抗ガン又は抗有糸分裂（有糸分裂ブロッキング）活性の如き製薬的活
性を有するハリコンドリン類似体を提供する。これらの化合物はハリコンドリン
Ｂより実質上小さい。本発明は式（Ｉ）を有する化合物を特徴とする：
【０００４】
【化４】
【０００５】 式（Ｉ）中、ＡはＣ1-6飽和又はＣ2-6不飽和炭化水素骨格であり、その骨格は
未置換であるか、１及び13個の間の置換基、好ましくは１及び10個の置換基を有
し、例えばシアノ、ハロ、アジド、Ｑ1及びオキソから選ばれた少なくとも１個
の置換基を有する。各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2 Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(Ｃ
Ｏ)ＯＲ1、(ＣＯ)ＯＲ1、Ｏ(ＣＯ)Ｒ1、(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1か
ら選ばれる。置換基の数は例えば１及び６個、１及び８個、２及び５個又は１及
び４個の間であり得る。明細書を通じて、数値範囲は包括的(inclusive)である
と理解される。
【０００６】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル
、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハ
ロアリール（例えば、ｐ−フルオロフェニル又はｐ−クロロフェニル）、Ｃ6-10 ヒドロキシアリール、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ6アリール（例えばｐ−メトキシフェ
ニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ｐ−エトキシフェニル、又は３，５
−ジエトキシフェニル）、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル（例えばベンジル又
はフェネチル）、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール−Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリ
ール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環基、Ｃ2-9ヘテロ環基−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ2-9ヘテロアリール及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選択される
。例えばもしＡがブトキシ及び２−アミノエトキシの如き２個の異なるアルコキ
シ（ＯＲ1）基で置換されるならば１個より多くのＲ1であり得る。
【０００７】 Ａの例は２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシ−４−パーフルオロブチル、２，４，５−トリヒドロキシペンチル、３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒド
ロキシ−４−パーフルオロブチル、３−シアノ−２−ヒドロキシプロピル、２−
アミノ−１−ヒドロキシエチル、３−アジド−２−ヒドロキシプロピル、３，３
−ジフルオロ−２，４−ジヒドロキシブチル、２．４−ジヒドロキシブチル、２
−ヒドロキシ−２（ｐ−フルオロフェニル）−エチル、−ＣＨ2(ＣＯ)（置換又
は未置換アリール）、−ＣＨ2(ＣＯ)（アルキル又はハロアルキル又はヒドロキ
シアルキルの如き置換アルキル）及び３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシペン
ト−４−エニルを含む。
【０００８】 Ｑ1の例は−ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)−（ヘテロ環基又はヘテロアリール）、−ＯＳ
Ｏ2−（アリール又は置換アリール）、−Ｏ(ＣＯ)ＮＨ−（アリール又は置換ア
リール）、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)−（アリ
ール又は置換アリール），−ＮＨ(ＣＯ)（アルキル）（ヘテロアリール又はヘテ
ロ環基）、Ｏ（置換又は未置換アルキル）（置換又は未置換アリール）及び−Ｎ
Ｈ(ＣＯ)（アルキル）（アリール又は置換アリール）を含む。
【０００９】 Ｄ及びＤ’の各々は独立にＲ3及びＯＲ3から選択され、そこでＲ3はＨ、Ｃ1-3 アルキル又はＣ1-3ハロアルキルである。Ｄ及びＤ’の例はメトキシ、メチル、
エトキシ及びエチルである。ある態様では、Ｄ及びＤ’の一つはＨである。
【００１０】 ｎに対する値は１又は好ましくは０であり、それにより６員又は５員環の何れ
かを形成する。この環は未置換又は置換であり、例えばＥはＲ5又はＯＲ5であり
、且つヘテロ環基又はシクロアルキルであり得、例えばＧがＳ、ＣＨ2、ＮＲ6又
は好ましくはＯである。
【００１１】 Ｊ及びＪ’の各々は独立にＨ、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6アルキルである：
又はＪ及びＪ’は一緒にして＝ＣＨ2又は環外メチリデンの如き−Ｏ−（直鎖又
は分枝のＣ1-5アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−、イソプロピリデン、メチ
レン又はエチレンである。ＱはＣ1-3アルキルであり、好ましくはメチルである
。Ｔはエチレン又はエテニレンであり、任意に(ＣＯ)ＯＲ7で置換され、ここで
Ｒ7はＨ又はＣ1-6アルキルである。Ｕ及びＵ’の各々は独立にＨ、Ｃ1-6アルコ
キシ又はＣ1-6アルキルである：又はＵ及びＵ’は一緒にして＝ＣＨ2又は−Ｏ−
（直鎖又は分枝Ｃ1-5アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−である。ＸはＨ又は
Ｃ1-6アルコキシである。Ｙ及びＹ’の各々は独立にＨ又はＣ1-6アルコキシであ
る；又はＹ及びＹ’は一緒にして＝Ｏ、＝ＣＨ2、又は−Ｏ−（直鎖又は分枝Ｃ1 -5 アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−である。Ｚ及びＺ’の各々は独立にＨ又
はＣ1-6アルコキシである；又はＺ及びＺ’は一緒にして＝Ｏ、＝ＣＨ2又は−Ｏ
−（直鎖又は分枝Ｃ1-5アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−である。
【００１２】 本発明は製薬的発展に対し適当である十分な安定性の化合物を特徴とする。本
発明は又開示された化合物の製薬的に受容可能な塩、開示された新規な合成中間
体、一又はより多くの開示化合物を含む製薬組成物、開示化合物又は中間体をつ
くる方法及び開示化合物又は組成物を使用する方法を特徴とする。使用の方法は
細胞中の有糸分裂を可逆的又は不可逆的に阻害するための方法及び試験管内、生
体内及び患者内のガン又は腫瘍の生長を阻害するための方法を含む。本発明は又
可逆又は好ましくは不可逆剤の如き抗有糸分裂又は抗ガン剤を同定するための方
法を特徴とする。
【００１３】
【発明の実施の形態】
Ａ．定義 Ｂ．ハリコンドリン類似体 Ｃ．ハリコンドリン類似体の合成 Ｄ．薬理学的活性 Ｅ．用途 Ａ．定義 次の用語はある程度下記に、且つそれらの慣用法によりこの中に定義される。
【００１４】 炭化水素骨格は炭素及び水素原子を含み、且つ直鎖状、分枝状又は環状であり
得る。不飽和炭化水素は１個、２個、３個又はより多くのＣ−Ｃ二重結合（ｓｐ 2 ）又はＣ−Ｃ三重結合（ｓｐ）を含む。不飽和炭化水素基の例は、エチニル、
２−プロピニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−
ペンテニル、ビニル（エテニル）、アリル及びイソプロペニルを含む。二価の不
飽和炭化水素基の例は、メチリジン、エチリデン、エチリジン、ビニリデン及び
イソプロピリデンの如きアルケニレン類及びアルケリデン類を含む。一般に本発
明の化合物は炭化水素骨格を有し（式（Ｉ）における“Ａ”）、これは例えばヒ
ドロキシ、アミノ、シアノ、アジド、ヘテロアリール、アリール及びこの中に述
べられる他の部分(moieties)で置換される。炭化水素骨格は二つの対をなす水素
原子を有し、これらはオキソ、二価のカルボニル酸素原子（＝Ｏ）又は−Ｏ−（
直鎖又は分枝アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−の如き環形成置換基で置換さ
れて、アセタール又はケタールを形成し得る。
【００１５】 Ｃ1-6アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、２級ブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、２級ペンチル、ネオ
−ペンチル、３級ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、２級ヘ
キシル、シクロヘキシル、２−メチルペンチル、３級ヘキシル、２，３−ジメチ
ルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、及び２，３−ジ
メチルブット−２−イルの如き直鎖状、分枝状及び環状炭化水素類を含む。アル
コキシ（−ＯＲ）、アルキルチオ（−ＳＲ）及び他のアルキル誘導部分(moietie
s)（置換、不飽和又は２価）はアルキル基（Ｒ）に類似である。アルキル基及び
代表的なアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキ
リデン及びアルキレン基の如きアルキル誘導基はＣ2-6、Ｃ3-6、Ｃ1-3又はＣ2-4 であり得る。
【００１６】 ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アジド、その他で置換されたアルキル類
は１，２，３，４，５又はより多くの置換基をもつことができ、それらは独立に
選択され（同一でも同一でなくてもよい）且つ同じ炭素原子であってもよいしな
くてもよい。例えばハロアルキル類はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから
選ばれた少なくとも一つの置換基をもつアルキル基である。ハロアルキル類は２
個又はより多くのハロ置換基をもってもよく、それらは同じハロゲンであっても
なくてもよく、又同じ炭素原子上であってもなくてもよい。例はクロロメチル、
パーヨードメチル、３，３−ジクロロプロピル、１，３−ジフルオロブチル及び
１−ブロモ−２−クロロプロピルを含む。
【００１７】 ヘテロ環基及びヘテロアリール類はフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、
クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、
イミダゾリル（例えば、１−，２−又は４−イミダゾリル）、ピラゾリル、イソ
チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル（例えば、１−，２−又は３−ピリジル
）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリ
ル、３Ｈ−インドリル、インドリル（例えば１−，２−又は３−インドリル）、
インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリキシニル、イソキノリル、キノリル、フ
タラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリイニル、シンノリニル
、プテリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニ
ル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニ
ル及びモルホリニルを含む。ヘテロ環基及びヘテロアリール類は分子の残部に対
し環に沿う任意の位置において結合され得る。ヘテロ環基及びヘテロアリール類
はＣ2-9であるか、又はＣ3-6、Ｃ2-5又はＣ3-7の如く、より小さくあり得る。
【００１８】 アリール基はフェニル、ベンジル、ナフチル、トリル、メシチル、キシリル及
びクメニルを含む。
【００１９】 “ヘテロ環基”、“アリール”及び“ヘテロアリール”は低級アルキル、低級
アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド及びヒドロキシルから独立
に選ばれる１，２，３，４又はより多くの置換基を有するものを含むと理解され
る。ヘテロ環基、ヘテロアリール類及びアリール類は又式（Ｉ）における炭化水
素骨格“Ａ”の２価の置換基であり得る。
【００２０】 Ｂ．ハリコンドリン類似体 概要の欄における式（Ｉ）を参照して、本発明の態様は、ｎが０である化合物
；Ｄ及びＤ’が独立にＲ3、Ｃ1-3アルコキシ、及びＣ1-3ハロアルキロキシから
選択される化合物；Ｒ5がＨ、Ｃ2-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロ
キシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール、
Ｃ6-10ヒドロキシアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6-10アリール−
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール−Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリ
ール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環基、Ｃ2-9ヘテロ環基−Ｃ1-6アルキル、
Ｃ2-9ヘテロアリール、及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選択され
る化合物；及びそれらの組み合わせを含む。
【００２１】 他の態様は次の特性の一つ又はより多くを有する化合物を含む：（ａ）ＡがＣ 1-6 飽和又はＣ2-6不飽和炭化水素骨格である場合、骨格はシアノ、ハロ、アジド
、Ｑ1及びオキソから選ばれた少なくとも一つの置換基を有する；（ｂ）各Ｑ1は
独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)Ｒ1、ＮＲ 2 (ＣＯ)Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1から選ばれる；（ｃ）Ｚ及びＺ’は一緒にされ
て＝Ｏ又は＝ＣＨ2である；（ｄ）各Ｑ1が独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳ
Ｏ2Ｒ1、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ1、ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ1及び０(ＣＯ)ＮＨＲから選ばれる
；（ｅ）各Ｒ1は独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ6アリール、Ｃ6
ハロアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6アリール−Ｃ1-3アルキル、
Ｃ1-3アルキル−Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキ
ル−Ｃ6ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ 2-9 ヘテロ環基、Ｃ2-9ヘテロアリール、及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキ
ルから選ばれる；（ｆ）Ｄ及びＤ’の一つはメチル又はメトキシであり、且つ他
のものはＨである；（ｇ）ｎは０である；（ｈ）ＧはＯである；（ｉ）Ｊ及びＪ
’は一緒にされて＝ＣＨ2である；（ｊ）Ｑはメチルである；（ｋ）Ｔはエチレ
ンである；（ｌ）Ｕ及びＵ’は一緒にされて＝ＣＨ2である；（ｍ）ＸはＨであ
る；（ｎ）Ｙ及びＹ’の各々はＨである；（ｏ）Ｚ及びＺ’は一緒にされて＝Ｏ
である。組み合わせの例は（ｈ）と（ｍ）の組み合わせ、（ａ）と（ｂ）の組み
合わせ、（ｆ）と（ｈ）の組み合わせ、及び（ｈ）とＤ及びＤ’の中の一つがメ
チルであり、他のものがＨである場合の組み合わせである。二つの好ましい化合
物はＢ1793とＢ1939である。
【００２２】 他の態様はＱ1が独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1及びＯＳＯ2Ｒ1から選ばれ；
及び各Ｒ1が独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ6アリール、Ｃ6ハロ
アリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1- 3 アルキル−Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−
Ｃ6ハロアリール、及び（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキルから
選ばれる化合物を含む。 他の態様は、Ｄ及びＤ’の中の一つがアルキル又はアルコキシであり、そこでｎ
は１である；上記の如き（ｆ）で、そこでｎは１である；Ｅはアルコキシであり
、そこでｎは１である；ｎは０であり、そこでＤ及びＤ’の中の一つはヒドロキ
シであり、他のものはＨである；及び上記の如き（ｆ）で、そこでｎは１であり
、且つＥはメチルである：化合物を含む。
【００２３】 本発明は又次の化合物を特徴とする：（１）Ａはヒドロキシル、アミノ、アジ
ド、ハロ及びオキソから選ばれる少なくとも一つの置換基を有する；（２）Ａは
ヒドロキシル、アミノ及びアジドから選ばれる少なくとも一つの置換基を有する
飽和炭化水素骨格である（例えば、Ｂ1793、Ｂ1939、Ｂ2042、Ｂ1794及びＢ1922
）；（３）Ａは独立にヒドロキシル、アミノ及びアジドから選ばれる少なくとも
二つの置換基を有する（例えばＢ2090及びＢ2136）；（４）Ａは独立にヒドロキ
シル及びアミノから選ばれる少なくとも二つの置換基を有する（例えばＢ2042及
びＢ2090）；（５）Ａは少なくとも一つのヒドロキシル置換基と少なくとも一つ
のアミノ基置換基を有する（例えばＢ1939及びＢ2136）；（６）Ａは少なくとも
二つのヒドロキシル置換基を有する（例えばＢ1793及びＢ1794）；（７）Ａは置
換されるＣ2-4炭化水素骨格である（例えばＢ2004、Ｂ2037、Ｂ1920、Ｂ2039、
Ｂ2070、Ｂ2090及びＢ2043）；（８）Ａは置換されるＣ3炭化水素骨格である（
例えば、Ｂ1793、Ｂ1920、Ｂ1984、Ｂ1988、Ｂ1939、Ｂ1940、Ｂ2014）；（９）
ＡはＧを含む環へＡを結合する炭素原子に対しアルファである（Ｓ）−ヒドロキ
シルを有する（例えばＢ1793、Ｂ1939又はＢ1920）か、又は（Ｒ）−ヒドロキシ
ルを有する（例えば、Ｂ2102、Ｂ2013、Ｂ2042）；（10）Ａはヒドロキシル及び
シアノから選ばれる少なくとも一つの置換基を有するＣ1-6飽和炭化水素骨格で
ある（例えば、Ｂ2013、Ｂ2037、Ｂ2102、Ｂ2086及びＢ2091）。（Ｓ）−ヒドロ
キシルによりヒドロキシル基を有する炭素原子の配置が（Ｓ）であることを意味
する。本発明の態様は又Ｇを含む環へＡを結合する炭素原子に対し（１）アルフ
ァ及びガンマ、（２）ベータ及びガンマ、又は好ましくは（３）アルファ及びベ
ータである炭素原子上に少なくとも二つの置換基を有する化合物を含む。アルフ
ァ、ベータ及びガンマ炭素原子は（Ｒ）又は（Ｓ）配置を有し得る。
【００２４】 本発明は更に下記に示す式（１）−Ａを有する好ましい化合物を提供し、ここ
で置換基は上記に定義されたものと同一である。
【００２５】
【化５】
【００２６】 本発明は更に式（II）を有する以下の単糖中間体を特徴とする：
【００２７】
【化６】
【００２８】 ここでＲはメチル又はメトキシであり、且つＰ１、Ｐ２及びＰ３の各々は独立
にＨ及び１級アルコール保護基から選択される。好ましくは、ジオール側鎖はペ
ージの平面の下方であり、且つＯＰ２はページの平面の上方である。１級アルコ
ール保護基はエステル類、エーテル類、シリルエーテル類、アルキルエーテル類
及びアルコキシアルキルエーテル類を含む。
【００２９】 エステル類の例はホーメート類、アセテート類、カーボネート類及びスルホネ
ート類を含む。特定の例はホーメート、ベンゾイルホーメート、クロロアセテー
ト、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセ
テート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−
オキソペンタノエート、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエ
ート、クロトネート、４−メトキシ−クロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニ
ルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、メチル、９−フルオレ
ニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル
）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル及びｐ−ニトリ
ベンジルの如きカーボネート類を含む。
【００３０】 シリルエーテル類の例はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル及び他の
トリアルキルシリルエーテル類を含む。アルキルエーテル類はメチル、ベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル
、アリル及びアルキロキシカルボニルエーテル類又は誘導体を含む。アルコキシ
アルキルエーテル類はメトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジロキシメチル、ベーター（トリメチルシリル）エトキシメ
チル及びテトラヒドロピラニルエーテル類の如きアセタール類を含む。ベンジル
エーテル類の例はｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジ
クロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−及び４−ピコリルを含む。好ましく
はＰ１及びＰ２の各々はＴＢＳであり、Ｐ３はＭＰＭである（下記のアルコール 19 を見よ）。一つの観点において、式（II）は変性され得て、そこでヒドロキシ
エチル側鎖は保護されたヒドロキシル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｐ４であり得、ここで
Ｐ４は独立にＰ１に対する値から選ばれる。関連する中間体はアルコール17であ
り、ここではヒドロキシエチル側鎖はヒドロキシメチル側鎖であり得る。対応す
るヒドロキシプロピル側鎖、又はアミノアルキル側鎖は同様に調製され得る。
【００３１】 Ｐ１及びＰ２は、一緒にされると、環状アセタール類及びケタール類（メチレ
ン、エチリデン、ベンジリデン類、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン及び
シクロペンチリデン）、ジ−ｔ−ブチルシリレン及び１，１，３，３−テトラ−
イソプロピリジシロキサニリデン誘導体の如きシリレン誘導体類、環状カーボネ
ート類及び環状ボロネート類の如きジオール保護基であり得る。かかるヒドロキ
シル保護基及び追加の保護基を付加し又除去する方法は文献によく知られ、且つ
例えばP.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994に、又T.W. Greene及
びP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, ２版，John Wiley
