CN1314674C - 2－氨基－二氢噻唑衍生物及其作为诱导型no－合酶抑制剂的用途 - Google Patents

2－氨基－二氢噻唑衍生物及其作为诱导型no－合酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的2-氨基-二氢噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为诱导型NO-合酶抑制剂的用途，其中：Y为亚甲基(CH2)且X选自以下基团：O、NH、N-(C1-C4)烷基、N-Bn、N-Ph、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基、N-5-嘧啶基、S、SO、SO2、CH2或CHPh；或Y为羰基(C＝O)且X选自以下基团：NH、N-Ph、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基或N-5-嘧啶基。

Description

2-氨基-二氢噻唑衍生物及其作为诱导型NO-合酶抑制剂的用途
本发明涉及式(I)的2-氨基-二氢噻唑衍生物，
或其药学上可接受的盐作为诱导型NO-合酶抑制剂的用途。
本发明的主题是式(I)的2-氨基-二氢噻唑衍生物和其药学上可接受的盐在制备用于预防及治疗疾病的药物组合物中的用途，所述疾病涉及因诱发诱导型一氧化氮合酶(NOS-2或iNOS)而导致的一氧化氮(NO)异常产生；含有新型2-氨基-二氢噻唑衍生物和其药学上可接受的盐的药物组合物；以及新型2-氨基-二氢噻唑衍生物和其药学上可接受的盐。
一氧化氮(NO)是与多种生理和病理过程有关的扩散型基团，其通过氧化L-精氨酸而合成，此反应由称为一氧化氮合酶或NO-合酶(NOS)的一族酶催化，其国际酶类命名法编号为E.C.1.14.13.39。
已知三种NOS同工酶，其中两种为组成型，一种为诱导型：
-神经元型NOS(NOS-1或nNOS)最初自神经组织分离并复制，其在所述神经组织中为组成酶。NOS-1根据基于钙和钙调蛋白的机制对各种生理刺激如膜受体激活起反应而产生NO。
-诱导型NOS(NOS-2或iNOS)可对免疫刺激如例如各种细胞中的细胞因子或细菌抗原做出反应而被诱导，这些细胞如例如巨噬细胞、内皮细胞、肝细胞、胶质细胞，以及许多其它类型的细胞。此等同工酶的活性不受钙的调节，因此一经诱导，就会在延长的时间内产生大量的NO。
-内皮型NOS(NOS-3或eNOS)属于钙和钙调蛋白依赖性组成酶。这种NOS最初在血管内皮细胞中确认，其中，它对生理刺激如膜受体激活起反应而产生NO。
由神经元型和内皮型组成型同工酶(NOS-1和NOS-3)产生的NO通常与细胞间的信号传输功能有关。例如：血管内壁上的内皮细胞通过产生NO而诱导下面的平滑肌细胞舒张，从而有助于调节动脉压。
由诱导型NOS-2同工酶大量产生的NO尤其涉及与多种组织和器官的急性和慢性炎症过程相关的病理现象。
由此，因诱导NOS-2而过多产生NO在神经系统变性病变中发挥一定的作用，这些病变如例如多发性硬化、局灶性或全脑缺血、脑或脊髓创伤、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、偏头痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑症、癫痫病。与此类似，除中枢神经系统外，NOS-2的诱导也涉及多种具有炎性因素的病变，如例如糖尿病、动脉粥样硬化症、心肌炎、关节炎、关节病、哮喘、肠易激综合征、克罗恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴综合征、肾小球肾炎、红斑狼疮和银屑病。NOS-2还涉及某些形式的肿瘤生长，如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤，并涉及革兰氏阳性或革兰氏阴性细胞内或细胞外细菌感染。
过多产生NO的所有情况均是有害的，因此通过施用能够抑制NOS-2的物质来减少NO的产生应该是可取的。然而，鉴于组成型同工酶NOS-3所发挥的重要生理作用、特别是在调节动脉压方面的作用，抑制同工酶NOS-2时必须尽量减少对同工酶NOS-3的影响。事实上，已知施用非选择性NOS同工酶抑制剂会导致血管收缩和动脉压上升(Moncada，S.、Palmer，R.M.J.和Higgs，E.A.，“自L-精氨酸生物合成一氧化氮：一种调节细胞功能和通讯的途径”，Biochem.Pharmacol.，1989，38：1709-1715)。这些对心血管系统的影响是有害的，因为会减少向组织的养分供应。因此，本发明涉及对NOS-2抑制作用显著高于对NOS-3抑制作用的化合物。
基于二氢噻唑的NOS抑制剂在专利申请WO94/12165、WO95/11231和WO96/14842中特别述及。
本发明涉及式(I)的2-氨基-二氢噻唑衍生物在制备用于预防及治疗疾病的药物组合物中的用途，所述疾病涉及因诱发诱导型NO-合酶(NOS-2或iNOS)而导致的一氧化氮(NO)异常产生，其中：
Y为亚甲基(CH2)且X选自以下基团：O、NH、N-(C1-C4)烷基、N-Bn、N-PH、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基、N-5-嘧啶基、S、SO、SO2、CH2或CHPh；
