ES2248347T3 - Derivados de 2-aminotiazolina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa. - Google Patents

Derivados de 2-aminotiazolina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa.

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ES2248347T3
ES2248347T3 ES01943580T ES01943580T ES2248347T3 ES 2248347 T3 ES2248347 T3 ES 2248347T3 ES 01943580 T ES01943580 T ES 01943580T ES 01943580 T ES01943580 T ES 01943580T ES 2248347 T3 ES2248347 T3 ES 2248347T3
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Dominique Damour
Claude Guyon
Serge Mignani
Antony Bigot
Eric Bacque
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Abstract

Uso de derivados de 2-aminotiazolina de fórmula: en la que o R1 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R2 es un radical alquilo, -alq-NH2, -CH2-R3, -CH2-S-R4 o fenilo sustituido con un radical nitro o C(=NH)CH3, o R1 es un radical alquilo y R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, N- óxido de piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi, R4 representa un radical piridilo o N-óxido de piridilo. alq representa un radical alquileno entendiendo que los radicales alquilo y alquileno contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada, los racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar composiciones farmacéuticas para prevenir y tratar enfermedades en las que está implicada una producción anómala de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la NO-sintasa inducible (NOS-2o iNOS).

Description

Derivados de 2-aminotiazolina y su utilización como inhibidores de NO-sintasa.
La presente invención se refiere al uso de derivados de 2-aminotiazolina de fórmula:
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o sus sales farmacéuticamente aceptables, como inhibidores de la NO-sintasa inducible.
La invención tiene como objetivo el uso de derivados de 2-aminotiazolina de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y tratar enfermedades en las que está implicada una producción anómala de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la NO-sintasa inducible (NOS-2 o iNOS), las composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de 2-aminotiazolina y sus sales farmacéuticamente aceptables y los derivados de 2-aminotiazolinas nuevos y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El monóxido de nitrógeno (NO) es un radical difundible implicado en numerosos procesos fisiológicos y patológicos. Es sintetizado por oxidación de la L-arginina, una reacción catalizada por una familia de enzimas llamadas sintasa del monóxido de nitrógeno o NO-sintasa (NOS), citadas en el sistema internacional de nomenclatura de enzimas con el número E.C. 1.14.13.39.
Se conocen tres isoformas de NOS, de las cuales dos son constitutivas y una es inducible:
- se ha aislado una NOS neuronal (NOS-1 o nNOS) y se ha clonado inicialmente a partir de tejido nervioso donde es una enzima constitutiva. La NOS-1 produce NO como respuesta a diferentes estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores de membrana por un mecanismo dependiente de calcio y de calmodulina.
- una NOS inducible (NOS-2 o iNOS) se puede inducir como respuesta a estímulos inmunológicos tales como por ejemplo de citoquinas o de antígenos bacterianos en diferentes células, tal como por ejemplo macrófagos, células endoteliales, hepatocitos, células gliales, así como un gran número de otros tipos de células. La actividad de esta isoforma no es regulada por el calcio. Debido a esto, una vez inducida produce grandes cantidades de NO en periodos prolongados.
- una NOS endotelial (NOS-3 o eNOS) es constitutiva y dependiente de calcio/clamodulina. Se ha identificado inicialmente en las células del endotelio vascular donde genera NO como respuesta a estímulos fisiológicos tales como la activación de receptores de membrana.
El NO producido por las isoformas constitutivas neuronales y endoteliales (NOS-1 y NOS-3) está implicado, en general, en las funciones de señalización intercelular. Por ejemplo, las células endoteliales que tapizan la pared interna de los vasos sanguíneos inducen la relajación de las células musculares lisas subyacentes mediante la producción de NO. Por lo tanto, contribuye a la regulación de la presión arterial.
El NO producido en gran cantidad por la isoforma inducible NOS-2 está implicado, entre otras cosas, en los fenómenos patológicos asociados con procesos inflamatorios agudos y crónicos en una gran variedad de tejidos y órganos.
Por lo tanto, una producción excesiva de NO por inducción de la NOS-2 participa en patologías degenerativas del sistema nervioso, como por ejemplo, la esclerosis en placas, isquemia cerebral focal o global, traumatismos cerebrales o espinales, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, migraña, depresión, esquizofrenia, ansiedad, epilepsia. Igualmente, fuera del sistema nervioso central, la inducción de la NOS-2 está implicada en numerosas patologías con componentes inflamatorios, como por ejemplo la diabetes, aterosclerosis, miocarditis, artritis, artrosis, asma, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, peritonitis, reflujo gastroesofágico, uveítis, síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefritis, lupus eritematoso, psoriasis. La NOS-2 se ha implicado también en el crecimiento de determinadas formas tumorales, como por ejemplo epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas, y en las infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares, gram-positivas o gram-negativas.
