KR101150077B1

KR101150077B1 - 티아졸 유도체

Info

Publication number: KR101150077B1
Application number: KR1020067017896A
Authority: KR
Inventors: 마사까주 사또; 유꼬 마쯔나가; 하지메 아사누마; 히데아끼 아마다; 다께시 코아미; 데쯔오 다카야마; 데쯔야 야부우찌; 후미야스 시오자와; 히로노리 가따까이; 히로끼 우메미야; 아끼꼬 이께다
Original assignee: 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2004-03-05
Filing date: 2005-03-04
Publication date: 2012-06-01
Also published as: KR20060124744A; EP1721905A1; RU2006135111A; WO2005085241A1; RU2367661C2; NZ549003A; US20070154428A1; CA2556944A1; US20100216787A1; AU2005219737B2; MY146532A; BRPI0508397A; EP1721905A4; HK1104543A1; US7678810B2; CA2556944C; AU2005219737A1; JPWO2005085241A1; NO20064366L; ZA200606734B

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 티아졸릴이미다졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 이들을 유효 성분으로 하는 ALK5 저해제, 탈모증 치료제 또는 육모제를 제공한다.

<화학식 I>

식 중, X¹ 및 X²는 상이하며 황 원자 또는 탄소 원자를 나타내고, R¹은 페닐기; 치환된 페닐기; 복소 방향환과 축합된 페닐기; 피리딜기; 또는 복소 방향환과 축합된 피리딜기를 나타내고, R²는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알카노일기 또는 탄소 원자수 1 내지 5개의 히드록시알킬기를 나타내고, A는 화학식

로 표시되는 기를 나타낸다.

본 발명은 TGF-β의 I형 수용체인 ALK5를 저해하는 물질의 제공 및 이들의 신규 작용에 기초하는 발모제 또는 육모제를 제공하는 것이다.

티아졸 유도체, ALK5 저해제, 육모제

Description

티아졸 유도체 {THIAZOLE DERIVATIVE}

본 발명은 TGF-β의 I형 수용체인 액티빈 수용체-유사 키나아제5(ALK5)의 저해 작용을 갖는 화합물에 관한 것이다. 또한 ALK5의 기능 저해 물질을 유효 성분으로 하는 모낭 세포 증식 촉진제, 발모제 및 육모제에 관한 것이다.

형질전환 성장 인자-β(TGF-β)는 액티빈 및 BMP 등과 함께 TGF-β 상과(上科)에 속하는 분자이다. TGF-β로부터의 신호를 세포 내에 전달하는 수용체는 I형 및 II형의 2종이 있으며, 모두 세포 내에 세린/트레오닌 키나아제 영역을 갖는다. TGF-β가 수용체에 결합하면, II형 수용체가 I형 수용체를 인산화하고, 그 결과 I형 수용체가 활성화되어, Smad2/3 경로 또는 TAB1/TAK1 경로를 통해 중심으로 신호가 전달된다.

TGF-β는 매우 다양한 생리 작용을 갖는 것이 분명하지만, 그 중 하나로서 세포 외 매트릭스 구성 단백질의 생산 촉진과 분해 억제를 통해, 세포 외 매트릭스를 조직에 축적시키는 작용을 갖는 것이 잘 알려져 있다(비특허 문헌 1). 이 때문에, TGF-β의 지속적인 생산 항진 또는 신호 전달계의 활성화가 다수의 섬유화 질환을 일으키는 원인이 되었다. 예를 들면, 신장에서는 사구체 신염 및 당뇨병성 신증 등의 신장 질환에서의 신장 간질의 섬유화 또는 사구체 경화에 TGF-β가 깊이 관여하고 있지만(비특허 문헌 2, 비특허 문헌 3), 간장에서는 TGF-β가 비실질 세포의 세포 외 매트릭스의 생산을 재촉하여, 간섬유화증 및 간경변의 발증에 관여한다고 기재되어 있다(비특허 문헌 4). 이외에도, 폐섬유화증 또는 증식성 유리체 망막증 등, 다수의 섬유화를 동반하는 난치병의 원인으로서, TGF-β의 기능 항진에 의한 세포 외 매트릭스의 축적을 들 수 있다.

ALK5의 저해제는 TGF-β/Smad 신호를 차단함으로써 TGF-β에 의해 야기되는 세포 외 매트릭스의 축적을 억제한다고 보고되어 있으며(비특허 문헌 5), 신장, 간 및 폐 등의 섬유화에 따른 다양한 질환에 대한 치료 또는 예방을 위한 의약품으로서 유용하다고 생각된다.

한편, TGF-β는 상피 세포, 혈관 내피 세포, 혈구 세포 또는 림프구 등 다수의 세포에 대하여, 강력한 증식 억제 작용을 나타낸다고 알려져 있다(비특허 문헌 6). 모낭에서는 TGF-β의 발현 항진에 의해 모낭 세포의 증식 억제/아포토시스가 유도되어, 모발의 성장 주기가 성장기로부터 휴지기로 이행한다고 보고되어 있으며, TGF-β가 탈모증의 진전에 깊게 관여하고 있다는 것이 분명해졌다(비특허 문헌 7).

그러나, 모낭 세포의 증식 억제/아포토시스에 TGF-β 수용체로부터 어떠한 신호 전달 경로가 주요하게 관여하는지에 대해서는 충분히 해명되어 있지 않으며, ALK5 저해제에 의한 TGF-β/Smad 신호의 차단에 기초하는 탈모증의 예방/치료 효과에 대해서는, 아직 보고된 적이 없다.

또한, TGF-β의 I형 수용체인 액티빈 수용체-유사 키나아제5(ALK5)의 저해 작용을 갖는 물질은, 특허 문헌 1 내지 5 등에 기재되어 있지만, 본 발명의 티아졸릴이미다졸 화합물은 알려져 있지 않다.

또한, 본 발명의 화합물과 유사한 구조를 갖는 이미다졸 화합물은 특허 문헌6 내지 14 등에 의해 공지되어 있지만, 이들의 화합물에 대해서는 액티빈 수용체-유사 키나아제5(ALK5)의 저해 작용은 보고되어 있지 않다.

특허 문헌 1: 국제 특허 공개 WO 00/61576호 명세서

특허 문헌 2: 국제 특허 공개 WO 01/72737호 명세서

특허 문헌 3: 국제 특허 공개 WO 01/62756호 명세서

특허 문헌 4: 국제 특허 공개 WO 02/40468호 명세서

특허 문헌 5: 국제 특허 공개 WO 03/87304호 명세서

특허 문헌 6: 국제 특허 공개 WO 99/03837호 명세서

특허 문헌 7: 국제 특허 공개 WO 96/03387호 명세서

특허 문헌 8: 국제 특허 공개 WO 03/62215호 명세서

특허 문헌 9: 국제 특허 공개 WO 01/85723호 명세서

특허 문헌 10: 국제 특허 공개 WO 01/44203호 명세서

특허 문헌 11: 일본 특허 공개 JP 2001163861호 명세서

특허 문헌 12: 일본 특허 공개 JP 07112975호 명세서

특허 문헌 13: 미국 특허 US 6770663

특허 문헌 14: 국제 특허 공개 WO 04/005264호 명세서

비특허 문헌 1: [Massague, Annu Rev Cell Biol 6, 597-641(1990)]

비특허 문헌 2: [Okuda 외, J Clin Invest 86, 453-462(1990)]

비특허 문헌 3: [Border 외, Nature 346, 371-374(1990)]

비특허 문헌 4: [Barnard 외, Biochim Biophys Acta 1032, 79-87(1990)]

비특허 문헌 5: [Grygielko 외, J Am Soc Nephrol 13(Abst Iss), 5A (F-FC022), 2002]

비특허 문헌 6: [Soma 외, J Invest Dermatol 111, 948-954(1998)]

비특허 문헌 7: [Foitzik 외, FASEB J 14, 752-760(2000)]

본 발명은 TGF-β의 I형 수용체인 ALK5를 저해하는 물질의 제공 및 이들의 신규 작용에 기초하는 발모제 또는 육모제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 과제를 해결하기 위해 다양한 검토를 행한 결과, ALK5 저해제가 TGF-β에 의한 모낭 세포의 증식 억제를 저해하는 것을 발견하였으며, 특정한 신규 화합물군이 ALK5를 저해하는 것과, 상기 화합물군을 제조하기 위한 중간체를 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.

