MXPA01011860A - Compuestos heterociclicos que contienen imidazo, sus composiciones y usos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion involucra compuestos que tienen la estructura (1) (ver formula) en donde cada Rl es independientemente alquilo, arilo o heterociclo; cada R2-R7 es independientemente hidrogeno u otro sustituyente; B es cero y n es 0-3, o B es etenilo y n es 0-1; y formas farmaceutica mente aceptables de los mismos; la presente invencion tambien involucra composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos, y metodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos utilizando dichos compuestos.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN IMIDAZO, SUS COMPOSICIONES Y USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosos compuestos heterocíclicos que contienen imidazo, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso terapéutico preventivo en las áreas de enfermedades cardiovasculares, oncológicas, infecciosas e inflamatorias.

ANTECEDENTES PE LA INVENCIÓN Ciertos compuestos de imidazo-isoquinolina se describen en la patente de E.U.A No.3,917,610, expedida el 4 de Noviembre de 1975; son reportados por tener ciertas actividades cardiovasculares. Un compuesto como tal se reporta adicionalmente en Borchard, Fox, y Greeff, "The Positive Inotropic, Antiarrhythmic and Na+, K+-ATPase Inhibitory Effects of the Isoquinoline Derivative, BIIA", Achives of Pharmacoloqy. vol. 312 (1980), pp. 187-192.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye compuestos que tienen la estructura: en donde: 10 (a) cada R1 se selecciona de manera independiente de alquilo, arilo y heterociclo; (b) R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquiladlo, arilacilo, alquilsulfonilo y ariisulfonilo; (c) cada R3 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, 15 halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, nitro, ciano, e hidroxi no sustituido o alquilo o aril o heterociclo sustituido, tio, amino, amida, formilo (acilo), carboxi, y carboxamida; dos R3 en carbonos adyacentes pueden opcionalmente ser juntos alquileno o heteroalquileno, formando así un anillo fusionado con el fenilo 20 al cual están unidos; (d) R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, y carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo; (e) cada R5 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, alquilo y arilo; (f) cada R6 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, s halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, nitro, ciano e hidroxi no sustituido o alquilo o arilo o heterociclo sustituido, tio, amino, amida, sulfonamida, formilo (acilo) carboxi y carboxamida; o los dos R6 pueden ser opcionalmente juntos alquileno o heteroalquileno, formando así un anillo fusionado con el fenilo al cual están unidos; (g) B es cero o -C(R7)=C(R7)-; (h) Si B es cero, n es un entero de 0 a aproximadamente 3, de otra forma n es de 0 a aproximadamente 1 ; (i) cada R7 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, alquilo y arilo; y un isómero, diestereómero o enantiómero óptico del mismo; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; hidrato, o éster, amida o ¡mida biohidrolizable del mismo. La presente invención incluye además composiciones que comprenden un compuesto de la presente y un excipiente farmacéuticamente aceptable; y métodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos al administrar a un humano o animal inferior en necesidad del mismo, una cantidad segura y efectiva de un compuesto.