Por lo tanto, parece que en todas las situaciones en las que una superproducción de NO es nefasta, sería deseable disminuir la producción de NO administrando sustancias capaces de inhibir la NOS-2. Sin embargo, teniendo en cuenta las importantes funciones fisiológicas que tiene la isoforma constitutiva NOS-3, particularmente en la regulación de la presión arterial, es fundamental que la inhibición de la isoforma NOS-2 afecte lo menos posible a la isoforma NOS-3. De hecho, se sabe que la administración de inhibidores no selectivos de las isoformas de NOS conduce a una vasoconstricción y a un aumento de la presión arterial (Moncada, S., Palmer, R.M.J. y Higgs, E.A., "Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and communication", Biochem. Pharmacol., 1989, 38:1709-1715). Estos efectos en el sistema cardiovascular son perjudiciales en la medida en que disminuyen el aporte de nutrientes a los tejidos. Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos que presentan una actividad inhibidora frente a la NOS-2 significativamente más potente que su actividad inhibidora frente a la
NOS-3.
Se describen particularmente inhibidores de la NOS derivados de tiazolina en las solicitudes de patente WO94/
12165, WO95/11231 y WO96/14842.
La presente invención se refiere al uso de derivados de 2-aminotiazolina de fórmula (I), en la que:
o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o C(=NH)CH_{3},
o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, N-óxido de piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
R_{4} representa un radical piridilo o N-óxido de piridilo.
alq representa un radical alquileno
para preparar medicamentos útiles para prevenir o tratar enfermedades en las que está implicada una producción anómala de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la NO-sintasa inducible (NOS-2 o iNOS).
En las definiciones precedentes y las siguientes, los radicales alquilo y alquileno contienen de 1 a 6 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada.
Los compuestos de fórmula (I) presentan uno o varios carbonos asimétricos, y por lo tanto pueden presentarse en forma racémica, de enantiómeros y de diastereoisómeros; los cuales también forman parte de la invención, así como sus mezclas.
Por otra parte, los compuestos de fórmula (I) se pueden presentar en forma de tautómeros (Ia):
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Estos tautómeros también forman parte de la invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) útiles según la invención, se pueden citar los siguientes:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-butil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-hidroxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-aminopropil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
N-óxido de la 4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
y más particularmente los siguientes compuestos:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-butil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-aminopropil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-hidroxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
N-óxido de la (4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (I) útiles según la invención, para los cuales R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R_{2} es un radical -alq-NH_{2}, fenilo sustituido con un radical -NH-C(=NH)CH_{3}, -CH_{2}-R_{3} o -CH_{2}-S-R_{4}, R_{3} es un radical piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro o carboxi, R_{4} es un radical piridilo.
En particular, cuando R_{2} es una cadena -CH_{2}-R_{3} o -CH_{2}-S-R_{4}, R_{3} es un radical 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 4- o 5-tiazolilo, 1-imidazolilo, 1-triazolilo, 2-pirazinilo, fenilo o fenilo sustituido en la posición 3 con un radical nitro o carboxi, y R_{4} es un radical 4-piridilo.
Entre los compuestos útiles de acuerdo con la invención y particularmente preferidos, se pueden citar los siguientes compuestos:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
y particularmente los siguientes compuestos:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{1} es metilo o hexilo y R_{2} es hidrógeno, o bien R_{1} y R_{2} son metilo, son conocidos como productos químicos (J. Org. Chem., 27,1049 (1962); J. Org. Chem., 37, 4401 (1972); números de registro en Beilstein 6114855, 6114856, 6117694, 6117695).
Por otra parte, algunos compuestos de fórmula (I) son conocidos como radioprotectores. Son los compuestos racémicos para los que
R_{1} es un radical metilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno (Chem. Abst., 1980, 92, 209060 y 209061),
R_{1} es hidrógeno y R_{2} es metilo (Chem. Abst., 1997, 87, 193910),
R_{1} es hidrógeno y R_{2} es etilo (Khim. Geterotsikl. Soedin, 1987, 11, 1572)
R_{1} es hidrógeno y R_{2} es n-propilo (Radiobiologiya, 1979,19 (5), 671).
Los otros compuestos de fórmula (I) son nuevos, y como tales forman parte de la invención, así como sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y tautómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Estos son los compuestos para los que
o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o -NH-C(=NH)CH_{3},
o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
R_{4} representa un radical piridilo,
alq representa un radical alquileno,
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
excepto los compuestos para los que R_{1} es hexilo o metilo, y R_{2} es hidrógeno, o bien R_{1} y R_{2} son metilo, y los racémicos de los compuestos para los que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es metilo, etilo o n-propilo.
Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (I), para los que R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{2} es un radical -alq-NH_{2}, fenilo sustituido con un radical -NH-C(=NH)CH_{3}, -CH_{2}-R_{3} para el cual R_{3} es un radical piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirazinilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro o carboxi, o -CH_{2}-S-R_{4} para el cual R_{4} es un radical piridilo, sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En particular, R_{3} es un radical 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 4- o 5-tiazolilo, 1-imidazolilo, 1-triazolilo, 2-pirazinilo, fenilo o fenilo sustituido en la posición 3 con un radical nitro o carboxi y R_{4} es un radical 4-piridilo.
