ES2256583T3 - Derivados de 2-amino-tiazolina y su uso como inhibidores de la no-sintasa inducible. - Google Patents
Derivados de 2-amino-tiazolina y su uso como inhibidores de la no-sintasa inducible.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): en la que: - bien Y es un metileno (CH2) y X se elige entre los siguientes grupos: O, NH, N-Alquilo (C1-C4), N-Bn, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo, N-5- pirimidilo, S, SO, SO2, CH2 o CHPh; - o bien Y es un carbonilo (C=O) y X se elige entre los siguientes grupos: NH, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo o N-5-pirimidilo sabiendo que los radicales alquilo (C1-C4) comprenden de 1 a 4 carbonos de cadena lineal o ramificada. Las abreviaturas Bn, Py, Ph significan respectivamente bencilo, piridilo y fenilo, sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
2-amino-tiazolina y su uso como
inhibidores de la NO-sintasa inducible.
La presente invención se refiere a la utilización
de derivados de la 2-amino-tiazolina
de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales farmacéuticamente
aceptables como inhibidores de la NO-sintasa
inducible.
La invención tiene como objetivo la utilización
de derivados de la 2-amino-tiazolina
de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y
tratar enfermedades en las que está implicada una producción anormal
de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de
NO-sintasa inducible (NOS-2 o iNOS),
conteniendo las composiciones farmacéuticas los derivados nuevos de
la 2-amino-tiazolina y sus sales
farmacéuticamente aceptables y los derivados nuevos de la
2-amino-tiazolina y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
El monóxido de nitrógeno (NO) es un radical
difusible implicado en numerosos procesos fisiológicos y
patológicos. Se sintetiza por oxidación de la
L-arginina, una reacción catalizada por una familia
de enzimas llamada sintasa del monóxido de nitrógeno o
NO-Sintasa (NOS), referida en el sistema
internacional de nomenclatura de las enzimas con el número E.C.
1.14.13.39.
Se conocen tres isoformas de la NOS, de las que
dos son constitutivas y una inducible:
- -
- Una NOS neuronal (NOS-1 o nNOS) se ha aislado y clonado al principio a partir de tejido nervioso donde es una enzima constitutiva. La NOS-1 produce NO en respuesta a diversos estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores de membrana según un mecanismo que depende del calcio y de la calmodulina.
- -
- Una NOS inducible (NOS-2 o iNOS) puede ser inducida en respuesta a estímulos inmunológicos tales como por ejemplo citoquinas o antígenos bacterianos en diferentes células tales como por ejemplo los macrófagos, las células endoteliales, los hepatocitos, las células gliales, así como un gran número de otros tipos de células. La actividad de esta isoforma no está regulada por el calcio. Motivo por el que una vez inducida produce grandes cantidades de NO de duración prolongada.
- -
- Una NOS endotelial (NOS-3 o eNOS) es constitutiva y dependiente de calcio/calmodulina. Al principio se identificó en las células del endotelio vascular donde genera NO en respuesta a estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores de membrana.
El NO producido por las isoformas constitutivas
neuronales y endoteliales (NOS-1 y
NOS-3) generalmente está implicado en funciones de
señalización intercelular. Por ejemplo, las células endoteliales que
revisten la pared interna de los vasos sanguíneos inducen la
relajación de las células musculares lisas subyacentes a través de
la producción de NO. Contribuye así a la regulación de la presión
arterial.
El NO producido en grandes cantidades por la
isoforma inducible NOS-2 está implicado, entre
otros, en los fenómenos patológicos asociados a los procesos
inflamatorios agudos y crónicos en una gran variedad de tejidos y de
órganos.
Una producción excesiva de NO por inducción de
NOS-2 participa así en patologías degenerativas del
sistema nervioso como por ejemplo la esclerosis en placas, isquemia
cerebral focal o global, traumatismos cerebrales o espinales, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad
de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la migraña, la
depresión, la esquizofrenia, la ansiedad y la epilepsia. Asimismo,
aparte del sistema nervioso central, la inducción de la
NOS-2 está implicada en numerosas patologías de
componentes inflamatorios como por ejemplo la diabetes,
aterosclerosis, miocarditis, artritis, artrosis, asma, síndrome del
colon irritable, enfermedad de Crohn, peritonitis, reflujo
gastro-esofágico, oftalmia periódica, síndrome de
Guillain-Barré, glomerulonefritis, lupus eritematoso
y psoriasis. La NOS-2 ha sido también implicada en
el crecimiento de ciertas formas de tumores como por ejemplo
epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas, y en las infecciones por
bacterias intracelulares o extracelulares,
Gram-positivo o Gram-negativo.