. L fe. lit fe j . i Í AJ DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra forma, "alquilo" significa una cadena de hidrocarburo la cual es ramificada, lineal o cíclica, saturada o insaturada (pero no aromática), sustituida o no sustituida. El término "alquilo" se puede utilizar sólo o como parte de otra palabra en donde se pueda abreviar a "alq/c" (por ejemplo, en alcoxi, alquiladlo). El alquilo lineal preferido tiene de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono, de preferencia de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, preferentemente de uno a aproximadamente seis átomos de carbono, en particular de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono; de preferencia son metilo o etilo. El alquilo cíclico y ramificado preferido tiene de tres a aproximadamente veinte átomos de carbono, preferiblemente de tres a aproximadamente diez átomos de carbono, de preferencia de tres a aproximadamente siete átomos de carbono, particularmente de tres a aproximadamente cinco átomos de carbono. El alquilo cíclico preferido tiene un anillo hidrocarburo, puede tener dos, tres o más anillos hidrocarburo fusionados. El alquilo preferido es insaturado con uno a aproximadamente tres enlaces dobles o triples, de preferencia enlaces dobles; de preferencia es monoinsaturado con un enlace doble. El alquilo de mayor preferencia es saturado. El alquilo saturado se refiere en la presente como "alcanilo". El alquilo insaturado solamente con uno o más enlaces dobles (no enlaces triples) se refiere en la presente como "alquenilo". Los sustituyentes preferidos de alquilo ¡ncluyen halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, amino, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo, nitro y ciano. Además, se prefiere el alquilo no sustituido. Como se utiliza en la presente, "heteroátomos" significa un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Como se utiliza en la presente, "alquileno" significa un alquilo el cual conecta otras dos porciones, "heteroalquileno" significa un alquileno que tiene uno o más heteroátomos en la cadena de conexión. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra forma, "arilo" significa un anillo hidrocarburo aromático (o anillos fusionados) el cual está sustituido o no sustituido. El término "arilo" se pude utilizar sólo o como parte de otra palabra (por ejemplo, en ariloxi, arilacilo). El arilo preferido tiene de seis a aproximadamente catorce, de preferencia aproximadamente diez átomos de carbono en el anillo aromático, y un total de aproximadamente seis a aproximadamente veinte, de preferencia aproximadamente doce átomos de carbono. El arilo preferido es fenilo o naftilo; se prefiere fenilo. Los sustituyentes preferidos de arilo incluyen halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus esteres de amidas de alquilo y arilo, nitro y ciano. Además, se prefiere arilo no sustituido. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra forma, "heterociclo" significa un anillo hidrocarburo cíclico aromático, saturado o insaturado (o anillos fusionados) con uno o más heteroátomos en el anillo hidrocarburo. Los heterociclos preferidos tienen de uno a aproximadamente seis heteroátomos en el anillo, preferiblemente uno o dos o tres heteroátomos en el anillo. Los heterociclos preferidos tienen de tres a aproximadamente catorce, de preferencia aproximadamente diez carbonos más heteroátomos en el anillo, de preferencia de tres a aproximadamente siete, preferentemente cinco o seis carbonos más heteroátomos en el anillo; y un total de tres a aproximadamente veinte carbonos más heteroátomos, de preferencia de tres a aproximadamente diez, preferiblemente cinco o seis carbonos más heteroátomos. Los heterociclos preferidos tienen un anillo, pero pueden tener dos, tres o más anillos fusionados. Los anillos heterociclo de preferencia incluyen aquellos que son un anillo con 5 ó 6 carbonos más heteroátomos en el anillo con no más de tres heteroátomos de anillo, no más de dos de los cuales son O y S. Se prefieren incluso dichos heterociclos de átomo de 5 ó 6 anillos con uno o dos átomos de anillo siendo O o S y los otros siendo C; o con uno, dos o tres átomos de anillo siendo N y los otros siendo C. Dichos heterociclos de átomo de 5 ó 6 anillos, de preferencia son saturados, insaturados con uno o dos enlaces dobles, o aromáticos. Dichos heterociclos de átomo de 5 ó 6 anillos, de preferencia son un anillo sencillo; o fusionado con un anillo hidrocarburo de átomo de 3 a 6 anillos que es saturado, ¡nsaturado con un enlace doble, o aromático (fenilo); o fusionado con otro anillo heterociclo de átomo de 5 ó 6 anillos; los heterociclos son no sustituidos o sustituidos. Los sustituyentes preferidos de heterociclo son los mismos que para alquilo. t tu ?, ?, J«A Jk~?.-í Compuestos de la invención La presente invención involucra compuestos que tienen la siguiente estructura: En la estructura 1 , cada R1 se selecciona de manera independiente de alquilo, arilo y heterociclo. El R1 preferido incluye alcanilo lineal que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, alquenilo lineal que tiene de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y alquenilo y alcanilo ramificado y cíclico que tiene de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono, dicho alquenilo preferiblemente teniendo un enlace doble. Dichos alquenilo y alcanilo preferidos no son sustituidos, sustituidos con fenilo, heterociclo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, carboxi y sus esteres de fenilo y alquilo de C-I-C6, o ciano. Preferiblemente, dichos alcanilo y alquenilo tienen hasta aproximadamente 5 átomos de carbono, de preferencia hasta 4 átomos de carbono. El R1 de mayor preferencia es metilo, etilo e ¡sopropilo. El R1 preferido es metilo insustituido. También se prefiere que ambos R1 sean la misma porción. En la estructura 1 , R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquiladlo, arilacilo, alquilsufonilo, y ariisulfonilo. El R2 preferido se selecciona de hidrógeno; alquilo de C?-C6, dicho alquilo siendo saturado o insaturado con un enlace doble e insustituido o sustituido con fenilo; alquiladlo de C-i-Cß, el alquilo siendo saturado o insaturado con un enlace doble; y fenilacilo. Las porciones alquilo son las más preferidas de las porciones antes mencionadas, siendo C1-C4 y saturadas. Se prefiere R2 como metilo. Preferiblemente, R2 es hidrógeno. En la estructura 1 , cada R3 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, nitro y ciano; además de hidroxi, tio, amino, amida, formilo (acilo), carboxi y carboxamida, los cuales son insustituidos o sustituidos, de preferencia con alquilo o arilo o heterociclo; o dos R3 juntos son alquileno o heteroalquilo unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo, formando así un anillo cicloalquilo o arilo o heterociclo el cual está fusionado con el anillo fenilo. Los R3 preferidos se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, arilo, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo o arilo; de preferencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, tio, alquiltio de C-i- C4, mono- o dialquilamino de C1-C4 y alquiladlo de C1-C4. Se prefiere de uno a tres R3 siendo halógeno, los otros siendo hidrógeno. También se prefiere de uno a tres R3 siendo metilo o etilo, los otros siendo hidrógeno. También se prefiere que un R3 sea dialquilamino, los alquilos teniendo de uno a aproximadamente seis átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono, y los otros siendo hidrógeno, dicho R3 de preferencia uniéndose al carbono 4'. Se prefiere incluso que de uno a tres R3 sean seleccionados de manera independiente de F, Cl y Br, los otros siendo hidrógeno; de preferencia, cuando dos o tres R3 son F, Cl o Br, son los mismos. También se prefiere que de uno a tres R3 sean metilo insustituido, los otros siendo hidrógeno. También se prefiere que de uno o dos R3 sean trifluorometilo, los otros siendo hidrógeno. También se prefiere que dos R3 los cuales están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo, juntos sean un alquileno o heteroalquileno saturado o insaturado que tenga de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y de 0 a aproximadamente 3 heteroátomos, formando así un anillo fusionado al fenilo, dicho anillo teniendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 átomos de anillo. Dicho anillo fusionado al fenilo, de preferencia tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo de los cuales de 0 a 2, de preferencia 0 ó 1 , son heteroátomos. Los anillos fusionados preferidos (incluyendo el fenilo al cual están unidos los R3), incluyen naftilo, indolilo, bencimidazoilo, benzofurilo, benzopiranilo. Cuando dos R3 forman un anillo fusionado con el fenilo, otros R3 de preferencia son H. En la estructura 1 , R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo. El R4 preferido se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, fenilo. R4 de preferencia se selecciona de hidrógeno y fenilo sustituido e insustituido; los sustituyentes para dicho fenilo de preferencia se seleccionan de hidroxi, alcoxi, tio y alquiltio. Preferiblemente, R4 es hidrógeno. En la estructura 1 , cada R5 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, alquilo y arilo. El R5 preferido se selecciona de hidrógeno y alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, especialmente metilo o etilo insustituido. Se prefiere que ambos R5 sean hidrógeno. En la estructura 1 , cada R6 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, ciano y nitro; además de hidroxi, tio, amino, amida, formilo (acilo), carboxi, carboxamida y sulfonamida, los cuales son insustituidos o sustituidos, de preferencia con alquilo o arilo o heterociclo. Los R6 preferidos se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, sulfonamida, alquilsulfonamida, ariisulfonamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo; de preferencia de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C4, tio, alquiltio de C1-C4, esteres de alquilo de C-1-C4 y amidas de carboxi, y heterociclo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo. De preferencia, uno o ambos R6 se seleccionan de modo que por lo menos un heteroátomo se una directamente al anillo fenilo. Cuando ambos R6 tienen heteroátomos unidos directamente a los carbonos adyacentes del anillo fenilo, los dos R6 pueden formar juntos una porción alquileno que conecta los dos heteroátomos, la porción alquileno de preferencia teniendo de 1 a aproximadamente 4, preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono. Se prefiere que uno o ambos de los R6 sean porciones diferentes a hidrógeno; de preferencia que ambos de ellos sean porciones diferentes a hidrógeno. Preferiblemente, que ambos R6 sean alcoxi o ambos alquiltio; de preferencia que ambos sean los mismos. Las porciones alquilo preferidas de R6 tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 átomos de i^í .