ES2256583T3 - Derivados de 2-amino-tiazolina y su uso como inhibidores de la no-sintasa inducible. - Google Patents

Derivados de 2-amino-tiazolina y su uso como inhibidores de la no-sintasa inducible.

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ES2256583T3
ES2256583T3 ES02796839T ES02796839T ES2256583T3 ES 2256583 T3 ES2256583 T3 ES 2256583T3 ES 02796839 T ES02796839 T ES 02796839T ES 02796839 T ES02796839 T ES 02796839T ES 2256583 T3 ES2256583 T3 ES 2256583T3
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): en la que: - bien Y es un metileno (CH2) y X se elige entre los siguientes grupos: O, NH, N-Alquilo (C1-C4), N-Bn, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo, N-5- pirimidilo, S, SO, SO2, CH2 o CHPh; - o bien Y es un carbonilo (C=O) y X se elige entre los siguientes grupos: NH, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo o N-5-pirimidilo sabiendo que los radicales alquilo (C1-C4) comprenden de 1 a 4 carbonos de cadena lineal o ramificada. Las abreviaturas Bn, Py, Ph significan respectivamente bencilo, piridilo y fenilo, sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de 2-amino-tiazolina y su uso como inhibidores de la NO-sintasa inducible.
La presente invención se refiere a la utilización de derivados de la 2-amino-tiazolina de fórmula:
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o sus sales farmacéuticamente aceptables como inhibidores de la NO-sintasa inducible.
La invención tiene como objetivo la utilización de derivados de la 2-amino-tiazolina de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y tratar enfermedades en las que está implicada una producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de NO-sintasa inducible (NOS-2 o iNOS), conteniendo las composiciones farmacéuticas los derivados nuevos de la 2-amino-tiazolina y sus sales farmacéuticamente aceptables y los derivados nuevos de la 2-amino-tiazolina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El monóxido de nitrógeno (NO) es un radical difusible implicado en numerosos procesos fisiológicos y patológicos. Se sintetiza por oxidación de la L-arginina, una reacción catalizada por una familia de enzimas llamada sintasa del monóxido de nitrógeno o NO-Sintasa (NOS), referida en el sistema internacional de nomenclatura de las enzimas con el número E.C. 1.14.13.39.
Se conocen tres isoformas de la NOS, de las que dos son constitutivas y una inducible:
-
Una NOS neuronal (NOS-1 o nNOS) se ha aislado y clonado al principio a partir de tejido nervioso donde es una enzima constitutiva. La NOS-1 produce NO en respuesta a diversos estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores de membrana según un mecanismo que depende del calcio y de la calmodulina.
-
Una NOS inducible (NOS-2 o iNOS) puede ser inducida en respuesta a estímulos inmunológicos tales como por ejemplo citoquinas o antígenos bacterianos en diferentes células tales como por ejemplo los macrófagos, las células endoteliales, los hepatocitos, las células gliales, así como un gran número de otros tipos de células. La actividad de esta isoforma no está regulada por el calcio. Motivo por el que una vez inducida produce grandes cantidades de NO de duración prolongada.
-
Una NOS endotelial (NOS-3 o eNOS) es constitutiva y dependiente de calcio/calmodulina. Al principio se identificó en las células del endotelio vascular donde genera NO en respuesta a estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores de membrana.
El NO producido por las isoformas constitutivas neuronales y endoteliales (NOS-1 y NOS-3) generalmente está implicado en funciones de señalización intercelular. Por ejemplo, las células endoteliales que revisten la pared interna de los vasos sanguíneos inducen la relajación de las células musculares lisas subyacentes a través de la producción de NO. Contribuye así a la regulación de la presión arterial.
El NO producido en grandes cantidades por la isoforma inducible NOS-2 está implicado, entre otros, en los fenómenos patológicos asociados a los procesos inflamatorios agudos y crónicos en una gran variedad de tejidos y de órganos.