En todos los casos en los que una sobreproducción
de NO es nefasta, sería pues deseable reducir la producción de NO
mediante la administración de sustancias capaces de inhibir la
NOS-2. Sin embargo, teniendo en cuenta los
importantes papeles fisiológicos desempeñados por la isoforma
constitutiva NOS-3 en particular en la regulación de
la presión arterial, es primordial que la inhibición de la isoforma
NOS-2 afecte lo menos posible a la isoforma
NOS-3. En efecto, se sabe que la administración de
inhibidores no selectivos de las isoformas de NOS conduce a una
vasoconstricción y a un aumento de la presión arterial (Moncada, S.,
Palmer, R.M.J. y Higgs, E.A., Biosynthesis of nitric oxide from
L-arginine: a pathway for the regulation of cell
function and communication, Biochem. Pharmacol., 1989, 38:
1709-1715). Estos efectos sobre el sistema
cardiovascular son deletéreos en la medida en que reducen el aporte
de nutrientes a los tejidos. En consecuencia, la presente invención
se refiere a compuestos que presentan una actividad inhibidora de la
NOS-2 significativamente más potente que su
actividad inhibidora de la
NOS-3.
NOS-3.
Inhibidores de la NOS derivados de la tiazolina
se describen principalmente en las solicitudes de patentes
WO94/
12165, WO95/11231 y WO96/14842.
12165, WO95/11231 y WO96/14842.
La presente invención se refiere a la utilización
de los derivados de la
2-amino-tiazolina de fórmula (I) en
la que:
- -
- bien Y es un metileno (CH_{2}) y X se elige entre los siguientes grupos: O, NH, N-Alquilo(C1-C4), N-Bn, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo, N-5-pirimidilo, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o CHPh;
- -
- o bien Y es un carbonilo (C=O) y X se elige entre los siguientes grupos: NH, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo o N-5-pirimidilo,
para la preparación de medicamentos
útiles para prevenir o tratar enfermedades en las que está implicada
una producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción
de NO-sintasa inducible (NOS-2 o
iNOS).
En las definiciones anteriores y las que siguen,
los radicales alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono en cadena
lineal o ramificada. Las abreviaturas Bn, Py, Ph significan
respectivamente bencilo, piridilo y fenilo.
Los compuestos de fórmula (I) presentan uno o
varios carbonos asimétricos y por lo tanto pueden presentarse en
forma de racémico, enantiómeros y diastereoisómeros; éstos también
son parte de la invención así como de sus mezclas.
Por otra parte los compuestos de fórmula (I) se
pueden presentar en la forma tautómera (Ia):
Estos tautómeros también son parte de la
invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) útiles según
la invención se pueden citar los siguientes compuestos:
4-(morfolin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Entre los compuestos útiles según la invención y
particularmente preferidos se puede citar el siguiente
compuesto:
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
su racémico, sus enantiómeros,
tautómeros así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La invención se refiere también a las
composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un
derivado de fórmula (I) para el que bien Y es un metileno (CH_{2})
y X se elige entre los siguientes grupos: O, NH,
N-Alquilo(C1-C4),
N-Bn, N-Ph,
N-(2-Py), N-(3-Py),
N-(4-Py),
N-2-pirimidilo,
N-5-pirimidilo, S, SO, SO_{2},
CH_{2} o CHPh; o bien Y es un carbonilo (C=O) y X se elige entre
los siguientes grupos: NH, N-Ph,
N-(2-Py), N-(3-Py),
N-(4-Py),
N-2-pirimidilo,
N-5-pirimidilo,
así como sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus mezclas, su tautómero y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por ciclación de un derivado de fórmula:
en la que X e Y significan lo mismo
que en la fórmula
(I).
Esta ciclación se efectúa generalmente por medio
de un ácido tal como el ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una
temperatura próxima a 100ºC. Preferentemente, se utiliza el ácido
clorhídrico 6N.
Los derivados de fórmula (II) se pueden obtener
según el esquema de reacción siguiente:
en estas fórmulas X e Y significan
lo mismo que en la fórmula (I), Ra es un grupo protector de la
función amina tal como los descritos por T.W. GREENE, Protective
groups in Organic Synthesis, J.
