CZ20021834A3 - N-(1-fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty, prostředky je obsahující a jejich pouľití - Google Patents

N-(1-fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty, prostředky je obsahující a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20021834A3
CZ20021834A3 CZ20021834A CZ20021834A CZ20021834A3 CZ 20021834 A3 CZ20021834 A3 CZ 20021834A3 CZ 20021834 A CZ20021834 A CZ 20021834A CZ 20021834 A CZ20021834 A CZ 20021834A CZ 20021834 A3 CZ20021834 A3 CZ 20021834A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
phenyl
aryl
group
Prior art date
Application number
CZ20021834A
Other languages
English (en)
Inventor
Song Liu
Benjamin Eric Blass
David Edward Portlock
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ20021834A3 publication Critical patent/CZ20021834A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Description

N-(l-FENYLETHYL)-5-FENYL-IMIDAZOL-2-AMINOVÉ DERIVÁTY, PROSTŘEDKY JE OBSAHUJÍCÍ A JEJICH POUŽITÍ.
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin obsahujících imidazol, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a jejich terapeutického a preventivního využití v oblastech kardiovaskulárních, onkologických, infekčních a zánětlivých onemocnění.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny obecného chemického vzorce I
b) R2 je vybráno z vodíku, alkylu, arylu a heterocyklů;
c) každé z R3 je nezávisle na sobě vybráno z vodíku, halogenu, alkylu, arylu, heterocyklů, nitroskupiny, nitrilu a nesubstituovaného nebo alkylem, arylem nebo heterocyklem substituovaného hydroxylu, thiolu, aminu, amidu, formylu (acylu), karboxylu a karboxamidu; dva R3 na sousedících uhlících mohou případně dohromady tvořit alkylen nebo heteroalkylen a tvořit tak kondenzované jádro s fenylem, ke kterému jsou připojeny;
d) R4 je vybráno z vodíku, halogenu, alkylu, arylu, heterocyklů a karboxylu a od něj odvozených alkylesterů, arylesterů a amidů;
e) R7 je vybráno z vodíku, alkylu, arylu a heterocyklů;
f) R8 je vybráno z vodíku, alkylu, alkylacylu, arylacylu, alkylsulfonylu a arylsulfonylu;
g) A je aryl nebo heterocykl;
<? 9 » 9 4 9 » 4 9 9 • 9 9*9 í 9 9
44
9* 49
9 9 4
9 44 ·* 9» * » 9
9 9 ·9· 9
9 9
9499 a její optický isomer, diastereomer a enantiomer; farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo biologicky hydrolyzovatelný ester, amid nebo imid.
Předkládaný vynález také zahrnuje prostředky obsahující uvedenou sloučeninu a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku a způsoby léčby nebo prevence nemocí nebo poruch podáváním bezpečného a účinného množství uvedené sloučeniny člověku nebo nižšímu živočichovi.
Termín “alkyl”, jak je zde užíváno, pokud není specifikováno jinak, označuje uhlovodíkový řetězec, který je větvený, lineární nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený (ale ne aromatický), substituovaný nebo nesubstituovaný. Termín “alkyl” může být užíván samotný nebo jako část jiného slova , kde může být zkrácen na “alk” (např. alkoxy, alkylacyl). Lineární alkyl obsahuje s výhodou od jednoho do dvaceti uhlíkových atomů, výhodněji od jednoho do deseti uhlíkových atomů, ještě výhodněji od jednoho do šesti uhlíkových atomů, ještě výhodněji od jednoho do čtyř uhlíkových atomů, nej výhodněji jde o metyl nebo ethyl. Cyklické a větvené alkyly obsahují s výhodou od tří do dvaceti uhlíkových atomů, výhodněji od tří do deseti uhlíkových atomů, ještě výhodněji od tří do sedmi uhlíkových atomů a ještě výhodněji od tří do pěti uhlíkových atomů. Cyklické alkyly obsahují s výhodou jeden uhlovodíkový kruh, ale mohou obsahovat dva, tři nebo více kondenzovaných uhlovodíkových kruhů. Alkyly jsou s výhodou nenasycené s jednou až třemi dvojnými nebo trojnými vazbami, výhodně dvojnými vazbami, výhodněji jsou mononenasycené sjednou dvojnou vazbou. Alkyly jsou ještě výhodněji nasycené. Nasycené alkyly jsou zde označovány jako “alkanyly”. Nenasycený alkyl s pouze jednou nebo více dvojnými vazbami (žádné trojné vazby) je zde označován jako “alkenyl”. Substituenty alkylů zahrnují s výhodou halogen, alkyl, aryl, heterocykl, hydroxyl, alkoxyl, aryoxyl, thiol, alkylthiol, arylthiol, amin, alkylamin, arylamin, amid, alkylamid, arylamid, formyl, alkylacyl, arylacyl, karboxyl a odvozené alkylestery, arylestery a amidy, nitroskupinu a nitril. Nesubstituované alkyly jsou výhodnější.
Termín “heteroatom”, jak je zde užíváno, označuje atom dusíku, kyslíku nebo síry.
Termín “alkylen”, jak je zde užíváno, označuje alkyl, který spojuje dva další zbytky, “heteroalkylen” označuje alkylen obsahující jeden nebo více heteroatomů ve spojovacím řetězci.
Termín “aryl”, jak je zde užíváno, pokud není specifikováno jinak, označuje aromatický uhlovodíkový kruh (nebo kondenzované kruhy), který je substituovaný nebo nesubstituovaný. termín “aryl” může být užíván samotný nebo jako část jiného slova (např. aryloxy, arylacyl). Aryl obsahuje v aromatickému kruhu (kruzích) s výhodou šest až čtrnáct, výhodněji šest až deset uhlíkových atomů a celkem šest až dvacet, výhodněji šest až dvanáct uhlíkových atomů. Aryl je s výhodou fenyl nebo naftyl, nejvýhodněji fenyl. Substituenty alkylů zahrnují s výhodou
Λ » «9 • 9 9 *
9 9 9
9 999
9 ·
99 «4» *9 » 9 * 9 » <9 9»
B 9 9 9
B 9 9 9 «9 ββ *9 • · 9 · • · * • · 9 9
9>·
9969 halogen, alkyl, aryl, heterocykl, hydroxyl, alkoxyl, aryoxyl, thiol, alkylthiol, arylthiol, amin, alkylamin, arylamin, amid, alkylamid, arylamid, formyl, alkylacyl, arylacyl, karboxyl a odvozené alkylestery, arylestery a amidy, nitroskupinu a kyanoskupinu. Nesubstituované alkyly jsou výhodnější.
Termín “heterocykl”, jak je zde užíváno, pokud není specifikováno jinak, označuje nasycený, nenasycený nebo aromatický uhlovodíkový kruh (nebo kondenzované kruhy) s jedním nebo více heteroatomy v uhlovodíkovém kruhu (kruzích). Heterocykly obsahují s výhodou jeden až šest heteroatomů v kruhu (kruzích), výhodněji jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu (kruzích). Heterocykly obsahují v kruhu (kruzích) s výhodou tri až čtrnáct, výhodně tři až deset uhlíkových atomů a heteroatomů, výhodněji tři až sedm, ještě výhodněji pět nebo šest uhlíkových atomů a heteroatomů v kruhu (kruzích), celkem tři až dvacet uhlíkových atomů a heteroatomů, výhodněji tri až deset, ještě výhodněji pět nebo šest uhlíkových atomů a heteroatomů. Heterocykly tvoří s výhodou jeden kruh, ale mohou být tvořeny dvěma, třemi nebo více kondenzovanými kruhy. Heterocyklické kruhy obsahují výhodněji jeden kruh spěti nebo šesti uhlíkovými atomy a heteroatomy v kruhu s ne více než třemi heteroatomy, ne více než dva z nich jsou O a S. Ještě výhodnější jsou takové 5- nebo 6-atomové heterocykly s jedním nebo dvěma atomy O nebo S v kruhu a dalšími atomy C, nebo s jedním, dvěma nebo třemi atomy N v kruhu a ostatními atomy C. Takové upřednostňované 5- nebo 6-atomové heterocykly jsou s výhodou nasycené, nenasycené sjednou nebo dvěma dvojnými vazbami, nebo aromatické. Takové upřednostňované 5- nebo 6-atomové heterocykly jsou s výhodou jednokruhové nebo kondenzované s 3- 6-atomovým uhlovodíkovým kruhem, který je nasycený, nenasycený s jednou dvojnou vazbou, nebo aromatický (fenyl), nebo s dalším 5- nebo 6-atomovým heterocyklem. Heterocykly jsou nesubstituované nebo substituované. Substituenty heterocyklů jsou s výhodou shodné se substituenty alkylů.