Entre los nuevos compuestos de fórmula (I), se pueden citar los siguientes:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, así como sus sales farmacéuticamente aceptables,
y particularmente los siguientes compuestos:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un derivado de fórmula (I), para la que
o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o -NH-C(=NH)CH_{3},
o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
R_{4} representa un radical piridilo, alq representa un radical alquileno,
así como sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, excepto los compuestos racémicos para los que R_{1} es un radical metilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno, o bien R_{1} es hidrógeno y R_{2} es metilo, etilo o n-propilo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por ciclación de un derivado de fórmula:
3
en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Esta ciclación se realiza en general mediante un ácido, tal como ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una temperatura de 100ºC. Preferiblemente, se usa ácido clorhídrico 6 N.
Los derivados de fórmula (II) se pueden obtener de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1 para los compuestos para los que R_{1} es hidrógeno
4
en estas fórmulas R_{2} tiene los mismos significados que en la fórmula (I), Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo funcional amina tal como los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991), y Rb es un radical alquilo (1-4C) o alcoxicarbonilo, preferiblemente, metilo, etilo o isobutiloxicarbonilo. Preferiblemente, el grupo protector del grupo funcional amina es un radical acetilo o terc-butoxicarbonilo.
La reacción en general se lleva a cabo en presencia de alcóxido sódico (1-4C) (etóxido sódico preferiblemente), en el alcohol correspondiente, a una temperatura comprendida entre 10ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción b en general se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida en presencia de yoduro de litio, a una temperatura comprendida entre 100ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o bien en un alcohol alifático (1-4C), en presencia de sosa, a una temperatura de 10ºC a 30ºC, seguido de neutralización con HCl 6 N y después de un calentamiento en un disolvente tal como dioxano a una temperatura cercana a 100ºC.
La reacción b' se lleva a cabo preferiblemente mediante ácido clorhídrico, a una temperatura de 100ºC.
La reacción b'' para los derivados para los que Rb es un radical alquilo, se lleva a cabo en general por acción de un alcohol alifático (1-4C) (metanol, etanol preferiblemente), en presencia de un ácido mineral tal como ácido sulfúrico, a una temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción. Para los derivados para los que Rb es un radical isobutiloxicarbonilo, esta reacción en general se lleva a cabo por acción de cloroformiato de isobutilo en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre -20ºC y 0ºC.
Las reacciones de reducción c, g e i, se llevan a cabo preferiblemente mediante un hidruro, tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, en un alcohol alifático (1-4C) o en tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 10ºC y 30ºC, o bien mediante un derivado de borano tal como el complejo de BH_{3}-THF, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC.
La reacción de desprotección d para los compuestos para los que Ra es un grupo protector del grupo funcional amina, se lleva a cabo por cualquier método de desprotección conocido por el experto en la técnica, y particularmente por los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Preferiblemente, cuando el grupo protector es un radical acetilo, esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico acuoso, a una temperatura de 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical terc-butoxicarbonilo, esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico en dioxano, a una temperatura cercana a 20ºC.
Las reacciones e y h, se llevan a cabo por acción de isotiocianato de terc-butilo, en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (1-4C) (metanol, etanol preferiblemente), si procede en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción f se lleva a cabo por acción de un alcohol alifático (1-4C) (metanol o etanol preferiblemente), en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción, o bien por acción de cloruro de tionilo, en un alcohol alifático (1-4C) (metanol o etanol preferiblemente), a una temperatura comprendida entre -25ºC y 30ºC.
Esquema 2 para los compuestos para los que R_{1} es alquilo
5
en estas fórmulas R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo funcional amina, tal como los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991), y preferiblemente un radical acetilo o terc-butoxicarbonilo y Rb es un radical alquilo o alcoxicarbonilo, y preferiblemente, metilo, etilo o isobutiloxicarbonilo.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente inerte, tal como un disolvente clorado (por ejemplo cloroformo o diclorometano), si procede en presencia de una base tal como N-metilmorfolina o trietilamina, a una temperatura comprendida entre -15ºC y 30ºC.
La reacción b se lleva a cabo por acción de un halogenuro de alquilmagnesio tal como un bromuro de alquilmagnesio, en un éter tal como tetrahidrofurano o éter etílico, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC.
La reacción de reducción c se lleva a cabo preferiblemente mediante un hidruro tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, en un alcohol alifático (1-4C) o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 10ºC y 30ºC, o bien mediante un derivado de borano, tal como el complejo de BH_{3}-THF, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC.
La reacción de desprotección se lleva a cabo por cualquier método de desprotección conocido por el experto en la técnica para un grupo funcional amina, y particularmente por los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Preferiblemente, cuando el grupo protector es un radical acetilo, esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico acuoso, a una temperatura de 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical terc-butoxicarbonilo, esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico en dioxano, a una temperatura cercana a 20ºC.
