CN117777093A - 一种用于制备GnRH1R激动剂的小分子化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于制备GnRH1R激动剂的小分子化合物。该小分子化合物是式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物。本发明化合物对GnRH1R具有良好的激活效果，可用于性激素依赖的疾病，如女性子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌等，男性前列腺癌等。本发明化合物可用于制备GnRH1R激动剂以及治疗性激素依赖的疾病的药物，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于制备GnRH1R激动剂的小分子化合物。
背景技术
促性腺激素释放激素受体1(GnRH1R)属于A类GPCR，是组成垂体-性腺轴的重要成员，其内源性配体为促性腺激素释放激素1(GnRH1)。研究表明：GnRH1R的激活与依赖性激素的肿瘤细胞的增殖、凋亡等生物学行为相关。GnRH1R激动剂可用于治疗多种性激素依赖的疾病，如女性子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌等，男性前列腺癌等。
目前临床使用的GnRH1R激动剂均为多肽类药物，尚未有小分子GnRH1R激动剂报道。而这些多肽且需通过注射给药，应用受到局限。因此，有必要开发新型GnRH1R小分子激动剂具有重要意义，可为性激素依赖的相关疾病治疗等提供新的选择。
发明内容
本发明的目的是提供了一种用于制备GnRH1R激动剂的小分子化合物，为GnRH1R激动剂的使用提供更多的临床应用。
式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物：
其中，R1为取代或未取代的C5～C10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环或其中，取代基为卤素、-CN、-NO2、-OCF3、C1～C8烷基或C1～C8的烷氧基；
R1a、R1b分别独立选自H、C1～C8的烷基或环烷基；
A为取代或未取代的C5～C10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环，其中，取代基为卤素、-CN、-NO2、-OCF3、C1～C8烷基或C1～C8的烷氧基；
R2为取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8环烷基、取代或未取代的C1～C8的烷氧基、取代或未取代的C5～C10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环，其中，取代基为卤素、-CN、-NO2、-OCF3、C1～C8烷基或C1～C8的烷氧基；
R3为取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8环烷基、取代或未取代的C1～C8的烷氧基、取代或未取代的C5～C10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环，其中，取代基为卤素、-CN、-NO2、-OCF3、C1～C8烷基或C1～C8的烷氧基。
优选的，所述化合物的结构是如式II所示：
其中，X1、X2分别独立选择N或CH；
L为无或被R1a和R1b取代的C1亚烷基；
R1c、R2a、R3a分别独立选自H、卤素、-CN、-NO2、-OCF3、C1～C8烷基或C1～C8的烷氧基；
n、m、l分别独立取自1～3。
优选的，所述R1为被1个取代基取代或未取代的苯基或其中，取代基为甲基、Cl或甲氧基；A为6元芳杂环。
优选的，所述R2为被1～2个取代基取代或未取代的苯基、金刚烷基或C1～C4烷基。
优选的，所述R3为被1个取代基取代或未取代的苯基、6元芳杂环或C3环烷基。
优选的，所述R1、R2、R3或A选自芳杂环时，所述芳杂环的杂原子为N、O，杂原子个数为1～4。
优选的，所述化合物的结构式如下：
本发明还提供上述化合物的制备方法，包括如下步骤：
具体包括如下步骤：
步骤a，将原料1和原料2进行反应，得到中间体1；
步骤b，将中间体1、原料3和原料4进行反应，得到产物。
优选的，步骤a中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷；所述反应的条件为在45±5℃下反应2-4h。
优选的，步骤b中，所述反应过程包括：
步骤b1，将中间体1和原料3在室温下反应8-16小时；
步骤b2，向步骤b1的反应体系中加入原料4，室温下反应8-16小时。
优选的，步骤b1中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰；所述反应在碱的作用下进行，所述碱选自氢氧化钾。
本发明还提供上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物在制备GnRH1R激动剂中的用途。
本发明还提供上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物在制备治疗性激素依赖的疾病的药物中的用途。
优选的，所述药物是治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌或前列腺癌的药物。
本发明还提供一种药物组合物，它是以上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca-Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1-C4烷基”是指包含1-4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1-C6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1-C6烷氧基。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“杂芳环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环基；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体。
本发明的化合物中的氢原子可以是氢的各种同位素，比如：氕(1H)、氘(2H)或氚(3H)。
术语“取代”可以是指被一个基团取代，也可以是指被至少两个基团取代。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明化合物对GnRH1R具有良好的激活效果，可用于性激素依赖的疾病，如女性子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌等，男性前列腺癌等。本发明化合物可用于制备GnRH1R激动剂以及治疗性激素依赖的疾病的药物，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
上述式I所示化合物的主要合成路线如下：
实施例1制备化合物5
步骤a：中间体1e(2-氰基-N-(4-甲氧基苄基)乙酰胺)的制备
于烧瓶中加入五氯化磷(2.08g，10mmol，1equiv.)，加入二氯甲烷溶解(150mL)，搅拌下加入氰乙酸(原料1，0.85g，10mmol，1equiv.)，加毕后45±5℃反应30分钟。降至室温，向其中加入4-甲氧基苄胺(1.37g，10mmol，1equiv.)，加毕后再45±5℃反应2小时。反应完毕后，加压浓缩反应液，残渣水洗，过滤，滤饼再依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。所得滤饼经干燥后即得中间体1d，无需进一步提纯，直接用于下一步反应。
步骤b：化合物5(4-氨基-5-苯甲酰基-2-((2,6-二甲基苯基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)噻吩-3-甲酰胺)的制备
于烧瓶中加入中间体1d(102mg，0.5mmol，1equiv.)、氢氧化钾(28mg，0.5mmol，1equiv.)、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯(82mg，0.5mmol，1equiv.)，用N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶解，室温下反应8-16小时，再向其中再加入α-溴代苯乙酮(100mg，0.5mmol，1equiv.)，加毕后再继续反应8-16小时。TLC检测反应完毕后，将反应液倾入冰水中，用1M盐酸调pH至6，形成大量沉淀，过滤，滤饼干燥后即为化合物5粗品。进一步通过四氢呋喃和正己烷进行重结晶，即得纯品化合物5。收率85％，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.05-7.95(m,3H),7.48-7.41(m,2H),7.41-7.36(m,3H),7.33(d,J＝8.9Hz,2H),7.19-7.10(m,3H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),4.44(d,J＝5.7Hz,2H),3.75(s,3H),2.19(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ184.54,166.43,164.83,158.67,158.12,142.26,137.95,136.42,132.01,130.40,129.17,129.14,128.76,128.52,127.08,114.11,101.17,95.13,55.52,42.60,18.07.ESI-MS:m/z 486.2[M+H]+.