-i ?zi ?.-...Í carbono; el de mayor preferencia es metilo. Dichas porciones alquilo, de preferencia son insustituidas. Dichas porciones alquilo de preferencia son saturadas. Se prefiere que ambos R6 sean metoxi o etoxi, especialmente metoxi. También se prefiere un R5 y un R6, los cuales estén unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo, junto siendo un alquileno o heteroalquileno saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono y de 0 a aproximadamente 3 heteroátomos, formando así un anillo fusionado al fenilo, dicho anillo teniendo de aproximadamente 5 a aproximadamente 8 átomos de anillo. Dicho anillo fusionado al fenilo, de preferencia tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo de los cuales de 0 a 2, preferiblemente 0 ó 1 son heteroátomos. Los anillos preferidos formados por dichos R5 y R6 incluyen fenilo, furilo, pirrolilo, bioxanilo, imidazoilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo. Cuando dichos R5 y R6 forman un anillo fusionado, los otros R5 y R6 de preferencia son ambos hidrógeno. En la estructura 1 , B es cero o -C(R7)= C(R7)-. Cuando B es 0, n es un entero de 0 a aproximadamente 3, preferiblemente 1 ó 2. Cuando B es - C(R7)=(R7)-, n es un entero de 0 aproximadamente 1 , de preferencia 0. Se prefiere que B sea cero. En la estructura 1 y en B, cada R7 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, alquilo, y arilo. R7 que es diferente a hidrógeno de preferencia es fenilo, o alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, de preferencia 1 ó 2 átomos de carbono. Dichos R7 diferentes a hidrógeno de preferencia son instituidos. R7 de alquilo de preferencia es A*-. i .... -. ^.^Í.Ü., ,,,.,^ ^fcj , saturado. Particularmente, no más de uno de todos los R7 es diferente a hidrógeno. Preferiblemente, todos los R7 son hidrógeno. La presente invención incluye isómeros, diastereómeros y enantiómeros ópticos de los compuestos de la estructura 1. La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y esteres, amidas e ¡midas biohidrolizables de dichos compuestos. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, grupo carboxi), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, grupo amino) en un compuesto de la estructura 1. Se conocen muchas sales farmacéuticamente aceptables. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metal alcalino, tales como sodio y potasio, sales de metal alcalino terreo, tal como magnesio y calcio, y sales orgánicas, tales como amonio. Las sales aniónicas preferidas incluyen halógenuros, sulfonatos, carboxolatos, fosfatos y similares. Las sales de adición pueden proveer un centro óptico en donde alguna vez no existía ninguno. Los compuestos de la presente invención, y sales de los mismos, pueden tener uno o más centros quirales. La invención incluye cualquier isómero óptico de los compuestos de la estructura 1 y sales de los mismos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros. La presente invención incluye y contempla a cada isómero, diastereómero o enantiómero óptico del mismo, en forma purificada, sustancialmente purificada y mezclas, incluyendo mezclas racémicas. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos que tienen la estructura 2: En la estructura 2, R1 , R3 y R6 son como se describen anteriormente, y x es 0 ó 1. En la estructura 2, cada R1 de preferencia se selecciona de manera independiente de alcanilo lineal que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, alquenilo lineal que tiene un enlace doble y de dos a cuatro átomos de carbono, alcalino ramificado y cíclico que tiene de tres a cinco átomos de carbono y alquenilo ramificado y cíclico que tiene un enlace doble y de tres a cinco átomos de carbono. Dicho R1 preferido es insustituido o sustituido con un fenilo, de preferencia es insustituido. R1 de preferencia se selecciona de metilo, etilo, etenilo, n-propilo, i-propilo, n-propenilo, ¡-propenilo, s-butilo, ciclopropilo, ciclbutilo y ciclopentilo. El R1 de preferencia se selecciona de metilo, etilo, etenilo, i-propilo, y n-propenilo. El R1 preferido es metilo. También se prefiere que ambos R1 sean los mismos. En la estructura 2, uno o ambos R6, de preferencia ambos, preferiblemente son alquiltio o particularmente alcoxi, con alcanilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. Si un R6 no es alquitio o aikoxi, de preferencia es hidrógeno. Se prefiere que ambos R6 sean metoxi o etoxi; de preferencia ambos R6 son metoxi. i .-< i, . r A <icfat ..» ?. *. ,L?- En la estructura 2, los R3 de preferencia se seleccionan todos de hidrógeno; mono-, di- o trihalógeno, de preferencia se seleccionan de fluoro, cloro y bromo, preferiblemente en una o más de las posiciones 2', 3', 4' y 5'; mono-, di-y trimetilo, de preferencia en una o más de las posiciones 2', 3', 4' y 6'; mono-, di-y trimetilo, de preferencia en una o más de las posiciones 3' y 5'. También se prefiere que un R3 sea dialquilamino, preferiblemente en la posición 4', los dos alquilos siendo preferiblemente los mismos y de preferencia teniendo de 1 a 4 átomos de carbono, y los otros R3 siendo hidrógeno. Las combinaciones de mayor preferencia de R3 se seleccionan de 4'-fluoro, 4'-cloro, 4'-bromo, 2', 4'-difluoro, 2', 4"-dicloro, 2', 4'-dibromo, 2', 4', 5'-trifluoro, 2', 4', 5'-tricloro, 3', 4'-difluoro, 3', 4'-dicloro, 3', 4'-dibromo, 4'-metilo, 2', 4'-dimetilo, 2', 4', 6'-trimetilo, 3'-triflurometilo, 3', 5'-ditrifluorometilo, y 4'-dibutilamino; en cada caso todos los demás R3 son hidrógeno. Además, las combinaciones de R3 preferidas se seleccionan de 2', 4'-dihalógeno y 3', 4'-dihalógeno, en donde un halógeno se selecciona de fluoro, cloro y bromo, y el otro halógeno es uno diferente de aquellos tres; de preferencia uno de dichos halógenos es fluoro, todos los demás R3 teniendo hidrógeno. Las combinaciones de R3 de mayor preferencia se seleccionan de 4'-cloro, 4'bromo, y 2', 4'-dicloro, todos los demás R3 siendo hidrógeno. Ejemplos no limitativos de compuestos de la presente invención ¡ncluyen aquellos de la estructura 2 en donde ambos R6 son etoxi, y R1 y R3 son como se indican en el siguiente cuadro (los R3 no especificados son todos hidrógeno): s .t . . ¿ Ejemplo X R1 R3 1 0 metilo, metilo hidrógeno 2 0 metilo, metilo 4'-fluoro 3 1 metilo, metilo 4'-cloro 4 0 metilo, metilo 4'-bromo 5 0 metilo, metilo '2',4'-d ¡fluoro 6 1 metilo, metilo 2',4'-dicloro 7 0 metilo, metilo 2'-fluoro, 4'-cloro 8 1 metilo, metilo 2'-fluoro, 4'-bromo Ejemplo X Rl R3 9 0 metilo, metilo 2'-cloro, 4'-fluoro 10 1 metilo, metilo 2'-bromo, 4'-fluoro 11 1 metilo, metilo S'^'-difluoro 12 0 metilo, metilo y^'-diclorO 13 0 metilo, metilo 3'-fluoro, 4'-cloro 14 1 metilo, metilo 3'-fluoro, 4'-bromo 15 0 metilo, metilo 3'-cloro, 4'-fluoro 16 1 metilo, metilo 3'-bromo, 4'-fluoro 17 0 metilo, metilo 2,,4',5,-tr¡fluoro 18 0 metilo, metilo 4'-metilo 19 1 metilo, metilo 2,,4'-dimetilo 20 0 metilo, metilo 3',4'-d ¡metilo 21 1 metilo, metilo 2,,4,,6,-trimet¡lo 22 1 metilo, metilo 3'-trifluorometilo 23 0 metilo, metilo S'.d'-di-trifluorometilo 24 0 metilo, metilo 4'-fluoro, 3'-trifluorometilo 25 1 etilo, etilo 4'-fluoro 26 0 etilo, metilo 4'-cloro 27 0 etilo, etilo 4'-bromo 28 1 etilo, metilo 2',4,-dicloro 29 1 etilo, etilo 3'-fluoro, 4'-cloro 30 1 etenilo, etenilo 4'-cloro 31 0 etenilo, etenilo 2,,4'-dicloro 32 0 i-propilo, ¡-propilo 4'-fluoro 33 0 i-propilo, metilo 4'-cloro 34 1 i-propilo, i-propilo 4'-bromo 35 1 i-propilo, metilo 2,,4'-dicloro 36 0 i-propilo, i-propilo 3'-fluoro, 4'-cloro 37 0 -CH2-CH=CH2, metilo 4'-fluoro 38 1 4'-cloro -CH2-CH=Cp2 Ejemplo X R1 R3 39 1 -CH2-CH=CH2, etilo 2,,4'-dicloro 40 0 s-butilo, s-butilo 4'-cloro 41 1 ciclopentilo, metilo 4'-cloro 42 1 metilo, metilo 2,,4',5,-trifluoro 43 0 metilo, metilo 2,,3,,4'-trifluoro 44 0 etilo, etilo 2',4,,5,-trifluoro 45 1 etilo, etilo 2,,3',4'-trifluoro 46 1 isopropilo, isopropilo 2,,4',5,-trifluoro 47 0 isopropilo, isopropilo .^'-trifluorO 48 0 metilo, metilo 4'-dibutilamino 49 1 etilo, etilo 4'-dimetilam¡no 50 0 isopropilo, isopropilo 4 -dietilamino Además, se reconoce que para purificación, administración y similares, se pueden utilizar las sales y otros derivados de los compuestos anteriores. De esta forma, se contempla como parte de la presente invención una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o éster, amida o imida biohidrolizable del mismo.

