CN1411449A - N－(1－苯乙基)－5－苯基－咪唑－2－胺化合物,它们的组合物和应用 - Google Patents

N－(1－苯乙基)－5－苯基－咪唑－2－胺化合物,它们的组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有结构(I)所示的化合物和其药学上可接受的形式，所示结构中每个R1可以是烃基、芳基或杂环而不受影响；每个R2，R4，R7和R8可以是氢或其他取代基而不受影响；A是芳基或杂环基。本发明也涉及含这类化合物的药物组合物，并涉及使用这类化合物治疗或预防疾病或功能紊乱的方法。

Description

N-(1-苯乙基)-5-苯基-咪唑-2-胺化合物， 它们的组合物和应用
相关的交叉申请
本申请要求美国临时申请60/172,709(1999年12月17日提交)和美国临时申请60/192,811(2000年3月29日提交)的权益。
发明领域
本发明涉及含咪唑杂环的新颖化合物，含有所述化合物的药用组合物，和它们在心血管、肿瘤、感染和炎症疾病的治疗或预防中的应用。
发明概述
本发明包括具有下式所示结构的化合物，和其光学异构体、非对映异构体或对映体；其药学上可接受的盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺或亚酰胺：
Figure A0081733200051
其中
(a)R1选自烃基(alkyl)、芳基和杂环；
(b)R2选自氢、烃基、芳基或杂环；
(c)每个R3独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、硝基、氰基和未取代的或被烃基或芳基或杂环取代的羟基、硫基、氨基、酰胺、甲酰基(酰基)、羧基和甲酰胺(carboxamide)；在苯基的相邻碳上的两个R3可任选地同为亚烷基或杂亚烷基，从而与和它们相连的苯基一起形成稠合环；
(d)R4选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环和羧基和它的烃酯和芳酯和酰胺；
(e)R7选自氢、烃基、芳基和杂环；
(f)R8选自氢、烃基、烃基酰基、芳基酰基、烃基磺酰基和芳基磺酰基；
(g)A是芳基或杂环。
本发明也包括含有所述化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物；还包括通过为需要的人或低等动物提供安全有效量的本发明化合物来治疗或预防疾病或功能紊乱的方法。
发明详述
除非特别指出，本文使用的“烃基(alkyl)”表示支链、直链或环状的饱和或不饱和(但不是芳族的)、取代或未取代的烃链。术语“烃基”可单独使用，也可作为其他术语的一部分，并缩写成“alk”(如有烃氧基、烃酰基中)。较选的直链烃基有1到约20个碳原子，更好的是1到约10个碳原子，还要好的是1到约6个碳原子，更加好的是1到约4个碳原子；最好的是甲基或乙基。较好的环状烃基和支链烃基有3到约20个碳原子，更好的是3到约10个碳原子，还要好的是3到约7个碳原子，更加好的是3到约5个碳原子。较好的环状烃基有1个烃环，但也可有二个、三个或更多的稠合烃环。较好的烃基是带有1到约3个双键或三键(优选双键)的不饱和烃基；更好的是，它们含有一个不饱和的双键。更好的烃基是饱和的。饱和烃基被称为“烷基(alkanyl)”。带有一个或多个双键(没有三键)的不饱和烃基在本文中被称为“烯基”。较好的烃基取代基包括卤素、烃基、芳基、杂环、羟基、烃氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、酰胺、烃酰胺、芳酰胺、甲酰基、烃酰基、芳酰基、羧基及其烃酯和芳酯和酰胺，硝基和氰基。不饱和烃基也可优先考虑。
本文使用的“杂原子”表示氮、氧或硫原子。
本文使用的“亚烷基”表示与两个其他部分相连接的烃基，“杂亚烷基”表示在连接链里有一个或多个杂原子的亚烷基。
除非特别指出，“芳基”表示取代或未取代的芳烃环(或稠合环)。术语“芳基”可单独使用或作为其他术语(如芳氧基、芳酰基)的一部分。较好的芳基的芳环中有6到约14个碳原子，更好的是到约10个碳原子，总的碳原子数为约6-20，更好的是约6-12个碳原子。较好的芳基是苯基或萘基，最好是苯基。较好的芳基的取代基包括卤素、烃基、芳基、杂环、羟基、烃氧基、芳氧基、硫基、烃硫基、芳硫基、氨基、烃氨基、芳氨基、酰胺、烃酰胺、芳酰胺、甲酰基、烃酰基、芳酰基、羧基和它的烃酯和芳酯及酰胺、硝基和氰基。同样，未取代的芳基可优先考虑。
除非特别指出，本文的“杂环”表示在烃环中带有一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳环烃环(或稠合环)。较好的杂环在环中有1至约6个杂原子，更好的是在环中有1个或2个或3个杂原子。较好的杂环在环中的碳加上杂原子，有3个到约14个原子，到约10个原子较好，更好的是环中碳加杂原子有3至约7个原子，5个或6个原子更加好。碳原子加上杂原子的总数是从3至20左右，从3至10左右较好，碳原子加上杂原子总数为5或6更好。较好的杂环有一个环，但也可有两个、三个或更多的稠合环。更好的杂环包括一个环中有5个或6个碳加杂原子，且不多于三个环杂原子，其中氧和硫不多于两个。更好的情况是，这类5元或6元环含有1个或2个氧或硫环原子，而其他则是碳，或者其中1个、2个或3个环原子是氮原子，其他则是碳原子。这类含5-或6-元环原子的杂环为饱和的、不饱和的(有一个或两个双键)，或是芳族较好。这类较好的含5-或6-元环原子的杂环为单环较佳；或与饱和的、带有一个双键的不饱和烃环或含有3-到6-元环原子的芳环(苯环)稠合；或与另一个含这类5-或6-个环原子的杂环稠合。杂环是未取代的或取代的。较好的杂环取代基与烃基的取代基相同。
本发明的化合物
本发明涉及具有下式结构的化合物：
Figure A0081733200071