Wiley-Interscience Publication (1991),
preferentemente un radical acetilo o
ter-butoxicarbonilo y Rb es un radical alquilo
(1-4C) o alcoxicarbonilo, preferentemente, metilo,
etilo o
isobutiloxicarbonilo.
La reacción a generalmente se efectúa en
presencia de un ácido de Lewis tal como el tricloruro de hierro
(III), en el seno de un disolvente tal como el diclorometano o el
acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 10ºC y la
temperatura de ebullición del medio de reacción. Cuando X representa
NH, X puede ser mono-protegido previamente por un
grupo protector de la función amina tal como los descritos por T.W.
GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J.
Wiley-Interscience Publication (1991),
preferentemente un radical ter-butoxicarbonilo.
La reacción de reducción b se efectúa
preferentemente por medio de un hidruro tal como el borohidruro de
sodio o el aluminohidruro de litio, en el seno de un alcohol
alifático (1-4C) o del tetrahidrofurano, a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC.
La reacción de desprotección c se efectúa con un
agente de desprotección para los compuestos para los que Ra es un
grupo protector de la función amina por cualquier método de
desprotección conocido por el profesional y principalmente los
descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic
Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication
(1991). Preferentemente cuando el grupo protector es un radical
acetilo esta reacción se efectúa por medio de ácido clorhídrico
acuoso, a una temperatura próxima a 100ºC. Cuando el grupo protector
es un radical ter-butoxicarbonilo esta reacción se
efectúa por medio de ácido clorhídrico en medio de dioxano, a una
temperatura próxima a 20ºC.
La reacción d se efectúa por acción del
isotiocianato de ter-butilo, en el seno de un
disolvente inerte tal como un alcohol alifático
(1-4C) (preferentemente metanol o etanol),
eventualmente en presencia de una amina terciaria tal como la
trietilamina, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la
temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) para los que X
representa bien SO, o bien SO_{2} se pueden obtener por oxidación
directa del compuesto de fórmula (I) para el que X representa S.
Esta oxidación se efectúa según los métodos conocidos de oxidación
de derivados azufrados como los descritos por M. HUDLICKY,
Oxidation in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186,
252-263 (1990). Por ejemplo, se opera por acción de
un perácido orgánico o una sal de un perácido orgánico (ácido
percarboxílico o persulfónico, principalmente el ácido perbenzoico,
ácido 3-cloro-perbenzoico, ácido
4-nitroperbenzoico, ácido peracético, ácido
pertrifluoroacético, ácido perfórmico, ácido monoperftálico) o un
perácido mineral o una sal de un perácido mineral (por ejemplo el
ácido peryódico o persulfúrico), en el seno de un disolvente inerte
tal como un disolvente clorado (por ejemplo cloroformo o
diclorometano), a una temperatura comprendida entre 0 y 20ºC.
También se puede utilizar el peróxido de hidrógeno o un peryodato
(por ejemplo peryodato de sodio), en el seno de un disolvente inerte
tal como un alcohol alifático inferior, agua o una mezcla de estos
disolventes, a una temperatura comprendida entre 0 y 20ºC. Estos
productos se pueden preparar también a partir de los compuestos de
fórmula (II) correspondiente, obtenidos ellos mismos según el
siguiente esquema de reacción:
La reacción de oxidación se efectúa según los
métodos conocidos de oxidación de los derivados azufrados como los
descritos anteriormente.
La reacción de desprotección b para los
compuestos para los que Ra es un grupo protector de la función amina
se efectúa por cualquier método de desprotección conocido por el
profesional y principalmente los descritos por T.W. GREENE,
Protective groups in Organic Synthesis, J.
Wiley-Interscience Publication (1991).
Preferentemente cuando el grupo protector es un radical acetilo esta
reacción se efectúa por medio de ácido clorhídrico acuoso, a una
temperatura próxima a 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical
ter-butoxicarbonilo esta reacción se efectúa por
medio de ácido clorhídrico en medio de dioxano, a una temperatura
próxima a 20ºC.