& Sons, 1992で入手し得る。
【００３２】 以下の欄は式（II）の中間体及び式（Ｉ）のハリコンドリン類似体の代表的合
成を提供する。
【００３３】 Ｃ．ハリコンドリン類似体の合成 下記に概要が提示され、次いで合成スキーム１〜16及び数個の詳細なプロトコ
ルが続く。
【００３４】 一般式４の化合物はスキーム１にアウトラインが示されたルートにより調製さ
れ得る。沃化ビニル化合物Ｘ２により例示されるキーフラグメントＦ−２はKish
i他の工程(Total synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B, Aiche
r, T.D.; Buszek, K.R.; Fang, F.G.; Forsyth, C.J.; Jung, S.H.; Kishi, Y.;
Mathelich, M.C.; Scola.,M., Spero, D.M.; Yoon, S.K.J. Am. Chem. Soc. 19
92, 114, 3162-4)により調製され得る。
【００３５】
【化７】
【００３６】 キーフラグメントＦ−３は対応するメチルエステルＸＦ３のＤＩＢＡＬＨ還元
により調製され得るが、ＸＦ３はStamos他の工程（スキーム２）により調製され
る[Synthetic studies on halichondrins: a practical synthesis of the C.1-
C.13 segment. Stamos, D.P.; Kishi, Y.Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8643-86
46]。化合物20により例示されるキーフラグメントＦ−１の合成はスキーム３又
はスキーム４に述べられる如く合成され得る。
【００３７】 代表例としてＢ1793を用いて、３個のキーフラグメントのカップリングはスキ
ーム５にアウトラインが示される如く進行した：フラグメント20及びＸ２のNoza
ki-Hiyama-Kishiカップリングとそれに続く分子内Williamsonエーテル形成はテ
トラヒドロピランＢ2318を与えた。スキーム５又はそれに代わるスキーム６に述
べられた如き保護基修飾(modification)は１級沃化物Ｂ2313を与えた。ハロゲン
金属交換反応及びキーフラグメントＦ−３とのカップリングはジアステレオマー
−アルコール類の混合物Ｂ2308を与えた。追加の保護基操作及び酸化とそれに続
く分子内Nozaki-Hiyama-Kishi反応は中間体を与え、これは酸化され且つＴＢＡ
Ｆで処理される時分子内のヘテロミカエル環閉鎖を受けた。ＰＰＴｓで媒介され
たアセタール形成はＢ1793を与えた。
【００３８】 アリール基はＣ32側鎖（例えばＢ2043）中にスキーム７で例示される如く組み
込まれ得る。中間体Ｂ2318は保護が外され、結果として生ずるジオールは酸化的
に対応するアルデヒドへ分割された。グリニヤ試薬（例えばｐ−Ｆ−ＰｈＭｇＢ
ｒ）での処理、結果として生ずるジアステレオマーの分離及びシリル化は204を
与え、それはスキーム６に述べられたものと同様なやり方で最終生成物へ転換さ
れた。
【００３９】 エーテル類似体はＢ1793から適当なアルキル化剤での処理によりＢ1793から調
製され得る（例えばスキーム８）。同様に、スルホネート類、エステル類、カー
バメート類等はＢ1793から活性化されたカルボニル成分での処理により調製され
得る。酸化的ジオール分割及び還元又は選択的ヒドロキシル基酸化はそれぞれＢ 2037 及びＢ1934の如き誘導体を提供し得た。
【００４０】 代わりとして、一又はより多くのヒドロキシル基は対応するアミノ基へと活性
化されたカルボニル成分との引き続くカップリングで転換され得た（スキーム９
）。スルホニル中間体（例えばＢ1920）の炭素又はヘテロ原子求核試薬による置
換は又容易に完遂され得た（スキーム10）。
【００４１】 Ｃ31メチル類似体はスキーム11でアウトラインされる如く調製され得る。アリ
ル臭化物エステルの２，３−Ｏ−（３−イソプロピリジン）−Ｄ−グリセルアル
デヒドとのインジウム媒介のカップリングはラクトン103を与えた。ヘテロミカ
エル付加、ラクトン還元、ウィッティッヒカップリング及び分子内ミカエル付加
はテトラヒドロフラン107を与えた。Pummerer再配列、保護基調整及びＤＩＢＡ
ＬＨ還元はキーフラグメント１（例えば114）を与え、これはスキーム６に述べ
られたものと類似のやり方で最終化合物へ転換された。
【００４２】 フッ素原子はスキーム12〜14に述べられる如く導入され得た。適当なテトラヒ
ドロフラン中間体を以て開始し、フッ素化されたキーフラグメント１が得られ且
つスキーム６に述べられたものと類似のやり方で最終化合物へと運ばれた。
【００４３】 トリオール誘導体はテトラヒドロフラン中間体から同様に調製され得た。例え
ば、スキーム15にアウトラインが示される如く、アルデヒドＸ32に対するアリル
トリブチル錫付加はホモアリルアルコール33を与え、これはスキーム６に述べら
れたものと同様なやり方で最終化合物へと運ばれた。これらのトリオール類は更
にスキーム６に例示される如く変性され得た。
【００４４】 １，３−ジオール誘導体は既述の中間体から調製され得た。例えば、Ｂ2086は
酸化的に分割され、還元されて１，３−ジオールＢ2091を与え得た（スキーム16
）。
【００４５】
【化８】
【００４６】
【化９】
【００４７】
【化１０】
【００４８】
【化１１】
【００４９】
【化１２】
【００５０】
【化１３】
【００５１】
【化１４】
【００５２】
【化１５】
【００５３】
【化１６】
【００５４】
【化１７】
【００５５】
【化１８】
【００５６】
【化１９】
【００５７】
【化２０】
【００５８】
【化２１】
【００５９】
【化２２】
【００６０】
【化２３】
【００６１】 実験の欄
【００６２】
【化２４】
【００６３】 キーフラグメントＦ−３ ＤＩＢＡＬＨ（トルエン中１Ｍ，3.86mL）がＸＦ− ３ (1.46g, 1.93mmol)のトルエン(37mL)中の溶液に対し−78℃で添加された。10
分間攪拌後、反応はＭｅＯＨ(0.46mL)及びＨ2Ｏ(0.21mL)の注意深い添加により
止められ、室温へ温められ、そして15分間攪拌された。白色サスペンションはセ
ライトを通して１：１ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏで濾過された。濾液は濃縮され且つ
コラムクロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、キ
ーフラグメントＦ−３をオイルとして与えた。
【００６４】
【化２５】
【００６５】 トリオール１ ＴＢＤＰＳＣｌ(444mL, 1.7モル)のＤＭＦ(0.5Ｌ)中の溶液が
三つの部分に分けてＬ−アラビノース(250.0g, 1.66モル)、イミダゾール(231.4
g, 3.40モル)及びＤＭＦ(2.5Ｌ)のサスペンションに添加された。各部分の添加
は1.5時間かかり、30分及び15時間の間隔で第２及び第３部分をそれぞれ分離し
た。結果として得られた溶液は３時間攪拌され、濃縮されそしてフラッシュクロ
マトグラフィー（５％乃至33％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されトリオー
ル１(394g, 61％)を与えた。
【００６６】
【化２６】
【００６７】 トリアセテート２ 無水酢酸(6.06モル）が1.5時間に亘りピリジン(1.0Ｌ)中
のトリオール１(1.01モル)に対し添加された。溶液は１時間攪拌され、濃縮され
、そしてフラッシュクロマトグラフィー（15％〜25％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に
より精製されて、トリアセテート２(518g, 97％)を与えた。
【００６８】
【化２７】
【００６９】 ジアセテート３ アリルトリメチルシラン(1.11モル)と引き続きＢＦ3／ＯＥ
ｔ2(1.11ミリモル)は1.5時間に亘りトルエン(1.5Ｌ)中のトリアセテート２(164g
，0.32モル)に対し０℃で添加された。オレンジ溶液は１時間０℃において、又
２時間室温において攪拌された。混合物はゆっくり飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(1.7
Ｌ)中に０℃で注入され、且つ30分攪拌された。分離された水性層はＥｔＯＡｃ
（３×600mL)で抽出され、一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮
され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５％乃至10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン）により精製され、ジアセテート３の混合物(108g, 69％)を与えた。
【００７０】
【化２８】
【００７１】 ジオール４ａ 固形Ｋ2ＣＯ3(72ミリモル)がＭｅＯＨ(0.5Ｌ)中のジアセテー
ト３(108g，218ミリモル)に対し室温で添加された。サスペンションは2.5時間攪
拌され、次いで濃縮された。オレンジ色の残渣は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(150mL)に
懸濁され、ＥｔＯＡｃ（３×150mL）で抽出され、そして一緒にされた有機層は
Ｎａ2ＳＯ4上で攪拌され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(15
％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され、アルファー異性体４ａ(33.8
6g, 37％)及びベータ異性体４ｂ(58g，63％)を与えた。
【００７２】
【化２９】
【００７３】 アルコール５ イミダゾール(16.75g, 246ミリモル)及びＴＢＳＣｌ(16.08g,
107ミリモル)がジオールａ(33.86g, 82ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(250mL)中の溶液
に対し０℃において添加された。18時間０℃及び５時間室温後、反応混合物はＮ
ａＨＣＯ3の飽和水溶液(250mL)で希釈され、30分間攪拌され、そして層が分離す
ることを許容された。水性層はＥｔＯＡｃ(３×250mL)で抽出され、又一緒にさ
れた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、且つフラッシュクロマトグラ
フィー（２％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されてアルコール５(3
6.0g, 83％)を与えた。
【００７４】
【化３０】
【００７５】 メチルエーテル６ ヨードメタン(16.5mL, 265ミリモル)及びＮａＨ（ミネラ
ルオイル中60％，5.28g, 132ミリモル）がアルコール５(34.93g, 66ミリモル)及
びＤＭＦ(80mL)の溶液に対し０℃で添加された。19時間０℃の後、反応は飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌ水溶液及び飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で混合物は20分間攪拌され、且つ層が
分離する様許容された。水性層はＥｔＯＡｃ(３×200mL)で抽出され、一緒にさ
れた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、且つフラッシュクロマトグラ
フィー(３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、メチルエーテル６(34.23
g, 96％)を与えた。
【００７６】
【化３１】
【００７７】 ジオール７ ＨＣｌ(37％水溶液，12.75mL, 153ミリモル)がメチルエーテル６
(32.93g, 61ミリモル)のＭｅＯＨ(110mL)中の溶液に対し室温で添加された。17 時間後、ＮａＨＣＯ3(17g)が反応混合物に対し添加された。混合物は30分間攪拌
、濃縮され、ＥｔＯＡｃ中に懸濁され且つ濾過された。濾液は濃縮され、そして
フラッシュクロマトグラフィー(50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン乃至ＥｔＯＡｃ)によ
り精製され、ジオール７(10.0g, 87％)を与えた。
【００７８】
【化３２】
【００７９】 アルコール８ 塩化ピバロイル(8.4mL, 67ミリモル)のピリジン(50mL)中の溶
液が1.5時間に亘りジオール７(12.24g, 65ミリモル)のピリジン(100mL)中の溶液
に対し０℃で添加された。１時間０℃及び18時間室温後、混合物は飽和ＮＨ4Ｃ
ｌ水溶液で希釈され、そしてＥｔＯＡｃ(３×800mL)で抽出された。一緒にされ
た有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラ
フィー(50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン) により精製されてアルコール８(16.9g, 96
％)を与えた。
【００８０】
【化３３】
【００８１】 オレフィン９ 臭化ベンジル(62mL, 521ミリモル)及びＢｕ4ＮＨＳＯ4(10.6g, 31ミリモル)がアルコール８(16.9g, 62ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(100mL)中の溶液
に対し０℃で添加された。ＮａＯＨ（9,95ｇ，248ミリモル）のＨ2Ｏ(10mL)中の
溶液が反応混合物に対し15分に亘って添加された。30分０℃及び18時間室温の後
、反応混合物は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×100mL)で抽出
された。一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精
製されて、オレフィン９(22.1g, 98％)を与えた。
【００８２】
【化３４】
【００８３】 ジオール10 ＯｓＯ4（トルエン中0.1Ｍ溶液、7.3mL, 0.73ミリモル）及びオ
レフィン９(24.9g, 69ミリモル)のｔ−ＢｕＯＨ(165mM)中の溶液がＫ2ＣＯ3(31.
2g, 161ミリモル)、Ｋ3Ｆｅ(ＣＮ)6(74.4g, 161ミリモル)、(ＤＨＱ)2ＰＹＲ(1.
33g, 1.50ミリモル)、Ｈ2Ｏ(500mL)及びｔ−ＢｕＯＨ(330mL)の溶液に対し０℃
で添加された。０℃で３時間後、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5・５Ｈ2Ｏ（37.3ｇ，150ミリモル
）が添加された。反応混合物は室温まで加温され、１時間攪拌され、そしてＥｔ
ＯＡｃ(３×300mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥さ
れ、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(５％イソプロパノール−
ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されてジオール10(17.98g, 75％)を与えた。
【００８４】
【化３５】
【００８５】 シリルエーテル11 イミダゾール(21g, 308ミリモル)及びＴＢＳＣｌ(26.5g,
176ミリモル)がジオール10(17.4g, 44ミリモル)のＤＭＦ(90mL)中の溶液に対し
室温で添加された。18時間後、反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(250mL)で希
釈され、１時間攪拌されＣＨ2Ｃｌ2(３×100mL)で抽出された。一緒にされた有
機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィ
ー(５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてシリルエーテル11(25.7g, 94％
)を与えた。
【００８６】
【化３６】
【００８７】 アルコール12 シリルエーテル11(21.2g, 33.8ミリモル)、Ｐｄ(ＯＨ)2(20％,
4.7g, 33.8ミリモル)及びＥｔＯＡｃ(200mL)の混合物が室温で１気圧Ｈ2下で３
時間攪拌された。混合物はセライトを通して濾過され、濃縮され、そしてフラッ
シュクロマトグラフィー(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて
アルコール12(17.4g, 96％)を与えた。
【００８８】
【化３７】
【００８９】 オレフィン13 ４−メチルモルフォリンＮ−オキシド(7.66g, 65ミリモル)及
びＴＰＡＰ(1.15g, 3.26ミリモル)が４つの部分にわけて20分に亘りアルコール1 2 (17.4g, 32.5ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(145mL)中の溶液に対し添加された。20分
後反応混合物はＥｔ2Ｏ(50mL)及び飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ5水溶液(50mL)で希釈され、セ
ライトを通して濾過された。有機層は分離され、逐次飽和ＣｕＳＯ4−ブライン(
１：１)水溶液及びフラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、セライトを
通して濾過され、そして濃縮されて所望の粗ケトンを得た。
【００９０】 テッベ(Tebbe)試薬がビス（シクロペンタジエニル）チタン(11.36g, 45.6ミリ
モル)及びＭｅ3Ａｌ（トルエン中2.0Ｍ, 45.6ミリモル, 91.2ミリモル)を４日間
室温で攪拌することにより調製された。この物質は−25℃へ冷却され、粗ケトン
のＴＨＦ(150mL)中の溶液が添加された。反応混合物は０℃まで加温され、30分
間攪拌され、0.1Ｎ ＮａＯＨ(3.5mL)のゆっくりの添加により反応が止められ、
次いで追加の20分間室温で攪拌された。混合物はＥｔ2Ｏで希釈され、セライト
を通して濾過され、そして濃縮された。残渣はＣＨ2Ｃｌ2中に溶解され、濃縮さ
れ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精
製されてオレフィン13（二つのステップに対し12.8g, 74％）を与えた。
【００９１】
【化３８】
【００９２】 アルコール14 ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中0.1Ｍ, 165mL, 83ミリモル)がオレフィン 13 (12.78g, 24ミリモル)のＴＨＦ(280mL)中の溶液に対し０℃で添加された。５
時間室温で攪拌後、反応混合物は０℃へ再冷却され、その時にＨ2Ｏ(200mL)、Ｔ
ＨＦ(100mL)及びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ(75g)が添加された。混合物は室温へ加温さ
れ、16時間攪拌され、次いで濃縮された。水性残渣はＥｔＯＡｃ(４×300mL)で
抽出され、一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥された。濃縮及びフラッシ
ュクロマトグラフィー(20％乃至35％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製はアルコ
ール14(12.05g, 91％)を与えた。
【００９３】
【化３９】
【００９４】 アルコール15 ＤＭＳＯ(９mL, 127ミリモル)が塩化オキサリル(5.6mL, 64ミ
リモル)のＣＨ2Ｃｌ2(350mL)中の溶液に対し−78℃で添加された。15分攪拌後、
アルコール14(11.7g, 0.021ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(50mL)中の溶液が添加され、
攪拌が１時間継続され、その後Ｅｔ3Ｎ(26.7mL, 192ミリモル)が添加された。反
応混合物は０℃に加温され、15分間攪拌され、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈され
、そしてＣＨ2Ｃｌ2(３×200mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ 4 上で乾燥され、そして濃縮されて所望の粗アルデヒドを与えた。
【００９５】 この物質はＣＨ2Ｃｌ2(200mL)中に溶解され、そしてＥｔ3Ｎ(20mL)で室温にお
いて処理された。一晩攪拌後、反応混合物は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈され、
そしてＣＨ2Ｃｌ2(３×200mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ２ＳＯ4 上で乾燥され、濃縮され、そして短いＳｉＯ2コラム(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
)を通して濾過されて粗エピマー化生成物を与えた。
【００９６】 アルデヒドはＥｔ2Ｏ−ＥｔＯＨ(１：１, 100mL)中に溶解され、０℃へ冷却さ
れ、そして水素化ホウ素ナトリウム(1.21g, 32ミリモル)で処理された。混合物
は20分間攪拌され、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で注意深く希釈され、室温で30分間攪
拌され、そしてＣＨ2Ｃｌ2(３×150mL)で抽出された。一緒にされた抽出物はＮ
ａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(20％
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコール15(３ステップに対し9.95
g, 85％)を与えた。
【００９７】
【化４０】
【００９８】 ＭＰＭ−エーテル16 ＢＦ3・ＯＥｔ2(ＣＨ2Ｃｌ2中0.1Ｍ, 1.8mL, 0.18ミリ
モル)がアルコール15(9.87g, 18ミリモル)、ＭＰＭ−トリクロロイミデート(4.9
mL, 27ミリモル)及びＣＨ2Ｃｌ2(175mL)の溶液に対し０℃で添加された。40分後
、ＢＦ3・ＯＥｔ2の第２の部分(ＣＨ2Ｃｌ2中0.1Ｍ, 0.9mL, 0.09ミリモル)が反
応混合物に対し添加された。20分後、反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で止められ、
室温で１時間攪拌され、そしてＥｔ2Ｏ(600mL)で希釈された。有機層が分離され
、そして水性層はＥｔ2Ｏ(150mL)で抽出された。一緒にされた有機抽出物は逐次
0.1Ｎ ＮａＯＨ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄され、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥され、濃縮され、フラッシュクロマトグラフィー(20％ＥｔＯＡｃ−
ヘキサン)により精製されて、ＭＰＭ−エーテル16(10.20g, 85％)を与えた。
【００９９】
【化４１】
【０１００】 アルコール17 ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ, 22.5mL, 22.5ミリモル)がＭＰＭ−エー
テル16(10.05g, 15ミリモル)のＥｔ2Ｏ(1.0Ｌ)中の溶液に対し０℃で添加された
。30分後、反応は注意してＨ2Ｏ(1.3mL)及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(1.3mL)で止め
られた。１時間室温で攪拌後、サスペンションはセライトを通して濾過され、濃
縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)によ
り精製され、アルコール17(8.18g, 93％)を与えた。
【０１０１】
【化４２】
【０１０２】 オレフィン18 ＤＭＳＯ(5.8mL, 82.4ミリモル)が塩化オキサリル(3.6mL, 41.
2ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(100mL)中の溶液に対し−78℃で添加された。15分後、
アルコール17(7.94g, 13.5ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(35mL)中の溶液が反応混合物
に対し添加された。１時間攪拌後、Ｅｔ3Ｎ(17mL, 122ミリモル)が添加され、混
合物は０℃に加温され、20分間攪拌され、飽和ＮＨ4Ｃｌ2水溶液で希釈され、次
いでＣＨ2Ｃｌ2(３×100mL)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ 4 上で乾燥され、濃縮され、そして短いＳｉＯ2コラム(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ン)を通して濾過され、所望の粗アルデヒドを与えた。
【０１０３】 ｎ−ＢｕＬｉ(1.6Ｍ, 20mL, 30ミリモル)がＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒ(10.1g, 30ミリ
モル)のＴＨＦ(350mL)及びＤＭＳＯ(100mL)中の溶液に対し０℃で滴下された。
１時間後、粗アルデヒドのＴＨＦ(50mL)中の溶液が添加された。反応混合物は室
温へ加温され、３時間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物は
ＥｔＯＡｃ(３×500mL)で抽出された。一緒にされた抽出物はブラインで洗浄さ
れ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー
(７％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、オレフィン18(5.57g, ２ステッ
プに対し71％収率)を与えた。
【０１０４】
【化４３】
【０１０５】 アルコール19 ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中0.5Ｍ, 65mL, 33ミリモル)がオレフィン1 8 (5.56g, 9.6ミリモル)のＴＨＦ(85mL)中の溶液に対し０℃において添加された
。混合物は５時間室温において攪拌され、次いで０℃へ再冷却された。Ｈ2Ｏ(20
0mL)、ＴＨＦ(100mL)及びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ(30g)が逐次添加された。室温で一
晩攪拌後、有機揮発分は減圧下に除去された。水性残渣はＥｔＯＡｃ(３×200mL
)で抽出され、一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥された。濃縮及びフラ
ッシュクロマトグラフィー(30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製はアルコール 19 (12.05g, 92％)を与えた。
【０１０６】
【化４４】
【０１０７】 アルデヒド20 ＤＭＳＯ(1.36mL, 19.2ミリモル)が４分に亘り塩化オキサリル
(1.26mL, 14.4ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(120mL)中の溶液に対し−78℃で滴下され
た。10分間攪拌後、アルコール19(5.76g, 9.61ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(20mL)中
の溶液がカニューレにより添加された。転移は追加のＣＨ2Ｃｌ2(２×５mL)です
すぐことにより完了された。20分間攪拌後、混合物はＥｔ3Ｎ(5.36mL, 38.4ミリ
モル)で処理され、10分間−78℃で、30分間０℃で、そして10分間室温で攪拌さ
れた。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(200mL)中へ注入され、分離された水
性層はＣＨ2Ｃｌ2(３×)で、引き続きＥｔＯＡｃ(100mL)で抽出された。一緒に
された有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラ
フィー(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製され、アルデヒド化合物20(5
.28g, 92％)をオイルとして与えた。
【０１０８】
【化４５】
【０１０９】 Ｂ2318 0.1％ＮｉＣｌ2／ＣｒＣｌ2(w/w, 3.21g)及び１％ＮｉＣｌ2／ＣｒＣ
ｌ2(w/w, 4.31g)がアルデヒド20(3.73g, 6.25ミリモル)、沃化ビニルＸ２(5.10g
, 9.16ミリモル)で例示されるキーフラグメントＦ−２、ＴＨＦ(85mL)及びＤＭ
Ｆ(21mL)の溶液に対し室温でグローブボックス中で添加された。反応混合物は24
時間攪拌され、グローブボックスから取り出され、０℃へ冷却され、ＥｔＯＡｃ
(100mL)で希釈され、飽和ＮＨ4Ｃｌ(200mL)で停止され、そして30分間攪拌され
た。分離された水性相はＥｔＯＡｃ(６×)で抽出され、一緒にされた有機層はＮ
ａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(20％乃至3
0％)で精製されて、Ｂ2318(〜３ｇ)を密接に走る不純物及び環化されない中間体
(4.61g)で汚染されて与えた。後者(4.61g, 4.48ミリモル)はＴＨＦ(150mL)中に
溶解され、０℃に冷却され、そしてＫＨＭＤＳ（トルエン中0.5Ｍ, 14mL, 7.0ミ
リモル）で２分間に亘り処理された。０℃で15分間攪拌後、反応は飽和ＮＨ4Ｃ
ｌ水溶液(150mL)で停止され、室温に加温された。分離された水性層はＥｔＯＡ
ｃ(３×)で抽出され、そして一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃
縮され、そして上記に得られた部分的に精製された生成物と一緒にされた。コラ
ムクロマトグラフィー(10％ＥｔＯＡＣ−ヘキサン)はＢ2318(3.17g, 55％)をＣ2
7ジアステレオマーの分離不能の〜３：１混合物として与えた。
【０１１０】
【化４６】
【０１１１】 Ｂ2317 ＤＤＱ(1.45g, 6.42ミリモル)が30分間に亘りＢ2318(3.12g, 3.35ミ
リモル)のＣＨ2Ｃｌ2(50mL)及びｐＨ７のリン酸塩緩衝液(５mL)中の攪拌された
溶液に対し室温で一部分づつ添加された。反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(50mL)
で停止され、５分間攪拌され、追加の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(100mL)、Ｈ2Ｏ(20
0mL)で希釈され、そしてＥｔ2Ｏ（５×）で抽出された。一緒にされた有機相は
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(15％乃
至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2318(1.40g)及びＣ27異性体
生成物の混合物を与えた。Ｂ2318は上述の反応条件に再び付託されて追加の生成
物を得た。回収された出発物質は再び脱保護条件を通して循環された。所望の物
質の凡ては一緒にされ、そしてＭＰＬＣにより分離され、Ｂ2317(1.65g, 61％)
を与えた。
【０１１２】
【化４７】
【０１１３】 Ｂ2316 ＴｓＣｌ(0.63g, 3.30ミリモル)がＢ2317(1.60g, 1.97ミリモル)のＣ
Ｈ2Ｃｌ2(８mL)及びピリジン(２mL)中の溶液に対して室温で添加された。29時間
攪拌後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(30mL)及びＨ2Ｏ(10mL)で停止された。分
離された水性層はＥｔ2Ｏで抽出され、一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾
燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(15％乃至30％ＥｔＯＡｃ
−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2316(2.01g, 92％)をオイルとして、回収され
たＢ2317(92mg, 5.8％)と共に与えた。
【０１１４】
【化４８】
【０１１５】 Ｂ2315 ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ，2.61mL, 2.61ミリモル)が１分に亘りＢ2316(1
.68g, 1.74ミリモル)のＥｔ2Ｏ(80mL)中の溶液に対し０℃で添加された。７分間
攪拌後、反応はＭｅＯＨ(0.42mL, 10.4ミリモル)及びＨ2Ｏ(0.19mL, 10ミリモル
)の注意深い添加により停止され、室温に加温され、20分間攪拌された。セライ
トを通しての１：１ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏでの濾過、濃縮及びコラムクロマトグ
ラフィー(30％乃至40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製はＢ2315(1.38g, 90％
)をオイルとして与えた。
【０１１６】
【化４９】
【０１１７】 Ｂ2314 ＭＭＴｒＣｌ(0.70g, 2.26ミリモル)がＢ2315(1.33g, 1.51ミリモル)
のＣＨ2Ｃｌ2(25mL)及びｉＰｒ2ＮＥｔ(0.79mL, 4.53ミリモル)中の溶液に対し
て室温で添加された。その結果の混合物は１時間攪拌され、次いで飽和ＮａＨＣ
Ｏ3(20mL)水溶液(20mL)、Ｈ2Ｏ(10mL)及びＥｔ2Ｏ(50mL)の混合物中に注入され
た。分離された水性層はＥｔ2Ｏ(３×)で抽出された。一緒にされた有機相はＮ
ａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ 2 と続いて15％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され、Ｂ2314(1.65g,
95％)を固形フォームとして与えた。
【０１１８】
【化５０】
【０１１９】 Ｂ2313 Ｂ2314(1.60g, 1.39ミリモル)とＮａＩ(3.10g, 20.8ミリモル)のアセ
トン(50mL)中の混合物が還流下13時間加熱された。室温へ冷却後、反応混合物は
ＥｔＯＡｃで希釈され、濃縮された。Ｈ2Ｏ(5mL)、ブライン(20mL)及びＮａ2Ｓ2 Ｏ3(200mg)が添加され、その結果生ずる混合物はＥｔ2Ｏ(４×)で抽出された。
一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、コラムクロマトグラ
フィー(10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2313(1.50g, 97％)を
オイルとして与えた。
【０１２０】
【化５１】
【０１２１】 Ｂ2308 ３級ＢｕＬｉ(ペンタン中1.7Ｍ，1.00mL, 1.7ミリモル)が１分間に亘
りＢ2313(0.90g, 0.81ミリモル)のＥｔ2Ｏ(14mL)中の溶液に対し−78℃で添加さ
れた。９分間攪拌後、混合物はカニューレにより４分間に亘りキーフラグメント Ｆ−３ (0.83g, 1.14ミリモル)のＥｔ2Ｏ(２mL)中の溶液へ転移された。転移は追
加のＥｔ2Ｏ(２mL)ですすぐことにより完了した。結果として生ずる混合物は−7
8℃で５分間、次いで０℃で10分間攪拌され、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(30mL)で停
止され、室温に加温された。分離された水性層はＥｔ2Ｏ(３×)で抽出され、一
緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮された。残渣は他の二つのバ
ッチ(Ｂ2313の0.11g及び0.44gに対応)のそれ等と一緒にされ、コラムクロマトグ
ラフィー(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2307及びＢ 2308 の混合物(1.86g, 83％)を固形フォームとして与えた。異性体はprep ＴＬＣ
(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により分離され得たが、それらは混合物として先へ
運ばれた。
【０１２２】
【化５２】
【０１２３】 Ｂ2305及びＢ2306 Ｂ2307／Ｂ2308(1.80g, 1.05ミリモル)の混合物はＥｔＯ
Ｈ(20mL)中に溶解され、ＰＰＴＳ(10.0mg, 0.04ミリモル)で処理され、室温で11
時間攪拌され、次いでＮａＨＣＯ3(20.0mg, 0.24ミリモル)で停止された。15分
間攪拌後、混合物は濃縮され、トルエン(15mL)と共沸混合され、そしてコラムク
ロマトグラフィー(20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ23 05 及びＢ2306(1.22g, 81％)の混合物を固形フォームとして与えた。異性体はpre
p ＴＬＣ(30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により分離され得たけれども、それらは混
合物として先に運ばれた。
【０１２４】
【化５３】
【０１２５】 Ｂ2304 ＣＨ2Ｃｌ2(35mL)中のＢ2305／Ｂ2306(1.16g, 0.68ミリモル)の混合
物及びDess-Martinペリオジナン(0.61g, 1.44ミリモル)が１時間室温で攪拌され
た。追加のDess-Martinペリオジナン(0.54g, 1.27ミリモル)が混合物に対し添加
され、攪拌は追加の１時間継続された。混合物はＥｔ2Ｏ(100mL)で希釈され、20
分間攪拌され、そしてセライトを通してＥｔ2Ｏで濾過された。無色の濾液は飽
和ＮａＨＣＯ3(100mL)水溶液で洗浄され、そして分離された水性層はＥｔ2Ｏ(３
×)で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、
そしてコラムクロマトグラフィー(10％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精
製されてＢ2304(0.98g, 84％)を固形フォームとして与えた。
【０１２６】 別法として、Ｂ2304は次の如く調製され得て、事実下記に述べられる合成は上
記に与えられたものより優れている。
【０１２７】
【化５４】
【０１２８】 アルコール2.4ｇの塩化メチレン29mL中の溶液に対しトリフリック(triflic)無
水物770mgが添加された。混合物は15分間攪拌され、飽和重炭酸ナトリウムで抽
出され、乾燥され且つクロマトグラフされて、2.737g, 100％を与えた。
【０１２９】
【化５５】
【０１３０】 メシル化物405mgのＤＭＦ 0.06mL中の溶液に対し、ジ−イソプロピルエチルア
ミン0.130mLが添加され、次いでベンゼンチオール0.061mLが添加された。４時間
後及び22時間後、追加のアミン0.03mL及びベンゼンチオール0.015mLが添加され
た。24時間後、混合物は５％エチルアセテート／ヘキサン１mLで希釈され、且つ
クロマトグラフされて409mgを与えた。
【０１３１】
【化５６】
【０１３２】 スルフィド1.97ｇのアセトニトリル16mL中の溶液に対し、Ｎ−メチルモルホリ
ンオキシド(ＮＭＯ)1.02gが添加され、次いでテトラプロピルアンモニウムペル
ルテネート(perruthenate)(VII)(ＴＰＡＰ)38mgのアセトニトリル１mL中の溶液
が添加された。室温で3.5時間後、混合物は１時間40℃へ加熱された。混合物は
冷却され、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液が添加され、混合物は水と酢酸エチ
ルの間に分別された。通常の仕上げは褐色のオイル1.567ｇを与えた。
【０１３３】
【化５７】
【０１３４】 ピバロエート(pivaloate)エステル1.867gの塩化メチレン11.2mL中の溶液に対
し、−78℃においてトルエン中１Ｍ溶液のＤＩＢＡＬ 2.5mLが添加された。15分
後、追加のＤＩＢＡＬ 0.8mLが添加された。追加の５分後メタノール0.46mLがゆ
っくりと添加され、続いて水0.2mLが添加された。混合物はセライトを通して濾
過され、クロマトグラフされてオイル1.386gを与えた。
【０１３５】
【化５８】
【０１３６】 スルホン36mgのＤＭＥ １mL中の溶液に対し、−40℃においてｎ−ブチルリチ
ウム2.8当量が添加された。35分後、アルデヒド42mgのＤＭＥ 0.5mL中の溶液が
添加された。40分後、飽和塩化アンモニウム水溶液が添加され、混合物は酢酸エ
チルで抽出された。通常の仕上げの後クロマトグラフィーによりオイル52mgを与
えた。
【０１３７】
【化５９】
【０１３８】 アルコール42mgの塩化メチレン２mL中の溶液に対しDess Martin試薬36.4mgが
添加された。混合物は30分間攪拌され、エーテルが添加された。混合物はセライ
トを通して濾過され、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄され、飽和チオ硫酸ナトリウ
ムで洗浄され、通常のやり方で仕上げられ、そしてクロマトグラフにかけられて
オイル38mgを与えた。
【０１３９】
【化６０】
【０１４０】 ＳｍＩ2溶液の調製 １，２−ジ−ヨードエタンのＴＨＦ 10mL中の溶液がＳｍ 0.16ｇのＴＨＦ １m
L中のサスペンションに対して添加された。混合物は１時間攪拌された。
【０１４１】 この溶液の一定部分0.03mLがスルホンのＴＨＦ中の溶液に対し−78℃で添加さ
れた。５分後、追加のＳｍＩ試薬0.05mLが添加された。追加の数分後、更なる試
薬0.25mLが添加された。冷却浴が取り除かれ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３mL
が添加された。混合物はエーテルと水との間に分別され、通常の仕上げ処理はオ
イル9.1mg、81％を与えた。
【０１４２】
【化６１】
【０１４３】 Ｂ2302及びＢ2303 グローブボックス中、ＮｉＣｌ2／ＣｒＣｌ2(１％w/w, 1.
09g, 8.86ミリモル)がＢ2304(1.01g, 0.70ミリモル)のＴＨＦ(600mL)及びＤＭＦ
(150mL)中の溶液に対し室温で添加された。２日間攪拌後、反応混合物はグロー
ブボックスから取り出され、０℃に冷却され、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(300mL)で停
止され、０℃で20分間攪拌された。Ｈ2Ｏ(100mL)の添加後、２層が分離され、水
性層はＥｔＯＡｃ(５×)で抽出された。一緒にされた有機相はブラインで洗浄さ
れ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(15
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2302及びＢ2303の混合物(0.84g,
92％)を固形フォームとして与えた。異性体はprep ＴＬＣ(20％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサン)により分離され得たが、それらは混合物として先へ運ばれた。
【０１４４】
【化６２】
【０１４５】 Ｂ2301 ＣＨ2Ｃｌ2(30mL)中のＢ2302／Ｂ2303(0.79g, 0.60ミリモル)の混合
物及びDess-Martinペリオジナン(periodinane)(0.26ｇ, 0.60ミリモル)が室温に
おいて30分間攪拌された。追加のDess-Martinペリオジナン(0.26g, 0.60ミリモ
ル)が混合物に対し添加され、攪拌は追加の1.5時間継続された。混合物は次いで
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(100mL)で洗浄され、分離された水性層はＥｔ2Ｏ(３×)
で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そし
てコラムクロマトグラフィー(10％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製さ
れてＢ2301(0.67g, 85％)をオイルとして与えた。
【０１４６】
【化６３】
【０１４７】 Ｂ1793 ＴＢＡＦ(0.5ＭイミダゾールＨＣｌを含むＴＨＦ中１Ｍ，4.60mL, 4.