结构1中，R1选自烃基、芳基和杂环。较好的R1包括有1到6个左右碳原子的直链烷基，有2到约6个碳原子的直链烯基，和有3到约6个碳原子的支链和环状烷基和烯基，这类烯基有1个双键为佳。这类较好的烷基和烯基优选未取代的，或被苯基、有5或6个环原子的杂环、羧基ey其C1-C6烷酯和苯酯或氰基所取代。更vb的这类烷基和烯基有最多约5个碳原子，更优选的是最多4个碳原子。更好的R1是甲基、乙基和异丙基。最好的R1是未取代的甲基。
在结构1中，R2选自氢、烃基、芳基和杂环。较佳的R2选自氢，有1到约6个碳原子的直链烷基，有2到约6个碳原子的直链烯基，和有3到约6个碳原子的支链和环状的烷基和烯基，这类烯基有1个双键较好。这类较好的烷基和烯基优选未取代或取代的，若是取代的，优选被芳基、杂环、氨基、羟基、氰基、羧基和其酯和酰胺所取代；更好的是被苯基、有5个或6个环原子的杂环、羧基和它的C1-C6烷酯和苯酯，或氰基所取代。更好的是，这类烷基和烯基最多有约5个碳原子，更加好的是最多有4个碳原子。更好的R1是甲基，乙基或异丙基。最好的R1是氢。
在结构1中，每个R3独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、硝基和氰基；也可选自羟基、硫基、氨基、酰胺、甲酰基(酰基)、羧基和未取代或取代的甲酰胺，优选被烃基或芳基或杂环取代的甲酰胺(carboxamide)；或两个R3同为亚烷基或杂亚烷基，它们与相邻的苯环碳原子连接，从而形成与苯环稠合的环烃基或芳基或杂环。较好的R3独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烃硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、酰胺、烃酰胺、芳酰胺、甲酰胺、烃酰基、芳酰基、羧基和它的烃酯或芳酯和酰胺；更好的是选自氢、卤素、C1-C4烃基、硫基、C1-C4烃基硫基、C1-C4单烃基氨基或二烃基氨基和C1-C4烃基酰基。更好的情况是，1到3个R3是卤素，其他是氢。或者，1到3个R3是甲基或乙基，其他R3是氢，也是更可取的。同样可取的是，一个R3是二烃基氨基(烃基有1至6个左右碳原子，较好的是有1到4个左右碳原子)，其他的R3是氢，这样的R3与4’碳相连较好。更可取的是，1到3个R3独立地选自F、Cl和Br，其他的R3是氢；还要可取的是，当2个或3个R3是F、Cl或Br时，它们是相同的。或者更可取的是，1-3个R3是未取代甲基，其他的R3是氢。更可取的是1个或2个R3是三氟甲基，其他的是氢。
同样可取的是，与苯环上相邻的碳原子连接的两个R3都是饱和或不饱和的有1到约6个碳原子和0到约3个杂原子的亚烷基或杂亚烷基，这样形成了与苯基稠合的环，这类环有约5-8个环原子。这类与苯基稠合的环具有约5-6个环原子较好，其中0到2个，较好是0个或1个是杂原子。较好的稠合环(包括与R3连接的苯基)包括萘基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基。当两个R3形成与苯基稠合的环时，其他R3优选H。
在结构1中，R4选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、羧基和它的烃酯、酰胺。较好的R4选自氢、卤素、C1-C4烃基、苯基。更好的R4选自氢和未取代和取代的苯基；在这类苯基上的取代基选自羟基、烃氧基、硫基和烃硫基较好。最好的R4是氢。
在结构1中，R7选自氢、烃基、芳基和杂环。较好的非氢R7是苯基或有1至4个左右碳原子，更好的是有1个或2个碳原子的烃基。这类非氢R7优选未取代的。烃基R7优选饱和的。R7是氢更好。
结构式1中，R8选自氢、烃基、烃酰基、芳酰基、烃基磺酰基和芳基磺酰基。较好的R8选自氢；C1-C6烃基，这类烃基是饱和的，或是不饱和的(带有一个双键)，和未取代的或取代的苯基；C1-C6烃基酰基，烃基是饱和的或是有一个双键不饱和的；和丙基酰基。较好的是，前述烃基部分是饱和的C1-C4。更好的R8是甲基。最好的R8是氢。
在结构式1中，A是芳基或杂环基。较好的A包括苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和咪唑基；更好的是苯基和萘基。较好的A也可以是与杂环稠合的苯基；与苯基稠合的比较好的杂环包括呋喃基、噻吩基、二噁烷基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基和哌啶基。当A是与另一个环稠合的苯基时，较好的A是在苯基中的一个碳上与结构式1的剩余部分连接，杂环优先与苯基的任何两个相邻碳原子稠合，在苯基的碳3-4处稠合更好。
A的每个环碳原子是未取代或取代的，A中不多于3个环碳原子是取代的较好；A中不多于一个环碳原子是取代的更好。当A是苯基或萘基时，A的较好取代基选自卤素、烃基、芳基、杂环、氰基和硝基；也可选自羟基、硫基、氨基、酰胺、酰胺基、甲酰基(酰基)、羧基、甲酰胺(carboxamide)和磺酰胺，它们可为未取代，或被烃基或芳基或杂环基取代。苯基和萘基A的更好的取代基选自卤素、烃基、芳基、杂环、羟基、烃氧基、芳氧基、硫基、烃硫基、芳硫基、氨基、烃氨基、芳氨基、酰胺、烃酰胺、芳酰胺、磺酰胺、烃磺酰胺、芳基磺酰胺、甲酰基、烃基酰基、芳基酰基、羧基和它的烃酯和芳酯和酰胺；更好的是选自卤素、羟基、C1-C4烃氧基、硫基、羧基的C1-C4烃基酯和酰胺，有5个或6个环原子的苯基和杂环，其中1-3个是杂原子。当A是杂环时，A的较好的取代基选自烃基、芳基、烃氧基和芳基氧基。杂环A的更好的取代基选自C1-C4烃基或C1-C4烃氧基。
本发明包括结构式1所示化合物的光学异构体、非对映异构体和对映体。本发明包括这类化合物的药学上可接受的盐、水合物和生物可水解酯、酰胺和亚酰胺。