Una producción excesiva de NO por inducción de NOS-2 participa así en patologías degenerativas del sistema nervioso como por ejemplo la esclerosis en placas, isquemia cerebral focal o global, traumatismos cerebrales o espinales, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la migraña, la depresión, la esquizofrenia, la ansiedad y la epilepsia. Asimismo, aparte del sistema nervioso central, la inducción de la NOS-2 está implicada en numerosas patologías de componentes inflamatorios como por ejemplo la diabetes, aterosclerosis, miocarditis, artritis, artrosis, asma, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, peritonitis, reflujo gastro-esofágico, oftalmia periódica, síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefritis, lupus eritematoso y psoriasis. La NOS-2 ha sido también implicada en el crecimiento de ciertas formas de tumores como por ejemplo epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas, y en las infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares, Gram-positivo o Gram-negativo.
En todos los casos en los que una sobreproducción de NO es nefasta, sería pues deseable reducir la producción de NO mediante la administración de sustancias capaces de inhibir la NOS-2. Sin embargo, teniendo en cuenta los importantes papeles fisiológicos desempeñados por la isoforma constitutiva NOS-3 en particular en la regulación de la presión arterial, es primordial que la inhibición de la isoforma NOS-2 afecte lo menos posible a la isoforma NOS-3. En efecto, se sabe que la administración de inhibidores no selectivos de las isoformas de NOS conduce a una vasoconstricción y a un aumento de la presión arterial (Moncada, S., Palmer, R.M.J. y Higgs, E.A., Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and communication, Biochem. Pharmacol., 1989, 38: 1709-1715). Estos efectos sobre el sistema cardiovascular son deletéreos en la medida en que reducen el aporte de nutrientes a los tejidos. En consecuencia, la presente invención se refiere a compuestos que presentan una actividad inhibidora de la NOS-2 significativamente más potente que su actividad inhibidora de la
NOS-3.
Inhibidores de la NOS derivados de la tiazolina se describen principalmente en las solicitudes de patentes WO94/
12165, WO95/11231 y WO96/14842.
La presente invención se refiere a la utilización de los derivados de la 2-amino-tiazolina de fórmula (I) en la que:
-
bien Y es un metileno (CH_{2}) y X se elige entre los siguientes grupos: O, NH, N-Alquilo(C1-C4), N-Bn, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo, N-5-pirimidilo, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o CHPh;
-
o bien Y es un carbonilo (C=O) y X se elige entre los siguientes grupos: NH, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo o N-5-pirimidilo,
para la preparación de medicamentos útiles para prevenir o tratar enfermedades en las que está implicada una producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de NO-sintasa inducible (NOS-2 o iNOS).
En las definiciones anteriores y las que siguen, los radicales alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada. Las abreviaturas Bn, Py, Ph significan respectivamente bencilo, piridilo y fenilo.
Los compuestos de fórmula (I) presentan uno o varios carbonos asimétricos y por lo tanto pueden presentarse en forma de racémico, enantiómeros y diastereoisómeros; éstos también son parte de la invención así como de sus mezclas.
Por otra parte los compuestos de fórmula (I) se pueden presentar en la forma tautómera (Ia):
2
Estos tautómeros también son parte de la invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) útiles según la invención se pueden citar los siguientes compuestos:
4-(morfolin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos útiles según la invención y particularmente preferidos se puede citar el siguiente compuesto:
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
su racémico, sus enantiómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un derivado de fórmula (I) para el que bien Y es un metileno (CH_{2}) y X se elige entre los siguientes grupos: O, NH, N-Alquilo(C1-C4), N-Bn, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo, N-5-pirimidilo, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o CHPh; o bien Y es un carbonilo (C=O) y X se elige entre los siguientes grupos: NH, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo, N-5-pirimidilo,
así como sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, su tautómero y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por ciclación de un derivado de fórmula:
3
en la que X e Y significan lo mismo que en la fórmula (I).
Esta ciclación se efectúa generalmente por medio de un ácido tal como el ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una temperatura próxima a 100ºC. Preferentemente, se utiliza el ácido clorhídrico 6N.
Los derivados de fórmula (II) se pueden obtener según el esquema de reacción siguiente:
4
en estas fórmulas X e Y significan lo mismo que en la fórmula (I), Ra es un grupo protector de la función amina tal como los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991), preferentemente un radical acetilo o ter-butoxicarbonilo y Rb es un radical alquilo (1-4C) o alcoxicarbonilo, preferentemente, metilo, etilo o isobutiloxicarbonilo.