60ミリモル)が２分間に亘ってＢ2301(0.62g, 0.48ミリモル)のＴＨＦ(29mL)中の
溶液に対し室温で添加され、結果として生じる混合物は18時間攪拌された。ヘキ
サン(10mL)で希釈後、反応混合物は50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでパックされたＳ
ｉＯ2コラム上に直接負荷され、50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(１Ｌ)で溶出され、
続いて10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出されて中間体の混合物を集めた。溶剤除
去後、残渣はＣＨ2Ｃｌ2(15mL)中に溶解され、ＰＰＴＳ(645mg)で処理された。
１時間室温で攪拌後、追加のＰＰＴＳ(414mg)が添加され、結果として生じた白
いサスペンションは4.5時間攪拌された。反応混合物は次いで70％ＥｔＯＡｃ−
ヘキサンでパックされたＳｉＯ2コラム上に直接負荷され70％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン(0.5Ｌ)、ＥｔＯＡｃ(１Ｌ)で溶出された。５％乃至10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃでの溶出は純粋なＢ1793(181mg)を与え、又15％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃでの
溶出は追加のセミ純粋な生成物を与え、これは予備的ＴＬＣ(10％ＭｅＯＨ−Ｅ
ｔＯＡｃ)による精製後追加の純粋なＢ1793(42mg)を提供した。Ｂ1793(合計223m
g, 64％)は白色固体として得られた。ＨＲＭＳ：Ｃ40Ｈ58Ｏ12＋Ｎａに対する計
算値 753.3826、測定値：753.3808。
【０１４８】
【化６４】
【０１４９】 Ｂ1794 立体化学的差異及び保護基の差異(スキーム３及び５)を除いて、アラ
ビノースはＢ1793に対し記述されたものと同様なやり方でＢ1794へ転換された（
スキーム４及び５参照）。ＨＲＭＳ：Ｃ40Ｈ58Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 753.3
826、測定値：753.3856。
【０１５０】
【化６５】
【０１５１】 Ｂ1920及びＢ1921 ＴｓＣｌ(9.9mg, 0.052ミリモル)がジオールＢ1793(7.6mg
, 0.010ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(１mL)及びピリジン(0.1mL)中の溶液に対し室温
で添加された。48時間後反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液−ブラインの１：４混合
物で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(４×)で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥され、濃縮された。予備的ＴＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)によ
る精製はモノトシレートＢ1920(6.0mg，67％)及びジトシレートＢ1921(1.8mg，1
8％)を与えた。
【０１５２】
【化６６】
【０１５３】 Ｂ2294 ＭｓＣｌ(ＣＨ2Ｃｌ2中0.3Ｍ，98μｌ，0.030ミリモル)が40分に亘り
コリジン(７μｌ，0.054ミリモル)、Ｂ1793(20.8mg，0.028ミリモル)及びＣＨ2
Ｃｌ2(１mL)の混合物に対し０℃で滴下された。４℃で76時間後、反応は飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液−ブラインの１：４混合物で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(４×)で抽
出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮された。粗生成
物はトルエン(３mL)中に溶解され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(1.5％ＭｅＯ
Ｈ−ＥｔＯＡｃ)により精製されてメシレートＢ2294(21.4mg，95％)を与えた。
【０１５４】
【化６７】
【０１５５】 Ｂ2014及びＢ2015 臭化４−フルオロベンジルのＥｔ2Ｏ(800mL, 13μmol)中
の0.016Ｍ溶液及びＡｇ2Ｏ(10mg，43μmol)が各々３部分にわけて１時間間隔で
Ｂ1793(1.7mg，2.3μmol)のＥｔ2Ｏ(1.2mL)中の室温溶液に対し添加された。混
合物は光から保護され、７時間攪拌され、次いでセライトを通して濾過された。
濃縮及び予備的ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)による精製は１級エーテルＢ2014(1.1mg，56
％)及び２級エーテルＢ2015(0.6mg，31％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ 64 ＦＯ12＋Ｎａに対する計算値 861.4201、測定値：Ｂ2014に対し861.4178, Ｂ2 015 に対し861.4160。
【０１５６】
【化６８】
【０１５７】 一般 Ｂ1793(１mg，1.37マイクロモル)、Ｅｔ3Ｎ(10マイクロＬ，72マイクロ
モル)及びＡｒＮＣＯ(２乃至４当量)のＣＨ2Ｃｌ2(0.2mL)中の混合物が室温で４
時間乃至一晩、反応がＴＬＣにより完了であると判定されるまで攪拌された。反
応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3(３mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)及びＥｔＯＡ
ｃ(２×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして予備的ＴＬＣ(５％Ｍｅ
ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されて次の生成物を与えた： Ｂ1984．(1.0mg，86％)ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ63ＮＯ13＋Ｎａに対する計
算値872.4197。測定値：872.4214。
【０１５８】 Ｂ1990．(1.1mg，92％)ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ62ＣｌＮＯ13＋Ｎａに対す
る計算値 906.3807。測定値：906.3826。
【０１５９】 Ｂ1992．(1.0mg，83％)ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ48ＨＮＯ14＋Ｎａに対する計算
値 902.4303。測定値：902.4269。
【０１６０】
【化６９】
【０１６１】 Ｂ2042 ＤＭＡＤ(エーテル中0.4Ｍ，50μＬ，19μmol)がＢ1793(2.0mg，2.7
μmol)、トリフェニルホスフィン(５mg，19μmol)、４−ニトロ安息香酸(3.2mg
，19μmol)及びＥｔ2Ｏ(500μＬ)の溶液に対し室温で添加された。22時間後反応
混合物は直接予備的ＴＬＣプレート上に負荷され、60％ＥｔＯＡＣ−ヘキサンで
溶出されて、中間体ジエステル(3.0mg)を与えた。この物質はＭｅＯＨ(300μＬ)
中に取り上げられ、Ｋ2ＣＯ3(約１mg)で処理された。室温で30分間攪拌後、反応
混合物はブラインで希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(５×)で抽出された。一緒にされた抽
出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ
−ＥｔＯＡｃ)により精製されて、Ｂ2042(1.2mg，２ステップに対し60％)を与え
た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ40Ｈ58Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 753.3826。測定値
：753.3810。
【０１６２】
【化７０】
【０１６３】 Ｂ1896及びＢ1897 ＮａＢＨ4(３mg，0.08ミリモル)がＢ1793(2.30mg，3.15μ
mol)の１：１ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ中の溶液に対し室温で添加された。反応混合
物の濃縮及び予備的ＴＬＣ(８％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)による精製はＢ1896(0.8
0mg，35％)及びＢ1897(２：１混合物，0.15mg，6.5％)を提供した。Ｂ1896に対
するＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ40Ｈ60Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 755.3983。測定値
：753.3969。
【０１６４】
【化７１】
【０１６５】 Ｂ1918 Ｂ1793(2.0mg，2.74μmol)、ＮａＩＯ4(35mg，0.16ミリモル)、Ｍｅ
ＯＨ(0.8mL)及びＨ2Ｏ(0.2mL)の混合物が室温で40分間攪拌された。反応混合物
はＨ2Ｏ(１mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(６×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)
により精製されて、Ｂ1918(1.9mg，100％)を与えた。
【０１６６】
【化７２】
【０１６７】 Ｂ2037 ＮａＢＨ4(0.1mL，3.4μmol)のＥｔＯＨ中の0.034Ｍ溶液がＢ1918(1.
9mg，2.72μmol)のＭｅＯＨ(0.8mL)及びＣＨ2Ｃｌ2(0.2mL)中の溶液に対し−78
℃乃至室温において反応がＴＬＣにより完了したと判定されるまで一部分毎に添
加された。反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(２mL)で−78℃において停止され、室温
に加温され、ＣＨ2Ｃｌ2(６×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして予
備的ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されてＢ2037(1.7mg，89％)
を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ39Ｈ56Ｏ11＋Ｎａに対する計算値 723.3720。
測定値：723.3749。
【０１６８】
【化７３】
【０１６９】 Ｂ2035 ＮａＩＯ4(35mg，0.16ミリモル)がＢ1793(1.7mg，0.0023ミリモル)、ＭｅＯＨ
(800μＬ)及びＨ2Ｏ(200μＬ)の溶液に対し添加され、15分後、混合物はＨ2Ｏで
希釈され、そしてＣＨ2Ｃｌ2(５×)で抽出された。有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で
乾燥され、濃縮され、そして中間体アルデヒドは直ちにＤＭＦ(300μＬ)中に溶
解された。３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン(３μＬ，0.023ミリモル)
及びインジウム粉末(３mg，0.23ミリモル)が添加され、24時間後追加の３−ブロ
モ−３，３−ジフルオロペンテン(１μＬ，0.008ミリモル)が添加された。18時
間後、Ｈ2Ｏが添加され、混合物はＥｔＯＡｃ(３×)で抽出された。一緒にされ
た有機抽出物はＨ2Ｏ及びブラインで順次洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、
濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてＢ 2035 (0.74mg，２ステップに対し41％)を異性体の混合物として提供した。ＨＲＭ
Ｓ(ＦＡＢ)：Ｃ42Ｈ58Ｆ2Ｏ11＋Ｎａに対する計算値 799.3845。測定値：799.38
83。
【０１７０】
【化７４】
【０１７１】 Ｂ2008，Ｂ2011 ＮａＢＨ4(２mg，0.05ミリモル)がＢ1793(2.2mg，0.003ミリモル)の１：１ Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ(200μＬ)中の溶液に対し室温で添加された。15分後飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌ水溶液及びＨ2Ｏが添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2(６×)及びＥｔＯＡｃ
(２×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮
され、そしてコラムクロマトグラフィー(10％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)により精製
されて、中間体トリオールを提供し、これはＭｅＯＨ(800μＬ)及びＨ2Ｏ(200μ
Ｌ)中に溶解された。ＮａＩＯ4(35mg，0.16ミリモル)が添加され、20分後混合物
はＨ2Ｏで希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(６×)で抽出された。有機抽出物はＮａ2ＳＯ4
上で乾燥され、濃縮され、そして中間体アルデヒドは直ちにＴＨＦ(500μＬ)中
に溶解された。臭化４−フルオロフェニルマグネシウム(Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ，12μＬ
，0.024ミリモル)が添加され、20分後反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止された
。混合物はＣＨ2Ｃｌ2(６×)で抽出され、一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4 上で乾燥され、そして濃縮された。予備的ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)による精製は所望
の生成物を４個の異性体の混合物(1.32mg，３ステップに対し55％)を提供した。
【０１７２】 Dess-Martinペリオジナン(〜3mg，0.007ミリモル)が上記生成物(0.95mg，0.00
12ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(300μＬ)中の溶液に対し添加され、混合物は室温で20
分間攪拌された。追加のDess-Martinペリオジナン(〜３mg，0.007ミリモル)及び
ＣＨ2Ｃｌ2(300μＬ)が添加され、更に40分後、Ｅｔ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液(４mL)及び飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液(１mL)が添加された。混合物はＥｔ2Ｏ(３
×)で抽出され、一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾
燥され、濃縮され、コラムクロマトグラフィー(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)によ
り精製されて、Ｂ2008(0.58mg，61％)を提供した。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ45Ｈ57 ＦＯ11＋Ｎａに対する計算値 815.3783。測定値：815.3758。
【０１７３】 Ｂ2011 類似のやり方で、Ｂ1793がＢ2011(0.87mg，４ステップに対し42％)へ
転換された。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ45Ｈ58Ｏ11＋Ｎａに対する計算値 797.3877
。測定値：797.3877。
【０１７４】
【化７５】
【０１７５】 Ｂ2013 Ｂ1920(1.4mg，0.0016ミリモル)、ＫＣＮ(１mg，0.016ミリモル)及びＤＭＳＯ
(500μＬ)の溶液が60℃で８時間加熱された。室温へ冷却後、Ｈ2Ｏが添加され、
混合物はＥｔＯＡｃ(３×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＨ2Ｏ及び
ブラインで順次洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的Ｔ
ＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてＢ2013(0.78mg，67％)を提供
した。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ41Ｈ57ＮＯ11＋Ｎａに対する計算値 762.3829。測
定値：762.3848。
【０１７６】
【化７６】
【０１７７】 Ｘ1920 Ｂ1920(1.3mg，1.47μmol)、ＮａＩ(30mg，過剰)及びアセトン(１mL)が60℃に
おいて3.5時間攪拌された。室温へ冷却後、反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
(３mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(５×)及びＥｔＯＡｃで抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥され、そしてコラムクロマトグラフィー(50％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2乃
至80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて沃化物Ｘ1920(1.3mg，100％)を
与えた。
【０１７８】
【化７７】
【０１７９】 Ｘ1920 Ｂ1998 Ａｒ＝ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ Ｂ2010 Ａｒ＝ｐ−ＭｅＯ−Ｐｈ Ｂ2019 Ａｒ＝２−イミダゾール 一般 Ｘ1920(1.0当量)、ｉＰｒ2ＥｔＮ(11乃至22当量)、ＡｒＳＨ(９乃至46
当量)及びＤＭＦ(0.3mL)が室温で反応がＴＬＣ(典型的には24乃至48時間)により
完了であると判定されるまで攪拌された。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(
２mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2及びＥｔＯＡｃで抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥
され、そして予備的ＴＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン又は５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2 Ｃｌ2)により精製され、硫化物生成物を与えた： Ｂ1998 (1.3mgは1.1mg，85％を与えた)ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ46Ｈ61ＣｌＯ11 Ｓ＋Ｎａに対する計算値 897.3521。測定値：897.3533。
【０１８０】 Ｂ2010 (1.1mgは0.7mg，59％を与えた)ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ64Ｏ12Ｓ＋
Ｎａに対する計算値 875.4016。測定値：875.4057。
【０１８１】 Ｂ2019 (1.1mgは0.7mg，61％を与えた)ＭＳ(ＦＡＢ)：Ｍ＋Ｎａ
【０１８２】
【化７８】
【０１８３】 一般 ｍＣＰＢＡ(1.2当量)のＣＨ2Ｃｌ2中の0.01Ｍ溶液が硫化物(1.0当量)の
ＣＨ2Ｃｌ2(0.5mL)中の溶液に対し０℃で30分間添加された。反応混合物は飽和
ＮａＨＣＯ3(２mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2及びＥｔＯＡｃで抽出され、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥され、そして予備的ＴＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン又はＥｔＯＡ
ｃ)により精製されて生成物を与えた： Ｂ2016 (0.9mgは0.7mg，74％を与えた) Ｂ2030 (1.0mgは0.6mg，61％を与えた)：Ｃ47Ｈ64Ｏ14Ｓ＋Ｎａに対する計算
値 907.3914, 測定値：907.3950
【０１８４】
【化７９】
【０１８５】 Ｂ1934 ＴＢＤＰＳＣｌ(3.0μＬ，12μmol)がＢ1793(1.3mg，1.78μmol)、イ
ミダゾール(10mg，166μmol)ＤＭＦ(0.10mL)の溶液に対して室温で添加された。
１時間攪拌後、反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(２mL)で希釈され、ＣＨ2Ｃ
ｌ2(３×)及びＥｔＯＡｃで抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして予備的
ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されて、中間体シリルエーテル(1
.3mg，77％)を与えた。
【０１８６】 この物質はＣＨ2Ｃｌ2(0.5mL)中に溶解され、Dess-Martinペリオジナン(10mg
，24μmol)で1.5時間室温で処理され、セライトを通して濾過された。濾液は濃
縮され、予備的ＴＬＣ(50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてジケトン中
間体(1.0mg，77％)を与え、これはＴＨＦ(0.5mL)中に溶解され、0.01Ｍイミダゾ
ール塩酸塩を含む0.02Ｍ ＴＢＡＦ(ＴＨＦ溶液，75μＬ，1.5μmol)で室温にお
いて15分間処理された。反応混合物はＳｉＯ2コラム(50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
乃至５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)を通して溶出され、所望の生成物は更に予備的
ＴＬＣ(４％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されて、Ｂ1934(0.75mg，100％)
を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ40Ｈ56Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 751.3669。
測定値：751.3690。
【０１８７】
【化８０】
【０１８８】 Ｂ1922 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジド(ＤＭＦ中0.2Ｍ，0.5mL，0.1
0ミリモル)がメシレートＢ2294のＤＭＦ(２mL)中の溶液に対し室温で添加された
。83℃で3.5時間攪拌後、反応混合物は室温に冷却され、トルエンで希釈され、
濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(80％酢酸エチル−ヘキサン)により精製され、Ｂ 1922 (18mg，92％)を与えた。
【０１８９】
【化８１】
【０１９０】 Ｂ1939 Ｍｅ3Ｐ(１Ｍ，ＴＨＦ)及びＨ2Ｏ(0.8mL)が逐次アジドＢ1922(24.6mg
，0.032ミリモル)のＴＨＦ(3.2mL)中の溶液に対し室温で添加された。混合物は2
2時間攪拌され、トルエンで希釈され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグ
ラフィー［ステップ勾配，10％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨ−ＥｔＯ
Ａｃ−30％ＮＨ4ＯＨ水溶液(９：86：５)］により精製されて、所望の１級アミ
ン(23.3mg)を与え、これは1Ｈ−ＮＭＲによれば〜１％のトリメチルホスフィン
オキシドを含んでいた。ベンゼンからの親液化(lyophilization)及び高真空下２
日間の静置はＢ1939(20.3mg，87％)を与えた。
【０１９１】
【化８２】
【０１９２】 Ｂ1930 Ｍｅ3Ｐ(ＴＨＦ中１Ｍ，13μＬ，0.013ミリモル)がＢ1922(1.6mg，2.