实施例2其他化合物的制备
本实施例的制备方法参照实施例1进行，区别在于原料2、原料3和原料4的选择不同。其中，原料2、原料3和原料4中取代基R1、R2、R3的具体选择根据产物结构式中对应部分的取代基确定。
合成的化合物的结构与表征结果如下表所示：
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下面通过实验对本发明的技术方案作进一步的说明。
实验例1小分子化合物在体外对GnRH1R的激动活性评价
本实验例所用的化合物为上述实施例1、2制备的化合物1-化合物16。
(1)实验方法
HTRF IP-1检测法：首先利用慢病毒包装构建稳定表达GnRH1R细胞株。接着，收集细胞，按每孔3000-5000细胞(3.5μl)将细胞接种于384孔板，加入3.5μL 200mM LiCl配置的2×配体(或配体含化合物溶液)，37℃、5％CO2孵育2h。加入1.5μL IP-1-d2和1.5μl Eu2+标记的IP-1抗体，室温孵育1h后，在多功能酶标仪上进行检测。同行制备IP-1含量的标准曲线。最后，计算HTRF比值＝1000×F620/F665，使用graphpad prism软件拟合标准曲线。使用标准曲线，计算HTRF比值对应的IP-1的含量，最后用graphpad prism软件拟合药物浓度-IP-1含量曲线，计算IC50。
(2)实验结果
化合物1-化合物16在HTRP IP-1检测法下对GnRH1R的相对激动活性结果如下表所示：
可以看到，小分子化合物1、3-7、14-16对GnRH1R具有激动活性，可使IP-1相对于的积累增加，其中，化合物5具有最高的激动活性。
从上述实施例和实验例可以看到，本发明化合物对GnRH1R具有良好的激活效果，可用于性激素依赖的疾病，如女性子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌等，男性前列腺癌等。本发明化合物可用于制备GnRH1R激动剂以及治疗性激素依赖的疾病的药物，具有良好的应用前景。
Claims (12)
1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物：
其中，R1为取代或未取代的C5～C10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环或其中，取代基为卤素、-CN、-NO2、-OCF3、C1～C8烷基或C1～C8的烷氧基；
R1a、R1b分别独立选自H、C1～C8的烷基或环烷基；
A为取代或未取代的C5～C10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环，其中，取代基为卤素、-CN、-NO2、-OCF3、C1～C8烷基或C1～C8的烷氧基；
R2为取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8环烷基、取代或未取代的C1～C8的烷氧基、取代或未取代的C5～C10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环，其中，取代基为卤素、-CN、-NO2、-OCF3、C1～C8烷基或C1～C8的烷氧基；
R3为取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C1～C8环烷基、取代或未取代的C1～C8的烷氧基、取代或未取代的C5～C10芳环、取代或未取代的5～10元芳杂环，其中，取代基为卤素、-CN、-NO2、-OCF3、C1～C8烷基或C1～C8的烷氧基。
2.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构是如式II所示：
其中，X1、X2分别独立选择N或CH；
L为无或被R1a和R1b取代的C1亚烷基；
R1c、R2a、R3a分别独立选自H、卤素、-CN、-NO2、-OCF3、C1～C8烷基或C1～C8的烷氧基；
n、m、l分别独立取自1～3。
3.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述R1为被1个取代基取代或未取代的苯基或其中，取代基为甲基、Cl或甲氧基；A为6元芳杂环。
4.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述R2为被1～2个取代基取代或未取代的苯基、金刚烷基或C1～C4烷基。
5.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述R3为被1个取代基取代或未取代的苯基、6元芳杂环或C3环烷基。
6.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述R1、R2、R3或A选自芳杂环时，所述芳杂环的杂原子为N、O，杂原子个数为1～4。
7.按照权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物，其特征在于：所述化合物的结构式如下：
8.权利要求1-7任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，R1、R2、R3的选择如权利要求1-7任一项所述；
具体包括如下步骤：
步骤a，将原料1和原料2进行反应，得到中间体1；
步骤b，将中间体1、原料3和原料4进行反应，得到产物。
9.按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
步骤a中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷；所述反应的条件为在45±5℃下反应2-4h；
步骤b中，所述反应过程包括：
步骤b1，将中间体1和原料3在室温下反应8-16小时；
步骤b2，向步骤b1的反应体系中加入原料4，室温下反应过夜；
步骤b1中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰；所述反应在碱的作用下进行，所述碱选自氢氧化钾。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物在制备GnRH1R激动剂中的用途。
11.权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物在制备治疗性激素依赖的疾病的药物中的用途。
12.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的。
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