La reacción e se lleva a cabo por acción de isotiocianato de terc-butilo, en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (1-4C) (metanol, etanol preferiblemente), en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{2} es un radical fenilo sustituido con un radical -NH-C(=NH)-CH_{3} se pueden preparar igualmente a partir de los correspondientes derivados aminados obtenidos por reducción de los derivados nitrados de fórmula (I), según el siguiente esquema:
6
La reacción a de reducción se lleva a cabo por cualquier método de reducción conocido por el experto en la técnica, que permite pasar de un nitro a un amino sin tocar el resto de la molécula. Preferiblemente, se trabaja con cinc, en ácido acético, a una temperatura cercana a 20ºC.
La reacción b se lleva a cabo por reacción de clorhidrato de etanimidotioato de bencilo, en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (1-4C), y preferiblemente metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 45ºC.
Los productos intermedios de fórmula (III) son nuevos, y forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{2} es un radical -CH_{2}-R_{3} en el que R_{3} es un radical 1-imidazolilo o 1-(1,2,4-triazolilo) se pueden preparar también por acción de imidazol o de 1,2,4-triazol en un derivado de fórmula:
7
en la que R_{1} tiene los mismos significados que en la fórmula (I), X es un átomo de halógeno, y en particular, un átomo de yodo, o un radical tosilo, Ra y Rb son átomos de hidrógeno o grupos protectores del grupo funcional amina tal como los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991), preferiblemente alcoxicarbonilo o acetilo, y más particularmente terc-butoxicarbonilo, seguido, si procede, de desprotección.
Esta reacción se lleva a cabo en general en presencia de una base tal como un hidruro de metal alcalino, preferiblemente hidruro sódico, en un disolvente tal como dimetilsulfóxido, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción de desprotección para los compuestos para los que Ra o Rb es un grupo protector del grupo funcional amina, se lleva a cabo por cualquier método de desprotección conocido por el experto en la técnica, y particularmente por los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Preferiblemente, cuando el grupo protector es un radical acetilo, esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico acuoso, a una temperatura de 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical terc-butoxicarbonilo, esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico en dioxano, a una temperatura cercana a 20ºC.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden obtener de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
8
En estas fórmulas, R_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (I), Ts es un radical tosilato, Ra y Rb son un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo funcional amina, tal como los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991), preferiblemente alcoxicarbonilo o acetilo, y más particularmente terc-butiloxicarbonilo.
La reacción a se lleva a cabo en general, por acción de isotiocianato de terc-butilo, en un disolvente inerte tal como un alcohol alifático (1-4C) (metanol, etanol preferiblemente), si procede, en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción de ciclación b se lleva a cabo en general, mediante un ácido tal como ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una temperatura cercana a 100ºC. Preferiblemente, se usa ácido clorhídrico 6 N.
Las reacciones c y g cuando Ra y Rb es un grupo terc-butoxicarbonilo se llevan a cabo por cualquier método de protección conocido por el experto en la técnica, y particularmente por los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo mediante dicarbonato de bis-terc-butilo, en presencia de una base tal como trietilamina, y si procede, en presencia de 4-(dimetilamino)piridina, en un disolvente tal como diclorometano, y a una temperatura cercana a 20ºC, o bien en presencia de una base tal como carbonato potásico, en un disolvente tal como agua, a una temperatura cercana a 20ºC.
La reacción d se lleva a cabo en general, por acción del cloruro de p-toluenosulfonilo, en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción e se lleva a cabo en general, por acción de yoduro sódico, en un disolvente inerte tal como acetona, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción f se lleva a cabo en general, por acción de un halogenuro de alilo, por ejemplo, cloruro de alilo, en un alcohol alifático (1-4C), preferiblemente etanol, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción h se lleva a cabo en general, por acción de yodo en presencia de una base tal como bicarbonato sódico, en un disolvente tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) para los que R_{2} es un radical -CH_{2}-S-R_{4} se pueden preparar por acción de un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) correspondientes a un derivado de fórmula HS-R_{4} en la que R_{4} tiene el mismo significado que en la fórmula (I), Ra y Rb son átomos de hidrógeno o grupos protectores del grupo funcional amina tal como los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991), preferiblemente alcoxicarbonilo o acetilo y más particularmente terc-butiloxicarbonilo seguido, si procede, de una desprotección del grupo funcional amina.