1μmol)、ＴＨＦ(400μＬ)及びＨ2Ｏ(100μＬ)の溶液に対し室温で添加された。
混合物は22時間攪拌され、トルエンで希釈され、濃縮され、そして共沸的に(aze
otropically)トルエン(２×)で乾燥され、粗アミンを与え、これは直接次のステ
ップにおいて使用された。
【０１９３】 ＥＤＣ(ＣＨ2Ｃｌ2中0.06Ｍ，100μＬ，11μmol)が粗アミン、ベンゾイルギ酸
(0.8mg，5.3μmol)及びＣＨ2Ｃｌ2(200μＬ)の溶液に対し室温で添加された。30
分後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3−ブラインの１：４混合物で停止され、ＣＨ2Ｃｌ 2 (５×)で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮さ
れ、そして予備的ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ)により精製されて、Ｂ1930(1.5mg，２ステ
ップに対し83％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ48Ｈ63ＮＯ13＋Ｎａに対する
計算値 884.4197。測定値：884.4166。
【０１９４】 Ｂ1940 Ｂ1930に対し上述した工程を用いてＢ1922が還元され、３−ピリジル
酢酸塩酸塩とカップリングされ、予備的ＴＬＣ［(ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ−30％
ＮＨ4ＯＨ(９：86：５)］により精製されてＢ1940(0.8mg，２ステップに対し67
％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ64Ｎ2Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 871.4
357。測定値：871.4362。
【０１９５】 Ｂ1973 上述した工程を用いて、Ｂ1922(0.9mg，1.2μmol)が還元され、フェ
ニル酢酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)により
精製され、Ｂ1973(0.44mg，２ステップに対し44％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)
：Ｃ48Ｈ65ＮＯ12＋Ｎａに対する計算値 870.4404。測定値：870.447。
【０１９６】 Ｂ1987 上述した工程を用いて、Ｂ1922(0.9mg，1.2μmol)が還元され、３−
インドールグリオキシル酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ−
ＥｔＯＡｃ)により精製されてＢ1987(0.8mg，２ステップに対し75％)を与えた。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ50Ｈ64Ｎ2Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 923.4306。測定値：
923.4338。
【０１９７】 Ｂ1991 上述した工程を用いて、Ｂ1922(1.0mg，1.3μmol)が還元され、４−
クロロ安息香酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)
により精製されて、Ｂ1991(0.8mg，２ステップに対し70％)を与えた。ＨＲＭＳ(
ＦＡＢ)：Ｃ47Ｈ62ＣｌＮＯ12＋Ｎａに対する計算値 890.3858。測定値：890.38
43。
【０１９８】 Ｂ2003 上述した工程を用いて、Ｂ1922(1.0mg，1.3μmol)が還元され、３，
４，５−トリメトキシベンゾイルギ酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(Ｅｔ
ＯＡｃ)により精製されて、Ｂ2003(0.7mg，２ステップに対し56％)を与えた。Ｈ
ＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ51Ｈ69ＮＯ16＋Ｎａに対する計算値 974.4514。測定値：974
.4525。
【０１９９】 Ｂ2004 上述の工程を用いて、Ｂ1922(1.0mg，1.3μmol)が還元され、３，４
，５−トリメトキシ安息香酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ
＋ＥｔＯＡｃ)により精製されて、Ｂ2004(0.7mg，２ステップに対し58％)を与え
た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ49Ｈ65ＮＯ13＋Ｎａに対する計算値 946.4565。測定
値：946.4599。
【０２００】
【化８３】
【０２０１】 Ｂ1998 Dess-Martinペリオジナン(１mg，2.3μmol)がＢ1930(0.8mg，0.93μm
ol)のＣＨ2Ｃｌ2(500μＬ)中の溶液に対し室温で添加された。１時間後、反応は
Ｅｔ2Ｏで希釈され、セライトを通して濾過された。濾液は順次飽和ＮａＨＣＯ3 −Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液の１：９混合物及びブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(80％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精
製されて、Ｂ1998(0.45mg，56％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ48Ｈ61ＮＯ13 ＋Ｎａに対する計算値 882.4041。測定値：884.4012。
【０２０２】
【化８４】
【０２０３】 化合物103 インジウム粉末(1.35ｇ，11.8ミリモル)が102(3.38ｇ，17.6ミリ
モル)のＤＭＦ(20mL)中の溶液に対し室温で添加された。30分間攪拌後、反応混
合物は０℃に冷却された。ニート(neat)アルデヒド101(3.72ｇ，28.6ミリモル)
が次いで添加され、混合物は一晩攪拌され、その間温度が室温に温まる様にした
。反応混合物は０℃へ再冷却され、次いで注意深く飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(100mL)
で停止された。30分間攪拌後、結果として生じた混合物はＥｔ2Ｏ(３×)で抽出
され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(1
0％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され、純粋な結晶性103(22.0ｇ，
59％)を与えた。
【０２０４】
【化８５】
【０２０５】 化合物104 Ｅｔ3Ｎ(72μＬ，0.51μmol)が103(1.09ｇ，5.13ミリモル)及びチ
オフェノール(0.63mL，7.16ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に対し添加され、そ
の結果生じた混合物は０℃において１時間攪拌された。ＳｉＯ2を通しての濾過
は104及び105の混合物を与え、それはＭＰＬＣ(15％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン)の後104(0.53ｇ，32％)及び105(0.92ｇ，56％)を与えた。
【０２０６】
【化８６】
【０２０７】 化合物106 ＤＩＢＡＬＨ(トルエン中１Ｍ，3.28mL，3.28ミリモル)が104(0.5
3ｇ，1.64ミリモル)のトルエン(10mL)中の溶液に対し−78℃で添加され、混合物
は−78℃で10分間攪拌された。反応はＭｅＯＨ(0.40mL，9.84ミリモル)及びＨ2
Ｏ(0.17mL，9.84ミリモル)の注意深い添加により停止され、室温に加温され、20
分間攪拌された。白いサスペンションはセライトとＳｉＯ2の混合物を通してＣ
Ｈ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏで濾過され、濃縮されて106(0.53ｇ，100％)をオイルとして
与えた。
【０２０８】
【化８７】
【０２０９】 化合物107 106(0.53ｇ，1.64ミリモル)とエチル(トリフェニルホスフォール
アニリデン)アセテート(1.15ｇ，3.29ミリモル)のトルエン(10mL)中の混合物が8
0℃へ15時間加熱された。混合物は室温に冷却され、ＤＢＵ(25μＬ，0.16ミリモ
ル)が導入された。混合物は80℃へ1.5時間加熱され、室温へ冷却され、濃縮され
、そしてコラムクロマトグラフィー(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により
精製されて107(0.54ｇ，83％)をオイル(α：β異性体の３：１比)として与えた
。
【０２１０】
【化８８】
【０２１１】 化合物108 ｍＣＰＢＡ(〜55％，4.5mL ＣＨ2Ｃｌ2中450mg，1.44ミリモル)が 107 (0.54ｇ，1.36ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(10mL)中の溶液に対し−78℃で添加さ
れた。反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(50mL)、Ｈ2Ｏ(10mL)及びＥｔ2Ｏ(60
mL)で希釈され、次いで室温に加温された。分離された水性層はＥｔＯＡｃ(４×
)で抽出され、一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そし
てコラムクロマトグラフィー(50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、10 8 (0.51ｇ，92％)をオイルとして与えた。
【０２１２】
【化８９】
【０２１３】 化合物109 108(0.51ｇ，1.24ミリモル)とＮａＯＡｃ(1.00ｇ，12.4ミリモル)
のＡｃ2Ｏ(10mL)中の混合物は140℃において12時間攪拌され、室温で冷却され、
次いで濃縮された。残渣は飽和ＮａＨＣＯ3(20mL)とＥｔ2Ｏ(30mL)との間に分別
され、室温において30分間激しく攪拌された。分離された水性層はＥｔ2Ｏ(２×
)で抽出され、一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そし
てコラムクロマトグラフィー(５％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製さ
れ、109(0.41ｇ，73％)を与えた。
【０２１４】
【化９０】
【０２１５】 化合物110 109(0.41ｇ，0.91ミリモル)とＫ2ＣＯ3(44.3mg，0.32ミリモル)の
ＥｔＯＨ(５mL)中の溶液が60〜70℃へ１日加熱された。室温へ冷却後、反応混合
物は濃縮され、そしてＳｉＯ2コラム(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)を通
して溶出されて部分的に精製されたアルデヒド中間体を与えた。この物質はＥｔ
ＯＨ(2.5mL)中に溶解され、ＮａＢＨ4(50mg，1.32ミリモル)で処理され、そして
コラムクロマトグラフィー(40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、110(
181mg，66％)を与えた。
【０２１６】
【化９１】
【０２１７】 化合物111 ＢＦ3・ＯＥｔ2(ＣＨ2Ｃｌ2中0.05M，175μＬ，8.75μmol)が110(
181mg，0.60ミリモル)及びｐ−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセチ
イミデート(0.50mL，1.8ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(５mL)中の溶液に対し０℃で添
加された。その結果の混合物は1.5時間０℃において又２時間室温において反応
が完了するまで攪拌された。混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(25mL)で停止され
、Ｅｔ2Ｏ(５×)で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され
、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2と次いで20％ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサン)により精製されて、セミ純粋な111(0.37ｇ，＞100％)をオイル
として与えた。
【０２１８】
【化９２】
【０２１９】 化合物112 111(0.37ｇ，max.＝0.60ミリモル)及びＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ(36mg)の
ＥｔＯＨ(５mL)中の混合物が当初室温において一晩、次いで60℃で１時間攪拌さ
れた。追加のＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ(31mg)が室温で添加され、反応混合物は１時間室
温で攪拌された。混合物は次いで濃縮され、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で停止され
、ＥｔＯＡｃ(５×)で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥さ
れ、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(20％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサン、次いで５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されて112(121mg，53％)
を回収された111(49mg，21％)と共にオイルとして与えた。
【０２２０】
【化９３】
【０２２１】 化合物113 ＴＢＳＯＴｆ(250μＬ，1.09ミリモル)が112(121mg，0.32ミリモ
ル)及びＥｔ3Ｎ(176μＬ，1.26ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に対し０℃にお
いて添加され、その結果の混合物は25分間攪拌された。反応は飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液(15mL)で停止され、分離された水性層はエーテル(３×)で抽出された。一
緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマト
グラフィー(５％乃至10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製されて、113(165mg
，85％)をオイルとして与えた。
【０２２２】
【化９４】
【０２２３】 化合物114 ＤＩＢＡＬＨ(トルエン中１Ｍ，0.54mL，0.54ミリモル)が113(165
mg，0.27ミリモル)のトルエン(５mL)中の溶液に対し−78℃で添加され、その結
果の混合物は−78℃において10分間攪拌された。反応はＭｅＯＨ(65μＬ，0.81
ミリモル)及びＨ2Ｏ(29μＬ，0.81ミリモル)の注意深い添加により停止され、室
温へ加温され、25分間攪拌された。白色サスペンションはセライトを通して１：
１ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏで濾過された。濃縮及びコラムクロマトグラフィー(10％
乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製は114(153mg，100％)をオイルとして
与えた。
【０２２４】
【化９５】
【０２２５】 Ｂ2090 Ｂ1794の合成に対するスキーム６中に述べられたものと同様なやり方
で、中間体114はＢ2090へ転換された。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ39Ｈ56Ｏ11＋Ｎａ
に対する計算値 723.3720。測定値：723.3731。
【０２２６】
【化９６】
【０２２７】 Ｂ2136 Ｂ1939のものと類似のやり方で、Ｂ2090はＢ2136へ転換された。ＨＲ
ＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ39Ｈ57ＮＯ10＋Ｎａ 722.3880。測定値：722.3907。
【０２２８】
【化９７】
【０２２９】 ジオール201 ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ，383μＬ，0.383ミリモル)がＸ2318(35 0-LS-218) (80.8mg，0.0765ミリモル)のＴＨＦ(７mL)中の溶液に対し添加され、
室温で16時間攪拌された。部分的濃縮後、残渣が30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用
いてパックされたＳｉＯ2コラム上に直接負荷された。勾配溶出(30％ＥｔＯＡｃ
−ヘキサン乃至ＥｔＯＡｃ)はジオール201(49.7mg，92％)を与えた。
【０２３０】
【化９８】
【０２３１】 アルデヒド202 ジオール201(49.7mg，0.0707ミリモル)、ＮａＩＯ4(100mg，0
.47ミリモル)、ＭｅＯＨ(10mL)及びＨ2Ｏ(2.5mL)の混合物が室温で30分間攪拌さ
れた。Ｈ2Ｏが添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2(４×)で抽出された。一緒にされ
た有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラ
フィー(30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてアルデヒド202(41.7mg，88
％)を提供した。
【０２３２】
【化９９】
【０２３３】 アルコール203 ４−フルオロフェニルマグネシウム臭化物(Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ，1
55μＬ，0.31ミリモル)がアルデヒド202(41.7mg，0.062ミリモル)のＴＨＦ(６mL
)中の溶液に対して添加された。室温で15分後、反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停
止され、ＣＨ2Ｃｌ2(４×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4 上で乾燥され、そして予備的ＴＬＣ(40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され
て、アルコール203(32.4mg，68％)をＣ34異性体の１：１混合物として提供した
。少量の所望しないＣ27異性体がこのステージで分離され、これ又Ｃ34異性体の
１：１混合物(8.4mg，18％)として単離された。
【０２３４】
【化１００】
【０２３５】 エーテル204 Ｅｔ3Ｎ(18μＬ，0.13ミリモル)及びＴＢＳＯＴｆ(15μＬ，0.0
63ミリモル)がアルコール203(32.4mg，0.042ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(５mL)中の
溶液に対し０℃で添加された。20分後反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により
停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー(20％ＥｔＯＡｃ
−ヘキサン)により精製されて、エーテル204(33.1mg，89％)を提供した。
【０２３６】
【化１０１】
【０２３７】 アルコール205 ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ，113μＬ，0.113ミリモル)がエーテル2 04 (33.1mg，0.0375ミリモル)のＥｔ2Ｏ(10mL)中の溶液に対し０℃で滴下された
。20分後、Ｈ2Ｏ及び１Ｍ ＮａＯＨが添加され、混合物は室温で10分間攪拌され
た。セライトを通しての濾過、濃縮及びコラムクロマトグラフィー(40％ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサン)による精製はアルコール205(28.4mg，95％)を与えた。
【０２３８】
【化１０２】
【０２３９】 エーテル206 ジイソプロピルエチルアミン(31μＬ，0.18ミリモル)及びＭＭ
ＴｒＣｌ(22mg，0.071ミリモル)がアルコール205(28.4mg，0.0356ミリモル)のＣ
Ｈ2Ｃｌ2(４mL)中の溶液に対し０℃において添加された。室温で15時間後、Ｈ2
Ｏが添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた抽出物は
ブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ
(40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、エーテル206をＣ34エピマーの
〜1.5：１混合物(45mg, quant)として提供し、これは少量の密接に走る不純物を
含んでいた。
【０２４０】
【化１０３】
【０２４１】 アルコール207 ＤＤＱ(40mg，0.18ミリモル)がエーテル206(37mg，0.034ミリ
モル)のＣＨ2Ｃｌ2(４mL)及びｔＢｕＯＨ：ｐＨ７ホスフェート緩衝液の１：10
混合物(２mL)中の溶液に添加された。混合物は15分間暗所内で激しく攪拌された
。ＤＤＱの三個の追加部分(40mg，0.18ミリモル)が10分間隔で添加され、次いで
反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一
緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮さ
れ、そして予備的ＴＬＣ(30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコ
ール207(19.2mg，59％)並びに回収されたエーテル206(9.7mg，26％)を提供した
。
【０２４２】
【化１０４】
【０２４３】 メシレート208Ａ及び208Ｂ Ｅｔ3Ｎ(19μＬ，0.13ミリモル)及びＭｓ2Ｏ(10m
g，0.056ミリモル)がアルコール207(21.3mg，0.022ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(６mL
)中の溶液に対し０℃において順次添加された。30分後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた抽出物はブ
ラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ(3
0％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、メシレート208Ａ(11.7mg，51％)
及び208Ｂ(6.5mg，28％)をシングルのＣ34異性体として提供した。
【０２４４】
【化１０５】
【０２４５】 Ｂ2039及びＢ2043 Ｂ1794の合成に対しスキーム６において述べたものと同様
なやり方で、両方のジアステレオマー208Ａ及び208Ｂが独立にＢ2039及びＢ2043
に転換された。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ45Ｈ59ＦＯ11＋Ｎａに対する計算値 817.3
939。測定値：Ｂ2039 817.3896, Ｂ2043 817.3910。
【０２４６】
【化１０６】
【０２４７】 アルコールＸ-20 ＮａＩＯ4(1.16ｇ，5.4ミリモル)がジオール10ａ，ｂ(1.19
ｇ，3.0ミリモル)のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ(４：１，75mL)中の溶液に対し０℃におい
て添加された。反応混合物は室温まで温まるのを許容された。40分間攪拌後、混
合物はＥｔＯＡｃで希釈され、セライトを通して濾過され、そしてブラインとＣ
Ｈ2Ｃｌ2の間に分配された。分離された水性層はＣＨ2Ｃｌ2(２×)で抽出された
。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして濃縮されて粗アルデヒ
ド中間体を与えた。
【０２４８】 ＮａＢＨ4(228mg，6.0ミリモル)がアルデヒドのＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏ(１：１，4
0mL)中の溶液に対し０℃において添加された。混合物は30分間攪拌され、飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌ水溶液で注意深く停止され、室温で20分間攪拌され、そしてＣＨ2Ｃｌ2(
３×)で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され
、そしてフラッシュクロマトグラフィー(40％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)に
より精製されて、アルコールＸ-20(1.02ｇ，２ステップに対し93％)を与えた。
【０２４９】
【化１０７】
【０２５０】 シリルエーテル21 イミダゾール(0.94ｇ，13.9ミリモル)及びＴＢＳＣｌ(0.5
9ｇ，3.89ミリモル)が順次アルコールＸ-20(1.02ｇ，2.78ミリモル)のＤＭＦ(10
mL)中の溶液に対し室温で添加された。14時間後、反応混合物は飽和ＮＨ4Ｃｌ水
溶液で希釈され、そしてＥｔＯＡｃ(３×)で抽出された。一緒にされた有機抽出
物はＨ2Ｏ、ブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして
フラッシュクロマトグラフィー(５％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製
されて、シリルエーテル21(1.3ｇ，98％)を与えた。
【０２５１】
【化１０８】
【０２５２】 アルコール22 Ｐｄ(ＯＨ)2（20％，0.8ｇ）、シリルエーテル21(1.3ｇ，2.70
ミリモル)及びＥｔＯＡｃ(30mL)の混合物が１時間１atm Ｈ2の下で攪拌され、セ
ライトを通して濾過され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(20
％乃至40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコール22(0.96ｇ，91
％)を与えた。
【０２５３】
【化１０９】
【０２５４】 アルコール25 ４−メチルモルホリンＮ−オキシド(980mg，8.4ミリモル)及び
ＴＰＡＰ(131mg，3.26ミリモル)が順次アルコール22(1.78ｇ，4.6ミリモル)のＣ
Ｈ2Ｃｌ2(45mL)中の溶液に対し添加された。冷浴が発熱を制御するために必要で
あった。20分後、反応混合物はヘキサンで希釈され、短いＳｉＯ2コラム(15％Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサン)を通して濾過され、そして濃縮されて粗ケトンを与えた。
【０２５５】 Tebbe試薬(14.9mL，9.0ミリモル)は10分に亘って粗ケトンのＴＨＦ(60mL)中の
溶液に対し０℃において添加された。20分後、反応混合物は−78℃に予め冷却さ
れたＥｔ2Ｏ(100mL)中に注入され、Ｈ2Ｏ(30mL)のゆっくりした添加により停止
され、室温に加温され、30分間攪拌され、そしてＥｔ2Ｏ(４×)で抽出された。
一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され
、そしてフラッシュクロマトグラフィー(10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製
され、ジェム(gem)−ジメチル生成物により汚染された所望のオレフィン(1.07ｇ
)を与えた。この混合物は次のステップにおいて直接使用された。
【０２５６】 ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中0.5Ｍ，11.6mL，5.8ミリモル)がオレフィンのＴＨＦ(15m
L)中の溶液に対し０℃で添加された。反応混合物は室温に温まることを許容され
、５時間攪拌され、次いで０℃へ再冷却された。Ｈ2Ｏ(60mL)、ＴＨＦ(60mL)及
びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ(5.7ｇ)が添加された。５時間室温において攪拌後、ＴＨ
Ｆが減圧下に除去され、水性残渣はＥｔＯＡｃ(４×)で抽出された。一緒にされ
た有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そし
てフラッシュクロマトグラフィー(20％乃至40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精
製されて、アルコール25(605mg，３ステップに対し18％)を与えた。
【０２５７】
【化１１０】
【０２５８】 アルコール26 既述の工程を用いて、アルコール25(604mg，1.49ミリモル)が
順次酸化され、異性化され、そして還元された。フラッシュクロマトグラフィー
(20％乃至40％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)による精製はアルコール26(550mg，３ステ
ップに対する91％)を与えた。
【０２５９】
【化１１１】
【０２６０】 ＭＰＭ−エーテル27 ＢＦ3・ＯＥｔ2(ＣＨ2Ｃｌ2中0.05Ｍ，270μＬ，0.013
ミリモル)がアルコール26(540mg，1.35ミリモル)及びＭＰＭ−トリクロロイミデ
ート(1.14ｇ，4.0ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に対し添加された。１時間後
、反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出され、Ｎａ2ＳＯ 4 上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(10％乃至15％
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製され、ＭＰＭ−エーテル27(580mg，82％)を与
えた。
【０２６１】
【化１１２】
【０２６２】 アルコール28 ＬＡＨ(ＴＨＦ中１Ｍ，1.9mL，1.9ミリモル)がＭＰＭ−エーテ
ル27(580mg，1.11ミリモル)のＥｔ2Ｏ(100mL)中の溶液に対し０℃において添加
された。30分後、反応はＨ2Ｏ(0.5mL)及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(0.5mL)で注意深
く停止され、１時間室温で攪拌され、セライトを通して濾過され、濃縮され、そ
してフラッシュクロマトグラフィー(30％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により
精製されて、アルコール28(460mg，95％)を与えた。
【０２６３】
【化１１３】
【０２６４】 オレフィン29 ＤＭＳＯ(441μＬ，6.23ミリモル)が塩化オキサリル(272μＬ
，3.12ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(30mL)中の溶液に対し−78℃において添加された
。15分後、アルコール28(458mg，1.04ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(15mL)中の溶液が
反応混合物に対し添加された。１時間−78℃において攪拌後、Ｅｔ3Ｎ(1.3mL，9
.35ミリモル)が添加された。反応混合物は０℃へ加温され、10分間攪拌され、飽
和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた
有機抽出物は、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、短いＳｉＯ2コラム(20％乃
至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)を通して濾過され、粗アルデヒドを提供した。
【０２６５】 ｎ−ＢｕＬｉ(1.63Ｍ，1.4mL，2.28ミリモル)がＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒ(815mg，2.2
8ミリモル)、ＴＨＦ(20mL)及びＤＭＳＯ(7.5mL)の溶液に対し０℃において滴下
された。１時間後、アルデヒドのＴＨＦ(10mL)中の溶液が添加された。反応混合
物は室温に加温され、３時間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混
合物はＥｔＯＡｃ(４×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＨ2Ｏ、ブラ
インで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマ
トグラフィー(10％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、オレフィ
ン29(380mg，２ステップに対し95％収率)を与えた。
【０２６６】
【化１１４】
【０２６７】 化合物31 ９−ＢＢＮ(ＴＨＦ0.5Ｍ，６mL，３ミリモル)がオレフィン29(370m
g，0.85ミリモル)のＴＨＦ(７mL)中の溶液に対し０℃において添加された。混合
物は室温へ温まることを許容され、１時間攪拌された。０℃へ再冷却後、Ｈ2Ｏ(
30mL)、ＴＨＦ(20mL)及びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ(2.8ｇ)が添加された。３時間室温
で攪拌後、ＴＨＦが減圧下に除去された。水性残渣はＥｔＯＡｃ(４×)で抽出さ
れ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー
(25％乃至50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、アルコール30を与え、
これは次のステップにおいて直接使用された。
【０２６８】 塩化ピバロイル(157μＬ，1.27ミリモル)がアルコール30のＣＨ2Ｃｌ2−ピリ
ジン(１：１混合物，10mL)中の溶液に対し室温において添加された。18時間後、
追加の塩化ピバロイル(100μＬ，0.81ミリモル)が添加された。１時間後、反応
混合物は０℃へ冷却され、ＭｅＯＨ(0.5mL)で停止され、濃縮され、ブラインで
希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2(４×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(10％乃至15
％ＥｔＯＡｃ)により精製されて、化合物31(410mg，２ステップに対し90％)を与
えた。
【０２６９】
【化１１５】
【０２７０】 アルコール32 ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ，1.14mL，1.14ミリモル)が31(410mg，
0.761ミリモル)のＴＨＦ(５mL)中の溶液に対し室温において添加された。1.5時
間後、反応混合物は濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(40％Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン乃至100％ＥｔＯＡｃ)により精製されて、アルコール32(320mg
，100％)を与えた。
【０２７１】
【化１１６】
【０２７２】 アルコール33ａ及び33ｂ Dess-Martinペリオジナン(925mg，2.18ミリモル)が
アルコール32(309mg，0.727ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(19mL)中の溶液に対して室温
で添加された。１時間後、反応はＥｔ2Ｏで希釈され、セライトを通して濾過さ
れた。濾液は飽和ＮａＨＣＯ3−Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液及びブラインの１：９混合物
で順次洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマ
トグラフィー(20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて所望のアル
デヒドを与え、これは次のステップを通して直ちにとられた。
