MXPA02005957A - Compuestos de n-(feniletil)-5-feni-imidazol-2-amina, sus composiciones y usos. - Google Patents
Compuestos de n-(feniletil)-5-feni-imidazol-2-amina, sus composiciones y usos.Info
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Abstract
La presente invencion comprende compuestos que tienen la estructura: (ver formula) en donde cada Rl independientemente es alquilo, arilo, o heterociclo; cada R2, R4, R7, y R8 independientemente es hidrogeno u otro sustituyente; A es arilo o heterociclo; y formas farmaceuticamente aceptables de este; la presente invencion tambien comprende composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos, y metodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos utilizando tales compuestos.
Description
COMPUESTOS DE N-M-FENILETIL?-5-FENIL-IMIPAZOL-2 -AMINA, SUS COMPOSICIONES Y USOS
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de ia Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/172,709 registrada el 17 de diciembre de 1999 y la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/192,811 , registrada el 29 de marzo 2000.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que contienen imidazol, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso terapéutico o preventivo en las áreas de enfermedades cardiovasculares, oncología, enfermedades infecciosas e inflamatorias.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención incluye compuestos que tienen la estructura:
en donde: (a) R1 se selecciona de alquilo, arilo, y heterociclo; (b) R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, y heterociclo; (c) cada R3 independientemente se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclo, nitro, ciano, e hidroxi no sustituido o alquilo o añlo o heterociclo sustituido, tio, amino, amida, formilo (acilo) carboxi, y carboxamida; dos R3 sobre carbones adyacentes opcionalmente pueden ser juntos alquileno o heteroalquileno, formando de tal modo un anillo fusionado con el fenilo al que están fijados; (d) R4 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclo, y carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo; (e) R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, y heterociclo; (f) R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquiladlo, arilacilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo; (g) A es arilo o heterociclo; y un isómero óptico, diestereómero o enantiómero de este; una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o éster, amida o imida biohidrolizables de esta.
La presente invención también incluye composiciones que comprenden un presente compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y métodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos mediante la administración a un humano o animal inferior que lo requiera, una cantidad segura y eficaz de un presente compuesto.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se utiliza en la presente invención a menos que se especifique de otro modo, "alquilo" significa una cadena hidrocarburo que es ramificada, lineal o cíclica, saturada o insaturada (pero no aromática), sustituida o no sustituida. El término "alquilo" se puede utilizar individualmente o como parte de otra palabra donde se puede abreviar como "ale", "alquil" (v.gr., en alcoxi, alquiladlo). Los alquilo lineales preferidos tienen de uno a veinte átomos de carbono aproximadamente, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono aproximadamente, aún más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono aproximadamente, más preferiblemente aún de uno a cuatro átomos de carbono aproximadamente; más preferidos son metilo o etilo. Los alquilo cíclicos y ramificados preferidos tienen de tres a veinte átomos de carbono aproximadamente, más preferiblemente de tres a diez átomos de carbono aproximadamente, aún más preferiblemente de tres a cinco átomos de carbono aproximadamente. Alquilos cíclicos preferidos tienen un anillo de hidrocarburo, pero pueden
•UUd.?-a tener dos, tres, o más anillos de hidrocarburos fusionados. Alquilo preferidos son insaturados con de uno a tres enlaces dobles o triples aproximadamente, preferiblemente enlaces dobles; más preferiblemente son monoinsaturados con un enlace doble. Aún más preferido los alquilos son saturados. Alquilos saturados se menciona en la presente invención como "alcanilo" Alquilos insaturados solamente con uno o más enlaces dobles (no enlaces triples) se mencionan en la presente invención como "alquenilo". Sustituyentes preferidos de alquilo incluyen halo, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo, nitro, y ciano. También se prefieren los alquilos no sustituidos. Como se utiliza en la presente invención, "heteroátomo" significa un nitrógeno, oxígeno o átomo de azufre. Como se utiliza en la presente invención, "alquileno" significa con alquilo que conecta dos otras mitades, "heteroalquileno" significa un alquileno que tiene uno o más heteroátomos en la cadena de conexión. Como se utiliza en la presente invención a menos que se especifique de otro modo, "arilo" significa un anillo de hidrocarburo aromático (o anillos fusionados) que es sustituido o no sustituido. El término "arilo" se puede utilizar individualmente o como parte de otra palabra (v.gr., en ariloxi, arilacilo). Arilos preferidos tienen de seis a catorce aproximadamente, preferiblemente a diez aproximadamente, átomos de carbono en el anillo(s) aromático, y un total de seis a veinte, aproximadamente, preferiblemente a doce aproximadamente, átomos de carbono. El arilo preferido es fenilo o naftílo; más preferido es fenilo. Losa sustituyentes preferidos de arilo incluyen halo, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, aquiltio, aríltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, formilo, alquiladlo, arilacílo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo, nitro, y ciano. Además, se prefieren los arilos no sustituidos. Como se utiliza en ia presente invención a menos que se especifique de otro modo, "heterociclo" significa un anillo (o anillos fusionados) de hidrocarburo cíclico saturado, insaturado o aromático con uno o más heteroátomos en el anillo(s) de hidrocarburo. Heterociclos preferidos tienen de uno a seis heteroátomos aproximada-mente en el anillo(s), más preferiblemente uno o dos o tres heteroátomos en el anillo(s). Heterociclos preferidos tienen de tres a catorce aproximadamente, preferiblemente a diez aproximadamente, carbonos más heteroátomos en el anillo(s), más preferiblemente de tres a siete aproximadamente, aún más preferiblemente cinco o seis, carbonos más heteroátomos en el anillo(s); y un total de tres a veinte aproximadamente carbonos más heteroátomos, más preferiblemente de tres a diez aproximadamente, aún más preferiblemente cinco o seis, carbonos más heteroátomos Heterociclos preferidos tienen un anillo, pero pueden tener dos, tres, o más, anillos fusionados. Anillos heterociclos más preferidos incluyen aquellos que son de un anillo con 5 ó 6 carbonos más heteroátomos en el anillo con no más de tres heteroátomos en el anillo, y no más de dos de estos son O y S. Aún más preferido son heterociclos de 5 ó 6 átomos en el anillo con uno o dos átomos en el anillo son O o S y los otros son C; o con uno, dos o tres átomos en el anillo son N y los otros son C. Tales heterociclos de 5 ó 6 átomos en el anillo preferidos preferiblemente son saturados, insaturados con uno o dos enlaces dobles, o aromáticos. Tales heterociclos de 5 ó 6 átomos en el anillo preferiblemente son de un anillo individual; o están fusionados con un anillo de hidrocarburo de 3 a 6 átomos en el anillo que es saturado, insaturado con un enlace doble, o aromático (fenilo); o fusionados con otro anillo heterocíclico de 5 6 átomos en el anillo. Los heterociclos son no sustituidos o sustituidos. Los sustituyentes de heterociclos preferidos son los mismos que para alquilo.
COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
La presente invención comprende compuestos que tienen la siguiente estructura:
En la estructura 1 R1 se selecciona de alquilo, arilo, y heterociclo. R1 preferido incluye alcanilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono aproximadamente, alquenilo lineal que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y alcanilo y anquenilo ramificado y cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal alquenilo prefeñblemente tiene 1 enlace doble. Tales alcanilo y alquenilo preferidos preferiblemente son no sustituidos o sustituidos; en caso de ser sustituido, preferiblemente con arilo, heterocíclo, aminio, hidroxi, ciano, carboxi y sus esteres y amidas; más preferiblemente con fenilo, heterociclo que tiene 5 o átomos en el anillo, carboxi y sus esteres de alquilo y fenilo C?-C6, o ciano. Más preferiblemente tales alcanitos y alquenilos tienen hasta 5 átomos de carbono aproximadamente, más preferiblemente aún hasta 4 átomos de carbono. R1 más preferido es metilo, etilo o isopropilo. R1 aún más preferido es metilo no sustituido. En la estructura 1, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, y heterociclo. R2 preferido incluye hidrógeno, alcanilo lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono aproximadamente, alquenilo lineal que tiene de 2 a 6 átomos de carbono aproximadamente, y alcanilo y alquenilo ramificado y cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono aproximada-mente, tales alquenilos preferiblemente tienen 1 enlace doble. Tales alcanilos y alquenilos preferidos preferiblemente son no sustituidos o sustituidos; en caso de ser sustituidos, preferiblemente con arilo, heterociclo, amino, hidroxi, ciano, carboxí, y sus esteres y amidas; más preferiblemente con fenilo, heterociclo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, carboxi y sus esteres de alquilo y fenilo Ci-Cß, o ciano. Más preferiblemente tales alcanilos y alquenilos tienen hasta 5 átomos de carbono aproximadamente, aún más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono. R1 más preferido es metilo, etilo o isopropilo. R1 más preferido es hidrógeno.
En la estructura 1 cada R3 cada una independientemente se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclo, nitro y ciano; también de hidroxi, tio, amino, amida, formilo (acilo), carboxi, y carboxamida que son no sustituidos o sustituidos, preferiblemente con alquilo o arilo o heterociclo; o dos R3 juntos son alquileno o heteroalquileno fijados a átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo, formando de tal modo un anillo de cicloalquilo o arilo o heterociclo que está fusionado al anillo de fenilo. R3 preferidos independientemente se seleccionan de hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo o arilo; más preferiblemente de hidrógeno, halo, alquilo C?-C4, tio, alquiltio C?-C , mono- o dialquilamino C?-C4, y alquiladlo C?-C4. Más preferido es que uno a tres R3 son halo, los otros son hidrógeno. Además, más preferido es que uno o tres R3 son metilo o etilo, los otros son hidrógeno. Además se prefiere que uno de R3 es dialquilamino, los alquilos tienen de 1 a 6 átomos de carbono aproximadamente, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono aproximadamente, y los otros son hidrógeno, tal R3 preferiblemente está fijado al cuarto carbono. Más preferido aún es que de uno a tres R3 independientemente se selecciona de F, Cl y Br, los otros son hidrógeno; aún más preferido, cuando dos o tres R3 son F, Cl o Br, son Iguales. Además, más preferido es que de uno a tres R3 sean metilo no sustituido, los otros son hidrógeno. Además, más preferido es que uno o dos R3 sean trifluorometilo, los otros son hidrógeno. Además, se prefiere que dos R3 que están fijados a átomos de carbono adyacentes del anillo de fenilo, juntos sean alquileno o heteroalquileno saturado o insaturado que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos aproximadamente, formando de tal modo un anillo fusionado al fenilo, tal anillo tiene de 5 a 8 átomos, aproximadamente, en el anillo. Tal anillo fusionado al fenilo preferiblemente tiene de 5 a 6 átomos en el anillo, aproximadamente, de los cuales 0 a 2, más preferiblemente 0 ó 1, son heteroátomos. Anillos fusionados preferidos (incluyendo el fenilo al que están unidos los R3) incluyen naftilo, indolilo, benzimidazoilo, benzofurilo, benzopiranilo. Cuando dos R3 forman un anillo fusionado con el fenilo, otros R3 preferiblemente son H. En la estructura 1, R4 se selecciona e hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo. R4 preferido se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, fenilo. R4 más preferido se selecciona de hidrógeno y fenilo no sustituido y sustituido; sustituyentes en tal fenilo preferiblemente se seleccionan de hidroxi, alcoxi, tio y alquiltio. R4 más preferido es hidrógeno. En la estructura i, R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, y heterociclo. R7 no hidrógeno preferiblemente son fenilo, o alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono.
Tales R7 no hidrógeno preferiblemente son no sustituido. R7 alquilo preferiblemente son saturados. Más preferiblemente R7 es hidrógeno. En estructura 1, R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquiladlo, arilacilo, alquilsulfonilo, y arilsulfoniio. R8 preferido se selecciona de hidrógeno; alquilo d-C6, tal alquilo es saturado o insaturado con un enlace doble y no sustituido o sustituido con fenilo; alquiladlo C?-C6, el alquilo es saturado o insaturado con un enlace doble; y fenilacilo. Más preferido es que las porciones alquilo de las mitades antes mencionadas sean C?-C4 y saturadas. Aún más preferido es que R8 es metilo. R8 más preferido aún es hidrógeno. En la estructura 1, A es arilo o heterociclo. A preferido incluye fenilo, naftilo, furilo, piridinilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, e imidazolilo; más preferidos son fenilo y naftilo. Además, A preferido es fenilo fusionado con un heterociclo; heterociclos fusionados con fenilo preferidos incluyen furilo, tienilo, dioxanilo, tiazolilo, imidazolilo, pin.dinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, y piperidinilo. Cuando A es fenilo fusionado con otro anillo, A preferiblemente está fijado al resto de la estructura 1 en un carbono del fenilo, y el anillo heterociclo preferiblemente está fusionado en cualquier otros dos átomos de carbono adyacentes del fenilo, más preferiblemente en el carbono 3- 4 del fenilo. Cada carbono del anillo de A es no sustituido o sustituido; preferiblemente no más de tres carbonos del anillo de A son sustituidos; más preferiblemente no más de un carbono del anillo de A es sustituido.
