ES2248347T3 - Derivados de 2-aminotiazolina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa. - Google Patents
Derivados de 2-aminotiazolina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa.Info
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Abstract
Uso de derivados de 2-aminotiazolina de fórmula: en la que o R1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R2 es un radical alquilo, -alq-NH2, -CH2-R3, -CH2-S-R4 o fenilo sustituido con un radical nitro o C(=NH)CH3, o R1 es un radical alquilo y R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, N- óxido de piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi, R4 representa un radical piridilo o N-óxido de piridilo. alq representa un radical alquileno entendiendo que los radicales alquilo y alquileno contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, los racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar composiciones farmacéuticas para prevenir y tratar enfermedades en las que está implicada una producción anómala de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la NO-sintasa inducible (NOS-2o iNOS).
Description
Derivados de 2-aminotiazolina y
su utilización como inhibidores de NO-sintasa.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de 2-aminotiazolina de fórmula:
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o sus sales farmacéuticamente
aceptables, como inhibidores de la NO-sintasa
inducible.
La invención tiene como objetivo el uso de
derivados de 2-aminotiazolina de fórmula (I) y sus
sales farmacéuticamente aceptables para preparar composiciones
farmacéuticas destinadas a prevenir y tratar enfermedades en las que
está implicada una producción anómala de monóxido de nitrógeno (NO)
por inducción de la NO-sintasa inducible
(NOS-2 o iNOS), las composiciones farmacéuticas que
contienen los nuevos derivados de 2-aminotiazolina y
sus sales farmacéuticamente aceptables y los derivados de
2-aminotiazolinas nuevos y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
aceptables.
El monóxido de nitrógeno (NO) es un radical
difundible implicado en numerosos procesos fisiológicos y
patológicos. Es sintetizado por oxidación de la
L-arginina, una reacción catalizada por una familia
de enzimas llamadas sintasa del monóxido de nitrógeno o
NO-sintasa (NOS), citadas en el sistema
internacional de nomenclatura de enzimas con el número E.C.
1.14.13.39.
Se conocen tres isoformas de NOS, de las cuales
dos son constitutivas y una es inducible:
- se ha aislado una NOS neuronal
(NOS-1 o nNOS) y se ha clonado inicialmente a partir
de tejido nervioso donde es una enzima constitutiva. La
NOS-1 produce NO como respuesta a diferentes
estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores de
membrana por un mecanismo dependiente de calcio y de
calmodulina.
- una NOS inducible (NOS-2 o
iNOS) se puede inducir como respuesta a estímulos inmunológicos
tales como por ejemplo de citoquinas o de antígenos bacterianos en
diferentes células, tal como por ejemplo macrófagos, células
endoteliales, hepatocitos, células gliales, así como un gran número
de otros tipos de células. La actividad de esta isoforma no es
regulada por el calcio. Debido a esto, una vez inducida produce
grandes cantidades de NO en periodos prolongados.
- una NOS endotelial (NOS-3 o
eNOS) es constitutiva y dependiente de calcio/clamodulina. Se ha
identificado inicialmente en las células del endotelio vascular
donde genera NO como respuesta a estímulos fisiológicos tales como
la activación de receptores de membrana.
El NO producido por las isoformas constitutivas
neuronales y endoteliales (NOS-1 y
NOS-3) está implicado, en general, en las funciones
de señalización intercelular. Por ejemplo, las células endoteliales
que tapizan la pared interna de los vasos sanguíneos inducen la
relajación de las células musculares lisas subyacentes mediante la
producción de NO. Por lo tanto, contribuye a la regulación de la
presión arterial.
El NO producido en gran cantidad por la isoforma
inducible NOS-2 está implicado, entre otras cosas,
en los fenómenos patológicos asociados con procesos inflamatorios
agudos y crónicos en una gran variedad de tejidos y órganos.
Por lo tanto, una producción excesiva de NO por
inducción de la NOS-2 participa en patologías
degenerativas del sistema nervioso, como por ejemplo, la esclerosis
en placas, isquemia cerebral focal o global, traumatismos cerebrales
o espinales, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, migraña,
depresión, esquizofrenia, ansiedad, epilepsia. Igualmente, fuera del
sistema nervioso central, la inducción de la NOS-2
está implicada en numerosas patologías con componentes
inflamatorios, como por ejemplo la diabetes, aterosclerosis,
miocarditis, artritis, artrosis, asma, síndrome del colon irritable,
enfermedad de Crohn, peritonitis, reflujo gastroesofágico, uveítis,
síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefritis, lupus
eritematoso, psoriasis. La NOS-2 se ha implicado
también en el crecimiento de determinadas formas tumorales, como por
ejemplo epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas, y en las
infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares,
gram-positivas o gram-negativas.
Por lo tanto, parece que en todas las situaciones
en las que una superproducción de NO es nefasta, sería deseable
disminuir la producción de NO administrando sustancias capaces de
inhibir la NOS-2. Sin embargo, teniendo en cuenta
las importantes funciones fisiológicas que tiene la isoforma
constitutiva NOS-3, particularmente en la regulación
de la presión arterial, es fundamental que la inhibición de la
isoforma NOS-2 afecte lo menos posible a la isoforma
NOS-3. De hecho, se sabe que la administración de
inhibidores no selectivos de las isoformas de NOS conduce a una
vasoconstricción y a un aumento de la presión arterial (Moncada, S.,
Palmer, R.M.J. y Higgs, E.A., "Biosynthesis of nitric oxide from
L-arginine: a pathway for the regulation of cell
function and communication", Biochem. Pharmacol., 1989,
38:1709-1715). Estos efectos en el sistema
cardiovascular son perjudiciales en la medida en que disminuyen el
aporte de nutrientes a los tejidos. Por consiguiente, la presente
invención se refiere a compuestos que presentan una actividad
inhibidora frente a la NOS-2 significativamente más
potente que su actividad inhibidora frente a la
NOS-3.
NOS-3.
Se describen particularmente inhibidores de la
NOS derivados de tiazolina en las solicitudes de patente
WO94/
12165, WO95/11231 y WO96/14842.
12165, WO95/11231 y WO96/14842.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de 2-aminotiazolina de fórmula (I), en la
que:
- o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o C(=NH)CH_{3},
- o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
- R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, N-óxido de piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
- R_{4} representa un radical piridilo o N-óxido de piridilo.
- alq representa un radical alquileno
para preparar medicamentos útiles para prevenir o
tratar enfermedades en las que está implicada una producción anómala
de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la
NO-sintasa inducible (NOS-2 o
iNOS).
En las definiciones precedentes y las siguientes,
los radicales alquilo y alquileno contienen de 1 a 6 átomos de
carbono en una cadena lineal o ramificada.
Los compuestos de fórmula (I) presentan uno o
varios carbonos asimétricos, y por lo tanto pueden presentarse en
forma racémica, de enantiómeros y de diastereoisómeros; los cuales
también forman parte de la invención, así como sus mezclas.
Por otra parte, los compuestos de fórmula (I) se
pueden presentar en forma de tautómeros (Ia):
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\vskip1.000000\baselineskip
Estos tautómeros también forman parte de la
invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) útiles según
la invención, se pueden citar los siguientes:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-butil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-hidroxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-aminopropil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
N-óxido de la
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros,
tautómeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
y más particularmente los siguientes
compuestos:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-butil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-aminopropil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-hidroxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
N-óxido de la
(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren particularmente los compuestos de
fórmula (I) útiles según la invención, para los cuales R_{1} es un
átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R_{2} es un radical
-alq-NH_{2}, fenilo sustituido con un radical
-NH-C(=NH)CH_{3},
-CH_{2}-R_{3} o
-CH_{2}-S-R_{4}, R_{3} es un
radical piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo,
triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro o
carboxi, R_{4} es un radical piridilo.
En particular, cuando R_{2} es una cadena
-CH_{2}-R_{3} o
-CH_{2}-S-R_{4}, R_{3} es un
radical 3- o 4-piridilo, 2- o
3-tienilo, 4- o 5-tiazolilo,
1-imidazolilo, 1-triazolilo,
2-pirazinilo, fenilo o fenilo sustituido en la
posición 3 con un radical nitro o carboxi, y R_{4} es un radical
4-piridilo.
Entre los compuestos útiles de acuerdo con la
invención y particularmente preferidos, se pueden citar los
siguientes compuestos:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros,
tautómeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
y particularmente los siguientes compuestos:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) para los que
R_{1} es metilo o hexilo y R_{2} es hidrógeno, o bien R_{1} y
R_{2} son metilo, son conocidos como productos químicos (J.
Org. Chem., 27,1049 (1962); J. Org. Chem., 37, 4401
(1972); números de registro en Beilstein 6114855, 6114856, 6117694,
6117695).
Por otra parte, algunos compuestos de fórmula (I)
son conocidos como radioprotectores. Son los compuestos racémicos
para los que
R_{1} es un radical metilo y R_{2} es un
átomo de hidrógeno (Chem. Abst., 1980, 92, 209060 y
209061),
R_{1} es hidrógeno y R_{2} es metilo
(Chem. Abst., 1997, 87, 193910),
R_{1} es hidrógeno y R_{2} es etilo (Khim.
Geterotsikl. Soedin, 1987, 11, 1572)
R_{1} es hidrógeno y R_{2} es
n-propilo (Radiobiologiya, 1979,19 (5),
671).
Los otros compuestos de fórmula (I) son nuevos, y
como tales forman parte de la invención, así como sus racémicos,
enantiómeros, diastereoisómeros y tautómeros, y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Estos son los compuestos para los que
- o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o -NH-C(=NH)CH_{3},
- o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
- R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
- R_{4} representa un radical piridilo,
- alq representa un radical alquileno,
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y
sus mezclas, sus tautómeros, y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
excepto los compuestos para los que R_{1} es
hexilo o metilo, y R_{2} es hidrógeno, o bien R_{1} y R_{2}
son metilo, y los racémicos de los compuestos para los que R_{1}
es hidrógeno y R_{2} es metilo, etilo o
n-propilo.
Se prefieren particularmente los compuestos de
fórmula (I), para los que R_{1} es un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo y R_{2} es un radical
-alq-NH_{2}, fenilo sustituido con un radical
-NH-C(=NH)CH_{3},
-CH_{2}-R_{3} para el cual R_{3} es un radical
piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirazinilo,
fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro o carboxi, o
-CH_{2}-S-R_{4} para el cual
R_{4} es un radical piridilo, sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
En particular, R_{3} es un radical 3- o
4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 4- o
5-tiazolilo, 1-imidazolilo,
1-triazolilo, 2-pirazinilo, fenilo o
fenilo sustituido en la posición 3 con un radical nitro o carboxi y
R_{4} es un radical 4-piridilo.
Entre los nuevos compuestos de fórmula (I), se
pueden citar los siguientes:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros,
tautómeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
y particularmente los siguientes compuestos:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales
farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere igualmente a
composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un
derivado de fórmula (I), para la que
- o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o -NH-C(=NH)CH_{3},
- o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
- R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
- R_{4} representa un radical piridilo, alq representa un radical alquileno,
así como sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales
farmacéuticamente aceptables, excepto los compuestos racémicos para
los que R_{1} es un radical metilo y R_{2} es un átomo de
hidrógeno, o bien R_{1} es hidrógeno y R_{2} es metilo, etilo o
n-propilo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por ciclación de un derivado de fórmula:
en la que R_{1} y R_{2} tienen
los mismos significados que en la fórmula
(I).
Esta ciclación se realiza en general mediante un
ácido, tal como ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una
temperatura de 100ºC. Preferiblemente, se usa ácido clorhídrico 6
N.
Los derivados de fórmula (II) se pueden obtener
de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema 1 para los compuestos para los que
R_{1} es hidrógeno
en estas fórmulas R_{2} tiene los
mismos significados que en la fórmula (I), Ra es un átomo de
hidrógeno o un grupo protector del grupo funcional amina tal como
los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic
Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991),
y Rb es un radical alquilo (1-4C) o alcoxicarbonilo,
preferiblemente, metilo, etilo o isobutiloxicarbonilo.
Preferiblemente, el grupo protector del grupo funcional amina es un
radical acetilo o
terc-butoxicarbonilo.
La reacción en general se lleva a cabo en
presencia de alcóxido sódico (1-4C) (etóxido sódico
preferiblemente), en el alcohol correspondiente, a una temperatura
comprendida entre 10ºC y la temperatura de ebullición del medio de
reacción.
La reacción b en general se lleva a cabo en un
disolvente inerte, tal como dimetilformamida en presencia de yoduro
de litio, a una temperatura comprendida entre 100ºC y la temperatura
de ebullición del medio de reacción, o bien en un alcohol alifático
(1-4C), en presencia de sosa, a una temperatura de
10ºC a 30ºC, seguido de neutralización con HCl 6 N y después de un
calentamiento en un disolvente tal como dioxano a una temperatura
cercana a 100ºC.
La reacción b' se lleva a cabo preferiblemente
mediante ácido clorhídrico, a una temperatura de 100ºC.
La reacción b'' para los derivados para los que
Rb es un radical alquilo, se lleva a cabo en general por acción de
un alcohol alifático (1-4C) (metanol, etanol
preferiblemente), en presencia de un ácido mineral tal como ácido
sulfúrico, a una temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura
de ebullición del medio de reacción. Para los derivados para los que
Rb es un radical isobutiloxicarbonilo, esta reacción en general se
lleva a cabo por acción de cloroformiato de isobutilo en presencia
de una base tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre -20ºC y
0ºC.
Las reacciones de reducción c, g e i, se llevan a
cabo preferiblemente mediante un hidruro, tal como borohidruro
sódico o hidruro de litio y aluminio, en un alcohol alifático
(1-4C) o en tetrahidrofurano, a una temperatura
comprendida entre 10ºC y 30ºC, o bien mediante un derivado de borano
tal como el complejo de BH_{3}-THF, en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida
entre 0ºC y 30ºC.
La reacción de desprotección d para los
compuestos para los que Ra es un grupo protector del grupo funcional
amina, se lleva a cabo por cualquier método de desprotección
conocido por el experto en la técnica, y particularmente por los
descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis,
J. Wiley-Interscience Publication (1991).
Preferiblemente, cuando el grupo protector es un radical acetilo,
esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico acuoso, a
una temperatura de 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical
terc-butoxicarbonilo, esta reacción se lleva a cabo
mediante ácido clorhídrico en dioxano, a una temperatura cercana a
20ºC.
Las reacciones e y h, se llevan a cabo por acción
de isotiocianato de terc-butilo, en un disolvente
inerte tal como un alcohol alifático (1-4C)
(metanol, etanol preferiblemente), si procede en presencia de una
amina terciaria tal como trietilamina, a una temperatura comprendida
entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción f se lleva a cabo por acción de un
alcohol alifático (1-4C) (metanol o etanol
preferiblemente), en presencia de un ácido mineral tal como ácido
clorhídrico, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la
temperatura de ebullición del medio de reacción, o bien por acción
de cloruro de tionilo, en un alcohol alifático
(1-4C) (metanol o etanol preferiblemente), a una
temperatura comprendida entre -25ºC y 30ºC.
Esquema 2 para los compuestos para los que
R_{1} es alquilo
en estas fórmulas R_{1} y R_{2}
tienen los mismos significados que en la fórmula (I), Ra es un átomo
de hidrógeno o un grupo protector del grupo funcional amina, tal
como los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic
Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991),
y preferiblemente un radical acetilo o
terc-butoxicarbonilo y Rb es un radical alquilo o
alcoxicarbonilo, y preferiblemente, metilo, etilo o
isobutiloxicarbonilo.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente inerte, tal como un disolvente clorado (por ejemplo
cloroformo o diclorometano), si procede en presencia de una base tal
como N-metilmorfolina o trietilamina, a una
temperatura comprendida entre -15ºC y 30ºC.
La reacción b se lleva a cabo por acción de un
halogenuro de alquilmagnesio tal como un bromuro de alquilmagnesio,
en un éter tal como tetrahidrofurano o éter etílico, a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC.
La reacción de reducción c se lleva a cabo
preferiblemente mediante un hidruro tal como borohidruro sódico o
hidruro de litio y aluminio, en un alcohol alifático
(1-4C) o tetrahidrofurano, a una temperatura
comprendida entre 10ºC y 30ºC, o bien mediante un derivado de
borano, tal como el complejo de BH_{3}-THF, en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida
entre 0ºC y 30ºC.
La reacción de desprotección se lleva a cabo por
cualquier método de desprotección conocido por el experto en la
técnica para un grupo funcional amina, y particularmente por los
descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis,
J. Wiley-Interscience Publication (1991).
Preferiblemente, cuando el grupo protector es un radical acetilo,
esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico acuoso, a
una temperatura de 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical
terc-butoxicarbonilo, esta reacción se lleva a cabo
mediante ácido clorhídrico en dioxano, a una temperatura cercana a
20ºC.
La reacción e se lleva a cabo por acción de
isotiocianato de terc-butilo, en un disolvente
inerte tal como un alcohol alifático (1-4C)
(metanol, etanol preferiblemente), en presencia de una amina
terciaria tal como trietilamina, a una temperatura comprendida entre
20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) para los que
R_{2} es un radical fenilo sustituido con un radical
-NH-C(=NH)-CH_{3} se pueden
preparar igualmente a partir de los correspondientes derivados
aminados obtenidos por reducción de los derivados nitrados de
fórmula (I), según el siguiente esquema:
La reacción a de reducción se lleva a cabo por
cualquier método de reducción conocido por el experto en la técnica,
que permite pasar de un nitro a un amino sin tocar el resto de la
molécula. Preferiblemente, se trabaja con cinc, en ácido acético, a
una temperatura cercana a 20ºC.
La reacción b se lleva a cabo por reacción de
clorhidrato de etanimidotioato de bencilo, en un disolvente inerte
tal como un alcohol alifático (1-4C), y
preferiblemente metanol o etanol, a una temperatura comprendida
entre 0ºC y 45ºC.
Los productos intermedios de fórmula (III) son
nuevos, y forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) para los que
R_{2} es un radical -CH_{2}-R_{3} en el que
R_{3} es un radical 1-imidazolilo o
1-(1,2,4-triazolilo) se pueden preparar también por
acción de imidazol o de 1,2,4-triazol en un derivado
de fórmula:
en la que R_{1} tiene los mismos
significados que en la fórmula (I), X es un átomo de halógeno, y en
particular, un átomo de yodo, o un radical tosilo, Ra y Rb son
átomos de hidrógeno o grupos protectores del grupo funcional amina
tal como los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic
Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991),
preferiblemente alcoxicarbonilo o acetilo, y más particularmente
terc-butoxicarbonilo, seguido, si procede, de
desprotección.
Esta reacción se lleva a cabo en general en
presencia de una base tal como un hidruro de metal alcalino,
preferiblemente hidruro sódico, en un disolvente tal como
dimetilsulfóxido, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la
temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción de desprotección para los compuestos
para los que Ra o Rb es un grupo protector del grupo funcional
amina, se lleva a cabo por cualquier método de desprotección
conocido por el experto en la técnica, y particularmente por los
descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis,
J. Wiley-Interscience Publication (1991).
Preferiblemente, cuando el grupo protector es un radical acetilo,
esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico acuoso, a
una temperatura de 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical
terc-butoxicarbonilo, esta reacción se lleva a cabo
mediante ácido clorhídrico en dioxano, a una temperatura cercana a
20ºC.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden obtener
de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
En estas fórmulas, R_{1} tiene el mismo
significado que en la fórmula (I), Ts es un radical tosilato, Ra y
Rb son un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo
funcional amina, tal como los descritos por T.W. GREENE, Protective
groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience
Publication (1991), preferiblemente alcoxicarbonilo o acetilo, y más
particularmente terc-butiloxicarbonilo.
La reacción a se lleva a cabo en general, por
acción de isotiocianato de terc-butilo, en un
disolvente inerte tal como un alcohol alifático
(1-4C) (metanol, etanol preferiblemente), si
procede, en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina,
a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de
ebullición del medio de reacción.
La reacción de ciclación b se lleva a cabo en
general, mediante un ácido tal como ácido clorhídrico, en medio
acuoso, a una temperatura cercana a 100ºC. Preferiblemente, se usa
ácido clorhídrico 6 N.
Las reacciones c y g cuando Ra y Rb es un grupo
terc-butoxicarbonilo se llevan a cabo por cualquier
método de protección conocido por el experto en la técnica, y
particularmente por los descritos por T.W. GREENE, Protective groups
in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience
Publication (1991). Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo
mediante dicarbonato de
bis-terc-butilo, en presencia de una
base tal como trietilamina, y si procede, en presencia de
4-(dimetilamino)piridina, en un disolvente tal como
diclorometano, y a una temperatura cercana a 20ºC, o bien en
presencia de una base tal como carbonato potásico, en un disolvente
tal como agua, a una temperatura cercana a 20ºC.
La reacción d se lleva a cabo en general, por
acción del cloruro de p-toluenosulfonilo, en
presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, en un
disolvente inerte tal como diclorometano, a una temperatura
comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de
reacción.
La reacción e se lleva a cabo en general, por
acción de yoduro sódico, en un disolvente inerte tal como acetona, a
una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de
ebullición del medio de reacción.
La reacción f se lleva a cabo en general, por
acción de un halogenuro de alilo, por ejemplo, cloruro de alilo, en
un alcohol alifático (1-4C), preferiblemente etanol,
a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de
ebullición del medio de reacción.
La reacción h se lleva a cabo en general, por
acción de yodo en presencia de una base tal como bicarbonato sódico,
en un disolvente tal como diclorometano, a una temperatura
comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de
reacción.
Los compuestos de fórmula (I) para los que
R_{2} es un radical
-CH_{2}-S-R_{4} se pueden
preparar por acción de un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb)
correspondientes a un derivado de fórmula HS-R_{4}
en la que R_{4} tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
Ra y Rb son átomos de hidrógeno o grupos protectores del grupo
funcional amina tal como los descritos por T.W. GREENE, Protective
groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience
Publication (1991), preferiblemente alcoxicarbonilo o acetilo y más
particularmente terc-butiloxicarbonilo seguido, si
procede, de una desprotección del grupo funcional amina.
Esta reacción se lleva a cabo, en general, en
presencia de una base tal como carbonato potásico, en un disolvente
tal como acetonitrilo o dimetilformamida (preferiblemente
acetonitrilo), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la
temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción de desprotección para los compuestos
para los que Ra o Rb son un grupo protector del grupo funcional
amina, se lleva a cabo por cualquier método de desprotección
conocido por el experto en la técnica, y particularmente los
descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis,
J. Wiley-Interscience Publication (1991).
Preferiblemente, cuando el grupo protector es un radical acetilo,
esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico acuoso, a
una temperatura de 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical
terc-butoxicarbonilo, esta reacción se lleva a cabo
mediante ácido clorhídrico en dioxano, a una temperatura cercana a
20ºC. Los compuestos de fórmula (I) se aislan y se pueden purificar
por los métodos habituales conocidos, por ejemplo, por
cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I)
se pueden obtener por desdoblamiento de los racémicos, por ejemplo,
por cromatografía en columna quiral, de acuerdo con PIRCKLE W.H. y
col., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983), o por
formación de las sales, o por síntesis a partir de los precursores
quirales. Los diastereoisómeros se pueden preparar de acuerdo con
métodos clásicos conocidos (cristalización, cromatografía o a partir
de los precursores quirales).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
transformar, si procede, en sales de adición con un ácido mineral u
orgánico, por acción de dicho ácido en un disolvente orgánico tal
como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas
sales también forman parte de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato,
bromhidrato, clorhidrato, citrato, etanosulfonato, fumarato,
gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato,
metilen-bis-b-oxinaftoato,
nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato,
tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de
la NO-sintasa inducible o NO-sintasa
de tipo 2 (NOS-2), y por lo tanto son útiles para
prevenir y tratar trastornos ligados a una producción excesiva de
NO, tales como la esclerosis en placas, isquemia cerebral focal o
global, traumatismos cerebrales o espinales, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer,
esclerosis lateral amiotrófica, migraña, depresión, esquizofrenia,
ansiedad, epilepsia, diabetes, aterosclerosis, miocarditis,
artritis, artrosis, asma, síndrome del colon irritable, enfermedad
de Crohn, peritonitis, reflujo gastroesofágico, uveítis, síndrome de
Guillain-Barré, glomerulonefritis, lupus
eritematoso, psoriasis, crecimiento de determinadas formas
tumorales, como por ejemplo epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas,
y las infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares,
gram-positivas o gram-negativas.