Sloučeniny vynálezu:
Předkládaný vynález se týká sloučeniny obecného chemického vzorce II
R3
-R3 (II)
R3
Ve vzorci II je R1 vybráno z alkylu, arylu a heterocyklů. R1 zahrnuje s výhodou lineární alkanyl obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, lineární alkenyl obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů
00
000
0 a větvený a cyklický alkanyl a alkenyl obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, takový alkenyl obsahuje s výhodou- jednu dvojnou vazbu. Tento upřednostňovaný alkanyl nebo alkenýl je s výhodnou nesubstituovaný nebo substituovaný, pokud jé substituovaný, tak s výhodou arylem, heterocyklem, aminem, hydroxylem, nitrilem, karboxylem a odvozenými estery a amidy, výhodněji fenylem, heterocyklem obsahujícím v kruhu 5 nebo 6 atomů, karboxylem a odvozenými Ci až Ce alkyestery a fenylestery nebo nitrilem. Výhodněji tento alkanyl nebo alkenyl obsahuje do 5 uhlíkových atomů, ještě výhodněji do 4 uhlíkových atomů. Výhodněji je Rl methyl, ethyl nebo isopropyl. Nej výhodněji je Rl nesubstituovaný methyl.
Ve vzorci II je R2 vybráno z vodíku, alkylu, arylu a heterocyklů. R2 s výhodou zahrnuje vodík, lineární alkanyl obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, lineární alkenyl obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a větvený a cyklický alkanyl a alkenyl obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, takový alkenyl obsahuje s výhodou jednu dvojnou vazbu. Tento upřednostňovaný alkanyl nebo alkenyl je s výhodnou nesubstituovaný nebo substituovaný, pokud je substituovaný, tak s výhodou arylem, heterocyklem, aminem, hydroxylem, nitrilem, karboxylem a odvoženými estery a amidy, výhodněji fenylem, heterocyklem obsahujícím v kruhu 5 nebo 6 atomů, karboxylem a odvozenými Cj až Ce alkyestery a fenylestery nebo nitrilem. Výhodněji tento alkanyl nebo alkenyl obsahuje do 5 uhlíkových atomů, ještě výhodněji do 4 uhlíkových atomů. Výhodněji je Rl methyl, ethyl nebo isopropyl. Nejvýhodněji je Rl vodík.
Ve vzorci II je každé z R3 nezávisle na sobě vybráno z vodíku, halogenu, alkylu, arylu, heterocyklů, nitroskupiny, nitrilu, dále zhydroxylu, thiolu, aminu, amidu, formylu (acylu), karboxylu a karboxamidů, které jsou substituovány nebo nesubstituo vány s výhodou alkylem, arylem nebo .heterocyklem, nebo dva R3 tvoří alkylen nebo heteroalkylen připojený na sousedících uhlíkových atomech kfenylovému kruhu a tvoří tak cykloalkyl nebo aryl nebo heterocykl, který je kondenzován s fenylovým kruhem. R3 jsou s výhodou nezávisle na sobě vybrány z vodíku, halogenu, alkylu, arylu, heterocyklů, alkoxylu, aryloxylu, thiolu, alkylthiolu, arylthiolu, aminu, alkylaminu, arylaminu, amidu, alkylamidu, arylamidu, formylu, alkylacylu, arylacylu, karboxylu a od něj odvozených alkylesterů, arylesterů a amidů, výhodněji z vodíku, halogenu, Ci až C4 alkylu, thiolu, Ci až C4 alkylthiolu, Ci až C4 mono- nebo dialkylaminu a Ci až C4 alkylacylu. Výhodněji je jeden až tři R3 halogeny, ostatní vodíky. Ještě výhodněji je jeden až tři R3 methyl nebo ethyl, ostatní jsou vodíky. Také s výhodou je jeden R3 dialkylamin, alkyly obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy a další jsou vodíky, takový R3 je s výhodou připojen na uhlík 4'. Ještě výhodněji jsou jeden až tři R3 vybrány nezávisle na sobě z F, Cl a Br, a ostatní jsou vodíky aještě výhodněji, pokud jsou dva nebo tři R3 F, Cl nebo • > >
Br, jsou shodné. Ještě výhodněji je jeden až tři R3 nesubstituovaný methyl, ostatní jsou vodíky. Ještě výhodněji je jeden až dva R3 trifluormethyl, ostatní vodíky. - -
S výhodou jsou dva R3, které jsou připojeny na sousední uhlíkové atomy feny lového kruhu, nasycené nebo nenasycené alkyleny nebo heteroalkyleny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a 0 až 3 heteroatomy tvořící tak kondenzovaný kruh s fenylem, který obsahuje 5 až 6 uhlíkových atomů, takový kruh kondenzovaný s fenylem obsahuje přednostně 5 až 6 atomů, z nichž 0 až 2, výhodněji 0 nebo 1 jsou heteroatomy. Kondenzované kruhy (zahrnující fenyl ke kterému jsou připojeny R3) s výhodou zahrnují naftyl, indolyl, benzimidazol, benzofuryl, benzopyranyl. Když dva R3 tvoří kruh kondenzovaný s fenylem, další dva R3 jsou s výhodou H.
Ve vzorci II je R4 vybráno z vodíku, halogenu, alkylu, arylu, heterocyklu, karboxylu a odvozených alkylesterů a amidů. R4 je vybráno s výhodou z vodíku, halogenu, Ci až C4 alkylu, fenylu. Výhodněji je R4 vybráno z vodíku a nesubstituovaného nebo substituovaného fenylu, substituenty takového fenylu jsou vybrány s výhodou z hydroxylu, alkoxylu, thiolu a alkylthiolu. R4 je nej výhodněj i vodík.
Ve vzorci II je R7 vybráno z vodíku, halogenu, alkylu, arylu a heterocyklu. Pokud není vodík, tak je R7 s výhodou fenyl nebo alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodněji 1 až 2 uhlíkové atomy. Takový R7 je s výhodou nesubstituovaný. Alkylový R7 je s výhodou substituovaný. R7 je nejvýhodněji vodík.
Ve vzorci II je R8 vybráno z vodíku, alkylu, alkylacylu, arylacylu, alkylsulfonylu a arylsulfonylu. R8 je vybráno s výhodou z vodíku, Ci až Cď alkylu, takový alkyl je nasycený nebo nenasycený s jednou dvojnou vazbou a nesubstituovaný nebo substituovaný fenylem, Ci až C(, alkylacylu, alkyl je nasycený nebo nenasycený sjednou dvojnou vazbou, a fenylacylu. Výhodnější jsou alkyl obsahující výše uvedené nasycené zbytky Ci až C4. R8 je nejvýhodněji vodík.
Ve vzorci II je A aryl nebo heterocykl. A je s výhodnou vybráno z fenylu, naftylu, furylu, pyridinylu, pyrolu, thienylu, thiazolylu, imidazolylu, výhodněji z fenylu a naftylu. A je také s výhodou fenyl kondenzovaný s heterocyklem vybraným ze skupiny složené z furylu, thienylu, dioxanylu, thiazolylu, imidazolylu, piridinylu, pyrolylu, pyrolidinylu a piperidinylu. Pokud je A fenyl kondenzovaný s jiným kruhem, A je s výhodou připojeno ke struktuře ve vzorci II uhlíkovým atomem fenylu a heterocyklický kruh je s výhodou kondenzován sjakýmikoliv dvěma sousedními uhlíkovými atomy fenylu, výhodněji s uhlíkovými atomy fenylu 3 až 4.