Sustituyentes preferidos de A, cuando A es fenilo o naftilo, se seleccionan de hidroxi, tio, amino, amida, amido, formilo (acilo), carboxi, carboxamida, y sulfonamida que son no sustituidos o sustituidos, preferiblemente con alquilo o arilo o heterociclo. Sustituyentes más preferidos de A fenilo y naftilo A se seleccionan de halo, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, aliloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, sulfonamida, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo; aún más preferido de halo, hidroxi, alcoxi C1-C4, tio, alquiltio esteres de alquilo de C1-C4 y amidas de alquilo C1-C4 de carboxi, fenilo, y heterociclo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo de los cuales 1-3 son heteroátomos. Sustituyentes preferidos de A cuando A es heterociclo se seleccionan de alquilo, arilo, alcoxi, y ariloxi. Los sustituyentes más preferidos de A heterociclo se seleccionan de alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4. La presente invención incluye isómeros ópticos, diastereómeros, y enantiómeros de los compuestos de la estructura La presente ¡nvención incluye sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, y esteres, amidas e imidas biohidrolizables de tales compuestos. Una sal "farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (v.gr., grupo carboxi), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (v.gr., grupo amino) sobre un compuesto de la estructura I. Se conocen muchas sales farmacéuticamente aceptables. Sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metal alcalino, tales como sodio y potasio, sales de metal de tierra alcalina, tales como magnesio y calcio, y sales orgánicas, tales como amonio. Sales aniónicas preferidas incluyen haluros, sulfonatos, carboxilatos, fosfatos, y similares. Sales de adición pueden proveer un centro óptico donde anteriormente no existía ninguno. Los compuestos de la presente invención, y las sales de estos, pueden tener uno o más centros quirales. La invención incluye todos los isómeros ópticos de los compuestos de la estructura I y las sales de estos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros. La presente invención incluye y contempla cada isómero óptico, diastereómero y enantiómero de este, en forma purificada, forma substancialmente purificada, y mezclas de estos, incluyendo mezclas racémicas. Compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos que tienen la estructura 2:
En la estructura 2, R1, R2, los R3, R7, y A son como se describen anteriormente. En la estructura 2, R1 preferiblemente se selecciona de alcanilo lineal que tiene uno a cuatro átomos de carbono, alquenilo lineal que tiene un enlace doble y de dos a cuatro átomos de carbono, alcanilo ramificado y cíclico que tiene de tres a cinco átomos de carbono, y alquenilo ramificado y cíclico que tiene un enlace doble y de tres a cinco átomos de carbono. Tal R1 preferido es no sustituido o sustituido con un fenilo, más preferiblemente es no sustituido. R1 más preferido se selecciona de metilo, etilo, etenilo, propilo, ¡-propilo, n-propenilo, i-propenilo, y n-propenilo. R1 aún más preferido es metilo. En la estructura 2, R2 preferiblemente es hidrógeno o incluye las mismas preferencias de mitades como se expresa para R1 en el párrafo inmediatamente anterior, R2 es independientemente de R1. R2 más preferido es hidrógeno o igual que R1. R2 aún más preferido es hidrógeno. En la estructura 2, los R3 preferiblemente se seleccionan de todo hidrógeno; mono-, di-, o trihalo, preferiblemente se seleccionan de fluoro, cloro y bromo, preferiblemente en uno o más de las 2', 3', 4' y 6' posiciones; y mono- o di-trifluorometilo, preferiblemente en una o ambas de la 3' y 5' posiciones. También se prefiere que un R3 sea dialquilamino, preferiblemente en la 4, posición, los dos alquilos preferiblemente son iguales y preferiblemente tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y los otros R3 son hidrógeno. Las combinaciones más preferidas de R3 se seleccionan de 4'-fluoro, 4'- cloro, 4'-bromo, 2',4'-d¡fluoro, 2',4,-dicloro, 2, 4'-d¡bromo, 2',4',5'-trifluoro, 2\4\5'-tricloro, 3',4'-difluoro, 3',4'-dicloro, 3',4'-dibromo, 4'- metilo, 2, 4'-dimetilo, 2 'A' ,6'-trimetilo, S'-trjfluorometilo, 3',5'-di- trifluorometilo, y 4'-dibutilamino; en cada caso todas los otros R3 son hidrógeno. Además combinaciones preferidas de R3 se seleccionan de 2',4'-dihalo y 3',4'-dihalo, donde un halo se selecciona de fluoro, cloro, y bromo, y el otro halo es uno diferente a aquellos tres; más preferiblemente uno de tal halo es fluoro, todos los otros R3 tienen hidrógeno. Las combinaciones de R3 más preferidas se seleccionan de 4'-cloro, 4'-bromo, y 2',4'-dicloro, todas los otros R3 son hidrógeno. En la estructura 2, R7 preferiblemente es hidrógeno o metilo. En la estructura 2, A preferiblemente es fenilo, naftilo, o piridilo no sustituido o sustituido; más preferiblemente fenilo sustituido, o naftilo no sustituido, o 2-piridilo no sustituido. Ejemplos no limitativos de compuestos de la presente invención incluyen aquellos de la estructura 2 en donde R2 es H y R1, los R3, R7, y A son como se indica en la siguiente tabla (los R3 no especificados todos son hidrógeno).
Ejemplo R2 R7 R3's A 1 Me H 2',4'-dicloro Ph
2 Me H 2',4'-dicloro . EK"a
3 Me H 2\4'-dicloro L.
4 Me H 2',4'-dicloro
Me H 2', 4' -dicloro ? ct .
6 Me H 2',4'-dicloro ^-
9 Me H ^'-dicloro ""t
Me H 2', 4' -dicloro yOy
11 Me H 2',4'-dicloro ¿
12 Me H 2\4'-dicloro "X
13 Me H 2',4'-dicloro " .
14 Me H 2',4'-dicloro :*
Me H ^'-dicloro ~t?