“药学上可接受的盐”是在结构1所示化合物上的任何酸性基团(如羧酸基团)上形成的阳离子盐，或在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。许多药学上可接受的盐是已知的。较好的阳离子盐包括碱金属盐，如钠盐和钾盐，碱土金属盐，如镁盐和钙盐，和有机盐，如铵盐。较好的阴离子盐包括卤化物、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。成盐后可给原本没有光学中心化合物的赋予一个光学中心。
本发明化合物和其盐可具有一个或多个手性中心。本发明包括结构式1所示化合物和其盐的所有光学异构体，包括非对映异构体和对映体。本发明包括它们的每个光学异构体、非对映异构体或对映体的纯品、基本上纯化的形式和混合物，包括消旋体混合物。
本发明优选的化合物包括结构式2所示的化合物。
Figure A0081733200101
在结构式2中，R1、R7和A的描述同上。
在结构式2中，R1优tfq选自有1-4个碳原子的直链烷基，有1个双键和2-4个碳原子的直链烯基，有3-5个碳原子的支链和环状烷基，和有1个双键、3-5个碳原子的支链和环状烯基。这类较好的R1是未取代的或被一个苯基取代，未取代更好。更好的R1选自甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、正丙烯基、异丙烯基、仲丁基、环丙基、环丁基和环戊基。更加好的R1选自甲基、乙基、乙烯基、异丙基和正丙烯基。最好的R1是甲基。
在结构式2中，较好的R2是氢，或包括上段R1所述的较好部分，R2独立于R1。更好的R2是氢或与R1相同。最好的R2是氢。
在结构式2中，较好的R3选自氢；单-、二-或三卤代，优选氟代、氯代和溴代，在2’、3’、4’和5’中的一个或多个位置上较好；在2’、3’、4’和6’中的一个或多个位置上有单-、二-和三甲基；在3’和5’中的一处或两处有单-或二-三氟甲基。一个同样较好的R3是二烃基氨基，在4’位上较好，两个烃基相同、有1-4个碳原子、其他的R3是氢时较好。更佳的R3组合选自4’-氟、4’-氯、4’-溴、2’，4’-二氟、2’，4’-二氯、2’，4’-二溴、2’，4’，5’-三氟、2’，4’，5’-三氯、3’，4’-二氟、3’，4’-二氯、3’，4’-二溴、4’-甲基、2’，4’-二甲基、2’，4’，6’-三甲基、3’-三氟甲基、3’，5’-二-三氟甲基和4’-二丁基氨基；在每种情况下，所有其他的R3’是氢。同样好的R3组合选自2’，4’-二卤代物和3’，4-二卤代物，其中一个卤原子选自氟、氯和溴，其他的卤原子是不同于这三个的卤原子；更好的是这类卤原子中的一个是氟，所有其他的R3是氢。最好的R3组合选自4’-氯、4’-溴和2’，4’-二氯，所有其他的R3是氢。
在结构2中，R7较好是氢或甲基。
在结构2中，A较好是未取代或取代的苯基、萘基或吡啶基；更好的是取代苯基或未取代的萘基或未取代的2-吡啶基。
本发明化合物非限制性实施例包括结构式2的化合物中，R2是H，R1、R3、R7和A如下面所示(没有指出的R3都是氢)：
  实施例    R1    R7         R3            A
    1       Me    H     2’，4’-二氯   
    2       Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A0081733200112
    3       Me    H     2’，4’-二氯   
    4       Me    H     2’，4’-二氯   
    5       Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A0081733200115
    6       Me    H     2’，4’-二氯   
    7       Me    H     2’，4’-二氯   
    8       Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A0081733200118
    9       Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A0081733200119
    10      Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A00817332001110
    11      Me    H     2’，4’-二氯   
    12      Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A0081733200122
    13      Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A0081733200123
    14      Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A0081733200124
    15      Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A0081733200125
    16      Me    H     2’，4’-二氯   
    17      Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A0081733200127
    18      Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A0081733200128
    19      Me    H     2’，4’-二氯   
    20      Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A00817332001210
    21      Me    H     2’，4’-二氯   