식 중,

X¹ 및 X²는 상이하며 황 원자 또는 탄소 원자를 나타내고,

R¹은 페닐기;

할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 히드록시기, 탄소 원자수 7 내지 12개의 페닐알콕시기 및 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 5개로 치환된 페닐기;

N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하는 5 내지 7원의 복소 방향환 또는 비방향환과 축합된 페닐기;

피리딜기;

퀴놀릴기;

이소퀴놀릴기; 또는

N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하는 5 내지 7원의 복소 방향환과 축합된 피리딜기를 나타내고,

R²는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알카노일기 또는 탄소 원자수 1 내지 5개의 히드록시알킬기를 나타내고,

A는 화학식

로 표시되는 기를 나타내고,

R³은 수소 원자;

히드록시기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기;

탄소 원자수 7 내지 12개의 페닐알킬기; 또는

히드록시기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기 또는 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬아미노기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기로 치환된 탄소 원자수 7 내지 12개의 페닐알킬기를 나타내고,

R⁴는 페닐기;

할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 카르바모일기 및 시아노기로부터 선택되는 1 내지 5개로 치환된 페닐기;

수소 원자;

탄소 원자수 1 내지 12개의 알킬기;

탄소 원자수 2 내지 12개의 알케닐기;

탄소 원자수 3 내지 7개의 시클로알킬기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 히드록시기, 탄소 원자수 8 내지 12개의 알콕시페닐알콕시기, 프탈이미도일기, 톨루엔술포닐옥시기 또는 모르폴리노기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 12개의 알킬기;

1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기;

옥소기로 치환된 탄소 원자수 3 내지 9개의 시클로알킬기;

테트라히드로피라닐기;

4-피페리디닐기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 t-부톡시카르보닐기로 치환된 피페리디닐기;

시클로헥산스피로-2'-(1,3-디옥소라닐)기;

피롤리딘-2-온-5-일기;

Y¹-Z¹-NR⁵-Z²-Y²-R⁶

(식 중,

Y¹ 및 Y²는 동일하거나 상이하며

단일결합 또는

탄소 원자수 1 내지 12개의 알킬렌기를 나타내고,

R⁵는

수소 원자 또는

탄소 원자수 1 내지 12개의 알킬기를 나타내고,

Z¹ 및 Z²는 동일하거나 상이하며,

단일결합;

탄소 원자수 1 내지 7개의 알킬렌기;

-CO-;

-CO₂-;

-SO₂-또는

-OCO-를 나타내고,

R⁶은

탄소 원자수 3 내지 7개의 시클로알킬기;

1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기;

탄소 원자수 2 내지 6개의 알케닐기;

탄소 원자수 2 내지 6개의 알키닐기;

아미노기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 3 내지 7개의 시클로알킬기 및 t-부톡시카르보닐기로부터 선택되는 1 내지 2개로 치환된 아미노기;

피페리디노기;

피페리디닐기,

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기로 치환된 피페리디닐기;

피롤리디닐기;

피페라지닐기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기로 치환된 피페라지닐기;

모르폴리노기;

히드록시기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기;

히드록시기 또는 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기;

옥세탄-2-일기;

테트라히드로푸라닐기;

테트라히드로피라닐기;

수소 원자;

페닐기;

탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 페닐기; 또는

해당 화학식 중의 질소 원자와 결합하여 환을 형성하는 기를 나타냄)로 표시되는 기;

또는

-Y³-CO-R⁴¹

(식 중,

Y³은

단일결합 또는

탄소 원자수 1 내지 7개의 알킬렌기를 나타내고,

R⁴¹은

히드록시기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기;

피페리디노기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 5 내지 10개의 모르폴리노알킬기, 또는 탄소 원자수 2 내지 14개의 알킬아미노알킬기로 치환된 피페라진-1-일기;

또는

모르폴리노기를 나타냄)

로 표시되는 기를 나타낸다.

또한, 그 밖의 본 발명은 상기 티아졸릴이미다졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 ALK5 저해제이다.

또한, 그 밖의 본 발명은 TGF-β 수용체의 신호 전달에 관여하는 ALK5의 기능을 저해하는 물질을 유효 성분으로 하는 육모제이며, 종래의 육모제의 작용 기전 과는 상이한 전혀 새로운 개념의 것이다.

또한, 그 밖의 본 발명은 상기 화학식 I에서 A에 상당하는 부분이 하기 화학식

(식 중, X³은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄)

로 표시되는 기인, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체이다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 화학식 1에서 R²가 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기인 화합물이고, 보다 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 트리플루오로메틸기인 화합물이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 트리플루오로메틸기인 화합물이다.

또한, R¹은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하는 5 내지 7원의 복소 방향환 또는 비방향환과 축합된 페닐기인 화합물이 바람직하고, X¹이 황 원자이며 X²가 탄소 원자인 화합물이 바람직하다.

본 명세서에서 사용되는 "육모제"라는 용어는 발모 유도, 모발 성장 촉진 또는 탈모 예방 등의 목적으로 사용되는 의약품 또는 의약부외품을 의미하고 있지만, 이 용어는 가장 넓게 해석할 필요가 있으며, 어떠한 의미에서도 한정적으로 사용하 여서는 안 된다. 본 발명의 육모제를 의약으로서 사용하는 경우, 적용 대상으로서는 예를 들면, 원형 탈모증 또는 남성형 탈모증의 개선 또는 예방 등을 들 수 있지만, 본 발명의 육모제의 적용 대상은 이들로 한정되지 않는다.

본 발명에서는 ALK5의 기능을 저해하는 물질이 모낭 세포의 기능 저하의 개선제 또는 예방제가 되는 것을 나타내고 있다.

ALK5의 기능을 저해하는 물질이란, TGF-β 수용체로부터의 신호 전달시에 Samd2 및 Smad3이 인산화되는 것을 억제하는 물질이며, 예를 들면, 본 발명의 청구항 1항 내지 6항에 기재되어 있는 화합물 등을 들 수 있다. 이러한 작용 기전에 의해, 모발 케라틴의 생산 세포인 모낭 세포에 대한 TGF-β의 증식 억제 작용을 완전히 저해할 수 있기 때문에, 지금까지의 육모제에서는 효과가 얻어지지 않은 증상에도 유효할 것으로 예상된다.

또한, 또다른 작용점을 갖는 발모제 및 육모제와의 조합에 보다 상승적인 효과를 기대할 수 있다.

본 발명의 육모제는 각각의 물질에 기초하여 다양한 투여량 및 투여 형태로 투여할 수 있지만, 투여를 계속할 필요성이 있기 때문에 도포 또는 경구 투여하는 것이 바람직하다. 투여량은 일률적으로는 수치화할 수 없지만, 예를 들면 화합물 1 내지 202, 화합물 228 내지 249에서 투여량은 0.0001 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.001 내지 5 중량％, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 1 중량％ 정도를 로션제, 연고제 또는 겔제로서 도포 투여에 의해, 또는 1 내지 100 ㎎/㎏ 정도를 산제, 정제 또는 캡슐제로서 경구 투여에 의해 투여할 필요가 있다고 생각된다. 또한, 이들의 제제화는 통상적인 제제화 기술을 이용할 수 있다.

본 발명의 육모제의 형태는 특별히 한정되지 않지만, 외용에서의 사용에서는 ALK5 저해제, 예를 들면 화합물 1 내지 202, 화합물 228 내지 249를 유효 성분으로 하는 육모제가 수용성 조성물의 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 이러한 수용성 조성물의 제조에는 일반적으로, 의약품, 의약부외품 또는 화장품의 제조에 사용되는 각종 첨가물(보습제, 증점제, 방부제, 산화 방지제, 향료 및 색제 등)을 사용할 수 있다. 본 발명의 육모제는 예를 들면 헤어 토닉, 헤어 오일, 헤어 무스 및 젤 등의 이발용 조성물, 샴푸 및 린스 등의 세발용 조성물, 또는 연고 등으로서 제공하는 것이 가능하다.

본 발명의 육모제를 액제로 하는 경우에는, ALK5 저해제, 예를 들면 화합물 1 내지 202, 화합물 228 내지 249를 정제수 및 인산 완충액 등의 적절한 완충액, 생리적 식염수, 링거 용액 및 로크 용액(Lock Solution) 등의 생리적 염류 용액, 에탄올, 글리세린 및 관용되는 계면활성제 등과 적절하게 조합한 멸균된 수용액, 비수용액, 현탁액, 리포솜 또는 에멀션으로서 제조되어, 두피용 액상 제제로서 국소적으로 투여된다. 또한 이때, 액상 제제를 직접 두피에 도포할 수도 있으며, 분무 등의 사출 노즐을 사용하여 도포할 수도 있다.

본 발명의 육모제를 반고형 제제로 하는 경우에는, ALK5 저해제, 예를 들면 화합물 1 내지 202, 화합물 228 내지 249를 지방, 지방유, 라놀린, 바셀린, 파라핀, 밀랍, 경고제, 수지, 플라스틱, 글리콜류, 고급 알코올, 글리세린, 물, 유화제 및 현탁화제 등과 혼화하여 연고 및 크림 등의 외용으로서 국소 투여할 수 있다.

본 발명의 육모제를 고형 제제로 하는 경우에는, ALK5 저해제, 예를 들면 화합물 1 내지 202, 화합물 228 내지 249를 적당한 첨가제와 적절하게 혼합하여 산제(散劑) 및 분말제 등의 외용제로 하거나, 또는 용제에 사용시 용해 또는 현탁하여 두피에 도포하기 위한 고형 제제로 할 수 있다.

