ES2250731T3 - Derivados de 2-amino-4-heteroariletil tiazolina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa inductible. - Google Patents

Derivados de 2-amino-4-heteroariletil tiazolina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa inductible.

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ES2250731T3 ES02793211T ES02793211T ES2250731T3 ES 2250731 T3 ES2250731 T3 ES 2250731T3 ES 02793211 T ES02793211 T ES 02793211T ES 02793211 T ES02793211 T ES 02793211T ES 2250731 T3 ES2250731 T3 ES 2250731T3
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Abstract

9.- Procedimiento de preparación según la reivindicación 8, caracterizado porque la ciclización se hace en medio ácido a una temperatura cercana a 100°C. 10.- Procedimiento de preparación según la reivindicación 9, caracterizado porque el medio ácido es preferentemente el ácido clorhídrico 6N 11.- Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (II) tal como se definen la reivindicación 8 y en la cual Het tiene el mismo significado que en la reivindicación 1, caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (IIa): siendo Ra un grupo protector de la formación amina y Rb un grupo protector de la función -amino-alcohol a la acción de un derivado de boro y X-Het con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIb): que se somete a la acción de un agente de desprotección con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIc) que se somete a la acción de terc-butilisotiocianato con el fin de obtener un compuesto de fórmula (II):

Description

Derivados de 2-amino-4-heteroariletil tiazolina y su utilización como inhibidores de NO-sintasa inductible.
La presente invención se refiere a la utilización de derivados de 2-amino-4-heteroariletil-tiazolina de fórmula:
1
o sus sales farmacéuticamente aceptables como inhibidores de NO-sintasa inductible.
La invención tiene por objeto la utilización de los derivados de 2-amino-4-heteroariletil-tiazolina de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y tratar las enfermedades en las cuales está implicada una producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de NO-sintasa inductible (NOS-2 o iNOS), conteniendo las composiciones farmacéuticas los nuevos derivados de 2-amino-4-heteroariletil-tiazolina y sus sales farmacéuticamente aceptables y los nuevos derivados de 2-amino-4-heteroariletil-tiazolina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El monóxido de nitrógeno (NO) es un radical difusible implicado en numerosos procesos fisiológicos y patológicos. Se sintetiza por oxidación de la L-arginina, una reacción catalizada por una familia de enzimas denominada sintasa del monóxido de nitrógeno o NO-sintasa (NOS), referenciada en el Sistema Internacional de Nomenclatura de las enzimas bajo el número E. C. 1.14.13.39.
Se conocen tres isoformas de NOS, dos de las cuales son constitutivas y una inductible:
-
se aisló una NOS neuronal (NOS-1 o nNOS) y se clonó en el origen a partir de tejido nervioso en que es una enzima constitutiva. La NOS-1 producida del NO en respuesta a distintos estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores membranales según un mecanismo dependiente del calcio y de la calmodulina.
-
se puede inducir una NOS inductible (NOS-2 o iNOS) en respuesta a estímulos inmunológicos, tales como por ejemplo, de citoquinas o de antígenos bacterianos en diferentes células tales como por ejemplo los macrófagos, las células endoteliales, los hepatocitos, las células gliales, así como un gran número de otros tipos de células. La actividad de esta isoforma no se controla por el calcio. Es por eso que una vez inducida produce grandes cantidades de NO en tiempos prolongados.
-
una NOS endotelial (NOS-3 o eNOS) es constitutiva y calcio/calmodulina dependiente. Se identificó en el origen en las células del endotelio vascular donde genera NO en respuesta a estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores membranales.
El NO producido por las isoformas constitutivas neuronales y endoteliales (NOS-1 y NOS-3) está implicado generalmente en funciones de señalización intercelular. Por ejemplo, las células endoteliales que revisten la pared interna de los vasos sanguíneos inducen la relajación de las células musculares lisas subyacentes mediante la producción de NO. Así, contribuye a la regulación de la presión arterial.
El NO producido en gran cantidad por la isoforma inductible NOS-2, entre otros, está implicado en los fenómenos patológicos asociados a los procesos inflamatorios agudos y crónicos en una gran variedad de tejido y de órganos.