【０２７３】 ＢＦ3−ＯＥｔ2(135μＬ，1.1ミリモル)が粗アルデヒド、トリ−ｎ−ブチルア
リル錫(337μＬ，1.08ミリモル)及びＣＨ2Ｃｌ2(16mL)の溶液に対して−78℃に
おいて添加された。１時間後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で停止され、ＣＨ2 Ｃｌ2(３×)で抽出された。一緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され
、濃縮され、そしてＭＰＬＣ(25％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製さ
れて、多い方のより極性の大きいアルコール33ａ(165mg，２ステップに対し49％
)及び少ない方のより極性の小さな生成物33ｂ(90mg，２ステップに対し27％)を
与えた。
【０２７４】
【化１１７】
【０２７５】 化合物34 ＴＢＳＯＴｆ(163μＬ，0.710ミリモル)がアルコール33ａ(165mg，
0.355ミリモル)、Ｅｔ3Ｎ(247μＬ，1.78ミリモル)及びＣＨ2Ｃｌ2(５mL)の溶液
に対し０℃において添加された。25分後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で停止
され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そし
てフラッシュクロマトグラフィー(15％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精
製されて、化合物34(200mg，98％)を与えた。
【０２７６】
【化１１８】
【０２７７】 ジオール35ａ及び35ｂ ＯｓＯ4(トルエン中0.1Ｍ溶液，32μＬ，3.2μmol)が
Ｋ2ＣＯ3(168mg，1.22ミリモル)、Ｋ3Ｆｅ(ＣＮ)6（400mg，1.22ミリモル）、(
ＤＨＱ)2ＰＹＲ（11mg，12μmol）、Ｈ2Ｏ（3.2mL）及びｔ−ＢｕＯＨ（2.2mL）
の溶液に対し０℃において添加された。次いでオレフィン34（200mg，0.345ミリ
モル）のｔ−ＢｕＯＨ（１mL）中の溶液が反応混合物に対し添加された。０℃に
おいて５時間後、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5・５Ｈ2Ｏ（200mg）が添加された。反応混合物は
室温に加温され、30分間攪拌され、そしてＣＨ2Ｃｌ2(５×)で抽出された。一緒
にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され
、そして予備的ＴＬＣ（70％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、多い方
の極性のより少ないジオール35ａ（118mg，56％）及び少ない方の極性のより大
きいジアステレオマー生成物35ｂ（74mg，35％）を与えた。個々のジアステレオ
マーは各々別個に前方に運ばれた。
【０２７８】
【化１１９】
【０２７９】 化合物36 ＴＢＳＯＴｆ（177μＬ，0.77ミリモル）がジオール35ａ（118mg，
0.192ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（267μＬ，1.92ミリモル）及びＣＨ2Ｃｌ2（５mL）
の溶液に対し０℃において添加された。25分後、反応は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2(３×)で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され
、そしてフラッシュクロマトグラフィー（10％乃至15％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）
により精製されて、化合物36（161mg，100％）を与えた。
【０２８０】
【化１２０】
【０２８１】 アルコール37 アルコール28の調製に対し前に述べられた工程を用いて、化合
物36（161mg，0.192ミリモル）がフラッシュクロマトグラフィー（20％乃至40％
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製後、アルコール37（135mg，93％）を与えた
。
【０２８２】
【化１２１】
【０２８３】 アルデヒド38 Dess-Martinペリオジナン（227mg，0.535ミリモル）がアルコ
ール37（135mg，0.178ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中の溶液に対し室温にお
いて添加された。１時間後、反応混合物はＥｔ2Ｏで希釈され、セライトを通し
て濾過された。濾液は飽和ＮａＨＣＯ3−Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液とブラインの１：９
混合物で順次洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュ
クロマトグラフィー（10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、
アルデヒド38（127mg，95％）を与えた。
【０２８４】
【化１２２】
【０２８５】 Ｂ2086，Ｂ2102 上で得られたジアステレオマーの各々は別々にＢ1794に対す
るスキーム６に述べられたものと同様なやり方で最終生成物へと運ばれた。ジア
ステレオマー35ａはＢ2086を与えた。ジアステレオマー35ｂはＢ2102を与えた。
【０２８６】
【化１２３】
【０２８７】 Ｂ2088 ＮａＩＯ4がＢ2086（１mg，1.29μmol）のＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（４：１
，１mL）中の溶液に対し室温で添加された。30分後、反応混合物はＨ2Ｏで希釈
され、ＣＨ2Ｃｌ2（６×）で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして濃縮さ
れてＢ2088（1.2mg）を与えた。
【０２８８】
【化１２４】
【０２８９】 Ｂ2091 ＮａＢＨ4（ＥｔＯＨ中0.013Ｍ，20μＬ，0.27μmol）がＢ2088（１m
g，1.29μmol）のＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2（４：１，0.5mL）中の溶液に対し−78
℃で添加された。追加のＮａＢＨ4が周期的にＴＬＣ（ＮａＢＨ4溶液の220μＬ
の合計が必要とされた）により反応を密接にモニターリングして添加された。反
応混合物は０℃において飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止され、20分間室温で攪拌さ
れ、ＣＨ2Ｃｌ2（６×）で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾
燥され、濃縮され、そして予備ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製
されて、Ｂ2091（0.40mg，50％）を与えた。
【０２９０】
【化１２５】
【０２９１】 アルコール303 ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，23mL，0.012モル）が30分に亘
ってアルケン302（1.51ｇ，0.00386モル）のＴＨＦ（40mL）中の溶液に対し０℃
で液滴添加された。室温で80分攪拌後、混合物は０℃へ冷却され、Ｈ2Ｏ（80mL
）が注意深く添加され、続いてＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（4.2ｇ，0.027モル）が添加
された。混合物は激しく室温でブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、
濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によ
り精製されて、アルコール303（1.37ｇ，87％）を提供した。
【０２９２】
【化１２６】
【０２９３】 アルデヒド304 塩化オキサリル（88μＬ，1.00ミリモル）がＤＭＳＯ（142μ
Ｌ，2.00ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（20mL）中の溶液に対し−78℃において滴下さ
れた。30分後、アルコール303（137mg，0.335ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５mL）
中の溶液が添加され、−78℃において１時間攪拌された。Ｅｔ3Ｎ（420μＬ，3.
01ミリモル）が添加され、10分後反応は10分間０℃において攪拌され、その点に
おいて飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、その結果としての混合物はＣＨ2Ｃｌ2
（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（50％Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製されて、中間体アルデヒド304（0.114ｇ，84％）を
提供し、これは直ちに次のステップにおいて使用された。
【０２９４】
【化１２７】
【０２９５】 アルコール305 ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，５μＬ，0.005ミリモル）がアルデ
ヒド304（0.114ｇ，0.27ミリモル）のＣＦ3ＴＭＳ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，1.1mL，0.5
4ミリモル）中の溶液に対し０℃で添加された。20分後、ＴＢＡＦの第２の部分
（ＴＨＦ中１Ｍ，100μＬ，0.1ミリモル）が添加され、混合物は10分間攪拌され
、その点において過剰のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，270μＬ，0.27ミリモル）が
滴下されて中間体シリルエーテルを分割した。30分後、混合物はＨ2Ｏで希釈さ
れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。有機抽出物はＨ2Ｏ、ブラインで洗浄さ
れ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（50
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、分離不可能な異性体混合物として
アルコール305（123mg，95％）を提供した。
【０２９６】
【化１２８】
【０２９７】 シリルエーテル306 ＴＢＳＯＴｆ（265μＬ，1.16ミリモル）がアルコール30 5 （123mg，0.257ミリモル）及びＥｔ3Ｎ（430μＬ，3.08ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ 2 （８mL）中の溶液に対して０℃において添加された。室温において20時間攪拌
後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出さ
れた。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され
、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に
より精製されて、シリルエーテル306を提供した。
【０２９８】
【化１２９】
【０２９９】 アルコール307 ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ，220μＬ，0.22ミリモル）がシリルエ
ーテル306（131mg，0.22ミリモル）のＥｔ2Ｏ（５mL）中の溶液に対し０℃で滴
下された。20分後、Ｈ2Ｏ及び１Ｍ ＮａＯＨが注意して添加された。混合物は室
温で30分攪拌され、グラスウールを通して濾過され、濃縮され、コラムクロマト
グラフィー（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製され、アルコール307（112
mg，quant.）を提供した。
【０３００】
【化１３０】
【０３０１】 アルケン309 塩化オキサリル（58μＬ，0.66ミリモル）がＤＭＳＯ（94μＬ
，1.3ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（10mL）中の溶液に対し−78℃で滴下された。30
分後、アルコール307（112mg，0.22ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３mL）中の溶液が
添加された。１時間後、Ｅｔ3Ｎ（276μＬ，1.98ミリモル）が添加され、−78℃
において10分後反応は０℃において10分攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添
加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物は
ブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュク
ロマトグラフィー（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルデヒド 308 （101mg，91％）を提供し、これは直ちに次のステップにおいて用いられた。
【０３０２】 ｎＢｕＬｉ（ＴＨＦ中1.63Ｍ，200μＬ，0.33ミリモル）がＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒ
（118mg，0.33ミリモル）のＴＨＦ（３mL）及びＤＭＳＯ（1.2mL）中の溶液に対
し、０℃において滴下された。70分後、アルデヒド308（101mg，0.20ミリモル）
のＴＨＦ（３mL）中の溶液が添加され、そして０℃、10分後反応は室温において
１時間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＥｔＯＡｃ（３
×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブライン洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサン）により精製され、アルケン309（90.9mg，90％）を提供した。
【０３０３】
【化１３１】
【０３０４】 アルコール310 ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，17mL，8.45ミリモル）がアルケ
ン309（1.06ｇ，2.11ミリモル）のＴＨＦ（30mL）中の溶液に対し０℃において
滴下された。2.5時間室温で攪拌後、反応は０℃に冷却され、Ｈ2Ｏ（60mL）と続
いてＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（3.25ｇ，21.1ミリモル）が注意深く添加された。混合
物は室温で２時間激しく攪拌され、次いでＨ2Ｏで希釈され、そしてＥｔＯＡｃ
（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％乃至30
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール310（0.920ｇ，84％）
を与えた。
【０３０５】
【化１３２】
【０３０６】 ピバロエート311 アルコール310（65.8mg，0.0126ミリモル）、ピリジン（61
μＬ，0.76ミリモル）及びＰｖＣｌ（23μＬ，0.189ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（
３mL）中の混合物が室温で５時間攪拌された。アルコール310（0.92ｇ，1.76ミ
リモル）を利用する第２の反応は同様な条件下で行われ、そして両方の反応は作
業仕上の間結合された：飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2
（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯ
Ａｃ−ヘキサン）により精製され、ピバロエート(pivaloate)311（1.08ｇ，quan
t）を提供した。
【０３０７】
【化１３３】
【０３０８】 アルコール312 エーテル311（0.811ｇ，1.33ミリモル）、ＤＤＱ（6.1ｇ，27
ミリモル）及び10：１ｔＢｕＯＨ：ｐＨ７ホスフェート緩衝液（42mL）のＣＨ2
Ｃｌ2（84mL）中の混合物が暗所で室温において1.5時間激しく攪拌され、その点
において追加のＤＤＱ（1.0ｇ，4.4ミリモル）が添加された。１時間後飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出された。一緒に
された有機抽出物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで次々に洗浄され、Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール312（0.56ｇ，87％）並びに
回収された出発物質311（97mg，12％）を提供した。
【０３０９】
【化１３４】
【０３１０】 ケトン313 塩化オキサリル（21μＬ，0.12ミリモル）がＤＭＳＯ（34μＬ，0
.48ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（３mL）中の溶液に対し−78℃で滴下された。１時
間後、アルコール（39.4mg，0.081ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（1.5mL）中の溶液が
添加され、混合物は1.5時間攪拌された。Ｅｔ3Ｎ（100μＬ，0.73ミリモル）が
添加され、10分後、混合物は０℃に加温された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加さ
れ、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラ
インで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマ
トグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、ケトン313（36.
6mg，93％）を提供し、これは直ちに次のステップにおいて使用された。
【０３１１】
【化１３５】
【０３１２】 アルケン314 Tebbe試薬（トルエン中〜0.65Ｍ，720μＬ，0.47ミリモル）が
ケトン313（151mg，0.31ミリモル）のＴＨＦ（５mL）中の溶液に対し０℃で添加
された。15分後Ｈ2Ｏが注意深く添加され、混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出
された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥さ
れ、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）
により精製されて、アルケン314（139mg，93％）を提供した。
【０３１３】
【化１３６】
【０３１４】 アルコール315 ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，6.0mL，2.9ミリモル）がアルケ
ン314（468mg，0.97ミリモル）のＴＨＦ（10mL）中の溶液に対し０℃において滴
下された。混合物は室温で２時間攪拌され、その点で追加の９−ＢＢＮ（ＴＨＦ
中0.5Ｍ，500μＬ，0.25ミリモル）が添加された。2.5時間後、混合物は０℃に
冷却され、Ｈ2Ｏ（10mL）と引き続くＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（1.5ｇ，9.7ミリモル
）が注意深く添加された。混合物は室温で５時間激しく攪拌され、Ｈ2Ｏで希釈
され、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで
洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィ
ー（勾配20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール31 5 （0.47ｇ，97％）を提供した。
【０３１５】
【化１３７】
【０３１６】 アルコール316 塩化オキサリル（246μＬ，2.82ミリモル）がＤＭＳＯ（400
μＬ，5.64ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（40mL）中の溶液に対し−78℃において滴下
された。１時間後、アルコール315（0.47ｇ，0.94ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（10m
L）中の溶液が添加され、混合物は１時間攪拌された。Ｅｔ3Ｎ（1.2mL，8.5ミリ
モル）が添加され、10分後、混合物は０℃に加温され、10分間攪拌された。飽和
ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒
にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして濃
縮された。粗アルデヒドはＣＨ2Ｃｌ2（20mL）及びＥｔ3Ｎ（２mL）中で室温で
一晩攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×
）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥され、そしてフラッシュクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
）により精製され、エピマー化されたアルデヒドを提供し、これは直ちに１：１
Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＨ（10mL）中に溶解され、そして０℃へ冷却された。ＮａＢＨ4 （35mg，0.94ミリモル）が添加され、10分後反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止
された。混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出され、一緒にされた有機抽出物はブ
ラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマト
グラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されてアルコール316（0.4
10ｇ，３ステップに対し収率87％）を提供した。
【０３１７】
【化１３８】
【０３１８】 エーテル317 アルコール316（60.7mg，0.12ミリモル）及びＭＰＭＯＴＣＩ（
0.10ｇ，0.36ミリモル）が一緒にされ、トルエン（３×）から共沸され、そして
高真空下一晩乾燥された。ＣＨ2Ｃｌ2（３mL）が添加され、混合物は０℃へ冷却
された。ＢＦ3・ＯＥｔ2（約１μＬ，0.01ミリモル）が添加され、10分間攪拌後
、反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止された。混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽
出され、一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、
濃縮され、そして予備的ＴＬＣ（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて
、エーテル317（55.4mg，74％）を提供した。
【０３１９】
【化１３９】
【０３２０】 アルコール318 ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ，104μＬ，0.104ミリモル）がエーテ
ル317（54mg，0.087ミリモル）のＥｔ2Ｏ（５mL）中の溶液に対し０℃で滴下さ
れた。30分後、Ｈ2Ｏ及び１Ｍ ＮａＯＨが注意深く添加された。混合物は室温で
10分間攪拌され、ガラスウォールを通して濾過され、濃縮され、そしてコラムク
ロマトグラフィー（30％〜50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アル
コール318（45.5mg，98％）を提供した。
【０３２１】
【化１４０】
【０３２２】 アルデヒド319 塩化オキサリル（11μＬ，0.13ミリモル）がＤＭＳＯ（18μ
Ｌ，0.25ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の溶液に対し−78℃において滴下さ
れた。1.8時間後、アルコール318（22.6mg，0.042ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１m
L）中の溶液が添加され、混合物は１時間攪拌された。Ｅｔ3Ｎ（53μＬ，0.38ミ
リモル）が添加され、10分後反応は０℃へ加温され、10分攪拌された。飽和ＮＨ 4 Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にさ
れた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そ
してフラッシュクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製さ
れて、アルデヒド319（21.7mg，97％）を提供した。
【０３２３】
【化１４１】
【０３２４】 Ｂ1933 Ｂ1794の合成に対しスキーム６において記載されたものと同様なやり
方で、中間体319はＢ1933へ転換された。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ41Ｈ57Ｆ3Ｏ11 ＋Ｈに対する計算値 783.3931。測定値：783.3940。
【０３２５】
【化１４２】
【０３２６】 Ｂ1942 Ｂ1987（２mg，2.73μmol）、ＮａＩＯ4（35mg，0.16ミリモル）、Ｍ
ｅＯＨ（0.8mL）及びＨ2Ｏ（0.2mL）の混合物は室温で30分攪拌された。反応混
合物は次いでＨ2Ｏ（３mL）で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2（６×）及びＥｔＯＡｃ（
２×）で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そしてコ
ラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製されて、所望
のアルデヒドを与えた。
【０３２７】 この物質はＴＨＦ（0.1mL）中に溶解され、０℃でそれまで冷却され、そして
ＴＨＦ（30μＬ，15ミリモル）中0.5Ｍ ＣＦ3ＴＭＳと引き続きＴＨＦ（５mL，0
.025ミリモル）中0.05ＴＢＡＦで処理された。30分間攪拌後、反応混合物は飽和
ＮａＨＣＯ3水溶液（２mL）及びＨ2Ｏ（１mL）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（６×）
で抽出され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濾過され、そして濃縮されて、粗ビス−
ＴＭＳエーテルを与えた。
【０３２８】 この物質はＴＨＦ（0.5mL）中に溶解され、そして0.5Ｍイミダゾール塩酸塩を
含むＴＨＦ（８μＬ，８μmol）中の１Ｍ ＴＢＡＦで室温において30分間処理さ
れた。反応混合物はＳｉＯ2コラム（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン乃至ＥｔＯＡｃ
）を通して溶出され、ジオール中間体を与えた。
【０３２９】 この生成物とDess-Martinペリオジナン（10mg，24ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（0
.5mL）中の混合物が室温で１時間攪拌され、Ｅｔ2Ｏ（５mL）で希釈され、セラ
イトを通して濾過された。濾液は濃縮され、そして予備的ＴＬＣ（50％ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサン）によって精製されて、Ｂ1942（1.5mg，５ステップに対し72％）
を与えた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ40Ｈ55Ｆ3Ｏ11＋Ｈに対する計算値 767.3516
。測定値：767.3542。
【０３３０】
【化１４３】
【０３３１】 アルコール401 ＮａＩＯ4（375mg，1.74ミリモル）、Ｘ400（674mg，1.58ミ
リモル）、ＭｅＯＨ（16mL）及びＨ2Ｏ（４mL）の混合物が室温において１時間
攪拌された。Ｈ2Ｏで希釈後、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出され、一緒に
された有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロ
マトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、中間体アルデ
ヒド（570mg）を提供し、これは直ちにＤＭＦ（15mL）中に溶解された。
【０３３２】 インジウム（275mg，2.4ミリモル）及び３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロ
ペン（240μＬ，2.4ミリモル）が添加され、室温で17時間攪拌後、Ｈ2Ｏ及び0.1
Ｍ ＨＣｌが添加された。混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出され、一緒にされ
た有機抽出物は連続してＨ2Ｏ及びブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥さ
れ、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサン）により精製されて、アルコール401をＣ34異性体の１：１混合物（605mg
，２ステップに対し81％）として提供した。
【０３３３】
【化１４４】
【０３３４】 ジオール402 ＯｓＯ4（1 xstal）、アルコール401（605mg，1.28ミリモル）
、４−メチル−モルフォリンＮ−オキシド（0.45ｇ，3.84ミリモル）、アセトン
（30mL）及びＨ2Ｏ（６mL）の混合物が室温で29時間攪拌された。追加のＯｓＯ4 （3 xtals）及び４−メチルモルフォリンＮ−オキシド（0.1ｇ，0.8ミリモル）
が添加され、２日後飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液が添加された。混合物はＣＨ2Ｃｌ2
（６×）で抽出され、一緒にされた有機抽出物がＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮
された。粗中間体トリオールは直ちに４：１::ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（25mL）中に溶
解され、そしてＮａＩＯ4（0.41ｇ，1.9ミリモル）が添加された。室温で２時間
激しく攪拌後、混合物はＨ2Ｏで希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出され、一
緒にされた有機抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮されて中間体アルデヒド
を提供し、これは直ちに１：１ＥｔＯＨ−Ｅｔ2Ｏ（30mL）中に溶解され、０℃
に冷却された。ＮａＢＨ4（48mg，1.3ミリモル）が添加され、20分後、反応はＨ 2 Ｏで停止され、ＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物は
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、コラムクロマトグラフィー（50％ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサン）により精製されて、ジオール402（485mg，３ステップに対し80％
）を提供した。
【０３３５】
【化１４５】
【０３３６】 シリルエーテル403 ＴＢＳＯＴｆ（2.3mL，10ミリモル）がジオール402（485
mg，1.0ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（2.8mL，20ミリモル）及びＣＨ2Ｃｌ2（30mL）の
混合物に対し０℃で滴下された。１時間室温で攪拌後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が
添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物
はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロ
マトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、シリルエーテ
ル403（668mg，95％）を提供した。
【０３３７】
【化１４６】
【０３３８】 アルコール404 ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ，2.8mL，2.8ミリモル）がシリルエー
テル403（668mg，0.948ミリモル）のＥｔ2Ｏ（60mL）中の溶液に対し０℃におい
て滴下された。15分後、Ｈ2Ｏ及び１Ｍ ＮａＯＨが注意して添加された。混合物
は室温で20分間攪拌され、グラスウールを通して濾過され、濃縮され、そしてコ
ラムクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アル
コール404（500mg，85％）を提供した。
【０３３９】
【化１４７】
【０３４０】 アルデヒド405 塩化オキサリル（210μＬ，2.42ミリモル）がＤＭＳＯ（345
μＬ，4.84ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（30mL）中の溶液に対し−78℃において滴下
された。１時間後、アルコール404（500mg，0.806ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（10m
L）中の溶液が添加された。40分後、Ｅｔ3Ｎ（1.0mL，7.2ミリモル）が添加され
た。−78℃10分間攪拌後、反応混合物は０℃に加温され、追加の10分間攪拌され
た。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出され
た。一緒にされた有機抽出物は引き続いてＨ2Ｏ、ブラインで洗浄され、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥され、濃縮された。フラッシュクロマトグラフィー（30％ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサン）による精製はアルデヒド405（486mg，98％）を提供し、これは直
ちに次のステップにおいて使用された。
【０３４１】
【化１４８】
【０３４２】 アルケン406 ｎＢｕＬｉ（1.63Ｍ，860μＬ，1.4ミリモル）がＣＨ3ＰＰｈ3
Ｂｒ（500mg，1.4ミリモル）のＴＨＦ及びＤＭＳＯ（６mL）中の溶液に対し０℃
において添加された。１時間後、アルデヒド405（486mg）のＴＨＦ中の溶液が添
加された。反応混合物は室温に加温され、30分間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水
溶液が添加され、混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出され、一緒にされた抽出物
はＨ2Ｏ及びブラインで引き続いて洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮さ
れ、そしてコラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製
されてアルケン406（450mg，93％）を提供した。
【０３４３】
【化１４９】
【０３４４】 エステル407 ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，9.0mL，4.5ミリモル）がアルケン
406（0.460ｇ，0.746ミリモル）のＴＨＦ（10mL）中の溶液に対し０℃において
滴下された。室温へ加温後、混合物は３時間攪拌され、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.