또한, 경구에서의 사용에서는 ALK5 저해제, 예를 들면 화합물 1 내지 202, 화합물 228 내지 249를 제제상 허용할 수 있는 담체(부형제, 결합제, 붕괴제, 교미제, 교취제 및 유화제 등), 희석제 및 용해 보조제 등과 배합하여 얻어지는 의약 조성물을 통상적인 방법에 따라서 제제화하여 얻어지는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 현탁제 및 용액제 등의 형태로 제공되는 것이 바람직하다.

본 발명에서 할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기란 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 포화 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기 및 n-헥실기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기란 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬옥시기를 의미하며, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기 및 헥실옥시기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 7 내지 12개의 페닐알콕시기란 탄소 원자 7 내지 12개를 갖는 페닐알콕시기를 의미하며, 예를 들면 벤질옥시기 및 페네틸옥시기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬아미노기란, 탄소 원자수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 모노 또는 디알킬아미노기를 의미하며, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기 및 N,N-디메틸아미노기 등을 들 수 있다.

N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하는 5 내지 7원의 복소 방향환 또는 복소 비방향환과 축합된 페닐기란, 예를 들면 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기 및 벤조[1,3]디옥소릴기 등을 들 수 있다.

N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하는 5 내지 7원의 복소 방향환과 축합된 피리딜기란, 예를 들면 피라졸로피리딜기, 이미다조피리딜기 및 트리아졸로피리딜기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 1 내지 6개의 알카노일기란, 탄소 원자수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 알카노일기를 의미하며, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 헥사노일기 및 피발로일기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 1 내지 5개의 히드록시알킬기란, 탄소 원자수 1 내지 5개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 히드록시알킬기를 의미하며, 예를 들면 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기 및 2-히드록시에틸기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 7 내지 12개의 페닐알킬기란 탄소 원자 7 내지 12개를 갖는 페닐알킬기를 의미하며, 예를 들면 벤질기 및 페네틸기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 1 내지 12개의 알킬기란 탄소 원자 1 내지 12개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 포화의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸-프로필기, n-헥실기 및 n-도데실기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 2 내지 12개의 알케닐기란 탄소 원자 2 내지 12개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기를 의미하며, 예를 들면 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 이소부틸레닐기, 헥세닐기 및 도데케닐기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 3 내지 7개의 시클로알킬기란 탄소 원자 3 내지 7개를 갖는 시클로알킬기를 의미하며, 이들은 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 8 내지 12개의 알콕시페닐알콕시기란, 알콕시기가 벤젠환으로 치환되어 탄소 원자의 총수가 8 내지 12개인 페닐알콕시기를 의미하며, 4-메톡시벤질옥시기 및 4-메톡시페네틸옥시기 등을 들 수 있다.

옥소기로 치환된 탄소 원자수 3 내지 9개의 시클로알킬기란, 옥소기가 탄소 원자 3 내지 9개를 갖는 시클로알킬기의 환 위에서 치환되고 있는 기를 의미하며, 예를 들면 4-옥소시클로헥실기 등을 들 수 있다.

테트라히드로피라닐기로는 2-테트라히드로피라닐기, 3-테트라히드로피라닐기 및 4-테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.

탄소 원자수 1 내지 12개의 알킬렌기란 탄소 원자 1 내지 12개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬렌기를 의미하며, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 및 도데카메틸렌기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 1 내지 7개의 알킬렌기란 탄소 원자 1 내지 7개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬렌기를 의미하며, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 및 헵타메틸렌기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 2 내지 6개의 알케닐기란 탄소 원자 2 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기를 의미하며, 예를 들면 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 부테닐기, 이소부틸레닐기 및 헥세닐기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 2 내지 6개의 알키닐기란 탄소 원자 2 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 의미하며, 예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기 및 2-프로피닐기 등을 들 수 있다.

피페리디닐기로는 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기 및 4-피페리디닐기를 들 수 있다.

피롤리디닐기로는 2-피롤리디닐기, 3-피롤리디닐기 및 4-피롤리디닐기를 들 수 있다.

피페라지닐기로는 2-피페라지닐기 및 3-피페라지닐기를 들 수 있다.

테트라히드로푸라닐기로는 예를 들면 2-테트라히드로푸라닐기 및 3-테트라히 드로푸라닐기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 페닐기란, 예를 들면 4-메톡시페닐기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 5 내지 10개의 모르폴리노알킬기란, 모르폴리노기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 모르폴리노메틸기, 1-모르폴리노에틸기 및 2-모르폴리노에틸기 등을 들 수 있다.

탄소 원자수 2 내지 14개의 알킬아미노알킬기란, 탄소 원자수 1 내지 4개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 모노 또는 디알킬아미노기가 탄소 원자수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기에 치환되어 있는 것을 의미하며, 예를 들면 N-메틸아미노메틸기, N-에틸아미노메틸기, N,N-디메틸아미노메틸기 및 N,N-디메틸아미노에틸기 등을 들 수 있다.

1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기란, 1 내지 5개의 할로겐 원자가 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하며, 예를 들면 클로로메틸기, 트리플루오로메틸기 및 펜타플루오로에틸기 등을 들 수 있다.

또한, 의약상 허용되는 염이란, 알칼리 금속류, 알칼리 토류 금속류, 암모늄 또는 알킬암모늄 등과의 염, 무기산 또는 유기산과의 염이다. 이들은 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 알루미늄염, 트리에틸암모늄염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 스테아르산염, 숙신산염, 에틸숙신산염, 락토비온산염, 글루 콘산염, 글루코헵톤산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 라우릴황산염, 말산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염, 아디프산염, 시스테인과의 염, N-아세틸시스테인과의 염, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 요오드화수소산염, 니코틴산염, 옥살산염, 피크르산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산 중합체와의 염 및 카르복시비닐 중합체와의 염 등을 들 수 있다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

본 발명의 화합물은 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있다. 즉, 하기 화학식 a로 표시되는 화합물과 하기 화학식 b로 표시되는 화합물을 용매 중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 촉매와 염기의 존재하에 커플링 반응을 행하여, 하기 화학식 c로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

식 중, R¹은 상기와 동일한 의미이다.

식 중, X¹, X² 및 R²는 상기와 동일한 의미이고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.

식 중, X¹, X², R¹ 및 R²는 상기와 동일한 의미이다.

또한 화학식 c를 예를 들면 디메틸술폭시드 중 염화팔라듐(II)를 작용시키는 등의 방법 또는 아세톤-버퍼 용액 중 과망간산칼륨을 작용시키는 등의 방법으로 산화함으로써, 하기 화학식 d로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

식 중, X¹, X², R¹ 및 R²는 상기와 동일한 의미이다.

또한, 하기 화학식 e로 표시되는 화합물과 아세트산암모늄을 용매 중에 반응시켜, 하기 화학식 f로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

R⁴-CHO

식 중, R⁴는 상기와 동일한 의미이다.

식 중, X¹, X², R¹, R² 및 R⁴는 상기와 동일한 의미이다.

또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의해서도 합성할 수 있다. 즉, 하기 화학식 g로 표시되는 화합물과 상기 화학식 d와 아세트산암모늄을 용매 중에 반응시켜, 하기 화학식 f로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

식 중, R³은 상기와 동일한 의미이다.

<화학식 f>

식 중, X¹, X², R¹, R² 및 R⁴는 상기와 동일한 의미이다.

또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의해서도 합성할 수 있다. 즉, 하기 화학식 c로 표시되는 화합물을 예를 들면 용매 중, 황산수 은(II)와 황산을 작용시키는 등의 방법으로 수화함으로써, 하기 화학식 h 또는 하기 화학식 i로 표시되는 본 발명 화합물 또는 상기 화학식 h와 상기 화학식 i의 혼합물을 합성할 수 있다.

<화학식 c>

식 중, X¹, X², R¹ 및 R²는 상기와 동일한 의미이다.

식 중, X¹, X², R¹ 및 R²는 상기와 동일한 의미이다.

또한, 화학식 h 또는 화학식 i 또는 화학식 h와 화학식 i의 혼합물을 예를 들면 염산 수용액 중 아질산나트륨을 작용시키는 등의 방법으로 하기 화학식 j 또는 하기 화학식 k로 표시되는 화합물 또는 상기 화학식 j와 상기 화학식 k의 혼합물을 얻으며, 하기 화학식 e로 표시되는 화합물과 아세트산암모늄을 용매 중에 반 응시킨 후, 필요에 따라 용매 중 아인산트리에틸 등으로 환원하여, 하기 화학식 f로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

식 중, X¹, X², R¹ 및 R²는 상기와 동일한 의미이다.

<화학식 e>

R⁴-CHO

식 중, R⁴는 상기와 동일한 의미이다.

<화학식 f>

식 중, X¹, X², R¹, R² 및 R⁴는 상기와 동일한 의미이다.