Una producción excesiva de NO por inducción de NOS-2 participa así de patologías degenerativas del sistema nervioso como por ejemplo la esclerosis múltiple, la isquemia cerebral focal o global, los traumatismos cerebrales o espinales, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la jaqueca, la depresión, la esquizofrenia, la ansiedad y la epilepsia. Además, más allá del sistema nervioso central, la inducción de NOS-2 está implicada en numerosas patologías de componentes inflamatorios tal como, por ejemplo, la diabetes, la aterosclerosis, la miocarditis, la artritis, la artrosis, el asma, el síndrome del colón irritable, la enfermedad de Crohn, la peritonitis, el reflujo gastro-esofágico, la uveítis, el síndrome de Guillain-Barré, la glomerulonefritis, el lupus eritematoso, la psoriasis. Igualmente, la NOS-2 está implicadas en el crecimiento de algunas formas de tumores tal como, por ejemplo, de los epiteliomas, de los adenocarcinomas o de los sarcomas, y en las infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares, Gram positivos o Gram negativos.
En todas las situaciones en que una superproducción de NO es nefasta, parece por tanto deseable disminuir la producción de NO por la administración de sustancias capaces de inhibir la NOS-2. Sin embargo, teniendo en cuenta las funciones fisiológicas importantes jugadas por la isoforma constitutiva NOS-3 en particular en la regulación de la presión arterial, es primordial que la inhibición de la isoforma NOS-2 afecte lo menos posible a la isoforma NOS-3. En efecto, se conoce que la administración de inhibidores no selectivos de las isoformas de NOS conduce a una vasoconstricción y a un aumento de la presión arterial (Moncada, S., Palmer, R. M. J. y Higgs, E. A., Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and comunication, Biochem. Pharmacol., 1989, 38: 1709-1715). Estos efectos sobre el sistema cardiovascular son deletéreos en la medida en que disminuye la aportación de nutrimentos a los tejidos. Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos que presentan una actividad inhibidora frente a las NOS-2 significativamente más potente que su actividad inhibidora frente a las 
\hbox{NOS-3.}
Especialmente, en las solicitudes de patentes internacionales WO94/12165, WO95/11231 y WO96/14842, se describen inhibidores de NOS derivados de tiazolina.
La presente invención se refiere a la utilización de los derivados de 2-amino-4\pmheteroariletil-tiazolina de fórmula (I) en la cual:
Het representa un radical 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirimidilo, 5-pirimidilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo para la preparación de medicamentos útiles para prevenir o tratar las enfermedades en que está implicada una producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de NO-sintasa inductible (NOS-2 o iNOS).
Los compuestos de fórmula (I) presentan uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden, por lo tanto, presentarse en forma de racémico, de enantiómeros y de diastereoisómeros; éstos, así como sus mezclas, forman igualmente parte de la invención.
Por otra parte, los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse, bajo la forma tautómera (Ia):
2
Estos tautómeros forman igualmente parte de la invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) útiles según la invención se pueden citar los siguientes compuestos:
4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
y más particularmente los compuestos siguientes:
(+)-(4R)-4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre los compuestos útiles según la invención y particularmente preferidos se puede citar el compuesto siguiente:
4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
su racémico, sus enantiómeros, tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
y más particularmente el compuesto siguiente:
(4R)-4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un derivado de fórmula (I) para el cual Het representa un radical 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirimidilo, 5-pirimidilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo así como sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por ciclización de un derivado de fórmula:
3
en que Het tiene el mismo significado que en la fórmula (I).
Esta ciclización se efectúa generalmente en medio de un ácido tal como el ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una temperatura cercana a 100ºC. Se utiliza en general el ácido clorhídrico 6N.
Los derivados de fórmula (II) se pueden obtener según el esquema de la reacción siguiente:
4
en estas fórmulas Het tienen los mismos significados que en la fórmula (I), Ra es un grupo protector de la función amina tal como los descritos por T. W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) y Rb es un grupo protector de la función \beta-amino-alcohol tal como los descritos por T. W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Preferentemente, el grupo protector de la función amina es un radical acetilo o terc-butiloxicarbonilo, y el grupo protector de la función \beta-amino-alcohol es un radical isopropilideno o bencilideno. X representa un átomo de halógeno, preferentemente bromo o yodo, o bien un radical perfluoralquilsulfonato.
