HU227912B1

HU227912B1 - Halichondrin analogs and methods of their use and preparation

Info

Publication number: HU227912B1
Application number: HU0103357A
Authority: HU
Inventors: Bruce A Littlefield; Monica Palme; Boris M Seletsky; Murray J Towle; Melvin J Yu
Original assignee: Eisai R & D Man Co
Priority date: 1998-06-17
Filing date: 1999-06-16
Publication date: 2012-05-29
Also published as: ZA200007159B; CN1216051C; BE2011C028I2; JP4454151B2; BR9911326B1; AU762998C; NO20006316D0; CY1111516T1; CY2011010I2; FR11C0038I2; JP2002518384A; IL139960A0; US8148554B2; FR11C0038I1; PT1087960E; CA2335300A1; NO2011026I1; NO2011018I1; US6214865B1; EP1087960A1

Description

MAKROCIKLUSOS ANALÓGOK ÉS ALKALMAZÁSUK

A találmány gyógyászatilag hatásos makrociklusos analógokra és alkalmazásukra vonatkozik, Raüchondrin B hatásos rákellenes hatóanyag, amelyet eredetileg a h’abcbona'na okadai tengeri szivacsból izoláltak, és ezt kővetően megtaláltak a Axirte//a sp., Pftakefba cárién' és L/ssondencfryx sp. egyesiekben.

·

5^ v*^XX\ w

ít*>^

S\vcí

W

5W« ps·.

;v

Hailchondrln 8 teljes szintézisét a szakirodalomban közölték (Ateher, T..D. és munkatársán J Am, Chem. Soc., 114, 3162-3164 (1992)], A RaHcbondrin B vegyuíetröl kimutatták, hogy m vi/ro gátolja tubáim pohmerizátásáí, mikrotubule felépítését, béta'-tububn térhátósítását, GTP és vinblasztin kőié- q· .

S sót tabuimhoz, vaiammt a tuhuiin-fűggö GTP-hidrolízist, ezen- >· kivel irt v/tw és irt vivő rákellenes tulajdonságokat mutatott.

Igény mutatkozik további gyógyászati hatóanyagok iránt.

A találmány gyógyászatilag hatásos, így rákellenes vagy mítózlsgátló hatású haiichondrin-analóg.okat biztosit. E vegyüietek lényegesen kisebb méretűek, mint Halicbondrín B. Fentiek alapján a találmány (1) általános képletű vegyülitek és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amely képletben

A jelentése 1-6 szénatomos telített vág;

szénatomos telítetlen szénhídrogénesoport, amely helyettesítetlen vagy 1 -13-szorosan, előnyösen 1-10-, 1-6-, 1-8-, 2-5- vagy 1-4-szeresen helyettesített, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül cianocsoport, halogénatom:, azidoesoport, oxocsoport és Q-j közűi választottak lehetnek, ahol G_? jelentése egymástól függetlenül OR$, SR<_: SOjR;.

Rt, NR₂FG, NR₂(CO)Rt, NR₂(CO)fCO)Rt,

93535-3259/VO/kmO

FCT/US99/13.e?7 * φϊϊ * ♦ *** « ♦ « * ♦ «φ V « φ» ♦ »♦«♦»»

NR4CO)NR₂R_!; NR₂(CO|ORí, (CÖ)OR<, Q(CO)Rí, (CO)NR₂Ri és O(CO)NR₂Ri általános képletü csoportok közül választott, ahol

Rí, R₂, Rn és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom·, 1-6 szénatomos aikilcsoport, 1 - 6 szénatomos halogénalkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxialkllcsopo-rt, 1 - 6 szénatomos aminoalkiicsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, 6 - 10 szénatomos halogénarilcsoport, 6 · 10 szénatomos hidíöxiarilcsoport, 1 - 4 szénatomos aikoxi-{6 szénatomos jarilcsoport, 6 - 10 szénatomos anl-{1-6 szénafomos)aíkilcsoport, 1 - 6 szénatomos aikll-(8-10 szénatomosjarücsoport, 6 - 10 szénatomos hatogénarU-tl-S szénalomos) aikilcsoport, 1-6 szénatomos alkn~(6-10 szénatomosjhalogénaríicsoport 1-3 szénatomos alkoxi~(6 szénatomos arii)-{1-3 szénatomosjalkilcsoport, 2-9 szénatomos heterociklusos csoport, 2-9 szénatomos heterociklusos csoporttal helyettesített 1 - 6 szénatomos aikilcsoport, 2 - 9 szénatomos heteroarííesoport vagy 2 - 9 szénatomos beteroarilcsoporttal helyettesített 1 - 6 szénatomos alkilcsoport;

D és D‘ jelentése egymástól függetlenül R_s vagy QR₃ általános képletü csoport, ahol R₃ jelentése hidrogénatom, 1 - 3 szénatomos aikilcsoport vagy 1-3 szénatomos haiogénalkllosoport;

n értéke 0 vagy 1;

93536-S2S9>'VO/KmO

PCT/íj.899/136 7 « χ χ Φ « ♦ X φ X ·.♦♦ » * φ φ φ' > «

E jelentése R_s vagy G'R₅ általános képletű csoport:

C jelentése oxigén- vagy kénatom vagy CH₂ képletű csoport vagy NR₆ általános képletű csoport, előnyösen oxigénatom; j és J’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkoxicsopori vagy 1-6 szénatomos aikítcsoport, vagy j és j‘ együtt =CH₂ képletű csoportot vagy -0-(egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilénvagy alkihdéncsoport}-Q~ képletű csoportot képeznek;

Q jelentése 1 - 3 szénatornos alkilcsoport;

T jelentése etilén- vagy etenűéncsoport, amely adott esetben (CöjOR? általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R? jelentése hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport;

U és IP jelentése egymástói függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsopori vagy 1-6 szénatomos alkíicsoport, vagy ö és IP együtt ~CH₂ képletű csoportot vagy -O-(egyenes vagy elágazó láncú 1 - 5 szénatomos alkilénvagy alklIidéncsopo-ríj-O- képletű csoportot képeznek;

X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxícsoport,

Y és Y’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxlcsoport, vagy Y és Y’ együtt ~ö, ~CH₂ képletű csoportot vagy -0-(.egyenes vagy elágazó láncú 1 - 5 szénatomos alkilén- vagy aíkdidénesoporij-Oképletű csoportot képeznek; és és 2' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxlcsoport, vagy Z és 2‘ együtt =0, ”CH₂ képletű csoportot vagy ~Ö-(egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatornos alkilén- vagy alkiildéncsoport>-0S3S35-92S9/VO/KmÖ

PCT/US 99/13677

0 0 »0 0 * 0-0

0'0 '· * 0 « * » * A X 00 képletű csoportot képeznek.

R-i, R_2: R.4, Rs és Rg jelentésében a 6 - 10 szénatomos halogénarücsoport többek között lehet p-Huorfenil· vagy p-kíórfenUcsoport, az 1-4 szénatomos atkox.i-<6 szénatomos árucsoport) többek között lehet p-meíoxlfeníi-, 3,4,5•-írimeioxítenü-, p~etoxifemi~ vagy 3,5-díeíoxiíenHcsoport, míg a 6-10 szénatomo-s anl~(1~6 szér?atomos)-alkllcsoport többek között tehet benzií- vagy íenetilcsoport. Egynél több R< helyettesítő Is jelen lehet, így ha A két különböző alkoxícsoporttal (OR-j) általános képletű csoporttal helyettesített, amely többek között lehet butoxi- és 2-aminoetoxicscport

A jelentése többek között lehet 2,3-dihidroxípropil-, 2-hidroxletf!-, 3~hídroxí-4-perfloorbetil~, 2,4,5~trihídroxípentii~, 3-amíno-S-hléroxIpropll·, 1,2-dí hidroxletii-, 2_t3-dlhídroxi-4-per~ f I u o r b u t i I -, 3 - ο I a η o ~2 - h i droxi p rop II-, 2 - a m i η o -1 - h I d r ο χ I e t II -, 3-azldo-2-hldroxlpropll-, 3₍3-difluor-2_:,4~díhidroxiöuíil·, 2,4~díhidroxibutíl-, 2-hídroxí-2~(p-f!uorfenií)eí!ÍcsGporí, -CH₂(CÖ}-( helyettesített vagy helyettesítetlen árucsoport), -CHslCOj-íaiklIvagy helyettesített alkhcsoport, így halogénaíkil- vagy hldroxia I k U c s ο p o r t) é s 3,.3 - d I f I u o r - 2 - h I d r α χ i p e n t - 4 - e η 11 c s ο p o r f.

Ch jelentése többek között lehet -NH(CO)(CO)-(heterocíklusos csoport vagy heteroarUcsoport), -OSO₂-(arU- vagy helyettesített arh)-esoport, -O(CO)NH-(ard- vagy helyettesített árucsoport), aminoalkUcsoport, hidroxíaíkUcsoport, ~MH( COj{CO)-(anl- vagy helyettesített árucsoport). -NH(CO)(alkilUheteroanlüsopOft vagy heterociklusos csoport), O-•fhelyetfesítetí vagy helyettesítetlen aIkílWhelyet.tesített vagy belyettesítetlen árucsoport) és -NH{Cö)-(aíknj-(arií~ vagy he93535-8259/VO/KmO

PCT/US98/13677

- 5 * « ♦ » * « * * X « ««« « íyette sített árucsoport) és D’ jelentése többek között lehet metoxl·, metíí-, etoxiés etil csoport. Bizonyos kiviteli alakokban D és D^! közül az egyik helyettesítő jelentése hidrogénatom·.

n értéke 1 vagy előnyösen 0, ezáltal 6-ta-gú vagy 5~ -tagú gyűrűhöz jutunk, Ez a gyűrő lehet helyeítesítetíen vagy helyettesített, így E jelentése Rs, vagy OR§- általános képletü csoport, vagy lehet heterociklusos csoport vagy cikloalkilcsoport, ha G jelentése kénatom, Chí? képletü csoport, N^:Rs általános képletü csoport vagy előnyösen oxigénatom.

j és J* jelentésében az ö-jegyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alklién- vagy aikUIdéncsoport)--O~ képletü csoport lehet exociklasos metilidén-, ízopropliídén-, meíüénvagy etiléncsoport. G jelentése előnyösen metllcsoport.

A találmány szerinti vegyületek .kellően stabilak gyógyászati alkalmazás céljára. A találmány oltalmi körébe tartoznak az ismertetett vegyületek gyógyászatiíag elfogadható sói, az ismertetett új szintetikus köztitermékek, egy vagy több feltárt vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények, a vegyületek vagy köztitermékek előállítási eljárásai, valamint az ismertetett vegyületek vagy készítmények alkalmazása. Az. alkalmazás magában foglal sejtben lejátszódó mitözis reverzibilis vagy irreverzíbilis gátlására szolgáló eljárásokat és rák vagy daganat in viiro, in vivő vagy betegben történő gátlására irányuló eljárást. A találmány ezenkívül eljárás mltózisgátió vagy rákellenes hatóanyag, így reverzibilis vagy - előnyösen - irreverzibilis hatóanyag azonosítására szolgáié eljárás.

5 3 5-9 2 5 9/V Ο / K m O

PCT/US99/13877

A következő kifejezéseket a megadott értelemben használjuk.

Szénhidrogéncsoportok szén- és hidrogénatomokat tartalmaznak., ezek lehetnek egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs csoportok. Telítetlen szénhidrogéncsoportok egy, két, három vagy több kettős szén-szén kötést (sp²) vagy hármas· szén-szén kötést (sp) tartalmaznak. A telítetlen szénhidrogéncsoportok többek kőzett lehetnek eíiníí-, 2-propinil-, 1-propeníl·, 2-butenil-, 1,3-butadíenil·, 2-pentenH-, vlnll(etenií)-, allil- és izopropenilcsoport. Két vegyértékű telítetlen szénhidrogéncsoportck lehetnek alkentién- és alkílidéncsop-ortok, amelyekre példák a metdidén-, eflhdén-, etilldin-, vinilidén- és izopropd'idéncsoport. A találmány szerinti vegyületek. általánosságban olyan szénhidrogéncsoportokat - az (I) általános képletben A helyettesitőt - tartalmaznak, amelyek hídroxd-. amino··, eíano-, azldo-, heteroanl·, árucsoporttal és egyéb, az alábbiakban Ismertetett csoportokkal helyettesítettek. A szénhidrögéncsopoííökban azonos szénatomhoz kapcsolódó két hidrogénatomot helyettesíthet oxocsoport (~ö) vagy gyűrűt alkotó helyettesítő, így acetál vagy ketái képzésére -O-(egyenes vagy elágazó láncú aíkdén- vagy alkílidén)-O- képletei csoport.

Az 1 - 8 szénatomos aíkiíesoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs szénhidrogéncsoportok,. amelyekre példák a metil·, etil-, propíl-, Izopropll·, buti!-, izobutil·, szek-butil-, terc-butil-, pentíl·, ízopentii-, szek-pentil·, neopentíí-, terc-pentii-, cikiopentii-, hexil·, jzohexil·, szek-hexil·, cikio9353 5 -9 2 5 9 } V O i K m O

PCT/US99/13677 φφ φ *φ φ

X Χ*Φ hexil-, .2-metilpentlK terc-hexil-, 2,3-dimetiIbutii:~, 3,3-dímetiíbutii-, 1,3-dimstiíbülií~ és 2_s3-dimetHbut~2-Hcsöport.. Alkexics-oportok (~ÖR), aíkiítiocsoportok (-SR) és egyéb (helyettesített, telítetlen vagy két vegyértékű) csoportok -analógiát mutatnak az aSkUcsopOríokkaí ÍR). Aikilcsoportok és aíkiScsoporíokból származtatott csoportok, így a jellemző alkoxi-, halog-énalkil·,. hidroxialkll-,, alkenil-, alkilldén- és alklléncsoportok többek között lehetnek 2 - 6, 3 - S, 1 - 3 vagy 2-4 szénatomosak, ahol a tartományok határértékeit is beleértjük a tartományba.

Halogénatommal, hí droxlloso porttal, aminocso port tál, clanocsoporttal, azidocsopottal és hasonló csoportokkal helyettesített alkhoscporiok tartalmazhatnak 1, 2, 3. 4, 5 vagy több helyettesítőt, amelyek egymástól függetlenek (lehetnek azonosak vagy eltérőek), továbbá kapcsolódhatnak azonos vagy különböző szénatomokhoz. így halogénalkllcsoporíok fluor-, klór-, brórm- és jódaíom közöl választolt legalább egy heI y e 11 e s í t ő t t a r fa I mázé a I k i i o s ο ρ o r t o k. H a I o g é n a I k Π c s ο ρ o r t o k tartalmazhatnak két vagy több hatogénatom helyettesítőt, amelyek lehetnek azonosak vagy eltérőek, továbbá kapcsolódhatnak azonos vagy különböző szénatomokhoz. E csoportokra iobík között példa a klérmehí-,, perjódmetií-, 3,3-díkiörpropíl·, ,S-diíluorbuíií- és 1 -bfóm-2-kíőrpropilcsoport.

Heterociklusos csoportok és heferoardcsoportok többek között lehetnek fúrd p mán π-, xantenil-, fenoxatienil-,. 2H-pirroíi 2- vagy 4-imldazolh-), plrazolil·, Izotlazolil·, Izoxazolll·, pírídil(Igy 1-, 2- vagy 3-prndíl·), pirazirül·, pirimIdiniI~, píridaziníl·, indöiizinil·, izomdolil·, 3H~indolil~, indolll- (így 1-, 2- vagy 3-inizo benzofuranil-, krómén II-, , pirr-oül·, imidazoül- (így 1-,

93535-S25S/VÖ/Kmö

PCT/US99/1 3677

s.’** v»·* * ^V * doltij-, indazultl-, punnil-, 4H-kinoM«4*»H--. IzokinoHK kinolH-, ítálazinil-, naftiridiníl-, kinoxaiírní-, kinazoUnil·, cinnoíiníl-,. pterldínil·, pirroltnlí-, pírrolídinii-, Imidazoíidihil·. plrazoíídlnil·, pirazoíin'U-,, piperidíl·. píperazinil·, indoliníl·, izolndolínil· és morfolinilesöpört. Heterociklusos csoportok és heteroarílosoportok a molekula többi részéhez a gyűrű bármely helyzetében kapcsolódhatnak. Heterociklusos csoportok és heteroartlcsoportok lehetnek 2 - 9 szénatomosak vagy szőkébb tartománnyal megadva, így 3 - 6, 2 - 5 vagy 3 - 7 szén atomosak.

Árucsoportokra példák a fend-, benzil·, naftii-, told-, mezitíl·, xllH- és kumenilcsoport.

A heterociklusos csoportok, árucsoportok és beteroarílcso·· portok magától értetődően magukban foglalják e csoportok azon változatait, amelyek rövid széniáncú alkllcsoport, rövid szénláncú alkoxiosoport, amínocsoport, halogénatom, cianocsoport, nltrocsoport, azidocsoport és hldroxHcsoport közül választott 1, 2, 3, 4 vagy több helyettesítőt tartalmaznak. A heterociklusos csoportok, heteroarUcsoportok és árucsoportok az (i) általános képlet ‘'A^!i helyettesítőiének jelentésében álló szénhldrögéncsoport két vegyértékű helyettesítői is lehetnek.

B j H a 1«c h ο nd rí n -analógok

A leírás bevezető részében tárgyalt (I) általános képletre hivatkozva a találmány kiviteli alakjai magukban foglalnak olyan vegyületeket ahol n értéke 3; D és 0’ jelentése egymástót függetlenül R₃, 1 - 3 szénatomos alkoxiosoport vagy 1-3 szénatomos hsíogénaikoxíesopori; R_s jelentése hidrogénatom, 1 - δ szénatomos alkllcsoport, 1 - 6 szénaiomos halogénaíkiícsoport, 1 - 8 szénatomos hidroxiaíkiicsoport, 1 - 6 szénatomos

S3S3S~S.259/V'Q/KmO

PC

JS9S/13S7?

** *

*

ΛΛ aminoaíkilcsopOrt, 6 - IQ szénatomos· árucsoport, 6-10 szénatomos hatogénarUcsopöFt, 6 - 10 szénatomos hidroxiarilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(6 szénatomosj-aritcsoport, 6 · 10 szénatomos ariHt-S szénatomos alkUj-csoport, 1-6 szén atomos alkií.-(6~1ö szénatomosj-anlcsopQrt, 6 - 10 szénatomos halogénaril-(1-6 szénatomosj-aikíkcsoport, 1 - 6 szénatomos szénatomos.)-hatogénarttc.soport_f 1 ~ 3 szénatomos aikoxi-~(6 szénatomos aríll-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 2 - 9 szénatomos heterociklusos csoport, 2 - 9 szénatomos heterociklusos csoporttal helyettesített 1 - 6 szénatomos aíkíícsoporh 2 - 9 szénatomos heteroarOcsoport és 2 - 9 szénatomos heteroarilcsoporttat helyettesített 1-6 szénatomos alkUcsoport, valamint ezek kombinációi.

A találmány további kiviteli alakjai olyan vegyületeket foglalnak magukban, amelyek egy vagy több következő jellemzőt mutatnak; (a) A jelentése 1 - 6 szénatomos telített vagy 2 - 6 szénatomos telítetlen szénhídrogéncsoport, amely cianocsöpört., halogénatom, azidocsoport, oxocsóport és Q_; közül választott legalább egy helyettesítővel helyettesített, (b). G, jelentése egymástól függetlenül OR<, SR<, SO₂R;, GSG₂Rr.

NR₂Ru. NR₂(CO)'Rí vagy O.(CO)NR.₂Rj általános képletű csoport; (c) Z és Z’ együtt ~Ö vagy ~CW₂ képletű csoportot alkot; (d) Q, jelentése GR;, SR_s, SO₂R_?. 0SO₂R_bNH(CO)Rt, NH{COX^:CO)Rí vagy OíCOINHR; általános képletű csoport; (e) R, jelentése egymástól függetlenül 1 - 6 szénatomos sfkHcsoport, 1 - 6 szénatomos balogénál ki lesöpört, 6 szénát o m o s a r i I c s ο p o r t, szénatomos balog szénatomos aíkoxi-(8 szénatomosjarilcsoport, 6 szénatomos

SS 53 5-S259/V O/KmO

PC 77 US 39/1 36 7 7 ·* ♦ * β **« * * χ * ♦ ♦ » <* aril-(1-3 .szénatomosjaíkilcsoport, 1-3 szénatomos alki4-(S sz.énatomos)arHcsoport, 6 szénatomos hafogénaril~(1-3 szénatomos jalkilcsoport,, 1 ·· 3 szénatomos alkil(6 szénatomos halógénarilesöpört), 1 - 3 szénatomos aikoxi-(6 szénátomos)afU-('1 -3 szénatomosjalkilcsoport, 2-9 szénatomos heterociklusos csoport, 2 - 9 szénatomos hetaroarilesöpört vagy 2 - 9 szénatomos heteroari 1-(1-6 szénatomos alksl)csöport (f) D és D‘ közül az egyik helyettesítő jelentése metil- vagy metoxícsoport, és a másik helyettesítő jelentése hidrogénatom; (g) n értéke 0; (h) G jelentése oxigénatom; (0 4 és 4' együtt ~CH₂ képletö csoportot alkotnak; (j) Q jelentése metilcsoport; (k) T jelentése etiléncsoport; (I) U és tf együtt =CH₂ képletö csoportot alkotnak; (m) X jelentése hidrogénatom; (η) Y és Y’ jelentése hidrogénatom; és (ól 2 és Z^! együtt =0 képleté csoportot alkotnak. A fenti jellemzők kombinációira példák a (h)-(m), az (a) és (b), az (f) és (h) jellemzők kombinációi, valamint a (h) jellemző kombinációja azzal az esettek amikor D és D' közűi az egyik helyettesítő jelentése meíiilesoporí, és a másik helyettesítő hidrogénatomot jelent. Két különösen előnyös vegyület a (B1793) és (B1939) képletű vegyület.

A találmány egy további kiviteli alakja olyan vegyűieteket foglal magában, ahol Ch jelentése OR_Í: SR_r, SCbRi és 0SÜ₂R? általános képletö csoportok közül egymástól függetlenül van választva, és Rí jelentése egymástői függetlenül 1 - 6 szénatomos aíkílesöporh 1-6 szénatomos haiogénalkilcsoport, 6 szénatomos árucsoport, 6 szénatomos halogénarilcsoporf, 1-3 szénatomos alkox.i'-<6 szénatomosjariiesoport, 6 szénatomos aril-(1 -3 szénaiomosjalkilcsoporl, 1 - 3 szénatomos alkil~(6 δ 3 535- 92 5 δ / V Ο ί K πί O

OT/USSí «V ♦ ** ♦ * *·♦ κ * ♦

V * * (ί « « « ♦ * X « «« « « <

»99 szénatomos)arilcsopod_í 6 szénatom os hafogénarH-{1-3 szénatomos)alkílosoport, 1 - 3 szénatömos aJkii-(6 szénatomoslhaiogénarílesöpöri és 1 -3 szénatomos alkoxi-(6 szénatomos>afil-(1-3 szénatomos).alkHcsoport közöl egymástól függetlenül van választva. A találmány további kiviteli alakjai olyan vegyieteket foglalnak magukban, ahol D és D' közül az egyik helyettesítő jelentése alkil- vagy aíkoxíesoport, ahol n értéke 1; valamint a fenti (f) jellemző, ahol n értéke 1; E jelentése alkoxicsopori, ahol n értéke 1; n értéke Ö, ahol D és D' közöl az egyik helyettesítő jelentése hídroxlíesoport és a másik helyettesítő jelentése hidrogénatom; és a fenti (f) jellemző, ahol n értéke 1, és E jelentése metííesoporf.

A találmány magában foglalja a következő vegyüíeteket Is: (1) A hídroxlíesoport, amlnoesoporL azídocsoport haiogénaíom és oxoosoport közül választott helyettesítővel legalább egyszeresen helyettesített: (2) A jelentése szénhidrogéncsoport, amely hídroxlíesoport, amínocsoport és azídocsoport közül választott helyettesítővel legalább egyszeresen helyettesített, többek között a (81793), (81939), (B2942), (81794) és (81922) képlete vegyüietek; (3) A hídroxíícsopork amínocsoport és azídocsoport közül egymástól függetlenül választott helyettesítőkkel legalább kétszeresen helyettesített, így a (82090.> és (82136) képletű vegyüietek; (4) A hidroxílcsoport és amínocsoport közül egymástól függetlenül választott helyettesítőkkel legalább kétszeresen helyettesített, így a (82042) és (820S0) képletű vegyüietek; (5) A legalább egy bídroxiicsoporttaí és legalább egy aminocsoporttal helyettesített, igy a (81939) és (82,136) képletű vegyüietek; (6) A hídroxiícsoporttai legalább

93S35-925S/VO/KmO

PCT/OSS9/1 3677 ?

X * *♦ ♦ V * * kétszeresen helyettesített, így a (81793) és (B1794) képletű· vegyületek; (7) A jelentése 2-4 szénatomos helyettesített szénhidrogéncsoport, így a (82004). (B2037). (81920), (82039), :(82-070), {82090} és (82043) képletű vegyületek; (8) A jelentése 3 szénatomos helyettesített szénhidrogéncsoport, így a (81793), (81920), (81984), (81983), (81939), (81940) és (82014) képletű vegyületek; (9) az A jelentésében éllé csoport az A helyettesítőt a G helyettesitöt tartalmazó· gyűrűhöz kapcsoló szénatomhoz képest α-helyzetű szénatomon (S)-hldroxíícsoportot tartalmaz, így a (81793), (81939) vagy (81920) képletű vegyületek, vagy a fenti A helyettesítő (Rj-hidroxilcsoportot tartalmaz, Igy a (82102), (82013) és (820-42) képletű vegyületek; és (10) A jelentése 1-6 szénatomos telített szénhidrogéncsoport, amely hidroxilcsoport és cianocsoporí közül választott legalább egy helyettesítőt tartalmaz, így a (82013), (82037), (B2102), (82086) és (82091) képletű vegyületek. Az (Sj-hidroxiícsoporí kifejezésen a hidroxilcsoport helyettesítőhöz kapcsolódó szénatom (8) konfigurációját értjük. A találmány kiviteli alakjai magukban foglalják azokat a vegyületeket is, amelyek legalább két helyettesítőt tartalmaznak (1) az alfa- és gamma-helyzetű szénatomokon, (2) a béta- és gamma-helyzetű szénatomokon, vagy előnyösen (3) az alfa- és béta-hetyzetü szénatomokon, ahol e szénatomok helyzetét a G helyettesítőt tartalmazó gyűrűhöz az A helyettesítőt kapcsoló szénatom hoz v 1 s zo n y í t j u k.

A találmány szerinti további előnyös vegyületek körét határozza meg az (Í-A) általános képletű vegyület, ahol a helyettesítők jelentése a fentiekben az íh általános képletre vonatko83535-3258/VO/KmÖ

PCT/US93/1 3677 « «

ΦνΦ χ Χ«φ χ «

Φ Κ * « « ·Φ4> * * zoan m*

A találmány továbbá (N) áKalános képletö monoszacharíd köztitermékeket biztosit, amely képletben R jelentése metil· vagy metoxicsoport P1, P2 és P3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy primer alkohol-védőcsoport. A diói oidallánc előnyösen a papírlap síkja alá mutat, míg ÖP2 a papírfőiött helyezkedik el. Primer alkohol-védőcsooortok többek között lehetnek észterekből,, éterekből, szllil-éterekböl, alkil-éterekbői és alkoxíalkii-éte'ekböl származtatatott csoportok.

Észterek többek között lehetnek formiátok.

aoetátok.

karbonátok és szulfonátok. Jellegzetes példái lehetnek formiét, benzoii-formíát, kióraoetát, tríflooracetát, metoxiacetát. trifenilmetoxlaceíát, p-klórfenoxiacetát, 3-feniipropionát, 4-oxopentanoát, 4,4-(etíiéndiíío}pentanoák plvaloát, krotonát, 4-meíoxi-krotonát, benzoát, p-fenílbenzoát 2,4,S-trimefilbenzoát, karbonátok, igy metil-, 9~fiuoronilmetrl·, etil-, 2,2,2-frlklőrétrí2(irimetllszihi)efrl·, 2-(fenilszulfoníl)etil·, viníl-, alíil· és p-nitrohenzll-karbonát.