5Ｍ，3.0mL，1.5ミリモル）の２つの追加の部分が30分間隔で添加された。反応
混合物は０℃に再冷却され、そこでＴＨＦ（10mL）、Ｈ2Ｏ（10mL）及びＮａＢ
Ｏ3・４Ｈ2Ｏ（1.72ｇ，11.2ミリモル）が注意して添加された。２時間後、混合
物はＨ2Ｏで希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた抽出物
はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、コラムクロマトグ
ラフィー（20％乃至30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて中間体アルコ
ール（509mg）を提供し、これは直ちにＣＨ2Ｃｌ2（10mL）中に溶解され、そし
てピリジン（600μＬ，7.5ミリモル）及びＰｖＣｌ（275μＬ，2.2ミリモル）で
処理された。６時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2
（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％乃至30
％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、エステル407（423mg，２ステップ
に対し79％）を提供した。
【０３４５】
【化１５０】
【０３４６】 アルコール408 エステル407（11mg，0.015ミリモル）とＰｄ(ＯＨ)2／Ｃ（10
mg）のＥｔＯＡｃ（500μＬ）中の混合物がＨ2雰囲気下室温で６時間激しく攪拌
された。混合物はセライトを通して濾過され、濃縮され、そしてコラムクロマト
グラフィー（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されてアルコール408（9.4
mg，quant）を提供した。
【０３４７】
【化１５１】
【０３４８】 アルケン409 塩化オキサリル（７μＬ，0.075ミリモル）がＤＭＳＯ（11μＬ
，0.15ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の溶液に対し−78℃においてＮ2下に
滴下された。40分後、アルコール408（15.2mg，0.025ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（
１mL）中の溶液が添加され、反応は−78℃において１時間攪拌された。Ｅｔ3Ｎ
（31μＬ，0.22ミリモル）が添加され、10分間攪拌後混合物は０℃に加温された
。10分後反応混合物は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止され、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で
抽出された。一緒にされた抽出物は引き続いてＨ2Ｏ及びブラインで洗浄され、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そして濃縮された。フラッシュクロマトグラフィー（
30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）後、中間体ケトン（13mg）は直ちにＴＨＦ（500μ
Ｌ）中に溶解され、Tebbe試薬（トルエン中〜0.65Ｍ，60μＬ，0.040ミリモル）
で０℃において処理された。1.5時間後追加のTebbe試薬（トルエン中〜0.65Ｍ，
62μＬ，0.040ミリモル）が添加され、10分後Ｈ2Ｏ、ついでブラインが注意して
添加された。混合物はＥｔＯＡｃ（３×）で抽出され、一緒にされた有機抽出物
はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロ
マトグラフィー（10％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、アルケン409
（11.9mg，２ステップに対し80％）を提供した。
【０３４９】
【化１５２】
【０３５０】 アルコール410 ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中0.5Ｍ，1.5mL，0.72ミリモル）がアル
ケン409（0.144ｇ，0.242ミリモル）のＴＨＦ（２mL）中の溶液に対し０℃にお
いて滴下された。室温へ加温後、混合物は３時間攪拌された。反応混合物は０℃
に再冷却され、そこでＴＨＦ（２mL）、Ｈ2Ｏ（２mL）及びＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ
（0.38ｇ，2.4ミリモル）が注意深く添加されでた。混合物は室温で４時間激し
く攪拌され、Ｈ2Ｏで希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされ
た抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてコ
ラムクロマトグラフィー（20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製されて、アルコー
ル410（0.140ｇ，94％）を提供した。
【０３５１】
【化１５３】
【０３５２】 アルコール411 塩化オキサリル（26μＬ，0.30mL）がＤＭＳＯ（43μＬ，0.6
0ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（４mL）中の溶液に対し−78℃において滴下された。
１時間後、アルコール410（57mg，0.093ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２mL）中の溶
液が添加された。45分後、Ｅｔ3Ｎ（125μＬ，0.90ミリモル）が添加された。−
78℃において10分間攪拌後、反応混合物は０℃に加温され、追加の10分間攪拌さ
れた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出さ
れた。一緒にされた有機抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され
、濃縮された。粗生成物はＣＨ2Ｃｌ2（４mL）中に溶解され、Ｅｔ3Ｎ（400mL）
で処理され、そして室温で15時間攪拌された。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が添加され
、混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽出物はブライ
ンで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、そしてフラッシュクロマトグラフィー
（30％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製されて、中間体アルデヒド（48mg）を
提供し、これは直ちに１：１Ｅｔ2Ｏ−ＥｔＯＨ（４mL）中に溶解され、０℃に
冷却され、そして固体ＮａＢＨ4（〜４mg，0.09ミリモル）で処理された。15分
間攪拌後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液が注意深く添加され、混合物はＥｔＯＡｃ（３
×）で抽出された。一緒にされた抽出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥され、濃縮され、そしてコラムクロマトグラフィー（20％乃至30％ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサン）により精製されて、アルコール411（456mg，３ステップに対し80
％）を提供した。
【０３５３】
【化１５４】
【０３５４】 412Ａ及び412Ｂ アルコール411（120mg，0.196ミリモル）及びＭＰＭＯＴＣ
Ｉ（0.17ｇ，0.59ミリモル）が一緒にされ、トルエン（３×）から共沸され、そ
して高真空下１時間乾燥された。ＣＨ2Ｃｌ2（９mL）が添加され、混合物は０℃
に冷却された。ＢＦ3・ＯＥｔ2（ＣＨ2Ｃｌ2中0.016Ｍ，125μＬ，0.002ミリモ
ル）が滴下され、20分間攪拌後、反応は飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止された。混
合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出され、一緒にされた抽出物はブラインで洗浄さ
れ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ（20％ＥｔＯＡｃ
−ヘキサン）により精製されて、中間体ＭＰＭエーテルを提供し、これはいくら
かの密接に走る不純物を含んでいた。この物質は直ちにＥｔ2Ｏ（10mL）中に溶
解され、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ，300μＬ，0.300ミリモル）で０℃において処理
された。10分後、Ｈ2Ｏ及びＮａＯＨが添加され、10分間室温で攪拌後、混合物
はセライトを通して濾過され、濃縮され、そして予備的ＴＬＣ（35％ＥｔＯＡｃ
−ヘキサン）により精製されて、412Ａ（49mg，２ステップに対し39％）を単一
Ｃ34異性体として、又412Ｂ（46mg，２ステップに対し36％）をＣ34異性体の〜
９：１混合物として提供した。
【０３５５】
【化１５５】
【０３５６】 Ｂ2070及びＢ2073 Ｂ1794の合成に対しスキーム４及び６中に述べられたも
のと同様なやり方で、中間体412Ａ及び412ＢがＢ2070及びＢ2073へそれぞれ転換
された。Ｂ2070に対し：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ41Ｈ58Ｆ2Ｏ12＋Ｎａに対する
計算値 803.3794。測定値：803.3801。Ｂ2073に対し：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ4 1 Ｈ58Ｆ2Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 803.3793。測定値：803.3781。
【０３５７】
【化１５６】
【０３５８】 ジオール501（64） 飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（21mL）及びＫＢｒ（89mg，0.75
ミリモル）がジオール10（1.35ｇ，3.4ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（34mL）中の溶
液に対し添加された。混合物は０℃に冷却され、そして４−メトキシ−２，２，
６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＣＨ2Ｃｌ2中0.05Ｍ，7.45mL
，0.37ミリモル）及びＮａＯＣｌ（Ｈ2Ｏ中0.07Ｍ，5.6mL，0.39ミリモル）が順
次添加された。１時間後、反応混合物は飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で停止され、飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈され、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一
緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてＴＨＦ（21mL）
中に溶解された。
【０３５９】 ０℃に冷却後、ＣＦ3ＴＭＳ（1.5ｇ，10.5ミリモル）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中
0.1Ｍ，680μＬ，0.068ミリモル）が順次添加された。40分間攪拌後、追加のＴ
ＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，8.3mL，8.3ミリモル）が添加された。30分後、反応はＨ 2 Ｏで停止され、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出された。一緒にされた有機抽
出物はブラインで洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッ
ッシュクロマトグラフィー（30％，40％，50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとそれに続
くＥｔＯＡｃ）により精製され、ジオールの２：１混合物（553mg，35％）を与
えた。ＭＰＬＣ（1.5％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）による分離は多量のより極性の
大きい異性体501（64）（340mg，22％）と少量のより極性の小さい異性体（152m
g，10％）を与えた。
【０３６０】
【化１５７】
【０３６１】 Ｂ1963 Ｂ1794の合成のためのスキーム４及び６に述べられたものと類似のや
り方で、中間体501はＢ1963へ転換された。
【０３６２】
【化１５８】
【０３６３】 これらの化合物はＢ2294を適当なアミンでメタノールの如き溶剤中で数時間乃
至数日間処理することによりつくられる。反応の進行は薄層クロマトグラフィー
により監視され得る。当業者に周知の標準の作業工程が所望の化合物を提供する
。下記の工程はＥＲ803868を調製するためである；しかしながらこの工程は一般
的であり、任意の所望の類似体を調製するため使用され得る。
【０３６４】 ＥＲ803868の合成 Ｂ2294 1.2mgのメタノール0.5mL中の溶液に対し、モルホリン0.012mLが添加さ
れた。混合物は10日間攪拌され、追加のモルホリン0.012mLは、１，２，３，４
及び８日目に添加された。混合物は次いでクロマトグラフにかけられ、所望の化
合物の1.4mgを与えた。
【０３６５】
【化１５９】
【０３６６】 Ｂ2320 Ｒ＝N,N-ジメチルアミノ Ｂ2330 Ｒ＝N-イソプロピルアミノ Ｂ2336 Ｒ＝N-メチルアミノ Ｂ2339 Ｒ＝N-t-ブチルアミノ Ｂ2417 Ｒ＝N-2-ヒドロキシエチルアミノ Ｂ2418 Ｒ＝N-ピペラジニル Ｂ2489 Ｒ＝N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ Ｂ2390 Ｒ＝N-1,3-ジヒドロキシ-2-プロピルアミノ Ｂ2491 Ｒ＝N-ベンジルアミノ ＥＲ803834 Ｒ＝N-ピペリジニル ＥＲ803835 Ｒ＝N-ピロリジニル ＥＲ803836 Ｒ＝N-3-(R)-ヒドロキシピロリジニル ＥＲ803843 Ｒ＝N-ホモピペリジニル ＥＲ803845 Ｒ＝N-パラ-メトキシベンジルアミノ ＥＲ803846 Ｒ＝N-フェネチルアミノ ＥＲ803851 Ｒ＝N-2-(S-ヒドロキシメチル)ピロリジニル ＥＲ803852 Ｒ＝N-2-(R-ヒドロキシメチル)ピロリジニル ＥＲ803868 Ｒ＝N-モルホニル ＥＲ803869 Ｒ＝N-エチルアミノ ＥＲ803870 Ｒ＝N-イミダゾイル ＥＲ803883 Ｒ＝N,N-ジエチルアミノ ＥＲ803884 Ｒ＝N-パラ-クロロベンジルアミノ Ｄ．薬理学的活性 個々に開示された薬の多くが試験管内及び生体内活性に対し試験された（下記
表１参照）。スクリーニング法は96−ウエルマイクロタイタープレートフォーマ
ット(Finlay, G.J.他 Analytical Biochemstry 139: 272-277, 1984)におけるＤ
ＬＤ−１ヒューマン結腸ガン細胞を用いる標準試験管内細胞生長抑制分析(ATCC
accession number CCL 221) Ｕ937(ATCC accession number CRL 1593)有糸分裂
遮断可逆性分析（下述）及び、あるケースにおいてはＬＯＸヒューマンメラノー
マ腫瘍異種移植生体内生長抑制分析（表１参照）を含んでいた。エステラーゼ分
解に対する化学的安定性も又試験された。
【０３６７】 Ｕ937有糸分裂遮断可逆性分析 Ｕ937ヒューマン細網肉腫細胞が75cm2組織培養フラスコに対し、10％胎仔ウシ
血清を含むRPMI Medium 1640の22.5mL中2.5×106細胞として添加された。細胞は
５％ＣＯ2を含む加湿された雰囲気中の37℃における培養の36時間の培養に適合
することが許容された。各試験薬が次いでフラスコに対し10×最終濃度の2.5mL
として添加された。達成された最終濃度は媒質の2.5mLを収容した薬なしの対照
フラスコを含む10個の濃度ステップの総計に対しハーフlog−増分において0.1〜
1000nMであった。細胞は５％ＣＯ2を含む加湿された雰囲気中で、37℃における1
2時間の予備処理期間の間薬と共に培養された。
【０３６８】 内容物は各フラスコから取り出され、300×ｇで10分間室温で遠心分離され、
その後薬含有媒質は細胞ペレットから除かれた。細胞は温かい薬を含まない媒質
の25mL中に再懸垂され、300×ｇで10分間室温で遠心分離された。媒質を細胞ペ
レットから除いた後、細胞は温かい薬を含まない媒質の35mL中に再懸垂され、新
しいフラスコへ移され、そして細胞の10mLの試料が各フラスコから直ちに取り出
され、下記する如く直ちに処理され、後の細胞サイクル分析のために貯蔵された
（薬洗い出しの０時間）。
【０３６９】 細胞の残りの25mLの培養は薬を含まない媒質中で次の10時間継続した。細胞の
10mLの試料は各フラスコから取り出され、直ちに加工され、後の細胞サイクル分
析のために貯蔵され（薬洗い出しの10時間）、そして10mLの新しい取り替え媒質
が各培養フラスコに対し添加された。薬を含まない媒質内の細胞の培養は５時間
継続した。第２日に、媒質及び細胞の20mLが各フラスコから取り除かれ、20mLの
新しい媒質で置換された。細胞の生存度は血球計算盤計数を用いるトリパンブリ
ュー除去テクニックにより５日後に定量された。
【０３７０】 細胞はBecton Dickinson Immunocytometry Systems source book section 1.1
1(Preparation of Alcohol-Fixed Whole Cells From Suspensions For DNA Anal
ysis)中に発表された方法の変形を用いる細胞サイクル分析のために加工された
。簡潔に述べると、薬洗い出しの０及び10時間においてフラスコから取り出され
た各10Ml試料は別々に300×ｇにおいて10分間遠心分離された。媒質を細胞ペレ
ットから取り除いた後、細胞は３mLの冷食塩水中に再懸濁された。７ミリリット
ルの冷100％エタノールがゆっくりと激しく渦を以て添加された。化合物の洗い
出しの０時間及び10時間の期間からのエタノール処理試料は４℃において一晩貯
蔵された。エタノール処理試料は300×ｇで10分間遠心分離され、エタノールは
除去され、細胞は次いで10mLのホスフェート緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で洗浄され
た。細胞はＰＢＳ中の0.2mg／mL Ribonuclease A(Sigma No. R-5503)の0.5mL中
に再懸垂され、37℃水浴中で30分間培養された。
【０３７１】 細胞は適当なフロー血球計算チューブへ移され、ＰＢＳ中10mg／mL沃化プロピ
ジウム（ＰＩ）(Sigma No. P4170)が各チューブに添加された。細胞はＰＩと共
に室温で暗所においてフロー血球計算器(Becton Dickinson FACScanフロー計算
器又は均等物)での分析に先立って少なくとも15分間培養された。細胞は１時間
以内に且つ準備完了まで暗所で４℃において保持されて分析さるべきである。細
胞サイクル分析は細胞蛍光の強度のフロー血球計算測定を用いて０時間及び10時
間細胞について実行された。各細胞に対する沃化プロピジウム蛍光の強度は線形
増幅スケールでダブレット識別を用い、ダブレットイベントを無視して測定され
た。15,000細胞を分析することから得られた結果はヒストグラムとしてｘ軸に増
加する蛍光強度を又ｙ軸に特定の強度レベルにおける細胞の数を以て提示された
。
【０３７２】 ＰＩ染色の強度は細胞中のＤＮＡの量に依存し、そこで細胞サイクルの種々の
フェーズ、例えば最後の有糸分裂以来ＤＮＡを合成しなかった細胞（Ｇ1フェー
ズ）、ＤＮＡ合成の中間のステージにある細胞（Ｓフェーズ）及びＤＮＡのそれ
らの補体を倍加し且つ分割する用意がある細胞（Ｇ2フェーズ）の如きフェーズ
、にある細胞を同定することが可能である。細胞サイクルの有糸分裂フェーズ内
でブロックされる細胞は又Ｇ1フェーズに比較してＤＮＡの量の倍を有する。も
し凡ての細胞が有糸分裂においてブロックされるならばＧ1フェーズ細胞はなく
なるが、しかし化合物が取り除かれる時ブロックが除かれるならば細胞は有糸分
裂を完了し、Ｇ1フェーズに再び出現する。その様にＧ1又はＳフェーズに再び出
現する細胞の数はかくして最近有糸分裂を完了した細胞の数の一つの尺度である
。化合物除去後０及び10時間における各試料に対し、有糸分裂を完了する細胞の
数が（Ｇ1フェーズに再び出現する細胞の数として）定量され、12時間の予備処
理期間の間に使用された化合物の当初濃度の函数としてプロットされた。薬洗い
出し後５日のまだ生長しうる細胞のパーセンテージが同じグラフ上に重ね合わさ
れた。比が０時間において有糸分裂内の凡ての細胞を完全にブロック（遮断）す