    22      Me    H     2’，4’-二氯   
    23      Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A00817332001213
    24      Me    H     4’-氯          
    25      Me    H     4’-氯          
Figure A00817332001215
    26      Me    H     4’-氯          
Figure A00817332001216
    27      Me    H     4’-氯          
    28      Me    H     4’-氯          
Figure A00817332001218
    29      Me    H     4’-氯   
    30      Me    H     4’-氯   
    31      Me    H     4’-氯   
Figure A0081733200133
    32      Me    H     4’-氯   
Figure A0081733200134
    33      Me    H     4’-氯   
Figure A0081733200135
    34      Me    H     4’-氯   
    35      Me    H     4’-氯   
    36      Me    H     4’-氯   
    37      Me    H     4’-氯   
    38      Me    H     4’-氯   
Figure A00817332001310
    39      Me    H     4’-氯   
    40      Me    H     4’-氯   
    41      Me    H     4’-氯   
    42      Me    H     4’-氯   
    43      Me    H     4’-氯   
Figure A00817332001315
    44      Me    H     4’-氯   
Figure A00817332001316
    45      Me    H     4’-氯   
Figure A00817332001317
    46      Me    H     4’-氯   
    47      Et    H     4’-氟   
    48      Me    H     H               
Figure A0081733200141
    49      Et    H     H               
Figure A0081733200142
    50      Me    H     H               
Figure A0081733200143
    51      Et    H     H               
    52      Me    H     4’-氟          
    53      Me    H     2’，4’-二氯   
Figure A0081733200146
    54      Me    H     4’-氯          
Figure A0081733200147
    55      Me    H     H             
Figure A0081733200148
    56      Me    H     4’-氟          
    57      Et    H     4’-氟          
    58      Me    H     2’，4’-二氯   
    59      Me    Me    2’，4’-二氯   
    60      Me    Me    2’，4’-二氯   
Figure A00817332001413
    61      Me    Me    2’，4’-二氯   
Figure A00817332001414
    62      Me    Me    2’，4’-二氯   
    63      Me    Me    2’，4’-二氯   
    64      Me    Me    4’-氯          
Figure A00817332001417
    65      Me    Me    4’-氯          
    66      Me    Me    4’-氯          
Figure A00817332001419
    67      Et    Me     4’-氟  
    68      Et    Me     H       
    69      Me    Me     4’-氟  
    70      Me    Me     H      
Figure A0081733200154
另外，可以认识到，对于纯化，给药等，可以使用上述化合物的盐和其他衍生物。这样，它们的药学上可接受的盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺或亚酰胺被视为本发明的一部分。
制备化合物的方法
在制备本发明化合物时，为了提高所需产品的得率，可改变合成步骤的次序。本领域的技术人员会认识到，明智地选择试剂、溶剂和温度对于成功合成是重要的。用于制备本发明化合物的起始材料是已知的，由已知的方法制备或可从商业购得。
可以知道，本领域的技术人员能很容易地实施有机化合物的标准操作而无需进一步的指导。这些包括(但不限于)还原、氧化、酰化、取代、醚化、酯化、磺酰化等。这些操作的例子在标准文本里都有讨论。