La reacción a se efectúa generalmente en presencia de un derivado de boro tal como el 9-borabiciclononano o el disiamilborano en el seno de un disolvente aromático tal como el tolueno o bien en el sena de un disolvente eterado tal como el THF, a una temperatura comprendida entre 10ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción. Luego, se añaden al medio de la reacción una solución acuosa de un hidróxido de metal alcalino tal como el hidróxido de sodio o de potasio, seguido de un complejo de un metal de transición tal como el tetrakistrifenilfosfina de paladio o bien el difenilfosfinoferrocenil de dicloruro de paladio, seguido de HetX. Se calienta la mezcla resultante a la temperatura de ebullición del medio de la reacción.
La reacción de desprotección b para los compuestos para los cuales Ra es un grupo protector de la función amina y Rb es un grupo protector de la función \beta-amino-alcohol se efectúa por cualquiera de los métodos conocidos por el experto en la técnica y, especialmente, los descritos por T. W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley Interscience Publication (1991). Preferentemente cuando el grupo protector de la función amina es un radical terc-butiloxicarbonilo, y el grupo protector de la función \beta-amino-alcohol es un radical isopropilideno o bencilideno, esta reacción se efectúa en medio de un ácido tal como el ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una temperatura cercana a 25ºC. Se utiliza en general el ácido clorhídrico 6N. Cuando el grupo protector de la función amina es un radical acetilo, y el grupo protector de la función \beta-amino-alcohol es un radical isopropilideno o bencilideno, esta reacción se efectúa en medio de un ácido como el ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una temperatura próxima al punto de ebullición del medio de la reacción. Se utiliza en general el ácido clorhídrico 6N.
La reacción c se efectúa por acción del terc-butil isotiocianato, en el seno de un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (1-4C) (preferentemente, metanol o etanol), en presencia de una amina terciaria tal como la trietilamina, a temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción.
Se aíslan los compuestos de fórmula (I) y se pueden purificar por los métodos conocidos habituales, por ejemplo, por cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por desdoblamiento de racémicos por ejemplo por cromatografía sobre columna quiral según PIRCKLE W. H. y coll., asymmetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) o por formación de sales o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los diastereoisómeros se pueden preparar según los métodos clásicos conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los precursores quirales).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden transformar eventualmente en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por acción de un ácido en el seno de un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales forman igualmente parte de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato, hidrobromuro, hidrocloruro, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato, metileno-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofillinacetato y p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de NO-sintasa inductible o de NO-sintasa de tipo 2 (NOS-2) y así son útiles para la prevención y el tratamiento de los desordenes unidos a una producción excesiva de NO tales como la esclerosis múltiple, la isquemia cerebral, focal o global, los traumatismos cerebrales o espinales, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la jaqueca, la depresión, la esquizofrenia, la ansiedad, la epilepsia, la diabetes, la aterosclerosis, la miocarditis, la artritis, la artrosis, el asma, el síndrome del colón irritable, la enfermedad de Crohn, la peritonitis, el reflujo gastro-esofágico, la uveítis, el síndrome de Guillain-Barré, la glomerulonefritis, el lupus eritematoso, la psoriasis, el crecimiento de algunas formas de tumores tal como, por ejemplo, los epiteliomas, los adenocarcinomas o los sarcomas, y las infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares, Gram positivos o Gram negativos.
Sus actividades como inhibidores de NOS-2 y NOS-3 fueron determinadas por la medida de la conversión de [^{3}H]-L-arginina en [^{3}H]-L-citrulina por, respectivamente, una fracción enzimática NOS-2 extraída de pulmones de ratas o de ratones previamente tratados por lipolisacáridos (10 mg/kg i.p. 6 horas antes de la recogida del tejido) y por una preparación comercial de NOS-3 recombinante de buey. Se incubaron los compuestos durante un tiempo que va de 20 a 30 minutos a 37ºC en presencia de 5 \muM (para actividad NOS-2) o 10 \muM (para actividad NOS-3) de [^{3}H]-L-arginina, 1 mM de NADPH, 15 \muM de tetrabiopterina, 1 \muM de FAD, 0,1 mM de DTT en un tampón HEPES (50 mM, pH = 6,7) que contiene 10 \mug/ml de calmodulina y 1,25 mM de CaCl_{2} cuando se midió la actividad NOS- 3. Se detiene la incubación por adición de tampón HEPES frío (100 mM, pH = 5,5) que contiene 10 mM de EGTA y 500 mg de una resina catiónica intercambiadora de ion (AG50W-X8, contraion: Na^{+}) para separar la [^{3}H]-L-arginina de la [^{3}H]-L-citrulina. Después de 5 minutos de decantación, se midió la radiactividad que permanece en la fase líquida con un contador de centelleo en presencia de un líquido de centelleo apropiado. El rendimiento de la recuperación de la L-[^{3}H]-citrulina formada se pudo estimar utilizando la L-[ureido-^{14}C]-citrulina como patrón externo.