るに要求される化合物濃度と化合物除去後10時間においてブロックを維持するの
に必要とされる濃度との間に決定され得る。これは化合物の可逆性の尺度として
取られ、比が１に近いか又はこれに等しい時、生体内抗腫瘍化合物として有効で
あるらしいことを指示する。（表１、４〜６欄）
【０３７３】
【表１−１】
【０３７４】
【表１−２】
【０３７５】 本発明は又剤に対する細胞の一過性の曝露後細胞内に持続性の有糸分裂の遮断
を誘発する剤を同定するための方法を特徴とする。本発明は試験化合物の相対的
可逆性を、下記に述べる如きステップ（ｄ）の測定とステップ（ｆ）の測定を相
関させることにより決定することを特徴とする。この決定は一つの比、又は例え
ば算数の差であり得る。一つの観点において、その方法は次のものを含む： （ａ）第一の細胞試料を試験化合物の予定された濃度を以て、Ｇ1個体群を空に
するに十分なものと１回の細胞サイクルに等しいものとの間の時間間隔の間（典
型的には８〜16時間、又は約12時間）培養し； （ｂ）実質上該第一の細胞試料から該試験化合物を分離し（例えば洗浄又は媒質
を変えることにより）； （ｃ）該第一の試料を該試験化合物のない媒体中で高度に可逆的な有糸分裂抑制
剤により誘発された有糸分裂遮断から放出された細胞の少なくとも80％（例えば
85％、90％、そして好ましくは95％、98％又は99％）が有糸分裂を完了してＧ1
フェーズに戻ることを許容するに十分な時間間隔だけ培養し（例えば典型的には
分離ステップ（ｂ）の後６〜14時間、又は約10時間）； （ｄ）有糸分裂を完了し且つＧ1フェーズに戻ったステップ（ｃ）からの一過的
に曝露された細胞のパーセンテージを測定する（例えばＤＮＡ依存ＰＩ蛍光の如
き細胞サイクルマーカーを測定する）； このスクリーニング方法は更に次のステップを含む： （ｅ）ステップ（ａ）において使用されたものより少ないか又はそれに等しい該
試験化合物の濃度を以て細胞の第２の試料を、Ｇ1個体群を空にするに十分なも
のと１回の細胞のサイクルに等しいものとの間の時間間隔だけ培養し； （ｆ）有糸分裂を完了してＧ1フェーズに戻ったステップ（ｅ）からの細胞のパ
ーセンテージを測定し； （ｇ）試験化合物の可逆性の比を決定する。
【０３７６】 方法の一つの態様において、第１及び第２の細胞試料は例えば人間の白血病、
人間のリンパ腫、マウスの白血病及びマウスのリンパ腫細胞から選ばれた懸垂液
培養細胞である。第１及び第２の細胞試料は同時に（ステップ（ａ）及び（ｅ）
）又は別々の部分において培養され得る。他の態様は更にステップ（ａ）の前に
ステップ（ｉ）、即ち該第１の細胞試料を可逆性の有糸分裂遮断剤（又は、それ
に代えて、該試験化合物）と共に培養して有糸分裂遮断時に集められた満足し得
る多量の細胞を提供するために望ましい時間間隔を推定するステップを含む；そ
の場合、ステップ（ａ）の培養はステップ（ｉ）で推定された時間間隔に対して
である。方法の他の態様は更にステップ（ｃ）の前に、ステップ（ｃ）の試験化
合物のない培養に対する望ましい時間間隔を推定するステップ（ii）を含み、該
ステップ（ii）は高度に可逆的な抗有糸分裂剤で予備処理された細胞の少なくと
も80％が有糸分裂を完了し、Ｇ1フェーズに再び入るまでの時間間隔を決定する
ことを含む：且つその場合ステップ（ｃ）の培養はステップ（ii）で決定された
時間間隔に対してである。方法の他の態様は例えば癒着性の人間又はネズミのガ
ン細胞からの非サスペンション培養細胞を、組織培養フラスコからそれらを分離
するための適当な手段により採取したものを利用する。
【０３７７】 方法の一つの観点は更に試験化合物の一連の相対的濃度を用いてステップ（ａ
）〜（ｆ）を繰り返して試験化合物のどの二つの実質上最小濃度がステップ（ｄ
）及びステップ（ｆ）における完全な有糸分裂遮断を提供するかを決定すること
を含む。これらの最小十分な濃度の比は可逆性のインデックスである（典型的用
量−応答曲線の調製のための詳細なＵ937プロトコル参照）。これらの濃度は（
ステップ（ｄ）及び（ｆ）からの細胞のパーセンテージの（例えば３又はより少
ない僅かな濃度だけを試験することによる）濃度の函数としての曲線を外挿する
こと、又は実験的に全範囲の濃度を試験することにより決定され得る。
【０３７８】 上記の方法は有糸分裂を遮断する剤（試験化合物）を同定するため、その有糸
分裂遮断有効性をその除去後に実質上保持した有糸分裂遮断剤を同定するため、
及び例えば有糸分裂遮断剤のＩＣ50又はＩＣ95を予告するために有用である。比
較的に可逆性の抗有糸分裂剤と比較される時、実質上非可逆性の抗有糸分裂剤、
換言すれば、単に一過性で剤に曝露された細胞内で有糸分裂を遮断し続ける剤は
、マルチ−ドラッグ抵抗性（ＭＤＲ）ポンプ及び代謝性又は他の分解性経路を含
む自然のプロセスが長びく曝露を妨げる生体内ではより有効である様に思われる
。比較的可逆性の抗有糸分裂剤の有効性は持続性の曝露の期間に依存し得る。
【０３７９】 薬剤を開発するコストからみて、上述の如き可逆性を決定することの経済的利
益は可成りのものである。上記方法は例えば良好な試験管内活性をもつ試験化合
物が臨床実験における如き生体内で有効であるかどうかを予測するために使用し
得る。比較的可逆的な剤は非可逆的な剤と同様に作用することは期待されないで
あろう。これは、例えば、二つの公知の化合物、即ち比較的非可逆的な抗有糸分
裂剤のビンクリスチン及び高度に可逆性の抗有糸分裂剤のビンブラスチンに対す
るデータと対比することにより示される。
【０３８０】
【表２】
【０３８１】 Ｕ937有糸分裂遮断可逆性分析における抗有糸分裂薬ビンブラスチン及びビン
クリスチンの分析は当初の有糸分裂遮断（０時間値）を誘発する同一の能力に拘
わらず、二つの薬の薬洗い出し後10時間持続される有糸分裂遮断（10時間値）を
誘発する能力は非常に異なることを示す：ビンクリスチンは非可逆性の有糸分裂
遮断を誘発するが、他方ブンブラスチンにより誘発されるものは高度に可逆的で
ある。
【０３８２】 免疫無防備状態（ヌード）のマウスにおいて皮下に生長させられたＣＯＬＯ20
5ヒューマン結腸ガン異種移植に対する抗有糸分裂薬ビンブラスチン及びビンク
リスチンの生体内抗有糸分裂活性の分析は１mg／kgの均等な用量においてビンク
リスチンは実質的なガン生長抑制活性を示すが、一方ビンブラスチンは不活性で
あることを指示する。0.3mg／kgのより低い用量において、ビンクリスチンな尚
中程度の生長抑制を生ずるが、一方ビンブラスチンは再び不活性である。ビンク
リスチンのより大なる生体内活性はビンブラスチンの高度の可逆性に対比しての
その非可逆性に関連する。
【０３８３】 Ｅ．用途 開示された化合物は上記Ｄ欄に証明された如き抗腫瘍及び抗有糸分裂活性を含
めて薬理学的活性を有する。腫瘍の例はメラノーマ、線維肉腫、単球性白血病、
結腸ガン、卵巣ガン、乳ガン、骨肉腫、前立腺ガン、肺ガン、及びｒａｓ−転換
繊維芽細胞を含む。
【０３８４】 本発明は式（Ｉ）の化合物及び製薬的に受容可能な担体を含む製薬組成物を特
徴とする。組成物は又開示された化合物の組み合わせ、あるいは一つ又はより多
くの開示化合物と抗腫瘍剤、免疫刺激剤、インターフェロン、サイトカイン、抗
ＭＤＲ剤又は抗血管形成剤の如き他の製薬的に活性な剤との組み合わせを包含し
得る。組成物は経口、局所、非経口、静脈内又は筋肉内投与、又は注射又は吸入
による投与のために製剤され得る。製剤は又経皮パッチを含む制御された放出の
ために調製され得る。
【０３８５】 患者における腫瘍生長を抑制するための方法は患者に対し開示された化合物又
は組成物の有効な抗腫瘍量を投与するステップを含む。本発明は又式（Ｉ）の化
合物を他の製薬的に活性な剤を投与する前、投与中又は投与後に共投与する方法
を含む組み合わせ治療法を意図する。投与の方法は同一でも又異なってもよい。
腫瘍の生長の抑制は、対照（既知の抑制剤又は試験化合物の不在）の生長よりも
少なくとも20％少なく、そして好ましくは30％、50％又は75％少ない、試験化合
物に曝露された細胞又は組織の成長を含む。
【０３８６】 他の態様 本発明の必須の特徴は上記の叙述及び請求項から容易に認識され得る。全体の
開示に基づいて、本発明の開示された化合物及び方法の変形は請求項及び開示の
精神及び範囲から逸脱することなく設計し且つ適合され得る。この中に述べられ
た引用文献及び刊行物はここにそれらの全体において組み込まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 トウル，マレイ，ジェイ アメリカ合衆国ニューハンプシャー州 03032，オーボーン，キンバルス・ポイン ト・70 (72)発明者 ユー，メルビン，ジェイ アメリカ合衆国マサチューセッツ州01810， アンドオーバー，バルフィンチ・ドライ ブ・700 (72)発明者 ツェン，ワンジュン アメリカ合衆国ニューハンプシャー州 03053，ロンドンデリー，デボンシアー・ レーン・14 Ｆターム(参考） 4C071 AA03 BB03 CC15 EE04 FF17 GG05 HH08 LL01 4C086 BC31 CA01 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA81 ZA96 ZB26

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式を有する化合物又はその製薬的に受容可能な塩： 【化１】 式中、ＡはＣ1-6飽和又はＣ2-6不飽和炭化水素骨格であり、その骨格は未置換
    であるか、又は包括的に１及び10個の間の置換基を有し、置換基はシアノ、ハロ
    、アジド、オキソ及びＱ1から選ばれ； 各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)
    Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)ＯＲ1、(ＣＯ)
    ＯＲ1、Ｏ(ＣＯ)Ｒ1、(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1から選ばれ； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の各々は独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロア
    ルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ 6-10 ハロアリール、Ｃ6-10ヒドロキシアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール
    、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハ
    ロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10ハロアリール、（Ｃ1-3ア
    ルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環基、Ｃ2-9ヘテロ環基
    −Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキ
    ルから選択され； Ｄ及びＤ’の各々は独立にＲ3及びＯＲ3から選択され、そこでＲ3はＨ、Ｃ1-3 アルキル又はＣ1-3ハロアルキルである； ｎは０又は１； ＥはＲ5又はＯＲ5であり； ＧはＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＮＲ6である； Ｊ及びＪ’の各々は独立にＨ、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6アルキルである：
    又はＪ及びＪ’は一緒にして＝ＣＨ2又は−Ｏ−（直鎖又は分枝のＣ1-5アルキレ
    ン又はアルキリデン）−Ｏ−である； ＱはＣ1-3アルキルである； Ｔはエチレン又はエテニレンであり、任意に(ＣＯ)ＯＲ7で置換され、ここで
    Ｒ7はＨ又はＣ1-6アルキルである； Ｕ及びＵ’の各々は独立にＡ、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6アルキルである：又
    はＵ及びＵ’は一緒にして＝ＣＨ2又は−Ｏ−（直鎖又は分枝Ｃ1-5アルキレン又
    はアルキリデン）−Ｏ−である； ＸはＨ又はＣ1-6アルコキシである； Ｙ及びＹ’の各々は独立にＨ又はＣ1-6アルコキシである；又はＹ及びＹ’は
    一緒にして＝Ｏ、＝ＣＨ2、又は−Ｏ−（直鎖又は分枝Ｃ1-5アルキレン）−Ｏ−
    である； そしてＺ及びＺ’の各々は独立にＨ又はＣ1-6アルコキシである；又はＺ及び
    Ｚ’は一緒にして＝Ｏ、＝ＣＨ2又は−Ｏ−（直鎖又は分枝Ｃ1-5アルキレン又は
    アルキリデン）−Ｏ−である。
  2. 【請求項２】 ｎが０である請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｄ及びＤ’の各々が独立にＲ3、Ｃ1-3アルコキシ及びＣ1-3
    ハロアルキロキシから選ばれる請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ5がＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロ
    キシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール、
    Ｃ6-10ヒドロキシアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6-10アリール−
    Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール−Ｃ1-6
    アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリ
    ール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環状基、Ｃ2-9ヘテロ環状基−Ｃ1-6アルキ
    ル、Ｃ2-9ヘテロアリール、及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選ば
    れる請求項１の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１において：ＡがＣ1-6飽和又はＣ2-6不飽和炭化水素
    骨格を含み、該骨格はシアノ、ハロ、アジド、オキソ及びＱ1から選ばれた少な
    くとも一つの置換基を有し； 各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)
    Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1から選ばれ； ｎは０である； ＧはＯである； Ｊ及びＪ’は一緒にして＝ＣＨ2である； Ｑはメチルである； Ｔはエチレンである； Ｕ及びＵ’は一緒にして＝ＣＨ2である； ＸはＨである； Ｙ及びＹ’の各々はＨである；及び Ｚ及びＺ’は一緒にして＝Ｏ又は＝ＣＨ2である； 請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１において：各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1
    、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ1、ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＨＲ1から
    選ばれ； 各Ｒ1は独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ6アリール、Ｃ6ハロア
    リール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3
    アルキル−Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ 6 ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘ
    テロ環状基、Ｃ2-9ヘテロアリール及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルか
    ら選ばれ； Ｄ1及びＤ’の一つはメチル又はメトキシであり、他はＨである； ｎは０である； ＧはＯである； Ｊ及びＪ’は一緒にして＝ＣＨ2である； Ｑはメチルである； Ｔはエチレンである； Ｕ及びＵ’は一緒にして＝ＣＨ2である； ＸはＨである； Ｙ及びＹ’の各々はＨである；及び Ｚ及びＺ’は一緒にして＝Ｏである； 請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａがヒドロキシル、アミノ、アジド、ハロ及びオキソから選
    ばれる少なくとも一つの置換基を有する請求項６の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａがヒドロキシル、アミノ及びアジドから選ばれる少なくと
    も一つの置換基を有する飽和炭化水素骨格を含む請求項７の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａがヒドロキシル、アミノ及びアジドから独立に選ばれる少
    なくとも２個の置換基を有する請求項８の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａがヒドロキシル及びアミノから独立に選ばれる少なくと
    も２個の置換基を有する請求項８の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａが少なくとも１個のヒドロキシル置換基と少なくとも１
    個のアミノ置換基を有する請求項８の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａが少なくとも２個のヒドロキシル置換基を有する請求項
    ８の化合物。
  13. 【請求項１３】 ＡがＣ2-4炭化水素骨格を含む請求項８の化合物。
  14. 【請求項１４】 ＡがＣ3炭化水素骨格を含む請求項８の化合物。
  15. 【請求項１５】 ＡがＧを含む環に対する炭素原子連結Ａに対しアルファの
    炭素原子上に（Ｓ）ヒドロキシルを有する請求項１３の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ａがヒドロキシル及びシアノから選ばれた少なくとも一つ
    の置換基を有するＣ1-6飽和炭化水素骨格を含む請求項６の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｑ1がＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1及びＯＳＯ2Ｒ1から独立に
    選ばれ、各Ｒ1は独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ6アリール、Ｃ6
    ハロアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6アリール−Ｃ1-3アルキル、
    Ｃ1-3アルキル−Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキ
    ル−Ｃ6ハロアリール、及び（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル
    から選ばれる請求項６の化合物。
  18. 【請求項１８】 次の構造の化合物。 【化２】
  19. 【請求項１９】 次の構造の化合物 【化３】 及びその製薬的に受容可能な塩。
  20. 【請求項２０】 細胞内に持続性の有糸分裂の遮断をその剤に対する該細胞
    の一過性の曝露後に誘発する剤を同定する方法であって、該方法は： （ａ）第一の細胞試料を試験化合物の予定された濃度を以て、Ｇ1個体群を空
    にするに十分なものと１回の細胞サイクルに等しいものとの間の時間間隔だけ培
    養し； （ｂ）実質上該第一の細胞試料から該試験化合物を分離し； （ｃ）該第一の試料を該試験化合物のない媒体中で高度に可逆的な有糸分裂抑
    制剤により誘発された有糸分裂遮断から放出された細胞の少なくとも80％が有糸
    分裂を完了してＧ1フェーズに戻ることを許容するに十分な時間間隔だけ培養し
    ； （ｄ）有糸分裂を完了し且つＧ1フェーズに戻ったステップ（ｃ）からの一過
    的に曝露された細胞のパーセンテージを測定する； ステップを含む方法。
  21. 【請求項２１】 更に次のステップを含む請求項２０の方法： （ｅ）ステップ（ａ）において使用されたものより少ないか又はそれに等しい
    該試験化合物の濃度を以て細胞の第２の試料を、Ｇ1個体群を空にするに十分な
    ものと１回の細胞のサイクルに等しいものとの間の時間間隔だけ培養し； （ｆ）有糸分裂を完了してＧ1フェーズに戻ったステップ（ｅ）からの細胞の
    パーセンテージを測定し； （ｇ）ステップ（ｄ）の測定とステップ（ｆ）の測定を相関させることにより
    該試験化合物の相対的可逆性を決定する。
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