或Y为羰基(C＝O)且X选自以下基团：NH、N-Ph、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基或N-5-嘧啶基。
上述及以下所用定义中，烷基在直链或支链中含有1至4个碳原子。缩写符号Bn、Py、Ph分别表示苄基、吡啶基、苯基。
式(I)化合物含有一个或多个不对称碳，因此其可以是外消旋形式或对映异构体和非对映异构体形式，这些化合物及其混合物也构成本发明的一部分。
此外，式(I)化合物也可以是互变异构体形式(Ia)：
这些互变异构体形式也构成本发明的一部分。
根据本发明有用的式(I)化合物中，可提及的有以下化合物：
4-(吗啉-4-基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，
4-(哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，以及
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋混合物、对映异构体、互变异构体以及其药学上可接受的盐。
根据本发明有用且特别优选的化合物中，可提及以下化合物：
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋混合物、对映异构体、互变异构体以及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物，其含有作为活性物质的式(I)衍生物，其中Y为亚甲基(CH2)且X选自以下基团：O、NH、N-(C1-C4)烷基、N-Bn、N-Ph、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基、N-5-嘧啶基、S、SO、SO2、CH2或CHPh；或Y为羰基(C＝O)且X选自以下基团：NH、N-Ph、N-(2-Py)、N-(3-Py)、N-(4-Py)、N-2-嘧啶基或N-5-嘧啶基，以及其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可通过将式(II)衍生物环化而制备：
Figure C0282451400081
其中X和Y具有与式(I)中相同的含义。
环化通常在约100℃的温度下、在水性介质中用酸如盐酸进行。通常使用6N盐酸。
式(II)衍生物可根据下列反应方案获得：
在这些通式中，X和Y具有与式(I)中相同的含义，Ra是胺功能保护基团，如那些T.W.GREENE，“有机合成中的保护基”，J.Wiley-IntersciencePublication(1991)中所述的保护基，优选乙酰基或叔丁氧羰基；Rb是(C1-C4)烷基或烷氧羰基，优选甲基、乙基或异丁氧羰基。
反应a通常是在10℃至反应介质沸点之间的温度下、在惰性溶剂如二氯甲烷或乙腈中、在路易斯酸如三氯化铁(III)存在下进行。当X代表NH时，X可被胺功能保护基团保护，如T.W.GREENE，“有机合成中的保护基”J.Wiley-Interscience Publication(1991)所述的那些保护基，优选使用叔丁氧羰基。
还原反应b优选在0℃至30℃的温度下、使用氢化物如硼氢化钠或氢化铝锂在(C1-C4)脂肪醇或四氢呋喃中进行。
其中Ra是胺功能保护基团的化合物的脱保护反应c是通过任何本领域技术人员已知的脱保护方法进行，特别是那些T.W.GREENE在“有机合成中的保护基”，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中所述的方法。优选地，若保护基团是乙酰基，此反应在约100℃的温度下用盐酸水溶液进行。若保护基团是叔丁氧羰基，此反应在约20℃的温度下、在二氧杂环己烷中使用盐酸进行。
反应d是在20℃至反应介质沸点之间的温度下、在惰性溶剂如(C1-C4)脂肪醇(优选甲醇或乙醇)、任选在叔胺如三乙胺存在下，通过异硫氰酸叔丁酯的作用进行。
其中X代表SO或SO2的式(I)化合物可以通过直接氧化其中X代表S的式(I)化合物而获得。该氧化作用是根据已知的有机硫化合物氧化法进行，如M.HUDLICKY，“有机化学中的氧化作用”，ACS Monograph，186，252-263(1990)中所述。例如在0℃至20℃之间的温度下、在惰性溶剂如氯化溶剂(例如三氯乙烷或二氯甲烷)中、通过有机过酸或有机过酸盐(过羧酸或过磺酸，特别是过苯甲酸、3-氯-过苯甲酸、4-硝基过苯甲酸、过乙酸、过三氟乙酸、过甲酸、单过氧邻苯二甲酸)或无机过酸或无机过酸盐(例如高碘酸或过硫酸)的作用进行。也可以在0℃至20℃之间的温度、在惰性溶液如(C1-C4)脂肪醇、水或这些溶剂的混合物中、使用过氧化氢或过碘酸盐(如高碘酸钠)。这些产物也可以根据以下反应方案，自相应的式(II)化合物制得：
Figure C0282451400101
氧化反应根据上述已知的有机硫化合物氧化法进行。
其中Ra是胺功能保护基团的化合物的脱保护基团反应b是通过任何本领域技术人员已知的脱保护方法进行，尤其是那些T.W.GREENE在“有机合成中的保护基”，J.Wiley-Interscience Publication(1991)中所述的方法。优选地，若保护基团是乙酰基，此反应是在约100℃的温度下使用盐酸水溶液进行；若保护基团是叔丁氧羰基，此反应是在约20℃的温度下、使用盐酸在二氧杂环己烷中进行。