La reacción c se efectúa por acción del
isotiocianato de ter-butilo, en el seno de un
disolvente inerte tal como un alcohol alifático
(1-4C) (preferentemente metanol o etanol),
eventualmente en presencia de una amina terciaria tal como la
trietilamina, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la
temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) se aíslan y pueden
purificarse mediante los métodos conocidos habitualmente, por
ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I)
se pueden obtener por desdoblamiento de los racémicos por ejemplo
por cromatografía en columna quiral según PIRCKLE W.H. et
al., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983)
o por formación de sales o por síntesis a partir de los precursores
quirales. Los diastereoisómeros se pueden preparar según los métodos
clásicos conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los
precursores quirales).
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
transformar eventualmente en sales de adición con un ácido mineral u
orgánico por acción de dicho ácido en el seno de un disolvente
orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente
clorado. Estas sales también son parte de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables, se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato,
hidrobromuro, hidrocloruro, citrato, etanosulfonato, fumarato,
gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato,
metileno-bis-b-oxinaftoato,
nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato,
tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de
NO-sintasa inducible o NO-sintasa de
tipo 2 (NOS-2) y así son útiles para la prevención y
el tratamiento de los trastornos ligados a una producción excesiva
de NO tales como la esclerosis en placas, isquemia cerebral focal o
global, traumatismos cerebrales o espinales, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer,
esclerosis lateral amiotrófica, migraña, depresión, esquizofrenia,
ansiedad, epilepsia, diabetes, aterosclerosis, miocarditis,
artritis, artrosis, asma, síndrome del colon irritable, enfermedad
de Crohn, peritonitis, reflujo gastro-esofágico,
oftalmia periódica, síndrome de Guillain-Barré,
glomerulonefritis, lupus eritematoso, psoriasis, crecimiento de
ciertas formas de tumores como por ejemplo los epiteliomas,
adenocarcinomas o sarcomas, y las infecciones por bacterias
intracelulares o extracelulares, Gram-positivo o
Gram-negativo.
Sus actividades como inhibidores de la
NOS-2 y la NOS-3 se han determinado
mediante la medida de la conversión de
[^{3}H]-L-arginina en
[^{3}H]-L-citrulina mediante,
respectivamente, una fracción enzimática NOS-2
extraída de pulmones de ratas o ratones previamente tratados con
lipopolisacáridos (10 mg/kg i.p. 6 horas antes de extraer el tejido)
y mediante una preparación comercial de NOS-3
recombinante de buey. Los compuestos han sido incubados durante 20 a
30 minutos a 37ºC en presencia de 5 \muM (para actividad
NOS-2) o 10 \muM (para actividad
NOS-3) de
[^{3}H]-L-arginina, 1 mM de NADPH,
15 \muM de tetrabiopterina, 1 \muM de FAD, 0,1 mM de DTT en un
tampón HEPES (50 mM, pH 6,7) que contenía 10 \mug/ml de
calmodulina y 1,25 mM de CaCl_{2} cuando la actividad
NOS-3 se ha medido. La incubación se ha detenido por
adición de tampón HEPES frío (100 mM, pH 5,5) que contenía 10 mM de
EGTA y 500 mg de una resina catiónica intercambiadora de iones
(AG50W-X8, contra-ión: Na^{+})
para separar la [^{3}H]-L-arginina
de la [^{3}H]-L-citrulina. Después
de 5 min de decantación, la radiactividad restante en la fase
líquida se ha medido en un contador de centelleo de líquidos en
presencia de un líquido centelleante apropiado. El rendimiento de la
recuperación de la L-[^{3}H]citrulina formada se ha podido
estimar utilizando
L-[ureido-^{14}C]-Citrulina como
patrón externo.
La actividad NOS-2 o
NOS-3 se ha expresado en picomol(es) de
[^{3}H]-L-citrulina formada por
minuto y por miligramo de proteína contenido en el medio de
reacción.
En este ensayo sobre la enzima
NOS-2, la CI_{50} de los compuestos de fórmula (I)
es inferior o igual a 10 \muM.
La selectividad se mide por la relación CI_{50}
NOS-3/CI_{50} NOS-2. Esta
selectividad es superior a 45.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una
toxicidad baja. Su DL_{50} es superior a 40 mg/kg por vía
subcutánea en los ratones.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Una suspensión de 0,42 g de
N-(ter-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]-tiourea
en 3,9 cm^{3} de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 6N se
calienta a una temperatura próxima a 100ºC durante 5 horas. Después
de enfriamiento, el medio de reacción se concentra a continuación
hasta sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima
a 55ºC. El merengue obtenido se seca en un desecador a vacío (2 kPa)
durante 4 horas. Se obtienen así 0,47 g de trihidrocloruro de
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina,
en forma de un merengue de color blanco crudo muy higroscópico.