La reacción a generalmente se efectúa en presencia de un ácido de Lewis tal como el tricloruro de hierro (III), en el seno de un disolvente tal como el diclorometano o el acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 10ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Cuando X representa NH, X puede ser mono-protegido previamente por un grupo protector de la función amina tal como los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991), preferentemente un radical ter-butoxicarbonilo.
La reacción de reducción b se efectúa preferentemente por medio de un hidruro tal como el borohidruro de sodio o el aluminohidruro de litio, en el seno de un alcohol alifático (1-4C) o del tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC.
La reacción de desprotección c se efectúa con un agente de desprotección para los compuestos para los que Ra es un grupo protector de la función amina por cualquier método de desprotección conocido por el profesional y principalmente los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Preferentemente cuando el grupo protector es un radical acetilo esta reacción se efectúa por medio de ácido clorhídrico acuoso, a una temperatura próxima a 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical ter-butoxicarbonilo esta reacción se efectúa por medio de ácido clorhídrico en medio de dioxano, a una temperatura próxima a 20ºC.
La reacción d se efectúa por acción del isotiocianato de ter-butilo, en el seno de un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (1-4C) (preferentemente metanol o etanol), eventualmente en presencia de una amina terciaria tal como la trietilamina, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) para los que X representa bien SO, o bien SO_{2} se pueden obtener por oxidación directa del compuesto de fórmula (I) para el que X representa S. Esta oxidación se efectúa según los métodos conocidos de oxidación de derivados azufrados como los descritos por M. HUDLICKY, Oxidation in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Por ejemplo, se opera por acción de un perácido orgánico o una sal de un perácido orgánico (ácido percarboxílico o persulfónico, principalmente el ácido perbenzoico, ácido 3-cloro-perbenzoico, ácido 4-nitroperbenzoico, ácido peracético, ácido pertrifluoroacético, ácido perfórmico, ácido monoperftálico) o un perácido mineral o una sal de un perácido mineral (por ejemplo el ácido peryódico o persulfúrico), en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (por ejemplo cloroformo o diclorometano), a una temperatura comprendida entre 0 y 20ºC. También se puede utilizar el peróxido de hidrógeno o un peryodato (por ejemplo peryodato de sodio), en el seno de un disolvente inerte tal como un alcohol alifático inferior, agua o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0 y 20ºC. Estos productos se pueden preparar también a partir de los compuestos de fórmula (II) correspondiente, obtenidos ellos mismos según el siguiente esquema de reacción:
5
La reacción de oxidación se efectúa según los métodos conocidos de oxidación de los derivados azufrados como los descritos anteriormente.
La reacción de desprotección b para los compuestos para los que Ra es un grupo protector de la función amina se efectúa por cualquier método de desprotección conocido por el profesional y principalmente los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Preferentemente cuando el grupo protector es un radical acetilo esta reacción se efectúa por medio de ácido clorhídrico acuoso, a una temperatura próxima a 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical ter-butoxicarbonilo esta reacción se efectúa por medio de ácido clorhídrico en medio de dioxano, a una temperatura próxima a 20ºC.
La reacción c se efectúa por acción del isotiocianato de ter-butilo, en el seno de un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (1-4C) (preferentemente metanol o etanol), eventualmente en presencia de una amina terciaria tal como la trietilamina, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) se aíslan y pueden purificarse mediante los métodos conocidos habitualmente, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por desdoblamiento de los racémicos por ejemplo por cromatografía en columna quiral según PIRCKLE W.H. et al., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) o por formación de sales o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los diastereoisómeros se pueden preparar según los métodos clásicos conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los precursores quirales).
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden transformar eventualmente en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por acción de dicho ácido en el seno de un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales también son parte de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato, hidrobromuro, hidrocloruro, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato, metileno-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de NO-sintasa inducible o NO-sintasa de tipo 2 (NOS-2) y así son útiles para la prevención y el tratamiento de los trastornos ligados a una producción excesiva de NO tales como la esclerosis en placas, isquemia cerebral focal o global, traumatismos cerebrales o espinales, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, migraña, depresión, esquizofrenia, ansiedad, epilepsia, diabetes, aterosclerosis, miocarditis, artritis, artrosis, asma, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, peritonitis, reflujo gastro-esofágico, oftalmia periódica, síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefritis, lupus eritematoso, psoriasis, crecimiento de ciertas formas de tumores como por ejemplo los epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas, y las infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares, Gram-positivo o Gram-negativo.