Každý uhlík v kruhu A je nesubstituovaný nebo substituovaný, s výhodou ne více než tři uhlíkové atomy A jsou substituovány, výhodněji ne více než jeden uhlíkový atom A je substituován. Substituenty A, pokud je a fenyl nebo naftyl, jsou s výhodou vybrány z halogenu, • · • · alkylu, arylu, heterocyklu, nitrilu a nitroskupiny, také z hydroxylu, thiolu, aminu, amidu, formy lu (acylu), karboxylu, karboxamidu a sulfonamidu, které jsou nesubstituovány nebo substituovány s výhodou alkylem nebo arylem nebo heterocyklem.Substituenty fenylu a naftylu A jsou výhodněji vybrány z halogenu, alkylu, arylu, heterocyklu, hydroxylu, alkoxylu, aryloxylu, thiolu, alkylthiolu, arylthiolu, aminu, alkylaminu, arylaminu, amidu, alkylamidu, arylamidu, sulfonamidu, alkylsulfonamidu, arylsulfonamidu, formylu, alkylacylu, arylacylu, karboxylu a od něj odvozených alkylesterů, arylesterů a amidů, ještě výhodněji z halogenu, hydroxylu, C| až C4 alkoxylu, thiolu, C| až C4 alkylthiolu, Ci až C4 alkylesterů a amidů karboxylu, fenylu a heterocyklu obsahujícího 5 až 6 atomů, z nichž 1 až 3 atomy jsou heteroatomy. Pokud je A heterocykl, substituenty A jsou s výhodou vybrány z alkylu, arylu, alkoxylu a aryloxylu. Výhodněji jsou substituenty heterocyklu A vybrány z Cf až C4 alkylu nebo Ci až C4 alkoxylu.
Předkládaný vynález zahrnuje optické isomery, diastereomery a enantiomery sloučenin obecného vzorce II. Předkládaný vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a biologicky hydrolyzovatelné estery, amidy a imidy těchto sloučenin. \ “Farmaceuticky přijatelná sůl” je kationaktivní sůl vytvořená na jakékoliv kyselé skupině (např. karboxylová skupina) nebo anionaktivní sůl vytvořená na jakékoliv bazické skupině (např. amino skupina) ve sloučenině podle obecného vzorce II. Je známo množství farmaceuticky přijatelných solí. Kationaktivní soli s výhodou zahrnují soli alkalických kovů, jako je sodík nebo draslík, soli alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík a organické soli, jako je sůl amonná. Anionoaktivní soli s výhodou zahrnují halogenidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobné. Soli mohou navíc vnést opticky aktivní centrum do místa, kde se dříve nenacházelo.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich soli mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center. Předkládaný vynálezu zahrnuje všechny optické isomery sloučenin podle vzorce II a jejich solí včetně diastereomerů a enantiomerů. Předkládaný vynález zahrnuje všechny optické isomery, diastereomery a enantiomery v čisté formě, částečně přečištěné formě a zahrnuje směsi včetně recemických směsí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují s výhodou sloučeniny podle obecného chemického vzorce III
R3
R3 (III)
Ve vzorci III, jsou Rl, R2, R3, R7 a A popsány výše.
Ve vzorci III je Rl s výhodou vybráno z lineárního alkanylu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy, lineárního alkenylu obsahujícího jednu dvojnou vazbu a 2 až 4 uhlíkové atomy, větveného nebo cyklického alkanylu obsahujícího 3 až 5 uhlíkových atomů a větveného a cyklického alkenylu obsahujícího jednu dvojnou vazbu a 3 až 5 uhlíkových atomů. Rl je s výhodou nesubstituované nebo substituované jedním fenylem, výhodněji je nesubstituované. Výhodněji je Rl vybráno z methylu, ethylu, ethenylu, w-propylu, z-propylu, z-propenylu, sbutylu, cyklopropylu, cyklobutylu a cyklopentylu. Ještě výhodněji je Rl vybráno z methylu, ethylu, ethenylu, z-propylu a zz-propenylu. Nej výhodněji je Rl methyl.
Ve vzorci III je R2 s výhodou vodík nebo zahrnuje stejné preference uhlíkových zbytků jako je uvedeno pro Rl v předcházejícím odstavci, R2 je nezávislé na Rl. Výhodněji je R2 vodík nebo j e shodné s R1. Nej výhodněj i j e R2 vodík.
Ve vzorci III jsou R3 s výhodou vybrány z vodíků, mono- di- nebo trihalogenů, s výhodou vybraných z fluoru, chloru a bromu, s výhodou v jedné nebo více z pozic 2',3',4', a 5', mono-, di a trimethylů, s výhodou v jedné z pozic 2',3',4', a 6' a mono- nebo di(trifluormethylu), s výhodou v jedné nebo obou z pozic 3'a 5'. R3 je také s výhodou dialkylamin, s výhodou v pozici 4', kde dva alkyly jsou s výhodou shodné a obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, a další R3 jsou vodíky. Kombinace R3 jsou výhodněji vybrány z 4'-fluor, 4'chlor, 4'-brom, 2',4'-difluor, 2',4'-dichlor, 2',4'-dichlor, 2',4',5'-trifluor, 2',4',5'-trichlor, 3',4'difluor, 3',4'-dichlor, 3',4'-dibrom, 4'-methyl, 2',4'-dimethyl, 2',4',6'-trimethyl, 3'trifluormethyl, 3',5'-di(trifluormethyl) a 4'-dibutylamino, v každém případě jsou ostatní R3 vodíky. Výhodné kombinace R3 jsou také vybrány z 2',4'-dihalogenů a 3',4'-dihalogenů, kde jeden halogen je vybrán z fluoru, chloru a bromu a druhý halogen je odlišný od prvního, výhodněji je jeden z těchto halogenů fluor, všechny další R3 jsou vodíky. Nejvýhodnější kombinace R3 jsou vybrány z 4'-chlor, 4'-brom a 2',4'-dichlor, ostatní R3 jsou vodíky.
Ve vzorci III je R7 s výhodou vodík nebo methyl.
Ve vzorci III je A s výhodou substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, naftyl nebo pyridyl, výhodněji substituovaný fenyl nebo nesubstituovaný naftyl nebo nesubstituovaný 2pyridyl.
Neomezující příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny podle obecného vzorce III, kde R2 je H a Rl, R3, R7 a A jsou uvedeny v následující tabulce (kde není R3 specifikováno, jsou všechny vodíky):
Příklad '1 _RT Me R7 H ' . R3 2’,4’-dichlor / Δ Ph Ók.