Esta reacción se lleva a cabo, en general, en presencia de una base tal como carbonato potásico, en un disolvente tal como acetonitrilo o dimetilformamida (preferiblemente acetonitrilo), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción de desprotección para los compuestos para los que Ra o Rb son un grupo protector del grupo funcional amina, se lleva a cabo por cualquier método de desprotección conocido por el experto en la técnica, y particularmente los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Preferiblemente, cuando el grupo protector es un radical acetilo, esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico acuoso, a una temperatura de 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical terc-butoxicarbonilo, esta reacción se lleva a cabo mediante ácido clorhídrico en dioxano, a una temperatura cercana a 20ºC. Los compuestos de fórmula (I) se aislan y se pueden purificar por los métodos habituales conocidos, por ejemplo, por cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por desdoblamiento de los racémicos, por ejemplo, por cromatografía en columna quiral, de acuerdo con PIRCKLE W.H. y col., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983), o por formación de las sales, o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los diastereoisómeros se pueden preparar de acuerdo con métodos clásicos conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los precursores quirales).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden transformar, si procede, en sales de adición con un ácido mineral u orgánico, por acción de dicho ácido en un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales también forman parte de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato, bromhidrato, clorhidrato, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato, metilen-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la NO-sintasa inducible o NO-sintasa de tipo 2 (NOS-2), y por lo tanto son útiles para prevenir y tratar trastornos ligados a una producción excesiva de NO, tales como la esclerosis en placas, isquemia cerebral focal o global, traumatismos cerebrales o espinales, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, migraña, depresión, esquizofrenia, ansiedad, epilepsia, diabetes, aterosclerosis, miocarditis, artritis, artrosis, asma, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, peritonitis, reflujo gastroesofágico, uveítis, síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefritis, lupus eritematoso, psoriasis, crecimiento de determinadas formas tumorales, como por ejemplo epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas, y las infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares, gram-positivas o gram-negativas.
Sus actividades como inhibidores de la NOS-2 y NOS-3 se han determinado por la medición de la conversión de [^{3}H]-L-arginina en [^{3}H]-L-citrulina respectivamente por una fracción enzimática de NOS-2 extraída de pulmones de ratas o ratones previamente tratados con lipopolisacáridos (10 mg/kg i.p. 6 horas antes de recoger el tejido) y de una preparación comercial de NOS-3 recombinante de buey. Los compuestos se incubaron durante 20 minutos a 30 minutos a 37ºC en presencia de [^{3}H]-L-arginina 5 \muM (para la actividad de NOS-2) o 10 \muM (para la actividad de NOS-3), NADPH 1 mM, tetrabiopterina 15 \muM, FAD 1 \muM, DTT 0,1 mM en un tampón HEPES (50 mM, pH 6,7) que contenía 10 \mung/ml de calmodulina y CaCl_{2}1,25 mM, cuando se medía la actividad de NOS-3. La incubación se paró por adición de tampón HEPES frío (100 mM, pH 5,5) que contenía EGTA 10 mM y 500 mg de una resina catiónica de intercambio iónico (AG50W-X8, contraión: Na^{+}) para separar la [^{3}H]-L-arginina de la [^{3}H]-L-citrulina. Después de 5 min de decantación, se midió la radiactividad que quedaba en la fase líquida en un contador de centelleo en presencia de un líquido de centelleo adecuado. Se pudo calcular el rendimiento y la recuperación de la L-[^{3}H]-citrulina formada usando la L-[ureido-^{14}C]-citrulina como patrón externo. La actividad de NOS-2 o NOS-3 se ha expresado en picomoles de L-[^{3}H]-citrulina formada por minuto y por miligramo de proteína contenida en el medio de
reacción.
En este ensayo de la enzima NOS-2, la CI_{50} de los compuestos de fórmula (I) es inferior o igual a 10 \muM.
La selectividad se mide por la relación de CI_{50} de NOS-3/CI_{50} de NOS-2. Esta selectividad es superior a 20.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una toxicidad débil. Su DL_{50} es superior a 40 mg/kg por vía subcutánea en el ratón.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1 Diclorhidrato de (+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Una suspensión de 3,35 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil)etil]tiourea en 32 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N, se calienta a una temperatura cercana a 100ºC, durante 5 horas, y después se para el calentamiento. Después la solución se evapora a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 4,42 g de un aceite amarillo que se vuelve pastoso. Esta pasta se recoge en acetona y después se vuelve a evaporar a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se recoge en éter dietílico. Se obtienen cristales de color beige claro que se filtran sobre vidrio sinterizado, y después se lavan con éter dietílico y se secan en la estufa a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 3,28 g de diclorhidrato de (+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido arenoso de color beige claro, que funde a 124ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,20 (mt : 2H); 3,40 (dd, J = 11 y 5 Hz : 1H); 3,70 (dd, J = 11 y 8 Hz : 1H); 4,67 (mt : 1H); 7,97 (dd, J = 8 y 5,5 Hz : 1H); 8,46 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,83 (d ancho, J = 5,5 Hz : 1H); 8,90 (d, J = 2 Hz : 1H); 9,28 (mf : 1H); 9,75 (mf : 1H); 10,30 (mf : 1H); (\alpha_{D}^{20} = +18,3 +/- 0,7 en metanol al 0,5%).