Szilil-éferekre példák a trimeii Iszil i I-, irletiíszlhl·, tere-bubid imetilszilll-, ferc-büíildífenriszihl·, trhzopropiiszihl- és egyéb trialkíIsziHI-éterek, Atkrl-éterek többek között lehetnek metil-, benzll-, p-metoxibenzil-, 3,4-bímeioxíbenzil·, trifil·, terc-buíil·, allil- és alhioxikarbonii-éter, valamint a felsorolt vegyületek származékai. Aíkoxiaíkíí-éterek magukban foglalnak acélárakat, amelyek lehetnek metoximetll·, metiltiometll-, (2-metoxietoxlj-metil-, benzll oximetii-, bé te-(tri mell Iszi Ilijét oximetil- és tetrahídropiraníl-éterek. Benzll-éterek többek között

S3535-925S/VO/XmQ

PCT/USS9/1 3677

99* 9 » *** β *

5fc..rt lehetnek p~.mefoxibenzíl· (MAIM), S^-dimetoxlbenzil-, j0f-nit.robenzii-, p-nitrobenzil·, p-halogénbenzil·, 2,6-dlklórbenzil-, p-cianobenzH-, 2- és é-pikolil-étef. Pl és P2 előnyős jelentése TBS, és P3 jelentése előnyösen. MPM - lásd alább a (19) képtetű alkoholt. A találmány egyik kiviteli alakjának megfelelően a (II) általános képlet módosítható úgy, hogy a hidroxietll oldallánc ís lehet védett hidroxilcsoport, -CH₂CH₂O-P4 általános képletö csoport, ahol P4 jelentése a IP 1 jelentésére megadottak közül választható. Ilyen köztltermék a (17) képletö alkohol, ahol a hidroxietil-oldallánc helyett hídroxlmefií-oídalíánc van jelen. Hasonlóan állíthatunk elő megfelelő hidroxlpröpil-oldatláncot vagy aminoafkif-oidaí láncot.

P1 és P2 együtt diol-védőcsoportot alkothatnak, amelyek lehetnek ciklusos acetálok és ketálok (metilén-, éti hóén-, benZilidén-, izopropilídén-, ciklohexílidén- és clklopentiiídéncsöport}, szhilénszármazékok., így di-terc- b u 111 s z 11iS é n - és 1,1,3.,3 -1 e t r a I z o p r ο p il - d í s z 11 o x a η i11 d é n - s z á r m a zékok, ciklusos karbonátok és ciklusos borátok. Ilyen hidroxil védöcsoportok kapcsolásét és eltávolítását, valamint további védőcsoportokra példákat a szakirodalom ismertet fP.d. Kocienskl; Protecting Groups, Thierne (1994); T.W. Greene és P.G.bl. Wuts; Profective Groups in Organrc Synhesis, 2. kiadás, John VVIley & Sons (1992)].

A leírás következő részében (hj általános képletö köztitermékek és (I) általános képletö halichondrin-analógok előállítását szemléltetjük..

A továbbiakban az. 1-16. reakcióvázlatok és számos rés-z.§353S-92SS/VO/KmO

PCT/US9-9/1 3677 κ 9 > * * « 9 Φ % 4 ** β* ♦ * ν > «'*' β S* « >

φ ««χ

letes leírás alapján általános áttekintést adunk a vegyüietek előállítására.

(4) általános képletü vegyűleteket előál l hhatunk az 1. reakció-vázlaton bemutatott módon. Az (X2) képletü vmil-jodtd-származékkal szemléltetett (F-2) általános képletü alapvázat előállíthatjuk a Kishi és munkatársai által halíchondrin 8 és norhalichondrin 8 teljes előállítására kidolgozott módszerrel (A.i-cher, T.O.; Buszok, K. R.;. Frang, F.G.; Forsyth, C, J.; Jung. S. H.; Kíshi, Y.; Maíeílch, M.C.; ScolaVM.; -Spero, ö. M.; Yoon, S.K., J. Am. Chem. Sec., 114, 3162-4 (1992)].

(F-3) képletü alapváz előállítható az (XF3) képletü megfelelő metil-észter DI8.ALH útján lefolytatott reakciójával a szakirodalomban Ismertetett eljárásnak megfelelően [Stamos, D.P.; Kishi, Y.: Tetrahedron Lett., 37, 8643-8648 (1998)1. A (2.0) képletü vegyüiettel szemléltetett (F-lj általános képletü alapváz előállítható a 3 vagy 4, reakcíóvázlaton ismertetett módon.

Jellemző példaként a (81793) vegyüíetet használva a három alap váz összekapcsolását az 5, reakcíóvázlaton bemutatott módon folytatjuk le: a (20) képletü fragmentum és az (X2) képlefü vegyület Roz.akii-Hiyama~:Kfshi-fé1e kapcsolását kővetően íníramoiekuláris Wllíiamson-féle éterképzés (82318) képletü tetrahidropiránt eredményez. A védőcsoport 5. reakcíóvázlaton vagy egy másik hőségként a 6. reakcióvázlaton ismertetett módosításával (82313) képletü primer jodidot kapunk. Halogén-fém kicserélési reakció és a (F-3) képletü aiapváz kapcsolása útján (82308) képletü díasztereomer alkoholok ©Jegyét kapjuk. Ezt követően védöcsoporfok kezelése és oxtdáí-ás, majd ezt követően inframolekuláris Hozakí-Hlyama-Klshl reakció útján

93S35-S25P/VO/Krnö

PCT/USSS/13S7

-16olyan kőztiterméket kapunk, amelyet oxidálva és TBAF reagenssel kezelve intramoíekuiárís Michael-íéie· heterogyörö-zárast eredményez. PPTS útján lefolytatott acetáiképzéssei (817S3) képletü vegyületet kapunk,

Árucsoportokat bevihetünk a C32 oldalláncba - lásd a (82043) képletü vegyületet - a 7. reakelőváziaton bemutatott módon. A -(8231:8) képletü köztitermékről eltávolítjuk a védőcsoportokat... és a kapott dióit oxidál ás- útján a megfelelő aldehiddé hasítjuk. Grignard-reagensssí (így p-F-PhMg8r vegyületfei) végzett kezelés, a kapott diasztereomerek elválasztása és szíliíezés után a (204) képletü vegyületet kapjuk, amelyet a 8, reakciővázlaton ismertetett eljárás analógiájára végtermékké alakítunk.

Éter analógokat előállíthatunk (81793) képletü vegyületból megfelelő afkklezoszerrel végzett kezeléssel (lásd a 8. reakcióvázlatot). A (81793) képletü vegyületet aktivált karbonii komponenssel kezelve hasonlóképpen előállíthatok szulfonátok, észterek és karbamáfok. Díol oxídatív hasítása és redukálás vagy hldroxilcscport szelektív oxidáiása (82037), illetve (81934) képletü vegyületet eredményez.

Eljárhatunk úgy is, hogy egy vagy több hidroxilesoportot a megfelelő amtnocsop-ortokká alakítunk, ezt követően aktivált karborúi komponenssel kapcsolást végzünk (9. reakcióvázlatj. A szulfonil-köztHermék ~ lásd: a (81920) képletü vegyületet - helyettesítése szintén könnyen lefolytatható szén- vagy heteroatomos nukleofií vegyüietekkel (10. reakcióvázlat).

L»·’c .í 'ÜA<~meíii analógokat előállíthatunk a 11. reakciővázlaton bemutatott módon. Allll-öromld-észfert indium közvetítésével

PCT/ÚS9S71 3677

- 17 2_;3~Ö-(3~izopropUiáén)~D-gííceraídehíddeí kapcsolva <103} képletü lakiont kapunk. Michael-íéie heteroaddició, lakion redukció, VVIttig-féíe kapcsolás és intramoíekuíárls Mlchael-féle addlcló (107) képletü tetrabidrofuránt eredményez. Pummerer-féle átrendeződés, védöcsoportok módosítása és ÖIBALH útján végzett redukálás-^4>-kép4eíü}Vaisp:vázat ~ H-s4úa (114) képletü vegyületet ~ eredményez, amelyet a 6, reakesőváziaton Ismertetett eljárás analógiájára kívánt vegyületté alakítunk át.

Fluoratomokat a 12-14. reakcíóvázlatokon bemutatott módon vihetünk be a molekulába. A megfelelő teírahidröferán-származék köztítermékböl kiindulva fluorozott ifH—k-épfetüi \^zaíapvázat kapunk, amelyet a 8. reakcióvázlaton bemutatott eljárás analógiájára végtermékké alakítunk.

Hasonlóképpen állíthatunk elő triclszármazékokat a tetrahidrofuránszármazék köztitermékből, A 15. reakolóvázlaton bemutatott módon az (X32) képletü aldehidhez aliíí-trihutíi-.,0.,...-sztannánt adva (3áí képletü homoalhl-afkoholt kapunk, amelyet a 8. példán bemutatott eljárás analógiájára alakítunk végtermékké, £ triótokat továbbá módosíthatjuk a 6. reakcíóvázlatón bemutatott módon.

Az 1,3-diöí~származékokaí előállíthatjuk előzőleg ismertetett közíitermékekböi. így a (B2088j képletü vegyületet oxidáció útján hasítva, majd redukálva a (82091) képletü 1_:3-dloi~származékot kapjuk (18, reakcióvázlati.

Az (F-3) képletü alapváz szintézise, 17. reakciővázlat

Az (F-3) képletü alapváz előállítására ÖIBALH toluolban készített 3,88- ml 1 mol/1 koncentrációjú oldatát -78 °C hőmérsékleten 1,48 g (1,93 mmol) (XF3) képletü vegyület 37 mi tolu33535-3259,'VO/KmQ

PCT/ÜS93/S 3677

♦ * _Λ φ φ φ * » 9 9 óiban készített oldatához adjuk. 10 perc időtartamú keverés után a reakcióelegyhez óvatosan 0,46 ml metanolt és 0,21 ml vizet adunk, szobahőmérsékletre- melegítjük, majd 15 percen át keverjük. A teher szuszpenzíőt mahíén-díkíoríd és dietd-éter 1:11 térfogatarányü elegyével ceiiten szűrjük, A szörletet beíöményífjük, és oszlop-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eíuálószerkéni etll-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használva olajként. 1,34 g (F-3) képletü vegyűletet kapunk (kitermelés: 96%).

(B1793) képletü vegyület szintézise (1) képletü triói előállítása, 16, reakcióvázlat

444 ml (1,7 mól.) T8DPSCI 0,5 I DMF-ben készített oldatát részletben 250,0 g (1,66 mól) t-arabínóz, 231,4 g (3,40 mól) imídazoí és 2,5 I DMF szüszpenziójához adjuk. Az oldat egy-egy részletét 1,5 óra alatt adagoljuk a szuszpenzíóhoz, az első részlet hozzáadását kővetően 30 perc, majd a második és harmadik részlet hozzáadása között 15 óra szünetet tartunk. A kapott oldatot 3 órán át keverjük, hetöményítjük, majd elárasztásos kromatográfiás eljárással tlsztitj.uk, ennek során az eluálószárként használt eth-acetát/hexán elegyben az etll-acetát térfogatarányát 5 és 33 térfogatáé között változtatva 394 g (1) képletü trióit kapunk (kitermelés: 61%).

(2) képletü tríacetát előállítása, 1S. reakciővázlat

1,0 1 piridínben lévő 1,01 mól (1) képletü trióihoz IS °C hőmérsékleten 1,5 óra alatt 6,06 mól ecetsav-anhidridet adunk. Az elegye! 1 órán át keverjük, beíöményítjük, majd elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eíuáíószerként használt etíl-acetát/hexán elegyben az etll-acetát koncení93535-S2S9/VO/KmO

PCT/US 99/1 367 7

IS φ>φ φ rációját 15 és 25 térfogai⁰/» között változtatva 518 g (2) képletű trlacetátot kapunk (kitermelés: 97%), (3) képletű díacetát előállítása, 20. raakcíővázlat

1,5 I foluolban lévő 164 g (0,32 mól) (2) képletű: triacetáthoz 0 ’C hőmérsékleten 1,5 óra alatt 1,11 mól allü-irimetílszflánt, majd 1,11 mmol BF₃?ÖEt₂-o-t adunk. A narancsszínű oldatot 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 2 érán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten lassan NaHCCh 1,7 i telített vizes oldatához öntjük, majd 30 percen át keverjük. Az elválasztott vizes fázist 3x600- ml et.il-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízmentes N:a₂S0₄ felett szárítjuk, majd betőményítjük.. A kapott maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etuálöszerként használt etlí-acetát/nexán elegyben az ebi-acetái koncentrációját 5 és 10 térfogata között változtatva 106 g (3) képletű diacetátot kapunk (kitermelés: 89%).

0,5 I metanolban lévő 108 g (218 mmol) (3) képletű dia.cetáthoz szobahőmérsékleten 72 mmol szilárd KsCOs-ot adunk. A szuszpenziót 2,5 őrén át keverjük, majd betőményítjük. A narancssszínű maradékot 150 mi telített vizes NH₄CI-oldatban szuszpendéijuk, 3x150 ml etií-acetáttaí extraháijuk, majd az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk és betőményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eiuáiószerként használt etíl-acetát/hexán elegyben az. etil-acetát koncentrációját 15 és 50 térfogattá között változtatva 33,85 g (4a) képletű a-izomert (kitermelés; 37%) és 58 g (4b) képletű β-ízomert (kitermelés;

§353S-S253/VO/KmO

PCT/USSS/13677 ·♦'« * « · * *

-> * 4 » <

63%) kapunk.

33,88 g (82 mmoí) (4a) képletű dio.l 250 mi metílén-díkíorídban lévő oldatához szobahőmérsékleten 16,75 g (246 mmol) imidazolt és 16,08 g (107 mmol) T8SCI~ot adunk. A rea.kcíóeíegyet 18 őrén át 0 °C hőmérsékleten, majd 5 őrén át szobahőmérsékleten tartjuk, ezt követően NaHCO₃ 250 ml telített vizes oldatéval hígítjuk, 30 percen át keverjük, majd a fázisokat hagyjuk elkülönülni. A vizes fázist 3 x 250 ml etil-acetáttal e'xtraháljuk, az egyesített szerves fázist vízmentes Na₃8Ö4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálószerként használt etii-acetát/hexán elégyben az eíH-aeetá? koncentrációját 2 és 50 térfogata között változtatva 36,0 g (5) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 83%).

(6) képletű metií-éter előállítása, 23. reakcióvázlat

34,93 g (66 mmol) (5) képletű alkohol 320 ml THF és 80 ml DMF eíegyében lévő oldatához 0 ’C hőmérsékleten 16,5 ml (265 mmol) jódmeíánt és (ásványolajban lévő 60 tőmeg%-os) 6,28 g (132 mmol) nátrlum-hídrídet adunk. A reakcióelegyet 19 órán át 0 C hőmérsékleten tartjuk, majd telített vizes ΝΗ₄0Ι~ -oldatot és telített vizes HasSjös-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet 20 percen át keverjük, majd a fázisokat hagyjuk elkülönülni. A vizes fázist 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SÖ.< felett szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eiuálószerkéní 3 térfogata etil-acetátot tartalmazó hexánt használva 34,23 g (6)

SS SS S-9259/VO/KmO

PCT/US9S/1 3S7 7

- 21 ♦ * ♦ * ♦ ♦♦ képletű mebí-étert kapunk (kitermelés: 96%).

i, 24. reakeióvázlat

32,93 g (61 mmol) (6) képlete metil-éter 110 ml metanolban tévő oldatéhoz szobahőmérsékleten 12,75 ml 37 tomeg%-os vizes sósavaidétól (153 mmoí) adunk. 17 óra múlva a reakcióeíegyhez 17 g NaHCOs-oí adunk. A reakciőelegyet 30 percen át keverjük, betöményítjük, etil-acetátban szuszpendáljuk, majd szűrjük. A szűríetet betöményítjük, és a maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során 1:1 térfogatarányú etll-acetát/hexán elegy ás tiszta etil-acetát között változó eluálószert használva 10,0 g (7) képletű dlolt kapunk (kitermelés: 87%).

8,4 ml (67 mmol) pivaloll-klorid 50 mi pindinben lévő oldatát 1,5 ára alatt 12,24 g (65 mmoí) (7) képletű diói 100 ml pirídinben lévő oldatához adjuk 0 ^öC hőmérsékleten. A reakclőeiegyet 1 órán át 0 *€ hőmérsékleten, majd 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, telített vizes NH₄Cl-oldaftal hígítjuk, majd 3x800 ml etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes hla₂SÖ4 felett szárítjuk, majd betöményítjük, és a maradékot etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 16,8 g (8) képletű alkoholt kapunk (kitermelés; 98%).

16,8 g (82 mmol) (8) képletű alkohol 100 mi metilén-drklóridban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 62 ml (521 mmol) henzil-bromldot és 10,5 g (31 mmol) Bu₄NHSO₄-ot adunk. A reakcióelegyhez 15 perc alatt 9,95 g (245 mmol)

33535-9259/VO/KmO

PCT.'6S93/1 3S77

NaÖH TG ml vízben lévő oldatát adjuk. A reakcióelegyeí 30 percen át 0 ^eC hőmérsékleten,, majd 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, telített vizes MHuCi-oldattal hígítjuk, majd 3x100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SÖ4 felett szárítjuk, betőményítjűk,. majd a maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az ennek során használt eluálószert hexán és 3:7 térfogatarányú eth-aceíáí/hexán elegy között változtatva 22,1 g (9) képletű olefint kapunk (kitermelés: 98%).

, η·ί<Μ) {4#pKépletö diói előállítása, 27. reakcíóvázlat

31,2 g (161 mmol) K₂CO₃, 74,4 g (161 mmol) K₃Fe{CN)._s, 1,33 g (1,60 mmol) (DHöpPYR, 500 ml víz és 330 ml ierc~8uOH oldatához 0 ’C hőmérsékleten ÖsOu toluoiban készített 7,3 ml 0,1 mohi koncentrációjú oldatát (0,73 mmol) és 24,9 g (69 mmol) (9) képletű olefin 165 ml fero-BuOH-ban lévő oldatát adjuk.. 3 óra múlva az eiegyhez 0 ’C hőmérsékleten 37,3 g (150 mmol) Na₂S₂Ö^:55H₂O reagenst adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 1 órán át keverjük, majd 3x300 ml etil-acetáttal extraháljuk... Az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SO4 felett szárítjuk, betőményítjűk, majd a maradékot izopropanol és metilén-díkiorld 5.95 térfogatarányú ©legyével lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva í 7,98'jg'V-TÖ| képletű dióit kapunk (kitermelés: 75%).

(11) képletű szhll-éter előállítása, 28. reakciővázíat i,tO a)

17,4 g (44 mmóipÍTG) képletű diói 90 ml DMF-ben készített oldatához szobahőmérsékleten 21 g (308 mmol) imidazoh és

26,5 g (176 mmol) TBSCI-ot' adunk. 18 óra múlva a reakcióelegyet 250 mi telített vizes NaHCO₃-öldaftaí hígítjuk, 1 órán ét

93535-9259/VO/KmO

PCT/ÜS99/136 «*« 4 >3 ·♦·* keverjük, majd 3 χ 100 ml metilén-díklo-ridda! hígítjuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes Ra₂SO^:4 felett, szárítjuk, betöményitjük, majd elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerkéni etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyét használva 25,7 g (11) képletű szUil-éiert kapunk (kitermelés: 94%).

(12) képletű alkohol előállítása, 29. reakciővázlat 21,2 g (33,8 mmol) (11) képleté szllil-éter, 4,7 g 20 tömeg%-os (33,8 mmol) Pd(OH)₂ és 200 mi etil-acetát elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten 0,1 MPa hidrogénnyomás alatt keverjük. Az eiegyet csitten keresztül szűrjük, betoményítjük, majd a maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eíoáiészerként használt etíí-aeetát/hexán ©légyben az etil-acetát koncentrációját 10 és 20 térfogat⁰/! között változtatva 17,4 g (12) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 96%).

(13) képletű olefin előállítása, 30. reakcióvázlat

17,4 g (32,5 mmol) (12) képletű alkohol 145 mi metHén-diklorídban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten .20 perc alatt négy részletben 7,68 g (65 mmol) 4-metlfmorfolln-N-ox.id és 1,15 g (3.26 mmol) TPA.F reagenseket adunk. 20 perc múlva a reakcióelegyet 50 ml dlelH-éterrel és 50 ml telített vizes NaáS^Os-otdattal hígítjuk, majd ceíilen szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk., egymást követően telített vizes CuSO^-oldat és só-oldat 1:1 térfogatarányú ©legyével és sooídaiial mossuk, vízmentes Na_:2S'Ö4 felett szárítjuk, cet Ken· szűrjük, majd betöményítve a kívánt nyers ketont kapjuk.

11,36 g (45,6 mmol) hisz(elkíöpeníadíeníl)tltánt és Me₃AI

93535~925S/VO/KmÖ

PC7/USS9/1 3677

- 24 « * * »*♦ « «*«>

* **

X -V* toíuolban készített 45,6 mi 2,0 moí/l koncentrációjú oldatát (91,2 mmol) szobahőmérsékleten 4 napon át keverve- Tebbereagensf készítünk. Ezt a reagenst -25 ^eC hőmérsékletre hűtjük, és nyers keton ISO mi THF-ben készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióeiegyel ö °C hőmérsékletre melegítjük, 30 percen át keverjük, lassan 3,5 mi 0,1 moi/l koncentrációjú NaOH-oídatoi adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten további 20 percen át keverjük. Az elegyet dieül-éterrel hígítjuk, ceh'ten szűrjük, majd betőményítjük. A maradékot metilén-dikloridban oldjuk, lúgos A-hOs-on keresztül szűrjük, majd heiöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként etil-acetát és hexán 5;95 térfogatarányú elegyet használva 12,8 g (13) képletű olefint kapunk (kitermelés: 74% a két lépésre vonatkozóan).

12,78 g (24 mmol) (13) képletű olefin 230 ml THF-ben készített oldatához 0 «€ hőmérsékleten 9-88N TBF-ben készített

185 ml 0,5 mol/1 koncentrációjú oldatát (83 mmol) adjuk. A reakcióelegyet 5 órán ét szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, ekkor 200 ml vizet, 100 mi THF~ef és 75 g Na8Ö3-4H₂O-t adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 18 órán át keverjük, majd betoményifjúk A vizes maradékot 4 x 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az. egyesített szerves extraktumot vízmentes Na^SCH felett szárítjuk. A beíőményítéssel kapott maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az ennek során eluálószerként használt etil-acsfát/hexán elegybec az etil-acetát koncentrációját 20 és 35 térfogét⁰/» között változtatva 12,05 g (14) képletű

33535~S25S/VO/KmO pcT/üssa/tse?

' 0 # <· *<·

Μ 0»0 ♦

*4 **· *'*· ♦ * * ·· * alkoholt kapunk (kitermelés: 91%).

(16) képletű alkohol előállítása, 32. reakciővázlat

5,6 ml (64 mmoi) oxalíl-kíorid 350 mi metilén-dikloridban készített oldatához -78 °C hőmérsékleten 9 ml (127 mól) DMSG-t adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, 11,7 g (0,021 mmoi) (14) képletű alkohol 50 ml metilén-dikloridban készített oldatát adjuk hozzá, a keverést 1 órán át folytatjuk, ezt kővetően 26,7 ml (192 mmoi) trietil-amint adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 0 ^eC hőmérsékletre melegítjük, 15 percen át keverjük, telített vizes HHííCI-oldattal hígítjuk, majd 3 x 200 mi mehlén-díkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes IMS2SO4 felett szárítjuk, majd betöményítve a kívánt nyers aldehidet kapjuk.

A kapott anyagot 200 ml metilén-dikloridban oldjuk, és szobahőmérsékleten 20 mi tríeíanoi-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, telített vizes NbhCI-öidattaí hígítjuk, majd 3x200 ml metrlén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes Na^SO* felett szárítjuk, betöményltjük, majd rövid SrCh-tölletü oszlopon keresztül (etii-acetáf/hexán 2:8 léríogaíarányü elegyével} szűrve a nyers epimen'zált terméket kapjuk.

Az aldehidet dfeth-éter és etanol 100 ml 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk, 0 ^CC hőmérsékletre hűljük, majd 1,25 g (32 mmoi) nátríum-(tetrahidddo-borát(HI)j-fal kezeljük. Az elegyet 20 percen át keverjük, telített vizes Nt^CI-oldattal óvatosan hígítjuk, 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 x 150 ml metilén-diklorlddal extraháljuk. Az egyesített szerves extra ktu mókát vízmentes Na^-SO* felett szárítjuk, betöményítjük.

93535 -SZS9/VO/KmO

PCT/US83/1 3677 és a maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eíuálószerként etíl-aceíát és hexán 2:8 féríogatarányú elegyet használva 9,95 g (15) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 85% a három lépésre vonatkozóan).

(16) képletö $iP$t~éieF, 33. reakcióvázlat

9,87 g (18 mmol) (15) képletű alkohol, 4,9 ml (27 mmol) MPM-triklórímídát és 175 ml metilén-diklorid oldatához 0 °C hőmérsékleten 8F₃OEt₂ metilén-dikioridban lévő 1,8 ml 0,1 mol/l koncentrációjú oldatát (0,18 mmol) adjuk. 40' perc múlva a reakcióelegyhez BF₃ OEt₂ metilén-dikioridban készített 0,9 mi 0,1 mol/l koncentrációjú oldatának (0,09 mmol) második részletét adjuk. 20 perc múlva a reakcióelegyhez telített vizes NH^CI-oidatot adunk, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 600 ml dietil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egymást követően 0,1 mol/l koncentrációjú vizes NaÖH-üídaital, telített vizes NaHCO₃-oidattai és sóoldattal mossuk, majd vízmentes N.a.₂S04 felett szárítjuk és hetöménylíjúk. A kapott maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eíuálószerként etil-acetát és hexán 2:8 léríogaíarányú ©legyét használva 10,20 g (IS) képletű MPM-étert kapunk (kitermelés: 85%).

(17) képletö alkohol előállítása, 34. reakcsóvázlat

10,05 g (15 mmol) (18) képletű MPM-éter 1,0 I díetli-éterhen készített oldatához LAH THF-ben lévő 22.5 mi 1 mol/l koncentrációjú oldatát (22,5 mmoh adjuk. 30 perc múlva a reakcióelegyhez óvatosan 1,3 ml vizet és 1,3 mi 1 mol/l koncentrációjú vizes NaOH-oldatot adunk. A szuszpenziót 1 órán át szohahö9353 5 - 92 5 9 /V Ο /K m O

PCT; US 99/1 387?

Φ» κ φ φ φφ * φ φ φ * β φ « « * χ χ ΦΦ «λ* « mérsékleten keverjük, majd centen szűrjük és betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú ©legyével lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 8,18 g (17) képletű alkoholt kapunk (kitermelés·. 93%).

(18) képletű olefin előállítása, 35, reakcióvázlat

3,8 ml (41,2 mmoi) oxalil-klorid 100 ml metlíén-díklorldban készített oldatához -78 *C hőmérsékleten 5,8 ml (82,4 mmol) DMSÖ-t adunk. A reakeiőelegyhez 15 perc múlva 7,94 g. (13,5 mmol) (17) képletű alkohol 35 ml metilén-diklondban készített oldatát adjuk. Az elegye! 1 órán át keverjük, 17 ml (122 mmol) trietil-amint adunk hozzá, 0 °C hőmérsékletre melegítjük, 20 percen át keverjük, majd telített vizes NH^CI-oldattal hígítjuk, és 3 χ 100 ml metilén-dikloríddaí extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, betöményítjük, majd (etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyével) SiO₂-dal töltött rövid oszlopon szűrve a kívánt nyers aldehidet kapjuk.

10,1 g (30 mmol) CH₃PPh₃Br 350 ml THF-ben és 100 ml QMSO-ban készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten n-Buti 20 ml 1,6 mol/l koncentrációjú oldatát (30 mmol) csepegtetjük. 1 óra múlva az elegyhez a nyers aldehid 50 ml THF-ben lévő oldatát adjuk. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 3 órán át keverjük. Az elegyhez telített vizes NHuCI-oidatot adunk, majd 3 x 500 ml etíl-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot sóoldatfal mossuk, vízmentes Na₂SÖ₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során etil-acetát és hexán 7;93 térfogatarányú elegyél használva 5,57 g (18) képletű

83535-8259/VÖ/KraO

PCT/US89713S77 * Φ ♦ X φ * ♦ * *

A Φ 4 0 *

4 « #0 0 0*4 X 0* olefint kapunk (kitermelés: 71% két lépésre vonatkozóan).