反应c是在20℃至反应介质沸点之间的温度下、在惰性溶剂如(C1-C4)脂肪醇(优选甲醇或乙醇)、任选在叔胺如三乙胺存在下，通过异硫氰酸叔丁酯的作用进行。
将式(I)化合物分离，并可通过常规已知方法、例如结晶、层析或萃取进行纯化。
式(I)化合物的对映异构体可通过拆分外消旋混合物而获得，例如按照PIRCKLE W.H.等人，“不对称合成”，第1卷，Academic Press(1983)中的手性柱层析法进行，或者通过形成盐或自手性前体合成。非对映异构体可按照已知的常规方法(结晶、层析或自手性前体)制备。
在有机溶剂如醇、酮、醚或氯化溶剂中通过无机酸或有机酸的作用可任选将式(I)化合物转化为无机酸或有机酸的加成盐。这些盐也构成本发明的一部分。
可提及的药学上可接受的盐的实例有：苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、碘酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、亚甲基双-β-萘酚酸盐(methylenebis-β-oxynaphthoate)、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐(theophyllinacetate)和对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物是诱导型NO-合酶或2型NO-合酶(NOS-2)的抑制剂，因此可用于预防及治疗与NO产生过多相关的疾病，如多发性硬化症、局灶性或全脑缺血、脑或脊髓创伤、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、偏头痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑症、癫痫病、糖尿病、动脉粥样硬化症、心肌炎、关节炎、关节病、哮喘、肠易激综合征、克罗恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴综合征、肾小球肾炎、红斑狼疮和银屑病，某些形式的肿瘤如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤的生长，以及革兰氏阳性或革兰氏阴性细胞内或细胞外细菌感染。
这些化合物作为NOS-2和NOS-3抑制剂的活性是通过测定[3H]-L-精氨酸转化为[3H]-L-瓜氨酸的转化率来确定，分别采用自脂多糖预处理(在采集组织前6小时i.p.10mg/kg)的大鼠或小鼠肺中提取的NOS-2酶级分和重组牛NOS-3市售制剂进行。在37℃下将化合物于HEPES缓冲液(50mM，pH 6.7)中温育20至30分钟，所述缓冲液中存在5μM(当测量NOS-2活性时)或10μM(当测量NOS-3活性时)[3H]-L-精氨酸、1mM NADPH、15μM四氢生物蝶呤(tetrabiopterine)、1μM FAD、0.1mM DTT，当测定NOS-3活性时还含有10μg/ml钙调蛋白和1.25mM CaCl2。加入含有10mM EGTA的冷HEPES缓冲液(100mM，pH 5.5)中止温育，并加入500mg阳离子型离子交换树脂(AG50W-X8，反离子：Na+)以从[3H]-L-瓜氨酸中分离[3H]-L-精氨酸。放置5分钟使各相分离后，用闪烁计数器在合适的闪烁液存在下测定液相中保持的放射性。使用L-[脲基-14C]-瓜氨酸作为外标，能够估算所形成的L-[3H]-瓜氨酸的回收率。
NOS-2或NOS-3的活性以反应介质中含有的每毫克蛋白每分钟所形成的[3H]-L-瓜氨酸的皮摩尔数表示。
在对NOS-2酶进行的该试验中，式(I)化合物的IC50值小于或等于10μM。
选择性是通过IC50NOS-3/IC50NOS-2的比值测定，化合物的选择性大于45。
式(I)化合物是低毒性的，其经皮途径于小鼠中测得的LD50大于40mg/kg。
下列例子说明了本发明。
实施例1：
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺三盐酸盐
将0.42g N-(叔丁基)-N’-[2-羟基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-硫脲在3.9mL 6N盐酸水溶液中的混悬液在约100℃的温度下加热5小时。冷却后，在约55℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩反应介质。用烘箱在真空(2KPa)下将所得残余物干燥4小时。得到约0.47g吸湿力极强的灰白色糊状4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氢-噻唑-2-基胺三盐酸盐。[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，加入几滴CD3COOD d4.δ(ppm))：自2.55至2.90(mf， 4H)；2.80(s，3H)；自2.95至3.30(mf，4H)；自3.30至3.60(mf， 2H)；3.40(dd，J＝11.5和5.5Hz，1H)；3.69(dd，J＝11.5和7.5Hz，1H)；4.51(mt，1H)]。
N-(叔丁基)-N’-[2-羟基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-硫脲