Métodos para hacer los compuestos Para hacer los compuestos de la presente invención, se puede variar el orden de pasos sintéticos para incrementar el rendimiento de producto deseado. El experto en la técnica reconocerá que la selección a juicio de reactivos, solventes y temperaturas es importante en síntesis exitosa. Los materiales de partida utilizados para preparar los compuestos de la presente se conocen, están hechos a través de métodos conocidos o están comercialmente disponibles.

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Se reconoce que el experto en la técnica puede realizar fácilmente manipulaciones estándares de compuestos orgánicos sin dirección adicional.

Estas incluyen, pero no se limitan a reducción, oxidación, acilación, sustitución, eterificación, esterificación, sulfonación y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se discuten en textos estándares. Los procedimientos para preparar algunos compuestos de imidazo-isoquinolina se describen en la patente de E.U.A. No. No. 3,917,610 expedida el 4 de noviembre de 1975 y patente de E.U.A. No. No. 4,143,143 expedida el 6 de marzo de 1979, ambas incorporadas a la presente como referencia. Los siguientes esquemas generales se pueden utilizar para sintetizar compuestos de la presente invención. En estos esquemas, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, B, y n son como se definen anteriormente. Los símbolos y abreviaturas no convencionales para otras porciones y químicos que no puedan ser claros para el químico experto, se definen en los ejemplos a continuación.

ESQUEMA GENERAL I nBuLi/Bu3SnCI Pd(PPh3)4 Dioxano ESQUEMA GENERAL nBuLi/THF tt--tAtf -#-ff*-jf- . ¿«¿¿-A. *-»»---• --"•"-^-™--'- Los siguientes ejemplos proveen mayor información con respecto a la síntesis de los compuestos de la presente invención.

EJEMPLO PRECURSOR 1 A Una solución suspendida de NaH (6.5 g, 0.162 moles, lavada dos veces con hexano) en DMF anhidro (300 ml) se enfría en un baño de hielo/acetona (temperatura de baño -15°C). Se añade imidazol sólido (10 g, 0.145 moles) en pequeñas porciones y la mezcla se agita a temperatura ambiente (r.t.) durante 0.5 h; la solución se hace clara. Se añade por goteo SEM-CI (25 g, 0.150 moles) a través de una bomba de jeringa a temperatura ambiente durante 1 hora; NaCI se precipita durante la adición. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. El avance de la reacción se monitorea mediante TLC (CH2CI2/MeOH, 9:1 ). Se añade H2O (10 ml) con cuidado para extinguir la reacción. El solvente se evapora ¡n vacuo. El residuo se disuelve en Et2O (200 ml) y se lava con H2O (4 x 50 ml), salmuera (50 ml), se seca (MgSO ), se filtra y evapora in vacuo para dar el compuesto A como un líquido anaranjado.