(19) képletű alkohol előállítása, 36. reakcióvázlat 5,58 g (9,8 mmol) (18) képletű olefin 85 mi THF-ben készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten 9-BBN THF-ben lévő 85 ml 0,5 mol/t koncentrációjú oldatát (33 mmoí) adjuk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét 0 ⁹C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez egymást követően 200 ml vizet, 100 ml TRF-et és 30 g NaBO₃ 4R₂O-t adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szerves illékony anyagokat csökkentéit nyomáson eltávolítjuk. A vizes maradékot 3 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist vízmentes Na-₂SO₄ felett szárítjuk, A szárított szerves fázist öetöményltjűk, és a maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek serén eluáíószerként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használva 12,05 g (19) képletű alkoholt .kapunk (kitermelés: 92%).

(20) képletű aldehid előállítása, 37. reakció vázlat 1,38 ml (13,2 mmol) DMSO-t 4 perc alatt 1,26 ml (14,,4 mmol) o.xahl~klorid 120 mi metilén-diklorídban lévő -78 ’C hőmérsékletű oldatához csepegtetünk. Az elegyet 10 percen ál keverjük, majd kanülön. keresztül 5,76 g (9,61 mmol) (19) képletű alkohol 20 mi metilén-dikiondőan lévő oldatát adjuk hozzá.

Az adagolás teljessé tételére további 2 x 5 ml metilén-dikloriddal öblítést végzünk. Az elegyet 20 percen áf keverjük, ezt követően 5,36 ml (38,.4 mmol) tríetil-aminnal kezeljük, 10 percen át -78 ’C, 30 percen át 0 ^ÖC hőmérsékleten, majd 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 2OÖ ml telített vizes NaHC0₃-oldafhoz öntjük, és az elválasztott vizes

53S3S-52S9/VO/kmO

PCT/ OS 95/13/ «** fázist három alkalommal mefiién-díkíorlddal, majd 100· ml etH-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SÖ₄ felett szárítjuk, majd betöményíhük. A maradékot őszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálószerként használt etií-aceiát/hexán elegyben az etli-acetát koncentrációját 10 és 20 térfogat% között változtatva olajként 5,28 g (20) képletű aldehidet kapunk (kitermelés: 92%).

(B2318) képletö vegyület előállítása, 38, reakclővázlat Kesztyűs manipulátorban 3,73 g (6,25 mmol) (20) képletű aldehid, 5-,:10 g (9,16 mmol) (X-2) képletű vinil-jodiddal szemléltetett (F-2) képletö alapváz, 85 ml THF -és 21 ml D-MF oldatához 3,21 g 0,1 tö-me$%~os NiCh/CrCI₂ és 4,31 g 1 tömeg%-os NiCWCrCIa elegye! adjuk, A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, eltávolítjuk a kesztyűs manipulátorból, majd 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 200 ml telített NH4CI-oldathoz öntjük, ezt követően 30 percen át keverjük. Az elválasztott vizes fázist hat alkalommal etíl-acetáítai extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük, A maradékot oszlopkromatcgráfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluáíószerként használt etü-aceíát/hexán elegyben az etli-acetát koncentrációját 20 és 30 t-érfogat% között változtatva 3 g (82318) képletű, hasonló rét éneiós idejű szennyeződésekkel szennyezett vegyületet és- 4,61 g cikíizátafían koztiterméket kapunk. A 4,61 g (4,48 mmol) köztiterméket 150 ml THF-hen oldjuk, 0 ’C hőmérsékletre hűfjük, majd 2 perc alatt KHMDS toiuolban készített 14 ml 0,5 mol/i koncentrációjú oldatával (7,0 mmol) kezeljük. A reakcióelegyet 15 percen át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, 150 ml telített vizes

93535-32SS/VO/Kmö

PCT/USS9/1 3S77 χ·χ χ * <· X » ♦ ♦♦ *

X *»» ♦ * '♦ * *

X » X « « «* «« »♦ * *♦ « χ **

NH^CI-oidatot öntünk hozzá, majd hagyjuk .szobahőmérsékletre melegedni. Az elválasztott vizes fázist három alkalommal etil· -acetáttaí extraháljuk, és az egyesített szerves fázist vízmentes Na-zSOí felett szárítjuk, hetőményítjük, majd a fentiek szerinti, részlegesen tisztított termékkel egyesítjük. Eluáiószerkéní etíl-aoetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyévei lefolytatott oszlopkromatográfiás eljárással 3,17 g (82318) képletü vegyületet kapunk C27 diasztereomerek szétválaszthatatlan 3:1 arányú elegyeként (kitermelés: 55%), (B2317) képletü vegyület előállítása, 3S, reakcióvázlat 3,12 g (3,35 mmoi) (82313) képletü, 50 mi metiíén-dikíorid bán lévő vegyület és 5 ml 7-es pH-jú foszíáípuffer szobahőmérsékleten kevert oldatához 38 perc alatt részletekben 1,45 g (6,42 mmoi) DDQ-t adunk. A reakcióelegyhez 58 ml telített vizes NaHCÖ3~-oldatot adunk, 5 percen át keverjük, további 100 ml telített vizes NsHCOs-oldattai és 200 ml vízzel hígítjuk, majd öt alkalommal dieill-éterref. extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SO₄ teleti szárítjuk, hetoményítjűk, majd oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluáiószerkéní használt etií-acetát/he-xán eíegyben az etil-ecetét koncentrációját 15 és 30 térfogatié között változtatva 1,40 g kinyert (82313} képletü vegyületet és €27 izomerek elegye alkotta terméket kapunk. A kinyert (B2318) képletü vegyületet ismét a fentiekben ismertetett reakciókörülmények között kezelve további terméket kapunk. A kinyert kiindulási anyagot védőcsoportok. lehasitásí körülményei között Ismét ciki száljuk. A kívánt anyagok részleteit egyesítve és MPLC útján elválasztva 1,65 g (B2317) képletü vegyületet kapunk (kitermelés: 61%).

9353S~925-S/VO/XfttO

PCT/OSSS/1 3S77 (Β2316) képletű vegyület előállítása, 40. reakcióvázlat 1,60 g (1,97 mmol) (62.317) képletű vegyület 8 ml meiilén-dikíorld és 2 ml piridin eiegyében lévő oldatához szobahőmérsékleten 0,63 g (3,30 mmol) TsCI-ot adunk. A reakeióelegyet 29 órán át keverjük, majd 30 ml telített vizes NaHCOs-oldatot és 1.0 ml vizet adunk hozzá. Az elválasztott vizes fázist dietH—éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SO₄felett szárítjuk, majd betöményífjük. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. ennek során az etil-acetáí/hexán eíuálöszerben az etii-acetát koncentrációját 16 és 30 térfogatié között változtatva olajként 2,01 g (82316) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 92%), kinyerünk továbbá 92 mg (82317) képletű vegyületet (kitermelés: 5.8%).

(B231S) képletö vegyület előállítása, 41, reakcióváziat 1,68 g (1,74 mmol) (82316) képletö vegyület 80 ml dietil-éterben lévő oldatához 0 ^eC hőmérsékleten 1 perc alatt LAH THF-ben készített 2,61 ml 1 mol/1 koncentrációjú oldatát (2,81 mmol) adjuk. A reakeióelegyet 7 percen át keverjük, majd óvatosan 0,42 ml (10,4 mmol) metanolt és 0,19 mi (10 mmol) vizet adunk hozzá, szobahőmérsékletre melegítjük, majd 20 percen át keverjük. Az elegyet metilén-diklorid és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével celiten szűrjük, es a szűrieiet befőményítjük. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálószerként használt efll-acetat/hexán eiegyben az etii-acetát koncentrációját 30 ás 40 térfogatló között változtatva olajként 1,38 g (82315) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 98%).

S3 53 5~ S 2 5 S / V ö / K ro O

PCT/US39/1 3377

.. '5:7 (Β2314) képletö vegyűlet előállítása, 42, reakcióvázlat 1,33 g (1,51 mmol) (82315) képletö vegyűlet 25 ml metílén-dikioríd és 0,73 ml (4,53 mmol) IPr₂NEt «legyében lévő oldatához szobahőmérsékleten 0,70 g (2,26 mmol) MMTrCI-ot adunk. A kapott elegyet 1 órán át keverjük, majd 20 ml telített vizes HaRCOs-oldat 10 ml víz és 50 mi díetil-éter elegyéhez öntjük. Az elválasztott vizes fázist három: alkalommal d'ietil-éterrel extraháijuk, Az egyesitett szerves fázist vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd betőményitjük. A maradékot osziopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként metilén-diklondof, majd 15 ás 30 térfogata között változó etil-aeetát-koncentrációjú etíl-acetát/hexán elegyet használva szilárd habként 1,65 g (82314) képletö vegyületet kapunk (kitermelés; 35%).

(B2313) képletö vegyűlet előállítása, 43. reakcióvázSat 1,60 g. (1,39 mmol) (82314) képletö vegyűlet és 3,10 g (20,8 mmol) Hál 50 ml acélomban lévő elegyét 13 órán át viszszaesepego hűtő alatt forraljuk. A. reakciőelegyet szobahőmérsékletre hűljük, etil-aeetáttal hígítjuk, majd betőményitjük,· A maradékhoz 5 mi vizet, 20 mi sőoldatot és 200 mg telített Na₂S₂O3-ot adunk, és a kapott elegyet négy alkalommal dietil-éterrel extraháijuk. Az egyesített extraktumot vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, betőményitjük, majd oszlopkromatográtiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként etil-aeetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyet használva olajként 1,50 g (82313) képletü vegyületet kapunk (kitermelés'. 97%).

?.v> «••JAV >

(82303) képletü vegyűlet előállítása, 44, reakcióvázlat Ö.9Ö g (0,81 mmol) (B2313) képletö vegyűlet 14 ml dietil·

9353 5- 9 2 5 9/ V O / K m O

PCT/US93/1 3677

X X 4>

* * · · * * ' • * * * * *

-éterben készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten 1 perc terc-Buti pentánban lévő 1,00 ml 1J moi/l koncentrációjú Gidaiét (1,7 mmol) adjuk. 9 perc időtartamú keverés után az elegye! 4 perc alatt kanálon 0,83 g (1,14 mmol) (F-3) képletü aiapváz 4 ml díetll-éterben készített oldatához adjuk -78 °C hőmérsékleten. Az anyag teljes hozzáadását további 2 ml dletil-éterrel végzett öblítéssel biztosítjuk. A kapott elegyef 5 percen át -78 °C hőmérsékleten, majd 10 percen át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, 30 ml telített vizes NaHCOs-oldafot adunk hozzá, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Az elválasztott vizes fázist három alkalommal éretil-éterre! extraháijuk, az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂S04 felett szárítjuk, majd betörnényitjuk. A maradékot - 0,11 g és 0,44 g (82313) képletü vegyületnek megfeleld - további két adagban kapott maradékkal egyesítjük és oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálőszerként használt etlf-acetát/hexán elegyben az etil-acetát koncentrációját 10 és 20 térfogat⁰/© között változtatva szilárd habként (82307) és (B2308) képletü vegyület 1,88 g ©legyét kapjuk. Bár az Izomerek (etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányü elegyével lefolytatott) prepa rat ív vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) eljárással elválaszthatok, az izomerek elegyet használjuk fel a további lépesekhez.

(B23ÖS) és (B2308) képletü vegyüietek előállítása, 45„ reakciövázlat

A (B23Ö7) és (B23O8) képletü vegyüietek 1,80 g (1,05 mmol) ©legyét 20 ml etanolban oldjuk, 10,0 mg (0,04 mmol) PPTS-sei kezeljük, szobahőmérsékleten 11 órán át keverjük, majd 20,0 mg (0,24 mmol) NaHCÖa-ot adunk hozzá.

33535-S25S/VO/KraÖ

POT/US9S/1 3877

Φ φ φ ♦♦

Az elegyet 15 percen át keverjük, betőményítjük, majd 15 ml toluollal azeotrop deszíiíiáciőt hajtunk végre, A desztlllátumot oszlop-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálószerként használt etil-acetát/hexán elegyben az etll~ace~ tát koncentrációját 20 és 30 térf-ogat% között változtatva szilárd habként 1,22 g (82305) és (82305) képletű vegyűietet kapunk (kitermelés·: 81%). Bár az izomerek (3:7 térfogatarányú etil-acefát/hexán eieggyeí lefolytatott) TLG eljárással elválaszthatók, a további lépésekhez az. Izomerek elegyét használjuk.

(B23Ö4) képletű vegyűiet előállítása, 46, reakcióvázlat A (82305) és (82308) képletű vegyüietek 1,16 g (0,88 mmol) elegyét és 0,81 g (1,44 mmol) Dess-Martín perjodinánt 35 ml metllén-díkloridban 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyhez további 0,54 g (1,27 mmol) Dess-Marhn perjodinánt adunk, és- a keverést további 1 órán át folytatjuk. Az elegyet 100 ml dseth-éterrei hígítjuk, 20 percen át keverjük, majd cellten dietil-éterrei szűrjük. A színtelen szűrletét 100 ml telített vizes NaHCOs-oldatíaí mossuk, és az elválasztott vizes fázist három alkalommal dietil-éterrei extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes Na?SÖ₄ felett szárítjuk, majd betőményítjük. A maradékot oszlop-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálószerként használt etií-acetát/hexán elegyben az etil-acetát koncentrációját 10 és 15 térfogatié között változtatva szilárd habként 0,98 g (82304) képetű vegyűietet kapunk (kitermelés: 84%).

A (82304) képletű vegyűietet előállíthatjuk egy további, az alábbiakban ismertetett eljárásváltozattal is, amely a fentiekben smertetett eljárásváltozathoz képest előnyösebb.

83535-82 5 9t VO / K m O

PCT/OSS9/136??

« < * * #*

2,4 g alkohol· 29 ml metdén-dikforidban lévő oldatához 770 mg jtoékreHmetánszulfonsav-anhídrídet adunk (47. reakcióvázlat).· Az elegyet 15 percen át keverjük, telített NaKC0₃-ol·· daítsi extraháljuk, szárítjuk, majd kromatográfiás eljárással kezelve 2,737 g terméket kapunk (kitermelés: 100%),

Az előző lépésben kapott 405 mg mezilát 3,06 ml DMF-ben készített oldatához 0,130 ml dhzopropii-efll-amínt, majd 0,061 ml benzoltlolt adunk (48. reakeióvázlat).. Az eíegyhez 4 és 22 óra múlva további 0,03 mí amint és 0,0015 ml benzoltíolt adunk. 24 óra múlva az elegyet etil-acetát és hexán 1 mi 5:95 térfogatarányú ©legyével hígítjuk, majd kromatográfiás eljárással kezelve 409 mg terméket kapunk.

ml acetonUrilben levő 1,97 g előző lépés szerinti szulfíd ••/W oidatáhoZY'M-metilmorfolín-oxidjU (MMÖ), majd 38 mg tetrapropil-ammőnium~perrutenát(VII) (TPAP) 1 ml acetonltrllben készített oldatát adjuk (49. reakeióvázlat), Az elegyet 3.5 árán át szobahőmérsékiefen tartjuk, majd 1 órán át 40 *C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet lehűtjük, nátnum-tioszulfát telített vizes oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet víz és etil-acetát között megosztjuk. A szokásos feldolgozással 1,567 g barna olajat kapunk,

1,567 g előző lépés szerinti pívaloát-ászter 11,2 mi metilén-dikloridban készített oldatához -78 *C hőmérsékleten DI8AL toluolban készített 2,5 ml 1 moí/i koncentrációjú oldatát adjuk (56. reakeióvázlat), 15 perc múlva további 0,8 ml DISAL-t adunk az eíegyhez. További 5 perc múlva 0,46 ml metanolt, majd lassan 0,2 mi vizet adunk az eíegyhez. Az elegyet ceiíten szűrjük, majd kromatográfiás eljárással kezelve olajként

S3S3S-9259/VO/KmO

PGT/USS9/T3S77

- 36 ΦΦ *«φ *

Φ «φφ κ ·« * φ

φΤ*> Φ * φ.φ « λΛ

1,336 g termékét kapunk.

mg előző lépés szerinti: szulfon 1 ml DME-ben készíteti oldatához -40 ’C hőmérsékleten 2.8 ekvivalens n-butil-lítlumot adunk. 35 perc múlva 42 mg aldehid 0,5 ml OME-ben készített oldatát adjuk az elégyhez (51. reakcióváziat). 40 perc múlva telített vizes NH₄€l-oldatot adunk az eiegyhez, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szokásos feldolgozás, majd kromatográfiás kezelés után 52 mg olajat kapunk.

mg előző lépés szerinti alkohol 2 ml metilén-dikloridban készített oldatához 36,4 g Dess-Martín reagenst adunk (52. reakeíóvázíai). Az elegyet 30 percen át keverjük, majd dietil-étert adunk hozzá. Az elegyet celiien szűrjük, telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-hoszulfát-oldattaí mossuk, ezt kővetően szokásosan feldolgozva és kromatográfiás eljárással kezelve 38 mg olajat kapunk.

Smh-oldat előállítása

1.,.2-dijódetán 10 ml THF-ben lévő oldatát 0,16 g Sm 1 ml THF-ben lévő szuszpenzlojához adjuk. Az etegyet 1 órán át keverjük.

A kapott oldat 0,03 mi alikvot részét -78 ’C hőmérsékleten az előző tépés szerinti szulfon THF-ben készített oldatához adjuk (53, reakcióváziatot). 5 perc múlva további 0,05 ml Sml₂reagenst adunk az eiegyhez. Néhány perc múlva további 0,25 ml reagenst adunk az eiegyhez. A hűtést szolgáló fürdőt eltávolítjuk, és az eiegyhez 3 ml telített vizes HaHCö₃-oldatot adunk. Az elegyet dletil-éter és víz között megosztjuk, ezt kővető szokásos feldolgozással 9,1 mg olajat kapunk (kitermelés; 81%),

93S35-925S/VO/KmO

PCT/US99/1 357?

- 37 ♦ ♦ *·Φ φφφ * ♦ > * Φ

Φ ΦΦν * Φ φ Φ Φ Φ # * χ»Φ« y κ φ »* * * ** (B23Ö2) és (B23Ö3) képletö vegyület előállításé, 54. reakció vázlat

1,01 g (0,70 mmol) (82304) képletö vegyület 800 m! THF és 150 ml DMF ©legyében lévő oldatához szobahőmérsékleten kesztyűs manipulátorban 1,09 g 1 tömeg%~os (8,86 mmol) NiCh/CrChrOl adunk. A reakelóelegyet 2 napon át keverjük, majd kivesszük a kesztyűs manipulátorból, 0 ^eC hőmérsékletre hötjük, 300 ml telített vizes NH^CI-oldatoi adunk hozzá, majd 20 percen át 0 ’C hőmérsékleten keverjük. 100 mi víz hozzáadása után a két fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal 5 alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sőoídattal mossuk, vízmentes Na^SO* felett szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eíuálószerként etü-acefát és hexán 15:85 térfogatarányű elegyet használva szilárd habként (82302) és (82303) képletö vegyület 0,84 g elegyet kapjuk (kitermelés: 92%). Bér az izomerek (etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyével lefolytatott) TLC eljárással elválaszthatók, a következő lépéshez ©legyüket használjuk.

(82301) képletö vegyület előállítása, 55. reakcsóvázlat 0,79 g (8,80 mmol) (82302)/(82303) képletö vegyület és

0.26 g (0,60 mmol) Dess-Martin perjodínán 30 ml metilén-dik.loridban lévő ©legyét 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. 0,26 g (0,60 mmol) további Dess-Martin perjodínán hozzáadása után az elegyet további 1,5 érén át keverjük. Az elegyet 100 mi diefíl-éterrei hígítjuk, 15 percen át keverjük, majd ©eliten szűrjük. A szűrletet löö ml telített vizes NaHCOs-oidattai mossuk, és az elválasztott vizes fázist három alkalommal díeíll-éterrel

83535-9259/VO/KmO

PCT/US99/1367?

Λ. «* « ***♦ χ»'ν~· * ♦ ♦ « V ♦ ♦ « *«« * * *#♦ φ » ♦ * · ♦

4»Φ» *« * ** φ » ί» 'extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd hetöményítjük. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk., ennek során az eluálószerként használt eth-acetát/hexán elegy etil-acetát-koncentráclóját 10 és 15 térfogata között változtatva olajként 0,67 g (82301) képletü vegyűletet kapunk (kitermelés: 85%).

(81793) képletü vegyölet előállítása, δδ. reakcióvázlat TBAF 0,5 mol/l koncentrációjú imídazoí-hídroklorídot tartalmazó THF-ben készített 4,60 ml 1 mol/l koncentrációjú oldatához (4,60 mmoi) szobahőmérsékleten 2 perc alatt 0,62 g (0,48 mmoi) (82301) képletü vegyület 29 ml THF-ben készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 18 órán át keverjük. 10 ml hexánnal végzett hígítás után a reakcióelegyet közvetlenül Siö₂-tölteiű oszlopra visszük fel eth-acetát és hexán 50 térfogat%-os elegyével, ezután etll-acetát és hexán 1 I 50 térfogat%~os elegyével, majd metanol és etll-acetát 1:9 térfogataiényű .elegyével lefolytatott elválással köztitermékek elegyét gyűjtjük össze. Az oldószerek eltávolítása után kapott maradékot 15 ml metiíén-dikloridban oldjuk, és 645 mg PPTS hozzáadásával kezeljük. Szobahőmérsékleten 1 órán át végzett keverés után további 414 mg PPTS-t adunk az eíegyhez, és a kapott fehér szuszpenziót 4,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután közvetlenül SíCA-tőltetn oszlopra vesszük fel eth-acetát és hexán 7:3 térfogatarányú elegyéveí, majd eíuálószerkéni 0,5 I 7:3 térfogatarányú etií-acetát/hexán elegyet, ezt követően i etii-acetátot használunk használ t m e t a no I / e 111 ~ ac e t á t térfogai^» között változtatva

Az ezt követően eíuálószerkéni elegy metanoltarialmái 5 és 10 181 mg (81793) képletü tiszta ter9353S-Ö259/VO/KWÖ

PCT/USS9/1 3S~7 • ♦ ·♦ * *

X » ♦

- ο9 mákét, majd 15:85 térfogatarányú metanol/etli-acetát eleggyel lefolytatott elválással további fálllszta terméket kapunk, amelynek tisztítása 1:9 térfogatarányú metanoi/etil-acetát eleggyel lefolytatott preparatív TLC útján további 42 mg tiszta (81793) képíetű vegyületet eredményez. Fehér színű szilárd anyagként összesen 223 mg (81793) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 84%). HRMS: C₄oH_5sCh2 * Na összegképletre számítva. 753,3826, mért: 753,3808.

(B17S4) képletű vegyölet előállítása,, 57. reakcióvázlat Sztereokémiái jellemzők' és védő-csoport tekintetében fennálló különbségektől eltekintve (lásd a 3. és ,5. reakcióvázlatot) a (81793) képletű vegyületre ismertetett eljárás analógiájára eljárva (lásd a X és 5. reakolővázlatot) alakítunk át erabinózf (81794) képíetű vegyületté. HRIMIS; C₄öH_S8Ö-!₂ * Na összegképletre számítva: 753,3826, mért: 753,3856.

A (B1793) képletű vegyölet jellemző származékainak szintézise (B1920) és (BÍS21) képletű vegyületek előállítása, SS. reakciővazlat

7,8 mg (0,010 mmol) (B1793) képletű diói 1 mi metilén-diklorid és 0,1 ml pináin elegyében készített oldatához szobahőmérsékleten 9,9 ml (0,052 mmol) TsCi-öt adunk. 48 óra múlva a reakcióelegyhez telített vizes NaHCCR-oidaí és sóoldat 1:4 térfogatarányú elegyát adjuk, majd a kapott elegyet 4 alkalommal metiién-elkioríddaí extraháljuk Az egyesített extraktumot vízmentes NsgSCh felett szárítjuk, majd betőményítjűk. A. maradékot preparatív TLC eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként etil-acetát és hexán 8:2 térfogatarányú ©legyét hasz9 353 5-9259/VO/KmÖ

PCT/USSS/13677

Λ- * Λ *♦ náiva 6,8 mg (61920) képletü monotoziíátot {kitermelés:. 67%) és 1,8 mg (81921) képletü ditozHátot kapunk (kitermelés; 18%).

(B2294) képletű vegyület előállítása, 59. reakeióvázíal 7 ul (6,054 mmol) kolbdin, 20,8 mg (0,02.8 mmol) (61793) képletű vegyület és 1 ml methén-dikloríd elegyéhez 0 ®C hőmérsékleten 40 perc alatt MsCI metríén-dikloridban készített 98 ul 0,3 mol/l koncentrációjú oldatát (0,030 mmol) csepegtetjük. A. reakeióeíegyet 76 órán át 4 °C hőmérsékleten tartjuk, telített vizes NaHCOs-oldat és sóoldat 1:4 térfogatarányú eiegyet adjuk hozzá, majd az eiegyet négy alkalommal metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes Na^SCL felett szárítjuk, majd hetöményítjük. A nyers terméket 3 ml tolódban oldjuk, hetöményítjük, és a maradékot preparatív TLC eljárással tisztítjuk, ennek során eíuálószerként 1,5 térfcgat% metanolt tartalmazó metanol/etlhacetát eiegyet használva 21,4 mg (82294) képletü mezilátot kapónk (kitermelés: 95%)..

(62014) és (82015) képletü vegyületek előállítása, 60. reakcióvázlaí

4-fluerbenzil-bromíd dietil-éterben készített 800 ul 0,016 mol/1 koncentrációjú oldatát (13 pmol) és 10 mg (43

Áq₂Ö-ot három részletben 1 órás időközökben mg (2,3 urnoí) (81793) képletű vegyület 1,2 mi dietil-éterben készített szobahőmérsékletű oldatához adunk. Az eiegyet fénytől védjük, 7 órán át keverjük, majd cellten szűrjük, A szünetet betöményitjük, majd {etil-acetáttal lefolytatott) preparatív TLC útján tisztítva első termékként 1,1 mg (82014) képletű étert (kitermelés: 56%), majd második termékként ö,6 mg (82015) képletű étert kapunk (kitermelés: 31%). HRMS (FAB)

93S í5-92S9/VO/KmO

PCT/US9S/1 3677

Φ *4*.

•X < * »

04?Η_ε3ΓΟΐ2 + Ha összegképletre számított (82014) - 861,4178, (82015) - 861,4180.

861,4201, mért:

mg (1,37 emel) (81793) zlat tű vegyület, 10 pl (72 p.mol) trietil-amin és 2-4 ekvivalens ArNCO 0,2 ml dimetii-kloridban lévő elegyét szobahőmérsékleten 4 órától egy éjszakán ét terjedő időtartamig keverjük, amíg TtC vizsgálat a reakció teljes lefolyásét jelzi. A reakcióelegyet 3 ml telített NaHCQ₃-oldatíai hígítjuk, három alkalommal dímetíl-klonddal, majd két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk,. az egyesített extraktumot vízmentes Na₂SO₄ felett szántjuk, és a maradékot metanol és metilén-dlkloríd 5:95 téríogatarányó elegyével lefolytatott preparatív TLC eljárással tisztítva a terméket kapjuk, amely a 61. reakcióvázlat értelmében az alkalmazott ArNiCO reagenstől függően:

1,0 mg (81984) képletű vegyület, HRMS (FAB) a €4?f-U₃NO-}₃ + Na összegképletre számítva: 872,4797; mért: 872,4214 (kitermelés: 86%);

1,1 mg (81990) képletű vegyület, HRMS (FÁS) a C_4?H_S2CINO;₃ + Na összegképletre számítva: 908,3807: mért: 906,3826 (kitermelés: 92%);

1,0 mg (81992) képletű vegyület, HRMS (FAB) a CssHssNOu + Na összegképletre számítva; 902,4303: mért: 902,4269 (kitermelés; 83%).

előállítása, 62. reakcíővázlat

2,0 mg (2,7 pmoi) (81793) képíetű vegyület. 5 mg (19

93535-9259/VO/KfnÜ

PCT/US93/1 3677 «« **

9*9 »Φ* pmol) trifenil-foszfin, 3,2 mg (19 pmoí) é-nltrobenzoesav és 500 dietil-éter oldatához szobahőmérsékleten DEAD dieíil

-éterben készített 50 μ! 0,4 mol/f koncentrációjú oldatát (19 pmoi) adjuk. 22 óra múlva a reakcióelegyet közvetlenül preparatív TLC lemezre visszük fel, majd etil-acetát és hexán 8:4 térfogatarányű elegyével eluálva 3,0 mg diészter köztiterméket kapunk. Ezt az anyagot 300 pl metanolban felvesszük, majd 1 mg névleges mennyiségű K₂€O₃~tal kezeljük. Az et egyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, söofdattaí hígítjuk, majd 5 alkalommal metüén-dlklorlddal extraháljuk.. Az egyesített extraktumot vízmentes Na₂S^:O₄ felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot metanol és etil-acetát 5:95 térfogatarányű elegyével lefolytatott preparatív TLC eljárással tisztítva 1,2 mg (B2042) képletű vegyüíetet kapunk (kitermelés: 80% a két lépésre vonatkozóan)·. HRMS (FAB) a C^HssOss * Na összegképletre számítva: 753,3828; mért: 753,3810.