N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil) etil]tiourea
A una suspensión en atmósfera inerte de 16,51 g de diclorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-piridil)-1-propanol en 200 cm^{3} de etanol, se añaden gota a gota 22,7 cm^{3} de trietilamina, y después 14 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. Después se calienta la mezcla a una temperatura cercana a 60ºC durante 1 hora 30 min. Después de enfriar a una temperatura cercana a 20ºC, se filtra el producto insoluble sobre vidrio sinterizado, y después el filtrado se evapora a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene una pasta amarilla que se recoge en 200 cm^{3} de acetato de etilo y 100 cm^{3} de agua. La fase acuosa se extrae y después se lava dos veces con 200 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntan, se lavan 3 veces con 50 cm^{3} de una solución saturada de cloruro sódico, y se secan sobre sulfato magnésico. Después de filtración y evaporación a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se obtiene un aceite amarillo que se recoge en diclorometano, y se vuelve a evaporar para dar 3,25 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil)etil]tiourea en forma de un merengue amarillo pálido [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,41 (s : 9H); 2,84 (mt : 2H); 3,37 (mt : 2H); 4,43 (mf : 1H); 4,96 (t, J = 5 Hz : 1H); 7,24 (d, J = 8 Hz : 1H); 7,27 (s ancho : 1H); 7,33 (dd, J = 8 y 5 Hz : 1H); 7,67 (dt, J = 8 y 2 Hz : 1H); 8,42 (dd, J = 5 y 2 Hz : 1H); 8,46 (d, J = 2 Hz : 1H)].
Diclorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-piridil)-1-propanol
Una suspensión de 13,55 g de N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil)etil]acetamida en 110 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 3 horas. El agua se evapora a presión reducida (3 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 16,51 g de diclorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-piridil)-1-propanol, en forma de un sólido blanco hueso. [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,13 (d, J = 7,5 Hz : 2H); 3,50 (mt : 2H); 3,62 (mt : 1H); 7,94 (dd, J = 8 y 5,5 Hz : 1H); 8,27 (mf : 3H); 8,43 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,79 (d ancho, J = 5,5 Hz : 1H); 8,86 (s ancho: 1H).
N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil)etil]acetamida
Una solución en atmósfera inerte de 20,77 g (2R)-2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato de etilo en 208 cm^{3} de etanol anhidro se enfría a una temperatura cercana a 10ºC, y después se añaden en fracciones 8,31 g de borohidruro sódico. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evapora el etanol a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, y se obtienen 43,56 g de una pasta amarillo pálido que se recoge en 50 cm^{3} de agua. La solución que tiene un pH cercano a 12, se enfría a una temperatura cercana a 0ºC y después se neutraliza por adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado. Se agita 1 hora a esta temperatura y después el precipitado blanco formado se filtra sobre vidrio sinterizado, y después se seca en la estufa a vacío (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 55ºC. Se obtienen 11,15 g de N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil)etil] acetamida en forma de un sólido blanco que funde a una temperatura superior a 260ºC. El filtrado se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo, y después las fases orgánicas se juntan, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 2,4 g de N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-piridilmetil)etil]acetamida formando complejo parcialmente con el boro, en forma de una pasta blanca. [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,75 (s : 3H); 2,61 (dd, J = 14 y 9 Hz : 1H); 2,88 (dd, J = 14 y 5,5 Hz : 1H); de 3,20 a 3,45 (mt : 2H); 3,91 (mt : 1H); 4,82 (t ancho, J = 5 Hz : 1H); 7,30 (dd, J = 7,5 y 5 Hz : 1H); 7,62 (dt, J = 7,5 y 2 Hz : 1H); 7,72 (d, J = 9 Hz : 1H); de 8,35 a 8,45 (mt : 2H)].
(2R)-2-(Acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato de etilo
Una suspensión de 54,7 g de 2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato de etilo en 420 cm^{3} de agua, a la cual se añaden 18,5 g de cloruro potásico, se solubiliza por adición de 100 cm^{3} de acetonitrilo. Se obtiene una solución naranja de pH neutro y después se añaden 0,168 g de \alpha-quimiotripsina y disminuye el pH. Se añade gota a gota, agitando, una solución acuosa de hidróxido potásico 2 N para mantener un pH constante de 7,2. Después de 1 hora 30 min, variando poco el pH, la mezcla se agita 48 horas a temperatura ambiente. El pH de la solución es entonces aproximadamente 5,6, y después por adición de solución acuosa de hidróxido potásico 2 N, se ajusta a aproximadamente 7. Se vierten 0,084 g de \alpha-quimiotripsina, y se ajusta el pH a 7,2 por una adición de hidróxido potásico acuoso 2 N adicional, y se deja agitar 1 h 30 min. El pH del medio de reacción no varía. Se añaden 400 cm^{3} de acetato de etilo, se agita 30 min, y después se filtra sobre celita. El filtrado se decanta y se extrae la fase acuosa 3 veces con 400 cm^{3} de acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se lavan con 400 cm^{3} de una solución saturada de cloruro sódico y se secan sobre sulfato magnésico. Después de filtrar y concentrar a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se obtienen 20,77 g de (2R)-2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato de etilo en forma de un sólido beige que funde a 80ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,13 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,81 (s : 3H); 2,92 (dd, J = 14 y 9,5 Hz : 1H); 3,05 (dd, J = 14 y 5,5 Hz : 1H); 4,07 (q, J = 7 Hz : 2H); 4,48 (mt : 1H); 7,33 (dd, J = 8 y 5 Hz : 1H); 7,66 (dt, J = 8 y 2 Hz : 1H); 8,36 (d, J = 8 Hz : 1H); 8,44 (mt : 2H)].