EJEMPLO PRECURSOR 2 B A una solución de imidazol A protegido con SEM (1.48 g, 7.50 mmoles) en THF seco (75 ml) bajo argón a -78°C, se añade por goteo b-BuLi (1.6 M en hexano) (6 ml, 9.60 mmoles) y la mezcla se agita a -78°C durante 30 minutos. Luego se añade por goteo disulfuro de fenilo (2.1 g, 9.60 mmoles) en THF (2 ml). El baño de hielo seco/acetona se reemplaza con un baño de hielo después de esta adición. La mezcla se agita a 0°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 1 hora. El avance se monitorea mediante TLC (CH2CI2/MeOH, 9:1 ). Se añade H2O (5 ml) para extinguir la reacción. El solvente se evapora in vacuo, y el residuo se disuelve en Et2O, se lava con NaHCO3 al 5% (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), se seca (MgSO4), se evapora in vacuo, y se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano/EtOAc 3:1 ) para dar B como un aceite amarillo.

EJEMPLO PRECURSOR 3 B Se añade ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA, 80-85%) (17.03 g, 78.9 mmoles) a una solución de imidazol de 2-fenisulfuro B protegido con SEM (9.71 g, 31.6 mmoles) en CH2CI2 anhidro (160 ml), y la reacción se agita bajo argón a temperatura ambiente durante 15 horas. El avance se monitorea mediante TLC (hexano/EtOAc, 3:1 ). Se añade tiosulfato de sodio (3.9 g) para remover exceso de MCPBA. La mezcla se filtra. El filtrado se lava con Na2CO3 al 5% (3 x 150 ml), salmuera (150 ml), se seca (MgS04), se filtra, se evapora in vacuo, y se purifica por cromatografía (gel de sílice, hexano/EtOAc 3:1 ) para dar C como un aceite amarillo claro.

EJEMPLO PRECURSOR 4 D I? ta, ,iá**.AM& . * .? ?*^fe, A una solución de imidazol de 2-fenisulfona C protegido con SEM (8.61 g, 25.4 mmoles) en THF anhidro (250 ml) bajo argón a -78°C, se añade por goteo n-BuLi (1.6 M en hexano) (19.0 ml, 30.0 mmoles) a través de una bomba de jeringa; la solución se agita a -78°C durante 30 minutos. Se añade por goteo cloruro de tributiltino (6.9 ml, 25.4 mmoles) a través de una bomba de jeringa. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El avance se monitorea mediante TLC (hexano/EtOAc, 9:1). Se añade H2O (30 ml) para extinguir la reacción. El solvente se evapora in vacuo. El residuo se disuelve en éter (550 ml) y se lava con NH4CI saturado (3 x 150 ml), salmuera (150 ml), se seca (MgS04), se filtra, se evapora in vacuo y se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente: hexano (500 ml), hexano/EtOAc, 50:1 ; hexano/EtOAc, 12:1 ) para dar D como un aceite claro.

EJEMPLO PRECURSOR 5 D Se añade Pd(PPh3)4 (0.0177 g, 0.015 mmoles) a una solución de estanilimidazol D (0.51 g, 0.80 mmoles), bromuro de 4,5-dimetoxi-2-(2-hidroxietil)fenilo E (0.33 g, 1.1 mmoles) y LiCl (0.087 g, 2.1 mmoles) en dioxano anhidro (4.0 ml) a temperatura ambiente. Se añaden unos cuantos cristales (~ 2 mg) de un barredor de radical, 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol, y la reacción se calienta a reflujo bajo argón durante 5 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se trata con una mezcla 1 :1 de éter y solución acuosa saturada de KF (10 ml) durante 15 horas. El avance se monitorea mediante TLC (hexano/EtOAc, 3:1 ). La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Celite con enjuagues de éter. El filtrado se lava con agua (3 x 12 ml), salmuera (3 x 12 ml), se seca (MgS?4), se filtra, se evapora in vacuo, y se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/EtOAc, 2:3) para dar F como un aceite anaranjado.

EJEMPLO PRECURSOR 6 M M mm.A ...l.?*it*?--M ..... AjtJtoBtfc uMMiiÉila -•-•- -•- -•*•" -*--*--«- ii - • iííifUrt A una solución de F (2.2 g, 4.24 mmoles) y Et3N (886 µL) en diclorometano (200 ml) bajo atmósfera de argón a 0°C, se añade cloruro de metilsulfonilo (MsCI, 492 µL) durante un período de 0.5 horas. La reacción luego se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se utiliza TLC (EtOAc:Hexano, 1 :1 ) para monitorear la reacción; ésta indica que la formación de MsO-éster y el rompimiento de SEM seguido de cierre de anillo ocurre en un recipiente. La mezcla se diluye con CH2CI2 (25 ml), y se lava con HCl frío acuoso (0.5N), NaHCO3 acuoso, H2O, salmuera y se seca sobre MgS?4. La filtración y evaporación de solvente da un sólido amarillo. La purificación utilizando CLAR de preparación (EtOAc: Hexano, un gradiente de 1 :1 a 1 :0) da el producto G (1.3 g).

EJEMPLO I DEL COMPUESTO DE LA INVENCIÓN H En un matraz de base redonda de cuello sencillo de 25 ml, equipado con una barra de agitación magnética, entrada de argón y septo de hule, se enfría 1-metil-1-fenil-etilamina (H) (164 mg, 1.2 mmoles) en THF anhidro bajo atmósfera de argón a 0°C. Se añade lentamente nBuLi en hexano (0.5 ml, 2.4 M) a la solución. La reacción se hace amarillo claro. Después de agitar durante 45 minutos, se añade el compuesto G (150 mg, 0.405 moles) en THF (1 ml). La solución se calienta a temperatura ambiente, y se calienta posteriormente a reflujo durante 12 horas. TLC (CH2CXI2:CH3OH, 99:1) indica terminación de la reacción. La solución se extingue con MeOH y se evapora para dar un residuo el cual se vuelve a disolver en CH2CI2, se lava con NaHCO3 (5%), H2O, salmuera y se seca sobre Na2SO4. El producto crudo, después de filtración y evaporación al alto vacío con el fin de remover cualquier exceso de amina H, se purifica mediante cromatografía (CH2CI2:CH3OH, 99:1 ) para proveer el compuesto de la invención J.