Sus actividades como inhibidores de la
NOS-2 y NOS-3 se han determinado por
la medición de la conversión de
[^{3}H]-L-arginina en
[^{3}H]-L-citrulina
respectivamente por una fracción enzimática de NOS-2
extraída de pulmones de ratas o ratones previamente tratados con
lipopolisacáridos (10 mg/kg i.p. 6 horas antes de recoger el tejido)
y de una preparación comercial de NOS-3 recombinante
de buey. Los compuestos se incubaron durante 20 minutos a 30 minutos
a 37ºC en presencia de
[^{3}H]-L-arginina 5 \muM (para
la actividad de NOS-2) o 10 \muM (para la
actividad de NOS-3), NADPH 1 mM, tetrabiopterina 15
\muM, FAD 1 \muM, DTT 0,1 mM en un tampón HEPES (50 mM, pH 6,7)
que contenía 10 \mung/ml de calmodulina y CaCl_{2}1,25 mM,
cuando se medía la actividad de NOS-3. La incubación
se paró por adición de tampón HEPES frío (100 mM, pH 5,5) que
contenía EGTA 10 mM y 500 mg de una resina catiónica de intercambio
iónico (AG50W-X8, contraión: Na^{+}) para separar
la [^{3}H]-L-arginina de la
[^{3}H]-L-citrulina. Después de 5
min de decantación, se midió la radiactividad que quedaba en la fase
líquida en un contador de centelleo en presencia de un líquido de
centelleo adecuado. Se pudo calcular el rendimiento y la
recuperación de la L-[^{3}H]-citrulina formada
usando la
L-[ureido-^{14}C]-citrulina como
patrón externo. La actividad de NOS-2 o
NOS-3 se ha expresado en picomoles de
L-[^{3}H]-citrulina formada por minuto y por
miligramo de proteína contenida en el medio de
reacción.
reacción.
En este ensayo de la enzima
NOS-2, la CI_{50} de los compuestos de fórmula (I)
es inferior o igual a 10 \muM.
La selectividad se mide por la relación de
CI_{50} de NOS-3/CI_{50} de
NOS-2. Esta selectividad es superior a 20.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una
toxicidad débil. Su DL_{50} es superior a 40 mg/kg por vía
subcutánea en el ratón.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Una suspensión de 3,35 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil)etil]tiourea
en 32 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N, se calienta a una
temperatura cercana a 100ºC, durante 5 horas, y después se para el
calentamiento. Después la solución se evapora a presión reducida (2
kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 4,42 g de un
aceite amarillo que se vuelve pastoso. Esta pasta se recoge en
acetona y después se vuelve a evaporar a presión reducida (2 kPa) a
una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se recoge en éter
dietílico. Se obtienen cristales de color beige claro que se filtran
sobre vidrio sinterizado, y después se lavan con éter dietílico y se
secan en la estufa a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura
cercana a 50ºC. Se obtienen 3,28 g de diclorhidrato de
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido arenoso de color beige claro, que funde a
124ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,20 (mt : 2H); 3,40
(dd, J = 11 y 5 Hz : 1H); 3,70 (dd, J = 11 y 8 Hz : 1H); 4,67 (mt :
1H); 7,97 (dd, J = 8 y 5,5 Hz : 1H); 8,46 (d ancho, J = 8 Hz : 1H);
8,83 (d ancho, J = 5,5 Hz : 1H); 8,90 (d, J = 2 Hz : 1H); 9,28 (mf :
1H); 9,75 (mf : 1H); 10,30 (mf : 1H); (\alpha_{D}^{20} = +18,3
+/- 0,7 en metanol al 0,5%).
A una suspensión en atmósfera inerte de 16,51 g
de diclorhidrato de
(2R)-2-amino-3-(3-piridil)-1-propanol
en 200 cm^{3} de etanol, se añaden gota a gota 22,7 cm^{3} de
trietilamina, y después 14 cm^{3} de isotiocianato de
terc-butilo. Después se calienta la mezcla a una temperatura
cercana a 60ºC durante 1 hora 30 min. Después de enfriar a una
temperatura cercana a 20ºC, se filtra el producto insoluble sobre
vidrio sinterizado, y después el filtrado se evapora a presión
reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene una
pasta amarilla que se recoge en 200 cm^{3} de acetato de etilo y
100 cm^{3} de agua. La fase acuosa se extrae y después se lava dos
veces con 200 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se
juntan, se lavan 3 veces con 50 cm^{3} de una solución saturada de
cloruro sódico, y se secan sobre sulfato magnésico. Después de
filtración y evaporación a presión reducida (2 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC, se obtiene un aceite amarillo que se
recoge en diclorometano, y se vuelve a evaporar para dar 3,25 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil)etil]tiourea
en forma de un merengue amarillo pálido [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,41 (s :
9H); 2,84 (mt : 2H); 3,37 (mt : 2H); 4,43 (mf : 1H); 4,96 (t, J = 5
Hz : 1H); 7,24 (d, J = 8 Hz : 1H); 7,27 (s ancho : 1H); 7,33 (dd, J
= 8 y 5 Hz : 1H); 7,67 (dt, J = 8 y 2 Hz : 1H); 8,42 (dd, J = 5 y 2
Hz : 1H); 8,46 (d, J = 2 Hz : 1H)].
Una suspensión de 13,55 g de
N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil)etil]acetamida
en 110 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N se calienta a una
temperatura cercana a 100ºC durante 3 horas. El agua se evapora a
presión reducida (3 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se
obtienen 16,51 g de diclorhidrato de
(2R)-2-amino-3-(3-piridil)-1-propanol,
en forma de un sólido blanco hueso. [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400
MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,13 (d, J =
7,5 Hz : 2H); 3,50 (mt : 2H); 3,62 (mt : 1H); 7,94 (dd, J = 8 y 5,5
Hz : 1H); 8,27 (mf : 3H); 8,43 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,79 (d
ancho, J = 5,5 Hz : 1H); 8,86 (s ancho: 1H).
Una solución en atmósfera inerte de 20,77 g
(2R)-2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato
de etilo en 208 cm^{3} de etanol anhidro se enfría a una
temperatura cercana a 10ºC, y después se añaden en fracciones 8,31 g
de borohidruro sódico. La mezcla de reacción se agita durante 16
horas a temperatura ambiente. Se evapora el etanol a presión
reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, y se obtienen
43,56 g de una pasta amarillo pálido que se recoge en 50 cm^{3} de
agua. La solución que tiene un pH cercano a 12, se enfría a una
temperatura cercana a 0ºC y después se neutraliza por adición gota a
gota de ácido clorhídrico concentrado. Se agita 1 hora a esta
temperatura y después el precipitado blanco formado se filtra sobre
vidrio sinterizado, y después se seca en la estufa a vacío (0,1 kPa)
a una temperatura cercana a 55ºC. Se obtienen 11,15 g de
N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil)etil]
acetamida en forma de un sólido blanco que funde a una temperatura
superior a 260ºC. El filtrado se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de
acetato de etilo, y después las fases orgánicas se juntan, se secan
sobre sulfato magnésico, se filtran y se evaporan a presión reducida
(2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 2,4 g de
N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil)etil]acetamida
formando complejo parcialmente con el boro, en forma de una pasta
blanca. [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,75 (s : 3H); 2,61
(dd, J = 14 y 9 Hz : 1H); 2,88 (dd, J = 14 y 5,5 Hz : 1H); de 3,20 a
3,45 (mt : 2H); 3,91 (mt : 1H); 4,82 (t ancho, J = 5 Hz : 1H); 7,30
(dd, J = 7,5 y 5 Hz : 1H); 7,62 (dt, J = 7,5 y 2 Hz : 1H); 7,72 (d,
J = 9 Hz : 1H); de 8,35 a 8,45 (mt : 2H)].
Una suspensión de 54,7 g de
2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato
de etilo en 420 cm^{3} de agua, a la cual se añaden 18,5 g de
cloruro potásico, se solubiliza por adición de 100 cm^{3} de
acetonitrilo. Se obtiene una solución naranja de pH neutro y después
se añaden 0,168 g de \alpha-quimiotripsina y
disminuye el pH. Se añade gota a gota, agitando, una solución acuosa
de hidróxido potásico 2 N para mantener un pH constante de 7,2.
Después de 1 hora 30 min, variando poco el pH, la mezcla se agita 48
horas a temperatura ambiente. El pH de la solución es entonces
aproximadamente 5,6, y después por adición de solución acuosa de
hidróxido potásico 2 N, se ajusta a aproximadamente 7. Se vierten
0,084 g de \alpha-quimiotripsina, y se ajusta el
pH a 7,2 por una adición de hidróxido potásico acuoso 2 N adicional,
y se deja agitar 1 h 30 min. El pH del medio de reacción no varía.
Se añaden 400 cm^{3} de acetato de etilo, se agita 30 min, y
después se filtra sobre celita. El filtrado se decanta y se extrae
la fase acuosa 3 veces con 400 cm^{3} de acetato de etilo. Se
juntan las fases orgánicas, se lavan con 400 cm^{3} de una
solución saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato
magnésico. Después de filtrar y concentrar a presión reducida (2
kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se obtienen 20,77 g de
(2R)-2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato
de etilo en forma de un sólido beige que funde a 80ºC [Espectro de
R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en
ppm): 1,13 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,81 (s : 3H); 2,92 (dd, J = 14 y 9,5
Hz : 1H); 3,05 (dd, J = 14 y 5,5 Hz : 1H); 4,07 (q, J = 7 Hz : 2H);
4,48 (mt : 1H); 7,33 (dd, J = 8 y 5 Hz : 1H); 7,66 (dt, J = 8 y 2 Hz
: 1H); 8,36 (d, J = 8 Hz : 1H); 8,44 (mt : 2H)].
A una solución de 51,4 g de
2-(acetilamino)-2-(3-piridil-metil)malonato
de dietilo en 857 cm^{3} de etanol se añaden gota a gota 44,45
cm^{3} de sosa acuosa 6 N. La mezcla se agita 1 hora 30 minutos, a
una temperatura cercana a 20ºC, y después se enfría a una
temperatura cercana a 0ºC. Se vierten poco a poco 22,2 cm^{3} de
ácido clorhídrico 12 N; se forma un precipitado. Se vuelve a
temperatura ambiente y después de 2 horas de agitación el pH del
medio de reacción es 5-6. Se concentra a presión
reducida (4 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC para obtener un
sólido pegajoso beige oscuro que se seca durante 16 horas en la
estufa a vacío (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Este
residuo se recoge con 1000 cm^{3} de dioxano y después se calienta
a una temperatura cercana a 100ºC durante 1 hora. Se evapora el
dioxano a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC
y el residuo se disuelve por adición de 250 cm^{3} de agua. Se
neutraliza por adición de 4 cm^{3} de sosa acuosa 10 N y después
se añaden 750 cm^{3} de acetato de etilo. Después de decantar, se
extrae la fase orgánica y la fase acuosa se lava 2 veces con 300
cm^{3} de acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se
secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran a presión
reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo sólido
obtenido se recoge en 70 cm^{3} de acetato de etilo y 20 cm^{3}
de heptano y después se filtra sobre vidrio sinterizado. Se obtienen
27,76 g de
2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato
de etilo en forma de un sólido beige que funde a 118ºC [Espectro de
R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en
ppm): 1,13 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,81 (s : 3H); 2,92 (dd, J = 14 y 9
Hz : 1H); 3,04 (dd, J = 14 y 5,5 Hz : 1H); 4,07 (q, J = 7 Hz : 2H);
4,48 (mt : 1H); 7,33 (dd, J = 8 y 5 Hz : 1H); 7,66 (dt, J = 8 y 2 Hz
: 1H); 8,38 (d, J = 8 Hz : 1H); 8,45 (mt : 2H)]. Volviendo a extraer
la fase acuosa 2 veces con 500 cm^{3} de acetato de etilo y
después de secar y concentrar a presión reducida las fases orgánicas
juntas, se recuperan 4 g de
2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato
de etilo en forma de un sólido de color
amarillo-beige que funde a 121ºC.
\newpage
De la misma forma, partiendo de 50,2 g de
2-(acetilamino)-2-(3-piridilmetil)malonato
de dietilo, se obtienen 26,94 g de
2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato
de etilo.
A 600 cm^{3} de etanol, se añaden en pequeñas
porciones, agitando en atmósfera inerte, 17,2 g de sodio lavado
previamente 2 veces con pentano. Después de consumirse totalmente el
sodio, se añaden rápidamente 73,5 g de acetamidomalonato de dietilo
y se deja agitar la mezcla 30 min a una temperatura cercana a 40ºC.
A continuación se añade rápidamente una suspensión de 56 g de
clorhidrato del cloruro de 3-picolilo, en 300
cm^{3} de etanol y la suspensión rosada resultante se agita 44
horas a una temperatura cercana a 20ºC. Se añaden 28,1 g de yoduro
potásico, y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante
4 horas y finalmente se calienta a una temperatura cercana a 50ºC
durante 44 horas. La mezcla se enfría a una temperatura cercana a
0ºC, después se filtra sobre vidrio sinterizado para eliminar las
sales que se lavan con etanol. El filtrado se concentra a presión
reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene una
pasta marrón que se disuelve en 100 cm^{3} de agua y se trata con
7 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 3 N hasta que
se obtiene un pH cercano a 6. La mezcla se pone 48 horas en el
frigorífico. El precipitado cristalino obtenido se filtra sobre
vidrio sinterizado, se lava con 50 cm^{3} de agua helada, se
filtra con succión y se seca en un desecador a presión reducida (5
kPa) durante 16 horas. Después de secar en la estufa a presión
reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC durante 4 horas,
se obtienen 50,2 g de 50,2 g de
2-(acetilamino)-2-(3-piridilmetil)malonato
de dietilo en forma de un sólido de color beige, que funde a 96ºC
[Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,19 (t, J = 7 Hz : 6H); 1,97 (s : 3H); 3,47 (s : 2H); 4,17 (q, J = 7 Hz : 4H); 7,33 (dd, J = 8 y 5 Hz : 1H); 7,41 (dt, J = 8 y 2 Hz : 1H); 8,21 (d, J = 2 Hz : 1H); 8,24 (s : 1H); 8,47 (dd, J = 5 y 2 Hz : 1H)].
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,19 (t, J = 7 Hz : 6H); 1,97 (s : 3H); 3,47 (s : 2H); 4,17 (q, J = 7 Hz : 4H); 7,33 (dd, J = 8 y 5 Hz : 1H); 7,41 (dt, J = 8 y 2 Hz : 1H); 8,21 (d, J = 2 Hz : 1H); 8,24 (s : 1H); 8,47 (dd, J = 5 y 2 Hz : 1H)].
Se calienta durante 5 horas una temperatura
cercana a 100ºC, 1,1 g de
N-(terc-butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]tiourea
en 12 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N. Después el medio de
reacción se enfría a una temperatura cercana a 0ºC; se forma un
precipitado blanco que se filtra sobre vidrio sinterizado y después
se lava 3 veces con 20 cm^{3} de éter dietílico. La torta después
se seca en un desecador a vacío. Se obtienen 0,68 g de
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
clorhidrato, en forma de cristales de color beige que funde a 232ºC
[Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6,
\delta en ppm): 3,15 (AB límite : 2H); de 3,25 a 3,45 (mt : 1H);
3,63 (dd, J = 13 y 8 Hz : 1H); 4,62 (mt : 1H); 7,68 (t, J = 8 Hz :
1H); 7,81 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,18 (d ancho, J = 8 Hz : 1H);
8,24 (s ancho : 1H); de 9,00 a 10,40 (mt : 3H);
(\alpha_{D}^{20} = +18,8 +/- 0,6 en metanol al 0,5%)].
Una suspensión de 0,92 g de
(2R)-2-amino-3-(3-nitrofenil)-1-propanol,
clorhidrato, y 0,6 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo
en 10 cm^{3} de etanol se enfría a una temperatura cercana a 0ºC y
después se añaden 0,56 cm^{3} de trietilamina. La mezcla se agita
18 horas a temperatura ambiente y después se calienta a una
temperatura cercana a 60ºC durante 2 horas; entonces se disuelve la
suspensión. Se añaden 0,6 cm^{3} de isotiocianato de
terc-butilo y se continua calentando durante 3 horas y
después se concentra el medio de reacción a presión reducida (2 kPa)
a una temperatura cercana a 50ºC. El aceite amarillo obtenido se
disuelve en 50 cm^{3} de acetato de etilo y después la solución
orgánica se lava 2 veces con 50 cm^{3} de una solución de cloruro
sódico, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a
presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se
obtienen 1,2 g de
N-(terc-butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]-tiourea
en forma de un aceite amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas gotas de
CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,39 (s : 9H); 2,98 (AB límite :
2H); 3,38 (AB límite : 2H); 4,48 (mt : 1H); 7,60 (t, J = 8 Hz : 1H);
7,74 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,09 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,16
(s ancho : 1H)].
Una suspensión de 0,98 g
N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]acetamida
en 10 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una
temperatura cercana a 100ºC durante 10 horas (solubilización). El
medio de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC. El residuo se recoge con 20 cm^{3} de
éter dietílico y se vuelve a evaporar en las mismas condiciones para
dar cristales de color beige que se lavan 3 veces con 20 cm^{3} de
éter dietílico y después se filtran sobre vidrio sinterizado, y
finalmente se secan bajo campana ventilada. Se obtienen 0,92 g de
(2R)-2-amino-3-(3-nitrofenil)-1-propanol,
clorhidrato, en forma de cristales de color beige que funden a
192ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,06 (AB límite :
2H); de 3,25 a 3,65 (mt : 3H); 5,45 (t, J = 4,5 Hz : 1H); 7,65 (t, J
= 7 Hz : 1H); 7,79 (d ancho, J = 7 Hz : 1H); de 8,05 a 8,40 (mt :
5H)].
Una suspensión ligera, en atmósfera inerte, de
1,4 g de
(2R)-2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato
de etilo en 13 cm^{3} de etanol se enfría a una temperatura de
20ºC y después se añaden 0,29 g de borohidruro sódico. La solución
amarilla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 18 horas.
Después se concentra el medio de reacción a presión reducida (2 kPa)
a una temperatura cercana a 50ºC, y después se añaden 10 cm^{3} de
agua y se extrae 2 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo. Las
fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y
después se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Se obtiene 1 g de
N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]acetamida
en forma de cristales amarillo pálido que funden a 135ºC [Espectro
de R.M.N. ^{1}H (250 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,75 (s : 3H); 2,74 (dd, J = 14 y 9 Hz : 1H); 3,02 (dd, J = 14 y 5 Hz : 1H); de 3,25 a 3,45 (mt : 2H); 3,96 (mt : 1H); 4,90 (s ancho : 1H); 7,59 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,70 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 7,82 (d, J = 8,5 Hz : 1H); de 8,05 a 8,15 (mt : 2H)].
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,75 (s : 3H); 2,74 (dd, J = 14 y 9 Hz : 1H); 3,02 (dd, J = 14 y 5 Hz : 1H); de 3,25 a 3,45 (mt : 2H); 3,96 (mt : 1H); 4,90 (s ancho : 1H); 7,59 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,70 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 7,82 (d, J = 8,5 Hz : 1H); de 8,05 a 8,15 (mt : 2H)].
A una mezcla de 2,8 g de
2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato
de etilo en 17 cm^{3} de acetonitrilo se añaden 3,95 g de
hidrogenocarbonato amónico y 35 cm^{3} de agua a un pH cercano a
8. Después se introducen 0,017 g de
\alpha-quimiotripsina de tipo II, y se deja agitar
a temperatura ambiente durante 1 hora 15 min, midiendo el pH con
regularidad. Después de este tiempo de reacción, el pH es inferior a
8, se vuelven a añadir 0,017 g de
\alpha-quimiotripsina de tipo II y se sigue
agitando el medio de reacción durante 2 horas 45 min. Se extrae la
fase acuosa 3 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo; después las
fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y
evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen 1,4 g de
(2R)-2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato
de etilo en forma de cristales blancos que funden a 110ºC.
A 12 g de
2-amino-3-(3-nitrofenil)propanoato
de etilo a una temperatura cercana a 0ºC se añaden gota a gota 9,52
cm^{3} de anhídrido acético. Se deja agitar a 0ºC durante 1 hora y
la mezcla aumenta de masa. Entonces se añaden 10 cm^{3} de
anhídrido acético y se continúa agitando a 0ºC durante 1 hora más.
El precipitado se filtra sobre vidrio sinterizado, se lava 3 veces
con 25 cm^{3} de agua, se seca bajo una campana ventilada y
después en la estufa a vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a
50ºC. Se obtienen 12 g de
2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato
de etilo en forma de cristales blancos que funden a 91ºC [Espectro
de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta
en ppm): 1,14 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,80 (s : 3H); 3,04 (dd, J = 14 y
9 Hz : 1H); 3,18 (t, J = 14 y 4 Hz : 1H); 4,08 (q, J = 7 Hz : 2H);
4,52 (mt : 1H); 7,61 (t ancho, J = 8 Hz : 1H); 7,72 (d ancho, J = 8
Hz : 1H); 8,12 (mt : 2H); 8,42 (d, J = 8,5 Hz : 1H)].
En una mezcla de 23,4 g de
3-nitrofenilalanina, clorhidrato, en 300 cm^{3} de
etanol enfriado a una temperatura cercana a 0ºC se hace burbujear
ácido clorhídrico gaseoso hasta saturación. La suspensión obtenida
se calienta a una temperatura cercana a 78ºC durante 18 horas: en
caliente esta suspensión se disuelve. Se para el calentamiento, se
hace burbujear ácido clorhídrico gaseoso en la solución durante 15
min y se calienta otra vez a una temperatura cercana a 78ºC durante
70 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (2
kPa) a una temperatura cercana a 50ºC y después se alcaliniza el
residuo a un pH de aproximadamente 10 con una solución de carbonato
sódico. Se extrae esta fase acuosa 3 veces con 100 cm^{3} de
diclorometano, y después las fases orgánicas juntas se secan sobre
sulfato sódico, se filtran y evaporan a presión reducida (2 kPa) a
una temperatura cercana a 40ºC para dar 12,2 g de
2-amino-3-(3-nitrofenil)propanoato
de etilo en forma de un aceite naranja [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,14 (t, J
= 7 Hz : 3H); 1,88 (mf : 2H); 2,92 (dd, J = 13 y 7 Hz : 1H); 3,02
(dd, J = 13 y 6 Hz : 1H); 3,62 (dd, J = 7 y 6 Hz : 1H); 4,05 (q, J =
7 Hz : 2H); 7,59 (t desdoblado, J = 8,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,71 (d
ancho, J = 8 Hz : 1H); de 8,05 a 8,20 (mt : 2H)].
Una suspensión de 34 g de
2-(acetilamino)-2-(3-nitrobencil)malonato
de dietilo en 510 cm^{3} de ácido clorhídrico concentrado se
calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 18 horas: se
produce un desprendimiento gaseoso fuerte y la suspensión se
solubiliza en caliente. Después la mezcla de reacción se enfría a
una temperatura cercana a 0ºC y después se agita 1 hora a 0ºC y
finalmente se filtra sobre vidrio sinterizado. La torta se lava 2
veces con 50 cm^{3} de filtrado, se seca bajo campana ventilada y
después en la estufa a vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a
60ºC. Se obtienen 23,4 g de 3-nitrofenilalanina,
clorhidrato, en forma de cristales blancos que funden a 222ºC.
A 300 cm^{3} de etanol, se añade agitando en
atmósfera inerte, 3,1 g de sodio. Después de consumirse todo el
sodio, se añaden 29,1 g de acetamidomalonato de dietilo, y después
se calienta a una temperatura cercana a 78ºC durante 20 minutos.
Después se vierte una solución de 23 g de cloruro de
3-nitrobencilo en 100 cm^{3} de etanol, y se
continúa el calentamiento a esta misma temperatura durante 18 horas.
La mezcla de reacción se enfría a una temperatura cercana a 0ºC.
Después de agitar en frío durante 1 hora, se filtra el precipitado
formado sobre vidrio sinterizado, se lava la torta 2 veces con 50
cm^{3} de filtrado y después 2 veces con 50 cm^{3} de agua.