2 Me H 2’,4’-dichlor “Xi
*» □ Me H 2’,4’-dichlor
4 Me H 2’,4’-dichlor A
5 Me H 2’,4’-dichlor Cl
6 Me H 2’,4’-dichlor ,Xk.
7 Me H 2’,4’-dichlor Cl Λ
8 Me.. H 2’,4’-dichlor
9 Me H 2’,4’-dichlor ““H.
10 Me H 2’,4’-dichlor Λ
11 Me H 2\4’-dichlor ά.
12 Me H 2’,4’-dichlor “Ό,
13 Me H 2’,4’-dichlor Ό..
14 Me H 2’,4’-dichlor
15 Me H 2’,4’-dichlor ~α.
16 Me H 2’,4’-dichlor fA.
··
Příklad Rl R7 R3 A
17 Me H 2’,4’-dichlor “Ok.
18 Me H 2’,4’-dichlor a.
19 Me H 2’,4’-dichlor
20 Me H 2’,4’-dichlor ά.
21 Me H 2’,4’-dichlor FÁ.
22 Me H 2’,4’-dichlor a.
23 Me H 2’,4’-dichlor CQ.
24 Me H 4’-chlor Ph čk.
25 Me H 4’-chlor “Q.
26 Me H 4’-chlor 'Cl.
27 Me H 4’-chlor Ά.
28 Me H 4’-chlor Cl Čk
29 Me H 4’-chlor /a.
30 Me H 4’-chlor a aA
31 Me H 4’-chlor Á.
32 Me H 4’-chlor a
O ·> JJ Me H 4’-chlor
MeO' ' ·>^ řV MK
eee e
Příklad 34 Rl Me R7 H R3 4’-chlor A ά
35 Me H 4’-chlor τα
36 Me H 4’-chlor τα.
37 Me H 4’-chlor ca.
38 Me H 4’-chlor Τρ.
39 Me H 4’-chlor Ά
40 Me H 4’-chlor °xx
41 Me H 4’-chlor a.
42 Me H 4’-chlor
43 Me H 4’-chlor Čl
44 Me H 4’-chlor FÁ.
45 Me H 4’-chlor
46 Me H 4’-chlor ca
47 Et H 4’-fluor ca
48 Me H H ca.
49 Et H H ca
50 Me H H ca
51 Et H H XX.
52 Me H 4’-fluor ca
β β'
Příklad Rl R7 R3 A
53 Me H 2’,4’-dichlor XX.
54 Me H 4’-chlor
55 Me H H XX.
56 Me H 4’-fluor Xk.
57 Et H 4’-fluor Xk.
58 Me Me 2’,4’-dichlor Ph čk.
59 Me Me 2’,4’-dichlór Ά.
60 Me Me 2’,4’-dichlor
61 Me Me 2’,4’-díchlor Xk.
62 Me Me 2’,4’-dichlor Ck.
63 Me Me 2’,4’-dichlor ca.
64 Me Me 4’-chlor FXk.
65 Me Me 4’-chlor 'Xk.
66 . Me Me. 4’-chlor
67 Et Me 4’-fluor ca.
68 Et Me H Xk
69 Me Me 4’-fluor oa.
70 Me Me H
Dále bylo zjištěno, že pro čištění, podávání, atd., mohou být využity soli a další deriváty výše uvedených sloučenin. Farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, biologicky hydrolyzovatelné estery, amidy nebo imidy těchto sloučenin jsou považovány za součást předkládaného vynálezu.
·· ·· ·· ··
Způsoby přípravy sloučenin:
Při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu se může měnit pořadí jednotlivých syntetických kroků ve prospěch zvýšení výtěžku požadovaného produktu. Odborný pracovník rozezná, že pro úspěch syntézy je důležitá rozvážná volba reaktantů, rozpouštědel a teploty. Výchozí materiály využívané při přípravě jsou známé, připravitelné pomocí známých metod nebojsou komerčně dostupné.
Očekává se, že odborný pracovník může běžně provádět standardní manipulace s organickými sloučeninami bez dalších pokynů. To zahrnuje, ale není omezeno pouze na, redukce, oxidace, acylace, substituce, etherifikace, esterifikace, sulfonace a podobně. Příklady takových manipulací jsou uvedeny v běžné literatuře.
Následující obecné schéma může být použito pro syntézu sloučenin podle předkládaného vynálezu. Pro toto schéma jsou Rf, R2, R3, R4, R7, R8 a A definovány výše. Nestandardní symboly a zkratky pro další zbytky a chemické sloučeniny, které mohou být nejasné zkušenému chemikovi jsou definovány v níže uvedených příkladech provedení vynálezu.
Obecné schéma 1
R2 R3 nBuLifTHF
(Případný krok) (R8)l
---)
NaH/THF
(Když Q = SEM) nBu4NF
Obecné schéma II
Br
Pd(PPh3)4
Toluen
R4-SnMe3 nebo R4-B(OH)2
» Β 4 • Β . 4 • BB ·· ··
R4
(Případný krok) (R8)l
NaH/THF
Prostředky podle předkládaného vynálezu:
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují:
a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a
b) farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
Obvykle takové prostředky obsahují několik pomocných látek. Mohou také případně obsahovat další aktivní sloučeniny, které v podstatě nezasahují do aktivity sloučeniny posle předkládaného vynálezu.
A/
ΦΦ ·♦ • φ φφ
«φ φφ φ · φ φ
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být v jakékoliv z rozličných forem vhodných (například) k orálnímu, rektálnímu, místnímu nebo parenterálnímu podávání. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou přednostně poskytovány ve formě jednotkové dávky. Termín Jednotková dávka“, jak je zde užíváno, představuje prostředek obsahující množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které je vhodné k podávání člověku nebo nižšímu živočichovi v jedné dávce v souladu s dobrou lékařskou praxí.
Termín „bezpečné a účinné množství“ sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jak je zde užíváno, je množství dostatečně velké, aby způsobilo významnou pozitivní modifikaci v symptomech a/nebo stavu léčeného pacienta, avšak dostatečně malé, aby bylo zabráněno vážným nežádoucím vedlejším účinkům u pacienta (jako je toxicita, zánět nebo alergická odezva), úměrné přiměřenému poměru účinku/rizika. Bezpečné a účinné množství se bude měnit v závislosti na faktorech jako je konkrétní stav, který má být léčen, věk a fyzická kondice pacienta, trvání léčby, podstata probíhající léčby (pokud existuje), specifická forma dávky určená pro použití a použitý režim dávkování.
Termín „farmaceuticky přijatelná pomocná látka“, jak je zde užíváno, zahrnuje fyziologicky inertní, farmakologicky inaktivní substance, které jsou v souladu s fyzikálními a chemickými charakteristikami použité sloučeniny podle předkládaného vynálezu, a které vykazují dostatečně vysokou čistotu a dostatečně nízkou toxicitu, aby byly vhodné k podávání člověku nebo nižšímu živočichovi. Termín „v souladu“, jak je zde užíváno, značí, že pomocné látky v předkládaném vynálezu jsou schopny být vzájemně smí seny se sloučeninou podle předkládaného vynálezu a nedochází k interakci, která by v podstatě snížila farmaceutický účinek této sloučeniny za podmínek běžného používání.
V závislosti na konkrétní požadované cestě podávání může být použito množství farmaceuticky přijatelných pomocných látek dobře známých v dané oblasti techniky. Pomocné látky zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na polymery, pryskyřice, změkčovadla, plniva, pojivá, lubrikanty, kluzné látky, rozkladače, rozpouštědla, spolurozpouštědla, pufrační systémy, povrchově aktivní látky, ochranné látky, sladící činidla, ochucovadla a barviva nebo pigmenty. Množství pomocných látek používaných ve spojení se sloučeninou podle předkládaného vynálezu je dostatečné pro poskytnutí praktického množství materiálu pro podávání na jednotkovou dávku sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Některé příklady substancí, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné pomocné látky jsou cukry, jako je laktosa, dextrosa, glukosa, a sacharosa, škroby, jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob, celulosa a její deriváty, jako je methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a acetát celulosy, polymery, jako
99 > · · · »9 9 »9 · » 9 «.