下述一般流程可用来合成本发明的化合物。在这些流程中，R1、R2、R3、R4、R7、R8和A的定义同上。其他基团和化学品中对于熟练的化学家来说可能不清楚的非常规性符号和缩写在如下列实施例中加以定义。
一般流程I
Figure A0081733200161
一般流程II
Figure A0081733200171
下列实施例提供了合成本发明化合物的进一步信息。用甲基替代SEM基团，用相同的步骤可制备N-甲基咪唑化合物。
前体实施例1
Figure A0081733200181
将NaH(6.5克，0.162摩尔，用己烷洗涤两次)在无水二甲基甲酰胺(300毫升)中的悬浮溶液在冰/丙酮浴(浴温-15℃)中冷却。少量分批加入固体咪唑(10克，0.145摩尔)，使混合物在室温下搅拌0.5小时；溶液变澄清。在室温下通过注射泵于1小时里滴加入SEM-Cl(25克，0.150摩尔)；在加入期间NaCl沉淀出来。使混合物在室温下搅拌约1小时。通过薄层层析(CH2Cl2/MeOH，9∶1)监测反应进程。小心加入H2O(10毫升)来淬灭反应。真空蒸发溶剂。残留物溶于Et2O(200毫升)，用H2O(4×50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发得到化合物A的橙色液体。
前体实施例2
在-78℃的氩气气氛中，向SEM-保护的咪唑A(1.48克，7.50毫摩尔)在无水四氢呋喃(75毫升)的溶液里滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液)(6毫升，9.60毫摩尔)，使混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加入在THF(2毫升)中的二硫化苯(2.1克，9.60毫摩尔)。加料后，用冰浴代替干冰/丙酮浴。使混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时，通过TLC(CH2Cl2，/甲醇，9∶1)监测反应进程。加入水(5毫升)来淬灭反应。真空蒸发溶剂，残留物溶于乙醚，用5％NaHCO3(3×20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，经层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)得到B的黄色油状物。
前体实施例3
Figure A0081733200191
将3-氯过氧化苯甲酸(MCPBA，80-85％)(17.03克，78.9摩尔)加到SEM-保护的2-苯基硫化物咪唑B(9.71克，31.6毫摩尔)在无水CH2Cl2(160ml)中的溶液，使反应在氩气中进行、室温下搅拌15小时。通过TLC(己烷/乙酸乙酯，3∶1)监测反应进程。加入硫代硫酸钠(3.9克)除去过量的MCPBA。过滤混合物。滤液用5％Na2CO3(3×150ml)、盐水(150毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，通过层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯EtOAc3∶1)纯化，得到C的淡黄色油状物。
前体实施例4
Figure A0081733200192
在氩气、-78℃下，向SEM-保护的2-苯基砜咪唑C(8.61克，25.4毫摩尔)在无水THF(250毫升)中的溶液里通过注射泵滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液)(19.0毫升，30.0毫摩尔)；使溶液在-78℃下搅拌30分钟。通过注射泵滴加入三丁基氯化锡(6.9毫升，25.4毫摩尔)。使混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC(己烷/EtOAc，9∶1)监测反应进程。加入H2O(30毫升)淬灭反应。真空蒸发溶剂。残留物溶于醚(550毫升)，用饱和NH4Cl(3×150毫升)、盐水(150毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，通过层析纯化(硅胶，梯度：己烷(500毫升)，己烷/EtOac，50∶1；己烷/EtOAc，12∶1)，得到D的透明油状物。
前体实施例5
在室温下将Pd(PPh3)4(0.0177克，0.015毫摩尔)加到甲锡烷基咪唑D(0.51克，0.80毫摩尔)、4，5-二甲氧基-2-(2-羟乙基)苯基溴E(0.33克，1.1毫摩尔)和LiCl(0.087克，2.1毫摩尔)在无水二噁烷(4.0毫升)中的溶液。加入一些游离基清除剂2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚的晶体(约2毫克)，在氩气下加热回流反应物5小时。将反应冷却到室温，用1∶1醚和饱和KF水溶液(10毫升)混合物处理15小时。通过TLC(己烷/EtOAc，3∶1)监测反应进程。混合物通过硅薄土助滤层过滤，用醚淋洗。滤液用水(3×12毫升)、盐水(3×12毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，通过层析纯化(硅胶，己烷/EtOAc，2∶3)得到F的橙色油状物。
前体实施例6
Figure A0081733200202