将约0.78mL异硫氰酸叔丁酯加入1g 2-氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-丙醇盐酸盐在20mL无水乙醇和1.43mL三乙胺中的溶液中，在约20℃的温度、惰性气氛下，将反应混合物搅拌42小时，然后在约50℃的温度下加热1小时30分钟。在约20℃的温度下冷却后，在约30℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩反应介质。用10mL水和40mL二氯甲烷处理所得蒸发残余物。用30mL二氯甲烷将水相萃取2次，收集有机相，用15mL水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在约20℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩。得到约0.42g白色糊状N-(叔丁基)-N’-[2-羟基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-硫脲。[红外光谱，KBr薄片3279；3075；2939；2806；1533；1459；1359；1295；1204；1010和821cm-1]。
2-氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-丙醇盐酸盐
Figure C0282451400132
将0.89g N-[2-羟基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-乙酰胺在10.3mL6N盐酸水溶液中的混悬液在约100℃的温度下加热3小时。在约60℃的温度下冷却后，过滤反应介质，在约60℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩滤液。得到约1g粘稠的米色糊状2-氨基-3-(4-甲基-哌嗪基)-1-丙醇盐酸盐。[红外光谱(KBr)3337；2955；2637；2522；1617；1457；1062；1009和962cm-1]。
N-[2-羟基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-乙酰胺
Figure C0282451400141
将惰性气氛下的3.27g(乙酰氨基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酸甲酯的100ml无水甲醇溶液在约10℃的温度下冷却，然后用抹刀加入0.76g硼氢化钠。在约20℃的温度下将反应介质搅拌5小时，然后再加入0.26g硼氢化钠并搅拌38小时。然后，将5mL水滴至反应物料中，将其在约30℃的温度兼减压(2kPa)条件下加热浓缩。将所得残余物用二氯甲烷处理，滤出不溶物。在约20℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩滤液，残余物在氩压力(60kPa)下用硅胶柱(粒径40-63μm，直径5cm，高19cm)层析纯化，相继用20％二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(体积比为98/2/0、95/5/0.1、90/10/0.2、80/20/0.25、50/50/0.25)洗脱。合并含有预期产物的级分并在约40℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩。得到约0.92g黄色液体状N-[2-羟基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-乙酰胺。[红外光谱CH2Cl23621；3429；3352；2944；2803；1657；1513；1460；1284；1050；1011和816cm-1]。
2-乙酰氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酸甲酯
Figure C0282451400142
向惰性气氛下搅拌的8.57g 2-乙酰氨基丙烯酸甲酯的500mL二氯甲烷溶液中加入约6.65mL N-甲基哌嗪，然后加入0.97g三氯化铁。在约20℃的温度下将混合物搅拌66小时。然后，在搅拌反应混合物的同时将300mL硫酸钠水溶液滴入反应介质中，再用硅藻土过滤混合物。静置使各相分离后，有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后在约40℃的温度兼减压(2kPa)条件下在真空烘箱中浓缩，以获得橙色液体。用150mL二氯甲烷将水相萃取3次，收集所有的有机萃取液，用硫酸钠干燥，然后在约20℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩，获得黄色油。合并上述两种有机萃取液，并在氩压力(50kPa)下用硅胶柱(粒径40-63μm，直径5cm，高25cm)层析纯化，相继用20％二氯甲烷/甲醇/氨水(体积比为99/1/0、97/3/0、90/10/0.25、80/20/0.25)洗脱。将含有预期产物的级分合并，并在约30℃的温度兼减压(2kPa)条件下浓缩。得到约3.3g黄色液体状2-(乙酰氨基)-3-(4-甲基-哌嗪基)丙酸甲酯。[红外光谱CCl43437；3318；2941；2798；1749；1685；1499；1458；1374；1286；1204；1168和1014cm-1]。