• ti 9 9 9 · • 9 99 ·· ·· • ··♦ 9 9 9 9 • · · · · · ·· • · · · 9 9 9 ·· · φ 9 β β β 9 9 « « 9 9 <9 9 9 je povidon a karbomery, práškový tragant, pryskyřice, jako je xantan, guar nebo klovatina, slad, pevné lubrikanty, jako je kyselina stearová, steáráť hořečnatý, a škrob, anorganická plniva, jako jsou fosforečnany vápníku a síran vápenatý, rozkladače, jako je glykolát sodný vázaný na škrob, krospovidon, kroskarmelóz sodný a mikrokrystalická celulosa, opouzdřovací v krycí materiály, jako jsou želatiny, vosky a deriváty celulosy, rostlinné oleje, jako je burský olej, bavlníkový olej, sazamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaovníkový olej, polyoly, jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol, kyselina alginová, povrchové látky, jako jsou Tween®, soli alkylsulfátů, soli mastných kyselin, estery sacharosy, ethyloleát, barviva, ochucovadla, tabletační látky, stabilizátory, antioxidanty, ochranné látky, rozpouštědla, jako je ethanol, voda zbavená pyrogenu, fyziologický roztok a pufrační roztoky, jako jsou kyseliny fosforečná, vinná, citrónová a octová a jejich sodné, draselné a amonné soli.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou a výhodou ve formách orálních dávek. Termín „forma orální dávky“, jak je zde užíváno, označuje jakýkoliv farmaceutický prostředek určený k systémovému podávání jedinci přes ústa až do gastrointestinálního traktu jedince. Formy orální jednotkové dávky jsou s výhodou tablety, potažené nebo nepotažené a kapsule z tvrdého nebo měkkého gelu. Prostředky ve formě orální jednotkové dávky podle předkládaného vynálezu obsahují s výhodou alespoň 4 mg, výhodněji alespoň 20 mg, ještě výhodněji alespoň 100 mg a s výhodou nejvíce 1000 mg, ještě výhodněji nejvíce 500 mg, ještě výhodněji nejvíce 250 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Prostředky ve formě orální jednotkové dávky podle předkládaného vynálezu obsahují s výhodou alespoň 1 %, výhodněji alespoň 10 %, s výhodnou nejvíce 70 %, výhodněji nejvíce 40 % sloučeniny podle předkládaného vynálezu a s výhodou alespoň 30 %, výhodněji alespoň 60 %, s výhodnou nejvíce 99 %, výhodněji nejvíce 90 % farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
Parenterální formy dávky jsou také výhodné pro prostředky podle předkládaného vynálezu. Termín „parenterální forma dávky“, jak je zde užíváno, označuje jakýkoliv farmaceutický prostředek určený k systémovému podávání jedinci nebo nižšímu živočichovi pomocí vpravení roztoku nebo emulse obsahující aktivní přísadu propíchnutím kůže jedince, tak aby byl roztok nebo emulse dopraven do oběhového systému jedince buď intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekcí. Prostředky ve formě parenterální jednotkové dávky podle předkládaného vynálezu obsahují s výhodou alespoň 1 mg, výhodněji alespoň 6 mg, ještě výhodněji alespoň 30 mg a s výhodou nejvíce 400 mg, ještě výhodněji nejvíce 100 mg, ještě výhodněji nejvíce 40 mg sloučeniny podle předkládaného Vynálezu. Prostředky ve formě parenterální jednotkové dávky podle předkládaného vynálezu obsahují s výhodou alespoň 1 %, výhodněji alespoň 5 %, s výhodnou nejvíce 20 %, výhodněji nejvíce 10 ft · ftft • · · · • · · · ft · ·♦· ft· • ·· • ftft· • ·· ftft e« ·· ·* • «· · «· · • · · • •9 ·* ··*· % sloučeniny podle předkládaného vynálezu a s výhodou alespoň 80 %, výhodněji alespoň 90 %, s výhodnou nejvíce 99 %, výhodněji nejvíce 95 % farmaceuticky přijatelných pomocných látek. Dávky pro injekce mohou být připraveny ve vysušené nebo lyofilizované formě. Takové formy mohou být rekonstituovány vodou, fyziologickým roztokem nebo roztokem pufru v závislosti na způsobu přípravy formy dávky. Takové formy mohou být zabaleny jako jednotlivé dávky nebo několikanásobné dávky pro snadnější manipulaci. Pokud jsou použity lyofilizované nebo vysušené dávky, rekonstituovaná forma dávky je s výhodou isotonická, při fyziologickém pH a obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu a pomocné látky v množstvích a procentních podílech uvedených v výše v tomto odstavci.
Způsob léčby využívající sloučeniny podle předkládaného vynálezu:
Byla prokázána farmakologická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu v procesech, které jsou spojeny s kardiovaskulární aktivitou, mechanismy zánětu, onkologií a regulací transportu proteinů zbuněk. Předkládaný vynález zahrnuje způsoby využívání výše uvedených sloučenin podle předkládaného vynálezu k terapeutické nebo preventivní léčbě jedné nebo více z následujících nemocí nebo poruch: městnavé srdeční selhání, arytmie, nízký krevní tlak, reperfiizní poškození, arterioskleróza, restenóza, tlak krve, bakteriální infekce, rakovina, Kaposiho sarkom, psoriáza, migréna, neprůchodnost horních cest dýchacích, alergické reakce, revmatoidní artritida a osteoporóza. Tyto způsoby zahrnují podání bezpečného a účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu člověku nebo nižšímu živočichovi, který tuto terapeutickou nebo preventivní léčbu potřebuje.
Sloučeniny a/nebo prostředky podle předkládaného vynálezu určené k orálnímu podávání obsahující s výhodou alespoň 0,1 mg/kg, výhodněji alespoň 0,5 mg/kg, ještě výhodněji alespoň 2 mg/kg a s výhodou nejvíce 20 mg/kg, výhodněji nejvíce 5 mg/kg, ještě výhodněji nejvíce 2 mg/kg sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou podávány člověku nebo nižšímu živočichovi s výhodou alespoň 1 x, výhodněji alespoň 2 x, s výhodou ne více než 4 x, výhodněji ne více než 2 x denně. Doba trvání léčby v případě použití takových orálních denních dávek je závislá na nemoci nebo poruše, které mají být léčeny a s výhodou je alespoň 1 den, výhodněji alespoň 3 dny, ještě výhodněji alespoň 7 dnů, s výhodou ne delší než 5 let, výhodněji ne delší než 60 dnů, ještě výhodněji není delší než 15 dnů.
Sloučeniny a/nebo prostředky podle předkládaného vynálezu určené k parenterálnímu podávání obsahující s výhodou alespoň 0,04 mg/kg, výhodněji alespoň 0,2 mg/kg, ještě výhodněji alespoň 1 mg/kg a s výhodou nejvíce 10 mg/kg, výhodněji nejvíce 4 mg/kg, ještě
0¼ • 0 0 0 • 0 0 • · 0 • 00 • 0 ···0 α* ··*
8· • 0 0 • 0 0 • · • ·
0 · • ♦» výhodněji nejvíce 1 mg/kg sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou podávány člověku nebo-nižšímu živočichovi s výhodou alespoň 1 x, výhodněji alespoň 2 x, s výhodou ne wíce než 4 x, výhodněji ne více než 2 x denně. Doba trvání léčby v případě použití takových parenterálních denních dávek je závislá na nemoci nebo poruše, které mají být léčeny a s výhodou je alespoň 1 den, výhodněji alespoň 3 dny, ještě výhodněji alespoň 7 dnů, s výhodou není delší než 60 dnů, výhodněji není delší než 20 dnů, ještě výhodněji není delší než 5 dnů.
Ačkoliv byla popsána konkrétní provedení předkládaného vynálezu, zkušeným osobám bude zřejmé, že mohou být provedeny různé změny a modifikace předkládaného vynálezu, aniž by došlo k odchýlení od rámce a ducha vynálezu. Je snahou, aby všechny připojené patentové nároky pokrývaly všechny takové modifikace, které jsou součástí rámce tohoto vynálezu.
Následující příklady provedení vynálezu poskytují další informace týkající se syntézy sloučenin podle předkládaného vynálezu. Stejné postupy lze využít při přípravě Nmethylimidazolových sloučenin s methylovou skupinou v místě skupiny SEM.
Příklady provedení vynálezu
Příklad přípravy prekurzoru 1:
H
I
SEM
I
N.
A
Suspendovaný roztok NaH (6,5g, 0,162 mol, promytý dvakrát hexanem) v bezvodém DMF (300 ml) je ochlazen v lázni aceton/led (teplota lázně -15 °C). Po malých částech je přidán pevný imidazol (10 g, 0,145 mol) a roztok je míchán při pokojové teplotě (r.t.) po dobu 0,5 hod, roztok se vyjasní. SEM-C1 (25g, 0,150 mol) je přidán po kapkách pomocí lineární pumpy při pokojové teplotě během 1 hod, během přídavku precipituje NaCl. Směs je poté míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hod. Průběh reakce je sledován pomocí TLC (CEECk/MeOH, 9:1). Pro ukončení reakce je opatrně přidána H?O (10 ml). Roztok je odpařen za sníženého tlaku. Zbytek je rozpuštěn v Et2O (200 ml) a promyt vodou (4 x 50 ml), roztokem NaCl (50 ml), vysušen (MgSO,}), zfiltrován a odpařen za sníženého tlaku, což poskytne sloučeninu A ve formě oranžové tekutiny.
• »· • · · • ·
Λ 0
9·
9«
099 9 ·· • · * • · • · · • ·9 «ί·
90'
0 9
0
0 · • ·
Příklad přípravy prekurzoru 2:
SEM
A
Κ roztoku SEM-chráněným imidazolem A (1,48 g, 7,50 mmol) v suchém THF (75 ml) pod atmosférou argonu při -78 °C je po kapkách přidán n-BuLi (1,6 M roztok v hexanu) (6 ml, 9,6 mmol) a směs je míchána při -78 °C po dobu 30 minut. Poté je po kapkách přidán fenyldisulfid (2,1 g, 9,6 mmol) v THF (2 ml). Lázeň směsi suchý led/aceton je po tomto přídavku vyměněna za ledovou lázeň. Směs je míchána při 0 °C po dobu 1 hod, poté při pokojové teplotě po dobu 1 hod. Průběh reakce je sledován pomocí TLC (CH2Cl2/MeOH, 9:1). Pro ukončení reakce je opatrně přidána H2O (5 ml). Roztok je odpařen za sníženého tlaku a zbytek je rozpuštěn v Et2O, promyt 5% NaHCO3 (3 x 20 ml), roztokem NaCl (20 ml), vysušen (MgSCU), odpařen za sníženého tlaku a přečištěn pomocí chromatografie (silikagel, hexan/EtOAc, 3:1), což poskytne sloučeninu B ve formě žlutého oleje.