将5.13克(26.3毫摩尔)A溶于40毫升THF，冷却到-78℃，慢慢加入11.9毫升n-BuLi在己烷(2.5M，28.9毫摩尔)中的溶液。1小时后，加入7.54克(28.9毫摩尔)碘在15毫升THF中的溶液，使反应物在-78℃下搅拌1.5小时。然后用150毫升NaHCO3(水溶液)和Na2S2O3(水溶液)淬灭，除去过量的碘。所得的溶液然后用EtOAc(2×100毫升)和二氯甲烷(2×100毫升)萃取，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并反萃取，得到可直接使用而无需纯化的淡黄色固体(8.3克)。将固体溶于150毫升二氯甲烷，加入11.64克(52.6毫摩尔)MCPBA(80％重量)，使反应物在室温下搅拌14小时，然后用450毫升二氯甲烷稀释。所得的溶液用Na2CO3(水溶液，2×450毫升)洗涤，水再用二氯甲烷萃取(450毫升)。合并的有机层然后用MgSO4干燥，过滤并反萃取，得到7.76克(83％)淡黄色固体的所需产物(B)。
前体实施例7
将2.0克(5.75毫摩尔)A和840毫克(6.88毫摩尔)苯基硼酸溶于13.8毫升1.0N NaOH和45毫升DME。通过向溶液中吹入N2气流使溶液脱气，加入220毫克(0.2毫摩尔)Pd(PPh3)4，使反应物加热到回流。19小时后，将反应物冷却到室温，倒入150毫升NaHCO3(水溶液)。所得的溶液然后用二氯甲烷(3×150毫升)萃取，合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并反萃取(strip)，得到固体。经1/1己烷/EtOAc层析，得到1.23克(73％)所需产物(B)的淡黄色固体。
前体实施例8
在装有磁搅拌棒、氩气入口和橡胶隔膜的25毫升单颈圆底烧瓶中，使无水THF中的1-甲基-1-苯基-乙胺(H)(164毫克，1.2毫摩尔)在氩气下冷却到0℃。向溶液中慢慢加入nBuLi的己烷(0.5毫升，2.4M)溶液。反应物变为亮黄色。搅拌45分钟后，加入化合物F(150毫克，0.405毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液。将溶液温热到室温，再加热回流12小时。TLC(CH2Cl2∶CH3OH，99∶1)指示反应完成。用MeOH淬灭溶液，蒸发得到残留物，再溶于CH2Cl2，用NaHCO3水溶液(5％)、H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。粗制品在过滤和高真空蒸发以除去任何过量的胺H后，经层析(CH2Cl2∶CH3OH，99∶1)纯化，得到化合物J。
发明化合物实施例I
向J(50毫克，0.1毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液中滴加入溶于THF(0.5毫升)的nBu4NF(52毫克，0.2毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂得到残留物。该残留物溶于CH2Cl2，用5％Na2CO3水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，除去溶剂得到粗制品。经柱层析，用CH2Cl2∶MeOH系统洗脱，得到发明化合物X。
前体实施例9
Figure A0081733200231
在25毫升单颈圆底烧瓶中，将化合物J(181毫克，0.5毫摩尔)在无水THF中的溶液在氩气氛下冷却到0℃，然后将用己烷预洗涤过的NaH(18毫克)的己烷悬浮液加入到溶液中。搅拌15分钟后，加入溶于THF(0.5毫升)中的甲基碘(71毫克，0.5毫摩尔)。使溶液温热到室温，再加热回流2小时以完成反应。溶液用MeOH淬灭，蒸发得到残留物，它再次溶于CH2Cl2，用NaHCO3(5％)、H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。粗制品经层析纯化(CH2Cl2∶CH3OH，99∶1到95∶5)得到本发明的化合物P。
发明化合物实施例II
用与化合物J转化为化合物X相同的过程将P转化为发明化合物Y。
前体实施例10
Figure A0081733200241
将N-溴琥珀亚酰胺(NBS)固体(98毫克，0.26毫摩尔)加到化合物F(0.5毫摩尔)在15毫升CCl4中的溶液。接着加入游离基引发剂苯甲酰基过氧化物(2摩尔％)。将烧瓶放在90℃的油浴中。搅拌10分钟后，反应完成。混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发滤液，得到残留物。经层析纯化(EtOAc∶己烷，1∶3到1∶1)，得到化合物K。
前体实施例11
Figure A0081733200242
向K(0.22毫摩尔)和Pd(PPh3)4(13毫克，0.056毫摩尔)溶于7毫升无水甲苯的溶液里加入苯基三丁基锡(0.26毫摩尔)和一些2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的晶体(约2毫克)。让反应混合物在110℃、氮气中回流6小时以完成反应。冷却反应混合物，然后用1-2毫升乙酸乙酯(EtOAc)稀释。所得的混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥，过滤。滤液用3毫升30％KF水溶液在室温下处理2小时。滤去固体。滤液用CH2Cl2稀释，用水、30％NH4OH(3×)、盐水洗涤，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到粗产品。层析纯化(硅胶，EtOAc∶己烷，1∶1到1∶0)得到化合物L。
前体实施例12
Figure A0081733200251
在装有磁性搅拌棒、氩气入口和橡胶隔膜的25毫升单颈圆底烧瓶中，使(1-甲基-1-苯基-乙胺)(M)(1.2毫摩尔)的无水THF溶液在氩气氛中冷却到0℃。向溶液里慢慢加入正丁基锂的己烷溶液(0.5毫升，2.4M)。反应物变为淡黄色。搅拌45分钟后，加入化合物L(180毫克，0.405毫摩尔)的THF(1毫升)溶液。使溶液温热到室温，再加热回流12小时以完成反应。溶液用MeOH淬灭，蒸发得到残留物，它再溶于CH2Cl2，用NaHCO3(5％)、H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤和高真空蒸发以除去任何过量胺M后得到的残留物经层析纯化得到本发明的化合物N。