La actividad NOS-2 o NOS-3 se expresó en pico(s) de [^{3}H]-L-citrulina formada por minuto y por miligramo de proteína contenido en el medio de la reacción.
En este ensayo sobre la enzima NOS-2, la CI_{50} de los compuestos de fórmula (I) es inferior o igual a 10 \muM.
Se mide la selectividad por la relación CI_{50} NOS- 3/CI_{50} NOS-2. Esta selectividad es superior a 30.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una toxicidad baja. Su DL_{50} es superior a 40 mg/kg por vía subcutánea en el ratón.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención de manera no limitativa.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de (4R)-4-(2-tien-3-il-etil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5
Se calienta una mezcla de 0,72 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(2-tien-3-il-etil)-etil]-tiourea en 20 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 5N bajo agitación magnética a una temperatura cercana a 100ºC durante 18 horas. A continuación, se evapora el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y se recoge el residuo obtenido con 20 cm^{3} de etanol y se concentra de nuevo según las condiciones anteriormente mencionadas. Se tritura el residuo de evaporación en 5 cm^{3} de etanol, se filtra, se lava por 2 veces con 2 cm^{3} de etanol y por 2 veces con 5 cm^{3} de éter dietílico. Se seca el producto en la estufa bajo vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 20ºC. Se obtienen 0,28 g de hidrocloruro de (4R)-4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido de color beige que se funde a aproximadamente 150ºC. Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,85 a 2,10 (mt: 2H); 2,70 (mt: 2H); de 3,30 a 3,45 (mt: 1H); 3,69 (dd, J = 11 y 7,5 Hz: 1H); 4,21 (mt: 1H); 7,05 (dd, J = 5 y 1,5 Hz: 1H); 7,26 (mt: 1H); 7,50 (dd, J = 5 y 3 Hz: 1H), 9,10 (mf: 1H); 9,61 (mf: 1H); 10,27 (s amplio: 1H).
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(2-tien-3-iletil)-etil]-tiourea
6
Se agita magnéticamente una solución de 1,2 g de hidrocloruro de (2R)-2-amino-4-(3-tienil)-1-butanol en 40 cm^{3} de etanol, añadida a 1,1 cm^{3} de terc-butilisotiocianato y a 1 cm^{3} de trietilamina bajo atmósfera inerte a una temperatura cercana a 20ºC, luego se calienta durante 20 horas a una temperatura cercana a 50ºC. Se concentra el medio de la reacción bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se purifica el residuo de evaporación por cromatografía bajo presión de argón (70 kPa), sobre una columna de gel de sílice (granulometría 60-200 \mum; diámetro 3,6 cm y altura 20 cm), utilizando como eluyente una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (60/40 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Se reúnen las fracciones que contienen el producto esperado y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,73 g de N-(terc-butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-l-(2-tien-3-iletil)-etil]-tiourea, en forma de un aceite incoloro. Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,42 (s, 9H); de 1,60 a 1,95 (mt: 2H); 2,60 (t amplio, J = 8 Hz: 2H), 3,38 (mt: 1H); 3,50 (mt: 1H), 4,26 (mf: 1H); 4,80 (mf: 1H); 7,01 (dd, J = 5 y 1,5 Hz: 1H); de 7,15 a 7,25 (mt: 2H); 7,20 (s: 1H); 7,46 (dd, J = 5 y 3 Hz: 1H).