és

2,30 mg (3,15 μ mól) (B1793) képletű vegyüiet metdén-diklorid és metanol 0,2 ml 1:1 térfogatarányű elegyében készített oldatához szobahőmérsékleten 3 mg (0,08 mól) HaBH₄-ot adunk. A .reakcióelegyet betöményítjük, majd a maradékot metanol és etil-acetát 8.92 térfogatarányű elegyéveí lefolytatott preparatív TLC eljárással tisztítva 0,80 mg (81896) képletű vegyületet (kitermelés: 35%) és 0,15 mg (81897) képletű vegyületet kapunk (2:1 móíarányú elegyként, kitermelés: 8,5%). A (81896) képletű vegyületre HRMS (FAB) a C^HsoO^ + Na őszszegképletre vonatkozóan 755,3983; mért: 753,3983.

93S3S-92S9/VO? KmO

PCT/US39/13677 (Β1918) képletű vegyűlet előállítása, 84. reakcíóvázíat 2,0 mg (2,74 pmoi) (81793) képletű vegyűlet, 35 mg (0,18 mmol) NalG₄, 0,8 ml metanol és 0,2 ml víz elegyéi 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakeióelegyet 1 ml vízzel hígítjuk, hat alkalommal rnetilén-dlkloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes Na?SO₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot metanol és mefilén-dikloríd 5:95 térfogatarányú elegyével lefolytatott oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva 1,9 mg (81918) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 100%).

(B2037) képletű vegyűlet előállítása, SS. reakcióvázlat

1,9 mg (2,72 pmoi) (8-1918) képletű vegyűlet 0,8 ml metanol és 0,2 ml mefiíén-dlklorld elegyében készített oldatához -78 °C hőmérsékleten részletekben Na8H₄ efanolban készített 0,1 ml 0,034 mol/l koncentrációjú oldatát (3,4 pmoi) adjuk, és a reakolőelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, amíg TLC eljárás a reakció teljes lefolyását mutatja. A reakcióelegyhez -78 ^QC hőmérsékleten 2 ml telített vizes NH₄CI-oldatot adunk,, szobahőmérsékletre melegítjük, 8 alkalommal metiíén-diklorlddal extraháljuk, majd vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk. Metanol és metilén-diklorid 5:95 térfogatarányú elegyével lefolytatott preparatív TLC eljárással végzett tisztítással 1,7 mg (82037) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 89%). HRMS (FAB) a * Na összegképletre számítva: 723,3720;

mért: 723,3749.

(B2Ó3S) képletű vegyűlet előállítása, 66. reakcióvázlat 1,7 mg (0,0023 mmol) (31793) képletű vegyűlet, 800. pl metanol és 200 pl víz oldatához 35 mg (0,16 mmol) NatÖ'₄-ot

93S3S~9258/VO/KmO

PCT/US-S9/1 3677

X » * ♦ ♦ * . » χ ♦ » I* #'· »» »

X» X 6 « »» « ** adunk, majd 15 perc múlva az elegyet vízzel hígítjuk, és 5 alkalommal metílén-dikíoríddal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes Na₂S-O-₄ felett szárítjuk, betöményítjük, és az aldehid kőztíterméket közvetlenül 300 μ! DMF-ben oldjuk. Az oldathoz 3 μί (0,023 mmol) 3~brom~3,3-dífluöfpropént és 3 mg (0.23 mmol) indiumport, majd 24 óra múlva további 1 pl (0,003 mmol) S-bróm-S.S-difluorpropént adunk. 18 óra múlva az elegyet vízzel hígítjuk, majd 3 alkalommal etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot egymást követően vízzel és sóoldaftal mossuk, vízmentes Ma?S0₄ felett szárítjuk, majd betöményitjük. A maradékot -etíl-acetát és hexán 8;2 térfogatarányú elegyével lefolytatott preparatív- TLC eljárással tisztítva 0,74 mg (82035) képletű vegyületet kapunk Izomerei egy ként (kitermelés: 41% a 2 reakciói épé sre vonatkoztatva). HRMS (FAB) a ö^jHssFsO-h * Na összegképletre számítva: 799,3845; mért: 799,3883.

(82008) és (82011) képletö vegyületek előállítása., 67. reá keié vázlat

2,2 mg (0,003 mmol) (81793)- képletö vegyület metilén-diklorid és metanol 200 pl 1:1 térfogatarányú eíegyében készített oldatához szobahőmérsékleten 2 mg (0,05 mmol) Na8H₄-ot adunk. Az elegyhez 15 perc múlva telített vizes NH₄CI-oldatot és vizet adunk, majd 6 alkalommal metifén-díkloriddal és 2 alkalommal etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktemoí vízmentes Na₂-SO₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. Metanol és etií-acetát 1:9 tárfogatarányú elegyével lefolytatott oszíopkromaíográfíás tisztítással triói köztiterméket kapunk, amelyet 800 μ! metanol és 200 pl víz eíegyében oldunk. Az oí~

93535- 92 5 9 i V Ο / K m O

P ΟΤ/ΟΟδΌ/Ί 36 77 *0# * dalhoz 35 mg (0,16 mmoi) NaíO₄-ot adunk, majd 20 perc múlva az elegyet vízzel hígítjuk, és 6 alkalommal metiíén-diklonddai extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes Na₂SÖ4 felett szárítjuk, betöményítjük, és az aldehid köztiterméket közvetlenül 500 pl THF-feen oldjuk. Az oldathoz . 4-fluorfentl-magnézium-bfomrd dietíl-ét erben készített 12 p.i 2 mol/i koncentrációjú oldatét (0,024 mmoi) adjuk, majd 20 perc múlva a reakclöeíegyhez telített vizes NHáCI-oldatot öntünk. Az elegyet 8 alkalommal meíllén-díktonddal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. Etil-acetáttal lefolytatott preparatív TLC eljárással végzett tisztítással négy Izomer eiegyeként 1,32 mg kívánt terméket kapunk (kitermelés: 55% a 3 reakcíőiépésre vonatkoztatva).

0,95 mg (0,0012 mmoi) fenti termek 300 μΙ metllén-díklorídban lévő oldatához 3 mg (0,007 mmoi) Öess-Martln perjodínánt adunk, és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez további 3 mg (0,007 mmoi) Dess-Martln perjodínánt és 300 pl metilén-díkloridot, majd további 40 perc múlva dieül-éterf, 4 ml telített vizes NaKCOs-oldatot és 1 ml telített vizes Na₂.S₂O3-old:atot adunk. Az elegyet 3 alkalommal díefii-éíerrel extraháljuk, az egyesített extraktumot séoldattal mossuk, vízmentes Na₂SÖ₄: felett szárítjuk, majd betöményítjük. EtH-acetát és hexán 2:8 térfogetarányú elegyével lefolytatott oszlopkromatográfiás eljárással végzett tisztítással 0,58 mg (-82008) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 81%). HRMS (EAB) a C4sH_S7FOn ⁺ Na összegképletre számítva: 815,3783; mért: 816,3758.

93535-9259/ V O/ Km O

PCT/US99/1 3S77

A X·» (B2Ö11) képletü vegyület előállítása

A fentiekben ismertetett módon eljárva í,9 mg (0,.003mmól) (81793) képletü vegyületből 0,87 mg (82011) képletü vegyületet kapunk (kitermelés: 42% a 4 reakciölépésre vonatkozóan). HRMS (FAB) a 0·^Η_δδΟη + Na összegképletre számítva; 797,3877; mért: 737,3877.

(82013) képletü vegyület előállítása, 68. reakcióvázlat

1,4 mg (0,0018 mmol) (81920) képletü vegyület, 1 mg (0,016 mmol) KON és 500 pl ÖMSO oldatát 8 órán át 60 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre bütjük, vizet adunk hozzá, és a kapott elegyet 3 alkalommal etíl-acetáttsí extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot egymást követően vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetát és hexán 8.2 térfogatarányú elegyével lefolytatott TLC eljárással tisztítva 0,78 mg (82013) képletö vegyületet kapunk (kitermelés: 67%). HRMS (FAB): a C4tH_S70n * Na. összegképletre számítva: 762,3629; mért: 782,3848.

(.Χ1920) képletü vegyület előállítása, 80, reakcióvázlat

1,3 mg (1,47 pmol) (B1920) képletü vegyület, 30 mg (feleslegben lévő) Hal és 1 ml aceton elegyét 3,5 órán át. 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, 3 ml telített vizes RaHCOs-oidattaí hígítjuk, majd 5 alkalommal metilén-díkloríddal és ezt kővetően etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes Na₂SQ₄ felett szárítjuk, majd oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálöszert 1:1 térfogat arányú etil-acetát/'metilén-klorid és 8:2 ;arányú eiil-acefát/hexén között változtatva 1,3 mg

33535-9259/ V Ο / K ni O

PCT/US 3 9/1 367?

X 0 4 4

Φ *

Φ Φ*Φ Φ Φ * Φ Φ Λ X 0 φ* 4 (Χ1920) képletű jodídszármazékot kapunk (kitermelés; 100%);

(B1998), (B2Ö1Ö) és (B2Ü1S) képletű vegyöletek előállítása

Általános eljárás, 7Ö. reakclövázlat

1,ö ekvivalens (X192Ö) képletű jodldszármazék, 11-22 ekvivalens IPfjEtN, 9-46 ekvivalens ArSH és 0,3 ml ÖMF elegyet szoba-hőmérsékleten addig keverjük, -amíg TLC eljárás a reakció teljes lefolyását mutatja (jellemzően 24-48 óra múlva). A reakelóelegyef 2 ml telített vizes NaHCOs-oldattel hígítjuk, metilén-dikíoriddal és etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes Na₂SÖ<s felett szárítjuk. Etil-acetát és hexán 8:2 térfogat-arányú elegyévet vagy metanol és metilén-diklorid 5:95 térfogat-arányú elegyével lefolytatott preparatív TLC eljárással végzett tisztítás útján az ArSH reagenstől függően a 70. reakcióvázlat szerint a következő szulfidszármazékokat kapjuk;

1,3 mg kiindulási anyagból 1,1 mg ÍB1998) képletű vegyület (kitermelés; 85%), HRMS (FAB) a C₄eHsíCÍÖ,;S + Na összegképletre számítva; 897,3521; mért; 897,3533,

IJ mg kiindulási anyagból 0,7 mg (B2.010) képletű vegyület (kitermelés: 5974), HRMS (FAB) a C^Hs^OisS * Na őszszegképletre számítva; 875,4018; mért: 875,4057,

1,1 mg kiindulási anyagból 0,7 mg (82019) képletű vegyület (kitermelés: 61%), MS (FAB); M /- Na.

(B2018) és (B2Ö30) képletű vegyöletek előállítása

Általános eljárás, 71. reakcióvázlat

1,0 ekvivalens szulfidszármazék 0,5 mi metílén-dlkiorídban készített oldatához 0 ^SC hőmérsékleten 30 perc alatt mCPBA

3 5 3 5 - 82 59 / VO < K m Ö

PCT/US 9 9/1 367?

ί»* χ φ »*♦ * ♦ * φ χ* V Φ X* metilén-dikloridban készített 0,01 mol/1 koncentrációjú oldatát (1,2 ekvivalens) adjuk. A reakeióelegyet 2 mi telített NaHC0'₂-cldattal hígítjuk, mefhén-díkleríddal és etil-acetáttal extraháíjuk, az extraktumot vízmentes Na₂SO₄ feleit szárítjuk, majd etíí-acétát és hexán 8:2 térfogatarányú eíegyével vagy etil-acetéttal Lefolytatott preparatív TLC eljárással végzett tisztítással a terméket kapjuk a következők szerint:

0,9 mg kiindulási anyagból 0,7 mg (B2016) képletű vegyöiet (kitermelés: 74%),

1,0 mg kiindulási anyagból 0,6 mg (82030) ke gyület (kitermelés: 81%), HRMS (FAB) a C^HmÖ-mS szegképletre számítva: 907,3914; mért: 907,3950.

veNa ősz(B1934) képletö vegyület előállítása, 72. reakcióváziat

1,3 mg (1,78 pmol) (81793) képletű vegyület, 10 mg (186 pmol) imídazol és 0,10 mi DMF oldatához szobahőmérsékleten 3,0 μί <12 pmot) TBDPSCí-ot adunk. A reakeióelegyet 1 órán ét keverjük, majd 2 ml telített vizes NaHCOs-oldattal hígítjuk, 3 alkalommal metilérmdikíoríddal és 2 alkalommal etil-acetáttal extraháijuk. Az egyesített extraktumot vízmentes Na₂SÖ₄ felett szárítjuk, majd metanol és meííién-díkiorid 5:95 térfogatarányú elegyével lefolytatott preparatív TLC eljárással tisztítva 1,3 mg szllíl-éter kőztiterméket kapunk (kitermelés: 77%).

Ezt az anyagot 0,5 ml metílén-dikloridban oldjuk, szobahőmérsékleten 1,5 órán át 10 mg (24 pmoi) Des-s-Martín perjodidánnal kezeljük, majd az elegyet dietíí-éterreí hígítjuk és celiten szűrjük. A szörletet belóményítjük, a maradékot etii-acetát és hexán T. 1 térfogatarányű elegyével lefolytatott preparatív TLC eljárással tisztítva 1,0 mg dl keton köztiterméket kapunk

3-5 3 S - 92 5 9 / V Ο / K m O

PCT/USS9/1 3677

ΑΧ Φ

ΦΦ Φ

Φ φ -X « Φ * φ Φ Φ φ * «φφφ φφ Φ ΦΦ φ Φ Φ*

ΦΦ (kitermelés-: 77%). Ε kö-ztiterméket 0,5 ml THF-ben oldjuk, majd szobahőmérsékleten 15 percen át 0,0-2 mol/l koncentrációjú TBAF-öldaftal kezeljük, amely 1,5 pmol -rmidazol-hldroklori-dot tartalmaz THF-ben készített 75 μί 0,01 mol/l koncentrációjú oldat alakjában. A reakcióelegyet SiO₂“töltetü oszlopon eluáljuk, az ennek során használt eluálő-szert 1:1 térfogatarányú etil-aceíáí/bexán és 5:85 térfogatarányú metano-l/metíién-diklorid között változtatjuk, és a kapott terméket metanol és mefiíén-d'ikloríd 5:85 térfogatarányú elegyével lefolytatott preparatív TLC eljárással tovább tisztítva 0,75 mg (81934) képletű kívánt terméket kapunk (kitermelés: 100%). HRMS (FAB) a C^HseOia + Na összegképletre számítva: 751,3669 mért: 751,3690, (81939) képletű vegyület szintézise (B1922) képletű vegyület előállítása, 73, reakcióváziat

21,4 mg: (0,026 mmol) (82284) képletű mezilát 2 mi OMF-ben készített oldatához szobahőmérsékleten tetra-n-butllammónium-azid ÖMF-ben készített 0,5 mi 0,2 mol/Ί koncentrációjú oldatát (0,10 mmol) adjuk. A reakcióelegyet 3,5 órán át 83 ^ÖC hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, toiuollal hígítjuk és betömény ítjük. Etli-acetát és hexán 8:2. térfogatarányú eíegyével lefolytatott preparatív TLC eljárással végzett tisztítás útján 13 mg (B1922) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 92%), (B1939) képletö vegyület előállítása, 74, reakclővázlat .24-,6 mg (0,03-2 mmol) (81922) képletű azidszármazék 3,2 ml THF-rben lévő oldatához szobahőmérsékleten egymást követően THF-ben készített 1 mol/i koncentrációjú Me₃P-o4dafot és 0,8 ml vizet adunk. Az elegyet 22 órán át keverjük, toiuollal

93535-82 59/VO/KmO

PCT/US99/1 36??

- 50 * φ φ ♦ φφ φ hígítjuk, majd beiöményhjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során lépcsős gradiens elúciős eljáráshoz 1:9 térfogatarányú metanol/etil-acetát elegyet, ezt követően 9:86:5 térfogatarányú metanol/etil-acetát/30 tömeg%~os vizes NH^ÖH-oldat alkotórészekből álló elegyet használva 23,3 mg kívánt primer amint kapunk, amely ’H-NMR adatok szerint 1 tömeg% trimeíilfoszfin-oxidot tartalmaz. Benzolból végzett Uofibzálással és 2 napon át nagy vákuumban végzett kezeléssel 20,3 mg (81939) képletü vegyületet kapunk (kitermelés: 87%),

A (B193S) képletü vegyület jellemző analógjainak, a (B193Ö), (81940), (B1973), (BT987), <81988), (B19S1), (B2003) és (82004) képletü vegyületeknek szintézise,

75. reakcióvázlat (B1930) képletü vegyület

1,6 mg (2,1 umoi) (81922) képletü vegyület, 400 μ.! THF és 100 μΙ víz oldatához szobahőmérsékleten Me₃P THF-ben készített 13 pl 1 mol/í koncentrációjú oldatát (0,013 mmoi) adjuk. Az elegyet 22 órán át keverjük, toluohal hígítjuk, majd beföményífjük. A maradékot két alkatommal toluotlai lefolytatott azeotrop desziíliáeióvai szárítva a nyers amint kapjuk, amelyet közvetlenül a következő reakciólépésben használunk fel.

A nyers amin, 0,8 mg (5,3 prnoi) benzoííhangyasav és 200 uí rnehién-drkíorld oldatához szobahőmérsékleten EDC me~ tíién-dikloridban készített TGÖ μΙ 0,06 mol/l koncentrációjú oldatát (11 pmol) adjuk, 30 perc múlva a reakcióelegyhez telített vizes HaHCOs-oldat és sóoldat 1:4 térfogatarányú elegyéi adjuk, majd a kapott elegyet 5 alkalommal metilén-dikloriddal ext9353S-S2S37VO/XmO

PCT/USSS/f 3677

Φ X ΦΦ Φ X * Φ φ φ X Φ φ φ φ φ φ ♦ φ * φ

X X Φ Φ XX * φ φ« φ V raháijuk. Az egyesített extraktumot vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd. betöményítjük, ezt követően etil-acetáttal lefolytatott preparatív TLC eljárással tisztítva 1,5 mg (B1930) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 33% a két lépésre vonatkozóan). BRMS (FAB) a C_4SHs₃NOi3 + Na összegképletre számítva: 354,4197; mért: 884,4166.

A (81930) képletű vegyület előállítására használt fenti eljárás szerint járunk el, ennek során a (B1922) képletű vegyületet redukáljuk, 3-pirrdileeefsav-hidrokloríddal kapcsoljuk, majd preparatív TLC eljárással tisztítást végzünk, ennek során eiuálószerkéní metanol, etil-aoetát és 30 tömeg%-os vizes NH₄OH oldat 9:88:5 térfogatarányű elegyet használva 0,8 mg (B1940) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 67% a két reakciólépésre). HRMS (FAB) a C47HS4N2CF2 + Na összegképletre számítva; 871,4357; mért: 871,4362.

A fenti eljárás szerint járunk el, ennek során 0,9 mg (1,2 pmol) (B1922) képletű vegyületet redukálunk, feniiecetsavval kapcsoljuk, majd preparatív TLC eljárással tisztítást végzünk, ennek során eíuáíőszerként metanol és etil-.acélát 5:95 térfogatarányű elegyét használva 0,44 mg (B1973) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 44% a két reakciófépésre vonatkozóan). HRM8 (FA8) a ⁺ Rs összegképletre számítva: 870,4464; mért: 870,4447.

A fenti eljárás szerint járunk el, ennek során 0.9 mg (1,2 pmol) (B1922) képletű vegyületet redukálunk, 383535-9259/VO/XmO

FCT/US 99/13677

-indolg-H-oxilsavval kapcsoljuk, majd preparatív TLC eljárással tisztítást végzünk, ennek során eluálőszerként metanol és etil· -acélát 3:97 térfogatarányú -elegyél használva 0,8 mg (81987) képletü vegyüíetet kapunk (kitermelés: 75% a két .reakció-lépésre vonatkozóan}. HRMS- (FÁS) a €§οΗ_&·₄Ν₂Ο}| + Na összegképletre számítva: 923,4306; mért; 923,4338.

(81991) képletü vegyület

A fenti eljárás szerint járunk el, ennek során 1,0 mg (1,3 pmoi) (81922) képletü vegyüíetet redukálunk, 4-klörbenzoesavval kapcsoljuk, majd preparál ív TLC eljárással tisztítást végzünk, ennek során eluálószerkéní metanol és etii-aoetát 3:97 térfogatarányú eiegyét használva 0,9 mg (B1S91) képletü vegyüíetet kapunk (kitermelés: 70% a két reakció-lépésre vonatkozóan). HRMS (FÁS) a C^-HTaCíNO-₂ + Ha összegképletre számítva: 390,3858; mért: 890,3843.

(82003) képletü vegyület

A fenti eljárás szerint járunk el, ennek során 1,0 mg (1,3 pmol) (81922) képletü vegyüíetet redukálunk, 3,4,5-trlmetoxibenzollhangyasavval kapcsoljuk, majd preparatív TLC eljárással tisztítást végzünk, ennek során etll-aoetátot használva 0,7 mg (82003) képletü vegyüíetet kapunk (kitermelés; 58% a két reakciólépésre vonatkozóan). HRMS (FAB) a Cs-sHssNÖ-ss * Ha összegképletre számítva: 974,4514; mért: 974,4525.

(S2Ö04) képletü vegyület

A fenti eljárás szerint járunk el, ennek során 1,0 mg (1,3umol) (81922) képletü vegyüíetet redukálunk, 3,4,5-írímetoxibenzoUsavval kapcsoljuk, majd preparatív TLC eljárással tisztítást végzünk, ennek során metanol és etil-acetát 5:95 tér93535-925 SV Vöt K m O pCT/uswne??

* e· fogatarányú elegyét használva 0.7 mg (82004) képletű vegyülte! kapunk (kitermelés: 58% a két reak-ciólépésre vonatkozóan). HRM5 (FA8) a + Ha összegképletre számítva:

948,4565: mért: 948,4599.

(B1988) képletű vegyűiet előállítása, 76. reakcióvázlat 0,80 mg (0,93 pmol) (8193:0) képletű vegyűiet 500 μ! mell· lén-díkiondhan lévő oldatához szobahőmérsékleten 1 mg (.2,3pmol) Dess-Martin perjodinánt adunk. 1 óra múlva a reakcióelegyet dietil-éterrei hígítjuk, és cellten szűrjük. A szörletet egymást követően telített vizes NaHCOs-oldat és Na₂S?Ö3-oldaf 1:9 térfogatarányú elegyévei és sóoldattaí mossuk, vízmentes Ha?SO₄ felett szárítjuk, majd betőményítjük. A maradékot preparativ TLC eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként etil-acetát és hexán 8:2 térfogatarányú elegyét használva 0,45 mg (81988) képletű vegyűietet kapunk (kitermelés: 56%). HRMS (FÁS) a C₄3H_3íHOn -* Ma összegképletre számítva: 862,4041: mért: 884,4012.

(B2G98) képletű vegyűiet szintézise (103) képletű vegyűiet előállítása, 77. reakcióvézíat

3-,,38 g (17,6 mmol) (102) képletű vegyűiet 20 ml DMF-ben lévő oldatához szobahőmérsékleten 1,35 g (11,8 mmol) indiump-o-rt adunk. A reakclóeiegyet 30 percen át keverjük, majd 0 *C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 3.72 -g (28,6 mmol) (101) képletű aldehidet adunk, majd éjszakán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet isméi 0 ^ÖC hőmérsékletre hötjük, majd óvatosan 100 ml telített vizes HhUCű-oldatot öntünk hozzá. 33 perc időtartamú keverés után a kapott elegyet hárem alkalommal dietil-éterrei extraháijuk, az

9353 5- §2 5 9 / V C / k m O

PCT/US 99/136 7 7 ♦ ·» * * » 4 4 Μ « ♦ «

4*** ♦ «

44» *

«* χ * ** extraktumot vízmentes Na₂SO* felett szárítjuk, majd betörnényítjök. A maradékot oszlöpkromstográfíás eljárással tisztítjuk, ennek során az eluálószerként használt etli-acetáf/hexán elégyben az etil-aeetát koncentrációját 10 és 20 térfogatié között változtatva 2,20 g tiszta, kristályos (103) képletü vegyületet kapunk (kitermelés: 59%).

1,09 g (5,13 mmol) (103) képletü vegyűlet és 0,63 ml (7,18 mmol) íiofenoi metilén-diklorídban készített oldatához 72 pl (0,51 gmol) trietil-amint adunk, és a kapott elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet SíO₂-betéten szűrve a (104) és (105) képletü vegyületek elegyét kapjuk, amelyet MPLC eljárással kezelünk, ennek során az eíii-acetát/hexán elegyben: az etil-aeetát koncentrációját 15 és 20 térfogat% között változtatva 0,53 g (104) képletü vegyületet (kitermelés: 32%) és 0,92 g (105) képletü vegyületet kapunk (kitermelés: 56% t

0,53 g (1,64 mmol) (104) képletű vegyűlet 10 ml toluolban. készített oldatához DISALH toluolban tévő 3,28 ml 1 mol/Ί koncentrációjú oldatát (3,28 mmol) adjuk -78 ^ÖC hőmérsékleten, majd az elegyet 10 percen át -78 ^ÖC hőmérsékleten keverjük. A reakciőeiegyhez óvatosan 0,40 ml (9,84 mmol) metanolt és 0,17 ml (9,,84 mmol) vizet adunk, szobahőmérsékletre melegítjük, majd 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A fehér szuszpenzióf celít és SíO₂ keverékén methen-dikforid és dietil-éter 1:1 térfogatarányú eiegyévei szűrjük, majd betöményítve olajként 0,53 g (108) képletü vegyületet kapunk (kitermelés;

93S3S-SZ59/VO/kmO

PCT/US 93/1 36 77 χ *

- 55 ·· * ♦ ♦.*· ♦ » χ ♦ * *» * *

100%).

0,53 g (1,64 mmoí) (106) képletű vegyület és 1,15 g (3,29 mmol) efH(thfenHfoszforanitidén)acetát 10 ml toluolban lévő ©legyét 15 órán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 25 pl (0,16 mmol) DBU-t adunk hozzá. Az elegyet 1,5 őrén át 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűljük és betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eJuálószerkéht használt, etll-aceíát/hexán eíegyben az etíí-acetát koncentrációját 10 és 20 térfogat% között változtatva olajként 0,54 g (107) képletű vegyületet kapunk (3:1 α.:β izomerelegyként, kitermelés: 33%).

(108) képletű vegyület előállítása, 81 < reakcióvázlat 0,54 g (1,36 mmol) (107) képletű vegyület 10 ml metílén-dlklondtoan készített oldatához -78 °C hőmérsékleten 450 mg rnCPBA methén-dikloriddal készített 4,5 ml 55 tömeg%-o« névleges koncentrációjú oldatát (1,44 mmol) adjuk. A reakcióelegyet 50 ml telített vizes NaHCÖg-oldattal, 10 ml vízzel és 60 ml dlet il-éíerrel hígítjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Az elválasztott vizes fázist négy alkalommal etii-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist vízmentes Ma₂SÖ4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek sorén eluálőszerkéní etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú eíegyét használva olajként 0,51 g (108) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 92%).'