EJEMPLO II DEL COMPUESTO DE LA INVENCIÓN En un matraz de base redonda de cuello sencillo de 25 ml, el compuesto J (181 mg, 0.5 mmoles) en THF anhidro (10 ml) bajo atmósfera de argón, se enfría a 0°C, Luego se añade NaH (18 mg) pre-lavado con hexano como una suspensión en hexano a la solución. Después de agitar durante 15 minutos, se añade yoduro de metilo (71 mg, 0.5 mmoles) en THF (0.5 ml). La solución se calienta a temperatura ambiente, y se calienta adicionalmente a reflujo durante 2 horas para terminar la reacción. La solución se extingue con MeOH y se evapora para dar un residuo el cual se vuelve a disolver en CH2CI2, se lava con NaHCO3 acuoso (5%), H2O, salmuera y se seca sobre Na2S?4. El producto crudo se purifica mediante cromatografía (CH2CI2:CH3OH de 99:1 a 95:5) para proveer el compuesto P de la presente invención.

EJEMPLO PRECURSOR 7 Se añade un N-bromosuccinimida (NBS) sólida (98 mg, 0.26 mmoles) a una solución del compuesto G (0.5 mmoles) en 15 ml de CCI4. Posteriormente se añade peróxido de benzoilo de iniciador de radical (2% molar). El matraz se coloca en un baño de aceite a 90°C. Después de agitar durante 10 minutos, la reacción se termina. La filtración de la mezcla a través de una almohadilla de celite, y la evaporación del filtrado da un residuo. La purificación mediante cromatografía (EtOAc:hexano, 1 :3 a 1 :1) da el compuesto K.

EJEMPLO PRECURSOR 8 K A una solución de K (0.22 mmoles) y Pd(PPh3)4 (13 mg, 0.056 mmoles) en 7 ml de tolueno anhidro se añaden feniltributiltino (0.26 mmoles) y unos cuantos cristales (~2 mg) de 2,6-di-tert-butil-4-metilfenol. La mezcla de reacción se deja a reflujo a 110°C bajo nitrógeno durante 6 horas para terminar la reacción. La mezcla de reacción se deja enfriar, y luego se diluye con 1-2 ml de acetato de etilo (EtOAc). La mezcla resultante se lava con agua, luego con salmuera, se extrae con CH2CI2, se seca sobre Na2S04, y se filtra. El filtrado es tratado con 3 ml de KF acuoso al 30% a temperatura ambiente durante dos horas. El sólido es filtrado. El filtrado se diluye con CH2CI2 y se lava con agua, NH4OH acuoso al 30% (3x), salmuera, se extrae con EtOAc, se seca (Na2SO ), y se concentra in vacuo para dar producto crudo. La purificación por cromatografía (gel de sílice, EtOAc:hexano, 1 :1 a 1 :0) da al compuesto L. 10 EJEMPLO lll DE LA PRESENTE INVENCIÓN En un matraz de base redonda de cuello sencillo de 25 ml, equipado con una barra de agitación magnética, entrada de argón y septo de hule, (1-metil- 1-fenil-etilamina) (M) (1.2 mmoles) en THF anhidro bajo atmósfera de argón, se enfría a 0°C. Se añade lentamente nBuLi en hexano (0.5 ml, 2.4 M) a la solución. La reacción se hace amarillo claro. Después de agitar durante 45 minutos, se añade el compuesto L (180 mg, 0.405 mmoles) en THF (1 ml). La solución se 5 calienta a temperatura ambiente, y se calienta adicionalmente a reflujo durante 12 horas para terminar la reacción. La solución se extingue con MeOH y se evapora para dar un residuo el cual se vuelve a disolver en CH2CI2, se lava con NaHCO3 acuoso (5%), H2O, salmuera y se seca sobre Na2SO . El producto crudo, después de filtración y evaporación al alto vacío con el fin de remover el exceso 10 de amina M, se purifica mediante cromatografía para dar el compuesto N de la presente invención.