Příklad přípravy prekurzoru 3:
B C
3-Chlorperoxybenzoová kyselina (MCPBA, 80 až 85%) (17,03 g, 78,9 mol) je přidána k roztoku SEM-chráněného 2-fenylsulfidimidazolu B (9,71 g, 31,6 mmol) v bezvodém CH2C12 (160 ml) a reakční směs je míchána pod atmosférou argonu při pokojové teplotě pO dobu 15 h. Průběh reakce je sledován pomocí TLC (hexan/EtOAc, 3:1). Poté je přidán thiosulfát sodný (3,9 g) pro odstranění nadbytku MCPBA. Reakční směs je zfiltrována. Filtrát je promyt 5% Na2CO3 (3 x 150 ml), roztokem NaCl (150 ml), vysušen (MgSO4), přefiltrován, odpařen za sníženého tlaku a přečištěn pomocí chromatografie (silikagel, hexan/EtOAc, 3:1), což poskytne sloučeninu C ve formě světle žlutého oleje.
Příklad přípravy prekurzoru 4:
K. roztoku SEM-chráněného 2-fenylsulfonimidazolu C (8,61 g, 25,4 mmol) v bezvodém THF (250 ml) pod atmosférou argonu při -78 °C je pomocí lineární pumpy po kapkách přidán n-BuLi (1,6 M roztok v hexanu) (19 ml, 30 mmol), roztok je míchán při -78 °C po dobu 30 minut. Poté je pomocí lineární pumpy přidán po kapkách tributyltinchlorid (6,9 ml, 25,4 mmol). Směs je míchána při pokojové teplotě po dobu 1 h. Průběh reakce je sledován pomocí TLC (hexan/EtOAc, 9:1). Pro ukončení reakce je opatrně přidána H2O (12 ml). Roztok je odpařen za sníženého tlaku. Zbytek je rozpuštěn v etheru (550 ml), promyt nasyceným NH4CI (3 x 150 ml), roztokem NaCl (150 ml), vysušen (MgSOzj), přefiltrován, odpařen za sníženého tlaku a přečištěn pomocí chromatografie (silikagel, gradient: hexan (500 ml), hexan/EtOAc, 50:1, hexan/EtOAc, 12:1), což poskytne sloučeninu D ve formě čirého oleje.
Příklad přípravy prekurzoru 5:
Pd(PPh3)4 (0,0177 g, 0,015 mmol) je přidán k roztoku stannylimidazolu D (0,51 g, 0,8 mmol), 4,5-dimethoxy-2-(2-hydroxyethyl)fenylbromidu E (0,33 g, 1,1 mmol) a LiCl (0,087g, 2,1 mmol) v bezvodém dioxanu (4,0 ml) při pokojové teplotě. Poté je přidáno několik krystalků (cca 2 mg) akceptoru radikálů 2,6-di(tercbutyl)-4-methylfenolu a reakční směs je zahřívána pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 5 h. Reakční směs je ochlazena na pokojové teplotě a
• · • · smísena s 1:1 směsí etheru a nasyceného vodného roztoku KF (10 ml) na dobu 15 h. Průběh reakce je sledován pomocí TLC (hexan/EtOAc, 3:1). Reakční směs je přefiltrována před vrstvu celitu a promyta etherem. Filtrát je promyt vodou (3 x 12 ml), roztokem NaCl (3x12 ml), vysušen (MgSO4), přefiltrován, odpařen za sníženého tlaku a přečištěn pomocí chromatografie (silikagel, hexan/EtOAc, 2:3), což poskytne sloučeninu F ve formě oranžového oleje.
Příklad přípravy prekurzoru 6:
A
B
5,13 g (26,3 mmol) A je rozpuštěno v 40 ml THF, ochlazeno na -78 °C a pomalu přidáno 11,9 ml z7-BuLi v hexanu (2,5 M, 28,9 mmol). Po 1 h je přidán roztok 7,54 g (28,9 mmol) jodu v 15 ml THF a reakční směs je míchána při -78 °C po dobu 1,5 h. Reakce je poté ukončena přidáním 150 ml NaHCCb (aq.) a Na2S2O3 (aq.) pro odstranění nadbytečného jodu. Výsledný roztok je poté extrahován EtOAc (2 x 100 ml) a methylenchloridem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy jsou vysušeny pomocí MgSO4 a odpařeny na světle žlutou pevnou látku, která je dále používána bez dalšího přečištění (8,3 g). pevná látka je rozpuštěna v 150 ml methylenchloridu a je přidáno 11,64 g (52,6 mmol) MCPBA (80% hmotn.). Reakční směs je míchána při pokojové teplotě po dobu Mha poté zředěna 450 ml methylenchloridu. Výsledný roztok je promyt Na2CC>3 (aq., 2 x 450 ml) a voda je zpětně extrahována methylenchloridem (450 ml). Spojené organické vrstvy jsou poté vysušeny pomocí MgSC>4 a odpařeny na 7,76g (83 %) požadovaného produktu B ve formě světle žluté pevné látky.
Příklad přípravy prekurzoru 7:
2,0 g (5,75 mmol) A a 840 mg (6,88 mmol) fenylborité kyseliny je rozpuštěno v 13,8 ml 1,0 N NaOH a 45 ml DME. Roztok je zbaven plynů pomocí probublávání proudu N2 roztokem, je přidáno 220 mg (0,2 mmol) Pd(PPh3)4 a reakční směs je zahřívána pod zpětným chladičem. Pod ·' · • · · h je rakční směs ochlazena na pokojové teplotě a nalita do 150 ml NaHCCb (aq.). Vzniklý roztok je poté extrahován methylenchloridem (3 x 150 ml), spojené organické· vrstvy jsou vysušeny pomocí MgSO4, přefiltrovány a odpařeny na pevnou látku. Chromatografie ve směsi
1:1 hexan/EtOAc poskytla 1,23 g (73 %) požadovaného produktu B ve formě světle žluté pevné látky.
Příklad přípravy prekurzoru 8:
Ve 25 ml baňce s kulatým dnem a jedním hrdlem vybavené magnetickým míchadlem, přívodem argonu a gumovým šeptem je 1 -methyl-1-fenylethylamin H (164 mg, 1,2 mmol) v bezvodém THF pod atmosférou argonu ochlazen na 0 °C. K roztoku je pomalu přidán n-BuLi v hexanu (0,5 ml, 2,4 M). Roztok se zbarví na světle žlutou. Poté co je roztok míchán po dobu 45 minut, je přidána sloučenina F (150 mg, 0,405 mmol) v THF (1 ml). Roztok je zahřán na pokojové teplotě a je dále zahříván pod zpětným chladičem po dobu 12 h. TLC (CHjCLíCHaOH, 99:1) stanoví dokončení reakce. Roztok je ochlazen MeOH a odpařen na zbytek, který je rozpuštěn v CH2CI2, promyt vodným NaHGOs (5%), H2O, roztokem NaCl a vysušen pomocí Na2SO4. Surový produkt je po filtraci a odpařeni za vysokého vakua vedoucímu k odstranění nadbytečného aminu H přečištěn pomocí chromatografie (C^CLUfLOH, 99:1), což poskytne sloučeninu J.
·' ·
X
K roztoku J (50 mg, 0,1 mmol) v THF (1 ml) je po kapkách přidán nBu4NF (52 mg, 0,2 mmol) rozpuštěný v THF (0,5 mi). Reakční směs je míchána při pokojové teplotě po dobu 4 h. Rozpouštědlo je poté odpařeno, zbytek je rozpuštěn v CH2CI2 a promyt 5% Na2CO3 (aq.) a vodou a vysušen pomocí Na2SO4. Odstranění rozpouštědla poskytuje surový produkt. Pomocí sloupcové chromatografie s využitím eluentu CITCfyMeOH se získá sloučenina X podle předkládaného vynálezu.