0,51 g (1,24 mmol) (108) képletű vegyület ás 1,00 g

83535-925§/VÖ/KmO

PCT/US8S/13S77

- 56 X * Φ » ·> φ X φ φ φ * *

Φ ΦΜ> Φ Φ ** »«

Φ * •X *

φ * φ * *

*♦ φ-Φ Φ * (12,4 mmol) nátrium-ecetét 10 ml; ecetsav-an híd rid be n lévő e legyét 12 órán át 140 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és betöményítjük. A maradékot 20 ml telített vizes NaHCOg-oidat és 30 ml dietil-éter között 30 percen át szobahőmérsékleten intenzíven keverve megosztjuk. Az elválasztott vizes fázist két aikaiommaí díeííí-élerreí extraháljuk, és az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SÖ4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etlí-acetét/hexán eluálószerben az etil-acetát koncentrációját 5 és 15 térfogatié között változtatva olajként 0,.-41 g (109) képletö vegyületet kapunk (kitermelés: 73%).

(110) képletö vegyület előállítása,, 83, reakesóvázlat 0,41 g (-0,91 mmol) (109) képletö vegyület és 44,3 mg (0,32 mmol) K₂CÖ₃ 5 ml etanolban lévő eiegyéí 1 napon át 60-70 ^ÖC hőmérsékletre melegítjük. A reakelóelegyet szobahőmérsékletre hűljük, betöményítjük, majd SiCb-föitetű oszlopon átfolyatjuk, ennek során eíuálószerként 1:9 és 2:8 között változó térfogatarányú etií-ecetát/hexán elegyet használva a részlegesen tisztított aldehid köztiterméket kapjuk. Ezt az anyagot 2,5 ml etanolban oldjuk, 50 mg (1,32 mmol) NaBHC-tal kezeljük, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet betöményítjük, és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eíuálószerként etil-acetát és hexán 4:6 térfogatarányú elegyet használva- 181 mg (110) képletö vegyületet kapunk (kitermelés.· 66%).

(111) képletö vegyület előállítása, 84, reakciővázíat

181 mg (0,60 mmol) (110) képletö vegyület és 0,50 ml

S353S-825S/VO/KmO

PGT/USS9/1 3677 «ββ.4 _ν 4 * 4 *4 ·>

» «4ν « 4 4*4

4 4 4 * ~» *4*4 4* * «Α» X ♦ W (1,80 mmol) 2,.2,2~triklőracetlmidát 5 ml mefilén-díkloridban lévő oldatához 0 ’C hőmérsékleten BF_S OEt₂ melilén-dlkloridban lévő 175 μ! 0,85 mol/l koncentrációjú oldatét (8,75 umol) adjuk. A kapott eiegyet 1,5 órán át 0 *€ hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, mialatt a reakció teljesen végbemegy. Az elegyhez 25 ml telített vizes NaHCÖ₃-oldatot adunk, majd 5 alkalommal dieííl-éterrei extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd betőményítjük. A kapott maradékét eszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek sorén eluálószerként metilén-dikloridot, ezt követően 2:8 térfogatarányú ehl-acetát/hexán eiegyet használva olajként 8,37 g féltiszta (111) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: a szennyeződések miatt meghaladja a 100%-of).

0,37 g (legfeljebb 0,68 mmol) (111) képletű vegyület és 36 mg TsÖHH₂O elegyét 5 ml etanolban kezdetben éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 7 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten további 31 mg TsÖH-H₂O reagenst adunk, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet betöménylfjük, telített vizes NaHCO'3 oldatot adunk hozzá, majd 5 alkalommal etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd betöménylfjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként 2:8 és 5:5 között változó térfogatarányú etíi-ecetát/hexán eiegyet, majd 5:95 térfogatarányú metanol/metlién-dlklorld eiegyet használva olajként 121 mg (112) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 53%), miközben 49 mg (111) képletű vegyületet

3 535-9259/ VO / K m O

PCTAJS99A3S77

9 v i·'-·· « * V

U X * 9

Φ 9 9 9 t-v A « * * » *·♦' >

t:·< * .jjoe « * ># visszanyerünk (kitermelés: 21%).

(113) képletü vegyület előállítása, 86. reakciővázlat 121 mg (0,32 mmoi) (112) képletü vegyület és 176 pl lévő oldatához 0 ’C reagenst adunk, és reakcióelegyhez 15 az elválasztott vizes (1,26 mmoi) írietli-amln metilén-dikloridban hőmérsékleten 250 pl (1,09 mmoi) TBSOTf a kapott elegyet 25 percen át keverjük. A ml telített vizes NaHCO oldatot adunk, és fázist három alkalommal díefil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes NavSQv fellett szárítjuk és betörnényitjük. A maradékot Gszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluáiőszerként 5:95 és 10:90 között változó térfogatarányü eíil-acetát/bexán elegyet használva olajként 165 mg (113) képletü vegyülefet kapunk (kitermelés: 85%).

(114) képletü vegyület előállítása, 87, reakciővázlat 165 mg (0,27 mmoi) (113) képletü vegyölet 5 ml toíuoiban készített oldatához -78 °C hőmérsékleten DIBALH toíuoiban lévő 0,54 mi 1 mol/l koncentrációjú oldatát (0,54 mmoi) adjuk, és a kapott elegyet 10 percen át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez óvatosan 65 pl (0,81 mmoi) metanolt és 29 pl (0,81 mmoi) vizet adunk, szobahőmérsékletre melegítjük, majd 25 percen át keverjük. A fehér szuszpenzíőt metilén-diklorid és díetii-éter 1:1 térfogatarányú elegyéveí ceiiten szűrjük. A szűrletet hetöményitjük és oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során 1:9 és 2:8 között változó térfogatarányü eth-acefát,-hexán elegyet használva olajként 153 mg (114) képletü vegyűletet kapunk (kitermelés: 100%).

(82090) képletü vegyület előállítása, 88. reakciővázlat A 8. reakció-vázlaton a (B1794) képletü vegyület előáll ítá83535-925S/VÖ/KmÖ

PCT/US 98/13677

sára ismertetett eljáráshoz hasonló módon, járunk el, ennek során a (114) képletű köztiterméket (82090) képletű vegyü letté alakítjuk. HRMS (FAB) a CssHssön * Na összegképletre számítva: 723,3720; mért: 723,3731.

(B2136) képletű vegyüiet előállítása, S9. reakcióvázlat

A (Έ1939) képletű vegyüiet előállításához hasonló módon járunk el, ennek során a (B2090) képletű vegyüíetet (Β2Γ36) képletű vegyületté alakítjuk,. HRMS (FAB) a CssHs-NO-sö + Na összegképletre számítva: 722,3880; mért 722,3907.

(B2039) és (B2843) képletű vegyüietek szintézise (201) képletű diói előállítása, 90. reakcíővázíat

80,8 mg <0,0765 mmol) (X23T8) képletű vegyüiet (350-LS-218) 7 ml THF-ben lévő oldatához TBAF THF-ben készített 383 pl 1 mol/1 koncentrációjú oldatát (0,383 mmol) adjuk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Részleges he tőmé nyit és után a maradékot közvetlenül SlO^-tőitetü oszlopra visszük fel etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányű elegy ével. A gradienselúcíós eljárás során az etil-acélát/hexán elegyben az etil-acetát térfogatarányát 3:7 értékről tiszta etil-acetátig növelve 49,7 mg (201) képletű dióit kapunk (kitermelés: 92%).

(202) képletű aldehid előállítása, 91. reakcióvázlat

49,7 mg (0,0707 mmol) (201) képletű diói, 100 mg ('0,47 mmol) NalO₄„ 10 mi metanol és 2,5 ml víz elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elégyhez vizei adunk, majd négy alkalommal meiríén-dikloriddal extraháijuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk és betöményitjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárássai

33535-5253/VO/KmO

PCT/US99/1 3677

0

0* 0 X tisztítjuk, ennek során eíuálószerként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használva 41,7 mg (202) képletü aldehidet kapunk (kitermelés: 88%).

(283) képletü alkohol előállítása, 92, reakcióvázlat 41,7 mg (0.062 mmol) (202) képletü aldehid 6 ml THF-ben lévő oldatához d-fluorfenil-magnézium-bromid dietil-éterben lévő· 155 pl 2 mol/l koncentrációjú oldatát (0,31 mmol) adjuk. A reakcíóetegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes tMFUCI-oldafof adunk hozzá, ezt kővetően négy alkalommal metilén-dikloriddal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes Na₂8ö₄ felett szárítjuk, majd betörnényitjuk, A maradékot preparatív TLC eljárással tisztítjuk, ennek során eíuálószerként etil-acetát és hexán 4:6 térfogatarányú elegyét használva a C34 Izomerek 1:1 arányú elegyeként

32,4 mg (283) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 68%). A kisebb mennyiségben keletkező nemkívánatos C27 izomert ebben a szakaszban elválasztjuk, ennek során további 8,4 mg C34 izomert választunk el az izomerek 1:1 arányú elegyeként (kitermelés: 18%).

(204) képletű éter előállítása, 93. reakcióvázlaf

32.,.4 mg (0,042 mmol) (203) képletü alkohol 5 ml metiién-dlklorídban készített oldalához 0 °C hőmérsékleten 18 ul <0.13 mmol) tnetanol-amlnt és 15 ul (0,083 mmol) TBSÖTf reagenst adunk. 20 perc múlva a reakcióeiegyhez telített vizes NkhCI-oldaföt adunk, majd három alkalommal metílén-dikloriddal extraháijuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes NasSÖ* felett szárítjuk, majd betöményitjük. A maradékot eszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluáió93535-8259 / VO / K m O

PC 170389/136 « φ szerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú ©legyét használva 33,1 mg (204) képletű étert kapunk (kitermelés. 33%).

(205) képletű alkohol előállítása, §4« rsakciövázlat

33,1 mg (0,0375 mmol) (204) képletű éter 10 ml eheti!-éterben lévő oldatához 0 ’C hőmérsékleten LAK THF-ben készített 113 pl 1 mol/l koncentrációjú oldatát (0,113 mmol) csepegtetjük, 20 perc múlva az. elegyhez vizet és 1 mol/l koncentrációjú NaOH-oldatot adunk, majd 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyeí celíten szűrjük, betöményítjük, majd oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluáiószerként etil-acetát és hexán 4:8 térfogatarányú elegyéi használva 28,4 mg (205) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 95%).

(206) képletű éter előállítása, 65, reakclövázlaf

28,4 mg (0,0356 mmoi) (205) képletű alkohol 4 ml metlíén-dlkloridhan készített oldatéhoz ö ’C hőmérsékleten 31 pl (0,18 mmol) diizopropil-etll-amln és 22 mg (0,071 mmol) MMTrCÍ reagenst adunk. Az elegyef 15 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vizet adunk hozzá, ezt követően három alkalommal metílén-dlklorídda! extraháljuk. Az egyesített extraktumot sóoldatfal mossuk, vízmentes Na^SÖ* felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot preparatív TLC eljárással tisztítjuk, ennek során eluáiószerként etil-acetát és hexán 4:6 térfogatarányú ©legyét használva a C34 epímerek 1,5:1 arányú ©legyeként 45 mg (206) képletű étert kapunk (kvantitatív kitermeléssel), amelyet kis mennyiségű, hasonló szerkezetű vegyüíetek szennyeznek.

93535-S259/VÖ/KmO

PC7/USS9/tS6?7 ?*v bz ~

XX

X4> V (207) képletű alkohol előállítása, 38, reakcíóvázlat 37 mg (0,034 mmol) (206) képíetű éter 4 ml metllén-dikloridban lévő oldalához, valamint terc-butanoí és 7-es pH-jú foszfátpuffer 2 ml 1:10 térfogatarányú ©legyéhez 0 °C hő-mérsékleten 40 rag (0,18 mmol) DDÖ-í adunk. Az elegyet 15 percen át sötétben intenziven keverjük. A reakcióelegyhez 10-perces időközökben DDQ további bárom részletét (40 mg, 0,18 mmol) adjuk, majd a reakclóelegyet telített vizes NaHCOs-oídaítai hígítjuk, ezt követően három alkalommal metilén-dikloriddal extrah'áljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SÖ4 felett szárítjuk, majd betőményítjűk, A maradékot preparatív TLC eljárással tisztítjuk, ennek során eíuáíöszerként etil-acetát és hexán 3;7 térfogatarányú elegyát használva 13,2 mg (207) képletű alkoholt kapunk (kitermelés; 59%), valamint visszanyerünk 9,7 mg (208) képletű étert (kitermelés; 28%).

és

21,3 mg (0,022 mmol) (207) képíetű alkohol 6 ml meiilén-diklorldban lévő oldatához 0 '^e-C hőmérsékleten egymást követően 10 pl (0,13 mmol) trietí l-amini és 10 mg (0,058 mmol) Ms₂Ot adunk. 30 perc múlva az eiegyhez telített vizes NaHCÖs-oldatot adunk, majd három alkalommal metilén-díkioriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot sóoldattaí mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk és betőményítjűk. A maradékot preparatív TLC eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyet használva külön C34 izomerekként 11,7 mg (208A) képíetű mezilátot

S3535-8259/VO/KmO

PCT/US98/1 36

- fc>3 * * * ♦ « ♦ « « « * Κ * X Φ ♦ ♦ * · β» Α 4>* « *♦* (kitermelés·: 51%) és 6,5 mg (2068) képleté mezlíátot kapunk (kitermelés: 28%).

(B2S39) és (82043) képletö vegyületek előállítása, 98. reakcióvázlat

A 6. reakcióvázlaton a (81794) képletü vegyület előállítására ismerteteti eljáráshoz hasonló módon járunk el, ennek során a (208A) és (2088) képletö két diasztereomert egymástól függetlenül (B2Ö39) és (82043) képletü vegyületté alakítjuk át. HRMS (FAB) a CWHssFGn + Na összegképletre számítva: 817,3939, a (82039) képletü vegyületre mért: 817,3896, a (82043) képletö vegyületre mért; 817,3910.

(82086), (82088) és (82091) képletö vegyületek szintézise (X-20) képletü alkohol előállítása, SS. reakciővázlat

1,19 g (3,0 mmol) (10a) és (10 b) díol 75 ml 4.1 térfogatarányú metanel/víz elegyben készített oldatához 0 ^CC hőmérsékleten 1,18 g (5,4 mmol) NalCU-ot adunk. A reakeióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 40 perc időtartamú keverés után az ©legyet etil-acetáttal hígítjuk, célkén szűrjük, beföményítjük, majd sőoldat és meíííén-díkiond között megosztjuk. Az elválasztott vizes fázist két alkalommal metilén-dikloríddaf extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes Na₂SO4 felett szárítjuk, majd betöményitve a nyers aldehid közti terme két kapjuk,

A kapott aldehid 40 ml 1:1 térfogatarányú metanol/díetll-éter elegyben készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten 223 mg (6,0 mmol) Na8H₄-ot adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, óvatosan telített vizes NHuCI-oldatot adunk hozzá, szobehő93S'35-925Sí VO/kmO

PCT/ÜS99/1 3677

XX

X « ♦.·» * * φ « X * Φ φ « φ « »* φ » ♦ # * mérsékleten 20 percen át keverjük, majd három alkalommal me~ •tilén-díkíoríddai extraháijuk.. Az egyesített extraktumot vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd betöményitjük, A kapott maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etil-acetát és hexán elegy térfogatarányát 4:6 és 5;5 között változtatva 1,02 g (X-20) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 93% a két lépésre vonatkozóan).

(21) képletű szilil-éter előállítása, 100. reakcíővázlet

1,02 g (2,78 mmol) (X-20) képletű alkohol 10 ml DMF-ben lévő oldatához szobahőmérsékleten egymást követően 0,94 g (13,9 mmol) Imidazolt és 0,59 g (3,89 mmol) TBSCI-ot adunk. 14 óra múlva a reakcióeiegyet telített vizes NH₄CI-oldattal hígítjuk, majd három alkalommal etii-acetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etíí-acetát/hexán eluálószer térfogatarányát 5:95 és 15:85 között változtatva 1,3 g (21) képletű szllll-étert kapunk (kitermelés: 98%).

(22) képletű alkohol előállítása, 101. reakcióvázlat

0,8 g 20 tömeg%-os Pd(ÖK)₂< 1,3 g (2,70 mmol) (21) képletű szilil-éter és 30 ml etil-acetát elegyet szobahőmérsékleten 0,101 MPa hldrogénnyomás alatt 1 érán át keverjük, ceilten szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etíí-acetát/hexán eluálószer térfogatarányát 2:8 és 4:8 között változtatva 0,96 g (22) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 91%).

3 5 3 5 - 9 2 5 9 / V 07 K m O

PCT/US9S/1 3677

- 65 XX φ V φ V χΦ χ φ ΦΦΧ Φ χ χ«ν « « X X « ** « ♦ »0 * «Φ « Φ Φ* (25) képletű alkohol előállítása, 102. reakcióvázlat 1,78 g (4,8 mmoí) (2.2) képletű alkohol 45 m'l metilén-diklo· ridban készített oldatához szobahőmérsékleten egymást követően 980 mg (8,4 mmol) 4-meWmorfolin-N-o.xídot és 131 mg (3,26 mmoí) TPAP-ot adunk. Az exoterm reakció szabályozására a reakcióelegyet hideg fürdőben hűtjük. 20 perc múlva a reakciőeiegyet hexánnal hígítjuk, Síös-töíteíü rövid oszlopon keresztül (15:85 térfogatarány ü ettl-acetát/foexán eieggyel) szűrjük, majd betöményítve a nyers ketont kapjuk.

A nyers keton 60 ml THF-ben lévő oldatához 0 ’C hőmérsékleten 10 perc alatt 14,9 ml (9,0 mmol) Tebbe-reagenst adunk. 20 perc múlva a reakcióelegyet 100 ml dietii-éterhez öntjük, amelyet előzőleg- -78 *C hőmérsékletre hűtünk. Ezt követően a reakcióelegyhez lassan 30 ml vizet adagolunk, szobahőmérsékletre melegítjük, 30 percen át keverjük, majd négy alkalommal díetli-éterret extraháljuk. Az egyesített extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SÖ4 felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluáíószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyet használva a kívánt 1,07 g olefint kapjuk, amelyet a termék dimetli-származéka szennyez. Ezt az elegyet közvetlenül a kővetkező reakciólépésban használjuk fel.

Az olefin 15 ml THF-ben lévő oldatához 0 *C hömérsékietan 9-BBN THF-ben készített 11,8 ml 0,5 mol/í koncentrációjú oldatát (5,6 mmol) adjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 5 órán át keverjük, majd Ismét 0 *C hőmérsékletre hűljük. A reakcióelegyhez 80 ml vizet, 60 ml THF-eí és 5,7 g Na80₃-4H₂O-~t adunk. A reakcióelegyet 5 órán át

S3535-92SS/VO/KmO

PCT; USSS/1 367?

- 66 * * « 0 X Κ00 4 » * 0 ** ·* 0r X « szobahőmérsékleten keverjük, majd a THF-et csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes maradékot négy alkalommal etil-acetétta! extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sooldattal mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az efil-acetát/hexán elegy térfogatarányát 2:8 és 4:6 között változtatva 605 mg (25) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 18% a három lépésre vonatkozóan)-.

(26) képletű alkohol előállítása, 103. reakciővázlat

Az előzőekben ismertetett eljárást használva 604 mg (1,49 mmoi) (25) képletű alkoholt rendre oxidálunk, izomerlzálünk és redukálunk. Elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva (az eiíl-aceíát/hexán eluálőszer térfogatarányát 2:8 és 4:8 között változtatva) 550 mg (28) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 91% a három lépésre vonatkoztatva).

(27) képletű MFIá-éter előállítása, 104, reakciővázlat

545 mg (1,35 mmoi) (26) képletű alkohol és 1,14 g (4,0 mmoi) MPM-tdkíőrimidát 40 ml metltén-dikiorldban készített oldatához 8 *C hőmérsékleten BF_s-OEt_?. meíilén-díkloridhan lévő 270 pl 0,05 mol/1 koncentrációjú oldatát (0,013 mmoi) adjuk, 1 óra múlva a reakcíóeíegyhez telített vizes NaHCOs-oldatot adunk, metilén-díkloríddal extraháljuk, vízmentes Na₂SÖ4 felett szárítjuk és betöményítjük, A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva (az eth-acetát/hexán eluálőszer téríogafarányáí 10:90 és 15:85 között változtatva) 580 mg (27) képletű MPM-étert kapunk (kitermelés: 82%).

(28) képletű alkohol előállítása, 105» reakciővázlat

580 mg (1,11 mmoi) (27) képletű MPM-eter 100 ml diethS 3 S 3 5 - 9 2 59/VO / k m O

PCT/US99/1 3677 «♦» φ* ♦

ΦΦ W φ φφ

-éterben készített oldatához ö *C hőmérsékleten LAH THF-ben készített 1,9 mi 1 mol/l koncentrációjú oldatát (1,9 mmol) adjuk. A reakcióeíegyhez 30 perc műive óvatosén 0,6 ml vizet és 0,5 ml 1 mol/1 koncentrációjú vizes NaOH-oldatot adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, celiten szűrjük, majd betöményífjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etü-acetát/hexán elegy térfogatarányát 3:7 és 5:5 között változtatva 460 mg (28) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 95%).

(29) képletű olefin előállítása, 106. reakcióvázlat

272 pj (3,12 mmol) oxaill-klorid 30 ml metilén-dikloridban lévő oldatához -78 *C hőmérsékleten 441 μί (6,23 mmol) DMlSO-t adunk. 15 perc múlva 458 mg (1,04 mmol) (28) képletű alkohol 15 ml metílén-dikloridban készített oldatát adjuk a reakolöelegybez. Az elegyet 1 őrén át -7.8 “C hőmérsékleten keverjük, majd 1,3 ml (9.35 mmol) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióé legyet 0 °C hőmérsékletre melegítjük, 10 percen át keverjük, majd tehtett vizes RHuCl-oídattal hígítjuk, és három alkalommal metiién-díkloríddai extraháijuk.. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes Na₂SO₄ feleit szárítjuk, betoményítjük, majd SíO₂~töítetű rövid oszlopon szűrjük, az ehhez használt etií-aoetát/hexán elegy térfogatarányát 2:8 és 3:7 között változtatva a nyers aldehidet kapjuk.

815 mg (2,28 mmol) CH₃PPh₃Sr, 20 ml THF és 7,5 ml DMSÖ oldatához 0 ^CC hőmérsékleten n-BuLI 1,4 ml 1,63 mol/l koncentrációjú oldatát (2,28 mmol) csepegtetjük. 1 óra múlva az elegyhez az aldehid 10 ml THF-ben lévő oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 3 órán át ke935'35-925-S/VO/KmO pe T/US 89/1367

Φ φ φφ * φ φ φ φ

- 88 verjük. Az elegyhez telített vizes NH₄Cl-oldaiot adunk, és a kapott elegyet négy alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel és sóoldattaí mossuk, majd vízmentes Ha^SOn felett szárítjuk és beíöményítjük, A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eiÜ-aceíái/hexán eluálószer térfogatarányát 10:90 és 15:85 között változtatva 380 mg (29) képletö olefint kapunk (kitermelés: 95% a két lépésre vonatkozóan).

(31) képletö vegyület előállítása, 107. reakcióváziat 370 mg (0,65 mmol) (29) képletű olefin 7 ml THF-ben készített oldatához ’C hőmérsékleten 9THF-ben készített ml 0,5 mol/l koncentrációjú oldatát (3- mmol) adjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órán át keverjük. Az elegyet ismét 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, 30 ml vizet, 20 ml THF-et és 2,8 g NaBOs-4H₂O-t adunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a THF-et csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes maradékot négy alkatommal etil-aoetáttal extraháljuk, vízmentes Na-aSOá felett szárítjuk, majd betömény ítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljá rással tisztítjuk, ennek során az etil-aeetái/hexán eluálószer férfogatarányáí 25:75 és 50:50 között változtatva alkohol közfitermékef kapunk, amelyet közvetlenül a következő lépésben használunk fel.

Az előző lépésben kapott alkohol köztitermék meXiién-diklöríd és pírldín 13 ml 1:1 térfogatarányú elegyében lévő oldatához szobahőmérsékleten 157 pl (1,27 mmol) plvaíoíi-kloridot adunk. 18 óra múlva az elegyhez további 100 pl (0,81 mmol) pivaloíl-klorrdot adunk. A reakeióeiegyet 1 óra múlva 0 ’C hő93535-9259 Z VG Z K m O pct/ussö/t:

Φ 4 fi

Φ Φ » X

X φ * Φ φφ φ φ «φ φ

ΦΦ

9 « mérsékletre hűtjúk, 0,5 ml metanolt adunk hozzá, majd beiöményifjűk, sőoidattal hígítjuk, ezt követően négy alkalommal ms~ tiién-díkloríddai extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes Na₂SÖ4 felett szárítjuk, majd beíöményítjúk. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etil-aoetát/hexán eiuáíószer térfogatarányát 10:90 és 15:85 között változtatva 410 mg (31) képletü vegyületet kapunk (kitermelés; 90% a két lépésre vonatkozóan).

alkohol előállítása, 108. reakcióvázlat 410 mg (0,761 mmoi) (31) képletü vegyület 5 ml THF-ben lévő oldatához szobahőmérsékleten TBAF THF-ben lévő 1,14 ml 1 mol/l koncentrációjú oldatát (1,14 mmoi) adjuk. 1,5 óra múlva a reakcióelegyet beföményítjük, és a maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az eíuáiőszer koncentrációját hexánban lévő 40 iérfogat'% etil-acetát és 100% etil-acetát között változtatva 320 mg (32) képletü alkoholt kapunk (kitermelés: 100%).

es alkohol előállítása, 109. reakclő309 mg (0,727 mmoi) (32) képletü alkohol 19 ml metllén-dlkíondban készített oldatához szobahőmérsékleten 925 mg (2,18 mmoí) Dess-Martin perjodinánt adunk. 1 óra múlva a reakcióelegyet dietil-éterreí hígítjuk, és celiten szűrjük. A szűrlétét egymást kővetően telített vizes NaHCOs-oidat és ÍMa₂S₂Ö3~ -oldat 1:9 térfogatarányú elegyével, majd sóoldattal mossuk, vízmentes Na^SOv felett szárítjuk, majd beioményítjük, A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etií-aceiáí/hexán eiuáíószer térfogatarányát 2.3 és 3:7

S3S3S-S2SS/VO/KmÖ

PCT/ÜSS9/1 3S77 φ ** φ /0 *φ ♦ φ * φ φ φ φ « * φ φ Φ χ * ΦΦ

Φ φ ♦ φ ·Χ

X* · Φ >Χ φ Φ* φ φ «« között változtatva a kívánt aldehidet kapjuk, amelyet közvetlenül a következő reakciólépéshez használunk.