또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의해서도 합성 할 수 있다. 즉, 하기 화학식 l로 표시되는 화합물을 산할라이드를 경유하여 N,O-디메틸히드록실아민과 용매 중에 반응시키는 방법 또는 N,O-디메틸히드록실아민과 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 등의 축합제로 용매 중에 축합시키는 방법에 의해 하기 화학식 m으로 표시되는 화합물을 얻으며, 하기 화학식 n으로 표시되는 화합물과 용매 중에 n-부틸리튬 등의 염기를 반응시켜 얻어진 음이온을 상기 화학식 m과 반응시켜, 하기 화학식 o로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

R¹-CH₂CO₂H

식 중, R¹은 상기와 동일한 의미이다.

식 중, R²는 상기와 동일한 의미이고, X'는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타낸다.

식 중, R¹ 및 R²는 상기와 동일한 의미이다.

또한 화학식 o를 용매 중, 브롬화구리(II) 등에 의해 할로겐화함으로써 하기 화학식 p로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

식 중, R¹ 및 R²는 상기와 동일한 의미이고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.

그 후, 화학식 p와 하기 화학식 q로 표시되는 화합물을 용매 중에 반응시킴으로써 하기 화학식 r로 표시되는 본 발명 화합물을 합성할 수 있다.

식 중, R⁴는 상기와 동일한 의미이다.

식 중, R¹, R² 및 R⁴는 상기와 동일한 의미이다.

또한 화학식 r과 하기 화학식 s로 표시되는 화합물을 용매 중 수소화나트륨과 같은 염기 존재 하에 반응시키면, 하기 화학식 t 또는 하기 화학식 u로 표시되는 본 발명 화합물 또는 하기 화학식 t와 하기 화학식 u의 혼합물을 합성할 수 있다.

R³-X"

식 중, R³은 상기와 동일한 의미이고, X"는 할로겐 원자를 나타낸다.

식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기와 동일한 의미이다.

또한, 본 발명의 화합물은 상기 합성법에 의해 얻은 본 발명의 화합물의 R¹, R², R³ 및 R⁴를 서로 변환함으로써 합성할 수 있다.

상기 반응에서 염기를 사용하는 경우의 염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 딤실나트륨, 수소화나트륨, 나트륨아미드 및 tert-부틸칼륨 등의 알칼리 금속염류, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피롤리딘 및 피페리딘 등의 아민류, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨 등이다. 반응 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 및 tert-부틸알코올 등의 알코올류, 디옥산 및 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세톤 및 아세트산 등의 반응에 불활성인 용매를 사용할 수 있다.

이하, 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

실시예 1

화합물 217의 합성

2-요오드-4-메틸티아졸(2.50 g)의 아세토니트릴 용액(50 ㎖)에 트리에틸아민 (25 ㎖)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(642 ㎎)과 5-에티닐-벤조[1,3]디옥솔(1.79 g)을 첨가하고, 환류 조건하에 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 아세트산에틸과 클로로포름과 헥산의 혼합 용매를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(2.38 g)을 얻었다.

융점: 111.5 내지 112.0 ℃

실시예 2

화합물 203의 합성

화합물 217(1.91 g)의 디메틸술폭시드(13 ㎖) 용액에 염화팔라듐(II)(139 ㎎)를 첨가하고, 125 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하여 여과한 후, 물과 포화식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(960 ㎎)을 얻었다.

융점: 131.5 내지 132.5 ℃

실시예 3

화합물 8의 합성

화합물 203(893 ㎎)과 4-시아노벤즈알데히드(510 ㎎)의 아세트산(40 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(1.50 g)을 첨가하고, 환류 조건하에 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 암모니아수로 중화하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올과 클로로포름을 용매로 재결정하여 정제하여, 표제 화합물(575 ㎎)을 얻었다.

실시예 4

화합물 9의 합성

화합물 8(575 ㎎)의 tert-부탄올(100 ㎖) 용액에 수산화칼륨(584 ㎎)을 첨가하여 환류 조건하에 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 용매로 재결정하여, 표제 화합물(556 ㎎)을 얻었다.

융점: 276.0 내지 277.0 ℃

실시예 5

화합물 213의 합성

(1) 벤조[1,3]디옥솔-5-일아세트산(30.0 g)의 톨루엔(200 ㎖) 용액에 염화티오닐(39.6 g)과 디메틸포름아미드 1 방울을 첨가하며, 60 ℃에서 2.5 시간 동안 교 반하고, 용매를 증류 제거하여 미정제의 벤조[1,3]디옥솔-5-일아세틸클로라이드를 얻었다. N,O-디메틸히드록실아민염산염(19.5 g)의 톨루엔(200 ㎖) 용액에 0 ℃에서 수산화나트륨(20.0 g)의 수용액(150 ㎖)을 첨가하고, 추가로 미정제의 벤조[1,3]디옥솔-5-일아세틸클로라이드를 첨가하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, 미정제의 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(35.4 g)를 얻었다.

(2) 4-메틸티아졸(8.0 g)의 테트라히드로푸란(150 ㎖) 용액에 2.6 M/헥산의 n-부틸리튬 용액(34 ㎖)을 -70 ℃에서 적하하고, 30분간 교반하였다. 또한 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(20.0 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 적하하고, 1 시간 동안 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액을 첨가하며 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매를 사용하여 정제하여, 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-(4-메틸티아졸-2-일)에타논(19.3 g)을 얻었다.

(3) 2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-(4-메틸티아졸-2-일)에타논(19.3 g)의 아세트 산에틸(200 ㎖)과 클로로포름(200 ㎖)의 혼합 용액에 브롬화 구리(II)(24.7 g)를 첨가하고, 환류 조건하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 아세트산에틸과 클로로포름의 혼합 용매를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(8.96 g)을 얻었다.

실시예 6

화합물 20의 합성

화합물 213(1.83 g)의 아세토니트릴(20 ㎖) 용액에 1-아세틸구아니딘(1.63 g)을 첨가하고, 환류 조건하에 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 클로로포름으로 희석하고, 물 및 식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH형의 실리카 겔(후지 시리시아 가가꾸 가부시끼 가이샤제 크로마토렉스(Chromatorex)) 칼럼 크로마토그래피로 클로로포름과 헥산의 혼합 용매를 사용하여 용출한 후, 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매를 사용하여 재결정하여, 표제 화합물(590 ㎎)을 얻었다.

융점: 169.0 내지 173.0 ℃

실시예 7

화합물 19의 합성

화합물 20(578 ㎎)의 메탄올(10 ㎖)과 물(10 ㎖)의 혼합 용액에, 농황산(0.58 ㎖)을 첨가하고, 환류 조건하에 3 시간 동안 교반하였다. 수산화칼륨 수용액을 첨가하여 반응액을 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH형의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매를 사용하여 용출한 후, 클로로포름과 헥산의 혼합 용매를 사용하여 재결정하여, 표제 화합물(260 ㎎)을 얻었다.

융점: 205.5 내지 208.0 ℃

실시예 8

화합물 21의 합성

화합물 19(70 ㎎)의 피리딘(0.7 ㎖) 용액에 n-부티릴클로라이드(36 ㎕)를 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH형의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 클로로포름 용매를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(84 ㎎)을 얻었다.

실시예 9

화합물 135의 합성

화합물 203(1.50 g)과 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)부틸알데히드(1.78 g)의 테트라히드로푸란(55 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(4.20 g)의 메탄올 (55 ㎖) 용액을 첨가하고, 환류 조건하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후 클로로포름으로 희석하고, 포화탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(970 ㎎)을 얻었다.

실시예 10

화합물 29의 합성

화합물 135(928 ㎎)의 에탄올(50 ㎖) 용액에 히드라진 일수화물(984 ㎎)을 첨가하고, 환류 조건하에 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 NH형의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(458 ㎎)을 얻었다.

실시예 11

화합물 30의 합성

화합물 29(80 ㎎)와 부티르산(25 ㎎)과 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(38 ㎎)의 디메틸포름아미드(0.8 ㎖) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염(54 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH형의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매를 사용하여 용출한 후, 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매를 사용하여 재결정하여, 표제 화합물(18 ㎎)을 얻었다.

융점: 134.0 내지 139.0 ℃

실시예 12

화합물 31의 합성

포름알데히드(73 ㎎)의 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액에 화합물 29(100 ㎎)와 아세트산(51 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨트리아세톡시보로히드리드(248 ㎎)를 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 결합시킨 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 NH형의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(74 ㎎)을 얻었다.

실시예 13

화합물 167의 합성

화합물 203(1.50 g)과 메틸 6-옥소헥사노에이트(1.38 g)의 테트라히드로푸란 (20 ㎖)과 메탄올(10 ㎖)의 혼합 용액에 아세트산암모늄(4.20 g)을 첨가하고, 환류 조건하에 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 클로로포름으로 희석하고, 포화탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(797 ㎎)을 얻었다.

융점: 158.0 내지 159.0 ℃

실시예 14

화합물 41의 합성

화합물 167(767 ㎎)의 메탄올(25 ㎖) 용액에 수산화나트륨(227 ㎎) 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 환류 조건하에 1 시간 동안 교반하였다. 2 N 염산 수용액으로 중화한 후, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(790 ㎎)을 얻었다.