Después de secar bajo campana ventilada y después en la estufa a
vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 50ºC, se obtienen 34 g de
2-(acetilamino)-2-(3-nitrobencil)malonato
de dietilo en forma de cristales blancos que funden a 156ºC.
Una suspensión de 1,8 g de la
N-[(1R,2S)-1-bencil-2-hidroxipropil]-N'-terc-butiltiourea
(diastereoisómero A) en 21 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se
calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 6 horas. Se
vuelven a añadir 10 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N y se continúa
calentando durante 6 horas. El medio de reacción se filtra sobre
vidrio sinterizado, la parte insoluble se lava 2 veces con 5
cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N caliente. El filtrado se enfría a
una temperatura cercana a 0ºC, y se le añaden 20 cm^{3} de agua y
finalmente se alcaliniza con 30 cm^{3} de sosa al 30%. Se extrae 3
veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas juntas
se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión
reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene 1 g de
aceite rosa que se purifica por cromatografía con presión de argón
(50 kPa), en una columna de gel de sílice (granulometría
40-63 \mum; diámetro 3 cm; altura 35 cm), eluyendo
con una mezcla de diclorometano al 90%/metanol al 10%. Las
fracciones que contienen el producto esperado se juntan y se
concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen 0,31 g de
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
en forma de cristales blancos que funden a 90ºC [Espectro de R.M.N.
^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas
gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,31 (d, J = 7 Hz : 3H);
2,89 (dd, J = 14 y 7,5 Hz : 1H); 3,01 (dd, J = 14 y 7,5 Hz : 1H);
3,91 (mt: 1H); 4,41 (mt : 1H); de 7,15 a 7,40 (mt : 5H). La
estereoquímica relativa en la posición 4 y 5 se ha confirmado por
efecto NOE. Se observa una respuesta fuerte del metileno del bencilo
después de irradiación del metilo; (\alpha_{D}^{20} = +29,6
+/- 0,8 en metanol al 0,5%)].
A una solución de 12,9 g de una mezcla 75%/25% de
los 2 diastereoisómeros del
(3R)-3-amino-4-fenil-2-butanol
en 160 cm^{3} de etanol, se añaden 9,50 cm^{3} de isocianato de
terc-butilo, se agita a temperatura ambiente durante
36 horas y después se calienta 2 horas a una temperatura cercana a
60ºC. El medio de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a
una temperatura cercana a 40ºC para dar 20,8 g de un aceite
amarillo. Este aceite se purifica por cromatografía con presión de
argón (50 kPa), en una columna de gel de sílice (granulometría
40-63 \mum; diámetro 5 cm; altura 50 cm), eluyendo
con una mezcla de diclorometano al 95%/acetato de etilo al 5%. Las
fracciones que contienen el diastereoisómero A, se evaporan a
presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se
obtienen 1,95 g de
N-[(1R,2S)-1-bencil-2-hidroxipropil]-N-terc-butiltiourea
en forma de cristales amarillo pálido que funden a 128ºC [Espectro
de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta
en ppm) : 0,96 (d, J = 7 Hz : 3H); 1,42 (s : 9H); 2,78 (AB límite :
2H); 3,64 (mt : 1H); 4,33 (mt : 1H); 5,02 (d, J = 4 Hz : 1H); de
7,10 a 7,40 (mt, 6H); 7,44 (s ancho : 1H)]. Concentrando en las
mismas condiciones las fracciones correspondientes al
diastereoisómero B, se obtienen 6,5 g de
N-[(1R,2R)-1-bencil-2-hidroxipropil]-N-terc-butiltiourea
en forma de cristales blancos que funden a 155ºC [Espectro de R.M.N.
^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm):
1,08 (d, J = 7 Hz : 3H); 1,39 (s : 9H); 2,80 (AB límite : 2H); 3,68
(mt : 1H); 4,42 (mf : 1H); 4,78 (mf : 1H); 7,08 (d, J = 8,5 Hz :
1H); de 7,10 a 7,40 (mt : 6H)].
Una solución de 19,3 g de
(1R)-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo en 160 cm^{3} de dioxano y 67 cm^{3} de
ácido clorhídrico en dioxano 6,5 N, se agita a temperatura ambiente
durante 5 horas y después se concentra a presión reducida (2 kPa) a
una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene un aceite amarillo que se
recoge en 50 cm^{3} de agua y se alcaliniza a un pH cercano a 10
con carbonato potásico. Se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de
acetato de etilo y después las fases orgánicas juntas se secan sobre
sulfato sódico, se filtran y se evaporan a presión reducida (2 kPa)
a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 12,9 g de una mezcla
75%/25% de los dos diastereoisómeros A y B del
(3R)-3-amino-4-fenil-2-butanol
en forma de aceite de color naranja [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300
MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Se observa una
mezcla de diastereoisómeros: de 0,70 a 1,50 (mf desdoblado : 2H);
1,08 (d, J = 6 Hz : 3H); de 2,25 a 2,45 (mt : 1H); de 2,70 a 2,85
(mt : 2H); 3,44 (mt : 1H); de 4,25 a 4,75 (mf : 1H); de 7,10 a 7,35
(mt : 5H)].
En atmósfera inerte, una solución de 21 g de
(1R)-1-bencil-2-oxopropilcarbamato
de terc-butilo en 200 cm^{3} de etanol se enfría a una
temperatura cercana a 10ºC y después se añaden en pequeñas
fracciones de 4,55 g de borohidruro sódico. Se deja subir la
temperatura del medio de reacción a temperatura ambiente con
agitación, y después se continúa agitando durante 18 horas. El medio
de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC para obtener cristales blancos que se
recogen en 150 cm^{3} de agua. Se deja agitar 2 horas a
temperatura ambiente y después se filtra sobre vidrio sinterizado.
La torta se lava 2 veces con 150 cm^{3} de agua. Después de secar
toda una noche bajo campana de ventilación, se obtienen 19,37 g de
(1R)-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo en forma de cristales de color blanco
que funden a 127ºC [Espectro de R.M.N.^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas gotas de
CD_{3}COOD d4, \delta en ppm). Se observa una mezcla de dos
diastereoisómeros en proporciones 70/30: 1,04 y 1,10 (2d, J = 6 Hz :
3H); 1,29 y 1,32 (2s : 9H); de 2,40 a 3,10 (mt : 2H); de 3,35 a 3,70
(mt : 2H); 6,40 y 6,54 (2d, J = 9 Hz : 1H); de 7,10 a 7,35 (mt :
5H)].
Una mezcla, en atmósfera inerte, de 26,7 g de
(1R)-1-bencil-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo en 534 cm^{3} de tetrahidrofurano
secado sobre tamices de 4 \ring{A}, se enfría a una temperatura
cercana a 0ºC. Después se añaden, en 45 minutos, 87 cm^{3} de una
solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter dietílico, y
después se deja agitar 1 hora a 0ºC y 18 horas a temperatura
ambiente. Se vuelve a enfriar el medio de reacción a una temperatura
cercana a 0ºC, y después se añaden gota a gota 55 cm^{3} de ácido
clorhídrico 1 N y se deja agitar 30 minutos a esta temperatura.
Después de filtrar sobre celita, se añaden 200 cm^{3} de agua al
filtrado que después se extrae 2 veces con 200 cm^{3} de acetato
de etilo. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico,
se filtran y después se concentran a presión reducida (2 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 21,2 g de
(1R)-1-bencil-2-oxopropilcarbamato
de terc-butilo en forma de cristales de color amarillo que
funden a 59ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,34 (s : 9H); 2,13 (s : 3H); 2,71 (dd, J = 14 y 10 Hz : 1H); 3,01 (dd, J = 14 y 5 Hz : 1H); 4,13 (mt : 1H); de 7,10 a 7,35 (mt : 6H)].
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,34 (s : 9H); 2,13 (s : 3H); 2,71 (dd, J = 14 y 10 Hz : 1H); 3,01 (dd, J = 14 y 5 Hz : 1H); 4,13 (mt : 1H); de 7,10 a 7,35 (mt : 6H)].
Una solución, en atmósfera inerte, de 26,5 g de
D-N-Boc-fenilalanina
y de 22 cm^{3} de N-metilmorfolina en 300 cm^{3}
de diclorometano se enfría a una temperatura cercana a -15ºC.
Después se vierten 13 cm^{3} de cloroformiato de isobutilo y se
deja agitar 15 min a esta temperatura. Después de añadir 10,14 g de
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina, se continua
la agitación durante 1 hora a una temperatura cercana a -15ºC y
después 3 horas a temperatura ambiente. Se añade al medio de
reacción 300 cm^{3} de agua y después se extrae 2 veces con 200
cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre
sulfato sódico, se filtran y concentran a presión reducida (2 kPa) a
una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 32,2 g de un aceite
naranja que se purifica en columna de gel de sílice (granulometría
40-63 \mum; altura 32 cm), eluyendo con una mezcla
de diclorometano al 97%/metanol al 3%. Después de concentrar las
fracciones que contienen el producto esperado a presión reducida (2
kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se obtienen 26,7 g de
(1R)-1-bencil-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo
[Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6,
\delta en ppm): 1,32 (s : 9H); 2,72 (dd, J = 13,5 y 10 Hz : 1H);
2,86 (dd, J = 13,5 y 5 Hz : 1H); 3,12 (s : 3H); 3,74 (s ancho : 3H);
4,55 (mt : 1H); de 7,10 a 7,35 (mt : 6H)].
Una suspensión de 6,5 g, de la
N-[(1R,2R)-1-bencil-2-hidroxipropil]-N-terc-butiltiourea
(diastereoisómero B) en 77 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se
calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 10 horas. Después
el medio de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC para dar un aceite amarillo que se recoge
en 100 cm^{3} de agua. Esta fase acuosa se lava 2 veces con 50
cm^{3} de diclorometano y después se alcaliniza a un pH cercano a
10 por adición de 5 cm^{3} de sosa concentrada. Después se extrae
3 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas juntas
se secan sobre sulfato sódico, se filtran y después se concentran a
presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se
obtienen 4,09 g de
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
en forma de cristales blancos que funden a 89ºC [Espectro de R.M.N.
^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm):
1,22 (d, J = 7 Hz : 3H); 2,66 (dd, J = 13 y 7 Hz : 1H); 2,76 (dd, J
= 13 y 7 Hz : 1H); 3,54 (mt: 1H); 3,95 (mt: 1H); de 5,60 a 6,45 (mf
: 2H); de 7,10 a 7,40 (mt : 5H). La estereoquímica relativa en las
posiciones 4 y 5 se ha confirmado por efecto NOE. Se observa una
fuerte respuesta del protón H4 después de irradiación del metilo;
(\alpha_{D}^{20} = +83,9 +/-1,3 en metanol al 0,5%)].
Una mezcla de 0,94 g de
N-(terc-butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-tienilmetil)etil]tiourea
en 9,2 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una
temperatura cercana a 100ºC con agitación durante 3 horas y después
se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtiene un aceite verdoso que se recoge en 10 cm^{3} de
acetona para dar una goma pegajosa. Después se añaden 1,5 cm^{3}
de etanol, y después se añaden gota a gota, con agitación, 6
cm^{3} de éter dietílico. Los cristales obtenidos se filtran sobre
vidrio sinterizado, se lavan con éter dietílico y después se secan
en la estufa a vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se
obtienen 0,5 g de
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
clorhidrato, en forma de cristales de color gris que funden a 152ºC
[Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6,
\delta en ppm): 2,99 (mt : 2H); 3,26 (dd, J = 11 y 5,5 Hz : 1H);
3,59 (dd, J = 11 y 8 Hz : 1H); 4,54 (mt : 1H); 7,10 (dd, J = 5,5 y 1
Hz : 1H); 7,38 (mt : 1H); 7,54 (dd, J = 5 y 3 Hz : 1H); de 9,15 a
10,55 (mf desdoblado : 3H); (\alpha_{D}^{20} = -4,3 +/- 0,5 en
metanol al 0,5%].
A una suspensión de 0,9 g de
(2R)-2-amino-3-(3-tienil)-1-propanol,
clorhidrato, en 9 cm^{3} de etanol absoluto agitada en atmósfera
inerte se añaden 0,9 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo
y después 0,82 cm^{3} de trietilamina. Después de 66 horas de
agitación a temperatura ambiente, se evapora el medio de reacción a
presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El aceite
espeso marrón obtenido se recoge en 6 cm^{3} de agua y después se
extrae 2 veces con 12 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica
se filtra sobre celita y después se lava 2 veces con 4 cm^{3} de
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre
sulfato magnésico y se evapora a presión reducida (2 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene un aceite marrón que
cristaliza rápidamente en frío y que se seca en la estufa a vacío
(10 Pa) a una temperatura cercana a 48ºC para dar 0,97 g de
N-(terc-butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-tienilmetil)etil]tiourea
en forma de un sólido de color beige que funde a 109ºC [Espectro de
R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en
ppm): 1,43 (s : 9H); 2,84 (mt : 2H); 3,38 (mt : 2H); 4,42 (mf : 1H);
4,86 (t ancho, J = 4,5 Hz : 1H); 7,04 (d ancho, J = 5 Hz : 1H); de
7,10 a 7,20 (mt : 2H); 7,25 (s ancho : 1H); 7,46 (dd, J = 5 y 3 Hz :
1H)].
Una solución de 1,4 g de
N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-tienilmetil)etil]acetamida
en 17,6 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N se calienta con
agitación, a una temperatura cercana a 100ºC durante 2 horas.
Después la mezcla de reacción se concentra a presión reducida (2
kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para dar un aceite verdoso que
cristaliza en 60 cm^{3} de acetona. Los cristales se filtran sobre
vidrio sinterizado, se lavan con acetona, y después se secan en la
estufa a vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen
0,92 g de
(2R)-2-amino-3-(3-tienil)-1-propanol,
clorhidrato, en forma de un sólido blanco de color hueso [Espectro
de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta
en ppm): 2,93 (mt : 2H); de 3,25 a 3,50 (mt : 2H); 3,53 (d ancho, J
= 11 Hz : 1H); 5,37 (mf : 1H); 7,07 (d ancho, J = 5 Hz : 1H); 7,35
(mt : 1H); 7,53 (dd, J = 5 y 3 Hz : 1H); 8,18 (mf : 3H)].
Una solución de 2,15 g de
(2R)-2-(acetilamino)-3-(3-tienil)propanoato
de etilo en 24 cm^{3} de etanol, agitada en atmósfera inerte, se
lleva a una temperatura de 20ºC. Se añaden 0,5 g de borohidruro
sódico y después se deja agitar el medio de reacción, que es
ligeramente marrón, durante 24 horas, a temperatura ambiente. Se
vuelven a añadir 0,2 g de borohidruro sódico y se continúa la
agitación durante 24 horas. Después de evaporar la mezcla de
reacción a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC, se obtiene un residuo sólido que se recoge en 30 cm^{3} de
agua. Se extrae 2 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo, y
después la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se
evapora a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC
para dar un sólido de color hueso que se seca en la estufa a vacío
(10 Pa) a una temperatura cercana a 48ºC. Se obtienen 1,4 g de
N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-tienilmetil)etil]acetamida
en forma de un sólido de color hueso que funde a aproximadamente
105ºC volviéndose pastoso [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,78 (s : 3H); 2,64
(dd, J = 14 y 8 Hz : 1H); 2,87 (dd, J = 14 y 5,5 Hz : 1H); de 3,20 a
3,40 (mt : 2H); 3,90 (mt : 1H); 4,76 (t, J = 5,5 Hz : 1H); 6,99 (dd,
J = 5 y 1 Hz : 1H); 7,16 (dd, J = 3 y 1 Hz : 1H); 7,43 (dd, J = 5 y
3 Hz:1H); 7,70 (d, J = 8,5Hz : 1H].
A una solución de 2,41 g de
2-(acetilamino)-3-(3-tienil)propanoato
de etilo en 17 cm^{3} de acetonitrilo agitada en atmósfera inerte
se añaden 3,95 g de hidrogenocarbonato amónico y 35 cm^{3} de agua
permutada. Se introducen 0,017 g de
\alpha-quimiotripsina de tipo II, entonces el pH
del medio de reacción es cercano a 8. Se deja agitar a temperatura
ambiente durante 1 hora, y después de verificar que el pH se
mantiene a 8, se vuelven a añadir 0,017 g de
\alpha-quimiotripsina de tipo II. Después de una
hora de agitación, el pH es constante, y se vuelven a introducir
0,017 g de \alpha-quimiotripsina de tipo II y se
sigue agitando la mezcla de reacción durante 19 horas a temperatura
ambiente. Se evapora el acetonitrilo a presión reducida (2 kPa) a
una temperatura cercana a 33ºC, y después se añaden a la fase acuosa
residual 25 cm^{3} de acetato de etilo. La emulsión obtenida se
filtra sobre celita y después se extrae la fase acuosa 2 veces con
25 cm^{3} de acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se
lavan 2 veces con 15 cm^{3} de una solución de carbonato sódico y
después se evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Después el residuo sólido se seca en la estufa a
vacío (10 Pa) a temperatura ambiente. Se obtienen 1,1 g de
(2R)-2-(acetilamino)-3-(3-tienil)propanoato
de etilo en forma de un sólido de color beige que funde a
aproximadamente 75ºC.
A una solución amarillo pálido de 7,7 g de
2-(acetilamino)-2-(3-tienilmetil)malonato
de dietilo en 62 cm^{3} de dimetilformamida, agitada en atmósfera
inerte, se añaden en una sola vez 9,83 g de yoduro de litio, y
después se calienta en un baño de aceite a una temperatura cercana a
128ºC durante 19 horas. Se añaden 6,6 g de yoduro de litio y se
continúa calentando durante 5 horas. Después el medio de reacción se
evapora a presión reducida (2,4 kPa) a una temperatura cercana a
55ºC. El aceite marrón residual se recoge en 180 cm^{3} de agua y
se extrae 4 veces con 60 cm^{3} de acetato de etilo. Se juntan las
fases orgánicas, se lavan con 30 cm^{3} de una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico y
después se evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura
cercana a 62ºC, para dar 5,34 g de un aceite marrón que cristaliza
en frío. Estos cristales se recogen en 40 cm^{3} de éter de
petróleo, se trituran en un mortero y después se filtran sobre
vidrio sinterizado y se secan en la estufa a vacío (10 Pa) a
temperatura ambiente. Se obtienen 4,9 g de
2-(acetilamino)-3-(3-tienil)propanoato
de etilo en forma de un sólido de color hueso que funde
aproximadamente a 60ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,14 (t, J = 7 Hz :
3H); 1,84 (s : 3H); 2,93 (dd, J = 14 y 9 Hz : 1H); 3,03 (dd, J = 14
y 5,5 Hz: 1H); 4,06 (mt : 2H); 4,44 (mt : 1H); 7,02 (dd, J = 5 y 1
Hz: 1H); 7,24 (mt: 1H); 7,45 (dd, J =5 y 3 Hz : 1 H); 8,31 (d, J = 8
Hz : 1H)].
A 115 cm^{3} de etanol se añaden, con agitación
en atmósfera inerte, 1,54 g de sodio. Cuando se ha consumido todo el
sodio, se añaden 14,55 g de acetamidomalonato de dietilo y después
se calienta a una temperatura cercana a 78ºC durante 20 minutos.
Después se vierte una solución de 16,5 g de
3-(bromometil)-tiofeno, recién preparada, en 50
cm^{3} de etanol y se continúa calentando a esta misma temperatura
durante 19 horas. El medio de reacción que contiene un producto
blanco insoluble se enfría a una temperatura cercana a 0ºC y después
se filtra sobre vidrio sinterizado. El filtrado se concentra a
presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y después
se filtra sobre vidrio sinterizado. Los cristales se recogen en 100
cm^{3} de agua, se vuelven a filtrar, se lavan con éter de
petróleo y se secan bajo campana a temperatura ambiente. Se obtienen
1,45 g de
2-(acetilamino)-2-(3-tienilmetil)malonato
de dietilo en forma de un sólido blanco que funde a aproximadamente
92ºC. Después de evaporar al aire el disolvente de filtración, el
residuo se recoge en 150 cm^{3} de agua y después se filtra sobre
vidrio sinterizado. El sólido amarillento obtenido se lava con 50
cm^{3} de agua y después se disuelve en 25 cm^{3} de etanol
absoluto para cristalizarlo después por adición de 25 cm^{3}.
Después de filtrar, lavar 3 veces con 30 cm^{3} de éter de
petróleo y después secar bajo campana a temperatura ambiente, se
obtienen 6,57 g de
2-(acetilamino)-2-(3-tienilmetil)malonato
de dietilo en forma de un sólido de color blanco que funde
aproximadamente a 92ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,18 (t, J = 7 Hz :
6H); 1,98 (s : 3H); 3,50 (s : 2H); 4,16 (q, J = 7 Hz : 4H); 6,80 (d
ancho, J = 5 Hz : 1H); 7,14 (s ancho : 1H); 7,46 (dd, J = 5 y 3 Hz :
1H); 8,20 (s ancho : 1H)].
El 3-(bromometil)-tiofeno se
puede preparar de acuerdo con J. GOURIER y P. CANNONE; Bull. Soc.
Chim. Fr. 1971, 3299-3306.
A una solución agitada de 0,14 g de
4-(3-aminofenil))-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
en 15 cm^{3} de etanol se añaden en atmósfera inerte y a una
temperatura cercana a 0ºC 0,15 g de clorhidrato de etanimidotioato
de bencilo, y después 5 cm^{3} de etanol. La mezcla se agita
durante 1 hora aproximadamente a 0ºC, y después 2 horas a una
temperatura cercana a 20ºC. Se vuelven a añadir 0,030 g de
etanimidotioato de bencilo para terminar la reacción, y después se
lleva la mezcla a una temperatura cercana a 45ºC durante 24 horas.
El medio de reacción se evapora a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 30
cm^{3} de agua, la solución se lava con 30 cm^{3} de
diclorometano. La solución acuosa se concentra en las condiciones
anteriormente mencionadas, y después el sólido obtenido se tritura
en éter dietílico, se filtra, se seca al aire, y se purifica por
cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice
(granulometría 40-63 \mum; masa 63 g) eluyendo con
una mezcla de
diclorometano-metanol-amoniaco
(12/3/0,5 en volumen). Se recogen las fracciones que contienen el
producto esperado. Estas se juntan y después se evaporan a presión
reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,100
g de
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina,
en forma de un sólido blanco que funde a 180ºC [Espectro de R.M.N.
^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas
gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 2,28 (mf: 3H); 3,18 (dd,
J = 12,5 y 8,5 Hz : 1H); 3,80 (dd, J = 12,5 y 8,5 Hz : 1H); 5,30 (t,
J = 8,5 Hz : 1H); 7,21 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1H); 7,27 (s ancho :
1H); 7,36 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1H); 7,49 (t ancho, J = 8,5 : Hz :
1H)].
El clorhidrato del etanimidotioato de bencilo se
puede obtener aplicando el método descrito en la patente WO
96/19440.
A una suspensión de 2,4 g de clorhidrato de
4-(3-nitrofenil))-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
en 50 cm^{3} de ácido acético al 85% en volumen, se añaden, a una
temperatura cercana a de 20ºC, con agitación, 3 g de zinc en polvo.
Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio
de reacción se filtra; la torta se lava con 10 cm^{3} de agua, y
después el filtrado se concentra a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura cercana a 50ºC. El residuo obtenido se recoge en
metanol, y después en éter dietílico, y se concentra en las mismas
condiciones anteriormente mencionadas. Esta operación se repite una
segunda vez. El producto obtenido se recoge en 100 cm^{3} de
acetonitrilo, y se filtra. El filtrado se concentra como antes, y se
recoge en 60 cm^{3} de agua. El producto insoluble se filtra,
mientras que el filtrado se hace alcalino por adición de 7 cm^{3}
de una solución acuosa de sosa 1 N. El producto insoluble se separa
por filtración, y el filtrado se concentra otra vez como antes, y se
recoge en 40 cm^{3} de una mezcla de
diclorometano-metanol-amoniaco
(40/5/0,5 en volumen). El producto insoluble se filtra, el filtrado
se concentra como antes. Se obtienen 4,2 g de un aceite amarillo que
se purifica por cromatografía a presión atmosférica en una columna
de gel de sílice (granulometría 40-63 \mum; 100 g
de sílice) eluyendo con una mezcla de
diclorometano-metanol-amoniaco
(40/5/0,5 en volumen). Se juntan las fracciones que contienen
producto y después se concentran (5 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen 0,73 g de
4-(3-aminofenil))-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido de color amarillo que funde a 152ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
4,77 g de
N-(terc-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(3-nitrofenil)etil]tiourea,
44 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N que se lleva a una
temperatura cercana a 100ºC durante 2h30. Después de un tratamiento
idéntico, se obtienen 3,1 g de clorhidrato de
4-(3-nitrofenil))-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido de color crema que funde a 232ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2 a partir de
5,1 g de
2-amino-2-(3-nitrofenil)-1-etanol
en 170 cm^{3} de etanol añadiendo 85 cm^{3} de diclorometano y
4,6 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo a una
temperatura cercana a de 20ºC durante 3 días, y después a una
temperatura cercana a 60ºC durante 7 horas. Después de una adición
complementaria de 0,35 cm^{3} de isotiocianato de
terc-butilo y 16 horas a una temperatura cercana a
60ºC, mediante un tratamiento idéntico, se obtienen 5,7 g de
N-(terc-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(3-nitrofenil)etil]tiourea,
en forma de un sólido de color ocre que funde a 162ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2 a partir de
1 g de 3-nitrofenilglicinato de etilo en 20 cm^{3}
de etanol con 0,255 g de borohidruro sódico y 20 horas a una
temperatura cercana a 20ºC. Después de un tratamiento idéntico, se
obtienen 0,200 g de
2-amino-2-(3-nitrofenil)-1-etanol,
en forma de una pasta de color amarillo ocre (R^{f}=0,18 en una
mezcla de diclorometano-metanol, 90/10 en volumen,
en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
se calientan 2 g de
3-nitrofenilglicina durante 20 horas con agitación,
a una temperatura cercana a 100ºC en 100 cm^{3} de etanol absoluto
y se añaden 20 cm^{3} de clorhídrico en etanol 6,5 N. La
suspensión se filtra a una temperatura cercana a 50ºC; el filtrado
se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. El residuo obtenido se recoge en agua y después se extrae con
aproximadamente 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se
hace alcalina por adición de carbonato sódico hasta que se obtiene
un pH cercano a 10. El medio se extrae con acetato de etilo; los
extractos juntos se lavan con una solución acuosa de cloruro sódico,
se secan sobre sulfato magnésico, y después se concentran a presión
reducida (5 kPa) a 40ºC. Se obtienen 1 g de
3-nitrofenilglicinato de etilo, en forma de un
aceite de color amarillo (R^{f}=0,38 en una mezcla de
diclorometano-metanol, 95/5 en volumen, en placa de
sílice Merck 60F_{254R}).
A una mezcla de 1,51 g de
D-(-)-alfa-fenilglicina en 6
cm^{3} de ácido sulfúrico al 95%, se añaden lentamente a una
temperatura cercana a 0ºC, con agitación, 1,01 g de nitrato
potásico, y después se deja subir la temperatura a aproximadamente
20ºC. La solución obtenida se vierte en 30 cm^{3} de agua helada y
después se lleva a pH 7 por adición de 18,5 cm^{3} de sosa 10 N, a
una temperatura inferior a 5ºC. La mezcla se agita durante 2 horas,
y después se filtra. La torta obtenida se lava 2 veces con 50
cm^{3} de agua y después se seca. Se obtienen 0,60 g de
3-nitrofenilglicina, en forma de un sólido de color
crema que funde a 230ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
2 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)
etil]tiourea, y 20 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N.
La reacción dura 1 h 30. Después de enfriar la masa de reacción a
una temperatura cercana a 0ºC, la solución se concentra a presión
reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se provoca la
cristalización del aceite obtenido por adición de éter dietílico. El
precipitado resultante se filtra con succión, se lava 2 veces con 10
cm^{3} de éter dietílico, y después se seca a presión reducida (10
kPa) a una temperatura cercana a 60ºC. El producto se purifica
recogiéndolo en 100 cm^{3} de diclorometano con agitación durante
30 minutos. Después de filtrar la suspensión, la torta se lava 2
veces con 10 cm^{3} de diclorometano, y después se seca en las
mismas condiciones que antes. Se obtienen 1,1 g de clorhidrato de
(+)-(4R)-4-fenilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido de color blanco que funde a 168ºC.
(\alpha_{D}^{20} = +8,7 +/- 0,3 en metanol al 1%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2 a partir de
5 g de
(R)-(+)-2-amino-3-fenil-1-propanol
en 50 cm^{3} de etanol y 5,7 g de isotiocianato de
terc-butilo a una temperatura cercana a 20ºC durante 16
horas. Después de un tratamiento idéntico, se obtienen 8,7 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)etil]tiourea,
en forma de un sólido blanco que funde a 107ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
2,31 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-carboxibencil)etil]tiourea
en 25 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N durante 18 horas. Después de
concentrar la mezcla de reacción a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura cercana a 55ºC, el residuo se recoge en 20 cm^{3} de
acetona, y después se vuelve a concentrar en las condiciones
anteriormente mencionadas. Se purifica el residuo obtenido por
cromatografía con una presión de argón de 50 kPa, en una columna de
gel de sílice (granulometría 40-63 \mum; masa de
sílice 100 g) eluyendo con una mezcla de
diclorometano-metanol-amoniaco al
20% (12/6/1 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las
fracciones 16 a 38 se juntan y se concentran a presión reducida (5
kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El sólido obtenido se
solubiliza en 10 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N, y después
se concentra como antes. Después de recoger el residuo obtenido en
10 cm^{3} de acetona, se filtra el producto insoluble resultante;
y el filtrado se concentra como antes. Se obtiene un sólido que se
seca durante 5 horas en la estufa a vacío a 40ºC, a presión reducida
(8 Pa). Se obtienen 0,650 g de clorhidrato de
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido de color beige que funde a 151ºC,
(\alpha_{D}^{20} = +13,4 +/- 0,6 en metanol al 0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
1,82 g de clorhidrato de
(2R)-2-amino-3-(3-carboxifenil)-1-propanol,
en 20 cm^{3} de etanol, 4,2 cm^{3} de trietilamina y 1,7
cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. Después 21
horas de calentamiento a una temperatura cercana a 60ºC y un
tratamiento idéntico, se obtienen 2,31 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-carboxibencil)etil]tiourea
en forma de un merengue de color marrón claro (R^{f}=0,33 en una
mezcla de
cloroformo-metanol-amoniaco 12/6/1
en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
1,96 g de
N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-carboxibencil)etil]-acetamida
en 14 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N calentado a una
temperatura cercana a 100ºC durante 17 horas. Después de un
tratamiento idéntico, se obtienen 2,16 g de clorhidrato de
(2R)-2-amino-3-(3-carboxifenil)-1-propanol,
en forma de un sólido de color blanco que funde a 194ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
3,3 g de
(2R)-2-acetilamino-3-(3-cianofenil)propanoato
de etilo y 1,23 g de borohidruro sódico en 50 cm^{3} de etanol
trabajando a una temperatura cercana a -30ºC. Después de 16 horas de
agitación a una temperatura cercana a 20ºC, el medio de reacción se
evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a
45ºC, y después el residuo obtenido se agita en una mezcla de 100
cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase
orgánica se decanta, mientras que la fase acuosa se extrae 2 veces
con 100 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
juntan y después se lavan 2 veces con 50 cm^{3} de agua, se secan
sobre sulfato magnésico, se filtran, y se evaporan a presión
reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 45ºC. Se obtienen 2,13
g de
N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-cianobencil)etil]acetamida,
en forma de un sólido blanco, (\alpha_{D}^{20}=+7,5 +/- 0,6 en
metanol al 0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
11,39 g de
(2RS)-2-acetilamino-3-(3-cianofenil)propanoato
de etilo, 17,39 g de hidrogenocarbonato amónico, 0,1 g de
\alpha-quimiotripsina en 200 cm^{3} de agua y 70
cm^{3} de acetonitrilo. Después de 24 horas de agitación a una
temperatura cercana a 20ºC, y un tratamiento idéntico, se obtienen
5,40 g de
(2R)-2-acetilamino-3-(3-cianofenil)propanoato
de etilo, en forma de un sólido de color beige, (R^{f}=0,76 en una
mezcla de n-butanol-ácido
acético-agua, 40/10/20 en volumen, en placa de
sílice Merck 60F_{254R}).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 5, a partir de
14,9 g de
2-acetilamino-2-(3-cianobencil)malonato
de etilo, 30 g de yoduro de litio anhidro, y 150 cm^{3} de
dimetilformamida seca. Después de 5 horas de agitación a una
temperatura cercana a 150ºC, la masa de reacción se enfría a
temperatura ambiente. Se añaden 1500 cm^{3} de agua y la mezcla se
extrae 3 veces con 300 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos
se juntan, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran, y se
concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a
45ºC. Después de secar en la estufa a una temperatura cercana a 40ºC
a presión reducida (10 Pa), se obtienen 11,39 g de
(2RS)-2-acetilamino-3-(3-cianofenil)propanoato
de etilo, en forma de una pasta de color beige, (R^{f}=0,51 en una
mezcla de acetato de etilo-ciclohexano, 90/10 en
volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 5, a partir de
27,7 g de acetamidomalonato de dietilo, 25 g de bromuro de
3-cianobencilo, 3,2 g de sodio, en 400 cm^{3} de
etanol absoluto. Después de un tratamiento idéntico, la masa de
reacción enfriada se filtra, la torta se lava 2 veces con 50
cm^{3} de etanol y después 2 veces con 50 cm^{3} de agua.
Después de secar en la estufa a presión reducida (10 Pa) a una
temperatura cercana a 40ºC, se obtienen 21,98 g de un polvo blanco.
El filtrado se evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
cercana a 50ºC; y se obtienen un merengue que se recoge con 100
cm^{3} de agua y que se extrae con 100 cm^{3} de acetato de
etilo y después 2 veces con 50 cm^{3} del mismo disolvente. Los
extractos se juntan, se lavan 2 veces con 50 cm^{3} de agua, se
secan sobre sulfato magnésico, se filtran, y se evaporan a presión
reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 45ºC. El residuo
obtenido se recoge en 20 cm^{3} de etanol. Los cristales que
resultan se filtran con succión, se lavan con etanol, se secan en la
estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 40ºC.
Se juntan las dos partes y se obtienen 31,94 g de
2-acetilamino-2-(3-cianobencil)malonato
de etilo, en forma de un polvo blanco que funde a 138ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de
5,9 g de
(5R)-5-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino}-6-hidroxihexilcarbamato
de bencilo en 40 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N a una
temperatura cercana a 100ºC durante 3 horas. Después de concentrar
el medio de reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
cercana a 50ºC, el residuo obtenido se recoge en etanol, y después
se vuelve a concentrar en las condiciones anteriormente mencionadas.
La pasta obtenida cristaliza por trituración en una mezcla de
etanol-metanol (8/2 en volumen). Los cristales se
filtran, se lavan con acetonitrilo, y se secan al aire. Se obtienen
1,3 g de diclorhidrato de
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido blanco que funden a 188ºC,
(\alpha_{D}^{20} = +16,2 +/- 0,7 en metanol al 0,5%).
A una solución agitada de 12,7 g de
(2R)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino}hexanoato
de etilo en 130 cm^{3} de etanol y 65 cm^{3} de
tetrahidrofurano, en atmósfera inerte y enfriada entre 0 y 5ºC, se
añaden 1,78 g de cloruro de litio y después 1,6 g de borohidruro
sódico. Después de 16 horas de agitación a una temperatura cercana a
20ºC, se vuelven a añadir 0,4 g de borohidruro, y la mezcla se lleva
a aproximadamente 80ºC durante 4 horas. El medio de reacción se
filtra, la torta se lava con etanol. El filtrado se concentra a
presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, y el
residuo obtenido se recoge en una mezcla de
diclorometano-acetato de etilo (85/15 en volumen), y
se deja en frío aproximadamente a 5ºC. El producto cristalizado se
filtra con succión, se purifica por cromatografía a presión
atmosférica en columna de gel de sílice (granulometría
40-63 \mu; masa de sílice 600 g), eluyendo con una
mezcla de diclorometano-acetato de etilo (85/15 en
volumen). Se recogen las fracciones que contienen el producto
esperado. Estas se juntan y después se concentran a presión reducida
(5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 6,9 g de
(5R)-5-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino}-6-hidroxihexilcarbamato
de bencilo, en forma de un aceite incoloro, (\alpha_{D}^{20} =
+24,0 +/- 0,8 en metanol al
0,5%).
0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
7,4 g
de(2R)-2-amino-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}hexanoato
de etilo con 5 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo en
200 cm^{3} de etanol anhidro a una temperatura cercana a 20ºC
durante 20 horas. La reacción se completa por adición complementaria
de 1 cm^{3} de isotiocianato y calentamiento durante 2 horas a una
temperatura cercana a 80ºC. El medio de reacción se concentra a
presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El
residuo obtenido se recoge en éter, y se concentra otra vez en las
condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 13 g de
(2R)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino]hexanoato
de etilo, en forma de un aceite incoloro, (\alpha_{D}^{20} =
-12,5 +/- 0,5 en metanol al 0,5%).
A una suspensión de 7,9 g de ácido
(2R)-2-amino-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}hexanoico
(N\varepsilon-CBZ-D-Lisina)
en 120 cm^{3} de etanol anhidro enfriada a una temperatura cercana
a -25ºC, se añaden con agitación, 3,9 cm^{3} de cloruro de
tionilo. La mezcla se agita durante 3 horas a esta temperatura, y
después se deja que vuelva a cerca de 20ºC. Después de dejar reposar
durante 3 días, la masa de reacción se concentra a presión reducida
(5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se
recoge en 200 cm^{3} de acetato de etilo y la solución resultante
se lava con una solución acuosa de carbonato sódico y después una
solución acuosa de cloruro sódico. La solución orgánica se seca
sobre sulfato magnésico, se filtra, y se concentra a presión
reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 7,4 g
de
(2R)-2-amino-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}hexanoato
de etilo, en forma de un aceite de color amarillo pálido,
(\alpha_{D}^{20} = -11,7 +/- 0,6 en metanol al 0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
6,4 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1S)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)-etil]tiourea
en 80 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N. El tiempo de
calentamiento es de 7 horas. El producto se aisla de una forma
idéntica, y después se purifica por cromatografía a una presión de
argón de 80 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría
40-63 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 30 cm) eluyendo
con una mezcla de diclorometano-metanol (95/5 en
volumen). Se recogen las fracciones correspondientes al producto
esperado. Estas se juntan y después se concentran a presión reducida
(5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 3,90 g de
clorhidrato de
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido blanco que funden a 220ºC,
(\alpha_{D}^{20} = -18,4 +/- 0,5 en metanol al 0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
5,65 g de clorhidrato de
(2S)-2-amino-3-(3-nitrofenil)-1-propanol,
3,7 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo, 3,41 cm^{3}
de trietilamina en 60 cm^{3} de etanol. Después de 3 días de
agitación a una temperatura cercana a 20ºC y después calentamiento
30 minutos a una temperatura cercana a 60ºC, se añaden al medio de
reacción 3,7 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo, y
después se sigue calentando 3 horas más a la misma temperatura.
Después de un tratamiento idéntico, Se obtienen 6,45 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1S)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]tiourea,
en forma de un merengue de color amarillo, (R^{f}=0,61 en una
mezcla de
diclorometano-metanol-amoniaco
40/5/0,5 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
5,8 g de
N-[(1S)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]acetamida
en 60 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N durante 10 horas a
una temperatura cercana a 100ºC. Después de enfriar el medio, el
precipitado se filtra y después se lava con 30 cm^{3} de acetona,
3 veces con 50 cm^{3} de éter, y se seca en la estufa a presión
reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 60ºC. El filtrado se
concentra a presión reducida (5 kPa) aproximadamente a 50ºC. El
residuo obtenido se recoge con 30 cm^{3} de éter dietílico,
se filtran los cristales, se lavan 2 veces con 30 cm^{3} de éter,
y se secan en la estufa en las mismas condiciones que antes. Se
juntan las dos partes cristalizadas. Se obtienen 5,65 g de
clorhidrato de
(2S)-2-amino-3-(3-nitrofenil)-1-propanol,
en forma de un sólido beige que funde a 188ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
7,15 g de
(2S)-2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato
de etilo, y 1,46 g de borohidruro sódico en 70 cm^{3} de etanol.
Mediante un tratamiento idéntico se obtienen 5,8 g de
N-[(1S)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]acetamida,
en forma de un sólido blanco que funde a 131ºC.
El
(2S)-2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato
de etilo se puede preparar de acuerdo con RIVIER y col. J. Med.
Chem. (1995), 2658.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de
3,9 g del diastereoisómero A de la
N-(terc-butil)-N'-((1S)-1-bencil-2-hidroxipropil)tiourea
en 46 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N. Después de calentar
5 horas a una temperatura cercana a 100ºC, la masa de reacción se
concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a
50ºC. El aceite obtenido se disuelve en 50 cm^{3} de agua; la
solución se lava 2 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. La fase
acuosa se hace alcalina por adición de 3 cm^{3} de lejía de sosa
al 30%, y después se extrae 3 veces con 50 cm^{3} de
diclorometano. Los extractos orgánicos se juntan y se secan sobre
sulfato sódico. Después de filtrar y concentrar a presión reducida
(5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se obtienen 2,5 g de
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido blanco que funde a 89ºC, (isómero trans),
(\alpha_{D}^{20} = -87,3 +/-1,3 en metanol al
0,5%).
0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de
9,5 g de
(3S)-3-amino-4-fenil-2-butanol
en 80 cm^{3} de etanol y en presencia de 7,86 cm^{3} de
isotiocianato de terc-butilo. Después de 3 días de agitación
de la mezcla a una temperatura cercana a 20ºC, y tratamiento
idéntico, se obtienen 15,9 g de un aceite que se purifica por
cromatografía con presión de argón (50 kPa), en una columna de gel
de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 5 cm;
altura sílice 38 cm), eluyendo con una mezcla de
diclorometano-acetato de etilo (95/5 en volumen).
Las fracciones que contienen el diastereoisómero A se juntan y se
evaporan a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen 3,98 g del diastereoisómero A de la
N-(terc-butil)-N'-((1S)-1-bencil-2-hidroxipropil)tiourea,
en forma de un sólido blanco que funde a 156ºC. Concentrando en las
mismas condiciones las fracciones que corresponden al
diastereoisómero B, se obtienen 0,72 g del diastereoisómero B de la
N-(terc-butil)-N'-((1S)-1-bencil-2-hidroxipropil)tiourea,
en forma de un sólido amarillo que funde a 116ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de
17,6 g de
(1S)-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo en 145 cm^{3} de dioxano y 61 cm^{3} de
clorhídrico en dioxano 6,5 N, agitando durante 16 horas a una
temperatura cercana a 20ºC. Mediante un tratamiento idéntico se
obtienen 9,56 g de
(3S)-3-amino-4-fenil-2-butanol,
en forma de un aceite de color naranja que es una mezcla de los dos
diastereoisómeros (80/20). (R^{f}=0,25 en una mezcla de
diclorometano-metanol-amoniaco
40/5/0,5 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de
2,66 g de
(1S)-1-bencil-2-oxopropilcarbamato
de terc-butilo en 25 cm^{3} de etanol, con 0,58 g de
borohidruro sódico. Después de 4h 30 a una temperatura cercana a
20ºC, el medio de reacción se trata de forma idéntica. Se obtienen
2,7 g de
(1S)-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo, en forma de un sólido blanco que funde a
125ºC, mezcla de los dos diastereoisómeros (70/30).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de
5 g de
(1S)-1-bencil-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo, 16 cm^{3} de una solución de bromuro de
metilmagnesio en éter 1 M, y 100 cm^{3} de tetrahidrofurano
anhidro. Una vez acabada la reacción, el medio de reacción se agita
durante 18 horas a una temperatura cercana a 20ºC. Después de un
tratamiento idéntico, se obtienen 3,91 g de un aceite naranja que se
purifica por cromatografía a presión atmosférica en una columna de
gel de sílice (granulometría 63-200 \mu; diámetro
3,5 cm; altura 20 cm) eluyendo con diclorometano. Se recogen las
fracciones correspondientes al producto esperado. Estas se juntan y
después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Se obtienen 2,82 g de
(1S)-1-bencil-2-oxopropilcarbamato
de terc-butilo, en forma de un sólido blanco que funde a
62ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de
26,5 g de
L-N-Boc-fenilalanina,
22 cm^{3} de N-metilmorfolina, 13 cm^{3} de
cloroformiato de isobutilo, 10,14 g de clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina en 300 cm^{3} de
diclorometano. El producto se trata de una forma idéntica, y después
se purifica por cromatografía a presión atmosférica en una columna
de gel de sílice (granulometría 63-200 \mu;
diámetro 6 cm; altura 25 cm) eluyendo con una mezcla de
diclorometano-metanol (97/3 en volumen). Se recogen
las fracciones que contienen el producto esperado. Estas se juntan y
después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Se obtienen 17,1 g de
(1S)-1-bencil-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo, en forma de un aceite incoloro, (R^{f}=0,65
en una mezcla de diclorometano-metanol 97/3 en
volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 9, a partir de
0,59 g de
(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butilami-
no)carbotioil]amino}hexanoato de etilo en 6 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N. Después de concentrar el medio de reacción en las mismas condiciones, el merengue obtenido se recoge 3 veces en éter dietílico que se decanta cada vez y el producto insoluble que queda se recoge en 10 cm^{3} de acetonitrilo. El producto cristalizado resultante se filtra con succión, se lava con acetonitrilo caliente, y después se seca a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 20ºC. Se obtienen 0,34 g de diclorhidrato de (-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de cristales de color crema que funden a 170ºC, (\alpha_{D}^{20} = -15,5 +/- 0,6 en metanol al 0,5%).
no)carbotioil]amino}hexanoato de etilo en 6 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N. Después de concentrar el medio de reacción en las mismas condiciones, el merengue obtenido se recoge 3 veces en éter dietílico que se decanta cada vez y el producto insoluble que queda se recoge en 10 cm^{3} de acetonitrilo. El producto cristalizado resultante se filtra con succión, se lava con acetonitrilo caliente, y después se seca a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 20ºC. Se obtienen 0,34 g de diclorhidrato de (-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de cristales de color crema que funden a 170ºC, (\alpha_{D}^{20} = -15,5 +/- 0,6 en metanol al 0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 9, a partir de
0,42 g de
(5S)-5-amino-6-hidroxihexilcarbamato
de bencilo y 0,24 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo en
30 cm^{3} de etanol a una temperatura cercana a 20ºC durante 3
días. La reacción se termina por adición complementaria de 0,48
cm^{3} isotiocianato seguido de calentamiento durante 1 hora a una
temperatura cercana a 80ºC. Después de un tratamiento idéntico, se
obtienen 0,6 g de
(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino}hexanoato
de etilo, en forma de un aceite de color beige que tiene tendencia a
cristalizar. (R^{f}=0,62 en una mezcla de
diclorometano-metanol 90/10 en volumen, en placa de
sílice Merck 60F_{254R}).
Una mezcla de 4 g de
(5S)-5-{[(terc-butiloxi)carbonil]amino}-6-hidroxihexilcarbamato
de bencilo, 30 cm^{3} de ácido trifluoroacético y 20 cm^{3} de
etanol se agita a una temperatura cercana a 20ºC, durante 2 horas.