A nyers aldehid, 337 μ! (1,08 mmol) tn-n-butUallH-ón é-s 18 ml met ílén-diklorid oldatához -78 *C hőmérsékleten 135 μί (1,1 mmol) BF₃ OEt₂-f adunk. 1 óra múlva a reakcióelegyhez telített vizes MaHCGs-oldetot adunk, majd három alkalommal metiién-dlklorlddat extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes Na₂SÖ4 felett szárítjuk, majd betöményítjűk. A maradékot MFLC eljárással tisztítjuk, ennek során az etii-acetát/hexán eíuálószer térfogatarányát 25:75 és 30:70 között változtatva a fő, polárísahb termékként 165 mg (33a) képletű alkoholt (kitermelés: 49% a két reakciólépésre vonatkozóan) és a másodlagos, kevésbé poláris termékként 90 mg (33b) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 27% a két reakciólépésre vonatkoztatva).

reakcióvázlat

1:85 mg (0,355 mmol) (33a) képletű alkohol, 247 (1,78 mmol) trietíl-amín és 5 ml metllén-dlkiorld oldatához ö hőmérsékleten 183 pl (0,710 mmol) TBSOTf reagenst adunk.

pl ⁿC« zí perc múlva a reakcióelegyhez telített vizes NaHCOs-oldatot adunk, bárom alkalommal metíléh-dikloríddal extrabáljuk, vízmentes Na₂SÖ4 felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek sorén az etii-acetát/hexán eíuálószer térfogatarányát 15:85 és 20:80 között változtatva 200 mg (34) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 98%),

83535-9259/ V O / K m G

PCT/OS99/13677

- 71 4* 4 ««

444 * 44 4

4 4» 4 X *44 * 4 X Μ X

44X 4 4 4 X «* 4 4 4*4 előállítása, 111. reakció168 mg (1,22 mmol) K₂CÖ_S; 400 mg (1,22 mmol·} K₃Fe(CN)_6>11 mg (12 μ-mol) (DHÖ)₂PYR, 3,2 ml víz ás· 2,2 ml terc-butanoi oldatához 0 *€ hőmérsékleten ÖsO₄ toluolban készített 32 μί 0,1· mol/íl koncentrációjú oldatát: (3,2 μπϊοΙ) adjuk. Ezt követően a reakeíóelegyhez 200 mg (0,345 mmol) (34) képletü olefin 1 mi terc-butanolban készített oldatát adjuk. 5 óra múlva 0 ®C hőmérsékleten 200 mg Na:₂S₂Ö5-5H₂0-í adunk a reakciőeiegyhez, szobahőmérsékletre melegítjük, 30 percen át .keverjük, majd 5 alkalommal metilén-díkloríddal: extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂S-O₄ felett szárítjuk, majd betőményitjük. A maradékot preparatív TLC eljárással tisztítjuk, ennek során eluálószerként etil-aeetát és hexán 7:3 térfogat-arányú elegyét használva a fő, kevésbé poláris termékként 118 mg (35a) képletü dióit (kitermelés: 58%) és a másodlagos, poiárlsahb diasztereomer termékként 74 mg (35 b) képletö vegyületet kapunk (kitermelés: 35%). Az egyes diasztereomereket külön dolgozzuk fel.

előállítása, 112. reakcióvázlat

118 mg (0,192 mmol) (35a) képletü diói, 287 μί (1,92 mmol) trietil-amin és 5 ml methén-dlklorld oldatához 0 ^ÖC hőmérsékleten 177 ul (8,77 mmol) TBSOTf reagenst adunk, 25 perc múlva a reakeíóelegyhez telített vizes NaHCÖs-oldatot adunk, az elegyet három alkalommal meblén-dlklorlddal extraháljuk, vízmentes Na₂S0₄ felett szárítjuk, majd betőményitjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etíí-acet.ét/hexán eluálöszer térfogatarányát 10:90 és

PCT/US 9 9/1 3677 ♦ φ * » « « * < φ χχ

15:85 között változtatva 181 mg (38) képletü vegyüíetet kapunk (kitermelés: 100%).

(37) képletü alkohol előállítása, 113, reakcióvázlat A (28) képletü alkohol előállítására a fentiekben ismertetett eljárást használva 161 mg (0,192 mmol) (36.) képletü vegyületből kiindulva elárasztásos kromatográfiás eljárással végzett tisztítás után (az eluálőszerként használt etií-acetát/hexán elegy térfogatarányát 2,8 és 4:8 között változtatva) 135 mg (37) képletü alkoholt kapunk (kitermelés: 93%).

(38) képletü aldehid előállítása, 114. reakciövázlat 135 mg (0,178 mmol) (37) képletü alkohol 5 ml metilén-diklondban készített oldatához szobahőmérsékleten 227 mg (0,535 mmol) Dess-Martln peqödlnání adunk. 1 őrs múlva a reakcióelegyet díeíH-éterrel hígítjuk, majd celiíen szűrjük. A szűrletet egymást követően telített vizes NeHCO₃-oldat és Na₂S₂0'3-oldat 1:9 térfogatarányú elegyével és söoldattal mossuk, vízmentes Na^SCU felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etü-aceíáí/hexán elegy térfogatarányát 1:9 és 2:8 között változtatva 127 mg (38) képletü aldehidet kapunk (kitermelés: 95%).

(B2086) és (B2182) képletü vegyüietek előállítása, 115. reakciövázíaf

A 6. reakolövázlaton a (81794) képletü vegyület előállítására ismertetett eljárás szerint eljárva a fentiek szerint kapott egyes díasztereomereket külön dolgozzuk fel végtermékké. A (35a) képletü dlasztereomerbőí (82088) képletü vegyüíetet, míg a (35b) képletü diasztereomerböl (82102) képletü vegyüíetet

93535-32 59/VO/Km O

PCT/US99/1 3577 * Λ· Φφ

Φ Φ * Φ

Φ * X Φ «

X * « * φφ Φ φ φφ *· $ φ* « *

ΦΦ φ « Φφφ * * φ» φ φ φφ állítunk elő.

(Β2088) képletű vegyűiet előállítása., 118. reakcióvázlat 1 mg (1,29 pmo-l) (82086) képletű vegyűiet metanol és víz ml 4:1 térfogatarányú elegyében készített oldatához szobahőmérsékleten· MalO'4-ot. adunk. 30 perc múlva a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, hat alkatommal metiién-díkíoriddai extraháijuk, majd vízmentes Na₂SO₄ felett szárítva és betőményítve 1,2 mg (82038) képletű vegyűietet kapunk.

(B2Ö91) képletű vegyűiet előállítása. 117. reakcióvázlat 1 mg (1,2:9 pmol) (82088) képletű vegyűiet metanol és metilén-díkloríd 0,5 ml 4:1 térfogatarányú elegyében készített oldatához -78 ^aC hőmérsékleten MaBH₄ etanolban lévő 20 pl 0,013 mol/i koncentrációjú oldatát (0,27 pmol) adjuk. A reakciót TLC útján követve Ha8H₄ további részleteit adjuk szükség esetén ismételten az oldathoz (összesen 220 μΐ térfogatban). A reakcióelegyhez 0 *0 bőmérsékleten telített vizes N H^CI-oldatot adunk, 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 alkalommal metiién-díkíoriddai extraháijuk. Az egyesített extraktumot vízmentes Na₂S0^:4 felett szárítjuk, majd betöményítjűk. A maradékot preparatív TLC útján tisztítjuk, ennek során eluálószerként metanol és etil-acetát 7:93 térfogatarányú elegyét használva 0,40 mg (B2091) képletű vegyűietet kapunk (k i te r m e I é s: 50 %).

(B1S33) képletű vegyűiet szintézise (303) képletű alkohol előállítása., 118. reakcióvázlat

1,51 g (0,00383 mól) (302) képletű alkén 40 mi THF-ben készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 9-8BN THF-ben készített 23 mi 0,5 moi/i koncentrációjú oldatát (0,012 moí) csepegS3S3S-925S/VO/KrnO

PCT/US9S/1 3S77

X * * «* « ♦ * ♦** * 0 * 4·' « * *« tétjük 30 perc alatt. Az ©legyet 80 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük, óvatosan 80· ml vizet, majd 4,2 g (0,027 mól) Na803-4H₂0-t adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,3 órán át Intenziven keverjük, majd három alkalommal etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SÖ₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálőszerkéní etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú ©legyét használva 1,37 g (303) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 87%).

(304) képletű aldehid előállítása, 119. reakcióvázlat 142 pl (2,00 mmol) DMSÖ 20 ml meíiién-dikloridhan készített oldatához -78 ^CC hőmérsékleten 88 pl (.1,00 mmol) oxaiil-kiorldot csepegtetünk. Az eíegyhez 30 perc múlva 137 mg (0,335 mmol) (303) képletű alkohol 5 ml metilén-diklorídban lévő oldatát adjuk, majd az elegyet 1 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 420 pl (3,01 mmol) ín etil-amint adunk, 10 perc múlva az elegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ekkor telített vizes NH₄CI-cldetot adunk hozzá, és a kapott elegyet három alkalommal meíUén-díkio·riddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoidattal mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során ekiálőszerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú ©legyét használva 0,114 g (3Ö4) képletű aldehid közti terméket kapunk (kitermelés: 84%), amelyet közvetlenül a következő reakeióiépésben használunk fel.

93S35-9259/VO/KmO

PCT/U S-39/1 367' *«>» ** -Λ.

< 4» * Φ *

-V * J. «*# ♦ -·»«.> $ * Φ φ_ν -V Jöfe « W* (305) képletű alkohol előállítása, 120. rsakcióvázlst

CFjTMS THF-ben készített 1,1 mi 0,5 mol/l koncentrációjú (0,54 mmol) oldatában oldott 0,114 g (0,27 mmol) (304) képletű aldehidhez TBAF THF-ben készített 5 pl 1 mol/l koncentrációjú oldatát (0,005 mmol) adjuk. 20 perc múlva az oldathoz TBAF THF-ben készített 100 pl térfogatú 1 rnol/Ι koncentrációjú második részletét -(0-.,1 mmol) adjuk, az elegyet 10 percen át keverjük, ekkor a szilil-éter köztitermék hasítására feleslegben lévő TBAF THF-ben készített 270 pl 1 mol/l koncentrációjú oldatát (0,27 mmol) csepegtetjük hozzá. 30 perc múlva az elegyet vízzel hígítjuk, majd három alkalommal etil-acetáttai extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂S0₄ felett szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot oszsopkromafográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során etíl-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegy ét használva izomerek elválaszthatatlan 1:1 arányú eíegyeként 123 mg (305) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 95%).

(3Ö6) képletű szllll-éter előállítása, 121. reakciővázlat

123 mg (0,257 mmol) (305) képletű alkohol és 430 pl (3.08 mmoi) trietil-amin 8 ml metiién-díkioridban készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten 265 pl (1,16 mmol) TBSOTf-et adunk. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, telített vizes Na.HCO.3-old.afot adunk hozzá, majd három alkalommal metilén-diklöHddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot söoldattaí mossuk, vízmentes Na₂S-O₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot osziopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluáiószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú ©Hegyét használva 148 mg (306) képletű

93535-925 9 / V Ο /K m O

PCT/US3SM 3677 ♦i Φ ί/ kW szÉHkétert kapunk (kitermelés: 97%), (307) képletö alkohol előállítása, 122. reakcióvázlat 131 mg (0,22 mmol) (308) képletö szilll-éter 5 ml dletll-étarban lévő oldatához 0 °C hőmérsékleten LAK THF-ben készített 228 μί 1 mol/l koncentrációjú oldatát (0,22 mmol) csepegtetjük. 2:0 perc múlva óvatosan vizet és 1 mol/l koncentrációjú NaOH-oldatot adunk az elegyhez. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, üveggyapoton keresztül szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eíuálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyet használva 112 mg (307) képletö alkoholt kapunk (kvantitatív kitermeléssel).

síkén előállítása, 123, reakcióvázlat 94 μί (1,3 mmol) DMSO 10 ml metilén-dikloridban készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten 58 pl (0,66 mmol) oxalíi-kforídot csepegtetünk:. Az elegyhez 30 perc múlva 112 mg (0,22 mmol) (307) képletö alkohol 3 ml metilén-dikloridban lévő oldatát adjuk. Az elegyhez 1 óra múlva 276 pl (1,98 mmol) írieííí-aminí adunk, az elegyet 10 percen át -78 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 10 percen át. 0 ’C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez telített vizes Nt-bCI-oldatot adunk, majd három alkalommal roeíiién-díkíorlddaí extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sőoídattal mossuk, vízmentes Ma₂SO,< felett szárítjuk és betöményítjük, A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással: tisztítjuk, ennek során eíuálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányű eiegyéí használva 101 mg (308) képletö aldehidet kapunk (kitermelés: 91%), amelyet közvetlenül a következő reakcióiépésben használunk fel.

93535-9259/VO/KmO

PCT/ÜS99713S77

4 4 ♦ 4 4 4*

118 mg (8,33 mmol) CH₃PPh_sBr 3 mi THF-ben és 1,2 ml OMSO-ban iévö oldatához 0 *C hőmérsékleten n-Buti THF-ben készített 200 μΙ 1,63 mol/l koncentrációjú oldatát (0,33 mmol) csepegtetjük. 70 perc múlva az elegyhez 101 mg (0,20 mmol) (308) képletű aldehid 3 ml THF-ben lévő oldatát adjuk, az eiegyet 10 percen át 0 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 1 órán át .szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez telített vizes NH₄Cl-oldatot adunk., majd hárem alkalommal etii-acetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SO4 felett szárítjuk és beíöményitjűk. A maradékot oszlopkromatcgráfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eiuálószerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva 90,9 mg (309) képletű álként kapunk (kitermelés; 90%).

(31Ö) képíetű alkohol előállítása, 124, reakciővázíat 7,06 g (2,11 romot) (309) képletű alkén 30 ml THF-ben készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 9-8BN THF-ben készített ml 0,5 mol/l koncentrációjú oldatát (8,45 mmol) csepegtetjük. A reakcióelegyet .2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 ’C hőmérsékletre hűljük, ezután óvatosan 60 mi vizet, majd 3,25 g (21,1 mmol) HaBO₃ 4H₂O-t adunk hozza. Az elegye! 2 órán ét szobahőmérsékleten intenzíven keverjük, majd vízzel hígítjuk és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes

N;a.₂SO4 felett szárítjuk, majd hetöményítjük, A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során, az etli-acetát/hexán eíuáiószer térfegatarányát 2:8 és 3:7 között változtatva 8,920 g (318) képletű alkoholt kapunk (kitermelés; 84%).

3535 - 92 59/ V Ο/ K m O

PCT/8S9S/1 3677 £ϊ ~ f Ο * Φ·* φ φ «ΦΦ * · ♦ Φ Κ Φ '··'* φ Φ « φ 4, Φ φ Φ 30* (311) képletű pivaloáf előállítása, 125, reakcióvázlat

65,8 mg (0,0126 mm

310} ű alkohol, 61 ul (0,76 mmol) pináin és 23 μ! (0,189 mmol) FvCI 3 ml meíilén-di~ kloridban lévő elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Hasonló körülmények között 0,92 g (1,76 mmol) (310) képletű alkoholt tartalmazó második reakcióelegyet is alkalmazunk, és a feldolgozás során a két reakcióelegyet egyesítjük, telített vizes NH₄CI~oldatot adunk hozzá, majd az elegyet három alkalommal metílén-dikioriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na_sSÖ4 felett szárítjuk, majd betöményítjük, A maradékot 2:8 térfogatarányű etil-acetát/hexán eleggyel lefolytatott oszíopkromatográfíás eljárássai tisztítva 1,08 g (311) képletű pivaloátot kapunk (kvantitatív kitermeléssel}.

(312) képletű alkohol előállítása., 125, reakclóváziat 0,811 g (1,33 mmol) (311) képietö vegyüiet, 6,1 g (27 mmol) DDQ, valamint terc-buísnoíbóí és 7-es pH-jú foszfátpufferböl készített 42 mi 10:1 térfogatarányú elegy 84 ml metiIén-díkíoridban lévő keverékét 1,5 órán át szobahőmérsékleten és sötétben Intenzíven keverjük, majd ekkor további 1,0 g (4,4 mmol) DD-Q-t adunk hozzá. 1 óra múlva az ele-gyhez telített vizes NaHCÖ₃-oldatot adunk, és négy alkalommal metiién-dikloríddal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot egymást kővetően telített vizes NaHCQ₃-oldattal és sóoldattaí mossuk, vízmentes Na_:2SO₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot osziopkrcmatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva 0,56 g (312) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 87%), vaiaS3535-S253/VO/KmO ?c

USSS/13S7 ** mint 97 mg (311) képletü kiindulási anyagot nyerünk ki (kitermelés: 12%).

(313) képletű keton előállítása, 127, reakclóvázlat

μ.| (0,48 mmol) OMSO 3 ml metíién-dikloridban készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten 21 μ.Ι (0,12 mmol) oxahl-kloridef csepegtetünk. Az eiegyhez 1 óra múlva 39,4 mg (0,081 mmol) (312) képletű alkohol 1,5 mi metilén-diklorídban lévő oldatát adjuk, és a reakeióeíegyet 1,5 órán át keverjük, A reakcióeiegyhez 100 μ! (0,73 mmol) inetü-amínt adunk, és 10 perc múlva 0 °C hőmérsékletre melegítjük. Az eiegyhez telített vizes NH^CI-oldatöt adunk, majd három alkalommal metilén-dikloríddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na_£SO₄ felett szárítjuk, majd betörnényitjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eíuálószerként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használva 38,8 mg (313) képletü ketont kapunk (kitermelés: 93%), amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciói epésben.

(314) képletü atkán előállítása, 128, reakclóvázlat

151 mg (0,31 mmol) (313) képletü keton 5 mi THF-ben készített oldatához Tehbe-reagens 720 μ! 0,65 mol/l koncentrációjú toiuolos oldatát (0,47 mmol) csepegtetjük. 15 perc múlva óvatosan vizet adunk az eiegyhez, majd három alkalommal etil-acetátíal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SÖ4 felett szárítjuk, majd betörnényitjük. A maradékot etil-acetát és hexán 1:9 féríggatarányú elegyével lefolytatott oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva 13S mg (314) képletű álként kapunk (kitermelés: 93%),

93535-3253/VQ/Kmö

PCT/US99/1 3577

- 80 X* .*.* «««X A βχ* * * 9 X X X * * 9♦ » χ * «XX ·» ♦ * X * ♦ v « ♦ *« X χ ♦* alkohol előállítása, 129. reakcióvázlat mg (0,97 mmoi) (314) képletü alkén 10 mi THF-ben készített oldatához 0 *C hőmérsékleten 9-BBN THF-ben lévő 6,0 ml 0,5 mohi koncentrációjú oldatát (2,9 mmoi) csepegtetjük.. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük,, ekkor 9-BBN további 500 pl 0,5 mol/l koncentrációjú THF-ben lévő oldatát (0,25 mmoi) adjuk hozzá. 2,5 óra múlva az elegyet 0 ’C hőmérsékletre hűljük, 10 ml vizet, majd 1,5 g (9,7 mmoi) NaBÖ3-4H₂Ot adunk hozzá. Az elegyet 5 órán át .szobahőmérsékleten intenzíven keverjük, vízzel hígítjuk, majd három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sooldattat mossuk, vízmentes hia₂SCU felett szárítjuk, majd hetöményítjük. A maradékot oszlopkromatográhás eljárással tisztítjuk, ennek során az etií-acetát/hexán elegy térfogatarányát 2:8 és 3:7 között változtatva 0,47 g (315) képletü alkoholt kapunk (kitermelés; 97%).

(316) képletü alkohol előállítása, 130. reakciővázlat 400 pl (5,64 mmoi) DMSO 40 ml metilén-dikloridban készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten 248 pl (2,82 mmoi) oxanl-kloridot csepegtetünk. 1 óra múlva 0,47 g (0,94 mmoi) (315) képletü alkohol 10 mi metilén-dikloridban készített oldatát adjuk az eíegyhez, majd 1 órán át keverjük. 1,2 ml (8,5 mmoi) trletll-amln hozzáadását kővető 10 perc múlva az elegyet 0 °C hőmérsékletre melegítjűk, és 10 percen át keverjük. Az elegyhez telített vizes HH₄CI-oidatot adunk, majd három alkalommal mefílén-dikíoriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sáoldattai mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk és hetöményítjük, A nyers aldehidet éjszakán át szoba'hőmér83535-9259/VO/KmO

P CT/U SS 3/13677 φφφ

Φ Φ' X ♦ ♦ Φ X ««Λ Λ Φ*

X* X Φ sékleten 28 ml metíién-diklorid és 2 ml trietíl-amín elegyében keverjük. Az elegyhez telített vizes NH₄CI-oldatQt adunk, majd három alkalommal metílén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldaftal mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. Á maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyet használva az epímerízált aldehidet kapjuk, amelyet közvetlenül dretU-éter és etanol 10 ml 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk, és az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, A reakoióelegyhez 35 mg (0,94 mmoí) Na6H₄-ot, ezt követően 10 perc múlva telített vizes NH₄CI-oldatot adunk. Az elegyet három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumot sóoldattai mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük, A maradékot etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú eíegyévéi lefolytatott oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva 0,410 g (316) képletü alkoholt kapunk (kitermelés: 87% a három lépésre vonatkozóan).

(317) képletü éter előállítása, 131, reakcióvázlat

60,7 mg (0,12 mmol) (316) képletü alkoholt és 0,10 g (0,36 mmol) MPMOTCI-t egyesítünk, három alkalommal toluoilal lefolytatott azeotrop desztiílácíóval kezeljük, majd éjszakán át nagy vákuumban szárítjuk. Az elegyhez 3 ml methén-dikíöndoí adunk, majd 0 “C hőmérsékletre hűtjük. 1 pl (0,01 mmol) BF₃-O6t₂ hozzáadása után az elegyet 10 percen át keverjük, majd telített vizes NH^CI-oldatot adunk hozzá. Az elegyet három alkalommal metHén-dikícriddai extraháljuk, az egyesített extraktumot séöídstiaí mossuk, vízmentes Na₂-SO₄ felett szárít93535-9258? VO/XroÖ

PCTíUS39/1 3577

- 82 (Φ φ juk, majd betöményítjük. A maradékot etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú eíegyével lefolytatott preparatív TLC eljárással tisztítva 55,4 mg (317) képletű éteri kapunk (kitermelés: 74%).

(318) képletö alkohol előállítása, 132. reakciővázlat 54 mg (0,887 mmol) (317) képletű éter 5 mí dietil-éterben készített oldatához 8 ^aC hőmérsékleten LAH THF-ben készített

104 μ! 1 mol/l koncentrációjú oldatát (0,104 mmol) csepegtetjük, 30 perc múlva vizet és 1 mol/l koncentrációjú NaOH-oldatot adunk óvatosan az elegyhez. Az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, üveggyapoton keresztül szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etíí-acetát/hexán eluálószer térfogatarányát 3.7 és 5:5 között változtatva 45.5 mg (318) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 983¾).

(319) képletö aldehid előállítása, 133. reakciővázlat 18 pl (0,.25 mmol) DMSO 2: ml metilén-dikioridban készített oldatához -78 ^ÖC hőmérsékleten 11 μ! (0,13 mmol) oxald-kloridot csepegtetünk 1,8 óra múlva 22,6 mg (0,842 mmol) (318) képletö alkohol 1 mi metilén-dikioridban lévő oldatát adjuk az elegyhez, majd 1 órán át keverjük. Az elegyhez 53 μ! (0,38 mmol) trietii-amlnt adunk, 10 perc múlva a reakcióeiegyet 8 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 18 percen át keverjük. Az elegyhez telített vizes NH^CI-oldatot adunk, majd 3 alkalommal metilén-diklonddal extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na-₂SÖ₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot stll-acetát és hexán 2:8 térfcgatarányú eíegyével lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 21,7 mg (319) képletű aldehidet kapunk (kl93535-9259/VO/KmO

PCT/USS9/1367?

»*» termelés: 97%).

A 8. reakoióvázlaton a (81794) képletű vegyölet előállítására ismertetett eljáráshoz hasonló módon eljárva a (3-19) képletű köztiterméket (B1933) képletű vegyületté alakítjuk át. HRMS (FAB) a C4iHs?F₃0ti +· H összegképletre számítva: 783,3931; mért: 783,3940.

(B1S42) képletű vegyölet előállítása., 1 ,····^ .rkdP) 3$' .· mg (2,73 pmol)S/''fST397) képletű (ÖJS mmol) Naíö^ 0,8 ml metanol és 0,2 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A után 3 mi vízzel hígítjuk, 8 alkalommal mell

35, reakcíóvázlat vegyölet,. 35 mg ml víz elegyet 30 reakcióelegyet ez·· én-dikloríddal és 2 alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes IMa?.S0₄ felett szárítjuk, majd metanol és metílén-díklorid 5:95 térfogatarányú elegyével lefolytatott oszíopkromatográfíás eljárással tisztítva a kívánt aldehidet kapjuk.

A kapott anyagot Ö, 1 ml THF-ben oldjuk, 0 ’C hőmérsékletre hütjök, majd €F₃TMS THF-ben készített 30 pl 0,5 mol/l koncentrációjú oldatával (15 mmol), ezt követően T-BAF THF-ben készített 5 mi 0,05 mol/l koncentrációjú oldatával (0,025 mmol) kezeljük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, 2 ml telített vizes NaHCÖs-oídattal és 1 ml vízzel hígítjuk, majd hat alkalommal etíi-acetáttai extraháljuk, Na₂SO₄ felett szárítjuk, ezt kővetően szűrve és betoményítve a nyers öisz-TMS-éterí kapjuk.

A kapott anyagot 0,5 ml THF-ben oldjuk., majd szobahőmérsékleten 30 percen át TBAF THF-ben lévő 8 pl 1 mol/l koncentrációjú oldatával (8 urnoí) kezeljük, amely 0,5 mol/l ímldazoiG3535-S259/VO/K'mO

PCT/dSSS/136

- 84 φ «♦* ♦ * ♦ ΦΦ V*

-hidföklöíídoí tartalmaz. A reakcíoeíegyei Siöi-töltefü oszlopon keresztül eíuáljuk, ennek során az eluálószeri 1:1 térfogatarányú etii-acetát/hexán és tiszta ehí-ecetát között változtatva a diói köztiterméket kapjuk.

Az előző műveletben kapott termék és 10 mg (24 mmol) Dess-iyiartín perjodinán 0,.5 ml metilén-dikloridban lévő elegyét 1 őrén ét szobahőmérsékleten keverjük, 5 ml dietil-éterrei hígítjuk, majd cehien szűrjük. A szürleieí betöményítjük, majd 1:1 térfogatarányű etii-acetát/hexán eleggyel lefolytatott preparatív TLC eljárással tisztítva 1,5 mg (81942) képletű vegyületet kapunk (kitermelés; 72% az öt reakciólépésre vonatkozóan). HRMS (FAB) a C^oH&jFsO'n * H összegképletre számítva; 787,3516; mért; 787,3542.

(82070) és (B2073) képíetö vegyületek szintézise (401) képletű alkohol előállítása, 136. reakcióvázlat

375 mg (1,74 mmol) Nalö^:4, 674 mg (1,58 mmol) (X400) képletű vegyület, 16 ml metanol és 4 ml víz elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd négy alkalommal metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot vízmentes Na₂SG.< felett szárítjuk és Petöményítjük. A maradékot etil-aoetát és hexán 3:7 térfogatarányű eiegyével lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 570 mg aldehid köztlferméket kapunk, amelyet közvetlenül 15 ml DMF-ben oldunk. Az oldathoz 275 mg (2,4 mmol) índiumoi és 240 pl (2,4 mmol) 3-bróm-3,3~difiuorpropént adunk, az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet és 0,1 mol/i koncentrációjú sósavat adunk hozzá. Az elegyet 3 alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves ex93S35-S259/VÖ/KmO

PCThJS9S/13677

XX- 0 Φ *0 0 0 traktumot egymást követően vízzel és sóoidattal mossuk, vízmentes NasSCU felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot osztopkrometögráfíás eljárással tisztítjuk, ennek során az eííí-aceíát/hexán eíuálószer térfogatarányát 2:8 és 3:7 között változtatva a C34 izomerek 1;í arányú eíegyeként 805 rng (401) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 81% a két reakciólépésre vonatkozóan).

(4Ö2) képletű diói előállítása, 137. reakcióvázlat

605 mg (1,28 mmol) (401) képletű alkohol, 1 ekvivalens

ÖsO₄, 0,45 g (3,84 mmol) 4-meíümorwhn-N-oxid, 30 mi acélon és 6 mi víz elegyet 29 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez további 3 ekvivalens 0s0₄~ot és 0,1 g (0,8 mmol) 4-metílmorfoiín-N-oxIdot, majd 2 nap múlva telített vizes Na₂S2Ö3~oldatoí adunk. Az. elegyet 6 alkalommal metílén-dlkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumot vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk és betöményítjük. A nyers triói köztiterméket közvetlenül metanol és víz 25 ml 4:1 térfogatarányú ©legyében oldjuk, és az oldathoz 0,41 g (1,9 mmol) NalCü-oí adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten intenziven keverjük, majd vízzel hígítjuk, 3 alkalommal meíilén-dikloriddaí extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumot vízmentes Na₂SÜ₄ felett szárítjuk, majd betöményítve az aldehid köziíterméket kapjuk, amelyet közvetlenül etanol és díetil-éter 30 ml 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk, és az oldatot 0 *C hőmérsékletre hütjük. Az oldathoz 48 mg (1,3 mmol) NaBH₄-ot adunk, a reakcióé légyhez 20 perc múlva vizet adunk, majd 4 alkalommal meíilén-dikíoriddaí extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes Na₂S^:G₄ felett szárítjuk, majd betöményít9353S-9259/VO/XroÖ

P CT/US δ 9/13677 *« *** » * 00» 0 0 0»« * * * * _ρ *·

0 0 0 0 X 0** 0 «φ0 jük. A maradékot etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegy ével lefolytatott oszlopkromatográtiás eljárással tisztítva 485 mg (402) képletű dióit kapunk (kitermelés: 80% a három reakció lépésre vonatkozóan).