실시예 15

화합물 42의 합성

화합물 41(120 ㎎)과 n-프로필아민(21 ㎎)과 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(49 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.2 ㎖) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염(69 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(51 ㎎)을 얻었다.

실시예 16

화합물 45의 합성

화합물 41(131 ㎎)의 클로로포름(1 ㎖) 용액에 염화티오닐(0.3 ㎖)을 첨가하고, 환류 조건하에 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거한 후, 28 ％ 암모니아수 용액을 첨가하여, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(42 ㎎)을 얻었다.

실시예 17

화합물 216의 합성

(1) 6-브로모벤조티아졸(53.3 g)의 트리에틸아민(260 ㎖)에 트리메틸실릴아세틸렌(106 ㎖), 요오드화 구리(I)(0.948 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클 로라이드(1.75 g)를 첨가하고, 80 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 쇼트 칼럼(실리카 겔; 헥산:아세트산에틸=2:1)로 원점 성분을 제거하였다. 헥산-아세트산에틸의 혼합 용매로 재결정하여, 6-트리메틸실라닐에티닐벤조티아졸(20.0 g)을 무색 분말상 물질(융점: 104.5 내지 105.0 ℃)로서 얻었다. 여과액의 재결정(n-헥산-아세트산에틸)을 반복함으로써, 2차정(12.l g), 3차정(9.68 g) 및 4차정(4.61 g)을 무색 분말상 물질로서 얻었다.

(2) 6-트리메틸실라닐에티닐벤조티아졸(45.1 g)의 메탄올(600 ㎖) 용액에 탄산칼륨(29.7 g)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 잔사를 메탄올 및 아세트산에틸로 차례대로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1→1:1)로 정제하여, 6-에티닐벤조티아졸(30.0 g)을 담황색 고체상 물질(융점: 47.5 내지 49.0 ℃)로서 얻었다.

(3) 6-에티닐벤조티아졸(29.5 g)과 2-요오드-4-메틸티아졸(45.9 g)의 아세토니트릴 용액(600 ㎖)에 질소 분위기하 트리에틸아민(280 ㎖)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(6.8 g)을 첨가하였다. 질소 분위기하에 5 시간 동안 환류 가열을 행하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1→1:1)로 정제하여, 표제 화합물(41.2 g)을 담황색 분말상 물질(융점: 116.0 내지 117.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 18

화합물 204의 합성

화합물 216(40.0 g)의 아세톤(3.0 ℓ)-버퍼*(1.8 ℓ)의 혼합 용액에 과망간산칼륨(49.3 g)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 아질산나트륨(20.7 g)을 천천히 첨가한 후, 10 ％ 황산(210 ㎖)을 적하하였다. 빙냉하에 30분간 교반한 후, 상층액을 클로로포름으로 추출하고, 수층을 클로로포름으 로 추출하였다. 결합시킨 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1→1:1)로 정제하여, 표제 화합물(30.1 g)을 담황색 분말상 물질(융점: 134.5 내지 135.5 ℃)로서 얻었다.

버퍼*: 탄산수소나트륨(6.8 g)과 황산마그네슘 무수물(68.0 g)을 물(3.0 ℓ)에 용해시킨 것.

실시예 19

화합물 16의 합성

화합물 204(200 ㎎)와 4-시아노벤즈알데히드(109 ㎎)의 아세트산(8.0 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(321 ㎎)을 첨가하고, 환류 조건하에 2 시간, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 28 ％ 암모니아수로 중화하였다. 클로로포름으로 2회 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름으로 세정한 후, 결정을 여과 분취하여, 표제 화합물(138 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 295.0 내지 295.5 ℃)로서 얻 었다.

실시예 20

화합물 50의 합성

화합물 16(130 ㎎), 탄산칼륨(148 ㎎)의 디메틸술폭시드(5.2 ㎖)의 현탁액에 과산화수소수(1.56 ㎖)를 첨가하고, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 물을 첨가하여 석출된 결정을 여과 분취하였다. 이 결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0→90:10)로 정제하고, 재결정(클로로포름-메탄올-n-헥산)한 후, 표제 화합물(75.4 ㎎)을 담황색 분말상 물질(융점:>300 ℃)로서 얻었다.

실시예 21

화합물 71의 합성

(1) 메틸 tert-부톡시카르보닐아미노아세테이트(2.00 g)의 톨루엔(40 ㎖)에 -70 ℃에서 1.02 M/톨루엔의 수소화디이소부틸알루미늄(27 ㎖) 용액을 적하하고, 그대로 1 시간 동안 교반하였다. -70 ℃에서 반응액에 메탄올(10 ㎖)을 첨가하고, 켄칭한 후, 실온까지 방치하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 1 N 염산 수용액으로 세정하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=60:40→30:70)로 정제하여, tert-부틸(2-옥소에틸)카르바메이트(895 ㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

(2) 화합물 204(300 ㎎)와 tert-부틸(2-옥소에틸)카르바메이트(294 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(811 ㎎)의 메탄올(5.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네 슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=40:60→20:80)로 정제하여, 표제 화합물(291 ㎎)을 담황색 무형 물질로서 얻었다.

실시예 22

화합물 70의 합성

화합물 71(100 ㎎)의 클로로포름(10 ㎖) 용액에 4 N 염산/디옥산(1.0 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 재결정(메탄올-디에틸에테르)하여, 표제 화합물(80 ㎎)을 연한 갈색 분말상 물질(융점: 229.0 내지 233.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 23

화합물 72의 합성

화합물 204(2.00 g)와 (1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)아세트알데히드(2.00 g)의 테트라히드로푸란(70 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(5.40 g)의 메탄올(50 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=40:60→20:80), (클로로포름:메탄올=95:5), (클로로포름:아세트산에틸=35:65)로 정제를 연속 3회 행함으로써, 표제 화합물(1.90 g)을 담황색 분말상 물질(융점: 250.5 내지 255.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 24

화합물 105의 합성

(1) 화합물 72(1.88 g)의 에탄올(45 ㎖) 현탁액에 히드라진 일수화물(2.12 g)을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응액에 메탄올 및 클로로포름을 첨가하고, 석출물을 완전히 용해시켰다. 이것에 NH형 실리카 겔을 첨가한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=95:5)로 정제하고, 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=90:10→클로로포름:메탄올:암모니아=100:0:1)로 정제하여, 화합물 70의 유리 형태(761 ㎎)를 담황색 무형 물질로서 얻었다.

(2) 화합물 70의 유리 형태(600 ㎎), 트리에틸아민(370 ㎎)의 클로로포름(15.0 ㎖) 용액에 빙냉하 부티릴클로라이드(0.21 ㎖)를 적하하였다. 빙냉하에 30분간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸→클로로포름:메탄올=90:10)로 정제한 후, 재결정(아세트산에틸-헥산)하여, 표제 화합물(441 ㎎)을 황색 분말상 물질(융점: 190.0 내지 191.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 25

화합물 88의 합성

수소화나트륨(13 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)의 현탁액에 빙냉하 화합물 72(100 ㎎)를 첨가하고, 10분간 교반하였다. 이것에 빙냉하에 요오드화메틸(0.14 ㎖)을 적하하고, 빙냉하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화식염수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제한 후, 재결정(아세트산에틸-헥산)하여 표제 화합물(35 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 257.0 내지 259.5 ℃)로서 얻었다.

여과액을 농축하여, 하기 화학식으로 표시되는 2-[4-벤조티아졸-6-일-1-메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-이미다졸-2-일메틸]이소인돌-1,3-디온(15 ㎎)을 무색 무형 물질로서 얻었다.

실시예 26

화합물 89의 합성

화합물 88(328 ㎎)의 메탄올(5.0 ㎖) 현탁액에 히드라진 일수화물(290 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=90:10→클로로포름:메탄올:암모니아=100:0:1)로 정제하여, 표제 화합물(166 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 183.0 내지 184.5 ℃)로서 얻었다.

실시예 27

화합물 90의 합성

화합물 89(159 ㎎), 트리에틸아민(101 ㎎)의 클로로포름(5.0 ㎖) 용액에 빙냉하 부티릴클로라이드(0.06 ㎖)를 적하하였다. 빙냉하에 1 시간 동안 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하고, 이어서 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제한 후, 재결정(아세트산에틸-헥산)하여 표제 화합물(137 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 212.5 내지 213.5 ℃)로서 얻었다.

실시예 28

화합물 95의 합성

(1) 2-(메틸아미노)에탄올(3.0 g)과 트리에틸아민(11.0 ㎖)의 클로로포름(30 ㎖) 용액에 빙냉하 부티릴클로라이드(4.6 ㎖)를 적하하였다. 빙냉하에 20분간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:3→1:4, 이어서 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여, N-(히드록시에틸)-N-메틸부틸아미드(2.8 g)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(2) N-(히드록시에틸)-N-메틸-부틸아미드(600 ㎎)의 디클로로메탄(6.0 ㎖) 용액에 데스-마틴 시약(1.9 g)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하며, 정제를 행하지 않고 조결정의 N-메틸-N-(2-옥소에틸)부틸아미드를 얻었다. N-메틸-N-(2-옥소에틸)부틸아미드, 화합물 204(301 ㎎)의 테트라 히드로푸란(15 ㎖) 현탁액에 아세트산암모늄(820 ㎎)의 메탄올(5.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=35:65→클로로포름:메탄올=95:5)로 정제한 후, 재결정(아세트산에틸-헥산)하여 표제 화합물(233 ㎎)을 담황색 분말상 물질(융점: 175.0 내지 175.5 ℃)로서 얻었다.