Después de concentrar el medio de reacción a presión reducida (5
kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, el residuo obtenido se recoge
en 50 cm^{3} de agua, se lava 2 veces con 100 cm^{3} éter
dietílico. La fase acuosa se decanta, se alcaliniza con carbonato
sódico hasta pH 9-10, y después se extrae 3 veces
con 100 cm^{3} de diclorometano. Los extractos juntos se lavan con
una solución acuosa de cloruro sódico, y después se secan sobre
sulfato magnésico, se filtran, y se concentran a presión reducida (5
kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 2,0 g de
(5S)-5-amino-6-hidroxihexilcarbamato
de bencilo, en forma de un sólido blanco que funde a 82ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 9, a partir de
7 g de
(2S)-6-{[(benciloxi)-carbonil]amino}-2-{[(terc-butiloxi)carbonil]amino}hexanoato
de metilo en 70 cm^{3} de etanol, 35 cm^{3} de tetrahidrofurano,
1 g de cloruro de litio y 0,81 g de borohidruro sódico. Después de
16 horas a una temperatura cercana a 20ºC, la masa de reacción se
filtra, y la torta se lava con etanol. El filtrado resultante se
concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Después de disolver el residuo obtenido en 150 cm^{3} de
diclorometano, lavar 3 veces con 100 cm^{3} de una solución acuosa
de cloruro sódico y 2 veces con 100 cm^{3} de agua, secar sobre
sulfato magnésico y finalmente concentrar en las mismas condiciones
que antes, se obtienen 5,2 g de
(5S)-5-{[(terc-butiloxi)carbonil]amino}-6-hidroxihexilcarbamato
de bencilo, en forma de un sólido blanco que funde a 67ºC.
A una solución de 6,6 g de clorhidrato del éster
de metilo de la
Ne-CBZ-L-Lisina en
66 cm^{3} de metanol y 66 cm^{3} de tetrahidrofurano, enfriada a
una temperatura cercana a 0ºC, se añaden, en atmósfera inerte y con
agitación, 4,8 g de dicarbonato de
di-terc-butilo, y después 5,7
cm^{3} de trietilamina y 10 cm^{3} de metanol. Después de agitar
la mezcla a una temperatura cercana a 5ºC durante 2 horas y después
2 horas aproximadamente a 20ºC, el medio de reacción se concentra a
presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El
residuo obtenido se recoge en diclorometano, la solución se lava con
100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, y
se concentra en las mismas condiciones que antes. Se obtienen 7 g de
(2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butiloxi)carbonil]-amino}hexanoato
de metilo, en forma de un aceite de color crema. (R^{f}=0,90 en
una mezcla de diclorometano-metanol 90/10 en
volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, partiendo
de 0,7 g del diastereoisómero B de la
N-(terc-butil)-N'-((1S)-1-bencil-2-hidroxipropil)tiourea
que se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 5 horas en
8,3 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N. Después de concentrar
el medio de reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
cercana a 50ºC, se añaden al residuo obtenido 50 cm^{3} de agua, y
después la solución se extrae con 25 cm^{3} de diclorometano. La
fase acuosa se hace alcalina por adición de 0,5 cm^{3} de lejía de
sosa al 30%, se extrae 3 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Los
extractos se juntan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran, y
después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
cercana a 50ºC . Se obtiene un aceite que se purifica por
cromatografía a una presión de argón de 50 kPa, en una columna de
gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 2
cm; altura 28 cm) eluyendo con una mezcla de
diclorometano-metanol (95/5 en volumen). Se recogen
las fracciones que contienen el producto esperado. Estas se juntan y
después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Se obtienen 0,10 g de
(4S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido de color rosa pálido que funde a 90ºC
volviéndose pastoso (mezcla de diastereoisómeros: 82% de cis
[(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina]-18%
de trans
[(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina]),
(R^{f}=0,15 en una mezcla de diclorometano-metanol
95/5 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de
2,3 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-
butil-2-hidroxietil]tiourea,
en 32 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N. Después de
concentrar a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a
50ºC, el residuo obtenido se recoge en 10 cm^{3} de agua y después
se hace alcalino por adición de 2 cm^{3} de lejía de sosa al 30%.
Después de extraer 3 veces con 50 cm^{3} de diclorometano, se
juntan los extractos orgánicos y después se secan sobre sulfato
sódico, se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Se obtienen 1,37 g de un aceite amarillo a partir
del cual se prepara el oxalato de la siguiente forma: a partir de
0,3 g del aceite anterior en 1 cm^{3} de acetona, se añaden 0,24 g
de ácido oxálico disuelto en 1 cm^{3} de acetona. Después de
precipitar la sal, el medio se diluye con 5 cm^{3} de acetona, y
se filtra. Los cristales se lavan 2 veces con 4 cm^{3} de acetona,
y después se secan en la estufa a presión reducida (10 Pa) a una
temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,26 g de oxalato de
(-)-(4R)-4-butil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido blanco que funde a 91ºC;
(\alpha_{D}^{20} = -7 con lámpara de Na 589 nm y
\alpha_{D}^{20} =-70,1 +/-1,2 con lámpara de Hg 365 nm, en
metanol al 0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
1,14 g de
(2R)-2-amino-2-butil-1-etanol,
1,36 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo en 15 cm^{3}
de etanol, agitando 18 horas a una temperatura cercana a 20ºC, y
después 3 horas a cerca de 60ºC. Después de concentrar el medio de
reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen 2,38 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-butil-2-hidroxietil]tiourea,
en forma de un aceite amarillo [Espectro de infrarrojo
(CH_{2}Cl_{2}): 3620; 4430; 4410; 2960; 1560; 1500; 1395; 1375 y
1205 cm^{-1}].
Se solubilizan 3,7 g de clorhidrato del éster de
metilo de la L-Norleucina en 20 cm^{3} de agua. A
esta solución, se añade con agitación, a una temperatura cercana a
20ºC la cantidad necesaria de una solución acuosa de carbonato
sódico para obtener un pH de 10. El medio se extrae 3 veces con 50
cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos se juntan, se secan
sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida
(5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 2,95 g de
(2R)-2-amino-2-butil-acetato
de metilo, en forma de un aceite amarillo. Después se continúa como
en el ejemplo 2, a partir de 2,9 g de
(2R)-2-amino-2-butil-acetato
de metilo, 1,14 g de borohidruro sódico en 50 cm^{3} de etanol. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura cercana a -15ºC, y
después el medio de reacción se agita durante 18 horas a una
temperatura cercana a 20ºC, y finalmente 1h 30 a una temperatura
cercana a 80ºC. Después de concentrar la masa de reacción a presión
reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC, el residuo
obtenido se purifica por cromatografía con presión de argón (50 kPa)
en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63
\mu; diámetro 2 cm; altura 20 cm), eluyendo con una mezcla de
acetato de etilo-metanol (80/20 en volumen). Las
fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se
concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen 1,2 g de
(2R)-2-amino-hexanol,
a forma de un aceite que tiene tendencia a cristalizar.
(\alpha_{D}^{20} = +2,6 +/- 0,4 en metanol al 0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de
11,86 g de
N-[(2S)-2-hidroxipropil]-N'-terc-butiltiourea
en 168 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N. Después de 3 horas
de calentamiento a una temperatura cercana a 100ºC y un tratamiento
idéntico, se obtienen 2,30 g de clorhidrato de
(+)-(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido blanco que funde a 173ºC.
(\alpha_{D}^{20} = +73,8 +/-1,4 en metanol al 0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de
5 g de
(+)-(S)-1-amino-2-propanol,
8,43 g de isotiocianato de terc-butilo en 60 cm^{3} de
etanol. Después de agitar el medio de reacción durante 5 horas a una
temperatura cercana a 20ºC, y después de concentrar a presión
reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC, el sólido blanco
obtenido se recoge en éter dietílico. La suspensión se concentra
otra vez en las mismas condiciones que antes. Se obtienen 11,86 g de
N-[(2S)-2-hidroxipropil]-N'-terc-butiltiourea,
en forma de un sólido blanco que funde a 106ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de
11,1 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1S)-1-ciclohexilmetil-2-hidroxietil]tiourea
en 110 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N a una temperatura
cercana a 100ºC durante 2 horas. Mediante un tratamiento idéntico,
se obtienen 3,6 g de
(-)-(4S)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido blanco que funde a 169ºC;
(\alpha_{D}^{20} = -33,9 +/-0,8 en metanol al 0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de
8,1 g de
(+)-(2S)-2-amino-3-ciclohexil-1-propanol
y 9,8 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo en 79 cm^{3}
de etanol. El medio de reacción se agita durante 72 horas a una
temperatura cercana a 20ºC. Después de concentrar la masa de
reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a
50ºC, el aceite obtenido se recoge en 110 cm^{3} de éter de
petróleo frío. Los cristales se filtran, y se secan a presión
reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 60ºC. Se obtienen 11,1
g de
N-(terc-butil)-N'-[(1S)-1-ciclohexilmetil-2-hidroxietil]tiourea,
en forma de un sólido blanco que funde a 97ºC.
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de
2,9 g
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-ciclohexilmetil-2-hidroxietil]-tiourea
en 28 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N calentando a una
temperatura cercana a 100ºC durante 2h 15. Mediante tratamiento
idéntico, se obtiene un sólido que se purifica por disolución en 15
cm^{3} de agua y que se extrae con 10 cm^{3} de diclorometano.
La fase acuosa se hace alcalina por adición de 10 cm^{3} de sosa 1
N, se extrae 2 veces con 15 cm^{3} de acetato de etilo. Los
extractos orgánicos juntos se concentran a presión reducida (5 kPa)
a una temperatura cercana a 40ºC. La pasta resultante se recoge 2
veces con 20 cm^{3} de éter dietílico. El sólido se filtra, se
seca en la estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura
cercana a 60ºC. Se obtienen 0,4 g de clorhidrato de
(+)-(4R)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido blanco que funde a 169ºC;
(\alpha_{D}^{20} = +31,8 +/- 0,9 en metanol al 0,5%).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de
4,89 g de
(2R)-2-amino-3-ciclohexil-1-propanol
con 5,9 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo en 48
cm^{3} de etanol absoluto. Después de 5 días de agitación a una
temperatura cercana a 20ºC, el medio de reacción se concentra a
presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El sólido
obtenido se recoge en 200 cm^{3} de éter de petróleo, y después el
producto insoluble se filtra, y se seca al aire. Se obtienen 2,96 g
de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-ciclohexilmetil-2-hidroxietil]tiourea,
en forma de un sólido de color blanco (R^{f}=0,29 en la mezcla de
acetato de etilo-ciclohexano, en placa de sílice
Merck 60F_{254R}).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de
6,2 g de
(2R)-2-amino-3-ciclohexilpropionato
de etilo y 1,93 g de borohidruro sódico en 120 cm^{3} de etanol
absoluto, a aproximadamente 5ºC durante 10 minutos. El medio se
lleva a temperatura ambiente, y se agita durante 3 h 30 minutos más.
Después de volver a enfriar a aproximadamente 5ºC y una nueva
adición de 40,94 g de borohidruro, y después agitar a una
temperatura cercana a 20ºC durante 65 horas, el medio de reacción se
concentra a presión reducida (5 kpa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen un sólido que se purifica por cromatografía con
presión de argón (100 kPa), en una columna de gel de sílice
(granulometría 40-63 \mu; 320 g), eluyendo con
metanol puro. Se recogen las fracciones que contienen el producto
esperado. Estas se juntan y después se concentran a presión reducida
(5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 5,16 g de
(2R)-2-amino-3-ciclohexil-1-propanol,
en forma de un sólido blanco pegajoso (R^{f}=0,25 en metanol en
placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
10 g de clorhidrato de
\beta-ciclohexil-(D)-alanina en 96
cm^{3} de etanol absoluto haciendo pasar una corriente de ácido
clorhídrico seco a una temperatura cercana a 0ºC durante 20 minutos.
Después de calentar a aproximadamente 80ºC durante 4 días, y después
de enfriar a 0ºC, se vuelve a pasar una corriente de ácido
clorhídrico durante 20 minutos seguido de calentamiento a una
temperatura cercana a 80ºC durante 20 horas. El medio de reacción se
concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC, mientras que el residuo obtenido se solubiliza en 200 cm^{3}
de agua, se hace alcalino por adición de 19 g de carbonato de
potásico sólido. Después de evaporar, el sólido resultante se recoge
con 200 cm^{3} de etanol, a una temperatura cercana a 80ºC. El
producto insoluble se filtra, y el filtrado se evapora a presión
reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo
obtenido se recoge en 130 cm^{3} de etanol a temperatura ambiente.
El producto insoluble se filtra, mientras que el nuevo filtrado se
evapora en las mismas condiciones que antes. Se obtienen 4,8 g de
(2R)-2-amino-3-ciclohexilpropionato
de etilo, en forma de una pasta blanquecina (R^{f}=0,80 en mezcla
de etanol-amoniaco, 90/10 en volumen, en placa de
sílice Merck 60F_{254R}).
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de
1,49 g de
N-(terc-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(3-nitrofenil)etil]-tiourea
en 14 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N con calentamiento a
una temperatura cercana a 100ºC durante 2h 30. Mediante un
tratamiento idéntico, se obtienen 1,01 g de
4-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido de color crema que funde a 232ºC.
Se lleva a cabo en las condiciones del ejemplo 1,
a partir de 0,46 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(4-piridilmetil)etil]tiourea
que se calienta en 5 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N
durante 16 horas a una temperatura cercana a 100ºC. Después de
concentrar la masa de reacción a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC, se obtiene un aceite que se recoge en 3
cm^{3} de 2-propanol. El precipitado cristalizado
que resulta se filtra con succión, se lava con
2-propanol, y se seca al aire. Se obtienen 0,1 g de
clorhidrato de
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina,
en forma de un sólido naranja que funde a 150ºC
(\alpha_{D}^{20} = +38,3 +/- 0,9 en MeOH al 0,5%).
Una solución de 0,1 g de
(1R)-1-(4-piridilmetil)-2-hidroxietilcarbamato
de terc-butilo en 3 cm^{3} de clorhídrico en dioxano 4 N se
agita durante 16 horas a una temperatura cercana a 20ºC. La masa de
reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Se obtienen 0,075 g de un producto blanco que se
solubiliza en 4 cm^{3} de etanol. Después de añadir 0,08 cm^{3}
de trietilamina y después 0,09 cm^{3} de isotiocianato de
terc-butilo, la mezcla se agita durante 16 horas a una
temperatura cercana a 20ºC, y después 6 horas a una temperatura
cercana a 50ºC. La mezcla se evapora a presión reducida (5 kPa) a
una temperatura cercana a 40ºC, y después el residuo obtenido se
tritura en 20 cm^{3} de agua. El agua se decanta, y al aceite
resultante se añade etanol, y después se concentra en las
condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,10 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(4-piridilmetil)etil]tiourea,
en forma de un aceite de color naranja (R^{f}=0,50 en la mezcla de
acetato de etilo-ácido acético-agua, 4/1/1 en
volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
A una mezcla agitada de 1 g de
Boc-D-4-piridilalanina
en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden en atmósfera inerte
0,52 cm^{3} de trietilamina, y después la mezcla se enfría a una
temperatura cercana a -18ºC. Después de añadir 0,47 cm^{3} de
cloroformiato de isobutilo, se continua agitando durante 30 minutos
a una temperatura comprendida entre -18 y -10ºC. La mezcla se filtra
rápidamente y después se añaden al filtrado 0,28 g de borohidruro
sódico previamente solubilizado en 2 cm^{3} de agua. La mezcla se
agita durante 1 hora a una temperatura cercana a 0ºC, y después
durante 16 horas a una temperatura cercana a 20ºC. La mezcla se hace
alcalina por adición de una solución acuosa de carbonate de
potásico, y después se agita en presencia de acetato de etilo. La
fase se decanta y después se lava con agua, se seca sobre sulfato de
magnésico, se filtra, y se concentra a presión reducida (5 kPa) a
una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía a una presión de argón de 50 kPa en una columna de gel
de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 2,2
cm; altura de la sílice 30 cm) eluyendo primero con acetato de etilo
solo y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Se separan las
fracciones 1 a 18, y después se eluye con una mezcla de acetato de
etilo-metanol (90/10 en volumen). Se recogen las
fracciones 23 a 26 y después se juntan. Después de concentrar a
presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se
obtienen 0,10 g de
(1R)-1-(4-piridilmetil)-2-hidroxietilcarbamato
de terc-butilo, en forma de un aceite [Espectro de infrarrojo
(CH_{2}Cl_{2}): 3618; 3434; 2981; 1708; 1501; 1367; 1168 y 1057
cm^{-1}].
Una suspensión de 1,96 g de
N-terc-butil-N'-[(1R,2RS)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-propil]-tiourea
en 25 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 N se calienta a una
temperatura cercana a 100ºC durante 18 horas. El medio de reacción
se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. El residuo obtenido es purifica por cromatografía en una
columna CHIRALCEL OD 20 \mu en una mezcla de
heptano-isopropanol-trietilamina
(90/10/0,1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto
esperado se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura
cercana a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía a
presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría
40-60 \mum; diámetro 1,2 cm; altura 30 cm),
eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-ácido
acético-agua (2/1/1 en volumen). Las fracciones que
contienen el producto esperado se juntan y concentran a presión
reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo
obtenido se recoge en 5 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 N y etanol y
después se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Después de secar en el desecador a presión reducida
(0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC se obtienen 0,4 g de
diclorhidrato de
(+)(4R,5R)-4-(piridin-4-il-metil)-5-metil-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un merengue muy higroscópico [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,44 (d, J
= 7 Hz : 3H); 3,22 (dd, J = 13,5 y 7,5 Hz : 1H); 3,32 (dd, J = 13,5
y 5 Hz : 1H); 3,90 (mt : 1H); 4,37 (mt : 1H); 8,01 (d ancho, J = 6
Hz : 2H); 8,88 (d ancho, J = 6 Hz : 2H); 9,34 (s ancho : 1H); 9,85
(s ancho : 1H); 10,31 (mf: 1H); (\alpha_{D}^{20}= +75,3 +/-1,3
en metanol al 0,5%).
A una solución de 1,41 g de (3R,
2RS)-3-amino-4-(piridin-4-il)-butan-2-ol
en 30 cm^{3} de etanol, se añaden 1,08 cm^{3} de isotiocianato
terc-butilo y después 2,16 cm^{3} de trietilamina, se
calienta 16 horas con agitación, a una temperatura cercana a 50ºC.
El medio de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 10 cm^{3} de agua y se
lava 2 veces con 30 cm^{3} de diclorometano, se seca sobre sulfato
magnésico, se filtra, se evapora en las condiciones anteriormente
mencionadas y después se seca en el desecador a presión reducida
(0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 2 g de
N-terc-butil-N'-[(1R,2S)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-propil]-tiourea
en forma de un aceite naranja [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Se observa la mezcla
de dos diastereoisómeros A y B en las proporciones respectivas
70/30, \delta = 0,99 (d, J = 6,5 Hz : 0,9H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz :
2,1H); 1,37 (s : 6,3H); 1,41 (s : 2,7H); 2,74 (dd, J = 14,5 y 9 Hz :
0,7H); de 2,75 a 2,90 (mt : 0,6H); 2,93 (dd, J = 14,5 y 5 Hz :
0,7H); de 3,55 a 3,80 (mt : 1H); de 4,35 a 4,60 (mf: 1H); 4,65 (mf :
0,3H); 4,88 (mf: 0,7H); de 7,10 a 7,25 (mt : 1H); 7,17 (s ancho :
0,7H); 7,26 (d ancho, J = 6 Hz : 1,4H); 7,31 (d ancho, J = 6 Hz :
0,6H); 7,44 (s ancho : 0,3H); de 8,35 a 8,50 (mt : 2H).
A una solución de 1,85 g de
N-[(1R,2RS)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-propil]-carbamato
de terc-butilo en 20 cm^{3} de dioxano se añaden con
agitación a una temperatura cercana a 20ºC, una solución de 20
cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La mezcla se agita a
una temperatura cercana a 20ºC durante 5 horas, y después se
concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen 1,8 g de diclorhidrato de
(3R,2RS)-3-amino-4-(piridin-4-il)-butan-2-ol
en forma de un sólido amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas gotas de
CD_{3}COOD d4, \delta en ppm). Se observa la mezcla de dos
diastereoisómeros A y B en las proporciones respectivas 70/30;
\delta = 1,18 y 1,20 (2 d, J = 6,5 Hz : 3H en total); 3,13 (dd, J
= 10,5 y 6 Hz : 0,7H); de 3,20 a 3,35 (mt : 1,3H); de 3,45 a 3,65
(mt : 0,6H); 3,72 (mt : 0,7H); 3,96 (mt : 0,7H); de 8,05 a 8,15 (mt
: 2H); 8,88 (d ancho, J = 6Hz : 2H)].
A una solución de 2 g de N-[(1
R)-1-(piridin-4-il-metil)-2-oxo-propil]-carbamato
de terc butilo en 20 cm^{3} de etanol, con agitación, y a
una temperatura cercana a 10ºC, se añaden 0,43 g de borohidruro
sódico, y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante
18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1
kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 50 cm^{3} de
agua, se extrae en 100 cm^{3} de acetato de etilo, se seca sobre
sulfato magnésico, se filtra y se concentra a presión reducida (1
kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,83 g de
N-[(1R,2RS)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-propil]-carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido amarillo [Espectro de
R.M.N.^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en
ppm). Se observa la mezcla de dos diastereoisómeros A y B en las
proporciones respectivas 70/30; \delta = 1,03 (d, J = 6,5 Hz :
0,9H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz : 2,1H); 1,28 (s : 2,7H); 1,30 (s :
6,3H); de 2,45 a 2,55 (mt : 0,7H); 2,61 (dd, J = 13,5 y 10,5 Hz :
0,3H); 2,81 (dd, J = 13,5 y 4 Hz : 0,3H); 3,01 (dd, J = 13,5 y 2 Hz
: 0,7H); de 3,40 a 3,70 (mt : 2H); 4,70 (d, J = 5,5 Hz : 0,3H); 4,78
(d, J = 5,5 Hz : 0,7H); 6,53 (d, J = 9 Hz : 0,3H); 6,67 (d, J = 9 Hz
: 0,7H); 7,20 (d ancho, J = 6 Hz : 1,4H); 7,25 (d ancho, J = 6 Hz :
0,6H); de 8,40 a 8,50 (mt : 2H)].
Una mezcla, en atmósfera inerte, de 5,3 g de
N-{2-[N-metoxi-N-(metil)amino]-2-oxo-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-etil}-carbamato
de terc-butilo en 120 cm^{3} de tetrahidrofurano se enfría
a una temperatura cercana a 0ºC. Se añaden entonces, en 1 hora, 17
cm^{3} de una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter
dietílico, y después se deja agitar 1 hora a 0ºC y 18 horas a una
temperatura cercana a 20ºC. Se vuelve a enfriar el medio de reacción
a una temperatura cercana a 0ºC, y después se añaden gota a gota 30
cm^{3} de ácido clorhídrico 1 N y 100 cm^{3} de agua, se extrae
con acetato de etilo y se lava 2 veces con 100 cm^{3} de agua. Las
fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y
después se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. El residuo obtenido es purifica por cromatografía a
presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría
60-200 \mum; diámetro 4 cm; altura 35 cm),
eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el
producto esperado se juntan y concentran a presión reducida (2 kPa)
a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,2 g de
N-[(1R,2RS)-1-(piridin-4-il-metil)-2-oxo-propil]-carbamato
de terc-butilo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,34 (s : 9H); 2,16
(s : 3H); 2,71 (dd, J = 14 y 10,5 Hz : 1H); 3,08 (dd, J = 14 y 4,5
Hz : 1H); 4,21 (mt : 1H); 7,27 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 7,34 (d,
J = 8 Hz : 1H); 8,47 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H)].
Una solución, en atmósfera inerte, de 20 g de
D-N-Boc-piridilalanina
y 16,5 cm^{3} de N-metilmorfolina en 500 cm^{3}
de diclorometano se enfría a una temperatura cercana a -15ºC.
Después se vierten 9,75 cm^{3} de cloroformiato de isobutilo y se
deja agitar 15 minutos a esta temperatura. Después de añadir 7,61 g
de clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxil-amina, se
continua la agitación durante 1 hora a una temperatura cercana a
-15ºC y después 18 horas a temperatura ambiente. Se añaden al medio
de reacción 250 cm^{3} de agua y después se extrae con 100
cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato
sódico, se filtra y se concentra a presión reducida (2 kPa) a una
temperatura cercana a 50ºC. El residuo se purifica en una columna de
gel de sílice (granulometría 60-200 \mum; altura
35 cm), eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contienen
el producto esperado se juntan y concentran a presión reducida (2
kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 6,5 g de
N-{2-[N-metoxi-N-(metil)amino]-2-oxo-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-etil}-carbamato
de terc-butilo en forma de un aceite amarillo espeso
[Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,33 (s : 9H); 2,78 (dd, J = 13,5 y 10 Hz : 1H); 2,89 (dd, J = 13,5 y 4,5 Hz : 1H); 3,14 (s ancho : 3H); 3,76 (s ancho : 3H); 4,63 (mt : 1H); 7,24 (mt : 1H); 7,27 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 8,48 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H)].