2-(Acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato de etilo
A una solución de 51,4 g de 2-(acetilamino)-2-(3-piridil-metil)malonato de dietilo en 857 cm^{3} de etanol se añaden gota a gota 44,45 cm^{3} de sosa acuosa 6 N. La mezcla se agita 1 hora 30 minutos, a una temperatura cercana a 20ºC, y después se enfría a una temperatura cercana a 0ºC. Se vierten poco a poco 22,2 cm^{3} de ácido clorhídrico 12 N; se forma un precipitado. Se vuelve a temperatura ambiente y después de 2 horas de agitación el pH del medio de reacción es 5-6. Se concentra a presión reducida (4 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC para obtener un sólido pegajoso beige oscuro que se seca durante 16 horas en la estufa a vacío (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Este residuo se recoge con 1000 cm^{3} de dioxano y después se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 1 hora. Se evapora el dioxano a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y el residuo se disuelve por adición de 250 cm^{3} de agua. Se neutraliza por adición de 4 cm^{3} de sosa acuosa 10 N y después se añaden 750 cm^{3} de acetato de etilo. Después de decantar, se extrae la fase orgánica y la fase acuosa se lava 2 veces con 300 cm^{3} de acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo sólido obtenido se recoge en 70 cm^{3} de acetato de etilo y 20 cm^{3} de heptano y después se filtra sobre vidrio sinterizado. Se obtienen 27,76 g de 2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato de etilo en forma de un sólido beige que funde a 118ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,13 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,81 (s : 3H); 2,92 (dd, J = 14 y 9 Hz : 1H); 3,04 (dd, J = 14 y 5,5 Hz : 1H); 4,07 (q, J = 7 Hz : 2H); 4,48 (mt : 1H); 7,33 (dd, J = 8 y 5 Hz : 1H); 7,66 (dt, J = 8 y 2 Hz : 1H); 8,38 (d, J = 8 Hz : 1H); 8,45 (mt : 2H)]. Volviendo a extraer la fase acuosa 2 veces con 500 cm^{3} de acetato de etilo y después de secar y concentrar a presión reducida las fases orgánicas juntas, se recuperan 4 g de 2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo-beige que funde a 121ºC.
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De la misma forma, partiendo de 50,2 g de 2-(acetilamino)-2-(3-piridilmetil)malonato de dietilo, se obtienen 26,94 g de 2-(acetilamino)-3-(3-piridil)propanoato de etilo.
2-(Acetilamino)-2-(3-piridilmetil)malonato de dietilo
A 600 cm^{3} de etanol, se añaden en pequeñas porciones, agitando en atmósfera inerte, 17,2 g de sodio lavado previamente 2 veces con pentano. Después de consumirse totalmente el sodio, se añaden rápidamente 73,5 g de acetamidomalonato de dietilo y se deja agitar la mezcla 30 min a una temperatura cercana a 40ºC. A continuación se añade rápidamente una suspensión de 56 g de clorhidrato del cloruro de 3-picolilo, en 300 cm^{3} de etanol y la suspensión rosada resultante se agita 44 horas a una temperatura cercana a 20ºC. Se añaden 28,1 g de yoduro potásico, y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas y finalmente se calienta a una temperatura cercana a 50ºC durante 44 horas. La mezcla se enfría a una temperatura cercana a 0ºC, después se filtra sobre vidrio sinterizado para eliminar las sales que se lavan con etanol. El filtrado se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene una pasta marrón que se disuelve en 100 cm^{3} de agua y se trata con 7 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 3 N hasta que se obtiene un pH cercano a 6. La mezcla se pone 48 horas en el frigorífico. El precipitado cristalino obtenido se filtra sobre vidrio sinterizado, se lava con 50 cm^{3} de agua helada, se filtra con succión y se seca en un desecador a presión reducida (5 kPa) durante 16 horas. Después de secar en la estufa a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC durante 4 horas, se obtienen 50,2 g de 50,2 g de 2-(acetilamino)-2-(3-piridilmetil)malonato de dietilo en forma de un sólido de color beige, que funde a 96ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,19 (t, J = 7 Hz : 6H); 1,97 (s : 3H); 3,47 (s : 2H); 4,17 (q, J = 7 Hz : 4H); 7,33 (dd, J = 8 y 5 Hz : 1H); 7,41 (dt, J = 8 y 2 Hz : 1H); 8,21 (d, J = 2 Hz : 1H); 8,24 (s : 1H); 8,47 (dd, J = 5 y 2 Hz : 1H)].