실시예 29

화합물 96의 합성

(1) 메틸(2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트(1.01 g)의 톨루엔(10 ㎖) 용액에 -78 ℃에서 1.02 M/톨루엔의 수소화디이소부틸알루미늄(16 ㎖) 용액을 적하하고, 그대로 1 시간 동안 교반하였다. -78 ℃에서 반응액에 메탄올을 첨가하여 켄칭한 후, 1 N 염산 수용액을 첨가하고, 교반하면서 실온까지 방치하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 여과액을 완전히 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5→90:10)로 정제하여, 2-옥소피롤리딘-1-일-아세트알데히드(120 ㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

(2) 2-옥소피롤리딘-1-일-아세트알데히드(120 ㎎)와 화합물 204(230 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(640 ㎎)의 메탄올(5.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸→클로로포름:메탄올=90:10)로 정제한 후, 재결정(클로로포름-아세트산에틸-헥산)하여 표제 화합물(161 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 209.5 내지 210.5 ℃)로서 얻었다.

실시예 30

화합물 197의 합성

(1) 수소화나트륨(181 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖)의 현탁액에 빙냉하 옥사졸리딘-2-온(331 ㎎)을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 이것에 빙냉하에 2-브로모에톡시메틸벤젠(1.11 g)의 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화식염수로 2회 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:3)로 정제하여, 3-(2-벤질옥시에틸)옥사졸리딘-2-온(281 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(2) 3-(2-벤질옥시에틸)옥사졸리딘-2-온(278 ㎎)의 메탄올(10 ㎖)에 20 ％ 팔라듐 히드록시드(138 ㎎)를 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=90:10)로 정제하여, 3-(2-히드록시 에틸)옥사졸리딘-2-온(144 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(3) 3-(2-히드록시에틸)옥사졸리딘-2-온(144 ㎎)의 디클로로메탄(5.0 ㎖) 용액에 데스-마틴 시약(516 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하며, 정제는 행하지 않고 조결정의 (2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세트알데히드를 얻었다. (2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세트알데히드와 화합물 204(286 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 현탁액에 아세트산암모늄(771 ㎎)의 메탄올(5.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 2 주간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름:메탄올=95:5)로 정제한 후, 재결정(메탄올-아세트산에틸-헥산)하여 표제 화합물(149 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 232.0 내지 233.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 31

화합물 138의 합성

에틸글리옥실레이트(45 ％ 수용액, 2.36 g)와 화합물 204(2.0 g)의 테트라히드로푸란(60 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(5.35 g)의 메탄올(40 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:5→3:7→1:9), 이어서 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제한 후, 재결정(아세트산에틸-헥산)하여 표제 화합물(1.01 g)을 무색 분말상 물질(융점: 238.5 내지 239.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 32

화합물 82의 합성

수소화리튬알루미늄(134 ㎎)의 테트라히드로푸란(30 ㎖)의 현탁액에 -40 ℃에서 화합물 138(700 ㎎)을 첨가하며, 0 ℃가 될 때까지 교반하고, 추가로 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 2 N 염산 수용액을 첨가하고, 5분간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1→10:1)로 정제한 후, 재결정(클로로포름-메탄올-헥산)하여 표제 화합물(309 ㎎)을 담등색 분말상 물질(융점: 222.0 내지 223.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 33

화합물 198의 합성

화합물 82(239 ㎎)와 염화 구리(I)(7 ㎎)와 피리딘(1.0 ㎖)의 톨루엔(2.0 ㎖) 현탁액에 에틸이소시아네이트(57 ㎎)를 첨가하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제한 후, 재결정(아세트산에틸-헥산)하여 표제 화합물(151 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 144.0 내지 145.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 34

화합물 81의 합성

(1) 5-프로필디히드로푸란-2-온(1.50 g)의 톨루엔(30 ㎖) 용액에 질소 분위기하, -70 ℃에서 1.02 M/톨루엔의 수소화디이소부틸알루미늄(23.4 ㎖) 용액을 50분에 걸쳐서 적하하고, 그대로 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. -70 ℃에서 반응액에 메탄올(3.0 ㎖)을 첨가하여 켄칭한 후, 실온까지 방치하였다. 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하고, 5분간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층 을 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10→80:20)로 정제하여, 5-프로필테트라히드로푸란-2-올(440 ㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.

(2) 화합물 204(741 ㎎)과 5-프로필테트라히드로푸란-2-올(435 ㎎)의 테트라히드로푸란(25 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(1.98 g)의 메탄올(18 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물 및 포화식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸→클로로포름:메탄올=40:1)로 정제하였다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 4 N 염산/아세트산에틸 용액을 첨가하여 용매를 증류 제거한 후, 재결정(메탄올-아세트산에틸)하여 표제 화합물(165 ㎎)을 무색 분말상 물질로서 얻었다.

실시예 35

화합물 201의 합성

화합물 81의 유리 형태(342 ㎎)인 디클로로메탄(7.0 ㎖)에 데스-마틴 시약(400 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1→3:7→1:9)로 정제한 후, 재결정(아세트산에틸-헥산)하여 표제 화합물(225 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 145.0 내지 146.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 36

화합물 73의 합성

(1) 2-부틸아미노에탄올(3.00 g)의 클로로포름(30 ㎖) 용액에 실온에서 디- tert-부틸디카르보네이트(5.87 g)를 적하하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여, tert-부틸 부틸-(2-히드록시에틸)카르바메이트(6.10 g)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

(2) tert-부틸 부틸-(2-히드록시에틸)카르바메이트(1.00 g)의 디클로로메탄(20 ㎖) 용액에 실온에서 데스-마틴 시약(2.15 g)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20→75:25)로 정제하여, tert-부틸 부틸(2-옥소에틸)카르바메이트(755 ㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

(3) 화합물 204(750 ㎎), tert-부틸 부틸-(2-옥소에틸)카르바메이트(728 ㎎)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(2.00 g)의 메탄올(20 ㎖) 용액 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물 및 포화식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20→50:50)로 정제하여, 표제 화합물(862 ㎎)을 무색 무형 물질로서 얻었다.

실시예 37

화합물 74의 합성

화합물 73(875 ㎎)의 10 ％ 염산/메탄올(10 ㎖) 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액에 4 N 염산/디옥산(1.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 추가로 30분간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 재결정(메탄올-디에틸에테르)하여, 표제 화합물(730 ㎎)을 무색 분말상 물질로서 얻었다.

실시예 38

화합물 78의 합성

(1) 피페리딘-4-일메탄올(2.00 g)의 아세트산에틸(20 ㎖)-테트라히드로푸란(10 ㎖)의 혼합 용매에 디-tert-부틸디카르보네이트(4.17 g)를 첨가하고, 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여, 포화염화암모늄 수용액 및 포화식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, tert-부틸 4-히드록시메틸피페리딘-1-카르복실레이트(4.06 g)를 연한 분홍색 유상 물질로서 얻었다.

(2) tert-부틸 4-히드록시메틸피페리딘-1-카르복실레이트(4.00 g)의 디클로로메탄(40 ㎖) 용액에 데스-마틴 시약(7.89 g)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 1 ％ 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1→1:1)로 정제하여, tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(2.43 g)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

(3) 화합물 204(2.00 g)와 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(2.22 g)의 테트라히드로푸란(70 ㎖) 용액에 아세트산암모늄(5.35 g)의 메탄올(35 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 물 및 포화식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1→20:1)로 정제하여, 표제 화합물(3.27 g)을 담황색 무형 물질로서 얻었다.

실시예 39

화합물 77의 합성

화합물 78(2.00 g)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 4 N 염산/아세트산에틸(10.4 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1 시간, 50 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층에 식염을 주입하여 포화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1→20:1)로 정제한 후, 재결정(아세트산에틸)하여 표제 화합물(793 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 199.5 내지 200.5 ℃)로서 얻었다.

실시예 40

화합물 226의 합성

(1) 2-아미노-5-메틸티아졸(2.00 g)의 아세토니트릴(20 ㎖)의 현탁액에 빙냉하 아질산t-부틸(1.99 g)을 적하한 후, 브롬화 구리(I1)(4.30 g)를 서서히 첨가하였다. 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응액에 1 N 염산(100 ㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸(200 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(중성; 헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 2-브로모-5-메틸티아졸(1.31 g)을 황색 유상으로서 얻었다.