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,33 (s : 9H); 2,78 (dd, J = 13,5 y 10 Hz : 1H); 2,89 (dd, J = 13,5 y 4,5 Hz : 1H); 3,14 (s ancho : 3H); 3,76 (s ancho : 3H); 4,63 (mt : 1H); 7,24 (mt : 1H); 7,27 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 8,48 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H)].
Ejemplos 21 y
22
y
Una mezcla racémica de 0,38 g de diclorhidrato de
(4RS)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
se separa en una columna CHIRALCEL OD10 \mu en una mezcla de
heptano-isopropanol-2-trietilamina
(80/20/0,1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto
esperado se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura
cercana a 40ºC para obtener 0,053 g de diclorhidrato de
(+)-4-(tiazol-5-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
y 0,057 g de diclorhidrato de
(-)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina.
Diclorhidrato de
(+)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,20 a 3,40 (mt : 3H); 3,70 (dd, J = 11,5 y 8 Hz : 1H); 4,58 (mt : 1H); 7,85 (s : 1H); 9,10 (s: 1H); 9,26 (mf: 1H); 9,67 (mf: 1H); 10,13 (s ancho : 1H).
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,20 a 3,40 (mt : 3H); 3,70 (dd, J = 11,5 y 8 Hz : 1H); 4,58 (mt : 1H); 7,85 (s : 1H); 9,10 (s: 1H); 9,26 (mf: 1H); 9,67 (mf: 1H); 10,13 (s ancho : 1H).
Diclorhidrato de
(-)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,20 a 3,40 (mt : 3H); 3,70 (dd, J = 12 y 8 Hz : 1H); 4,58 (mt : 1H); 7,85 (s : 1H); 9,10 (s : 1H); 9,26 (mf: 1H); 9,67 (mf : 1H); 10,14 (s ancho : 1H); (\alpha_{D}^{20}= -4,2 +/- 0,6 en metanol al 0,5%)
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,20 a 3,40 (mt : 3H); 3,70 (dd, J = 12 y 8 Hz : 1H); 4,58 (mt : 1H); 7,85 (s : 1H); 9,10 (s : 1H); 9,26 (mf: 1H); 9,67 (mf : 1H); 10,14 (s ancho : 1H); (\alpha_{D}^{20}= -4,2 +/- 0,6 en metanol al 0,5%)
Una solución de 0,56 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(tiazol-5-il)-etil]-tiourea
en 5,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una
temperatura cercana a 110ºC durante 3 horas. El medio de reacción se
concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a
60ºC, se recoge en 4 cm^{3} de etanol y 6 cm^{3} de éter
dietílico y se evapora en las mismas condiciones anteriormente
mencionadas. El residuo se recoge en 6 cm^{3} de etanol, se filtra
y el sólido se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a
una temperatura cercana a 0ºC y después se disuelve en una solución
de 5,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N y se lleva a reflujo a una
temperatura cercana a 110ºC durante 9 horas. El medio de reacción se
concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a
40ºC y se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC para obtener 0,54 g de diclorhidrato de
(4RS)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido pastoso [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,20 a 3,40 (mt :
3H); de 3,60 a 3,80 (mt : 1H); 4,57 (mt : 1H); 7,85 (s : 1H); 9,10
(s : 1H); 9,26 (mf : 1H); 9,66 (mf : 1H); 10,13 (s ancho : 1H)].
A una solución de 0,56 g de clorhidrato de
(2RS)-2-amino-3-(tiazol-5-il)-propan-1-ol
en 8 cm^{3} de etanol se añaden 0,52 cm^{3} de trietilamina y
después 0,55 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. La
mezcla se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas y
después se calienta a una temperatura cercana a 60ºC durante 1 hora
30. Después de enfriar, el medio de reacción se concentra a presión
reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 6
cm^{3} de agua y se lava 3 veces con 20 cm^{3} de diclorometano,
se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, se evapora en las
condiciones anteriormente mencionadas y después se seca en el
desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen 0,56 g de
N'-(terc-butil)-N-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(tiazol-5-il)-etil]-tiourea
en forma de un aceite viscoso amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,43 (s :
9H); 3,03 (dd, J = 15 y 7 Hz : 1H); 3,19 (dd, J = 15 y 7 Hz : 1H);
de 3,30 a 3,50 (mt : 2H); 4,41 (mt : 1H); 4,97 (t, J = 5 Hz : 1H);
7,23 (d, J = 8 Hz : 1H); 7,30 (s ancho :1 H); 7,67 (s: 1H); 8,94 (s:
1H)].
Una solución de 0,63 g de
N-[(1RS)-1-hidroxi-metil-2-(tiazol-5-il)-etil]-acetamida
en 7,86 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una
temperatura cercana a 110ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción
se filtra, se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC, se recoge en éter isopropílico, se concentra en las
condiciones anteriormente mencionadas, se recoge en 10 cm^{3} de
éter isopropílico, se filtra y se seca en el desecador a presión
reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen
0,56 g de clorhidrato de
(2RS)-2-amino-3-(tiazol-5-il)-propan-1-ol
en forma de un sólido beige que funden a 192ºC [Espectro de R.M.N.
^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,21 (d, J = 7 Hz : 2H); 3,35 (mt : 1H); 3,48 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,61 (dd, J = 11,5 y 4 Hz : 1H); 7,83 (s ancho : 1H); 8,19 (mf : 3H); 9,10 (s ancho : 1H)].
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,21 (d, J = 7 Hz : 2H); 3,35 (mt : 1H); 3,48 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,61 (dd, J = 11,5 y 4 Hz : 1H); 7,83 (s ancho : 1H); 8,19 (mf : 3H); 9,10 (s ancho : 1H)].
A una solución de 1,2 g de
(2RS)-2-acetilamino-3-(tiazol-5-il)-propanoato
de etilo en 20 cm^{3} de etanol se añaden 0,4 g de borohidruro
sódico y después, en atmósfera inerte, se agita a una temperatura
cercana a 20ºC. Después de 18 horas, se añaden otra vez 0,1 g de
borohidruro sódico y después se agita 24 horas a una temperatura
cercana a 20ºC. El medio de reacción se concentra a presión
reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se
recoge en 10 cm^{3} de agua y se extrae 3 veces con 30 cm^{3} de
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico,
se filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa), a una
temperatura cercana a 40ºC. El residuo se cromatografía a una
presión de argón de 60 kPa, en una columna de gel de sílice
(granulometría 40-63 \mu; diámetro 3,5 cm; altura
31 cm), eluyendo con 100 cm^{3} de diclorometano, 600 cm^{3} de
una mezcla de diclorometano-metanol (98/2 en
volumen), 500 cm^{3} de una mezcla de
diclorometano-metanol (96/4 en volumen) y 1 dm^{3}
de una mezcla de diclorometano-metanol (90/10 en
volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se
juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente
mencionadas. Se obtienen 0,63 g de
N-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(tiazol-5-il)-etil]-acetamida
en forma de un aceite amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,80 (s : 3H); 2,85
(dd, J = 15 y 9 Hz : 1H); 3,16 (dd, J = 15 y 5 Hz : 1H); de 3,25 a
3,45 (mt : 2H); 3,87 (mt : 1H); 4,85 (mt : 1H); 7,65 (s : 1H); 7,79
(d, J = 8,5 Hz : 1H); 8,91 (s : 1H)].
A una solución de 3,3 g de
2-acetilamino-2-(tiazol-5-il-metil)-malonato
de dietilo en 70 cm^{3} de etanol se añaden gota a gota 2,7
cm^{3} de sosa 6 N. La mezcla se agita 5 horas, después se vierte
gota a gota 1,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 12 N; y se forma un
precipitado. Se concentra a presión reducida (1 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC para obtener un sólido marrón que se seca
12 horas en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC. Este residuo se recoge con 50 cm^{3}
de dioxano y después se calienta a una temperatura cercana a 100ºC
durante 3 horas 30. El medio de reacción se evapora a presión
reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se
cromatografía a una presión de argón de 60 kPa, en una columna de
gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro
3,5 cm; altura 31 cm), eluyendo con 675 cm^{3} de diclorometano,
500 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol
(99/1 en volumen), 500 cm^{3} de una mezcla de
diclorometano-metanol (98/02 en volumen), 500
cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol
(97/3 en volumen), 500 cm^{3} de una mezcla de
diclorometano-metanol (95/5 en volumen), 500
cm^{3} de una mezcla de
diclorometano-metanol-amoniaco
(12/1,5/0,5 en volumen) y 500 cm^{3} de una mezcla de
diclorometano-metanol-amoniaco
(12/3/0,5 en volumen). Las fracciones que contienen producto
esperado se juntan y después se concentran en las condiciones
anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,8 g de
(2RS)-2-acetilamino-3-(tiazol-5-il)-propanoato
de etilo en forma de un aceite marrón. [Espectro de masas: DCI
m/z=243 MH^{+}]
Después de disolver 1,24 g de sodio en 20
cm^{3} de etanol, se añaden 10,86 cm^{3} de
acetamido-malonato de dietilo y después se calienta
a una temperatura cercana a 75ºC. Después de 15 minutos, se añade
una solución de 5-clorometil-tiazol
en 20 cm^{3} de etanol, y después se calienta durante 2 horas a
una temperatura cercana a 75ºC. El medio de reacción se evapora a
presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El
residuo se cromatografía a una presión de argón de 60 kPa, en una
columna de gel de sílice (granulometría 60-200
\mu; diámetro 6,5 cm; altura 40 cm), eluyendo con una mezcla de
diclorometano-metanol (99/1 en volumen), una mezcla
de diclorometano-metanol (98/02 en volumen) y
después una mezcla de diclorometano-metanol (95/5 en
volumen). Las fracciones que contienen producto se juntan y después
se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se
obtienen 3,3 g de
2-acetilamino-2-(tiazol-5-il-metil)-malonato
de dietilo en forma de un sólido naranja [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,18 (t,
J = 7,5 Hz : 6H); 2,00 (s : 3H); 3,75 (s : 2H); 4,17 (q, J = 7,5 Hz
: 4H); 7,61 (s : 1H); 8,37 (s ancho : 1H); 9,00 (s : 1H)].
A una solución de 8,2 g de
5-metil-tiazol en 250 cm^{3} de
tetracloruro de carbono se añaden 11 g de
N-cloro-succinimida y después 0,1 g
de peróxido de benzoilo. La mezcla se calienta durante 20 horas a
una temperatura cercana a 80ºC y después expone a luz U.V. durante 5
horas. La mezcla de reacción se enfría, se filtra y se concentra a
presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 20ºC. Se
obtienen 6,4 g de
5-clorometil-tiazol [Espectro de
masas: DCI m/z=134 MH^{+}]
Una mezcla racémica de 2,9 g de diclorhidrato de
(4RS)-4-(pirazin-2-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
se separa en una columna CHIRALCEL OD10 \mu en una mezcla de
heptano-etanol-trietilamina
(80/20/0,1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto
esperado se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura
cercana a 40ºC. El residuo obtenido se disuelve en 5 cm^{3} de
etanol y después se añaden 6 cm^{3} de ácido clorhídrico en
solución de éter dietílico y 15 cm^{3} de éter dietílico. Después
de filtrar, lavar con 15 cm^{3} de éter dietílico y secar, se
obtienen 0,371 g de diclorhidrato de
(+)-(4R)-4-(pirazin-2-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido beige que funde a 154ºC [Espectro de R.M.N.
^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm):
3,22 (d, J = 6,5 Hz : 2H); 3,45 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,75
(dd, J = 11,5 y 8 Hz : 1H); 4,73 (mt : 1H); 8,60 (d ancho, J = 2,5
Hz : 1H); 8,63 (dd, J = 2,5 y 1,5 Hz : 1H); 8,66 (s ancho : 1H);
9,09 (mf : 1H); 9,58 (mf : 1H); 9,95 (s ancho : 1H);
(\alpha_{D}^{20}= +46,3 +/-1,1 en metanol al 0,5%)].
Una solución de 7,2 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(pirazin-2-il)-etil]-tiourea
en 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 5N se calienta a una temperatura
cercana a 110ºC durante 20 horas. El medio de reacción se concentra
a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 55ºC y
después se recoge en etanol concentrando en las mismas condiciones
que antes. El residuo se cromatografía a presión atmosférica, en una
columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu;
diámetro 4 cm; altura 30 cm), eluyendo con una mezcla de ácido
acético-agua-acetato de etilo (1/1/4
en volumen). Las fracciones que contienen producto se juntan y
después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas.
El aceite obtenido se recoge en etanol, y el precipitado obtenido se
filtra y después se seca en el desecador a presión reducida (0,1
kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 2,9 g de
diclorhidrato de
(4R,S)-4-(pirazin-2-il-metil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido marrón que funde a 190ºC [Espectro de R.M.N.
^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm):
3,23 (d, J = 6 Hz : 2H); 3,43 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,72
(dd, J = 11,5 y 7,5 Hz : 1H); 4,74 (mt : 1H); 8,59 (s ancho : 1H);
8,64 (s ancho : 1H); 8,67 (s ancho : 1H); 9,29 (mf: 1H); 9,77 (mf :
1H); 10,16 (s ancho: 1H)].
A una solución de 7,91 g de diclorhidrato de
(2RS)-2-amino-3-(pirazin-2-il)-propan-1-ol
en 80 cm^{3} de etanol se añaden con agitación, 11,2 cm^{3} de
trietilamina y después 7,2 cm^{3} de isotiocianato de
terc-butilo. La mezcla se calienta a una temperatura cercana
a 50ºC durante 18 horas. Después de enfriar, el medio de reacción
se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a
40ºC, se recoge en 100 cm^{3} de agua y se extrae con
diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con 50
cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y
después se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura
cercana a 40ºC. Se obtienen 7,2 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(pirazin-2-il)-etil]-tiourea
en forma de una pasta incolora [Espectro de masas: DCI m/z=269
MH^{+}]
Una solución de 11 g de
N-[(1RS)-1-hidroxi-metil-2-(pirazin-2-il)-etil]-acetamida
en 30 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 N se calienta a una
temperatura cercana a 115ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción
se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen 7,9 g de diclorhidrato de
(2RS)-2-amino-3-(pirazin-2-il)-propan-1-ol
en forma de una pasta negra [Espectro de masas: DCI m/z=154 MH+]
A una solución de 8,5 g
(2RS)-2-acetilamino-3-(pirazin-2-il)-propanoato
de etilo en 100 cm^{3} de etanol se añaden 2,8 g de borohidruro
sódico y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC. Después
de 18 horas el medio de reacción se recoge en 50 cm^{3} de agua y
100 cm^{3} de diclorometano y la fase acuosa se concentra a
presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. Se
obtienen 11 g de N-[(1
RS)-1-hidroximetil-2-(pirazin-2-il)-etil]-acetamida
en forma de una pasta marrón [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas gotas de
CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,71 (s : 3H); 2,81 (dd, J = 14,5
y 9 Hz : 1H); 3,03 (dd, J = 14,5 y 5 Hz : 1H); 3,35 (dd, J = 11 y 6
Hz : 1H); 3,42 (dd, J = 11 y 5 Hz :1H); 4,11 (mt : 1H); 7,75 (d
residual, J = 8,5 Hz : 0,5H); 8,45 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 8,50 (s
ancho : 1H); 8,53 (mt: 1H)].
A una solución de 14 g de
2-acetilamino-2-(pirazin-2-il-metil)-malonato
de dietilo en 240 cm^{3} de etanol se añaden gota a gota 12
cm^{3} de sosa 6 N y después se agita a una temperatura cercana a
20ºC. Después de 1 hora el medio de reacción se neutraliza con 6
cm^{3} de ácido clorhídrico 12 N. Después de 2 horas de agitación
a una temperatura cercana a 20ºC el medio de reacción se filtra y
después los filtrados se concentran a presión reducida (1 kPa), a
una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se recoge en 200 cm^{3}
de dioxano, se lleva a reflujo durante 2 horas y se concentra como
antes. Se obtienen 8,5 g de
(2RS)-2-acetilamino-3-(pirazin-2-il)-propanoato
de etilo en forma de un sólido crema [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,13 (t, J
= 7 Hz : 3H); 1,80 (s : 3H); 3,12 (dd, J = 14 y 8,5 Hz : 1H); 3,22
(dd, J = 14 y 6 Hz : 1H); 4,07 (q, J = 7 Hz : 2H); 4,71 (mt : 1H);
8,36 (d, J = 8 Hz : 1H); 8,52 (d, J = 2,5 Hz : 1H); de 8,55 a 8,65
(mt : 2H)].
El
2-acetilamino-2-(pirazin-2-il-metil)-malonato
de dietilo se puede preparar según C. Petermann y J.L. Fauchere;
Helv. Chim. Acta (1983), 66(5),
1513-1518.
Ejemplos 24 y
25
y
Una mezcla racémica de 0,75 g de
(4RS)-4-(imidazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
se separa en una columna CHIRALCEL OD10 \mu en una mezcla de
heptano-isopropanol-2-trietilamina
(80/20/0,1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto
esperado se juntan y después se concentran a presión reducida (1
kPa), a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 0,215 g de
4-(imidazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina,
enantiómero A y 0,21 g de
4-(imidazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina,
enantiómero B.
4-(Imidazol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina,
enantiómero A: Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,93 (dd, J = 11 y 7
Hz : 1H); 3,25 (dd, J = 11 y 7 Hz : 1H); 4,03 (d, J = 6 Hz : 2H);
4,38 (mt : 1H); 6,49 (mf : 2H); 6,88 (s ancho : 1H); 7,20 (s ancho :
1H); 7,64 (s ancho : 1H).
4-(Imidazol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina,
enantiómero B: Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,96 (dd, J = 11 y
7,5 Hz : 1H); de 3,20 a 3,40 (mt : 1H); 4,05 (d, J = 6 Hz : 2H);
4,41 (mt : 1H); 6,88 (s ancho : 1H); 7,20 (s ancho : 1H); 7,64 (s
ancho : 1H).
A una solución de 1,39 g de
N-[(4RS)-4-(imidazol-1-il-metil)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo en 5 cm^{3} de dioxano se añaden 5 cm^{3}
de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y después se añade metanol para
disolver el medio de reacción. Después de agitar a una temperatura
cercana a 20ºC durante 48 horas, el medio de reacción se concentra a
presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se lava
con óxido de isopropilo, con acetato de etilo y después con metanol.
La suspensión obtenida se filtra y el filtrado se evapora como antes
y después se cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo
con una mezcla de
diclorometano-metanol-amoniaco al
28% (50-5-1 en volumen). Las
fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se
concentran en las condiciones anteriormente mencionadas para obtener
0,33 g de
(4RS)-4-(imidazol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un aceite amarillo viscoso [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,93 (mt :
1H); 3,26 (mt : 1H); 4,03 (d, J = 6 Hz : 2H); 4,39 (mt : 1H); 6,49
(mf : 2H); 6,87 (mt : 1H); 7,20 (mt : 1H); 7,63 (s ancho : 1H)].
A una solución de 0,085 g de hidruro sódico en 20
cm^{3} de dimetilformamida se añaden 0,21 g de imidazol
previamente disuelto en 10 cm^{3} de dimetilformamida. Después de
desaparecer el hidruro sódico se añade una solución de 1 g de
N-[(4RS)-4-(p-toluenosulfoniloxi-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo en 10 cm^{3} de dimetilformamida y después
se agita a una temperatura cercana a 70ºC durante 3 horas. El medio
de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se
seca sobre sulfato magnésico, y después se concentra a presión
reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo
obtenido se cromatografía en columna de alúmina eluyendo con acetato
de etilo y una mezcla de acetato de etilo-metanol
(80/20 en volumen). Las fracciones que contienen el producto
esperado se juntan y después se concentran en las condiciones
anteriormente mencionadas para obtener 0,25 g de
N-[(4RS)-4-(imidazol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo en forma de una masa amarilla pegajosa
[Espectro de masas: DCI m/z=283 MH+ m/z=183
(M-C_{5}H_{7}O_{2})^{+}].
Una solución de 0,8 g de
N-[(4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo, 0,76 g de cloruro de
p-tolueno-sulfonilo y 0,56 cm^{3}
de trietilamina en 25 cm^{3} de diclorometano se agita durante 16
horas a una temperatura cercana a 20ºC. La solución obtenida se
concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. El residuo obtenido por evaporación se purifica por
cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice
(granulometría 60-200 \mu; diámetro 2 cm; altura
25 cm), eluyendo con una mezcla de
ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volumen) y
recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones que contienen
el producto esperado se juntan y después se concentran en las
condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,8 g de
N-[(4RS)-4-(p-toluenosulfoniloxi-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco [Espectro de
R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,48 (s :
9H); 2,46 (s : 3H); 3,10 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,33 (dd, J =
11,5 y 8,5 Hz : 1H); 3,97 (dd, J = 9,5 y 8 Hz : 1H); 4,06 (dd, J =
9,5 y 4,5 Hz : 1H); 4,43 (mt : 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,80
(d, J = 8 Hz : 2H); de 8,50 a 9,40 (mf muy desdoblado : 1H)].
A una solución de 2 g de
2-[(terc-butoxicarbonil)imino]-(4RS)-4-[(terc-butoxicarbonil)oxi]-metil-1,3-tiazolidina-3-carboxilato
de terc-butilo en 20 cm^{3} de metanol se añaden 10
cm^{3} de sosa acuosa N y después se agita a una temperatura
cercana a 20ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a
presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El
residuo obtenido se recoge en 30 cm^{3} de agua, se filtra, se
lava con acetato de etilo y después con agua. Se obtienen 0,37 g de
N-[(4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo en forma de sólido blanco [Espectro de masas:
DCI m/z=233 MH+ m/z=177
(M-C_{4}H_{7})^{+}].
A una solución de 1,98 g de
(4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en 20 cm^{3} de diclorometano se añaden 10,91 g de dicarbonato de
di-terc-butilo y 2,81 cm^{3} de trietilamina y después se
agita a una temperatura cercana a 20ºC. Después de 4 horas, se
añaden otra vez 3 cm^{3} de trietilamina, y después se agita
durante 16 horas a una temperatura cercana a 20ºC. Se añaden 50
cm^{3} de agua a la mezcla de reacción y se decanta. La fase
orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a
presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. Se
obtienen 7 g de
2-[(terc-butoxicarbonil)imino]-(4RS)-4-[(terc-butoxicarbonil)oxi]-metil-1,3-tiazolidina-3-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco [Espectro de
masas: DCI m/z=433 MH^{+} m/z=333
(M-C_{5}H_{7}O_{2})^{+}].
Una solución de 90 g de
1-terc-butil-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-tiourea
en 500 cm^{3} de ácido clorhídrico 6N se agita a una temperatura
cercana a 100ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfría
a una temperatura cercana a 20ºC y después se concentra a presión
reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo
obtenido se recoge en 100 cm^{3} de agua, se alcaliniza con 100
cm^{3} de sosa 5 N y después se concentra como antes. El aceite
obtenido se agita durante 20 horas a una temperatura cercana a 20ºC
en 300 cm^{3} de etanol, se filtra, se lava 5 veces con 50
cm^{3} de etanol y 3 veces con 100 cm^{3} de metanol. Los
diferentes filtrados se juntan, y se evaporan a presión reducida (1
kPa), a una temperatura cercana a 40ºC y después se cristalizan en
400 cm^{3} de etanol para obtener 31 g de
(4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido blanco que funde a 122ºC [Espectro de
infrarrojo (KBr): 3311; 3164; 1648; 1601; 1349; 1051 y 982
cm^{-1}].
A una solución de 14,6 g de 2
amino-1,3-propanodiol en 245
cm^{3} de etanol se añaden 30,4 cm^{3} de isotiocianato de
terc-butilo y después se agita a una temperatura cercana a
20ºC durante 94 horas. El medio de reacción se concentra a presión
reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y el residuo se
tritura en una mezcla de 160 cm^{3} de éter de petróleo y 26
cm^{3} de etanol, se filtra y después se seca en el desecador a
presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 60ºC. Se
obtienen 30 g de
1-terc-butil-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-tiourea
en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,42 (s : 9H); 3,38
(mt : 2H); 3,54 (mt : 2H); 4,17 (mf: 1H); 4,70 (t, J = 5 Hz : 2H);
7,08 (d, J = 8Hz : 1H); 7,38 (s : 1H)].