(403) képletű szilil-éter előállítása, 138, reakciővázlat 485 mg (1,0 mmoi) (402) képletű diói, 2,8 ml (28 mmoi) trielil-amfn és 30 ml metiién-diklorld elegyéhez 0 ’C hőmérsékleten 2,3 ml <10 mmoi) TBSOTf reagenst csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, telített vizes NH^Cl-oldatot adunk: hozzá, majd az elegyet három alkalommal metilén-diklorlddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot séoldattal mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyévei lefolytatott oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva 688 mg (403) képletű sziliI-étert kapunk (kitermelés: S5%), alkohol előállítása, 139, reakciővázlat 668 mg (0,948 mmoi) (403) képletű szhil-éter 80 mi dietíl-éterben készített oldatához 0 ^ÖC hőmérsékleten LAH THF'-ben lévő 2,8 ml 1 mol/l koncentrációjú oldatát (2,8 mmoi) csepegtetjük. Az elegyhez 15 perc múlva óvatosan vizet és 1 mol/i koncentrációjú NaGH-oldatot adunk. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, üveggyapoton keresztül szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyévei lefolytatott oszlopkromatogfáílás eljárással tisztítva 500 mg (404) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 85%).

«35 35-82 58/VQ/KmÖ

PCT/US9S7

345 μ! <4,84 mmol) DMS0 30 ml metllén-dikloridban készített oldatához -78 ’C hőmérsékleten 210 pl (2,42 mmol) oxaitl-kloridot csepegtetünk. Az elegyhez 1 óra múlva 500 mg (0,806 mmol) (404) képletö alkohol 10 ml meíilén-tílkloridban lévő oldatát adjak. Az elegyhez 40 perc múlva 1,0 ml (7,2 mmol) tnetíl-amint adunk. Az elegyet 10 percen át -78 °C hőmérsékleten keverjük, 0 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd további 10 percen át keverjük. Telített vizes MH,;CI~oidaí hozzáadása után az elegyet 3 alkalommal metííen-dlkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot egymást követően vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes Ha₂SÖ₄ felett szárítjuk, m ajd betömény í tjük, A maradékot efíl-ecetát és hexán 3 :7 térfogat-arányú elegyével lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 488 mg (405) képleté aldehidet kapunk (kitermelés: 98%), amelyet közvetlenül a következő lépésben használunk fel.

500 mg (1,4 mmol) CH₃PPh₃Sr 15 ml THF és 6 ml DfvfSO elegyében készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten nBuLi 860 pl 1,63 mol/l koncentrációjú oldatát (1,4 mmol) csepegtetjük. Az elegyhez 1 óra múlva 485 mg (405) képletű aldehid 15 ml THF-ben lévő oldatát adjuk, A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 30 percen át keverjük. Telített vizes NH₄CI-oidat hozzáadása után az elegyet 3 alkalommal ehí-acefáiíal extraháljuk, az egyesített extraktumot egymást követően vízzel és sóoldattaí mossuk, vízmentes Na^SO₄ felett szárítjuk és be~ tőményífjük.. A maradékot etli-acetát és hexán 2:8 térfogafaráS3535~9258/VÖ/KmO

PCT/OS39/i 3S77 ♦ φ *4 Φ Χ Κ> φ χ ΦΦΦ V * 4* » ί» ♦ φ χ φ φφφ * 4 * φ 4 * **** -5« φ χ*» ί« nyű -elegyével lefolytatott oszíopkromatográfiás eljárással tisztítva 450 mg (406) képletü álként kapunk (kitermelés: 93%).

(407) képletü észter előállítása, 142. reakcíóvázfat 0,460 g (0,746 mmol) (406) képletü atkán 10 ml THF-Pen készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten S-BBM THF-b-en készített 9,0 ml 0,5 molfl koncentrációjú oldatát -(4,5 mmol) -csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 3 órán át keverjük, majd 30 perces időközökben 9-B8N IMF-ben lévő oldatának további két 3,0 ml 0,5 mol/l koncentrációjú részletét (1,5 mmol) -adjuk hozzá. A reakciőelegyet ismét 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, ezt 10 ml THF, 10 ml víz és 1,72 g (11,2 mmol) NsBÖ3-4H₂O óvatos hozzáadása követi. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten intenzíven keverjük, majd további l,ö g (6,5 mmol) HaBO₃'4H?.O reagenst adunk hozzá. 2 óra múlva az elegyet vízzel hígítjuk, majd 3 alkalommal etil-acetáttal extrából

k. Az egyesített extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes sjSöi felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etii-acetát/hexán eluálószerben az etií-acetáf koncentrációját 2:0 és 30 térfogatié között változtatva 509 mg alkohol köztiterméket kapunk, amelyet közvetlenül 10 ml mefiíén-diklorídban feloldunk, majd 600 pl (7,5 mmol) pirídin és 275 pl (2,2 mmol) PvCI reagensekkel kezelünk. A reakcióelegyhez 6 óra múlva telített vizes NHUCI-oldatot adunk, ás az elegyet 3 alkalommal metllén-díkloriddai extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂S04 felett szárítjuk, majd betöményftjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etlI-acetát/hexán eluálószerben sz ehl-ace93535-S258/VO/KmO

PCT/US9S/1 3677 » ♦* **»♦ *· »4*4 * * 4 ♦* 4 * »·*♦ 4 K »4 4 **♦4 *« tat koncentrációját 20 és 30 térfogat% között változtatva 423 mg (407) képletü észtert kapunk (kitermelés: 79% a két reakció lépésre vonatkozóan).

(408) képletö alkohol előállítása, 143. reakcióvázlat 11 mg (0,915 mmol) (407) képletü észter és 10 mg

Pd(GH}₂/C 500 pl etii-acetátban lévő elegyét szobahőmérsékleten 6 érán át hidrogénatmoszféra alatt intenzíven keverjük. Az elegyet celiten szűrjük, betőményitjük.. és a maradékot etil-acetét és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével lefolytatott oszlop-kromatográfiás eljárással tisztítva 9,4 mg (408) képletü alkoholt kapunk (kvantitatív kitermeléssel).

(4GS) képletö alkén előállítása, 144, reakclóvázlat pl (0,15 mmol) DMSO 2 ml metihn-dikiorldban lévő oldatához nifrogénatmoszféra alatt -78 °C hőmérsékleten 7 pl (0,075 mmol) oxaíií-kíoridot csepegtetünk. 40 perc múlva

15,2 mg (0,025 mmol) (408) képletü alkohol 1 ml meihén-öikloridban lévő oldatát adjuk az elegyhez, majd 1 érán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. 31 pl <0,22 mmol) trietil-amin hozzáadása után az elegyet 10 percen át keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre melegítjük. 10 perc múlva a reakcióelegyhez telített vizes NH^CI-oldatct adunk, majd 3 alkalommal met.Bén-dikíoriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot egymást követően vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SÖ4 felett szárítjuk, majd betőményitjük. Eth-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárás után a kapott 13 mg keton köztiterméket közvetlenül 500 pl THF-hen oldjuk, majd 0 °C hőmérsékleten Tebbe-reagens toluolban készített 62 pl 0,65 mol/1 koncentrációjú oldatával (0,040 mmol)

S3535-S25S/VO/KmO

PCT/USS9/1 38 77

».χ 4* 4 * V

4 *. 4 « ♦ -»* _ν* ♦ X « ** *4 >4 w ’Wí* »«Κ t

9·94 kezeljük. 1,5 óra múlva Tebbe-reagens további 62 ui 0,65 moí/i koncentrációjú toluolos oldatát (0,040 mmol) adjuk az eíegyhez, majd 10 perc múlva óvatosan vizet és sóoldatot adunk az eíegyhez. Az elegyet három alkalommal etii-acetáttal extrahál· juk, az egyesített szerves extraktumot sóoidattal mossuk, vízmentes Na^SOá- felett szárítjuk és betöményítjük, A maradékot etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyével lefolytatott oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva 1-1,9 mg (409) képletű álként kapunk (kitermelés: 80% a két lépésre vonatkozóan).

alkohol előállítása, 145, reakeióvázlat 0,144 g (0,2-42 mmol) (409) képletű aíkén 2 ml THF-ben lévő oldatához 0 °C hőmérsékleten 9-BBN THF-ben készített 1.5 ml

Az

0,5 mol/l koncentrációjú oldatát (9,72 mmol) csepegtetjük.

leire melegítjük, majd 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ismét 0 ®-C- hőmérsékletre hütjük, ezt követően óvatosan 2 ml THF-et, 2 ml vizet és -0,38 g (2,4 mmol) MaBG3-4H₂O reagenst adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten intenziven keverjük, vízzel hígítjuk, majd három alkalommal etii-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot sóoidattal mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot eíli-acetáí és hexán 2:8 térfogatarányú eisgyével lefolytatott oszlopkromafográfíás eljárással tisztítva 0,140 g (410) képletű alkoholt kapunk (kitermelés:

94%).

(411) képlete alkohol előállítása. 14S. reakeióvázlat 43 pl (0,80 mmol) DMS-0 4 ml metíhn-dikioridban készített oldatához -78 ⁰C hőmérsékleten 28 pl (0,30 mmol) oxaiil-kiorldot csepegtetünk. Az eíegyhez 1 óra múlva 57 mg

3 S 3 5 - 8 2 S 9 / V Ο ZK m O

PCTZ US SS/1 3877

V «** « * φ·* ♦ # χ X* y

X * *Κν *

φ· χ κ ΦΦ <0,093 mmol) (410) képletű alkohol 2 mi mehlén-ktorídban lévő oldatát adjuk. Az elegyhez 45 perc múlva 125 μί (0,.90 mmol) triehl-amlnt adunk A reakeióelegyet 10 percen át -78 °C hőmérsékleten keverjük, ö °C hőmérsékletre melegítjük, majd további 10 percen ét keverjük. Telített vizes NkhCI-oidat hozzáadása után az elegyet 3 alkalommal metllén-dikloriddal extrabáljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd beiöményítjük. A nyers terméket 4 ml metilén-díklondban oldjuk, 400 pl triefil-arnlnnal kezeljük, majd fő órán át szobahőmérsékleten keverjük. Telített vizes NbUCl-oldat hozzáadása után a reakeióelegyet 3 alkalommal metílén-dikloriddaí extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SO« felett szárítjuk és beíöményítiük. A maradékot etii-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 48 mg aldehid köztiterméket kapunk, amelyet közvetlenül dietil-éter és etanol 4 ml 1:1 térfogatarányú eiegyében oldunk,, és 4 mg (0,09 mmol) szilárd NaBH₄-tal kezelünk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd telített vizes NbUCí-oidat óvatos hozzáadása után 3 alkalommal eth-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Ha₂SO4 felett szárítjuk és betoményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során az etil-aeetáí/bexán eíuáiószer térfogatarányát 2:8 és 3:7 között változtatva 45,6 mg (411) képletű alkoholt kapunk (kitermelés: 80% a 3 lépésre vonatkozóan).

935 35-92 5 9/VG/KmQ

PCT/ÜSS9; 1 3877 ♦Φ·· 4

Φ Φ φ

(412Α) és (412Β) képletü vegyületek előállítása, 147. reakcióvázfaí

120 mg (0/196 mmoi) (411) képletü alkohol és 0,17 g (0,59 mmoi) MPMOTC1 elegyéi toluoílal három alkalommal azeotrop desziíliáeióvai kezeljük, majd 1 órán át nagy vákuumban szárítjuk. A maradékhoz 9 ml metilén-dikíoridöt adunk, és a kapott elegyet. 0 ®C hőmérsékletre hütjük. Az elegyhez BF₃'OEt₂methén-diklorldban készített 125 pl 0,016 m.ol/1 koncentrációjú oldatát (0,002 mmoi) csepegtetjük, az elegyet 20 percen át keverjük, majd telített vizes HH^CI-öldatot adunk hozzá. Az elegyet három alkalommal metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SO₄felett szárítjuk, majd beioményítjük. A maradékot etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyével lefolytatott preparatív TLC eljárással tisztítva MPM-éter köztiterméket kapunk, amelyet hasonló szerkezetű vegyületek szennyeznek Ezt az anyagot közvetlenül 10 ml díeill-éterhen oldjuk, és 0 ®C hőmérsékleten LAH

THF-ben készített 300 pl 1 mol/l koncentrációjú oldatával (0,300 mmoi) kezeljük. Az elegyhez 10 perc múlva vizet és 1 mol/l koncentrációjú NaOH-oldatot adunk, 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, az elegyet celiten szűrjük, majd a szürletet beioményítjük. A maradékot etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyévei lefolytatott preparatfv TLC eljárással tisztítva egyetlen C34-izomerként 49 mg (412A) képletü vegyületet (kitermelés: 39% a két lépésre vonatkozóan) és C34-izo~ merek 9:1 arányú elegyeként 46 mg (412B) képletü vegyületet kapunk (kitermelés: 36% a két lépésre vonatkozóan).

(B2Ö70) és (B2073) képletü vegyületek előállítása, 148.

93S35-9259/VO/KmO

PCT/US9 á/13677

reakcióvázlat

A 4. és 6. reakcióvázlaton a (81794) képletű vegyűiet előállítására ismertetett eljárás szerint járunk el, ennek során a (412A) és (4128) képletű vegyűíeteket (82070), Illetve (B2073) képletű vegyűletté alakítjuk át. A (82070) képletű vegyűiet esetén HRMS (FA8) a C^HssFsOha + Na összegképletre számítva: 803,3794, mért: 803,3801. A (82873) képletű vegyűiet esetén HRMS (FÁS) a C 44 H_SaF a €>12 * Na. összegképletre számítva: 803,3793, mért: 303,3781.

(81963) képletű vegyűiet szintézise (S91) képletű diói előállítása, 149. reakciővázizí <.úíOi\)

1,35 g (3,4 mmol7\l('T0->' képletű diói 34 ml melllén-díklóridban készített oldatához 21 mi telített vizes NaHCG₃~öldatoí és 89 mg (0,75 mmol) kélíum-bromídöt adunk. Az elegyet 0 ®C hőmérsékletre hűljük, majd egymást kővetően 4-meíoxí-2.,2,6,8-tetrametii-l-pipendiml-oxid metílén-örkloridban készített 7,45 mi 0,05 mol/l koncentrációjú' oldatát (0,37 mmol) ás NaOCI vízben lévő 5,6 ml 0,07 mold koncentrációjú oldatát (0,39 mmol) adjuk hozzá. 1 óra múlva a reakcióelegyhez telített vizes NaaSjCh-öidatot adunk, telített vizes NaHCÖ₃-oldattal hígítjuk, majd 3 alkalommal metilén-diklorlddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes Ha₃Sö₄ felett szárítjuk, betőményítjük, majd 21 ml THF-ben oldjuk.

Az oldathoz 0 °C hőmérsékletre történő hűtés után egymást kővetően 1,5 g (18,5 mmol) CF₃TMS~t és THF-ben oldott 680 pl 0,1 mol/l koncentrációjú (0,068 mmol) T8AF~oldstot adunk. 40 perc időtartamú keverés után THF-ben készített további 8,3 ml 1 moí/'l koncentrációjú (3,3 mmol) TBAF-oldatoí adunk az

S3535~9258/VG/KmO

PCT/US9SZ t 367?

- 94 4 4 «44 elegyhez. A reakcióelegyhez 30 perc múlva vizet adunk, ezt követően 3 alkalommal etií-acefátía! extraháljuk. Áz egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes Na₂SO₄ felett szárítjuk, majd hetöményítjük. A maradékot elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek sorén eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7, 4:6 és 5:5 térfogatarányú elegyét, majd etil-acetátot használva 533 mg mennyiségben diolok 2:1 arányú elegyét kapjuk (kitermelés: 35%). 1,5 térfogatié metanolt tartalmazó metilén-diklorlddal végzett MPLC eljárással történő elválasztás útján a fő, nagyobb mértékben poláris izomerként 340 mg (501) képletű vegyületet (kitermelés: 22%) és 152 mg másodlagos, kevésbé poláris izomert -kapunk (kitermelés: 10%).

A (81963) képletű vegyület előállítása, ISO, reakelővázlat

A 4. és 8. reakcióvázlaton a (81794) képletű vegyület előállítására ismertetett eljárás szerint eljárva az (501) képletű köztiterméket (81983) képíetű vegyüíetté alakítjuk át.

(82320) képletű vegyület és analógjai szintézise, 151« reakciővázíat

E vegyűietek előállítására a (82294) képletű vegyületet oldószerben, így metanolben néhány érától néhány napig terjedő időtartamig megfelelő aminnal kezeljük. A reakció lefolyását követhetjük vékonyréteg-kromatográfiás eljárással. Szakember számára Ismert feldolgozási eljárás útján a kívánt vegyületeket kapjuk. Az alábbiakban ismertetett eljárás (ER803868) képletű vegyület előállítására szolgál, az eljárás azonban általános jellegű, és bármely kívánt analóg előállítására használható.

5 3 5-3253/ V O / K mO

P CT/US 9971 3S7?

~ ♦ ♦Μ ♦ ♦ · * «♦

X·' ....... ,......-, (ER803868) képletö vegyüíet,élőálhíl'sa ίχλ..

1,2 mg	(82284) képiétű vegyület 0,5 ml metanolban	készl·
tett oldatáé	oz 0,012 ml morfolíní adunk. Az elegyet 10 napon át
keverjük, m	iközben az 1., 2., 3., 4. és 8. napon további	0,012
ml morf oh ni	adunk hozzá. Az elegyet kromatográfiás eljárással
kezelve 1.4	mg kívánt terméket kapunk,
(82320)	R - Ν,Ν-dimetüaminOcsoport
(82330)	R ~ N-lzoprophaminocsoport
(82338)	R = M-metilamlnocsoport
(82339)	R ~ H-tero-buthaminoosoport
(82417)	R ~ N-2~hidroxiethaminocsoport

(82418) (82489) (82490) (82431) (ER803834) (ER803835) (ER803838) (ER3Ö3843) (ER8O3848) (ERS03848) (ERSO38S1) (ER8Ö3852) (ER803888) (ER803869)

R = N~piperazlnhcsoporí

R - N_;H-bísz(2~hldroxieth)amlnoosoport R = N~1₁3-dlhldroxs~2-'propdaminocsoporf R ~ N-benziíaminoGsoporí

R ~ M-pipendlnHcscport

R ~ N-plffolidínhcsoport

R - N-3~(R)-h^:jdfoxlp^:irroHdinHcsoport R = N-hömöpipendínílcsoporí R ~ N-para-metoxibenzUaminocsoport R - R-íenetlísminocsöpoft R - H-2-(S“híd:foxímetn)pirrondímlcsoport R - N~2~(R~htdroxlmeth)pirrQlidinHcsoporl R - N-morfohníícsoporí R ~ N-etHammocsoport (ERS03870) R = (ER803883) R = (ER803884) R = ^'2·%., kA Ο.Λ·%Χ, íV-KÍ-x

H-imidazol besöpört Η, N ~ d I e t II a ml η o c s ö p o r t

N-para-klófbepziíamínoGsoport „ .. ,, _;Λ, pMh α·χ LekB>M54'-<···\. V'-XiíAí 'V.XX.ÍÁ'V f

S'3535-9259/VO/KmO

PC7/0SS9/1 3677 φφ

ΦΦ φ * φ ♦ φ φ*

D) Gyógyászati aktivitás

Számos ismertetett egyedi hatóanyagot vizsgáltunk ín v.dro és w v/vo hatásosság szempontjából (lásd az alábbi 1. táblázatot). A használt válogató vizsgálatok a következők: szokásos /o vttro sejtszaporodás gátlás! vizsgálat DLD-1 humán vastagbél ráksejtek (ATCC deponálási szám: CCL 221) alkalmazásával 96 mérő-helyes mlkrotüeriemezeken (Finlay, 6 J. és munkatársai: Anaíltleal Biochemistry, 139, 272-277 (1934)] (az alábbiakban ismertetetett) mitózis blokkolás reverzíbiliiásl vizsgálat Ü937 sejteken (ATCC deponálási szám: CRL 1593), ás bizonyos esetekben LOX humán melanoma tumor xenograft in vivő szaporodás gátlás! vizsgálat (lásd az 1. táblázatot). Kémia! stabilitást is vizsgáltunk eszteráz által kiváltott lebomlással szemben.

ÜS37 mitózis blokkolás reverzlbilitásl vizsgálat

Ö937 humán hisztiocita iimfoma sejteket 75 cm²-es szővettenyészeti lombikokba viszünk be 2,5 x 1Q^:5 sejtet tartalmazó

22,5 ml RPMI 1640 típusú közegben, amely 10 tömeg%borjúembrió szérumot tartalmaz. A sejteket. 5 térfogat% CCD-ot tartalmazó nedvesített légkörben 37 ®C hőmérsékleten végzett 36 óra időtartamú ínkubálásssl hagyjuk a tenyésztési körülményekhez alkalmazkodni. Az agyas vizsgált vegyületeket ezután a végleges koncentráció 1ö~szeresét tartalmazó 2,5 ml térfogatban adjuk a lombikhoz, A végső koncentrációk féliogaritmIkos növekedés szerint a 9,1 - 1600 nmol/i tartományban vannak, összesen 10 koncentrációból álló sorozathlgítésként, ezenkívül a vizsgálatsorozathoz tartozik hatőanyagmentes elS3S35-S2SS/VO/KmO

PCT/US9 9/1 3677 »Χ«» 0 lenőrző lombik, amelybe 2,5 ml közeget viszünk be. Sejteket hatóanyaggal 12 óra időtartamú előkezelési periódusban inkubálunk 37 °C hőmérsékleten 5 térfogata COa-ot tartalmazó nedvesített légkörben.

Az egyes lombikok tartalmát kiürítjük és szobahőmérsékleten 10 percen át 300 g-vel centrifugáljuk, ezt követően a sejtpeliétből eltávolítjuk a hatóanyagtartaimú közeget. A sejteket 25 ml meleg, hatóanyagmentes közegben újra szuszpendáljuk, majd 10 percen át szobahőmérsékleten 300 g-vel centrifugaijuk. A sejtpehetböl eltávolítjuk a közeget, ezt kővetően a sejteket 35 ml meleg, hatöanyagmeníes közegben újraszuszpendáljuk, tiszta lombikokba visszük át, mindegyik lombikból 10 ml sejímlntát közvetlenül eltávolítunk, közvetlenül az alábbiakban ismerteit módon dolgozzuk fel, majd további sejtcikluselemzéshez használjuk (hatóanyag-kimosás 0. órája)

A maradó 25 ml térfogatban lévő sejtek inkubáíásáí hatóanyagmentes közegben további 10 órán át folytatjuk. Mindegyik lombikból kiveszünk egy TG mi térfogatú sejtmintát, közvetlenül feldolgozzuk, majd további sejicikluseiemzéshez tároljuk (hatóanyag-kimosás 10. órája), és mindegyik ínkubálő lombikba 10 mi friss helyettesítő közeget adunk, A sejtek inkubálását hatóanyagmentes közegben 5 napon át folytatjuk. A második napon 20 ml közeget és sejteket veszünk ki mindegyik lombikból, amelyet 20 ml friss közeggel helyettesítünk. Sejtek életképességét 5 nap múlva határozzuk meg tripíánkék-kizárásos eljárást ás hemacitométer típusú számlálót használva.

93535-9259/VOIKmO

PCI 'USSS/13S' * X X ♦ * X X χχ * χ χχ

Sejtciklus vizsgálatához szakirodalomban közölt eljárás módosított változataival kezelünk sejteket [Becton Dickínspn Immonocytometry Systems, 1.11 fejezet; Preparation of Alco~ hol-Fixed wbole Cella From Suspension Fór DNA Anaiysisj. Röviden összefoglalva: a hatóanyag-kimosás 0. és 10. órájában a lombikból kivett 10 ml térfogatú sejtmintákat külön-külön lö percen át 300 g-vel centrifugáljuk. A sejtpeíletből eltávolítjuk a közeget, ezután a sejteket 3 ml hideg sóoldatbán újraszuszpendáljuk. Intenzív keverés közben lassan 7 ml hideg 1ÖÖ34~os etanolt adunk a szuszpenzíóhoz. A hatóanyag-kimosás 0. és 10.. órájából származó, etanollal kezeit sejtmintákat éjszakán át 4 °C hőmérsékleten tároljuk. Az etanollal kezelt sejteket 10 percen át 300 g-vel centrifugáljuk, az etanolt eltávolítjuk, majd a sejteket 10 ml foszfáttal pufféról! sóoldatfal (PBS) mossuk. A sejteket PBS-ben lévő 0,5 ml 0,2 mg/ml koncentrációjú ribonukleáz A készítményben (Sigma katalógusszám: R-5503) újraszuszpendáljuk, majd 30 percen át 37 °C hőmérsékletű vízfürdőben inkubáljuk.

A sejteket alkalmas áramlésos citométercsövekbe visszük át, és az egyes csövekbe PBS-ben 0,5 ml 10 mg/ml koncentrációjú propldíum-jodidot (Pl) adunk (Ssgma katalógusszám; P417Ö). Áramlásos cifométerrel (Becton Díckinson FACScan típusú vagy azzal egyenértékű áramlásos cltométerrel) végzett mérés előtt a sejteket szobahőmérsékleten, sötétben Pl-vel legalább 15 percig inkubáljuk. A mérést 1 órán belül le keli folytatni, és a mérésig a mintái 4 hőmérsékleten sötétben tartjuk. Sejtciklus vizsgálatát a sejffluoreszceneia intenzitását

33S3S-S2SS/VO/KmO

PCT/USS8/13á?7

- 99 áramlásos cito-méterrel mérve végezzük 0 és 10 óra időtartamhoz tartozó sejtekben. Az egyes sejtekre vonatkozó Pl fluoreszcencia-intenzitását lineáris ampilfikációjú skálán határozzuk meg - duplett szelektálás alkalmazásával a duplett eseményeket kiiktatva. 15 000 sajt vizsgálatával kapott eredményeket hísztogramként ábrázoljuk - az x tengelyen növekvő fluoreszcenclaintenzitást, az y tengelyen adott intenzitáshoz tartozó sejtek száméi feltüntetve.

A Pl elszíneződés intenzitása függ a sejtben lévő DNS mennyiségétől, így lehetséges különböző sejtciklusban lévő sejtek azonosítása, amelyek lehetnek az utolsó miíózis óta DNS-t még nem szintetizált sejtek (G< fázis), a DNS szintézis közbülső szakaszában lévő sejtek (S fázis) és olyan sejtek, amelyek DNS-eik komplemenseít megkettözték és osztódásra készek (G₂ fázis). A sejtciklus mítózis fázisában blokkolt sejtekben is kétszeres mennyiségű DNS van a G-ι fázisú sejtekhez viszonyítva. Ha valamennyi sejt blokkolt a mítózis tekintetében, akkor nincsenek G_; fázisú sejtek, ha azonban a vegyület eltávolításával a blokkolás megszűnik, a sejtekben mítózis· megy végbe, és azok újra a 6? fázisban jelennek meg. Az újra a G-, vagy S fázisban lévő sejtek száma így az olyan sejtek számának mértéke, amelyekben az utóbbi Időben mítózis ment végbe. A hatóanyag kimosását követő 0. és 10. érában vett egyes mintákra meghatározzuk a mitózisban részt vett sejtek %-os arányét (az újra a G-j fázisban megjelenő sejtek számaként), majd a 12 óra időtartamú előkezelés során használt vegyület kezdeti koncentrációjának függvényében ábrázoljuk. Ugya.nS3535~9253/VO7KmÖ

PCT/USSS/t 3677

- 100 Φ » * > * ♦ φ X ί

Φ 9 * * * * * X Φ » X φ ♦ Φ Φ φ X ♦ X Φ Φ

ΦΦ Φ β « φ φ Φ-* φ Φ X* azon grafikonon feltüntethetjük a hatóanyag kimosását kővető 5, napon még életképes sejtek %-os arányét. Meghatározhatjuk a vegyüiet azon két koncentrációjának hányadosát, amely a 0. órában az összes sejtben a mitőzis teljes blokkolásához szükséges, illetve a vegyüiet eltávolítását kővető 10. érában a bíokkoíás fenntartásához szükséges. E hányadost a vegyüiet reverzibiíitása mértékének tekintjük. Ezen arány 1-hez közeli vagy 1 értéke valószínűleg hatásos /7? v/Vo tumorellenes ve~ gyületeket jelez (lásd az 1. táblázat 4~6. oszlopait).