16 Me H 2\4'-dicloro F? 17 Me H 2', 4' -dicloro ° x.
18 Me H 2',4,-dicloro 19 Me H 2',4'-dicloro "2 20 Me H Z^'-dicloro F Eiemolo R2 RZ R3's A 21 Me H 2',4'-dicloro F
22 Me H 2',4'-dicloro <X 23 Me H 2,,4'-dicloro o 24 Me H 2\4'-dicloro Ph
Me H 4'-cloro a 26 Me H 4'-cloro 27 Me H 4'-cloro M 28 Me H 4'-cloro 29 Me H 4'-cloro 30 Me H 4'-cloro 31 Me H 4'-cloro Ph.
32 Me H 4'-cloro 33 Me H 4'-cloro
EiemDlo R2 EL R3's A 34 Me H 4'-cloro ¿k 35 Me H 4'-cloro " 36 Me H 4'-cloro " X. 37 Me H 4'-cloro XX 38 Me H 4'-cloro ~X 39 Me H 4'-cloro
40 Me H 4'-cloro ?. aXk
EiemDlo R2 R7 R3's A 41 Me H 2',4'-dicloro a
42 Me H 2',4'-dicloro "?a
43 Me H 2,,4'-dicloro ¿k
44 Me H 2,,4'-dicloro
45 Me H 4'-cloro Ck
46 Me H 4'-cloro ca.
47 Et H 4'-fluoro ca
48 Me H H ca
49 Et H H ca
50 Me H H XX
51 Et H H Xk
52 Me H 4'-cloro ca.
Eiemolo R2 EZ R3's A
53 Me H 2',4'-dicloro ""O.
54 Me H 4'-cloro * k
55 Me H H " 56 Me H 4'-fluoro Xk
57 Me H 4'-fluoro Xk
58 Me H 2',4,-dicloro Ph Ók
59 Me H 2',4'-dicloro
60 Me H 2',4'-dicloro "Á. « .
61 Me H 2,,4'-dicloro XX.
62 Me H 2,,4'-dicloro Ck.
Ejemplo R2 R7 R3's 63 Me H 2',4'-d?cloro 64 Me Me 4'-clo ro 65 Me Me 4'-cloro "Xk 66 Me Me 4'-cloro 67 Et Me 4'-fluoro 68 Et Me H 69 Me Me 4'-fluoro 70 Me Me H XX
Adicionalmente, se reconoce que para purificación, administración, y similares, se pueden utilizar las sales y otros derivados de los compuestos antes mencionados. De este modo, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o éster, amida o imida biohidrolizable de esta se contempla como parte de la presente invención
Métodos de Fabricación de los Compuestos En la fabricación de los compuestos de la presente invención, el orden de los pasos de síntesis se puede variar para aumentar el rendimiento del producto deseado. El técnico con experiencia reconocerá que la selección razonable selección juiciosa de los reactivos, disolventes, y temperaturas es un componente importante en cualquier síntesis exitosa. Los materiales de comienzo que se utilizan en la preparación de los presentes compuestos son conocidos, y se fabrican por métodos conocidos, o están disponibles comercialmente. Se reconoce que el técnico con experiencia puede realizar fácilmente manipulaciones normales de compuestos orgánicos sin dirección adicional. Estas incluyen, pero no se limitan a, reducción, oxidación, acilación, sustitución, eterificación, esterificación, sulfonación, y similares.
Ejemplos de estas manipulaciones se discuten en los textos reconocidos. Los siguientes esquemas generales se pueden utilizar para sintetizar compuestos de la presente invención. En estos esquemas, R1 , R2, R3, R4, R7, R8, y A son como se definen anteriormente. Símbolos y abreviaturas no convencionales para otras mitades y sustancias químicas que pueden no ser claros para el técnico químico con experiencia, se definen en los Ejemplos que se presentan más adelante.
ESQUEMA GENERAL 1
n?uLi/THF
ESQUEMA GENERAL Q = R7 o SEM
P (PP 3) Q / ° Tolueno *- Los siguientes ejemplos proveen información adicional con relación a la síntesis de los compuestos de la presente invención. Se pueden seguir los mismos procedimientos para la preparación de compuestos de N-metil imidazol con el grupo metilo en lugar del grupo SEM.
EJEMPLO DE PRECURSOR 1
A una solución suspendida de NaH (6.5 g, 0.162 moles, lavado dos veces con hexano) en DMF anhídrido (300 ml) se enfría en un baño helado/acetona (temperatura del baño -15 °C). Imidazol sólido (10 g, 0.145 moles) se añade en pequeñas porciones y la mezcla se agita a temperatura ambiente (temperatura ambiente) durante 0.5 horas; la solución se torna transparente. Se añade SEM-CI (25 g, 0.150 moles) por gotas mediante una bomba de jeringa a la temperatura ambiente durante 1 hora; NaCI se precipita durante la adición. La mezcla luego se agita a temperatura ambiente durante 1 hora aproximadamente. El progreso de la reacción se monitorea mediante cromatografía de capa delgada (CLF) (CH2CI2/MeOH, 9: 1 ). Se añade H2O (10 ml) con precaución para apagar la reacción. El disolvente se evapora en vacío. El residuo se disuelve en Et2O (200 ml) y se lava con H2O (4 x 50m1 ), solución salina (50 ml), se seca (MgSO ), se filtra, y evapora en vacío para proporcionar el compuesto A como un líquido anaranjado.
EJEMPLO DE PRECURSOR 2
B
A una solución de imidazol A protegida por [2- (trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM), se añade por gotas (1.48 g, 7.50 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (75 ml) bajo argón a -78 °C, n-BuLi (1.6 M en hexano) (6 ml, 9.60 mmoles) y la mezcla se agita a -78 °C durante 30 minutos. Luego se añade por gotas disulfuro de fenilo (2.1 g, 9.60 mmoles) en THF (2 ml). El baño helado/acetona se reemplaza con un baño helado después de esta adición. La mezcla se agita a O °C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Se monitorea el progreso mediante CLF (CH2CI2/MeOH, 9:1). Se añade H2O (5 ml) para apagar la reacción. El disolvente se evapora en vacío, y se disuelve el residuo en Et2O, se lava con 5% NaHCO3 (3 x 20ml), solución salina (20 ml), se seca (MgSO ), se evapora en vacío, y se purifica por cromatografía (silica gel, hexano/EtOAc 3:1 ) para proporcionar B como un aceite amarillo.