发明实施例III
用与将化合物J转化为化合物X相同的过程可将N转化为本发明化合物Z。
本发明的组合物
本发明组合物包含：
a)安全有效量的本发明化合物；和
b)药学上可接受的赋形剂。
通常，这类组合物包含数种赋形剂，它也可任选地包含不从实质上干扰本发明化合物活性的其他活性化合物。
本发明组合物可为适合(如)口服、直肠给药、局部外用给药或非胃肠道给药的各种形式。本发明组合物为单位剂型较好。本文使用的“单位剂型”是指根据行医经验，含以单剂给予人或低等动物的本发明化合物量的组合物。
本文使用的发明化合物的“安全有效量”是足以大到能明显引起被治疗的宿主的症状和/或疾病缓解、小到足以避免宿主的严重不良反应(如毒性、刺激或过敏反应)的量，具有合理的收益/风险比。安全有效量会随这类因素而改变，如被治疗的特定疾病、病人的年龄和身体情况、治疗的持续时间、同时治疗(若有的话)的性质、使用的特定剂型和所用的剂型方案。
本文使用的术语“药学上可接受的赋形剂”包括与本发明化合物的理化性质相容的生理学上惰性的、药理学上无活性的物质，它们的纯度足够高，毒性足够低，适于对人体或低等动物给药。本文使用的术语“相容的”表示本发明组合物的辅料在通常使用的情况下没有用会明显减少化合物药物作用的干扰方式与本发明化合物混合。
根据所需给药的特定途径，可使用本技术领域共知的各种药学上可接受的赋形剂。赋形剂包括(但不限于)聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、溶剂、助溶剂、缓冲系统、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、调味剂和颜料或染料。与本发明化合物配合使用的赋形剂的量足以给本发明化合物的单位剂量提供给药所需的实用量的衬料。
可作为药学上可接受赋形剂的物质的一些例子是，如乳糖、右旋糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素和乙酸纤维素；聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(povidone)和卡波姆(carbomer)；粉末化的黄蓍胶；胶体，如黄原胶、瓜耳胶和阿拉伯胶；麦芽；固体润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁和滑石粉；无机填充剂，如磷酸钙和硫酸钙；崩解剂，如淀粉甘醇酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素(croscarmelose)钠和微晶纤维素；封胶囊和包衣物质，如明胶、蜡类和纤维素衍生物；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和obroma可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；表面活性剂，如吐温、烷基硫酸盐、脂肪酸盐、蔗糖酯；油酸乙酯；着色剂；调味剂；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；溶剂，如乙醇、无热源的水；等渗盐水；缓冲溶液，如硫酸、酒石酸、柠檬酸和乙酸，和它们的钠盐、钾盐和铵盐。
本发明较好的组合物是口服剂型。本文使用的术语“口服剂型”表示通过个体的口腔或胃肠道释放组合物来对个体全身给药的任何药物组合物。较好的是口服单位剂型，如包衣或未包衣的片剂，硬胶囊或软胶囊。口服单位剂型组合物包含至少约4毫克本发明组合物，更好的是至少约20毫克，还要好的是至少100毫克，最多1000毫克较好，最多约500毫克更好，最多约250毫克还要好。本发明口服剂型组合物包含至少约1％的本发明化合物较好，至少约10％更好，最多约70％较好，最多约40％更好；并包含至少约30％的药学上可接受的赋形剂较好，至少约60％更好，最多约99％较好，最多约90％更好。
非胃肠道剂型也是本发明优选的组合物。本文使用的术语“非胃肠道剂型”表示通过刺入个体的皮肤输注含活性组分的溶液或乳剂来对人体或低等动物全身给药，以便通过静脉注射、肌肉注射、腹腔内注射或皮下注射对个体的循环系统释放溶液或乳剂。本发明的非胃肠道的单位剂型组合物包含至少约1毫克，较好是至少约6毫克，最好是至少约30毫克，和最多含400毫克，较好是最多约100毫克，最好是最多40毫克的本发明化合物。本发明的非胃肠道剂型组合物较好包含至少约1％，更好是至少约5％，和较好包含最多约20％，更较好是最多约80％的本发明化合物；并包含至少约80％，更较好是至少约90％，和包含最多约99％，更好是最多约95％的药学上可接受的赋形剂。另外，注射用剂型可制备成干燥形式或冻干形式。这类剂型可依该剂型的制备方式用水、盐水溶液或缓冲溶液复原。这类剂型可包装成单剂或多剂以便于处理。当使用冻干或干燥剂型时，复原剂型较好是等渗的，具有生理相容的pH，它包含本发明化合物和赋形剂，其用量和百分数如前所述。
用化合物治疗的方法
本发明化合物在已知与一种或多种心血管活性、炎症机理、肿瘤学和调节细胞的蛋白质转移有关的过程中显示出药理活性。本发明包括使用本发明的上述化合物治疗或防治一种或多种下列疾病：充血性心力衰竭、心律失常、高血压、心再灌注损伤、动脉硬化、再狭窄、血管紧张、细菌感染、癌症、Kaposi肉瘤、牛皮癣、偏头痛、鼻充血、过敏反应、类风湿性关节炎和骨质疏松症。这类方法包括给需要这类治疗或需要这类预防的人体或低等动物给予安全有效量的本发明化合物。
对于有效口服的本发明化合物和/或组合物，优先考虑以至少约0.1mg/kg、更好的是至少约0.5mg/kg，最好是至少约2mg/kg，和最多约20mg/kg，更好选的是最多约5mg/kg，最好是最多约2mg/kg本发明化合物的剂量给予人体或低等动物至少每天约1次，每天约2次较好，和每天最多约4次，每天最多约2次更好。用这类每天口服剂型治疗的持续时间依被治疗的疾病而定，至少约1天较好，至少约3天更好，至少7天最好，且最多约5年较好，最多约60天更好，最多约15天最好。