(2) 2-브로모-5-메틸티아졸(1.00 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 -78 ℃에서 2.59 M/헥산의 n-부틸리튬(2.40 ㎖) 용액을 적하하고, 동일한 온도에서 40분간 교반하였다. 요오드(1.55 g)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 -78 ℃에서 적하하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 실온까지 방치하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸(100 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화티오황산나트륨 수용액(50 ㎖)으로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=85:15)로 정제하여, 2-요오드-5-메틸티아졸(764 ㎎)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

(3) 실시예 17-(2)에서 합성한 6-에티닐벤조티아졸(483 ㎎)과 2-요오드-5-메틸티아졸(740 ㎎)의 아세토니트릴 용액(10 ㎖) 용액에 질소 분위기하 트리에틸아민 (15 ㎖)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(179 ㎎)을 첨가하였다. 질소 분위기하에 6 시간 동안 환류 가열을 행하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=85:15→50:50)로 정제하여, 표제 화합물(601 ㎎)을 황색 분말상 물질(융점: 137.0 내지 140.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 41

화합물 227의 합성

화합물 226(593 ㎎)의 아세톤(45.7 ㎖)-버퍼*(25.5 ㎖)의 혼합 용액에 과망간산칼륨(733 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 아질산나트륨(297 ㎎)을 천천히 첨가한 후, 10 ％ 황산(3.0 ㎖)을 적하하였다. 빙냉하에 15분간 교반한 후, 반응액에 클로로포름(100 ㎖)과 물(30 ㎖)을 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 추출 분리한 후, 수층을 클로로포름(100 ㎖)으로 재차 추출하였다. 결합시킨 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(중성; 헥산:아세트산에틸=65:35→45:55), (중성; 헥산:아세트산에틸=5:95)로 2회 정제하여, 표제 화합물 (424 ㎎)을 황색 분말상 물질(융점: 154.0 내지 155.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 42

화합물 228의 합성

화합물 227(414 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 아세트알데히드(0.15 ㎖), 아세트산암모늄(900 ㎎)의 메탄올(10 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액(70 ㎖)을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸(150 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸→클로로포름:메탄올=90:10)로 정제한 후, 재결정(n-헥산-아세트산에틸)하여 표제 화합물(230 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 210.0 내지 211.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 43

화합물 239의 합성

(1) 1-(2-히드록시에틸)-2-이미다졸리디논(7.67 g)의 N,N-디메틸포름아미드(75 ㎖) 용액에 이미다졸(9.63 g), 클로로-tert-부틸디메틸실란(9.77 g)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 희석한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=35:65→0:100)로 정제하여, 1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]이미다졸리딘-2-온(8.73 g)을 무색 고체 물질(융점: 53.5 내지 57.0 ℃)로서 얻었다.

(2) 수소화나트륨(393 ㎎)을 헥산으로 2회 세정하고, 테트라히드로푸란(10 ㎖)을 첨가하였다. 용기를 빙수욕으로 냉각하고, 1-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]이미다졸리딘-2-온(2.00 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액을 내온을 10 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 15분간 교반한 후, 요오드메탄(766 ㎕)을 동일 한 온도로 적하하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 희석하였다. 혼합액을 2 N 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 차례대로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=35:65→0:100, 클로로포름:메탄올=4:1)로 정제하여, 유상 물질의 혼합물(※)을 얻었다. 모든 수층을 결합하여 농축하고, 얻어진 잔사를 클로로포름-메탄올 혼합액에 현탁하여 여과하였다. 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사와 앞서 얻어진 유상 물질의 혼합물(※)을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸이미다졸리딘-2-온(907 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(3) 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸이미다졸리딘-2-온(372 ㎎)의 클로로포름(10 ㎖) 용액에 데스-마틴 시약(1.094 g)을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응액에 메탄올(10 ㎖), 화합물 204(400 ㎎), 및 아세트산암모늄(856 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1→15:1), (클로로포름:아세톤=2:1→1:1)로 정제하고, 이어서 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 정제를 3회 행한 후, 재결정(아세트산에틸-디에틸에테르)하여 표제 화합물(27 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 232.0 내지 233.5 ℃)로서 얻었다.

실시예 44

화합물 240의 합성

(1) 수소화나트륨(393 ㎎)을 헥산으로 2회 세정하고, 테트라히드로푸란(10 ㎖)을 첨가하였다. 용기를 빙수욕으로 냉각하고, 실시예 43-(1)에서 합성한 화합물(2.00 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액을 내온을 10 ℃ 이하로 유지하면서 적하하였다. 5분간 교반한 후, 이탄산디-tert-부틸(2.31 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액을 동일한 온도로 적하하고, 실온에서 2 시간, 추가로 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 차례대로 첨가하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, tert-부틸 3-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-2-옥 소이미다졸리딘-1-카르복실레이트(1.54 g)를 무색 분말상 물질(융점: 35.5 내지 45.5 ℃)로서 얻었다.

(2) tert-부틸 3-[2-tert-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트(1.50 g)의 테트라히드로푸란(15 ㎖) 용액에 1.0 M/테트라히드로푸란의 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드(4.35 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 메탄올(1 ㎖)을 첨가하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1→10:1)로 정제하여, tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트(940 ㎎)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

(3) tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트(800 ㎎)의 클로로포름(8 ㎖) 용액에 데스-마틴 시약(1.47 g)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하여 셀라이트 여 과하고, 여과액의 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 테트라히드로푸란(30 ㎖), 메탄올(15 ㎖), 화합물 204(1.00 g), 및 아세트산암모늄(2.14 g)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=40:1→20:1)로 정제하여, tert-부틸 3-[5-벤조티아졸-6-일-4-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-이미다졸-2-일메틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트(983 ㎎)를 담황색 무형 물질로서 얻었다.

(4) tert-부틸 3-[5-벤조티아졸-6-일-4-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-이미다졸-2-일메틸]-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트(800 ㎎)의 메탄올(8 ㎖) 용액에 4 N 염산/아세트산에틸(4.03 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로 로포름:메탄올=20:1→10:1)로 정제한 후, 재결정(클로로포름-아세트산에틸)하여 표제 화합물(392 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 236.0 내지 237.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 45

화합물 242의 합성

(1) 산화 크롬(VI)의 수용액(3 ㎖)에 빙냉하 황산(2.86 ㎖) 및 물(6 ㎖)을 차례대로 첨가하였다. 이 용액을 2-히드록시메틸옥세탄(1.00 g)의 아세톤(22 ㎖) 용액에 빙냉하 내온을 20 ℃ 이하로 유지하면서 적하하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2-프로판올을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 희석하여 셀라이트 여과하였다. 여과액을 포화식염수로 세정하고, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 결합하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(중성, 클로로포름:메탄올=9:1→4:1)로 정제하여, 옥세탄-2-카르복실산(83 ㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

(2) 화합물 70(301 ㎎)과 옥세탄-2-카르복실산(74 ㎎)과 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(118 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염(167 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1→15:1)로 정제한 후, 재결정(클로로포름-아세트산에틸)하여 표제 화합물(265 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 224.5 내지 226.5 ℃)로서 얻었다.

실시예 46

화합물 250의 합성

(1) 2-아미노-4-트리플루오로메틸티아졸(1.00 g)의 아세토니트릴(10 ㎖)의 용액에 빙냉하 아질산t-부틸(679 ㎎)을 적하한 후, 요오드화 구리(I)(1.25 g)을 서서히 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응액에 1 N 염산(100 ㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸(100 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층에 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 2-요오드-4-트리플루오로메틸티아졸(747 ㎎)을 갈색 고체상 물질(융점: 35.5 내지 36.0 ℃)로서 얻었다.

(2) 실시예 17-(2)에서 합성한 6-에티닐벤조티아졸(402 ㎎), 2-요오드-4-트리플루오로메틸티아졸(708 ㎎)의 아세토니트릴(8 ㎖) 용액에 질소 분위기하 트리에틸아민(12.5 ㎖)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(151 ㎎)을 첨가하였다. 질소 분위기하에 3 시간 동안 환류 가열을 행하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=85:15→70:30)로 정제하여, 표제 화합물(573 ㎎)을 황색 분말상 물질(융점: 153.0 내지 154.0 ℃)로서 얻었다.

실시예 47

화합물 251의 합성

화합물 250(562 ㎎)의 아세톤(35.9 ㎖)-버퍼*(20.0 ㎖)의 혼합 용액에 과망간산칼륨(572 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 아질산나트륨(234 ㎎)을 천천히 첨가한 후, 10 ％ 황산(2.4 ㎖)을 적하하였다. 빙냉하에 15분간 교반한 후, 반응액에 클로로포름(100 ㎖)과 물(30 ㎖)을 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 추출 분리한 후, 수층을 클로로포름(100 ㎖)으로 재차 추출하였다. 결합한 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(중성; 헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 표제 화합물(113 ㎎)을 황색 분말상 물질(융점: 163.5 내지 164.5 ℃)로서 얻었다.