Espectro de R.M.N. ^{1}H(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO
d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en
ppm): de 2,55 a 2,90 (mf: 4H); 2,80 (s: 3H); de 2,95 a 3,30 (mf:
4H); de 3,30 a 3,60 (mf: 2H); 3,40 (dd, J = 11,5 y 5,5Hz: 1H); 3,69
(dd, J = 11,5 y 7,5Hz: 1H); 4,51 (mt: 1H).
A una disolución de 1 g de hidrocloruro de
2-amino-3-(4-metil-piperazinil-il)-1-propanol
en 20 cm^{3} de etanol anhidro y 1,43 cm^{3} de trietilamina, se
añaden 0,78 cm^{3} de isotiocianato de ter-butilo.
La mezcla de reacción se agita en atmósfera inerte a una temperatura
próxima a 20ºC durante 42 horas y luego se calienta a una
temperatura próxima a 50ºC durante 1 hora 30 min. Después de
enfriamiento a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de reacción
se evapora a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a
30ºC. El residuo de evaporación se recoge en 10 cm^{3} de agua y
40 cm^{3} de diclorometano. La fase acuosa se extrae con 2 veces
30 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se
lavan con 15 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de magnesio,
se filtran y luego se evaporan a presión reducida (2 kPa) a una
temperatura próxima a 20ºC. Se obtienen así 0,42 g de
N-(ter-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]tiourea,
en forma de un merengue blanco. Espectro infrarrojo entre láminas de
KBr 3279 ; 3075; 2939; 2806; 1533; 1459; 1359; 1295; 1204; 1010 y
821 cm^{-1}.
Una suspensión de 0,89 g de
N-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]-acetamida
en 10,3 cm^{3} de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 6N se
calienta a una temperatura próxima a 100ºC durante 3 horas. Después
de enfriamiento a una temperatura próxima a 60ºC, el medio de
reacción se filtra y el filtrado se evapora a presión reducida (2
kPa) a una temperatura próxima a 60ºC. Se obtiene así 1 g de
hidrocloruro de
2-amino-3-(4-metil-piperazinil)-1-propanol,
en forma de un merengue pegajoso de color pardo. Espectro IR (KBr)
3337 ; 2955; 2637; 2522; 1617; 1457; 1062; 1009 y 962 cm^{-1}.
Una disolución en atmósfera inerte de 3,27 g de
2-(acetilamino)-3-(4-metil-piperazin-1-il)propanoato
de metilo en 100 cm^{3} de metanol anhidro se enfría a una
temperatura próxima a 10ºC, y luego se añaden con espátula 0,76 g de
borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas
a una temperatura próxima a 20ºC, y luego se añaden de nuevo 0,26 g
de borohidruro de sodio y la agitación se continúa durante 38 horas.
Se vierten a continuación 5 cm^{3} de agua sobre la masa de
reacción que enseguida se concentra a presión reducida (2 kPa) a una
temperatura próxima a 30ºC. La pasta residual obtenida se tritura
con diclorometano y se filtra el insoluble. El filtrado se
concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a
20ºC. El residuo se purifica por cromatografía con presión de argón
(60 kPa), en una columna de gel de sílice (granulometría
40-63 \mum; diámetro 5 cm ; altura 19 cm),
eluyendo mediante mezclas sucesivas de
diclorometano-metanol-amoniaco al
20% (98/2/0, 95/5/0,1, 90/10/0,2, 80/20/0,25, 50/50/0,25 en
volúmenes). Las fracciones que contienen el producto esperado se
reúnen y se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC. Se obtienen así 0,92 g de
N-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]acetamida,
en forma de un líquido amarillo. Espectro IR CH_{2}Cl_{2} 3621;
3429; 3352; 2944; 2803; 1657; 1513; 1460; 1284; 1050; 1011 y 816
cm^{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 8,57 g de
2-acetamidoacrilato de metilo en 500 cm^{3} de
diclorometano agitada en atmósfera inerte, se añaden 6,65 cm^{3}
de N-metilpiperazina y luego 0,97 g de tricloruro de
hierro y el conjunto se agita a aproximadamente 20ºC durante 66
horas. Se vierten entonces 300 cm^{3} de una disolución acuosa de
sulfato de sodio sobre la mezcla de reacción que se agita
enérgicamente y luego se filtra sobre Celita. Después de
decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y luego se concentra hasta sequedad a presión reducida (2
kPa) a una temperatura próxima a 40ºC para dar un líquido de color
anaranjado. La fase acuosa se extrae con 3 veces 150 cm^{3} de
diclorometano y todos los extractos orgánicos se reúnen, se secan
sobre sulfato de sodio y luego se concentran a presión reducida (2
kPa) a una temperatura próxima a 20ºC para dar un aceite amarillo.