Una solución de 1,75 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(tiazol-4-il)-etil]-tiourea
en 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una
temperatura cercana a 110ºC durante 20 horas. El medio de reacción
se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a
60ºC, se recoge en 5 cm^{3} de etanol y después se concentra en
las mismas condiciones anteriormente mencionadas. El residuo se
recoge en 5 cm^{3} de etanol, y después se filtra y se seca en el
desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen 0,54 g de diclorhidrato de
(+)-(4R)-4-(tiazol-4-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido de color crema que funde a 195ºC [Espectro de
R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en
ppm): 3,67 (mt : 2H); 3,41 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,68 (dd, J
= 11,5 y 8 Hz: 1H); 4,63 (mt: 1H); 7,59 (d, J = 2 Hz : 1H); 9,14 (d,
J = 2 Hz : 1H); 9,18 (mf : 1H); 9,66 (mf : 1H); 10,04 (s ancho :
1H); (\alpha_{D}^{20}= +24,2 +/- 0,8 en metanol al 0,5%)].
Una solución de 2,5 g de
N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(tiazol-4-il)-etil]-carbamato
de terc-butilo en 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N y 20
cm^{3} de dioxano se agita a una temperatura cercana a 20ºC
durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión
reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,9 g
de sólido blanco. El sólido obtenido se recoge en 6 cm^{3} de
etanol absoluto al cual se añaden 2 cm^{3} de trietilamina y
después 2,1 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. La
mezcla se agita a una temperatura cercana a 50ºC durante 20 horas.
El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa) a una
temperatura cercana a 40ºC. El residuo se recoge en agua y la fase
acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre
sulfato magnésico, se filtra y se concentra en las condiciones
anteriormente mencionadas. El residuo se seca en el desecador a
presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se
obtienen 1,75 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(tiazol-4-il)-etil]-tiourea
en forma de un sólido amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,41 (s: 9H); 2,96
(dd, J = 15 y 7 Hz : 1H); 3,05 (dd, J = 15 y 7 Hz : 1H); 3,41 (mt :
2H); 4,62 (mf : 1H); 4,85 (t, J = 5 Hz : 1H); 7,21 (d, J = 8,5 Hz :
1H); 7,23 (s ancho : 1H); 7,37 (d, J = 2 Hz : 1H); 9,04 (d, J = 2 Hz
: 1H)].
A una solución de 3 g de
BOC-D-(4-tiazolil)alanina en
50 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden con agitación, 1,59
cm^{3} de trietilamina. El medio de reacción se enfría a una
temperatura cercana a -18ºC y después se añaden con agitación y en
atmósfera inerte, 1,16 cm^{3} de cloroformiato de isobutilo.
Después de 40 minutos de agitación a una temperatura cercana a -15ºC
el medio de reacción se filtra rápidamente en frío y después se
añade a los filtrados, a una temperatura cercana a -15ºC y con
agitación, una solución de 0,85 g de borohidruro sódico previamente
disuelto en 6 cm^{3} de agua. Después de 18 horas de agitación a
una temperatura cercana a 20ºC el medio de reacción se diluye con
100 cm^{3} de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico, se
filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura
cercana a 50ºC. Se obtienen 2,5 g de
N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(tiazol-4-il)-etil]-carbamato
de terc-butilo en forma de un aceite incoloro [Espectro de
infrarrojo (CCl_{4}): 3442, 3368, 2980, 2932, 2874, 1710, 1501,
1392, 1367, 1243, 1171, 1048 y 875 cm^{-1}].
Una solución de 9,6 g de
N-[(4R)-4-(3-terc-butil-tioureido)-5-hidroxi-pentil]-carbamato
de bencilo en 50 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una
temperatura cercana a 110ºC durante 18 horas. El medio de reacción
se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a
40ºC, se recoge sucesivamente en 30 cm^{3} de etanol y 20 cm^{3}
de isopropanol concentrando entre cada lavado en las mismas
condiciones anteriormente mencionadas. El sólido obtenido se recoge
en etanol y éter dietílico, se filtra y se seca en el desecador a
presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para
obtener 2,8 g de diclorhidrato de
(+)-(4R)-4-(3-aminopropil)-4,5-di-hidrotiazol-2-ilamina
en forma de un sólido blanco que funde a 166ºC [Espectro de R.M.N.
^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de
1,55 a 1,85 (mt : 4H); 2,81 (mt : 2H); 3,25 (dd, J = 11 y 6 Hz :
1H); 3,69 (dd, J = 11 y 8 Hz : 1H); 4,27 (mt : 1H); 8,16 (mf: 3H);
9,50 (mf desdoblado : 2H); de 9,50 a 10,60 (mf muy desdoblado : 1H);
(\alpha_{D}^{20}= +7,5 +/- 0,4 en metanol al 0,5%)].
A una solución de 16 g de
(2R)-5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-(3-terc-butil-tioureido)-pentanoato
de etilo en 200 cm^{3} de etanol y 100 cm^{3} de
tetrahidrofurano se añaden con agitación, 2,24 g de cloruro de
litio. Después de 15 minutos de agitación a una temperatura cercana
a 0ºC se añaden 2,24 g de borohidruro sódico. Después de 20 horas de
agitación a una temperatura cercana a 20ºC se añaden otra vez 0,5 g
de borohidruro sódico. El medio de reacción se filtra y los
filtrados se concentran a presión reducida (1 kPa), a una
temperatura cercana a 40ºC. El residuo se cromatografía a presión
atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría
60-200 \mu; diámetro 5,6 cm; altura 40 cm),
eluyendo con una mezcla de diclorometano-acetato de
etilo (8/2 en volumen) y una mezcla de
diclorometano-acetato de etilo (6/4 en volumen). Las
fracciones que contienen el producto deseado se juntan y después se
concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen
9,6 g de
N-[(4R)-4-(3-terc-butil-tioureido)-5-hidroxi-pentil]-carbamato
de bencilo en forma de un aceite amarillo [Espectro de R.M.N.
^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de
1,30 a 1,60 (mt : 4H); 1,42 (s : 9H); 3,00 (mt : 2H); de 3,25 a 3,40
(mt : 1H); 3,45 (mt : 1H); 4,21 (mf : 1H); 4,76 (mf : 1H); 5,02 (s :
2H); 7,09 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 7,17 (s ancho : 1H); 7,27 (t, J =
5,5 Hz : 1H); de 7,30 a 7,45 (mt : 5H)].
A una solución de 13 g de clorhidrato de
(2R)-2-amino-5-[(benciloxi)carbonil]amino-pentanoato
de etilo en 200 cm^{3} de etanol se añaden 7,5 cm^{3} de
isotiocianato de terc-butilo y después se agita a una
temperatura cercana a 20ºC. Después de 48 horas, el medio de
reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura
cercana a 40ºC para obtener 16 g de
(2R)-5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-(3-terc-butil-tioureido)-pentanoato
de etilo en forma de un aceite incoloro [Espectro de masas: El
m/z=409 M+ m/z=232 (C_{13}H_{14}NO_{3})^{+} m/z=142
(232-PhCH)^{+} m/z=91
(C_{7}H_{7})^{+}].
(C_{7}H_{7})^{+}].
Una solución de 12,5 g de clorhidrato del ácido
(2R)-2-amino-5-[(benciloxi)carbonil]-amino-pentanoico
en 200 cm^{3} de etanol se enfría a una temperatura cercana a
-20ºC. Se vierten gota a gota 6,5 cm^{3} de cloruro de tionilo y
después se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas.
El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una
temperatura cercana a 40ºC para obtener 13 g de clorhidrato de
(2R)-2-amino-5-[(benciloxi)carbonil]amino-pentanoato
de etilo [Espectro de masas: DCI m/z=295 MH^{+}].
A una solución de 15,5 g de clorhidrato de
D-ornitina en 1 dm^{3} de agua se añaden 30 g de
carbonato básico de cobre II. La mezcla se calienta a una
temperatura cercana a 100ºC durante 2 horas, se filtra en caliente y
se lava con agua. Los filtrados se enfrían a una temperatura cercana
a 20ºC y después, con agitación, se añaden 14,5 g de óxido
magnésico. El medio de reacción se enfría a una temperatura cercana
a 0ºC y después se vierte en 4 veces 15,5 cm^{3} de cloroformiato
de bencilo. Después de 18 horas a una temperatura cercana a 20ºC, la
mezcla se filtra. El sólido se lava sucesivamente 3 veces con 30
cm^{3} de agua y 3 veces con 30 cm^{3} de éter dietílico y
después se suspende en 500 cm^{3} de ácido clorhídrico N con una
ligera corriente de sulfuro de hidrógeno durante 2 horas. La
suspensión se filtra y el sólido se lava con ácido clorhídrico 0,5
N. Los filtrados se llevan a pH 4-5 con amoniaco
diluido, y se forma un precipitado blanco. Después de filtrar y
secar en el desecador se obtienen 12,5 g de clorhidrato del ácido
(2R)-2-amino-5-[(benciloxi)carbonil]amino-pentanoico
en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,40 a 1,80 (mt :
4H); 2,99 (mt : 2H); 3,11 (mt : 1H); 5,02 (s ancho : 2H); de 7,25 a
7,45 (mt : 6H].
Una solución de 0,2 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-tiourea
en 2,6 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una
temperatura cercana a 110ºC durante 18 horas. El medio de reacción
se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a
55ºC y después se recoge sucesivamente con 10 cm^{3} de éter
isopropílico, 10 cm^{3} de éter dietílico, 10 cm^{3} de pentano,
10 cm^{3} de éter de petróleo, 10 cm^{3} de éter isopropílico,
concentrando entre cada lavado en las mismas condiciones
anteriormente mencionadas. El sólido obtenido se seca en el
desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC para obtener 0,098 g de clorhidrato de
(+)-(4R)-4-(4-hidroxi-bencil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido naranja [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,78 (dd, J = 13,5 y
7,5 Hz : 1H); 2,88 (dd, J = 13,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,26 (dd, J = 11,5
y 6 Hz : 1H); 3,55 (dd, J = 11,5 y 7,5 Hz :1H); 4,45 (mt : 1H); 6,74
(d, J = 8,5 Hz : 2H); 7,07 (d, J = 8,5 Hz : 2H); 9,09 (mf : 1H);
9,41 (s: 1H); 9,56 (mf: 1H); 9,97 (s ancho : 1H),
(\alpha_{D}^{20}= +9,5 +/- 0,5 en metanol al 0,5%)].
A una solución de 0,2 g de
4-[(2R)-2-amino-3-hidroxi-propil]-fenol
en 10 cm^{3} de etanol absoluto se añaden 0,15 cm^{3} de
trietilamina y después 0,18 cm^{3} de isotiocianato de
terc-butilo. La mezcla se agita a una temperatura cercana a
20ºC durante 18 horas y después se calienta a una temperatura
cercana a 60ºC durante 4 horas. Después de enfriar, el medio de
reacción se evapora a presión reducida (1 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC y después se cromatografía con una presión de argón
de 60 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría
40-63 \mu; diámetro 2,5 cm; altura 29 cm),
eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol
(98/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado
se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente
mencionadas. Se obtienen 0,2 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-tiourea,
en forma de un aceite viscoso incoloro [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,42 (s :
9H); 2,63 (dd, J = 13,5 y 8 Hz : 1H); 2,72 (dd, J = 13,5 y 5,5 Hz :
1H); de 3,25 a 3,40 (mt : 2H); 4,29 (mf : 1H); 4,83 (t, J = 4,5 Hz :
1H); 6,67 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,05 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,15 (d, J =
8 Hz : 1H); 7,26 (s ancho :1 H); 9,16 (s : 1 H)].
A una solución de 20,5 cm^{3} de ácido
clorhídrico 4 N en dioxano se añaden con agitación y en atmósfera
inerte, a una temperatura cercana a 20ºC, una solución de 2,2 g de
N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbamato
de terc-butilo en 24 cm^{3} de diclorometano y 4 cm^{3}
de dioxano. La mezcla se calienta a una temperatura cercana a 60ºC
durante 18 horas, y después se enfría y concentra a presión reducida
(1 kPa) a una temperatura cercana a 60ºC. El residuo se recoge en 50
cm^{3} de diclorometano, se filtra, se tritura en 20 cm^{3} de
éter dietílico, se vuelve a filtrar, se lava 2 veces con 5 cm^{3}
de éter dietílico y después se seca en el desecador a presión
reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,4
g de
4-[(2R)-2-amino-3-hidroxi-propil]-fenol
en forma de un sólido de color beige que funde a 156ºC [Espectro de
R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en
ppm): 2,69 (dd, J = 13 y 9 Hz : 1H); 2,79 (dd, J = 13 y 5,5 Hz :
1H); 3,23 (mt : 1H); de 3,30 a 3,45 (mt : 1H); 3,51 (ddd, J =
11,5-5 y 4,5 Hz : 1H); 5,32 (t, J = 5 Hz : 1H); 6,73
(d, J = 8,5 Hz : 2H); 7,06 (d, J = 8,5 Hz : 2H); 7,95 (mf : 3H);
9,37 (s : 1 H)].
A una solución de 4,38 g de
BOC-D-tirosinato de metilo en 25
cm^{3} de tetrahidrofurano se añade con agitación, y en atmósfera
inerte, a una temperatura cercana a 20ºC, una solución de 29,6
cm^{3} de hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano.
Después se añaden 60 cm^{3} de tetrahidrofurano, la mezcla de
reacción se calienta a una temperatura cercana a 70ºC durante 3
horas. La mezcla de reacción se enfría y después concentré a presión
reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 60ºC. El residuo
después de evaporación se seca en el desecador a presión reducida
(0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y después se
cromatografía a una presión de argón de 60 kPa, en una columna de
gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 7
cm; altura 24 cm), eluyendo con 10 dm^{3} de una mezcla de
diclorometano-metanol (98/2 en volumen), 2 dm^{3}
de una mezcla de diclorometano-metanol (95/5 en
volumen) y 2 dm^{3} de una mezcla de
diclorometano-metanol (90/10 en volumen). Las
fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se
concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen
2,2 g de
N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbamato
de terc-butilo en forma de un merengue blanquecino [Espectro
de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta
en ppm): 1,35 (s : 9H); 2,46 (dd, J = 14 y 8 Hz : 1H); 2,68 (dd, J =
14 y 6 Hz : 1H); de 3,15 a 3,40 (mt : 2H); 3,50 (mt : 1H); 4,61 (mt
: 1H); 6,48 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 6,65 (d, J = 8 Hz : 2H); 6,97 (d,
J = 8 Hz : 2H); 9,11 (s ancho : 1 H)].
Una mezcla racémica de 1,75 g de diclorhidrato de
(4RS)-4-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
se separa en una columna CHIRALCEL OD 10 \mu en una mezcla
heptano-isopropanol-2-trietilamina
(80/20/0,1 en volumen) para obtener 0,43 g de
(+)-4-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
[Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6,
\delta en ppm): 3,12 (dd, J = 11 y 6,5 Hz : 1H); 3,20 (d, J = 6,5
Hz : 2H); 3,44 (dd, J = 11 y 7,5 Hz : 1H); 4,32 (mt : 1H); 6,49 (mf:
2H); 7,30 (dd, J = 5 y 1,5 Hz : 2H); 8,37 (dd, J = 5 y 1,5 Hz : 2H),
(\alpha_{D}^{20}= +13,3 +/- 0,6 en metanol al 0,5%)].
A una solución de 0,356 g de
N-[(4RS)-4-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo en 5 cm^{3} de metanol y 20 cm^{3} de
dioxano se añaden 5 cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y
después se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas.
El medio de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa), a una
temperatura cercana a 40ºC, se recoge en éter diisopropílico y
después se filtra para obtener 0,287 g de diclorhidrato de
(4RS)-4-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido de color crema [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,45 (dd,
J = 11 y 4,5 Hz : 1H); 3,61 (dd, J = 14 y 7 Hz : 1H); 3,69 (dd, J =
14 y 5,5 Hz : 1H); 3,80 (dd, J = 12 y 8 Hz : 1H); 4,59 (mt : 1H);
8,00 (d ancho, J = 6,5Hz : 2H); 8,66 (d ancho, J = 6,5 Hz : 2H);
9,60 (mf: 1H); 9,81 (mf: 1H); de 10,00 a 10,50 (mf desdoblado :
1H).
Se calienta una suspensión de 1,5 g de
N-[(4RS)-4-(p-toluenosulfoniloxi-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo en 50 cm^{3} de acetonitrilo hasta
disolución y después se añaden con agitación, 0,604 g de
4-mercapto-piridina. Después de
enfriar a una temperatura cercana a 20ºC se añaden 1,07 g de
carbonato potásico. Después de 48 horas de agitación a una
temperatura cercana a 20ºC la mezcla de reacción se filtra. El
filtrado se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura
cercana a 50ºC. El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo y
agua y se decanta. La fase orgánica se lava con una solución de
cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se cromatografía
en columna de alúmina eluyendo con mezclas sucesivas de acetato de
etilo-ciclohexano (50/50 en volumen). Las fracciones
que contienen el producto esperado se purifican por cromatografía en
una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Las
fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se
concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen
0,356 g de
N-[(4RS)-4-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo en forma de un aceite amarillo [Espectro de
R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en
ppm): 1,42 (s : 9 H); 3,09 (dd, J = 11,5 y 6 Hz : 1H); 3,29 (mt :
2H); 3,40 (dd, J = 11,5 y 8 Hz : 1H); 4,25 (mt : 1H); 7,35 (dd, J =
5 y 1,5 Hz : 2H); 8,40 (dd, J = 5 y 1,5 Hz : 2H); de 9,70 a 10,00
(mf desdoblado : 1H)].
Una solución de 0,6 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-tiourea
en 6 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura
cercana a 110ºC durante 18 horas. El medio de reacción se concentra
a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 55ºC, se
recoge 2 veces en 20 cm^{3} de etanol, se concentra en las mismas
condiciones anteriormente mencionadas, se recoge en 10 cm^{3} de
etanol, se filtra y se seca en el desecador a presión reducida (0,1
kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 0,296 g de
clorhidrato de
(4R)-4-(1-oxipiridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de cristales de color crema [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,04 (AB
límite : 2H); 3,34 (dd, J = 12 y 5,5 Hz : 1H); 3,68 (dd, J = 12 y 8
Hz : 1H); 4,63 (mt : 1H); 7,75 (d, J = 7 Hz : 2H); 8,65 (d, J = 7 Hz
: 2H); 9,30 (mf : 1H); 9,79 (mf : 1H); 10,30 (s ancho : 1 H].
A una solución de 1,5 g de clorhidrato de
(2R)-2-amino-3-(1-oxi-piridin-4-il)-propan-1-ol
en 30 cm^{3} de etanol absoluto se añaden 2,6 cm^{3} de
trietilamina y después 1,53 cm^{3} de isotiocianato de
terc-butilo. Después de volver a añadir 20 cm^{3} de
metanol la mezcla se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante
18 horas y después se concentra a presión reducida (1 kPa), a una
temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido por evaporación se
recoge en 10 cm^{3} de metanol, se añaden 1 cm^{3} de
trietilamina y después 1,5 cm^{3} de isotiocianato de
terc-butilo. La mezcla se agita a una temperatura cercana a
20ºC durante 48 horas. El medio de reacción se concentra a presión
reducida (5 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 25
cm^{3} de acetato de etilo, se filtra, se lava con 10 cm^{3} de
acetato de etilo y 20 cm^{3} de óxido de isopropilo. El
clorhidrato de trietilamina se elimina pasándolo por una columna de
alúmina. Se obtienen 0,6 g de
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-tiourea
en forma de cristales blancos [R^{f}= 0,36 en una mezcla
diclorometano-metanol (90/10 en volumen) en placa de
alúmina Merck 60 F_{254} (tipo E)].
A una solución de 2 g de
N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-carbamato
de terc-butilo en 20 cm^{3} de dioxano se añaden con
agitación, a una temperatura cercana a 20ºC, una solución de 20
cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La mezcla se agita a
una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas, y después se recoge
en 40 cm^{3} de dioxano, se agita 30 minutos y se filtra. El
precipitado se lava con 10 cm^{3} de dioxano y después con 25
cm^{3} de éter isopropílico y se seca en el desecador a presión
reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen
1,54 g de clorhidrato de
(2R)-2-amino-3-(1-oxi-piridin-4-il)-propan-1-ol
en forma de un sólido amarillo pálido [Espectro de R.M.N.^{1}H
(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,08 (d, J
= 6 Hz : 2H); de 3,40 a 3,55 (mt : 2H); de 3,55 a 3,70 (mt : 1H);
7,78 (d, J = 6,5 Hz : 2H); 8,26 (s ancho : 3H); 8,71 (d, J = 6,5 Hz
: 2H)].
A una solución de 1,01 g de ácido
m-cloroperbenzoico al 77% en 10 cm^{3} de
diclorometano se añade 1 g de
(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxietil-carbamato
de terc-butilo en 5 cm^{3} de diclorometano y después se
calienta a una temperatura cercana a 60ºC. Después de 45 minutos, se
añaden otra vez 0,65 g de ácido m-cloroperbenzoico y
después se calienta 1 hora a una temperatura cercana a 60ºC, y
después se repite la operación anteriormente mencionada. Después de
2 horas de calentamiento a una temperatura cercana a 60ºC, se enfría
y después se recoge el medio de reacción en 50 cm^{3} de
diclorometano y 50 cm^{3} de sosa N. La fase acuosa se concentra a
presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge
en 50 cm^{3} de diclorometano, se seca sobre sulfato magnésico, se
filtra y concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura
cercana a 40ºC. Se obtienen 0,15 g de
N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(1-oxi-piridin-4-il-)-etil]-carbamato
de terc-butilo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,32 (s : 9H); de
2,45 a 2,60 (mt : 1H); 2,86 (d muy ancho, J = 13,5 Hz : 1H); de 3,20
a 3,45 (mt : 2H); 3,63 (mt : 1H); 4,80 (mt : 1H); 6,67 (d ancho, J =
9 Hz : 1H); 7,23 (d ancho, J = 5,5Hz : 2H); 8,14 (d ancho, J = 5,5
Hz : 2H)].
Una mezcla racémica de 0,35 g de diclorhidrato de
(4RS)-4-(1,2,4)-triazol-1-ilmetil-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
se separa en una columna CHIRALPAK AS 20 \mu en una mezcla
heptano-etanol-trietilamina
(80/20/0,1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto
esperado se juntan y después se concentran a presión reducida (1
kPa), a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 0,08 g de
(+)-4-(1,2,4-triazol-1
-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,46 (dd, J = 11,5 y
4,5 Hz : 1H); 3,76 (dd, J = 11,5 y 8,5 Hz : 1H); 4,51 (d, J = 5 Hz :
2H); 4,69 (mt : 1H); 8,13 (s ancho : 1H); 8,68 (s ancho : 1H); 9,30
(mf: 1H); 9,73 (mf: 1H); 10,10 (s ancho : 1H),
(\alpha_{D}^{20}= +13,2 +/- 0,7 en metanol al 0,5%)].
Una solución de 0,3 g de
N-[(4RS)-4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo en 10 cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en
solución de dioxano se agita a una temperatura cercana a 20ºC
durante 34 horas. El medio de reacción se filtra y después se lava 3
veces con 5 cm^{3} de éter dietílico y se seca en el desecador. Se
obtienen 0,14 g de diclorhidrato de
(4RS)-4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un merengue blanco [Espectro de masas: EI m/z=184 MH+
m/z=183 M^{+}. m/z=114 C_{4}H_{6}N_{2}^{+}. m/z=101
C_{3}H_{5}N_{2}S^{+} pico base m/z=36 HCl DCI m/z=184
MH^{+}].