EJEMPLO DE PRECURSOR 3
p £ Acido 3-cloroperox?benzo?co (MCPBA, 80-85%) (17.03 g, 78.9 moles) se añade a una solución de imidazol B de 2-fenilsulfuro protegido de SEM (9.71 g, 31.6 mmoles) en CH2CI2 anhídrido (160 ml), y la reacción se agita bajo argón a temperatura ambiente durante 15 horas. Se monitorea el progreso mediante CLF (hexano/EtOAc, 3:1 ). Se añade tiosulfato de sodio (3.9 g) para eliminar MCPBA excesivo. ThLa mezcla se filtra. El filtrado se lava con 5% Na2CO3 (3 x 150 ml), solución salina (150 ml), se seca (MgSO4), se filtra, se evapora en vacío, y se purifica por cromatografía (silica gel, hexano/EtOAc 3:1 ) para proporcionar C como un aceite ligeramente amarillo.
EJEMPLO DE PRECURSOR 4
co
A una solución de imidazol C de 2-fenilsulfona protegido de SEM (8.61 g, 25.4 mmoles) en THF anhídrido (250 ml) bajo argón a -78 °C, se añade por gotas n-BuLi (1.6 M en hexano) (19.0 ml, 30.0 mmoles) mediante una bomba de jeringa; la solución se agita a -78 °C durante 30 minutos. Se añade por gotas cloruro de tributilestaño (6.9 ml, 25.4 mmoles) mediante una bomba de jeringa. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se monitorea el progreso por CLF (hexano/EtOAc, 9:1 ). Se añade H2O (30 ml) para apagar la reacción. El disolvente se evapora en vacío. El residuo se disuelve en éter (550 ml) y se lava con NH4CI saturado (3 x 150 ml), solución salina (150 ml), se seca (MgSO4), se filtra, se evapora en vacío, y se purifica por cromatografía (silica gel, gradiente: hexano (500 ml), hexano/EtOAc, 50:1 ; hexano/EtOAc, 12:1) para proporcionar D como un aceite transparente.
EJEMPLO DEL PRECURSOR 5
Pd(PPh3)4 (0.0177g, 0.015 mmoles) se añade a una solución de estanilimdazol D (0.51 g, 0.80 mmoles), bromuro de 4,5-dimetoxi-2-(2 hidroxietil)fenilo E (0.33 g, 1.1 mmoles), y LiCI (0.087 g, 2.1 mmoles) en dioxano anhídrido (4.0 ml) a temperatura ambiente. Unos cuantos cristales ( 2 mg) de un depurador de radicales, se añade 2,6-di- terc-butil-4-metilfenol, y la reacción se calienta hasta reflujo bajo argón durante 5 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se trata con una mezcla 1 :1 de éter y solución de KF acuosa saturada (10 ml) durante 15 horas. Se monitorea el progreso por CLF (hexano/EtOAc, 3:1). La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite con enjuagues de éter. El filtrado se lava con agua (3 x 12 ml), solución salina (3 x 12 ml), se seca(MgSO ), se filtra, se evapora en vacío, y se purifica por cromatografía (silica gel, hexano/EtOAc, 2:3) para proporcionar F como un aceite anaranjado.
EJEMPLO DE PRECURSOR 6
.13 g (26.3 mmoles) de A se disuelve en 40 ml de THF, se enfría a -78 °C, y se añade lentamente 11.9 ml de n-BuLi en hexano (2.5 M, 28.9 mmoles). Después de 1 hora, se añade una solución de 7.54 g (28.9 mmoles) de yodo en 15 ml de THF, y la reacción se agita a -78°C durante 1.5 h. La reacción luego se apaga con 150 ml NaHCO3 (ac.) y Na2S2O3 (ac.) para eliminar el yodo excesivo. La solución resultante luego se extrae con EtOAc (2 x 100 ml) y cloruro de metileno (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se separan a un sólido amarillo pálido que se utiliza sin purificación adicional (8.3 g) El sólido se disuelve en 150 ml cloruro de metileno y se añade 11.64 g (52.6 mmoles) de MQPBA (80% en peso). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 14 horas, y luego se diluye a temperatura ambiente durante 14 horas, y luego se diluye con 450 ml de cloruro de metileno. La solución resultante se lava con Na2CO3 (ac, 2 x 450 ml), y el agua se extrae de regreso con cloruro de metileno (450 ml). Las capas orgánicas combinadas luego se secan sobre MgSO4, se filtran y se separan para producir 7.76 g (83%) del producto (B) deseado como un sólido amarillo pálido.
EJEMPLO DE PRECURSOR 7
2.0 g (5.75 mmoles) de A y 840 mg (6.88 mmoles) ácido fenilborónico se disuelven en in 13.8 ml 1.0 N NaOH y 45 ml DME. La solución se desgasifica burbujeando una corriente de N2 a través de la solución, se añade 220 mg (0.2 mmoles) Pd(PPh3)4, y la reacción de calienta hasta reflujo. Después de 19 horas fa reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 150 ml NaHCO3 (ac). Luego se extrae la solución resultante con cloruro de metileno (3 x 150 ml), y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO , se filtran y se separan a un sólido. Cromatografía de 1/1 hexano/EtOAc proporcionó 1.23 g (73%) del producto (B) deseado como un sólido amarillo pálido.
EJEMPLO DE PRECURSOR 8
En un frasco de 25 ml fondo redondo de un solo cuello de 25 ml, equipado con una barra de agitación mecánica, entrada de argón, y septo de caucho, 1 -metil-1 -fenil-etilamina (H) (1164 mg, 1.2 mmoles) en THF anhídrido bajo argón se enfría a 0°C Se añade lentamente a la solución nBuLi en hexano (0.5 ml, 2.4 M). La reacción se torna ligeramente amarilla. Después de agitar durante 45 minutos, se añade el compuesto F (150 mg, 0.405 mmoles) en THF (1 ml). La solución se calienta a temperatura ambiente, y se calienta adicional mente hasta reflujo durante 12 hora. CLF (CH2CI2:CH3OH, 99:1 ) indica que la reacción ha terminado. La solución se apaga con MeOH y se evapora para proporcionar un residuo que se disuelve nuevamente en CH2CI2, se lava con NaHCO3 acuoso (5%), H2O, solución salina, y se seca sobre Na2SO4. El producto crudo, después de filtración y evaporación en alto vacío con el propósito de eliminar cualquier amina H excesiva, se purifica por cromatografía (CH2CI2:CH3OH, 99:1 ) para proveer el compuesto J.