Los dos intermedios resultantes de las dos fases orgánicas se reúnen
y se purifican por cromatografía con presión de argón (50 kPa), en
una columna de gel de sílice (granulometría 40-63
\mum; diámetro 5 cm; altura 25 cm), eluyendo mediante mezclas
sucesivas de
diclorometano-metanol-amoniaco al
20% (99/1/0, 97/3/0, 90/10/0,25, 80/20/0,25, en volúmenes). Las
fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se
concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a
30ºC. Se obtienen así 3,3 g de
2-(acetilamino)-3-(4-metil-piperazinil)propanoato
de metilo, en forma de un líquido amarillo. Espectro IR CCl_{4}
3437; 3318; 2941; 2798; 1749; 1685; 1499; 1458; 1374; 1286; 1204;
1168 y
1014 cm^{-1}.
1014 cm^{-1}.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención están constituidas por un compuesto de fórmula (I) o un
isómero o un tautómero o una sal de dicho compuesto, en estado puro
o en forma de una composición en la que está asociado a cualquier
otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o
fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención se
pueden emplear por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración
oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de
gelatina, sellos) o granulados. En estas composiciones, el principio
activo según la invención se mezcla con uno o varios diluyentes
inertes, tales como el almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o
sílice, en corriente de argón. Estas composiciones también pueden
comprender otras sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo
uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o talco,
un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan
diluyentes inertes tales como el agua, etanol, glicerol, aceites
vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden
comprender otras sustancias diferentes de los eluyentes, por ejemplo
productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o
estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración
parenteral pueden ser preferentemente disoluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se
puede emplear el agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites
vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo el oleato de etilo u otros disolventes
orgánicos convenientes. Estas composiciones también pueden contener
adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes,
emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se
puede hacer de varias formas, por ejemplo por filtración
aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes,
por irradiación o por calentamiento. También se pueden preparar en
forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en
el momento de su empleo en agua estéril o en cualquier otro medio
estéril inyecta-
ble.
ble.
Las composiciones para administración rectal son
los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del
producto activo, excipientes tales como la mantequilla de cacao,
glicéridos semi-sintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica
también pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios,
colutorios, gotas nasales o aerosoles.
En terapéutica humana, los compuestos según la
invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la
prevención de la esclerosis en placas, isquemia cerebral focal o
global, traumatismos cerebrales o espinales, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer,
esclerosis lateral amiotrófica, migraña, depresión, esquizofrenia,
ansiedad, epilepsia, diabetes, aterosclerosis, miocarditis,
artritis, artrosis, asma, síndrome del colon irritable, enfermedad
de Crohn, peritonitis, reflujo gastro-esofágico,
oftalmia periódica, síndrome de Guillain-Barré,
glomerulonefritis, lupus eritematoso, psoriasis, crecimiento de
ciertas formas de tumores como por ejemplo los epiteliomas,
adenocarcinomas o sarcomas, y las infecciones por bacterias
intracelulares o extracelulares, Gram-positivo o
Gram-negativo.
Las dosis dependen del efecto deseado, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada;
generalmente están comprendidas entre 1 mg y 100 mg por día por vía
oral para un adulto con dosis unitarias que van de 0,5 mg a 50 mg de
sustancia activa.