Sus actividades como inhibidores de la NOS-2 y la NOS-3 se han determinado mediante la medida de la conversión de [^{3}H]-L-arginina en [^{3}H]-L-citrulina mediante, respectivamente, una fracción enzimática NOS-2 extraída de pulmones de ratas o ratones previamente tratados con lipopolisacáridos (10 mg/kg i.p. 6 horas antes de extraer el tejido) y mediante una preparación comercial de NOS-3 recombinante de buey. Los compuestos han sido incubados durante 20 a 30 minutos a 37ºC en presencia de 5 \muM (para actividad NOS-2) o 10 \muM (para actividad NOS-3) de [^{3}H]-L-arginina, 1 mM de NADPH, 15 \muM de tetrabiopterina, 1 \muM de FAD, 0,1 mM de DTT en un tampón HEPES (50 mM, pH 6,7) que contenía 10 \mug/ml de calmodulina y 1,25 mM de CaCl_{2} cuando la actividad NOS-3 se ha medido. La incubación se ha detenido por adición de tampón HEPES frío (100 mM, pH 5,5) que contenía 10 mM de EGTA y 500 mg de una resina catiónica intercambiadora de iones (AG50W-X8, contra-ión: Na^{+}) para separar la [^{3}H]-L-arginina de la [^{3}H]-L-citrulina. Después de 5 min de decantación, la radiactividad restante en la fase líquida se ha medido en un contador de centelleo de líquidos en presencia de un líquido centelleante apropiado. El rendimiento de la recuperación de la L-[^{3}H]citrulina formada se ha podido estimar utilizando L-[ureido-^{14}C]-Citrulina como patrón externo.
La actividad NOS-2 o NOS-3 se ha expresado en picomol(es) de [^{3}H]-L-citrulina formada por minuto y por miligramo de proteína contenido en el medio de reacción.
En este ensayo sobre la enzima NOS-2, la CI_{50} de los compuestos de fórmula (I) es inferior o igual a 10 \muM.
La selectividad se mide por la relación CI_{50} NOS-3/CI_{50} NOS-2. Esta selectividad es superior a 45.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una toxicidad baja. Su DL_{50} es superior a 40 mg/kg por vía subcutánea en los ratones.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 Trihidrocloruro de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
6
Una suspensión de 0,42 g de N-(ter-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]-tiourea en 3,9 cm^{3} de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 6N se calienta a una temperatura próxima a 100ºC durante 5 horas. Después de enfriamiento, el medio de reacción se concentra a continuación hasta sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 55ºC. El merengue obtenido se seca en un desecador a vacío (2 kPa) durante 4 horas. Se obtienen así 0,47 g de trihidrocloruro de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina, en forma de un merengue de color blanco crudo muy higroscópico. Espectro de R.M.N. ^{1}H(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): de 2,55 a 2,90 (mf: 4H); 2,80 (s: 3H); de 2,95 a 3,30 (mf: 4H); de 3,30 a 3,60 (mf: 2H); 3,40 (dd, J = 11,5 y 5,5Hz: 1H); 3,69 (dd, J = 11,5 y 7,5Hz: 1H); 4,51 (mt: 1H).
N-(ter-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]-tiourea
7
A una disolución de 1 g de hidrocloruro de 2-amino-3-(4-metil-piperazinil-il)-1-propanol en 20 cm^{3} de etanol anhidro y 1,43 cm^{3} de trietilamina, se añaden 0,78 cm^{3} de isotiocianato de ter-butilo. La mezcla de reacción se agita en atmósfera inerte a una temperatura próxima a 20ºC durante 42 horas y luego se calienta a una temperatura próxima a 50ºC durante 1 hora 30 min. Después de enfriamiento a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de reacción se evapora a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. El residuo de evaporación se recoge en 10 cm^{3} de agua y 40 cm^{3} de diclorometano. La fase acuosa se extrae con 2 veces 30 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 15 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y luego se evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 20ºC. Se obtienen así 0,42 g de N-(ter-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]tiourea, en forma de un merengue blanco. Espectro infrarrojo entre láminas de KBr 3279 ; 3075; 2939; 2806; 1533; 1459; 1359; 1295; 1204; 1010 y 821 cm^{-1}.