Composiciones de la invención Una composición de la presente invención comprende: 15 a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la invención; y b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. Normalmente, dicha composición comprende diferentes excipientes. También puede comprende opcionalmente otros compuestos activos, los cuales 20 no interfieren sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención. Las composiciones de la presente invención pueden estar en cualquier variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal, tópica o parenteral. Las composiciones de la presente invención, de preferencia están provistas en forma de dosificación unitaria. Como se utiliza en la presente, una "forma de dosificación unitaria" es una composición que contiene una cantidad de un compuesto que es adecuado para administración a un humano o animal inferior, en una dosis sencilla, de acuerdo con la buena práctica médica. Como se utiliza en la presente, una "cantidad segura y efectiva" de un compuesto es una cantidad suficientemente grande para inducir de manera significativa una modificación positiva en los síntomas y/o condición a ser tratados en un hospedero, pero la suficientemente pequeña para evitar efectos secundarios adversos graves en el hospedero (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica), en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo. La cantidad segura y efectiva variará con dichos factores tales como la condición particular que es tratada, la edad y condición física del paciente, la duración de tratamiento, la naturaleza de terapia concurrente (si existe), la forma de dosificación específica que será utilizada y el régimen de dosificación empleado. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, incluye sustancias farmacológicamente inactivas, fisiológicamente inertes que son compatibles con las características físicas y químicas del compuesto de la presente invención utilizado, y las cuales son de una pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para ser adecuadas para administración a un humano o animal inferior. El término "compatible", como se utiliza en la presente, significa que los excipientes de la presente composición son capaces de ser mezclados con el compuesto de la presente invención, y entre sí en una manera tal que no existe interacción que pudiera reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica del compuesto, bajo 5 situaciones de uso ordinarias. Dependiendo de la vía particular de administración deseada, se puede utilizar una variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a polímeros, resina, plastificadores, llenadores, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, 10 desintegrantes, solventes, cosolventes, sistemas reguladores de pH, agentes tensioactivos, conservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes o pigmentos. La cantidad de excipientes empleada junto con el compuesto de la presente, es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del compuesto de la presente. 15 Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, dextrosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tal como metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y acetato de celulosa; polímeros, tales 20 como povidona y carboméros; tragacanto en polvo; gomas, tales como goma de xantano, guar y acacia; malta; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, y talco; llenadores inorgánicos, tales como fosfatos de calcio y sulfato de calcio; desintegrantes, tales como glicolato de almidón de sodio, crospovidona, croscarmelosa de sodio, y celulosa microcristalina; material de encapsulación y revestimiento, tales como gelatinas, ceras, y derivados de celulosa; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, aceite de maíz, y aceite de obroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; agentes tensioactivos tales como los Tweens®, sales de alquilsulfato, sales de ácidos grasos, esteres de sacarosa; oleato de etilo; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes formadores de tableta; estabilizadores; antioxidantes; conservadores; solventes, tales como etanol, agua libre de pirógeno, solución salina isotónica; y soluciones reguladas de pH, tales como ácidos fosfórico, tartárico, cítrico y acético, y sus sales de sodio, potasio y amonio. Las composiciones preferidas de la presente invención son formas de dosificación oral. El término "forma de dosificación oral", como se utiliza en la presente, significa cualquier composición farmacéutica destinada a ser sistémicamente administrada a un individuo al suministrar la composición a través de la boca hacia el tracto gastrointestinal de un individuo. Se prefieren las formas de dosificación unitaria oral, tales como tabletas, revestidas o no revestidas, y cápsulas, de gel duro o suave. Las composiciones en forma de composición unitaria oral de la presente, comprenden de preferencia por lo menos aproximadamente 4 mg, preferiblemente al menos cerca de 20 mg, de preferencia incluso al menos aproximadamente 100 mg, y preferiblemente como máximo aproximadamente 1000 mg, de preferencia como máximo 500 mg, Ht-JHJ.h Al- Íi??* ?..?. tfckj j .l, '?..m . »,Jmflatfc<». . Í i - . - . - .* ».. ... . . . fr ii, - J» It l l .l . preferiblemente como máximo aproximadamente 250 mg de un compuesto de la invención. Preferiblemente, las composiciones en forma de dosificación oral de la presente comprenden al menos aproximadamente 1%, de preferencia de aproximadamente 10%, y preferiblemente como máximo aproximadamente 70%, de preferencia como máximo aproximadamente 40% de un compuesto de la presente; y comprenden preferiblemente por lo menos aproximadamente 30%, de preferencia por lo menos aproximadamente 60% y particularmente como máximo aproximadamente 99%, preferiblemente como máximo aproximadamente 90% de excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación parenteral también son composiciones preferidas de la presente invención. El término "forma de dosificación parenteral", como se utiliza en la presente, significa cualquier composición farmacéutica destinada a ser sistémicamente administrada a un humano o animal inferior a través de suministro de una solución o emulsión que contiene un ingrediente activo, perforando la piel del individuo, con el fin de suministrar la solución o emulsión al sistema circulatorio del individuo, ya sea a través de inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las composiciones en forma de dosificación unitaria parenteral de la presente, comprenden de preferencia por lo menos aproximadamente 1 mg, preferiblemente por lo menos aproximadamente 6 mg, de preferencia incluso al menos aproximadamente 30 mg y de preferencia como máximo aproximadamente 400 mg, de preferencia como máximo aproximadamente 100 mg, preferiblemente como máximo cerca de 40 mg de un compuesto de la presente. Las composiciones en forma de dosificación parenteral de la presente comprenden particularmente por lo menos aproximadamente 1%, de preferencia por lo menos aproximadamente 5%, y preferiblemente como máximo aproximadamente 20%, de preferencia como máximo aproximadamente 10% de un compuesto de la presente; y comprenden de preferencia por lo menos aproximadamente 80%, preferiblemente al menos aproximadamente 90% y particularmente como máximo aproximadamente 99%, de preferencia como máximo aproximadamente 95% de excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, las dosificaciones para inyección se pueden preparar en forma seca o liofilizada. Dichas formas se pueden reconstituir con agua, solución salina, o una solución regulada de pH, dependiendo de la preparación de la forma de dosificación. Dichas formas se pueden empacar como dosificaciones individuales o múltiples para manejo más fácil. Cuando se utilizan dosificaciones liofilizadas o secas, la forma de dosificación reconstituida de preferencia es isotónica, y a un pH fisiológicamente compatible, y comprende el compuesto de la presente y excipientes en las cantidades y porcentajes previamente indicados en este párrafo.

Métodos de tratamiento que utilizan los compuestos Los compuestos de la presente invención han mostrado actividad farmacológica en procedimientos conocidos por estar asociados con una o más de actividad cardiovascular, mecanismos inflamatorios, oncología y regulación de transporte de proteínas desde células. La presente invención incluye métodos para utilizar los compuestos anteriores de la presente invención para tratamiento terapéutico o preventivo de una o más de las siguientes enfermedades o trastornos: insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia, hipotensión, lesión de reperfusión cardíaca, arteriosclerosis, restenosis, tono vascular, infección bacteriana, cáncer, sarcoma de Kaposi, psoriasis, migraña, congestión nasal, respuestas alérgicas, artritis reumatoide, y osteoporosis. Dichos métodos comprenden administrar a un humano o animal inferior en necesidad de dicho tratamiento o prevención, una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la presente invención. Para administración oral preferida de compuestos y/o composiciones de la presente invención, se administra a un humano o animal inferior de preferencia por lo menos aproximadamente 0.1 mg/kg, preferiblemente por lo menos cerca de 0.5 mg/kg, de preferencia incluso por lo menos cerca de 2 mg/kg de un compuesto de la presente, particularmente por lo menos aproximadamente 1 vez, de preferencia por lo menos aproximadamente 2 veces, y preferiblemente como máximo aproximadamente 4 veces, preferiblemente como máximo 2 veces al día. La duración del tratamiento utilizando dichas dosificaciones diarias orales depende de la enfermedad o trastorno que es tratado; de preferencia es por lo menos aproximadamente 1 día, preferiblemente por lo menos aproximadamente 3 días, particularmente por lo menos 7 días, y de preferencia, un máximo de aproximadamente 5 días, preferiblemente como máximo cerca de 60 días, de preferencia como máximo aproximadamente 15 días.