本发明的药物组合物由式(I)化合物或该化合物的异构体或互变异构体或盐以纯物质形式或以与任何其它药学相容的可为惰性或生理活性的产品混合的组合物形式组成。本发明的药品可经口服、经肠胃外、经直肠或局部使用。
可以使用的用于口服施用的固体组合物包括片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊剂、扁囊剂)或颗粒剂。在这些组合物中，本发明的有效成分在氩气流下与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅混合。这些组合物还可包含除稀释剂外的物质，例如一种或多种润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉、染料、包衣物(糖衣)或光泽剂。
可以使用的用于口服施用的液体组合物包括药学上可接受的溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂，含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或液态石蜡。这些组合物还可包含除稀释剂外的物质，例如湿润产品、甜味剂、增稠剂、调味剂或稳定剂。
用于肠胃外施用的无菌组合物可优选是水性或非水性溶液剂、混悬剂或乳剂。可使用的溶剂或赋形剂包括水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油、可注射有机酯例如油酸乙酯，或其它适宜的有机溶剂。这些组合物还可包含辅助剂，特别是润湿剂、等张剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。灭菌可以以几种方式进行，例如通过无菌过滤、在组合物中加入灭菌剂、通过辐射或通过加热进行。它们还可制成无菌固体组合物形式，其使用时可溶于无菌水或任何其它可注射的无菌介质中。
用于直肠施用的组合物为栓剂或直肠胶囊，其除了含有活性产物外，还含有赋形剂如可可油、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用于局部施用的组合物可以是例如乳膏剂、洗剂、滴眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气雾剂。
对人类疾病的治疗中，本发明的化合物特别可用于治疗和/或预防多发性硬化症、局灶性或全脑缺血、脑或脊髓创伤、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、偏头痛、抑郁症、精神分裂症、焦虑症、癫痫病、糖尿病、动脉粥样硬化症、心肌炎、关节炎、关节病、哮喘、肠易激综合征、克罗恩氏病、腹膜炎、胃食管反流、葡萄膜炎、吉-巴综合征、肾小球肾炎、红斑狼疮、银屑病、某些形式的肿瘤如例如上皮瘤、腺癌或肉瘤的生长，以及革兰氏阳性或革兰氏阴性细胞内或细胞外细菌感染。
剂量取决于所需的效果、治疗持续时间和所使用的施用途径；通常成人一天的口服量为1mg至100mg，单位剂量含0.5mg至50mg活性物质。
下列例子阐明了本发明的组合物：
实施例A
根据常规技术制得含有50mg活性产物且具有以下组成的凝胶胶囊：
-式(I)化合物....................................................  50mg
-纤维素.........................................................  18mg
-乳糖...........................................................  55mg
-胶态二氧化硅...................................................  1mg
-羧甲基淀粉钠...................................................  10mg
-滑石粉.........................................................  10mg
-硬脂酸镁.......................................................  1mg
实施例B
根据常规技术制得含有50mg活性产物且具有以下组成的片剂：
-式(I)化合物.................................................... 50mg
-乳糖........................................................... 104mg
-纤维素......................................................... 40mg
-聚维酮......................................................... 10mg
-羧甲基淀粉钠................................................... 22mg
-滑石粉......................................................... 10mg