Hidrocloruro de 2-amino-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1-propanol
8
Una suspensión de 0,89 g de N-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]-acetamida en 10,3 cm^{3} de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 6N se calienta a una temperatura próxima a 100ºC durante 3 horas. Después de enfriamiento a una temperatura próxima a 60ºC, el medio de reacción se filtra y el filtrado se evapora a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 60ºC. Se obtiene así 1 g de hidrocloruro de 2-amino-3-(4-metil-piperazinil)-1-propanol, en forma de un merengue pegajoso de color pardo. Espectro IR (KBr) 3337 ; 2955; 2637; 2522; 1617; 1457; 1062; 1009 y 962 cm^{-1}.
N-[2-Hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]acetamida
9
Una disolución en atmósfera inerte de 3,27 g de 2-(acetilamino)-3-(4-metil-piperazin-1-il)propanoato de metilo en 100 cm^{3} de metanol anhidro se enfría a una temperatura próxima a 10ºC, y luego se añaden con espátula 0,76 g de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a una temperatura próxima a 20ºC, y luego se añaden de nuevo 0,26 g de borohidruro de sodio y la agitación se continúa durante 38 horas. Se vierten a continuación 5 cm^{3} de agua sobre la masa de reacción que enseguida se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. La pasta residual obtenida se tritura con diclorometano y se filtra el insoluble. El filtrado se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 20ºC. El residuo se purifica por cromatografía con presión de argón (60 kPa), en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mum; diámetro 5 cm ; altura 19 cm), eluyendo mediante mezclas sucesivas de diclorometano-metanol-amoniaco al 20% (98/2/0, 95/5/0,1, 90/10/0,2, 80/20/0,25, 50/50/0,25 en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 0,92 g de N-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]acetamida, en forma de un líquido amarillo. Espectro IR CH_{2}Cl_{2} 3621; 3429; 3352; 2944; 2803; 1657; 1513; 1460; 1284; 1050; 1011 y 816 cm^{1}.
2-(Acetilamino)-3-(4-metil-piperazin-1-il)propanoato de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
10
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 8,57 g de 2-acetamidoacrilato de metilo en 500 cm^{3} de diclorometano agitada en atmósfera inerte, se añaden 6,65 cm^{3} de N-metilpiperazina y luego 0,97 g de tricloruro de hierro y el conjunto se agita a aproximadamente 20ºC durante 66 horas. Se vierten entonces 300 cm^{3} de una disolución acuosa de sulfato de sodio sobre la mezcla de reacción que se agita enérgicamente y luego se filtra sobre Celita. Después de decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y luego se concentra hasta sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para dar un líquido de color anaranjado. La fase acuosa se extrae con 3 veces 150 cm^{3} de diclorometano y todos los extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio y luego se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 20ºC para dar un aceite amarillo. Los dos intermedios resultantes de las dos fases orgánicas se reúnen y se purifican por cromatografía con presión de argón (50 kPa), en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mum; diámetro 5 cm; altura 25 cm), eluyendo mediante mezclas sucesivas de diclorometano-metanol-amoniaco al 20% (99/1/0, 97/3/0, 90/10/0,25, 80/20/0,25, en volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen así 3,3 g de 2-(acetilamino)-3-(4-metil-piperazinil)propanoato de metilo, en forma de un líquido amarillo. Espectro IR CCl_{4} 3437; 3318; 2941; 2798; 1749; 1685; 1499; 1458; 1374; 1286; 1204; 1168 y
1014 cm^{-1}.
Las composiciones farmacéuticas según la invención están constituidas por un compuesto de fórmula (I) o un isómero o un tautómero o una sal de dicho compuesto, en estado puro o en forma de una composición en la que está asociado a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención se pueden emplear por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o granulados. En estas composiciones, el principio activo según la invención se mezcla con uno o varios diluyentes inertes, tales como el almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, en corriente de argón. Estas composiciones también pueden comprender otras sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes tales como el agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias diferentes de los eluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral pueden ser preferentemente disoluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se puede emplear el agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de varias formas, por ejemplo por filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento de su empleo en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyecta-
ble.
Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la mantequilla de cacao, glicéridos semi-sintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica también pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
En terapéutica humana, los compuestos según la invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de la esclerosis en placas, isquemia cerebral focal o global, traumatismos cerebrales o espinales, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, migraña, depresión, esquizofrenia, ansiedad, epilepsia, diabetes, aterosclerosis, miocarditis, artritis, artrosis, asma, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, peritonitis, reflujo gastro-esofágico, oftalmia periódica, síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefritis, lupus eritematoso, psoriasis, crecimiento de ciertas formas de tumores como por ejemplo los epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas, y las infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares, Gram-positivo o Gram-negativo.
Las dosis dependen del efecto deseado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; generalmente están comprendidas entre 1 mg y 100 mg por día por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van de 0,5 mg a 50 mg de sustancia activa.
De forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de cualquier otro factor propio del individuo que se va a tratar.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A
Se preparan, según la técnica habitual, cápsulas dosificadas con 50 mg de producto activo que tienen la siguiente composición:
- Compuesto de fórmula (I)
\dotl
50 mg
- Celulosa
\dotl
18 mg
- Lactosa
\dotl
55 mg
- Sílice coloidal
\dotl
1 mg
- Carboximetilalmidón sódico
\dotl
10 mg
- Talco
\dotl
10 mg
- Estearato de magnesio
\dotl
1 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Se preparan, según la técnica habitual, comprimidos dosificados de 50 mg de producto activo que tienen la siguiente composición:
- Compuesto de fórmula (I)
\dotl
50 mg
- Lactosa
\dotl
104 mg
- Celulosa
\dotl
40 mg
- Polividona
\dotl
10 mg
- Carboximetilalmidón sódico
\dotl
22 mg
- Talco
\dotl
10 mg
- Estearato de magnesio
\dotl
2 mg
- Sílice coloidal
\dotl
2 mg
- Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) c.s.p. 1 comprimido {}\hskip0.6cm recubierto de
\dotl
245 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo C
Se prepara una disolución inyectable que contiene 10 mg de producto activo que tiene la siguiente composición:
- Compuesto de fórmula (I)
\dotl
10 mg
- Ácido benzoico
\dotl
80 mg
- Alcohol bencílico
\dotl
0,06 ml
- Benzoato de sodio
\dotl
80 mg
- Etanol al 95%
\dotl
0,4 ml
- Hidróxido de sodio
\dotl
24 mg
- Propilenglicol
\dotl
1,6 ml
- Agua
\dotl
c.s.p. 4 ml

Claims (13)

1. Compuestos de fórmula (I):
11
en la que:
-
bien Y es un metileno (CH_{2}) y X se elige entre los siguientes grupos: O, NH, N-Alquilo (C1-C4), N-Bn, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo, N-5-pirimidilo, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o CHPh;
-
o bien Y es un carbonilo (C=O) y X se elige entre los siguientes grupos: NH, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo o N-5-pirimidilo
sabiendo que los radicales alquilo (C1-C4) comprenden de 1 a 4 carbonos de cadena lineal o ramificada. Las abreviaturas Bn, Py, Ph significan respectivamente bencilo, piridilo y fenilo, sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque se elige entre
4-(morfolin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 caracterizado porque se elige entre:
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
su racémico, sus enantiómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 utilizado para preparar un medicamento.
5. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, en un medio farmacéuticamente aceptable, un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
6. Medicamento según la reivindicación 4 caracterizado porque contiene al menos un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de las enfermedades en las que está implicada una producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la NO-sintasa inducible (NOS-2).
7. Medicamento según la reivindicación 4 caracterizado porque contiene al menos un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
8. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1 caracterizado porque se cicla un derivado de fórmula:
12
en la que X e Y tienen los mismos significados que en la reivindicación 1.
9. Procedimiento de preparación según la reivindicación 8 caracterizado porque la ciclación se hace en medio ácido a una temperatura próxima a 100ºC.
10. Procedimiento de preparación según la reivindicación 9 caracterizado porque el medio ácido es preferentemente ácido clorhídrico 6N.
11. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (II) tal como se ha definido en la reivindicación 8 y en la que X e Y tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (IIa):
13
siendo Ra un grupo protector de la formación amina y Rb un radical alquil (1-4C) o alcoxicarbonilo, a la acción de un agente de reducción para obtener el compuesto de fórmula (IIb):
14
que se somete a la acción de un agente de desprotección para obtener un compuesto de fórmula (IIc)
15
que se somete a la acción del ter-butilisotiocianato para obtener un compuesto de fórmula (II):
16
12. Como productos intermedios, los compuestos de fórmulas II, IIa, IIb, IIc tales como se han definido en la reivindicación 11 con excepción de los siguientes productos:
N-[2-hidroxi-1-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)etil] tiobenzamida
2-(N-CBZ-amino)-3-morfolino-propionato de metilo
boc-DL-(\beta-4-morfolinil)alanina metil éster
2-acetamido-3-piperidinopropanoato de metilo
2-acetamido-3-morfolinopropanoato de metilo
2-(N-bencil-amino)-3-piperidinopropanoato de etilo
2-(N-bencil-amino)-3-morfolinopropanoato de etilo
13. Como productos intermedios: N-(ter-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]-tiourea; N-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil] acetamida y 2-(acetilamino)-3-(4-metil-piperazin-1-il)propanoato de metilo.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL161841A0 (en) * 2001-11-09 2005-11-20 Aventis Pharma Sa 2-Amino-thiazoline derivatives and their use as inhibitors of inducible no-synthase
EP2612854B1 (en) 2005-10-25 2015-04-29 Shionogi&Co., Ltd. Aminothiazolidine and aminotetrahydrothiazepine derivatives as BACE 1 inhibitors
TW200902526A (en) 2007-04-24 2009-01-16 Shionogi & Amp Co Ltd Aminodihydrothiazin derivative substituted with a cyclic group
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
NZ589590A (en) 2008-06-13 2012-05-25 Shionogi & Co Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Bace1阻害活性を有する2−アミノピリミジン−4−オンおよび2−アミノピリジン誘導体
US8999980B2 (en) 2009-12-11 2015-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives
EP2634186A4 (en) 2010-10-29 2014-03-26 Shionogi & Co naphthyridine
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するbace1阻害剤
EP3466964A1 (en) 2012-07-06 2019-04-10 3-D Matrix Ltd. Fill-finish process for peptide solutions
JP2016501827A (ja) 2012-10-24 2016-01-21 塩野義製薬株式会社 Bace1阻害作用を有するジヒドロオキサジンまたはオキサゼピン誘導体
US8865700B2 (en) 2012-12-20 2014-10-21 Avon Products, Inc. Collagen stimulators and their use in the treatment of skin

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3177130D1 (de) * 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
IL87614A0 (en) 1987-09-16 1989-01-31 Abbott Lab Peptidylheterocycles
US5066662A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted oxazolidin-2-ones and 1,2,4-oxadiazolin-5-ones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH08503940A (ja) * 1992-11-27 1996-04-30 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬
KR100342275B1 (ko) * 1993-10-21 2002-12-05 지.디. 썰 엘엘씨 산화질소신타제저해제로서유용한아미디노유도체
WO1996014842A1 (en) * 1994-11-15 1996-05-23 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
AR016751A1 (es) 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
US6451821B1 (en) * 2000-06-09 2002-09-17 Aventis Pharma S.A. Use of 2-aminothiazoline derivatives as inhibitors of inducible no-synthase
FR2810037B1 (fr) * 2000-06-09 2004-04-23 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de 2-aminothiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible
US6420566B2 (en) * 2000-06-09 2002-07-16 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
IL161841A0 (en) * 2001-11-09 2005-11-20 Aventis Pharma Sa 2-Amino-thiazoline derivatives and their use as inhibitors of inducible no-synthase
DK1446402T3 (da) * 2001-11-09 2006-03-06 Aventis Pharma Sa 2-Amino-4-heteroarylethylthiazolinderivater og deres anvendelse som inhibitorer for inducerbar NO-synthase
US7361681B2 (en) * 2003-03-28 2008-04-22 Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg Method of treating amytrophic lateral sclerosis using melatonin

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