93535-9259/VÖ/KmO

PC T/OS 99/1 3677

- 101

1. táblázat v/tro gátlás és rovarzibiíitás adatai

vegyület	DLD-1* iCse (átlag, nmol/l)	; szórás	mitezis teljes blokkolása	reverzi- bílitási arány
0, éra (nmol/l)**	ö. éra (nmol/lf*
B1793	0,93	0,04	3	44	14,7
817S4	12,20	0,72
81918	............127...........	0,12
81920	2,00	0,15
81321	24,00	1,15
B1922	0,53	0,01	3	30	10,0
i 81930	0,87	0,03
81933	0,79	0,18
81934	1,05	0,21	3	30	10,0
81939	13,34	2,36	12	12	1,0 /
81940	5,43	0,62
81942	0,60	0,03	3	30	10,0
81983	0,58	0,04	3	20	6,7
81973	1,15	0,2:4
81984	•1,01	0,15
81987	1,82	0,21
81388	2,67	1,02
81990	1,30	0,08
81991	0,69	0,03
81992	0,36	0,07
81998	1,23	0,13
82003	1,21	0,12
82004	0,63	0,04

S3535-8259/VO/KmO

PCT7OS89/13677

-102» w »0 X ΐ ί'*

1. táblázat (folytatás)

vegyűlet	DLD-1* ICss (átlag, nmol/l)	szórás	mltózls teljes blokkolása	reverzi- billtási arány
0. óra (nmol/ff	0. óra (nmol/l)**
B2008	2,63	0.63
82010	0,71	0,12
H 82011	1,81	0,52
82013	0,49	0,07	2	30	15,0
82014	0.87	0,09
B2Ö15	2,78	0,23
82016	0,66	0,06
82019	0,82	0,07
82034	0,74	0,03
82035	0.76	0,09
82037	0,66	0,11
B2039	0,91	0.08
B2042	1,93	0,11	3	100	33,3
82043	1,70	0,06
: 82070	0,64	0,09	3	30	10,0
82073	0,89	0,15
82086	11,17	1,98
82088	1,23	0,12
82090	0,52	0.04	2	10	5,8
B2091	1,36	0.07	3	30	10,0
82102	3.47	0,22
82136	5,23	1,04	3	3	1,0
82294	0,80	0,01

S3535-92S9/VO/KraO

PCT/US99

- 103 Φ*

-Φ* * » < ♦

1. táblázat

vegyület	Dto~r ICsö (átlag, nmol/l)	szórás	mitőzis teljes blokkolása	fii
0. óra (nrool/i)**	0. óra (nmoi/lf*
; 82320	1,20	0,17	1	10	10,0
82330	4,40	0,42	7	7	JLP
82336	3,33	0,09	10	10	1,0
B2339	4,30	0,21	3	3	...........1.0........
82417	12,67	0,33	10	10	15 J
82418	3,63	0,17	10	10	: 1,0
82489	14,07	2,03	10	10	10
: 82490	35,67	3,33	100	100	1,0
82491	0,92	0,14	2	10	6,7
ER803834	•3,47	003	1	10	10,0
ER8Ö3835	15/33	0,33	10	10	10 ' i
ER803836	197	0,12	3	10	3,3 J
ER803643	0,49	0.05	1	10	io,o ;
ER803845	1.50	0,20	3	10	3,3
ER8Ö3646	1,16	0.10	1	10	10,0
ER8Q3651	3,33	0,20	3	3	1,0
ER803852	3,03	0,50	3	10	3,3
ER803868	0,43	0.03	3	10	3,3
ER803669	4,13	0,64	3	3	1,0
ER803870	1,27	0,12	3	30	10,0
ER803883	1.02	0,04	1	10	10,0
ER803384:	0,59	0,03	1	10	10,0

* - in viiro sejtszaporodás gátlása ** ~ kimosás előtt ** ~ kimosás után

93535-925S7VO/KmO

PCT/USS9/3 3677

104 » φφ

A találmány továbbá eljárás olyan hatóanyag azonosítására, amely mitőzis tartós blokkolását váltja ki e hatóanyag hatásának átmenetileg kitett sejtben. A találmány értelmében lehetséges a vizsgáit vegyüiet viszonylagos reverzibllitás-ának meghatározása az alábbiakban ismertetett d) és f) lépések mérési eredményesnek viszonyitásával. E meghatározás eredménye lehet hányados vagy számtani különbség alakjában. A találmány egyik kiviteli alakjában olyan eljárás, amelynek során aj egy első sejtmintát előre meghatározott koncentrációjú vizsgált vegyüieítel olyan időtartamig inkubálunk, amely Gi populáció kiürüléséhez szükséges időtartam és egy sejtciklus időtartama között van (így jellemzően 8-16 óra vagy 12 óra névleges időtartam);

b) a vizsgáit vegyüíetet lényegileg elválasztjuk az első sejt mintától (többek között mosás vagy közegcsere útján);

o) az első: sejtmintát vizsgáit vegyületíöl mentes közegben olyan időtartamig Inkubáíjuk, amely elegendő ahhoz,, hogy egy nagy mértékben reverzibilis mitózíst gátló anyag által kiváltott mitőzisblokkolástől mentesült sejtek legalább 80%-áhan (így 65 vagy 90%-ában, előnyösen 95, 98 vagy 99%-ában) mitőzis menjen végbe és a sejtek a G< fázisba jussanak vissza ja b) lépést követő elválasztás után jellemzően 6-14 óra vagy 10 óra névleges időtartam után]; és

d) a c) lépésből mérjük az átmeneti hatásnak kitett sejtek %-os arányát, amelyekben mitőzis ment végbe, és amelyek visszajutottak a G-í fázisba (sejtciklus-jelző, így DNS-függö ’PI fluoreszcencia mérése útján).

93535-9259/VO/KmO

PC77USS9/1 3677

105 Φ».. Φ φ <· * * ίφ» V ♦ ♦ * *

A találmány ezenkívül olyan válogató eljárás, amely továbbá a kővetkező lépéseket tartalmazza:

e) egy második sejtmintát legfeljebb az a.) lépésben használt koncentrációjú vizsgált vegyülettel olyan időtartamig inkubaiunk, amely G? populáció kiürüléséhez szükséges időtartam és egy sejtciklus időtartama között van;

f) az e) lépésből mérjük a mítózisbart rész vett és G, a fázisba visszajutott sejtek %-os arányát; és

g) meghatározzuk a vizsgált vegyület reverzlbilltási arányát.

Az eljárás egyik változatában az első és második sejtminía sejttenyészet-szuszpenzlő, amely többek között lehet humán leukémia-, humán limfoma-, egér leukémia- és egér timfomasejtek közül választva. Az első és második sejtmintát inkabálba fjük egymást követően fa) és e) eljárási lépésben] vagy külön mintákként. További eljárásváltozatok az a) lépés előtt magukban foglalják az i) lépést az első sejtminía miiózist reverzibilisen blokkoló hatóanyaggal történő ínkubálásának kívánatos időtartama (vagy pedig a vizsgált vegyület) meghatározására mitózis blokkolása tekintetében meofeíelő számú sejt biztosítására; és ahol a a) lépés inkubálása az I) lépésben megbatározott időtartamú;. Az. eljárás további változata a c) lépés előtt továbbá II) lépést foglal magában a c) lépésben vizsgáit vegyülettel mentes inkubálás kívánatos időtartamának maghatározására, és a 11) zuk meg, amely után mitozisi gátló anyaggal lépésben azt az időtartamot batározmértékben reverzibilis, ltok legalább 80%-ában egy nagy előkezelt se

S3535-S259/VÖ/KmO

PC7/US9S/1 jö,

- 106»* mhózis megy végbe, és a sejtek visszajutnak a G< fázisba: és ahol a c) lépés ínkubálása a il) lépesben meghatározott Időtartamú. A találmány szerinti eljárás egy további változata nem szuszpenzió típusú sejttenyészetef használ, amelyben a sejtek többek között lehetnek tapadó humán vagy egér eredetű ráksejtek, amelyek a szoveítenyészetí lombikoktól elválasztásukra alkalmas bármilyen módon összegyujthetők.

Az eljárás egy további változatában megismételjük az a)-í) lépéseket a vizsgált vegyület relatív koncentrációinak tartományában annak meghatározására, hogy a d), illetve az f) lépésben a vizsgált vegyület milyen két minimális koncentrációja biztosítja a mifózis lényegileg teljes blokkolását. E minimálisan elégséges koncentrációk aránya a reverzibilitásl Index (lásd a részletes U937 leírást dózis-válasz görbék ábrázolásához). E koncentrációkat meghatározhatjuk (a d) és f) lépésekből] a sejtek %-os arányát a koncentráció függvényében ábrázoló görbék extrapolálásával (vagyis csekély számú, így 3 vagy kevesebb) koncentrációt vizsgálva vagy pedig egy teljes kono e n t r á c i ö t a rt o m á n y empirikus víz s g á latéval.

A fenti eljárások hasznosak mitózist gátló hatóanyag (vizsgált vegyület) azonosítására, eltávolítása után mitózist blokkoló hatásosságát lényegileg megtartó mitózist blokkoló hatóanyag azonosítására, valamint mitózist blokkoló hatóanyag IC₅₀ vagy IC«_S értékének előrejelzéséhez. Viszonylag reverzibilis miíózísgáíló hatóanyagokhoz hasonlítva lényegileg irreverzíbilis mitőzlsgátió hatóanyagok - más szavakkal a hatóanyag hatásának csak átmenetileg kitett sejtben mitózist tovább gátló

S3S3S-S258/VO/Kmö

PCT/US99; 1 3677 hatóanyagok - valószínűleg hatásosabbak ín v/Vo körülmények között, ahol természetes folyamatok, közöttük több hatóanyagnak ellenálló (MDR) szondák és anyagcsere vagy egyéb bomlási módok hosszabb időtartamú hatást gátolnak. Viszonylagosan reverzibilis mltózisgáiló hatóanyagok hatásossága függhet a hatás időtartamától.

Gyógyászati készítmények kifejlesztésének költsége szempontjából jelentős a fentiekben ismertetett reverzibilitásl arányok meghatározásának gazdasági előnye. A fenti eljárásokat többek között használhatjuk annak előrejelzésére, hogy egy Ár? vitro körülmények között jó aktivitású vizsgált vegyület in vivő. Így klinikai kísérletben hatásos lesz-e. Viszonylagosan reverzibilis hatóanyagok várhatóan nem bizonyulnak alkalmasnak irreverzibilis hatóanyagokként. Ezt igazolja főbbek között két ismert vegyület, a viszonylagosan irreverzibilis mitózísgátlö vinkrísztin hatóanyag és a nagy mértékben reverzibilis mltózisgátió vinbiasztin hatóanyag vizsgálati eredményeinek összehasonlítása.

2. táblázat

Vinbiasztin és vinkrísztin reverzibiihásí tulajdonságai

vegyü-	mltozls teljs
let	Ö. óra
vin-	10
blaszfin
viekrisz-	10
tín

;s blokkolásához sg-koncentráoiő (nmol/1)

- kimosás előtt

600 reverze;

bllitásl I értékelés

I arány i

I nagy mértékben^ reverzibilis j

Irreverzibilis | § j kimosás után §3535-5259i V O / k m O

PCT/US35/1 3S77

108 A miíózisgátJő vlnblasztin és vinkrisztin hatóanyagok vizsgálata az U937 mitőzis blokkolás reverzíbilifási vizsgálatban azt mutatja, hogy a mitózis blokkolására kezdetben kiváltott azonos képesség (0, órához tartozó értékek) ellenére a két hatóanyag nagyon eltérő mértékben vált ki mitózis blokkolást hatóanyag-kimosást követő 10 óra múlva (10. órához tartozó értékek): vinkrisztin irreverzibilisen gátolt mitózist, míg mítózis vlnblasztin által kiváltott blokkolása nagy mértékben reverzibilis.

A mítözlsgátiö vlnblasztin és vinkrisztin hatóanyagok /n v/vo rákellenes hatásának vizsgálata immunhíányos (csupasz) egerekben szubkután tenyésztett CQLQ 205 humán vastagbélrák xenograíttal szemben azt mutatja, hogy ekvivalens 1 mg/kg dózisoknál vinkrisztin lényeges rákgátló hatást mutat, mig vlnblasztin hatástalan. A kisebb 0,3 mg/kg dózisnál vinkrisztin még mindig közepes gátló hatást fejt ki, míg vínblasztin Ismét hatástalan. Vinkrisztin nagyobb m v/vo aktivitása korrelációban van irreverzsbiiltásával - szemben vlnblasztin nagy reverzi bit I fásával.

E) alkalmazás

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatást mutatnak, a D) fejezetben bemutatott módon többek között rákellenes és mitőzisgátlő hatásúak. Rák változatai magukban foglalják a következőket: melanoma, fibroszarkóma, monocítás leukémia, vastagbéhák, petefészekrák, mellrák, csontrák,, prosztatarák, tö.dőrák és ras-elfajulású fibrohlasztok.

S353S-825S/VO/krnö

PCT/ÜSS9/1 3677

- 1 09 Φ Φ κ φ « « φφ *

X φ Φ φ φ * * φ

Φ * X ΦΦ X

Μ·*»

A találmány továbbá gyógyászati készítményeket biztosit, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és győgyászatiíag elfogadható hordozót tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatják a leírásban ismertetett vegyületek kombinációját vagy pedig egy vagy több ismertetett vegyület és egyéb gyógyászati hatóanyagok, így rákellenes hatóanyag, ímmunstimuláió hatóanyag, interferon, citokin, MDR-gátió hatóanyag vagy érképzőóési gátló hatóanyag kombinációját. A készítmények tehetnek orális, helyi, parenferális, Intravénás vagy intramüszkuláris beadáshoz vagy injektálás vagy inhalálás útján történő beadáshoz formálva. Előállíthatok szabályozott hatöanyag-leadású készítmények, közöttük transzdermáhs tapaszok Is.

A találmány szerinti vegyületet vagy készítményt betegnek tumor gátlása céljából' hatásos mennyiségben adjuk be. A találmány szerinti készítmények alkalmazhatók kombinációs terápiákban is, amelynek során az (í) általános képletű valamely vegyületet egy másik gyógyászati hatóanyag beadása előtt, közben vagy után adjuk be A beadás módja lehet azonos vagy eltérő. Tumor növekedésének gátlása kontrolihoz (ismert rákellenes vagy vizsgált vegyületet nem tartalmzó esethez) hasonlítva azt jelenti, hogy a vizsgált vegyület hatásának kitett sejt vagy szövet szaporodása legalább 20%-kai, előnyösen 30%-kal, 50%-kal vagy 75%-kaí kisebb,

A találmány alapvető jellemzői kitűnnek az előző leírásból és a csatolt Igénypontokból. A kinyilvánítás alapján az ismerteit vegyületek és a találmány szerint; alkalmazások további

93535-S253/VO/KmO

PCT/ÜSS9/1 Sí

0 ♦ *

* XX *000 0*00

XX 0 00

110 változatai dolgozhatók ki az igénypontokkal meghatározott oltalmi körön belül és anélkül, hogy a találmány szellemétől eltérnénk,.

Szabadalmi h

Claims

1. (I) általános képletű vegyöletek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletben

Á jelentése 1 - 6 szénatomos telített vagy 2 - 6 szénatomos telítetlen szénhídrogénesoport, amely helyettesítetlen vagy 1 -1 Ó-szeresen helyettesített, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül eianoesopo-rt, halogénatom, azidoesoport, oxocsoport és -Qj közül választoltak lehetnek, ahol

Qi jelentése egymástól függetlenül OR.i, SR-, SCbR;, OSO^Rj, NR₂Rj, NR₂(CO)Rm NR2.(CO)(CO)R!, NR._t(CO)NR₂R j, NR₂(CO)GR_B(CO)OR;_:, O(CÖ}Rí, (C0jNR_?R:_S és 0(C())NR₂R; általános képletű csoportok közül választott, ahol

Rí., R₂, és R.4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, i - 6 szénatomos alkilesöpöri, 1 - 6 szénatomos halogénalkílcsopo-rt, I - 6 szénatomos hidroxialkilcsoport, 1 ~ 6 szénatomos aminoalkilcsOport, 6 - lö szénatomos arilcsoport, 6 - Γ0 szénatomos h.alogénarilesöpört, 6 - íö szénatomos hidroxlarilesöpört, 1 - 3 szénatomos alkoxl-(ö szénatomos aril)-csoport, 6·- 10 szénatomos aíkílt-csoport, 1 - 6 szénatomos ári facsoport, 6 - 10 szén atom os szénatomos:

szénatomos halogénaril-( 1-6 szénatomos alkílj-csoport.

*** 44Χ« szénatomos alki 1-(6-10 szénatomos haiogénarlD-csoporí, I - 3 szénatom-os alkoxí-íé szénatomos aril)-íí»3 szénatomos- aik.il)esoport, 2-9 azéaatom-os heterociklusos- csoport, 2 - 9 szénatomos heUrocikitl-(I -6 szénatomos alkíh-esoport, 2-9 szénatomos h-eteroarilc-sopo-ft és 2-9 szénatomos heteroarii(1-6 szénatomos alkí!)-esopori közül választott;

D és D* jelentése egymástól függetlenül R_? vagy O-R₃ általános képletö csoport, ahol Rj- jelentése hidrogén-atom, I - 3 szénatomos alkílcsoport vagy 1 - 3 szénatomos halogenalkliesoport;

n értéke 0 vagy 1;

E jelentése R_s vagy OR$ általános képletö csoport, ahol R, jelentése -egymástól függetlenül hidrogénatom., I - 6 szénatomos alkílcsoport, 1 - 6 szénatomos fealogé-nalkil-csopo-rt, 1 - 6 szénatomos hldroxíalkíicsoport és 1 - 6 szénatomos aminoalkílcsoport közöl választott;

G jelentése oxigénatom;

J és J' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, I - 6 szénatomos aikoxicsoport vagy I - 6 szénatomos alkílcsoport, vagy I és J^! együtt -Cl-G képletü csoportot képeznek;

Q jelentése I - 3 szénatomos alkílcsoport;

T jelentése etilén- vagy etenilénesoporí;

U és U' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, I - 6 szénatomos alkoxlcsoport vagy 1.-6 szénatomos alkílcsoport, vagy U és U‘ együtt -CHj képletü csoportot képeznek;

X jelentése hidrogénatom vagy I - 6 szénatomos alkoxícsoport,

Y és Y' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy I - 6 szénatomos alkoxícsoport, vagy Y és ¥' együtt ~<> csoportot képeznek; és

Mi * Χ· * ·**Χ

112

Ζ. és Ζ' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy I - 6 szénatomos alkoxicsoport, vagy Z, és Z‘ együtt ~O csoportöt képeznek.

2. Áz 1. Igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatiíag elfogadható sóik. amelyeknek képletében n értéke 0.

Z2X;J.-·····

3. áz 1. igénypont szerint? vegyületek vagy gyógyászatiíag elfogadható sóik, amelyeknek képletében D és D^! jelentése egymástól függetlenül Rj, 1 > 3 szénatomos aíkoxlesoport és 1-3 szénatomos halogénalkoxicsoport közül választott.. . . ,, >·' óÍ.....MéÁZ&á.Ík

4. Az 1/ igénypontószerinti vegyületek vagy gyógyászatiíag elfogadható sóik, amelyeknek képletében

A jelentése I - 6 szénatomos telített vagy 2 - ő szén atomos telítetlen szénhidrogénesoport, amely cíanocsoport, halogénatom, azidocsoport, oxoesoport és Qt közül választott legalább egy helyettesitöt tartalmaz; ahol

Qf jelentése egymástól függetlenül OK.;, Sít:, SCAR.·. OSOjR·. NR?R;, NRACÜiRí vagy OlÜOVNRjRt általános képletü csoport;

n értéke 0;

J es Γ együtt -CHs képletü csoportot jelentenek;

Q jelentése metilcsoport;

Ϊ jelentése etiléncsoport;

U és U' együtt ~C'H3 képletü csoportot jelentenek;

X jelentése hidrogénatom;

Y és ¥‘- jelentése hidrogénatom; és

2 és 2' együtt ^:-O csoportot jelentenek.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy gyógyászaillag elfogadható sóik, amelyeknek képletében A hidroxílcsoport, amiooesoport.

>4 φφ « • 4 ♦ ♦Φ Φ azidocsoport, halogénatom és oxoesoport közűi választott legalább egy helyettes hővel 'helyettesített.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknek képletében A telített szénhidrogéncsoportot jelent, amely hidroxiksoport, amlnocsopo-rt és azidocsoport közül választott legalább egy helyettes hőt tartalmaz.

7. Az 1-6 igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek vagy gyógvászatiliag elfogadható sóik. ahol A hldroxilcsoporí, aminocsoport és azidocsoport közül egymástól függetlenül választott legalább két helyettesítőt tartalmaz.

8. Az 1-7, Igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek. vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A hídroxíksoport és amino-csoport közül egymástól függetlenül választott legalább két helyettesítőt tartalmaz,

9. Azl-8. igénypontok bármelyike szerinti, vegyüietek vagy gyógyászatitag elfogadható sóik, ahol A legalább egy hiároxiksoport és legalább egy aminoesoport helyettesitőt tartalmaz.

10. Áz 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A legalább két hidroxilcsoport helyettesítőt tartalmaz,

11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek vagy gyógyásza tilag elfogadható sóik, ahol A jelentése 2-4 szénatomos szénhldrogéncsoporí.

12. Az 1-1 1, igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol A jelentése 3 szénatomos szénhidrogéncsoport.

13. Az 1-Γ2. Igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek vagy gyógyászatlfag elfogadható sóik, ahol az A csoport a G helyettesítőt tartalmazó gyűrűhöz kapcsoló szénatomjához képest α-helyzetö szénatomján (S)~hldroxlicsoportot tartalmaz.

114

14. Az 1-4. igénypontok, bármelyike szerinti vegyületek vagy .gyógyászati la.a elfogadható- sóik. ahol A jelentése 1 - ö szénatomos telheti szénhidrogéncsopo-rt, amely hidro.xilcsoport és cianocsoport közül választott legalább egy helyettesítőt tartalmaz.

15. Az 1-3. igénypontok, bármelyike szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag: elfogadható sóik, ahol

Qj jelentése egymástól függetlenül OR?, SR?, SO^Rí, OSCOR;, NH(CO)R_;i, NH(CÖ)(CO)R; vagy O(€O)NHR_S általános képletü csoport:.

R? jelentése egymástól függetlenül 1 -ó szénatomos aikilcsoport., 1 -6 szénatomos halogé»alkilcs-op-oit, 6 szénatomos· arilcsoport, 6 szénatomos halogénarilcsoport, 1 - 3 szénatomos alkox 1-.(6 szénatomos arilj-csoport, 6 szénatomos aril-({-3 szénatomos alkil)csoport, 1 - 3 szénatomos alkil-(ő szénatomos ariij-csoport, ő szénatomos halogénanl~(l~3 szénato-mos)aík-il~esoport, 1 -3 szénatomos alkih(ő szénatomos halogénarilj-csoport, -1 - 3 szén-atomos alkoxi-(6 szénatomos aril)-(l-3 szénatomos aikiB-esoport, 2 - 9 szénatomos heterociklusos csoport. 2-9 szénatomos hete•roariksoport és 2 - 9 szénatomos feetero ári 1--(1 - 6 szénatomos alkilíesoport közül választott;

Ö és D' közül az egyik metil- vagy tnetoxicsoporí, és a másik hidrogénatom; a értéke ö;

J és Γ együtt -CHO képletü csoportot jelentenek;

0 jelentése metilcsoport;

T jelentése eíiléncsoport;

U és 1.Γ együtt ~€H-> képletü csoportot jelentenek;

115

X jelentése hidrogénatom;

és Y^! mindegyikének jel entése h Idrogérsato és Z’ együtt -Ο csoporté •t jelenti ,;nek. tő, A 15. igénvoonto k bármi- dylke szer g elfogadható sóik, amel vek ne k képletében

Q_; jelentése egymástól függetlenül ORi, SR_f, SO₂R.₅ vagy OS0₂R; általános képletü csoport; ahol

R; jelentése egymástól függetlenül I - ő szénatomos alkilcsoport, I - 6 s z é a a t o m o s h a I o g é n a I k 11 e s o port, 6 sz é n a t o m o s a r 11c s ο ρ őrt, 6 szénatomos haiogéoanksoport, 1 - 3 szénatomos alkoxl-(b szénatomos arlh-csoporí, 6 szénatomos aríl-(l-3 szénatomos alkil)·· csoport, 1 - 3 szénatomos alkil-(6 szénatomos ariik-csoport, 6 szénatomos balogénaril-( 1 >3 szénatomosjalkil-esoporh 1 -3 szénatomos alki;-(6 szénatomon ha!ogénaril)-csoporí és i ~ 3 szénatomos &tkoxl~(ó szénatomos arit}-(t~3 szénatomos alkll)~csop oft k ö züI válászto11,

17, Eav kővetkező .szerkezeté vegyület ><$<?

* «»« * :*««* ***» ·% $

***

118

18, Egy következő szerkezetű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója

1p..

vagy

19. .-Íz 1-18. Igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag elfogadható sója gyógyszerként történő alkalmazásra.

20. Az 1-1 8. igénypontok bármelyike szerinti vegy e let vagy gyógyászatilag elfogadható sója daganaínövekedés vagy rák gátlására történő alkalmazásra.

21. Áz 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója rák kezelésére történő alkalmazásra.

22. A ,23- vagy 21. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol a daganat vagy rák a melanóma, fibroszatkóma, monocitás leukémia, vastagbél karcinoma, petefészek karcinoma, mell karcinoma, oszteoszatkóma, prosztata karcinoma vagy tüdő karcinoma,

23. A 20-22, igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol a daganat vagy rák a mell karcinoma,

24. A 20-22, igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol a tumor vagy rák a tüdő karcinoma.

25. A 20-22. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol a ínmor vagy rák petefészek karcínoma.

2ö. A 20-22, igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol a tumor vagy rák a prosztata karcinoma.

27. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója sejímáíózis gátlására történő alkalmazásra.

jgy.

Az ! - i 8, igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy κ« ♦ *

117 gyógyászati tag elfogadható sójának alkalmazása olyan gyógyszer előállítására» amely daganatnövekedés vagy fák gátlására szolgát

29, Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyűlet vagy győgyászatilag elfogadható sójának alkalmazása olyan gyógyszer előáll Itására, amely rák kezelésére szolgák

30, A 78, vagy a 29. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a daganat vagy rák a raeUBOffla, íibroszarkőnta, monocha. leukémia, vastagbél karcirsoma, petefészek karclnoma, mell kareinoma, oszteoszarkóma, prosztata kareinoma vagy tüdő kareinoma.

Óvói. A 28-24. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a daganat vagy rák a mell kareinoma, x,·.

32. A 28-341 igénypont szerinti alkalmazás, ahol a daganat vagy rák a tüdő kar cin o ma.

72 .

33. A 28-2-9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a daganat vagy rák a pe t s fészek karóin o m a.

lg

34. A 28-34. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a daganat vagy rák a prosztata karcirsoma.

35. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyűlet vagy győgyászatilag elfogadható sójának alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amely sejtmitózis gátlására szolgál,

36. Gyógyszerészeti készítmény, amely az 1-18, igénypontok bármelyike szerinti vegye letet vagy győgyászatilag: elfogadható sóját és győgyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.

««XK X** .17. Egy következő képletü vegyület;

TBSO

MeO

-OTs τδδθ·^^,-ν^Λ· w f

Λ, Λ

Me

X>.

X'V

OH

38, Bay következő .képien! vegyület

Mi

OH

T8SO

O'' f '·-' Ote .A/X

A >.../

- OPv

39, Egy kővetkező képletü vegyület:

MsQ χ-ΟΜΡΜ

T8SO /···· <

,k J„ ^x- w ^x°^--^^xOPy

119

10. Esy kővetkező képletű vesvüfer rsso ''SÓZZ

Τβ50,_χ>_χ.,Λ._γγΛ,.

'Vs

..'.Λ.

(ER804028).

41. Egv következő képletű vegyűlet:

WO'

,.cw

T8SI

XX ΦΦ φ φ φ »Χ Φ

42, Egy 41. igénypont szerinti vegyöleL amelynek képlete a követkéz!