실시예 48

화합물 244의 합성

화합물 251(107 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 아세트알데히드(0.15 ㎖)와 아세트산암모늄(194 ㎎)의 메탄올(3 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸(100 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=30:70→1:99)로 정제한 후, 재결정(n-헥산-아세트산에틸)하여 표제 화합물(25 ㎎)을 무색 분말상 물질(융점: 190.5 내지 192.0 ℃)로서 얻었다.

대응하는 원료를 사용하여 실시예 1 내지 48과 동일한 조작을 행하여, 표 1에 나타낸 화합물을 얻었다.

시험예 1[Smad2/3 인산화 저해 활성 시험]

A549 세포를 플레이트에 파종하고, 10 ％ FBS를 첨가한 Ham's F-12 배지 중에서 밤새 배양하였다. 화합물이 첨가 또는 첨가되지 않은 동일한 배지로 배지 교환하여, 2 시간 동안 배양을 행한 후, TGF-β1을 최종 농도 1 ng/㎖가 되도록 첨가하여, 추가로 1 시간 동안 배양을 행하였다. 배양 종료시 배지를 제거하고, PBS로 세포를 세정한 후, RIPA 용액을 사용하여 세포를 용해하였다. 세포 용해액을 항 Smad2/3 항체를 사용하여 면역 침강한 후, 특수 단백질 검출 검사 해석(웨스턴 블럿팅(Western blot))을 행하였다. 일차 항체로서 토끼 항 인산화 세린 항체를, 이차 항체로서 HRP 표지(標識)한 항 토끼 IgG 항체를, 검출용 시약으로서 ECL 웨스턴 블럿팅 검출 시약을 사용하고, 리미-이미저(Limi-Imager) Fl(로쉐 다이어노스틱스(Roche Diagnostics)) 등을 사용하여 발광량을 측정하였다.

상기 방법에 의해 TGF-β1 자극에 의한 Smad2/3 인산화에 대한 화합물의 저해 활성을 측정하여, IC50 값을 산출하였다.

그 결과를 표 2에 나타내었다.

시험예 2[모낭 세포 증식 시험]

모낭 세포는 아라세 외(Arase et al.)의 방법(문헌 [아라세 외, J Dermatol sci 2, 66 내지 70(1991)])에 따라, 인간 발모발(拔毛髮)로부터 분리하여, KGM-2(클로네틱스(Clonetics))를 사용하여 배양하였다.

모낭 세포를 구멍이 24개인 플레이트에 파종하여 밤새 배양한 후, 화합물이 첨가 또는 첨가되지 않은 배지로 교환하고, 2 시간 동안 배양한 후 TGF-β1을 최종 농도 0.1 ng/㎖가 되도록 배지에 첨가하여, 추가로 72 시간 동안 배양을 행하였다. 배양 종료 2 시간 전에 배지의 1/10량의 알라마르 블루 시약(Alamar blue reagent)을 배지에 첨가하고, 배지의 형광 강도(Ex: 544 ㎚, Em: 590 ㎚)를 측정하여 생세포수의 측정을 행하였다. TGF-β를 첨가하지 않고 72 시간 동안 배양을 행했을 때의 생세포수를 100 ％로 하여, TGF-β 단독 투여시 및 TGF-β와 화합물을 동시에 첨가했을 때의 생세포수를 도 1에 도시하였다.

본 발명의 화합물은 TGF-β의 I형 수용체인 ALK5의 저해 작용을 가지며, 인간 및 동물에서의 TGF-β의 I형 수용체인 ALK5가 관계되는 질환, 예를 들면 항탈모증약 및 당뇨병성 신증 치료약으로서 유용하다.

[도 1] TGF-β를 첨가하지 않고 72 시간 동안 배양을 행했을 때의 생세포수를 100 ％로 하여, TGF-β 단독 투여시 및 TGF-β와 화합물을 동시에 첨가했을 때가 생세포수를 도시한 도면이다.

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.

<화학식 I>

식 중,

X¹ 및 X²는 상이하며 황 원자 또는 탄소 원자를 나타내고,

R¹은 페닐기;

할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 히드록시기 및 탄소 원자수 7 내지 12개의 페닐알콕시기로부터 선택되는 1 내지 5개로 치환된 페닐기;

N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하는 5 내지 7원의 복소 방향환 또는 비방향환과 축합된 페닐기; 또는

피리딜기를 나타내고,

R²는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알카노일기 또는 탄소 원자수 1 내지 5개의 히드록시알킬기를 나타내고,

A는 화학식

로 표시되는 기를 나타내고,

R³은 수소 원자;

히드록시기;

탄소 원자수 7 내지 12개의 페닐알킬기; 또는

히드록시기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기 또는 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬아미노기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기로 치환된 탄소 원자수 7 내지 12개의 페닐알킬기를 나타내고,

R⁴는 페닐기;

할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 카르바모일기 및 시아노기로부터 선택되는 1 내지 5개로 치환된 페닐기;

수소 원자;

탄소 원자수 1 내지 12개의 알킬기;

탄소 원자수 2 내지 12개의 알케닐기;

탄소 원자수 3 내지 7개의 시클로알킬기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 히드록시기, 탄소 원자수 8 내지 12개의 알콕시페닐알콕시기, 프탈이미도일기, 톨루엔술포닐옥시기 또는 모르폴리노기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 12개의 알킬기;

1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기;

옥소기로 치환된 탄소 원자수 3 내지 9개의 시클로알킬기;

테트라히드로피라닐기;

4-피페리디닐기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 t-부톡시카르보닐기로 치환된 피페리디닐기;

시클로헥산스피로-2'-(1,3-디옥소라닐)기;

피롤리딘-2-온-5-일기;

Y¹-Z¹-NR⁵-Z²-Y²-R⁶

(식 중,

Y¹ 및 Y²는 동일하거나 상이하며

단일결합 또는

탄소 원자수 1 내지 12개의 알킬렌기를 나타내고,

R⁵는

수소 원자 또는

탄소 원자수 1 내지 12개의 알킬기를 나타내고,

Z¹ 및 Z²는 동일하거나 상이하며

단일결합;

탄소 원자수 1 내지 7개의 알킬렌기;

-CO-;

-CO₂-;

-SO₂- 또는

-OCO-를 나타내고,

R⁶은

탄소 원자수 3 내지 7개의 시클로알킬기;

1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기;

탄소 원자수 2 내지 6개의 알케닐기;

탄소 원자수 2 내지 6개의 알키닐기;

아미노기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 3 내지 7개의 시클로알킬기 및 t-부톡시카르보닐기로부터 선택되는 1 내지 2개로 치환된 아미노기;

피페리디노기;

피페리디닐기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기로 치환된 피페리디닐기;

피롤리디닐기;

피페라지닐기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기로 치환된 피페라지닐기;

모르폴리노기;

히드록시기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기;

히드록시기 또는 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기;

옥세탄-2-일기;

테트라히드로푸라닐기;

테트라히드로피라닐기;

수소 원자;

페닐기;

탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기로 치환된 페닐기; 또는

해당 화학식 중의 질소 원자와 결합하여 환을 형성하는 기를 나타냄)로 표시되는 기;

또는

-Y³-CO-R⁴¹

(식 중,

Y³은

단일결합 또는

탄소 원자수 1 내지 7개의 알킬렌기를 나타내고,

R⁴¹은

히드록시기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기;

피페리디노기;

탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 5 내지 10개의 모르폴리노알킬기, 또는 탄소 원자수 2 내지 14개의 알킬아미노알킬기로 치환된 피페라진-1-일기;

또는 모르폴리노기를 나타냄)

로 표시되는 기를 나타낸다.
제1항에 있어서, R²가 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기인 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R²가 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 트리플루오로메틸기인 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R²가 메틸기 또는 트리플루오로메틸기인 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하는 5 내지 7원의 복소 방향환 또는 비방향환과 축합된 페닐기인 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X¹이 황 원자이고, X²가 탄소 원자인 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
하기 화학식으로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.

식 중,

X¹ 및 X²는 상이하며 황 원자 또는 탄소 원자를 나타내고,

R¹은 페닐기;

할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 히드록시기, 탄소 원자수 7 내지 12개의 페닐알콕시기 및 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 5개로 치환된 페닐기;

N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하는 5 내지 7원의 복소 방향환 또는 비방향환과 축합된 페닐기;

피리딜기;

퀴놀릴기;

이소퀴놀릴기; 또는

N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하는 5 내지 7원의 복소 방향환과 축합된 피리딜기를 나타내고,

R²는 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알카노일기 또는 탄소 원자수 1 내지 5개의 히드록시알킬기를 나타내고,

A¹은 화학식

로 표시되는 기를 나타내고,

X³은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기를 나타낸다.
제5항에 있어서, X¹이 황 원자이고, X²가 탄소 원자인 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제5항에 있어서, R²가 메틸기를 나타내고, R³이 수소 원자를 나타내는 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제9항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는, 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 간섬유화증, 간경변, 폐섬유화증, 증식성 유리체 망막증 또는 탈모증의 치료용 약학 조성물.
제10항에 있어서, 외용제인 약학 조성물.
제9항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는 발모제 또는 육모제.
삭제
삭제
삭제
삭제