De forma general, el médico determinará la
posología apropiada en función de la edad, del peso y de cualquier
otro factor propio del individuo que se va a tratar.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan, según la técnica habitual, cápsulas
dosificadas con 50 mg de producto activo que tienen la siguiente
composición:
- Compuesto de fórmula (I)
\dotl50 mg
- Celulosa
\dotl18 mg
- Lactosa
\dotl55 mg
- Sílice coloidal
\dotl1 mg
- Carboximetilalmidón sódico
\dotl10 mg
- Talco
\dotl10 mg
- Estearato de magnesio
\dotl1 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan, según la técnica habitual,
comprimidos dosificados de 50 mg de producto activo que tienen la
siguiente composición:
- Compuesto de fórmula (I)
\dotl50 mg
- Lactosa
\dotl104 mg
- Celulosa
\dotl40 mg
- Polividona
\dotl10 mg
- Carboximetilalmidón sódico
\dotl22 mg
- Talco
\dotl10 mg
- Estearato de magnesio
\dotl2 mg
- Sílice coloidal
\dotl2 mg
- Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina,
óxido de titanio (72-3,5-24,5)
c.s.p. 1 comprimido
{}\hskip0.6cm recubierto de
\dotl245 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una disolución inyectable que contiene
10 mg de producto activo que tiene la siguiente composición:
- Compuesto de fórmula (I)
\dotl10 mg
- Ácido benzoico
\dotl80 mg
- Alcohol bencílico
\dotl0,06 ml
- Benzoato de sodio
\dotl80 mg
- Etanol al 95%
\dotl0,4 ml
- Hidróxido de sodio
\dotl24 mg
- Propilenglicol
\dotl1,6 ml
- Agua
\dotlc.s.p. 4 ml
Claims (13)
1. Compuestos de fórmula (I):
en la
que:
- -
- bien Y es un metileno (CH_{2}) y X se elige entre los siguientes grupos: O, NH, N-Alquilo (C1-C4), N-Bn, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo, N-5-pirimidilo, S, SO, SO_{2}, CH_{2} o CHPh;
- -
- o bien Y es un carbonilo (C=O) y X se elige entre los siguientes grupos: NH, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidilo o N-5-pirimidilo
sabiendo que los radicales alquilo
(C1-C4) comprenden de 1 a 4 carbonos de cadena
lineal o ramificada. Las abreviaturas Bn, Py, Ph significan
respectivamente bencilo, piridilo y fenilo, sus racémicos,
enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus
sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque se elige entre
4-(morfolin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
3. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 caracterizado porque se elige
entre:
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
su racémico, sus enantiómeros,
tautómeros así como sus sales farmacéuticamente
aceptables.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 utilizado para preparar un medicamento.
5. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende, en un medio farmacéuticamente aceptable, un
compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
3.
6. Medicamento según la reivindicación 4
caracterizado porque contiene al menos un compuesto definido
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su
aplicación terapéutica en el tratamiento de las enfermedades en las
que está implicada una producción anormal de monóxido de nitrógeno
(NO) por inducción de la NO-sintasa inducible
(NOS-2).
7. Medicamento según la reivindicación 4
caracterizado porque contiene al menos un compuesto definido
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su
aplicación terapéutica en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson.
8. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1
caracterizado porque se cicla un derivado de fórmula:
en la que X e Y tienen los mismos
significados que en la reivindicación
1.
9. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 8 caracterizado porque la ciclación se hace en
medio ácido a una temperatura próxima a 100ºC.
10. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 9 caracterizado porque el medio ácido es
preferentemente ácido clorhídrico 6N.
11. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (II) tal como se ha definido en la
reivindicación 8 y en la que X e Y tienen el mismo significado que
en la reivindicación 1, caracterizado porque se somete un
compuesto de fórmula (IIa):
siendo Ra un grupo protector de la
formación amina y Rb un radical alquil (1-4C) o
alcoxicarbonilo, a la acción de un agente de reducción para obtener
el compuesto de fórmula
(IIb):
que se somete a la acción de un
agente de desprotección para obtener un compuesto de fórmula
(IIc)
que se somete a la acción del
ter-butilisotiocianato para obtener un compuesto de
fórmula
(II):
12. Como productos intermedios, los compuestos de
fórmulas II, IIa, IIb, IIc tales como se han definido en la
reivindicación 11 con excepción de los siguientes productos:
N-[2-hidroxi-1-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)etil]
tiobenzamida
2-(N-CBZ-amino)-3-morfolino-propionato
de metilo
boc-DL-(\beta-4-morfolinil)alanina
metil éster
2-acetamido-3-piperidinopropanoato
de metilo
2-acetamido-3-morfolinopropanoato
de metilo
2-(N-bencil-amino)-3-piperidinopropanoato
de etilo
2-(N-bencil-amino)-3-morfolinopropanoato
de etilo
13. Como productos intermedios:
N-(ter-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]-tiourea;
N-[2-hidroxi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]
acetamida y
2-(acetilamino)-3-(4-metil-piperazin-1-il)propanoato
de metilo.
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