Příklad přípravy prekurzoru 9:
Ve 25 ml baňce s kulatým dnem a jedním hrdlem je sloučenina J (181 mg, 0,5 mmol) v bezvodém THF (10 ml) pod atmosférou argonu ochlazena na 0 °C. poté je k roztoku přidán NaH (18 mg) předem promytý hexanem jako suspenze v hexanu. Po míchání po dobu 15 minut je přidán methyljodid (71 mg. 0,5 mmol) v THF (0,5 ml). Roztok je zahřán na pokojové teplotě a • · dále zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 h pro dokončení reakce. Roztok je ochlazen
MeOH a odpařen na zbytek, který je rozpuštěn v CH2C12, promyt vodným1 NaHCO3 (5%), H2O, roztokem NaCl a vysušen pomocí Na2SO4. Surový produkt je přečištěn pomocí chromatografie (CH2C12:CH3OH, 99:1 až 95:5), což poskytne sloučeninu P.
Příklad přípravy sloučeniny podle vynálezu II:
Přeměna P na sloučeninu Y podle předkládaného vynálezu je dosažena s využitím stejného postupu jako je výše uvedená přeměna sloučeniny J na sloučeninu X.
Příklad přípravy prekurzoru 10:
Pevný N-bromsukcinimid (NBS) (98 mg, 0,26 mmol) je přidán k roztoku sloučeniny F (0,5 mmol) v 15 ml CCI4. Následně je přidán radikálový iniciátor benzoylperoxid (2 % mol.) Baňka
·' '· · ť • · • · je umístěna do olejové lázně o teplotě 90 °C. Po 10 minutách míchání je reakce dokončena.
Filtrací směsi přes vrstvu celitu a odpařením filtrátů je získán zbytek. Přečištěni pomocí chromatografie (EtOAc:hexan, 1:3 až 1:1) poskytne sloučeninu K.
Příklad přípravy prekurzoru 11:
«ί · ·
K roztoku K (0,22 mmol) a Pd(PPh3)4 (13 mg, 0,056 mmol) v 7 ml bezvodého toluenu je přidán fenyltributyltin (0,26 mmol) a několik krystalků (cca 2 mg) 2,6-di(tercbutyl)-4-methylfenolu. Reakční směs je ponechána pod zpětným chladičem při 110 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 6 h pro dokončení reakce. Reakční směs je ponechána zchladnout, a poté je smísena s l až 2 ml ethylacetátu (EtOAc). Vzniklá směs je promyta vodou, roztokem NaCl, extrahována pomocí CH2CI2, vysušena pomocí Na2SO4 a přefiltrována. Filtrát je míchán s 3 ml 30% vodného roztoku KF při pokojové teplotě po dobu 2 h. Pevná látka je odfiltrována. Filtrát je zředěn CH2CI2 a promyt vodou, 30 % vodným roztokem NH4OH (3X), roztokem NaCl, extrahován pomocí EtOAc, vysušen (Na2SO4) a zakoncentrován za sníženého tlaku, což vede k surovému produktu. Přečištění pomocí chromatografie (silikagel, EtOAc:hexan, 1:1 až 1:0) poskytne sloučeninu L.
a4'» v ‘ ΐ \ ' · ·
Příklad přípravy prekurzoru 12:
Ve 25 ml baňce s kulatým dnem a jedním hrdlem vybavené magnetickým míchadlem, přívodem argonu a gumovým šeptem je 1 -methyl-l-fenylethyiamin M (1,2 mmol) v bezvodém THF pod atmosférou argonu ochlazen na 0 °C. K roztoku je pomalu přidán u-BuLi v hexanu (0,5 ml, 2,4 M). Roztok se zbarví světle žlutě. Poté, co je roztok míchán po dobu 45 minut, je přidána sloučenina L (180 mg, 0,405 mmol) v THF (1 ml). Roztok je zahřán na pokojové teplotě a je dále zahříván pod zpětným chladičem po dobu 12 h pro dokončení reakce. Roztok je ochlazen MeOH a odpařen na zbytek, který je rozpuštěn v CH2C12, promyt vodným NaHGO3 (5%), H2O, roztokem NaCl a vysušen pomocí Na2SO4. Surový produkt je po filtraci a odpaření za vysokého vakua vedoucímu k odstranění nadbytečného aminu M přečištěn pomocí chromatografie, což poskytne sloučeninu N.
AT?' • · » e
Příklad přípravy sloučeniny podle vynálezu II:
Přeměna N na sloučeninu Z podle předkládaného vynálezu je dosažena s využitím stejného postupu jako je výše uvedená přeměna sloučeniny J na sloučeninu X.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-(l -fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty obecného vzorce I vyznačující se t í m, že:
    a) Rl je vybráno ze skupiny složené z alkylu, arylu a heterocyklů;
    b) R2 je vybráno ze skupiny složené z vodíku, alkylu, arylu a heterocyklů;
    c) každé z R3 je nezávisle na sobě vybráno ze skupiny složené z vodíku, halogenu, alkylu, arylu, heterocyklů, nitroskupiny, nitrilu a nesubstituovaného nebo alkylem, arylem nebo heterocyklem substituovaného hydroxylu, thiolu, aminu, amidu, formylu (acylu), karboxylu a karboxamidů; dva R3 mohou případně dohromady tvořit alkylen nebo heteroalkylen a tvořit tak kondenzované jádro s fenylem, ke kterému jsou připojeny;
    d) R4 je vybráno ze skupiny složené z vodíku, halogenu, alkylu, arylu, heterocyklů a karboxylu a od něj odvozených alkylesterů, arylesterů a amidů;
    e) R7 je vybráno ze skupiny složené z vodíku, alkylu, arylu a heterocyklů;
    f) R8 je vybráno ze skupiny složené z vodíku, alkylu, alkylacylu, arylacylu, alkylsulfonylu a arylsulfonylu;
    g) A je aryl nebo heterocykl;
    a její optický isomer, diastereomer a enantiomer; farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo biologicky hydrolyzovatelný ester, amid nebo imid.
  2. 2. N-(l-fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty podle nároku 1 vyznač u j í c í se t í m, že
    a) Rl je lineární, větvený nebo cyklický C| až Ce alkanyl nebo alkenyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním fenylem;
    b) R2 je vodík nebo lineární, větvený nebo cyklický C| až alkanyl nebo alkenyl
    ... nesubstituovaný nebo substituovaný jedním fenylem;
    c) : každé z R3 je nezávisle na sobě vybráno ze skupiny složené z vodíku, halogenu, alkylu, arylu, heterocyklů, hydroxylu, alkoxylu, aryloxylu. thiolu, alkylthiolu, arylthiolu, aminu, alkylaminu, arylaminu, amidu, alkylamidu. arylamidu, formylu, alkylacylu. arylacylu. karboxylu a od něj odvozených alkylesterů, arylesterů a / 'í >' ‘i > - \ — . ;>-½. '·,....
    • · amidů; nebo dva R3 mohou dohromady tvořit alkylen nebo heteroalkylen a pomocí uhlíků, ke kterým jsou připojeny; tvořit kondenzované cykloalkylové, arylové nebo heterocyklické jádro obsahující 5 až 8 atomů;
    d) R4 je vybráno ze skupiny složené z vodíku, halogenu, alkylu, Ci až C4 alkylu a fenylu;
    e) R7 je vybráno ze skupiny složené z vodíku, Ci až C4 alkylu a fenylu;
    f) R8 je vybráno ze skupiny složené z vodíku, Ci až Ce alkylu a fenylu;
    g) A je vybráno ze skupiny složené z fenylu, nafty lu, furylu, pyridiny lu, pyrolu, thienylu, thiazolylu, imidazolylu, fenylu kondenzovaného s heterocyklem vybraným ze skupiny složené z furylu, thienylu, dioxanylu, thiazolylu, imidazolylu, piridinylu, pyrolylu, pyrolidinylu a piperidinylu.