Para administración parenteral preferida de compuestos y/o composiciones de la presente invención, de preferencia se administra a un humano o animal inferior por lo menos aproximadamente 0.04 mg/kg, de preferencia por lo menos aproximadamente 0.2 mg/kg, particularmente al menos aproximadamente 1 mg/kg y preferiblemente como máximo aproximadamente 10 mg/kg, de preferencia como máximo cerca de 4 mg/kg, de preferencia como máximo aproximadamente 1 mg/kg de un compuesto de la presente, particularmente por lo menos aproximadamente 1 vez, de preferencia de por lo menos aproximadamente 2 veces, y preferiblemente como máximo de aproximadamente 4 veces, de preferencia como máximo aproximadamente 2 veces al día. La duración del tratamiento utilizando dichas dosificaciones diarias parenterales, depende de la enfermedad o trastorno que es tratado; de preferencia, de aproximadamente 1 día, preferiblemente al menos aproximadamente 3 días, preferiblemente incluso por lo menos 7 días, y de preferencia como máximo aproximadamente 60 días, preferiblemente como máximo cerca de 20 días, preferiblemente como máximo aproximadamente 5 días. Aunque se han descrito modalidades particulares de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que se pueden hacer diferentes cambios y modificaciones de la presente invención sin apartarse del espíritu o alcance de la misma. Se presente abarcar en las reivindicaciones anexas, cualquier dicha modificación que esté dentro del alcance de la invención. i í i. ¿ ... ai-. A fajtrt ' «..Jal*

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la estructura: en donde: (a) cada R1 se selecciona de manera independiente de alquilo, arilo y heterociclo; preferiblemente cada R1 se selecciona de manera independiente del grupo que consta de hidrógeno; alquenilo y alcanilo lineal, ramificado y cíclico; y fenilo; (b) R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquiladlo, arilacilo, 15 alquilsulfonilo y ariisulfonilo; preferiblemente cada R2 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno; alquenilo y alcanilo lineal, ramificado y cíclico; alquiladlo, y fenilacilo; (c) cada R3 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, nitro, ciano, e hidroxi no sustituido o alquilo o aril o heterociclo sustituido, tio, amino, amida, formilo (acilo), carboxi, y 20 carboxamida; o dos R3 en carbonos juntos son alquileno o heteroalquileno unidos a carbonos adyacentes del fenilo al cual los R3 están unidos; preferiblemente cada R3 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, itta— Bfiíif nniim a, ?Mr *. ^b^m- arilamino, amida, alquilamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo; o preferiblemente dos R3 juntos son alquileno o heteroalquileno y, con los carbonos a los cuales están unidos, son anillo cicloalquilo, arilo o heterociclo; (d) R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, y carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo; (e) cada R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo y arilo; (f) cada R6 se selecciona de manera independiente del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, nitro, ciano e hidroxi no sustituido o alquilo o arilo o heterociclo sustituido, tio, amino, amida, sulfonamida, formilo (acilo) carboxi y carboxamida; o los dos R6 juntos son alquileno o heteroalquileno, o un R5 o R6 que están unidos a carbonos adyacentes juntos son alquileno o heteroalquileno; preferiblemente cada R6 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, heterociclo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, amida, alquilamida, arilamida, sulfonamida, alquilsulfonamida, ariisulfonamida, formilo, alquiladlo, arilacilo, carboxi y sus esteres y amidas de alquilo y arilo; o preferiblemente los dos R6 juntos son alquileno o heteroalquileno y, con los carbonos a los cuales están unidos, son anillo cicloalquilo, arilo o heterociclo; (g) B es cero o -C(R7)=C(R7)-; (h) si B es cero, n es un entero de 0 a aproximadamente 3, de otra forma n es de 0 a aproximadamente 1 ; 0) cada R7 se selecciona de manera independiente del grupo que consta de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono; en donde preferiblemente R2, R4 y ambos R5 son hidrógeno; y un isómero, diastereómero o enantiómero óptico del mismo; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; hidrato, o éster, amida o imida biohidrolizable del mismo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: (a) cada R1 es independientemente alcanilo insustituido lineal de C1-C5, o cíclico o ramificado de C3-C5; o alquenilo insustituido lineal de C2-C5, o cíclico o ramificado de C3-C5; que tiene un enlace doble; (b) R2 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno; alcanilo insustituido lineal de C1-C5, o cíclico o ramificado de C3-C5; o alquenilo insustituido lineal de C2-C5, o cíclico o ramificado de C3-C5; que tiene un enlace doble; (c) cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, tio, alquiltio de C1-C4; mono- o dialquilamino de C1-C4, alquiladlo de C1-C4; (d) R4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, y fenilo; (e) ambos R5 son hidrógeno; (f) un R6 se selecciona del grupo que consta de alcoxi, alquiltio, monoalquilamino, dialquilamino, las porciones alquilo del mismo estando saturadas e insustituidas y teniendo de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono; el otro R6 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alcoxi, alquiltio, monoalquilamino, dialquilamíno, las porciones alquilo del mismo estando saturadas e insustituidas y teniendo de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono; o las porciones alquilo de los dos R6 están conectadas formando una porción alquileno de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, en donde preferiblemente ambos R6 son alcoxi de C1-C4 o alquiltio de C1-C4; y (g) no más de un R7 es diferente a hidrógeno; preferiblemente todos los R7 son hidrógeno.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicadón 1 ó 2, caracterizado además porque ambos R6 son metoxi.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque B es cero, y n es 1 ó 2.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque B es -C(R7)=C(R7)-, y n es 0.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque de uno a tres R3 se seleccionan de manera independiente de F, Cl y Br, los otros siendo hidrógeno; o de uno a tres R3 son metilo insustituido, los otros siendo hidrógeno; o uno o dos R3 son trifluorometilo, los otros siendo hidrógeno.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque ambos R1 son metilo.

8.- Una composidón que comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de congestión nasal, migraña, arritmia cardíaca, daño de reperfusión cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva o hipotensión en un sujeto humano o animal inferior.

10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno ocasionado por transporte de proteínas celulares que incluyen, pero no se limitan a osteoporosis, artritis reumatoide, respuestas alérgicas, restenosis, tono vascular, cáncer, sarcoma de Kaposi, psoriasis, e infecciones bacterianas en un sujeto humano o animal inferior.