A una solución de 0,35 g de hidruro sódico en 7
cm^{3} de dimetilsulfóxido se añaden, a una temperatura cercana a
20ºC y en atmósfera inerte, 0,6 g de 1,2,4 triazol. La mezcla se
agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 45 minutos y después
se añade 1 g de
N-[(4RS)-4-(yodometil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo. Después de 3 horas de agitación a una
temperatura cercana a 60ºC se añaden al medio de reacción 30
cm^{3} de una solución saturada de cloruro amónico, y se extrae 4
veces con 10 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se
lavan con 10 cm^{3} de una solución saturada de cloruro sódico, se
secan sobre sulfato magnésico, se filtran y después se concentran a
presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El
residuo se cromatografía a una presión de argón de 70 kPa, en una
columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu;
diámetro 4 cm; altura 18 cm), eluyendo con una mezcla de
diclorometano-metanol (5/1 en volumen). Las
fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se
concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se
obtienen 0,34 g de
N-[(4RS)-4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo en forma de una espuma blanca [Espectro de
masas: El m/z=283 M^{+}. m/z=201
C_{8}H_{13}N_{2}O_{2}S^{+} m/z=145
C_{4}H_{5}N_{2}O_{2}S^{+} m/z=101
C_{3}H_{5}N_{2}S^{+} m/z=82 C_{3}H_{4}N_{3}^{+}
m/z=57 C_{4}H_{9}^{+}].
A una suspensión de 25,4 g de
alilsulfanil-[(terc-butoxicarbonil)amino]-metiliden-carbamato
de terc-butilo en 650 cm^{3} de diclorometano se añaden, a
una temperatura cercana a 20ºC, 17 g de bicarbonato sódico y
después una solución de 24,4 g de yodo previamente disuelto en 850
cm^{3} de diclorometano. Después de 72 horas a una temperatura
cercana a 20ºC se añaden al medio de reacción 500 cm^{3} de agua y
500 cm^{3} de una solución saturada de bicarbonato sódico y
después se extrae 2 veces con 1 dm^{3} de acetato de etilo. Las
fases orgánicas se lavan con una solución saturada de sulfito
sódico, y después una solución saturada de cloruro sódico, se secan
sobre sulfato magnésico, y después se concentran a presión reducida
(1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo obtenido se
cristaliza en acetato de etilo. Se obtienen 20,5 g de
N-[(4RS)-4-(yodometil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido amarillo [Espectro de
R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en
ppm): 1,41 (s : 9H); 2,97 (dd, J = 11,5 y 7 Hz : 1H); de 3,30 a 3,50
(mt : 3H); 4,12 (mt : 1H); 9,89 (mf : 1H)].
A una solución de 5 g de clorhidrato de
2-alil-isotiourea en 50 cm^{3} de
diclorometano se añade una cantidad catalítica de
4-(dimetil-amino)-piridina y 4,7
cm^{3} de trietilamina y después se vierte gota a gota una
solución de 7,1 g de dicarbonato de di-terc-butilo
previamente disuelto en 30 cm^{3} de diclorometano. Después de 48
horas, el medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa),
a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se cromatografía a una
presión de argón de 70 kPa, en una columna de gel de sílice
(granulometría 40-63 \mu; diámetro 4 cm; altura
aproximadamente 30 cm), eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo-ciclohexano (90/10 en volumen). Las fracciones
que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran
en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,2 g de
alilsulfanil-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-metiliden-carbamato
de terc-butilo [Espectro de masas: DCI m/z=317 MH^{+}
m/z=261 C_{10}H_{17}O_{4}N_{2}S^{+} m/z=217
C_{9}H_{17}O_{2}N_{2}S^{+}m/z=161
C_{5}H_{9}O_{2}N_{2}S^{+}].
A una suspensión de 15 g de tiourea en 120
cm^{3} de etanol se añaden, a una temperatura cercana a 20ºC, 16
cm^{3} de cloruro de alilo. Después de 15 horas a una temperatura
cercana a 80ºC el medio de reacción se concentra a presión reducida
(1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El sólido obtenido se
recoge 3 veces en 100 cm^{3} de éter dietílico y después se
filtra. Se obtienen 29 g de clorhidrato de
2-alil-isotiourea en forma de un
sólido blanco [Espectro de masas: DCI m/z=117 MH^{+}].
Una suspensión de 4,2 g de
N-terc-butil-N'-[(1R,2S)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-butil]-tiourea
en 40 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una
temperatura cercana a 100ºC durante 20 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentra a presión
reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo se
cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice
(granulometría 40-63 \mu; diámetro 3,6 cm; altura
24 cm), eluyendo con una mezcla de
diclorometano-metanol (98/2 en volumen) y después
una mezcla de diclorometano-metanol (97/3 en
volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se
juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente
mencionadas, se recogen en 30 cm^{3} de diclorometano, se
alcalinizan con sosa N. La fase orgánica se seca sobre sulfato
magnésico, se filtra y se seca en el desecador a presión reducida
(0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,4 g de
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(piridin-4-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido blanco que funde a 124ºC [Espectro de R.M.N.
^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm):
0,83 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,43 (mt : 1H); 1,61 (mt : 1H); 2,70 (AB
límite : 2H); 3,40 (mt : 1H); 4,08 (mt : 1H); 6,28 (mf : 2H); 7,29
(d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 8,45 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H),
(\alpha_{D}^{20}= +166,9 +/- 2,4 en metanol al 0,5%].
A una solución de 3,6 g de diclorhidrato de
(2R,3S)-2-amino-1-(piridin-4-il)-pentan-3-ol
en 60 cm^{3} de etanol se añaden 4,3 cm^{3} de trietilamina y
después 2,6 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. La
mezcla se calienta a una temperatura cercana a 50ºC durante 18
horas. Después de enfriar el medio de reacción se concentra a
presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge
en 50 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de diclorometano. La fase
orgánica se lava con 30 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato
sódico, se filtra y se concentra en las condiciones anteriormente
mencionadas. Se obtienen 4,3 g de
N-terc-butil-N'-[(1R,2S)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-butil]-tiourea
en forma de un aceite espeso incoloro [Espectro de R.M.N. ^{1}H
(300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,80 (t, J
= 7,5 Hz : 3H); de 1,25 a 1,55 (mt : 2H); 1,37 (s : 9H); 2,72 (dd, J
= 14 y 9Hz: 1H); 2,93 (dd, J = 14 y 4,5 Hz : 1H); 3,37 (mt : 1H);
4,60 (mt : 1H); 4,88 (mf : 1H); 7,11 (s: 1H); 7,16 (d, J = 8,5 Hz :
1H); 7,26 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 8,43 (d ancho, J = 5,5 Hz :
2H)].
A una solución de 4 g de
N-[(1R,2S)-2-hidroxi-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato
de terc-butilo y 50 cm^{3} de dioxano se añaden con
agitación, a una temperatura cercana a 20ºC, una solución de 50
cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La mezcla se agita a
una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas y después se
concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a
60ºC. Se obtienen 3,6 g de diclorhidrato de
(2R,3S)-2-amino-1-(piridin-4-il)-pentan-3-ol
en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz
: 3H); de 1,30 a 1,65 (mt : 2H); 3,13 (dd, J = 14 y 9 Hz: 1H); 3,28
(dd, J = 14 y 5 Hz : 1H); 3,52 (mt: 1H); 3,68 (mt: 1H); 8,11 (d
ancho, J = 6,5 Hz : 2H); 8,25 (mf : 3H); 8,90 (d ancho, J = 6,5 Hz :
2H)].
9,5 g de una mezcla 85%/15% de los dos
diastereoisómeros del
N-[(2RS)-2-hidroxi-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato
de terc-butilo se separa en una columna KROMASIL®10 \mu C8
en una mezcla de
acetonitrilo-metanol-tetrahidrofurano-agua
(15/15/5/65 en volumen). Las fracciones que contienen el producto
esperado se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura
cercana a 40ºC para obtener 4 g de diclorhidrato de
N-[(1R,2S)-2-hidroxi-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco [Espectro de
R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en
ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,26 (s : 9H); 1,30 (mt : 1H); 1,52
(mt : 1H); de 2,45 a 2,60 (mt : 1H); 3,02 (dd, J = 14 y 3,5 Hz: 1H);
3,28 (mt: 1H); 3,53 (mt: 1H); 4,71 (d, J=6Hz : 1H); 6,62 (d, J = 9,5
Hz : 1H); 7,20 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 8,42 (d ancho, J = 5,5 Hz
: 2H)].
A una solución de 10,5 g de
N-[(1R)-2-oxobutil-1-(piridin-4-il-metil)]-carbamato
de terc-butilo en 150 cm^{3} de etanol, con agitación, y a
una temperatura cercana a 10ºC se añaden 2,1 g de borohidruro
sódico, y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante
18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1
kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 100 cm^{3} de
agua, se extrae con 200 cm^{3} de acetato de etilo. La fase
orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a
presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. Se
obtienen 9,5 g de una mezcla 85%/15% de los dos diastereoisómeros
del
N-[(2RS)-2-hidroxi-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato
de terc-butilo en forma de una goma amarilla [Espectro de
R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en
ppm). Se observa una mezcla de los dos diastereoisómeros en una
proporción 85-15; \delta = de 0,85 a 0,95 (mt :
3H); de 1,25 a 1,60 (mt : 2H); 1,26 y 1,29 (2s : 9H en total); de
2,45 a 2,60 (mt : 0,85H); 2,67 (dd, J = 14 y 10 Hz : 0,15H); 2,80
(dd, J = 14 y 4,5 Hz : 0,15H); 3,02 (dd, J = 14 y 4,5 Hz : 0,85H);
de 3,20 a 3,35 (mt : 1H); 3,52 (mt : 0,85H); 3,69 (mt : 0,15H); 4,61
(d, J = 6 Hz : 0,15H); 4,71 (d, J = 6 Hz : 0,85H); 6,41 (d, J = 9,5
Hz : 0,15H); 6,62 (d, J = 9,5 Hz : 0,85H); 7,20 (d, J = 6 Hz :
1,7H); 7,23 (d, J = 6 Hz : 0,3H); de 8,35 a 8,50 (mt : 2H en
total)].
A una mezcla, en atmósfera inerte, de 14 g de
N-{2-[N-metoxi-N-(metil)amino]-2-oxo-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-etil}-carbamato
de terc-butilo en 350 cm^{3} de tetrahidrofurano, enfriada
a una temperatura cercana a 0ºC, se añaden en 1 hora, 50 cm^{3}
de una solución de bromuro de etilmagnesio 3 N en solución de éter
dietílico. Después de agitar 48 horas a 0ºC se añade agua al medio
de reacción, se extrae con diclorometano y se lava con agua. La fase
orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y después se
concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a
40ºC. Se obtienen 10,5 g de
N-[(1R)-2-oxo-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato
de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo
[Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6,
\delta en ppm): 0,94 (t, J = 7Hz : 3H); 1,32 (s : 9H); de 2,40 a
2,65 (mt : 2H); 2,70 (dd, J = 14 y 10,5 Hz : 1H); 3,06 (dd, J = 14 y
4,5 Hz : 1H); 4,22 (mt : 1H); 7,26 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 7,44
(d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,45 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H)].
A una solución de 2,5 g (9,23 mmol) de
Boc-D-2-tienilalanina
y de 1,3 cm^{3} (9,4 mmol) de trietilamina en 100 cm^{3} de
tetrahidrofurano anhidro a -20ºC se añaden gota a gota 0,9 cm^{3}
(9,4 mmol) de cloroformiato de etilo. La suspensión resultante se
agita a -20ºC durante 1 hora y después se filtra. El filtrado se
enfría a -20ºC, y después se añade una solución de 0,71 g (20,9
mmol) de borohidruro sódico en 5 cm^{3} de agua. La mezcla de
reacción se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 64 horas,
y después se concentra a vacío para dar un residuo que se usa
directamente sin purificar. Una suspensión del producto obtenido en
20 cm^{3} de dioxano se trata con 6 cm^{3} de una solución 4 M
de ácido clorhídrico en dioxano, y después se agita a una
temperatura cercana a 20ºC durante 16 horas. Después de concentrar
el medio de reacción a vacío, se obtienen 7,5 g de un sólido blanco
que se usa directamente sin purificar.
Una suspensión del producto anteriormente
mencionado (1,0 g), trietilamina (4 cm^{3}, 28,7 mmol) e
isotiocianato de terc-butilo (0,50 g, 4,3 mmol) en 10
cm^{3} de etanol se calienta con agitación, a una temperatura
cercana a 50ºC durante 4 horas. Después de concentrar a vacío, el
residuo se recoge 2 veces en 50 cm^{3} de acetato de etilo, y
después se purifica por cromatografía en una columna de gel de
sílice (acetato de etilo/ciclohexano 1:1 en volumen). Las fracciones
que contienen el producto esperado se concentran a presión reducida
para dar 255 mg de un sólido blanco que se usa directamente.
Una suspensión del producto obtenido previamente
(240 mg, 0,88 mmol) se calienta a reflujo en 6 cm^{3} de una
solución de ácido clorhídrico 6 N durante 8 horas. La mezcla de
reacción se concentra a vacío hasta sequedad, y el residuo marrón se
tritura en una mezcla de etanol (5 cm^{3}) y de acetato de etilo
(3 cm^{3}), y después se filtra. Esta operación de trituración se
repite 3 veces, hasta que se obtiene una solución amarillo claro.
Después de concentración parcial, el producto cristaliza, se filtra
y después se seca a vacío para dar 64 mg de clorhidrato de
(4R)-4-(tien-2-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de cristales amarillo claro que funden a
125-127ºC [Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 10,1 (s ancho, 1H),
9,7 (s ancho, 1H), 9,3 (s ancho, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 4,5
(m, 1H), 3,6 (m,1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (m, 2H)].
Las composiciones farmacéuticas según la
invención están compuestas por un compuesto de fórmula (I) o un
isómero o un tautómero o una sal de dicho compuesto, en estado puro
o en forma de una composición en la cual está asociado a cualquier
otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o
fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención se
pueden usar por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración
oral, se pueden usar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de
gelatina, sellos) o gránulos. En las composiciones, el principio
activo según la invención se mezcla con uno o varios diluyentes
inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice,
con corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender
también sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o
varios lubricantes tales como estearato magnésico, un colorante, un
recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden usar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyente
inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o
aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender sustancias
distintas de los diluyentes, por ejemplo productos humectantes,
edulcorantes, espesantes, aromas o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración
parenteral, pueden ser preferiblemente soluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se
puede usar agua, propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo, oleato de etilo u otros disolventes
orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener
igualmente adyuvantes, en particular agentes humectantes, agentes de
isotonicidad, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La
esterilización se puede hacer de diferentes formas, por ejemplo, por
filtración esterilizante, incorporando a la composición agentes
esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. También, se
pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se
pueden disolver en el momento de uso en agua estéril o en cualquier
otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son
supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto
activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos
semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios,
gotas nasales o aerosoles.
En terapia humana, los compuestos según la
invención son particularmente útiles para tratar y/o prevenir la
esclerosis en placas, isquemia cerebral focal o global, traumatismos
cerebrales o espinales, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica,
migraña, depresión, esquizofrenia, ansiedad, epilepsia, diabetes,
aterosclerosis, miocarditis, artritis, artrosis, asma, síndrome del
colon irritable, enfermedad de Crohn, peritonitis, reflujo
gastroesofágico, uveítis, síndrome de
Guillain-Barré, glomerulonefritis, lupus
eritematoso, psoriasis, crecimiento de determinadas formas
tumorales, como por ejemplo epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas,
e infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares,
gram-positivas o gram-negativas.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración usada; y en
general están comprendidas entre 1 mg y 100 mg por día, por vía oral
para un adulto, con dosis unitarias que van de 0,5 mg a 50 mg de
sustancia activa.
De forma general, el médico determinará la
posología adecuada en función de la edad, el peso y de todos los
demás factores del sujeto que se va a tratar.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
según la invención:
Se preparan cápsulas, según la técnica habitual,
con dosificación de 50 mg de producto activo, que tienen la
siguiente composición:
| - Compuesto de fórmula (I) | 50 mg | |
| - Celulosa | 18 mg | |
| - Lactosa | 55 mg | |
| - Sílice coloidal | 1 mg | |
| - Carboximetilalmidón sódico | 10 mg | |
| - Talco | 10 mg | |
| - Estearato magnésico | 1 mg |
Se preparan comprimidos, según la técnica
habitual, con dosificación de 50 mg de producto activo, que tienen
la siguiente composición:
| - Compuesto de fórmula (I) | 50 mg | |
| - Lactosa | 104 mg | |
| - Celulosa | 40 mg | |
| - Polividona | 10 mg | |
| - Carboximetilalmidón sódico | 22 mg | |
| - Talco | 10 mg | |
| - Estearato magnésico | 2 mg | |
| - Sílice coloidal | 2 mg | |
| - \begin{minipage}[t]{105mm} Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) c.s. para 1 comprimido recubierto con película de 245 mg.\end{minipage} |
Se prepara una solución inyectable que contiene
10 mg de producto activo que tiene la siguiente composición:
| - Compuesto de fórmula (I) | 10 mg | |
| - Ácido benzoico | 80 mg | |
| - Alcohol bencílico | 0,06 ml | |
| - Benzoato sódico | 80 mg | |
| - Etanol al 95% | 0,4 ml | |
| - Hidróxido sódico | 24 mg | |
| - Propilenglicol | 1,6 ml | |
| - Agua c.s. para | 4 ml |
La presente invención se refiere igualmente al
método de prevención y tratamiento de enfermedades en las que está
implicada una producción anómala de monóxido de nitrógeno (NO) por
inducción de la NO-sintasa inducible
(NOS-2 o iNOS), por administración de un compuesto
de fórmula (I), sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus
mezclas, su tautómero y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Claims (21)
1. Uso de derivados de
2-aminotiazolina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o C(=NH)CH_{3},
- o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
- R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, N-óxido de piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
- R_{4} representa un radical piridilo o N-óxido de piridilo.
- alq representa un radical alquileno
- entendiendo que los radicales alquilo y alquileno contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada,
los racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y
sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables, para preparar composiciones farmacéuticas para prevenir
y tratar enfermedades en las que está implicada una producción
anómala de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la
NO-sintasa inducible (NOS-2 o
iNOS).
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la fórmula (I) R_{1} es un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo, y R_{2} es un radical
-alq-NH_{2}, fenilo sustituido con un radical
-NH-C(=NH)CH_{3},
-CH_{2}-R_{3}, y R_{3} es un radical piridilo,
tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o
fenilo sustituido con un radical nitro o carboxi o
-CH_{2}-S-R_{4} y R_{4} es un
radical piridilo.
3. Uso según una de las reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque R_{2} es una cadena
-CH_{2}-R_{3} o
-CH_{2}-S-R_{4}, R_{3} es un
radical 3- o 4-piridilo, 2- o
3-tienilo, 4- o 5-tiazolilo,
1-imidazolilo, 1-triazolilo,
2-pirazinilo, fenilo o fenilo sustituido en la
posición 3 con un radical nitro o carboxi, R_{4} es un radical
4-piridilo.
4. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se elige
entre los siguientes compuestos:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-butil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-hidroxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-aminopropil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
N-óxido de la
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y
sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
5. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se elige
entre los siguientes compuestos:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-butil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-aminopropil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-hidroxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
N-óxido de la
(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales
farmacéuticamente aceptables.
6. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se elige
entre los siguientes compuestos:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y
sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
7. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se elige
entre los siguientes compuestos:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\newpage
8. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o -NH-C(=NH)CH_{3},
- o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
- R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
- R_{4} representa un radical piridilo,
- alq representa un radical alquileno,
- sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
- excepto los compuestos para los que R_{1} es hexilo o metilo, y R_{2} es hidrógeno, o bien R_{1} y R_{2} son metilo, y los racémicos de los compuestos para los que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es metilo, etilo o n-propilo.
- entendiéndose que los radicales alquilo y alquileno contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada.
9. Compuestos según la reivindicación 8, para los
cuales R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y
R_{2} es un radical -alq-NH_{2}, fenilo
sustituido con un radical -NH-C(=NH)CH_{3},
-CH_{2}-R_{3} para el cual R_{3} es un radical
piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirazinilo,
fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro o carboxi, o
-CH_{2}-S-R_{4} para el cual
R_{4} es un radical piridilo, entendiéndose que los radicales
alquilo y alquileno contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena
lineal o ramificada,
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y
sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones
8 ó 9, caracterizados porque R_{3} es un radical 3- o
4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 4- o
5-tiazolilo, 1-imidazolilo,
1-triazolilo, 2-pirazinilo, fenilo o
fenilo sustituido en la posición 3 con un radical nitro o carboxi y
R_{4} es un radical 4-piridilo.
11. Compuestos según la reivindicación 8,
elegidos entre los siguientes:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y
sus mezclas, sus tautómeros, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
12. Compuestos según la reivindicación 8,
elegidos entre los siguientes:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales
farmacéuticamente aceptables.
13. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o -NH-C(=NH)CH_{3},
- o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
- R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
- R_{4} representa un radical piridilo,
- alq representa un radical alquileno,
- sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
- excepto los compuestos para los que R_{1} es un radical metilo, y R_{2} es un átomo de hidrógeno, o bien R_{1} es hidrógeno y R_{2} es metilo, etilo o n-propilo.
- entendiéndose que los radicales alquilo y alquileno contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada.
14. Procedimiento para preparar compuestos de
fórmula (I) según la reivindicación 8, caracterizado porque
se cicla un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} tienen
los mismos significados que en la reivindicación 8, se aisla el
producto y se transforma, si procede, en sal farmacéuticamente
aceptable.
15. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 8, para la que
R_{2} es un radical fenilo sustituido con un radical
-NH-C(=NH)CH_{3}, caracterizado
porque se hace reaccionar un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
con el clorhidrato de
etanimidotioato de bencilo, se aisla el producto y si procede, se
transforma en sal farmacéuticamente
aceptable.
16. Procedimiento de preparación de compuestos de
fórmula (I) según la reivindicación 8, para la que R_{2} es un
radical -CH_{2}-R_{3} en el que R_{3} es un
radical 1-imidazolilo o
1-(1,2,4-triazolilo), caracterizado porque se
hace reaccionar el imidazol o el 1,2,4-triazol con
un derivado de fórmula:
en la que R_{1} tiene los mismos
significados que en la reivindicación 8, X es un átomo de halógeno o
un radical tosilo, Ra y Rb son átomos de hidrógeno o grupos
protectores del grupo funcional amina, seguido si procede, de una
desprotección, se aisla el producto y si procede, se transforma en
sal farmacéuticamente
aceptable.
17. Procedimiento de preparación de compuestos de
fórmula (I) según la reivindicación 8, para los que R_{2} es un
radical -CH_{2}-S-R_{4},
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de
fórmula:
en la que R_{1} tiene los mismos
significados que en la reivindicación 8, X es un átomo de halógeno o
un radical tosilo, Ra y Rb son átomos de hidrógeno o grupos
protectores del grupo funcional amina, con un derivado de fórmula
HS-R_{4} en la que R_{4} tiene el mismo
significado que la reivindicación 8, seguido si procede, de una
desprotección del grupo funcional amina, se aisla el producto y si
procede, se transforma en sal farmacéuticamente
aceptable.
18. Compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
19. Procedimiento para preparar los compuestos de
fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 14, y en la que
R_{1} es un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se
somete un compuesto de fórmula (IIa)
(IIa)R_{2}
---
\delm{C}{\delm{\para}{CO _{2} H}}H ---
NHRasiendo R_{2} tal como se define
en la reivindicación 1 y siendo Ra o un átomo de hidrógeno, o un
grupo protector del grupo funcional amina tal que
CO_{2}-tbu, a la acción de un agente de reducción
con el fin de obtener el compuesto de fórmula
(IIb)
(IIb)R_{2}
---
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{2} OH}}H ---
NHRaque se somete a la acción de un
agente de desprotección con el fin de obtener un compuesto de
fórmula
(IIc)
(IIc)R_{2}
---
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{2} OH}}H ---
NH_{2}\newpage
que se somete a la acción de tiocianato de
terc-butilo, con el fin de obtener un compuesto de
fórmula (IId)
(IId)R_{2}
---
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{2} OH}}H --- NH --- CS ---
NH ---
C(CH_{3})_{3}que corresponde al compuesto de
fórmula (II), representando R_{1} un átomo de
hidrógeno.
20. A título de compuestos intermedios, los
compuestos de fórmula (IId) tal como se define en la reivindicación
19.
21. A título de compuestos intermedios, el
compuesto de fórmula (IId) tal como se define en la reivindicación
19 y en la que R_{2} representa una agrupación
4-piridilmetilo.
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