  3. 3. N-(l-fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty podle nároku 2 vyznačující s e t í m, že
    a) Rl je nesubstituovaný Cj až C5 lineární nebo C3 až C5 větvený nebo cyklický alkanyl; nebo nesubstituovaný C2 až C5 lineární nebo C3 až C5 větvený nebo cyklický alkenyl obsahující jednu dvojnou vazbu;
    b) R2 je vybráno ze skupiny složené z vodíku, nesubstituovaného Ci až C5 lineárního nebo C3 až C5 větveného nebo cyklického alkanylu, nebo nesubstituovaného C2 až C5 lineárního nebo C3 až C5 větveného nebo cyklického alkenylu obsahuj ícího j ednu dvoj nou vazbu;
    c) každé z R3 je nezávisle na sobě vybráno ze skupiny složené z vodíku, halogenu, Ci až C4 alkylu, thiolu, Ci až C4 alkylthiolu, Cj až C4 monoalkylaminu liebo dialkylaminu a Cj až C4 alkylacylu.
  4. 4. N-(l-fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty podle nároku 3 vyznačující se t i m, že A je fenyl nebo naftyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny složené z halogenu, alkylu, arylu, heterocyklu, hydroxylu, alkoxylu, aryloxylu, thiolu, alkylthiolu, arylthiolu, aminu, alkylaminu, arylaminu, amidu, alkylamidu, arylamidu, sulfonamidu, alkylsulfonamidu, arylsulfonamidu, formylu, alkylacylu, arylacylu, karboxylu a od něj odvozených alkylesterů, arylesterů a amidů; s výhodou je R7 vodík nebo methyl a R8 je vodík nebo methyl.
    Já'-' • · ·
  5. 5. N-(l-fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty podle nároku 4 vyznačující s e t í m, že Rl je vybráno ze skupiny složené z methylu, ethylu, ethenylu, n-propylu, ipropylu, n-propenylu, z-propenylu, s-butylu, cyklopropylu, cyklobutylu a cyklopentylu, s výhodou je Rl methyl nebo ethyl.
  6. 6. N-(l-fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 2 až 5 vyznačující se tím, že R2 je vodík nebo methyl a R4 a R8 jsou vodíky, s výhodou je R2 vodík a s výhodou je R7 vodík.
  7. 7. N-(l-fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty podle nároku 6 vyznačující se t í m, že A je fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny složené z halogenu, hydroxylu, Ci až C4 alkoxylu, thiolu, Ci až C4 alkylthiolu, C3 až C4 alkylesterů a amidů karboxylu, fenylu a heterocyklu obsahujícího v kruhu 5 až 6 atomů z nichž tvoří 1 až 3 heteroatomy.
  8. 8. Prostředek vyznačující se t í m, že obsahuje:
    a) bezpečné a účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 4 a 6 a
    b) farmaceuticky přij atelnou pomocnou látku.
  9. 9. Způsob léčby nebo prevence městnavého srdečního selhání, nízkého krevního tlaku, srdeční arytmie, reperfuzního poškození, neprůchodnosti horních cest dýchacích nebo migrény vyznačující se tím, že zahrnuje podání bezpečného a účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 4 a 6 člověku nebo nižšímu živočichovi.
  10. 10. Způsob léčby nebo prevence nemoci nebo poruchy způsobené buněčným transportem proteinů zahrnujících, ale neomezených pouze na, osteoporozu, revmatoidní artritidu, alergické reakce, restenózu, tlak krve, rakovinu, Kaposiho sarkom, psoriázu a bakteriální infekce vyznačující se tím, že zahrnuje podání bezpečného a účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1,4 a 6 člověku nebo nižšímu živočichovi.
CZ20021834A 1999-12-17 2000-12-14 N-(1-fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty, prostředky je obsahující a jejich pouľití CZ20021834A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17270999P 1999-12-17 1999-12-17
US19281100P 2000-03-29 2000-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021834A3 true CZ20021834A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=26868376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021834A CZ20021834A3 (cs) 1999-12-17 2000-12-14 N-(1-fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty, prostředky je obsahující a jejich pouľití

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1237876A1 (cs)
JP (1) JP2003516972A (cs)
KR (1) KR20020062339A (cs)
CN (1) CN1411449A (cs)
AU (1) AU2096901A (cs)
BR (1) BR0016463A (cs)
CA (1) CA2394570A1 (cs)
CO (1) CO5261516A1 (cs)
CZ (1) CZ20021834A3 (cs)
HU (1) HUP0204144A3 (cs)
IL (1) IL149749A0 (cs)
MX (1) MXPA02005957A (cs)
NO (1) NO20022844L (cs)
PE (1) PE20010928A1 (cs)
PL (1) PL356172A1 (cs)
WO (1) WO2001044203A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005219737B2 (en) 2004-03-05 2009-11-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivative
WO2011080132A2 (en) 2009-12-17 2011-07-07 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Compounds, compositions and methods for controlling biofilms

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459763A (en) * 1966-01-25 1969-08-05 Geigy Chem Corp Certain amino imidazole derivatives
JPS54112864A (en) * 1978-02-22 1979-09-04 Teijin Ltd Novel imidazole derivative, its mineral acid salt, and their preparation
DD135724A1 (de) * 1978-04-14 1979-05-23 Annemarie Hetzheim Verfahren zur herstellung von 2-amino-3-phenacyl-benzoxazoliumhalogeniden und 2-amino-1-o-hydroxyphenyl-4-aryl-imidazolen
US4348404A (en) * 1980-07-21 1982-09-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines
JPH0753716B2 (ja) * 1986-07-02 1995-06-07 吉富製薬株式会社 イミダゾ−ルカルボキサミド誘導体
MXPA01011860A (es) * 1999-05-19 2002-05-06 Procter & Gamble Compuestos heterociclicos que contienen imidazo, sus composiciones y usos.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204144A2 (en) 2003-05-28
IL149749A0 (en) 2002-11-10
PE20010928A1 (es) 2001-09-12
NO20022844D0 (no) 2002-06-14
BR0016463A (pt) 2002-08-27
JP2003516972A (ja) 2003-05-20
NO20022844L (no) 2002-08-19
MXPA02005957A (es) 2002-10-23
EP1237876A1 (en) 2002-09-11
CA2394570A1 (en) 2001-06-21
PL356172A1 (en) 2004-06-14
CO5261516A1 (es) 2003-03-31
AU2096901A (en) 2001-06-25
WO2001044203A1 (en) 2001-06-21
HUP0204144A3 (en) 2003-07-28
CN1411449A (zh) 2003-04-16
KR20020062339A (ko) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150084974A (ko) 피롤 설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 의학적 적용
EP0569013A1 (en) Quinoline compounds as angiotensin II antagonists
JP2005232179A (ja) ３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する抗不整脈剤
JP2024511342A (ja) フラン縮合環置換グルタルイミド系化合物
SK297692A3 (en) Imidazolylpropene acid substituted derivatives
MXPA05001168A (es) Sal de (s)-pantoprazol y sus hidratos.
JP3483160B2 (ja) ピリドピリミジンジオン類、その製造方法およびそれを含有する薬剤
JP2614756B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
KR20030013360A (ko) 1-치환-1,2,3-트리아졸 유도체의 제조 방법
CZ20021834A3 (cs) N-(1-fenylethyl)-5-fenyl-imidazol-2-aminové deriváty, prostředky je obsahující a jejich pouľití
US6596739B2 (en) N-(1-phenylethyl)-5-phenyl-imidazole-2-amine compounds, their compositions and uses
AU755088B2 (en) Imidazo-containing heterocyclic compounds, their compositions and uses
US6476020B1 (en) Imidazo-benzazepine compounds, their compositions and uses
US6159985A (en) Imidazo-isoquinoline compounds, their compositions and uses
TWI424843B (zh) 新穎組胺酸衍生物
US6552033B1 (en) Imidazo-containing heterocyclic compounds, their compositions and uses
AU748699B2 (en) Imidazo-isoquinoline compounds, their compositions and uses
JPS6028957A (ja) インドリル酢酸およびフエニル酢酸のエステル誘導体およびその製造法
EA004937B1 (ru) Кристаллы ингибитора натрий-водородного обмена 1 типа
JPH05246993A (ja) キノリルメトキシフエニル酢酸アシルアミド類および尿素類
EA045833B1 (ru) Соединение, используемое как ингибитор киназы, и его применение