对于较好的非胃肠道给予本发明化合物和/或组合物，其剂量是至少约0.04mg/kg本发明化合物，至少约0.2mg/kg较好，至少约1mg/kg更好，和最多约10mg/kg，最多约4mg/kg较好，最多约1mg/kg更好，每天给予人体或低等动物至少约1次，至少约2次较好，每天最多约4次，最多约2次较好。用这类非胃肠道每天剂型治疗的持续时间根据被治疗的疾病而定；至少约1天较好，至少约3天更好，至少7天最好，最多的60天较好，最多约20天更好，最多约5天最好。
虽然业已阐述了本发明的具体技术方案，但很显然，本技术领域人员可对本发明做出各种更改和改进而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求书旨在覆盖本发明范围里的所有的这类改进。

Claims (10)

1.一种具有下式结构的化合物，和其光学活性异构体，非对映异构体或对映体；其药学上可接受的盐、水合物或生物可水解的酯、酰胺或亚酰胺：其中：
(a)R1选自烃基(alkyl)、芳基和杂环；
(b)R2选自氢、烃基、芳基或杂环；
(c)每个R3独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、硝基、氰基、和未取代的或被烃基-或芳基-或杂环-取代的羟基、硫基、氨基、酰胺、甲酰基(酰基)、羧基和甲酰胺(carboxamide)；在苯基的相邻碳上的两个R3可任选地同为亚烷基或杂亚烷基，从而与和它们相连的苯基一起形成稠合环；
(d)R4选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环和羧基和它的烃酯和芳酯和酰胺；
(e)R7选自氢、烃基、芳基和杂环；
(f)R8选自氢、烃基、烃基酰基、芳基酰基、烃基磺酰基和芳基磺酰基；
(g)A是芳基或杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
(a)R1是未取代的，或被一个苯基取代的C1-C6直链、支链或环烷基或烯基；
(b)R2是氢或未取代或被一个苯基取代的C1-C6直链、支链或环烷基或烯基；
(c)每个R3独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、羟基、烃氧基、芳基氧基、硫基、烃硫基、芳硫基、氨基、烃氨基、芳基氨基、酰胺、烃基酰胺、芳基酰胺、甲酰基、烃基酰基、芳基酰基、羧基和它的烃酯和芳酯和酰胺；或两个R3是亚烃基或杂亚烃基，且与它们连接的碳一起形成有5-8个环中原子的稠合环烃基、芳基或杂环；
(d)R4选自氢、卤素、烃基、C1-C4烃基和苯基；
(e)R7选自氢、C1-C4烃基和苯基；
(f)R8选自氢、C1-C6烃基和苯基；
(g)A选自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基和与选自呋喃基、噻吩基、二噁烷基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基和哌啶基的杂环稠合的苯基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
(a)R1是未取代的C1-C5直链烷基或C3-C5支链烷基或环烷基；或是有一个双键的未取代的C2-C5直链烯基，或C3-C5支链烯基或环烯基；
(b)R2选自氢；未取代的C1-C5直链烷基，或是C3-C5支链或环烷基；或是有一个双键的未取代的C2-C5直链烯基，或是C3-C5支链或环烯基；
(c)每个R3独立地选自氢、卤素、C1-C4烃基、硫基、C1-C4烃硫基、C1-C4单-或二烃氨基、C1-C4烃基酰基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中A是未取代的或被1-3个取代基取代的苯基或萘基，所述的取代基选自卤素、烃基、芳基、杂环基、羟基、烃氧基、芳基氧基、硫基、烃硫基、芳硫基、氨基、烃基氨基、芳基氨基、酰胺、烃基酰胺、芳基酰基胺、磺酰胺、烃基磺酰胺、芳基磺酰胺、甲酰基、烃基酰基、芳基酰基、羧基和它的烃酯和芳酯和酰胺；优选的R7是氢或甲基，R8是氢或甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、正丙烯基、异丙烯基、仲丁基、环丙基、环丁基和环戊基，优选的R1是甲基或乙基。
6.根据权利要求2和5任一所述的化合物，其中R2是氢或甲基，R4和R8是氢，优选的R2是氢，R7是氢。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中A是未取代或被1-3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自卤素、羟基、C1-C4烃氧基、硫基、C1-C4烃硫基、羧基的C1-C4烃酯和酰胺、苯基和有5或6个环中原子，其中1-3个是杂原子的杂环基。
8.一种组合物，它包含：
(a)安全有效量的如权利要求1，4和6任一所述的化合物；和
(b)药学上可接受的赋形剂。
9.一种治疗或预防充血性心力衰竭、高血压、心律失常、心脏再灌的损伤、鼻子充血或偏头痛的方法，包括对对需要这样治疗的人或低等动物给予安全有效量的如权利要求1，4和6任一所述的化合物。
10.一种治疗或预防因细胞蛋白转位而引起的疾病或紊乱，包括，但不限于骨质疏松症、类风湿性关节炎、过敏反应、再狭窄、血管失去弹性、癌症、Kaposi肉瘤、牛皮癣和细菌感染的方法，包括对需要的人或低等动物给予安全有效量的如权利要求1，4和6任一所述的化合物。
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