EJEMPLO DE COMPUESTO DE LA INVENCIÓN L
A una solución de J (50 mg, 0.1 mmoles) en THF (1 ml), se añade por gotas nBu4NF (52 mg, 0.2 mmoles) disuelto en THF (0.5 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evapora para proporcionar un residuo. Este residuo se disuelve en CH2CI2 y se lava con 5% Na2CO3 acuoso y agua, y se seca sobre Na2SO4. El retiro del disolvente proporciona un producto crudo. Cromatografía en columna utilizando un sistema eluyente CH2CI2:MeOH proporciona el compuesto X de la presente invención.- EJEMPLO DE PRECURSOR 9
En un frasco de 25 ml de fondo redondo de un solo cuello, el compuesto J (181 mg, 0.5 mmoles) en THF anhídrido (10 ml) bajo una atmósfera de argón se enfría a O °C, luego se añade NaH (18 mg) prelavado con hexano como una suspensión en hexano a la solución. Después de agitar durante 15 minutos, se añade yoduro de metilo (71 mg, 0.5 mmoles) en THF (0.5 ml). La solución se calienta a temperatura ambiente, y se calienta adicionalmente a reflujo durante 2 horas para terminar la reacción. La solución se apaga con MeOH y se evapora para proporcionar un residuo que disuelve nuevamente en CH2CI2, se lava con NaHCO3 (5%) acuoso, H2O, solución salina y se seca sobre Na2SO4. El producto crudo se purifica por cromatografía (CH2CI2:CH3OH de 99:1 a 95:5) para proveer el compuesto P.
EJEMPLO DE COMPUESTO DE LA INVENCIÓN II
La conversión de P al compuesto de la presente invención Y se logra utilizando el mismo procedimiento como se describe anteriormente para convertir el compuesto J al compuesto X.
EJEMPLO DE PRECURSOR 10
N-bromosuccinimida (NBS) sólido (98 mg, 0.26 mmoles) se añade a una solución del compuesto F (0.5 mmoles) en 15 ml de CCI .
Posteriormente se añade el iniciador de radical peróxido de benzoilo (2 mol %). El frasco se coloca en un baño de aceite 90 °C. Después de 10 minutos de agitación, se termina la reacción. La filtración de la mezcla a través de una almohadilla de celite, y la evaporación del filtrado proporciona un residuo. La purificación por cromatografía (EtOAc: hexano, 1 :3 a 1 :1 ) provee el compuesto K.
EJEMPLO DE PRECURSOR 11
A una solución de K (0.22 mmoles) y Pd(PPh3)4 (13mg, 0.056 mmoles) en 7 ml de tolueno anhídrido se añade feniltributilestaño (0.26 mmoles) y unos pocos cristales (2 mg) de 2,6-di-terc-butíl-4-metilfenol. La mezcla de reacción se permite llegar a reflujo a 110°C bajo nitrógeno durante 6 horas para completar la reacción. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe, y luego se diluye con 1-2 ml de acetato de etilo (EtOAc). La mezcla resultante se lava con agua, luego solución salina, y se extrae con CH2CI2, se seca sobre Na2SO4, y se filtra. El filtrado se trata con 3 ml de 30% kF acuoso a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se filtra fuera. El filtrado se diluye con CH2CI2 y se lava con agua, 30% NH4OH (3X) acuoso, solución salina, y se extrae con EtOAc, se seca (Na2SO4), y se concentra en vacío para producir un producto crudo. Purificación por cromatografía (silica gel, EtOAc:hexano, 1 :1 a 1 :0) produce el compuesto L.
EJEMPLO DEL PRECURSOR 12
En un frasco de fondo redondo de un solo cuello de 25 ml, equipado con una barra de agitación magnética, y septo de caucho, (1-metil- 20 1 - fenil-etilamina) (M) (1.2 mmoles) en THF anhídrido bajo atmósfera de argón se enfría a 0 °C. nBuLi en hexano (0.5 ml, 2.4 M) se añade lentamente a la solución. La solución se torna amarillo claro. Después de agitar durante 45 minutos, se añade el compuesto L (180 mg, 0.405 mmoles) en THF (1 ml). La
solución se calienta a temperatura ambiente, y se calienta adicionalmente hasta reflujo durante 12 horas para completar la reacción. La solución se apaga con MeOH y se evapora para proporcionar un residuo que se disuelve nuevamente en CH2CI2, se lava con NaHCO3 (5%) acuoso, H2O, solución salina, y se seca sobre Na2SO4. El producto crudo, después de la filtración y evaporación en alto vacío con el propósito de eliminar la amina M excesiva, se purifica por cromatografía para proveer el compuesto N.
EJEMPLO DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La conversión de N al compuesto de la presente invención Z se logra utilizando el mismo procedimiento como se describe anteriormente para convertir el compuesto J a compuesto X.
COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN
Una composición de la presente invención comprende: a) una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención; y b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. Típicamente, tal composición comprende varios excipientes. También puede comprender opcionalmente otros compuestos activos que no interfieren substancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención. Las composiciones de la presente invención pueden estar en cualquiera de una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para la administración oral, rectal, tópica o parenteral. Las composiciones de la presente invención preferiblemente se proveen en forma de dosificación unitaria. Como se utiliza en la presente invención, una "forma de dosificación unitaria" es una composición que contiene una cantidad de un compuesto de la presente invención que es adecuado para administrar a un humano o sujeto animal inferior, en una sola dosis, según la práctica médica razonable. Como se utiliza en la presente invención, una "cantidad segura y eficaz" de un compuesto de la presente invención es una cantidad suficientemente grande para inducir una modificación positiva en los síntomas y/o condición a ser tratada en un huésped, pero suficientemente pequeña para evitar efectos secundarios adversos en el huésped (tales como
toxicidad, irritación, o respuesta alérgica), en una proporción razonable de ventaja/riesgo cuando se utiliza en la manera de esta invención. La cantidad segura y eficaz variará con factores tales como la condición particular que está siendo tratada, la edad y condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de terapia concurrente (si la hay), la forma específica de dosificación a ser utilizada, y el régimen de dosificación empleado. El término "portador farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente invención, significa una o más substancias farmacológicamente inactivas, fisiológicamente inertes con las características físicas y químicas del compuesto de la presente invención que se utiliza, y que son de suficientemente alta pureza y suficientemente baja toxicidad para ser adecuado para la administración a un humano o animal inferior. El término "compatible", como se utiliza en la presente invención, significa que los excipientes de la composición de la presente invención son capaces de ser mezclados entre sí con el compuesto de la presente invención, y uno con otro, de tal manera que no haya interacción que substancialmente reduzca la eficacia farmacéutica del compuesto, bajo situaciones ordinarias de uso. Dependiendo de la vía particular de administración deseada, se pueden utilizar una variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a, polímeros, resinas, plastificantes, cargas, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, desintegrantes, disolventes, codisolventes, sistemas de ajuste de
pH, agentes tensoactivos, agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, y colorantes y pigmentos. La cantidad de excipientes que se emplean junto con el compuesto de la presente invención es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para la administración de una dosis unitaria del compuesto de la presente invención. Algunos ejemplos de substancias que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, dextrosa, glucosa y sucrosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y acetato de celulosa; polímeros tales como povidona y carbómeros; tragacanto en polvo; gomas, tales como xantano, guar y acacia; malta; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, y talco; cargas inorgánicas, tales como fosfatos de calcio y sulfato de calcio; agentes desintegrantes, tales como glicolato sádico de almidón, crospovidona, croscarmelosa sodio, y celulosa micro-cristalina; materiales de encapsular y recubrir, tales como gelatinas, ceras, y derivados de celulosa; aceites vegetales, tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maní y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; agentes tensoactivos tales como TWEENS®, sales de alquilsulfato, sales de ácidos grasos, esteres de sucrosa; etiloleato; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de formar en tabletas; estabilizantes, antioxidantes,
agentes conservantes; disolventes, tales como etanol, agua libre de pirógeno; salina isotónica; y soluciones de tampón, tales como ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, y ácido acético, y sus sales de sodio, potasio, y amonio. Las composiciones preferidas de la presente invención son formas de dosificación oral. El término "forma de dosificación oral", como se utiliza en la presente invención, significa cualquier composición farmacéutica que tiene el propósito de ser administradas sistémicamente a un individuo mediante el suministro de la composición por vía de la boca al tracto gastrointestinal de un individuo. Se prefieren las formas de dosificación oral unitaria, tales como tabletas, recubiertas o no recubiertas, y cápsulas, gel duro o blando. Las composiciones de las formas de dosificación oral unitaria preferiblemente comprende por lo menos 4 mg aproximadamente, más preferiblemente por lo menos 20 mg aproximadamente, aun más preferiblemente por lo menos 100 mg aproximadamente, y preferiblemente como máximo 1000 mg aproximadamente, más preferiblemente como máximo 500 mg aproximadamente, aún más preferiblemente como máximo 250 mg aproximadamente, de un compuesto de la presente invención. Composiciones de forma de dosificación oral de la presente invención preferiblemente comprenden por lo menos 1 % aproximadamente, más preferiblemente por lo menos 10% aproximadamente, y preferiblemente como máximo 70% aproximadamente, más preferiblemente como máximo 40% aproximadamente, de un compuesto de la presente invención; y comprenden preferiblemente por
lo menos 30% aproximadamente, más preferiblemente por lo menos 60%, y preferiblemente como máximo 99% aproximadamente, más preferiblemente como máximo 90% aproximadamente, de excipientes farmacéuticamente aceptables. Formas de dosificación parenteral también son composiciones de la presente invención preferidas. El término "forma de dosificación parenteral", como se utiliza en la presente invención, significa cualquier composición farmacéutica que tiene el propósito de ser administrada sistémicamente a un humano o animal inferior por vía del suministro de una solución o emulsión que contiene el ingrediente activo, mediante la perforación de la piel del individuo, con el propósito de suministrar la solución o emulsión al sistema circulatorio del individuo o mediante inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las composiciones de forma de dosificación unitaria parenteral de la presente invención preferiblemente comprenden por lo menos 1 mg aproximadamente, más preferiblemente por lo menos 6 mg aproximadamente, aún más preferiblemente por lo menos 30 mg aproximadamente, y preferiblemente como máximo 400 mg aproximadamente, más preferiblemente como máximo 100 mg aproximadamente, aún más preferiblemente como máximo 40 mg aproximadamente, de un compuesto de la presente invención. Composiciones de forma de dosificación parenteral de la presente invención preferiblemente comprenden por lo menos 1 % aproximada-mente, más preferiblemente por lo menos 5% aproximadamente, y preferiblemente como máximo 20% aproximadamente, más preferible-mente como máximo 10% aproximadamente, de un compuesto de la presente invención; y preferiblemente comprende por lo menos 80% aproximadamente, más preferiblemente por lo menos 90% aproximada-mente, y preferiblemente como máximo 99% aproximadamente, más preferiblemente como máximo 95% aproximadamente, de excipientes farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente, las dosificaciones para inyección se pueden preparar en forma secada o liofilizada. Tales formas se pueden reconstituir con agua, solución salina, o una solución de tampón, dependiendo de la preparación de la forma de dosificación. Tales formas se pueden empacar como dosificaciones individuales o dosificaciones múltiples para facilidad de manejo. Donde se utilizan dosificaciones liofilizadas o secadas, la forma de dosificación reconstituida preferiblemente es isotónica, y a un pH fisiológicamente compatible, y comprende el compuesto de la presente invención y excipientes en las cantidades y porcentajes que se indican anteriormente en este párrafo.