Hidrocloruro de (2R)-2-amino-4-(3-tienil)-1-butanol
7
Se agita una suspensión de 1,8 g de 2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo en 5 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 5N y 5 cm^{3} de dioxano a una temperatura cercana a 20ºC durante 3 horas. A continuación, se evapora la mezcla de la reacción hasta sequedad bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,3 g de hidrocloruro de (2R)-2-amino-4-(3-tienil)-1-butanol en forma de un aceite espeso. Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,70 a 1,95 (mt: 2H); 2,70 (t amplio, J = 8 Hz 2H), 3,05 (mt: 1H), 3,50 (dd, J = 11 y 6 Hz: 1H); 3,64 (dd, J = 11 y 4 Hz: 1H); 7,02 (dd, J = 5 y 1,5 Hz: 1H), 7,23 (d amplio, J = 3 Hz: 1H); 7,49 (dd, J = 5 y 3 Hz 1 H); 8,02 (mf: 3H).
(4R)-2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
8
Se añaden a una suspensión de 1,5 g de (4R)-2,2-dimetil-4-vinil-oxazolidina-carboxilato de terc-butilo en 33 cm^{3} de tolueno, agitada bajo atmósfera inerte, 26,4 cm^{3} de una solución de 9-borabiciclo-[3,3,1]-nonano. Se calienta el medio de la reacción a una temperatura cercana a 70ºC durante 30 minutos. Se retira la calefacción momentáneamente para añadir 5,3 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5N en 2 cm^{3} de agua y al cabo de un minuto, se añaden 0,23 g de tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio (0) y 0,81 cm^{3} de 3-bromo-tiofeno. A continuación, se prosigue la calefacción durante 22 horas a una temperatura cercana a 90ºC. Después del enfriamiento de la mezcla de la reacción a una temperatura cercana a 20ºC, se añaden 100 cm^{3} de acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida (2 kPa) a temperatura cercana a 40ºC. Se purifica el residuo de evaporación por cromatografía (70 kPa), sobre una columna de gel de sílice (granulometría 60-200 \mum, diámetro 3,6 cm y altura 30 cm), utilizando como eluyente una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/10 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 60 cm^{3}. Se reúnen las fracciones que contienen el producto esperado y se evaporan hasta sequedad bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen así 1,8 g de (4R)-2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo, en forma de un aceite de color amarillo. Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 100ºC, \delta en ppm): 1,45 (s: 9H); 1,54 (s: 6H), de 1,75 a 2,10 (mt: 2H); 2,65 (mt: 2H); 3,75 (dd, J = 9 y 2 Hz: 1H); 3,85 (mt: 1H); 3,94 (dd, J = 9 y 6 Hz: IH); 6,99 (d amplio, J = 5 Hz: 1H), 7,14 (mt: 1H); 7,40 (dd, J = 5 y 3 Hz: 1 H).
Las composiciones farmacéuticas según la invención están constituidas por un compuesto de fórmula (I) o un isómero o un tautómero o una sal de dicho compuesto, en estado puro o en forma de una composición en la cual se asocia a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, pudiendo ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención se pueden emplear por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración oral, se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, tabletas) o gránulos. En estas composiciones, el principio activo según la invención se mezcla con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo corriente de argón. Igualmente, estas composiciones pueden comprender, sustancias distintas que los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como el agua, el etanol, el glicerol, los aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas que los diluyentes, por ejemplo, productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser preferentemente soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se pueden emplear el agua, el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular, el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo, el oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Igualmente, estas composiciones pueden contener adyuvantes, en particular, agentes humectantes, agentes isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de varias maneras, por ejemplo, por filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Igualmente, se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de su empleo en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
En terapéutica humana, los compuestos según la invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de la esclerosis múltiple, la isquemia cerebral, focal o global, los traumatismos cerebrales o espinales, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, lo esclerosis lateral amiotrófica, la jaqueca, la depresión, la esquizofrenia, la ansiedad, la epilepsia, la diabetes, la aterosclerosis, la miocarditis, la artritis, la artrosis, el asma, el síndrome del colón irritable, la enfermedad de Crohn, el peritonitis, el reflujo gastro-esofágico, la uveítis, el síndrome de Guillain-Barré, la glomerulonefritis, el lupus eritematoso, la psoriasis, el crecimiento de algunas formas de tumores como por ejemplo los epiteliomas, los adenocarcinomas o los sarcomas, y las infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares, Gram positivos o Gram negativos.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; generalmente, está comprendida entre 1 mg y 100 mg al día por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van de 0,5 mg a 50 mg de sustancia activa.
De una manera general, el médico determinará la posología conveniente en función de la edad, del peso y de todos los demás factores propios del sujeto a tratar.