-硬脂酸镁....................................................... 2mg
-胶态二氧化硅................................................... 2mg
-羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛混合物(72/3.5/24.5)                 适量
1片薄膜包衣成品片剂的重量为245mg。
实施例C
含有10mg活性产物且具有以下组成的注射液：
-式(I)化合物.................................................... 10mg
-苯甲酸......................................................... 80mg
-苄醇........................................................... 0.06ml
-苯甲酸钠....................................................... 80mg
-95％乙醇....................................................... 0.4ml
-氢氧化钠....................................................... 24mg
-丙二醇......................................................... 1.6ml
-水.........................................................适量 4ml
本发明还涉及预防和治疗其中涉及因诱发诱导型NO-合酶(NOS-2或iNOS)而导致一氧化氮(NO)异常生成的疾病的方法，其通过施用式(I)化合物、其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体以及其混合物、其互变异构体和其药学上可接受的盐进行。

Claims (11)

1.式(I)化合物，
其中：
Y为亚甲基CH2且X选自以下基团：O、NH、N-C1-C4烷基、S、CH2；
其中C1-C4烷基在直链或支链中含有1至4个碳原子；其外消旋物、其互变异构体和其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物选自以下化合物：
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基胺，其外消旋物、互变异构体以及其药学上可接受的盐。
3.药物组合物，其含有处于药学上可接受的介质中的权利要求1至2任意一项所定义的化合物。
4.根据权利要求1至2任意一项的化合物在制备药品中的用途，所述药品医治性应用于治疗其中涉及因诱发诱导型NO-合酶NOS-2而导致的一氧化氮异常产生的疾病。
5.权利要求4的用途，其中所述药品医治性应用于治疗帕金森氏病。
6.制备如权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：使式(II)衍生物环化，
其中X和Y具有与权利要求1中相同的含义，并任选将产物转化为药学上可接受的盐。
7.权利要求6的制备方法，其中的环化在约100℃的温度下、在酸性介质中进行。
8.权利要求7的制备方法，其中的酸性介质为6N盐酸。
9.权利要求6的制备方法，其中X和Y具有与权利要求1中相同含义的式(II)化合物如下制备：
使式(IIa)化合物，
Figure C028245140003C1
其中Ra是胺功能保护基团且Rb是酸功能保护基团，
受到还原剂的作用，以便获得式(IIb)化合物，
使式(IIb)化合物受到脱保护剂的作用，以便获得式(IIc)化合物，
使式(IIc)化合物受到异硫氰酸叔丁酯的作用，以便获得式(II)化合物，
Figure C028245140003C4
10.权利要求9的制备方法，其中作为中间体化合物的化合物II、IIa、IIb、IIc中，以下化合物除外：
N-[2-羟基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-硫代苯甲酰胺，
2-(N-CBZ-氨基)-3-吗啉代-丙酸甲酯，
叔丁氧羰基-DL-β-4-吗啉基)丙氨酸甲酯，
2-乙酰氨基-3-哌啶子基丙酸甲酯，
2-乙酰氨基-3-吗啉代丙酸甲酯，
2-(N-苄基-氨基)-3-哌啶子基丙酸乙酯，
2-(N-苄基-氨基)-3-吗啉代丙酸乙酯。
11.权利要求9的方法，其中N-(叔丁基)-N’-[2-羟基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]-硫脲、N-[2-羟基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)乙基]乙酰胺、2-乙酰氨基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酸甲酯作为中间体化合物。
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