Método de Tratamiento Utilizando los Compuestos Los compuestos de la presente invención tienen actividad farmacológica demostrada en procesos que se conoce que están asociados con uno o más de actividad cardiovascular, mecanismos inflamatorios, oncología, y regulación del transporte de proteínas de las células. La presente invención incluye métodos de utilizar los compuestos antes mencionados de la presente invención para tratamiento terapéutico o preventivo de una o más de las siguientes enfermedades o trastornos; cardiomiopatía dilatada, falla cardíaca congestiva, arritmia, aterosclerosis, restenosis, tono vascular, infección bacteriana, cáncer, sarcoma de Kaposi, soriasis, migraña, congestión nasal, respuestas alérgicas, artritis reumatoide, y osteoporosis. Tales métodos comprenden la administración a un humano o animal inferior que requiera tal tratamiento o prevención de una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la presente invención. Para la administración oral preferida de compuestos y/o composiciones de la presente invención, preferiblemente por lo menos 0.1 mg/kg aproximadamente, más preferiblemente por lo menos 0.5 mg/kg aproximadamente, aún más preferiblemente por lo menos 2 mg/kg aproximadamente, y preferiblemente como máximo 20 mg/kg aproximadamente, más preferiblemente como máximo 5 mg/kg aproximadamente, más preferiblemente aún como máximo 2 mg/kg aproximadamente, de un compuesto de la presente invención que se administra a un humano o animal inferior, preferiblemente 1 vez aproximadamente, preferiblemente por lo menos 2 veces aproximada-mente, y preferiblemente como máximo 4 veces aproximadamente, aún más preferiblemente como máximo 2 veces aproximadamente, al día. La duración del tratamiento utilizando tales dosificaciones orales diarias depende de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado; preferiblemente por lo menos 1 día aproximadamente, más preferiblemente por lo menos 3 días aproximadamente, aún más preferiblemente por lo menos 7 días, y preferiblemente como máximo 5 años, más preferiblemente como máximo 60 días aproximadamente, aún más preferiblemente como máximo 15 días aproximadamente. 5 Para la administración parenteral preferida de compuestos y/o composiciones de la presente invención, preferiblemente por lo menos 0.04 mg/kg aproximadamente, más preferiblemente por lo menos 0.2 mg/kg aproximadamente, aún más preferiblemente por lo menos 1 mg/kg aproximadamente, y preferiblemente como máximo 10 mg/kg
aproximadamente, más preferiblemente como máximo 4 mg/kg aproximadamente, más preferiblemente aún como máximo 1 mg/kg aproximadamente, de un compuesto de la presente invención que se administra a un humano o animal inferior, preferiblemente 1 veces aproximadamente, preferiblemente por lo menos 2 veces aproximadamente, y
preferiblemente como máximo 4 veces aproximadamente, aún más preferiblemente como máximo 2 veces aproximadamente, al día. La duración del tratamiento utilizando tales dosificaciones parenterales diarias depende de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado; preferiblemente por lo menos 1 día aproximadamente, más preferiblemente por lo menos 3 días
aproximadamente, aún más preferiblemente por lo menos 7 días, y preferiblemente como máximo 60 días aproximadamente, más preferiblemente como máximo 20 días, aún más preferiblemente como máximo 5 días aproximadamente.
Aun cuando realizaciones particulares de la presente invención han sido descritas, será obvio para aquellas personas con experiencia en las técnicas que distintos cambios y modificaciones de la presente invención se pueden realizar sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Es el propósito cubrir, en las reivindicaciones anexas, todas aquellas modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.
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Claims (10)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
- REIVINDICACIONES 1 Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura: en donde: (a) R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, y heterociclo; (b) R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y heterociclo; (c) cada R3 independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclo, nitro, ciano, e hidroxi no sustituido o sustituido de alquilo, arilo o heterociclo, tio, amino, amida, formilo (acilo), carboxi, y carboxamida; dos R3 opcionalmente pueden ser alquileno o heteroalquileno, formando de tal modo un anillo fusionado con el fenilo al que está fijado; (d) R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclo, y carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo; (e) R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y heterociclo; (f) R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquiladlo, arilacilo, alquilsulfonilo, y arilsulfonilo; (g) A es arilo o heterociclo; y un isómero óptico, diastereómero o enantiómero de este; una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o éster, amida o imida biohidrolizables de esta. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: (a) R1 es alcanilo o alquenilo C?-C6 lineal, ramificado o cíclico, no sustituido o sustituido con un fenilo; (b) R2 es hidrógeno o alcanilo o alquenilo C?-C6 lineal, ramificado o cíclico, no sustituido o sustituido con un fenilo; (c) cada R3 independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, arilo, heterociclo, hídroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo; o dos R3 juntos son alquileno o heteroalquileno y, con el carbono al que están fijados, forman un anillo fusionado de cicloalquilo, arilo o heterociclo que tiene de 5-8 átomos en el anillo; (d) R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, alquilo C1-C4 aproximadamente, y fenilo; (e) R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C4 y fenilo; (f) R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-C6 y fenilo; (g) A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, furilo, piridinilo, pírrolilo, tienilo, tiazoilo, imidazolilo, y fenilo fusionado con heterociclo que se selecciona del grupo que consiste de furito, tienilo, dioxanilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, y piperidinilo.
- 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: (a) R1 es un alcanilo C1-C5 lineal, o C3-Cs ramificado o cíclico, no sustituido; o alcanilo C2-C5 lineal, o C3-C5 ramificado o cíclico, no sustituido que tiene un enlace doble; (b) R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo C1-C5 lineal, o C3-C5 ramificado o cíclico, no sustituido que tiene un enlace doble; (c) cada R3 independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, tio, alquiltio C1-C4, mono- o, dialquilamino C1 -C4, alquiladlo C1- C4.
- 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque A es fenilo o naftilo, no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes aproximadamente que se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, sulfonamida, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo.
- 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, etenilo, n-propilo, i-propilo, n-propenilo, i-propenilo, s-burilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, preferiblemente R1 , es metilo o etilo.
- 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5, caracterizado además porque R2 es hidrógeno o metilo y R4 y R8 son hidrógeno, preferiblemente R2 es hidrógeno y preferiblemente R7 es hidrógeno.
- 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque A es fenilo, no substituido sustituido con uno o tres sustituyentes aproximadamente que se selecciona del grupo que consiste de halo, hidroxi, alcoxi C?-C l tio, alquiltio C1-C4, alquilésteres y alquilamidas 5 C1-C4 de carboxi, fenilo, y heterociclo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, 1-3 de estos son heteroátomos.
- 8. Una composición caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 4 y 6; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10
- 9. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 4 y 6, para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir la falla cardíaca congestiva o hipotensión, arritmia cardíaca, lesión por reperfusión cardíaca, congestión nasal o migraña en un humano o animal inferior. 15
- 10. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 4 y 6, para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno causado por el transporte de la proteína celular que incluye, pero no se limita a, osteoporosis, artritis reumatoide, respuestas alérgicas, restenosis, tono vascular, cáncer, sarcoma 20 de Kaposi, psoriasis, e infecciones bacterianas, en un humano o animal inferior. Ha i?ttlSl?í?Ín?y ??.At.???yÍ??áM.A»??- •"* *-- -L — «.«-. :'- - "*-•
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