Los ejemplos siguientes ilustran composiciones según la invención:
Ejemplo A
Se preparan, según la técnica habitual, cápsulas de gelatina con dosis de 50 mg de producto activo que tiene la composición siguiente:
- Compuesto de fórmula (I) 50 mg
- Celulosa 18 mg
- Lactosa 55 mg
- Sílicecoloidal 1 mg
- Carboximetilalmidón sódico 10 mg
- Talco 10 mg
- Estearato de magnesio 1 mg
Ejemplo B
Se preparan según la técnica habitual comprimidos con dosis de 50 mg de producto activo que tiene la composición siguiente:
- Compuesto de fórmula (I) 50 mg
- Lactosa 104 mg
- Celulosa 40 mg
- Polividona 10 mg
- Carboximetilalmidón sódico 22 mg
- Talco 10 mg
- Estearato de magnesio 2 mg
- Sílice coloidal 2 mg
- \begin{minipage}[t]{110mm} Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) c.s.p. 1 comprimido con sistema de película terminado en 245 mg \end{minipage}
Ejemplo C
Se prepara una solución inyectable que contiene 10 mg de producto activo que tiene la composición siguiente:
- Compuesto de fórmula (I) 10 mg
- Ácido benzoico 80 mg
- Alcohol bencílico 0,06 ml
- Benzoato de sodio 80 mg
- Etanol a 95% 0,4 ml
- Hidróxido de sodio 24 mg
- Propilenglicol 1,6 ml
- Agua c.s.p. 4 ml.

Claims (12)

1. Compuestos de fórmula (I):
9
en la cual Het representa un radical 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirimidilo, 5-pirimidilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre
4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque se elige entre:
(+)-(4R)-4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 utilizado para preparar un medicamento.
5. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende en un medio farmacéuticamente aceptable, un compuesto según una cualquiera de reivindicaciones 1 a 3.
6. Medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque contiene al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de las enfermedades en las cuales está implicada una producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de NO-sintasa inductible (NOS-2).
7. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
8. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) tales como se definen en la reivindicación 1, caracterizado porque se cicliza un derivado de fórmula:
10
en la cual Het tiene los mismos significados que en la reivindicación 1.
9. Procedimiento de preparación según la reivindicación 8, caracterizado porque la ciclización se hace en medio ácido a una temperatura cercana a 100ºC.
10. Procedimiento de preparación según la reivindicación 9, caracterizado porque el medio ácido es preferentemente el ácido clorhídrico 6N.
11. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (II) tal como se definen la reivindicación 8 y en la cual Het tiene el mismo significado que en la reivindicación 1, caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (IIa):
11
siendo Ra un grupo protector de la formación amina y Rb un grupo protector de la función \beta-amino-alcohol a la acción de un derivado de boro y X-Het con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIb):
12
que se somete a la acción de un agente de desprotección con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIc)
13
que se somete a la acción de terc-butilisotiocianato con el fin de obtener un compuesto de fórmula (II):
14
12. Como productos intermedios, los compuestos N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(2-tien-3-iletil)-etil]-tiourea; hidrocloruro de (2R)-2-amino-4-(3-tienil)-1-butanol; (4R)-2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oxazolidina-3-carboxilato de terc-butilo.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005526005A (ja) * 2001-11-09 2005-09-02 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 誘導型ｎｏシンターゼの阻害剤としての２−アミノ−チアゾリン誘導体及びその使用
US8173642B2 (en) 2005-10-25 2012-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
NZ589590A (en) 2008-06-13 2012-05-25 Shionogi & Co Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
MX2012006491A (es) 2009-12-11 2012-07-03 Shionogi & Co Derivados de oxazina.
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WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
CN103608345A (zh) 2011-04-26 2014-02-26 盐野义制药株式会社 噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
CN113456623A (zh) * 2014-10-24 2021-10-01 韩国海洋研究院 用于预防或治疗神经变性疾病的含有Ramalin的组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0670720A1 (en) * 1992-11-27 1995-09-13 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inhibitors
AU688811B2 (en) * 1993-10-21 1998-03-19 G.D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AU4149696A (en) * 1994-11-15 1996-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
FR2810037B1 (fr) * 2000-06-09 2004-04-23 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de 2-aminothiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible

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