Ejemplo 2 (+)-(4R)-4-(3-Nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, clorhidrato
Se calienta durante 5 horas una temperatura cercana a 100ºC, 1,1 g de N-(terc-butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]tiourea en 12 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N. Después el medio de reacción se enfría a una temperatura cercana a 0ºC; se forma un precipitado blanco que se filtra sobre vidrio sinterizado y después se lava 3 veces con 20 cm^{3} de éter dietílico. La torta después se seca en un desecador a vacío. Se obtienen 0,68 g de (+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, clorhidrato, en forma de cristales de color beige que funde a 232ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,15 (AB límite : 2H); de 3,25 a 3,45 (mt : 1H); 3,63 (dd, J = 13 y 8 Hz : 1H); 4,62 (mt : 1H); 7,68 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,81 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,18 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,24 (s ancho : 1H); de 9,00 a 10,40 (mt : 3H); (\alpha_{D}^{20} = +18,8 +/- 0,6 en metanol al 0,5%)].
N-(terc-Butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]tiourea
Una suspensión de 0,92 g de (2R)-2-amino-3-(3-nitrofenil)-1-propanol, clorhidrato, y 0,6 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo en 10 cm^{3} de etanol se enfría a una temperatura cercana a 0ºC y después se añaden 0,56 cm^{3} de trietilamina. La mezcla se agita 18 horas a temperatura ambiente y después se calienta a una temperatura cercana a 60ºC durante 2 horas; entonces se disuelve la suspensión. Se añaden 0,6 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo y se continua calentando durante 3 horas y después se concentra el medio de reacción a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El aceite amarillo obtenido se disuelve en 50 cm^{3} de acetato de etilo y después la solución orgánica se lava 2 veces con 50 cm^{3} de una solución de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,2 g de N-(terc-butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]-tiourea en forma de un aceite amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,39 (s : 9H); 2,98 (AB límite : 2H); 3,38 (AB límite : 2H); 4,48 (mt : 1H); 7,60 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,74 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,09 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,16 (s ancho : 1H)].
(2R)-2-Amino-3-(3-nitrofenil)-1-propanol, clorhidrato
Una suspensión de 0,98 g N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]acetamida en 10 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 10 horas (solubilización). El medio de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se recoge con 20 cm^{3} de éter dietílico y se vuelve a evaporar en las mismas condiciones para dar cristales de color beige que se lavan 3 veces con 20 cm^{3} de éter dietílico y después se filtran sobre vidrio sinterizado, y finalmente se secan bajo campana ventilada. Se obtienen 0,92 g de (2R)-2-amino-3-(3-nitrofenil)-1-propanol, clorhidrato, en forma de cristales de color beige que funden a 192ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,06 (AB límite : 2H); de 3,25 a 3,65 (mt : 3H); 5,45 (t, J = 4,5 Hz : 1H); 7,65 (t, J = 7 Hz : 1H); 7,79 (d ancho, J = 7 Hz : 1H); de 8,05 a 8,40 (mt : 5H)].
N-[(1R)-2-Hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]acetamida
Una suspensión ligera, en atmósfera inerte, de 1,4 g de (2R)-2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo en 13 cm^{3} de etanol se enfría a una temperatura de 20ºC y después se añaden 0,29 g de borohidruro sódico. La solución amarilla obtenida se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se concentra el medio de reacción a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC, y después se añaden 10 cm^{3} de agua y se extrae 2 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y después se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene 1 g de N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]acetamida en forma de cristales amarillo pálido que funden a 135ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,75 (s : 3H); 2,74 (dd, J = 14 y 9 Hz : 1H); 3,02 (dd, J = 14 y 5 Hz : 1H); de 3,25 a 3,45 (mt : 2H); 3,96 (mt : 1H); 4,90 (s ancho : 1H); 7,59 (t, J = 8 Hz : 1H); 7,70 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 7,82 (d, J = 8,5 Hz : 1H); de 8,05 a 8,15 (mt : 2H)].
(2R)-2-(Acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo
A una mezcla de 2,8 g de 2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo en 17 cm^{3} de acetonitrilo se añaden 3,95 g de hidrogenocarbonato amónico y 35 cm^{3} de agua a un pH cercano a 8. Después se introducen 0,017 g de \alpha-quimiotripsina de tipo II, y se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 hora 15 min, midiendo el pH con regularidad. Después de este tiempo de reacción, el pH es inferior a 8, se vuelven a añadir 0,017 g de \alpha-quimiotripsina de tipo II y se sigue agitando el medio de reacción durante 2 horas 45 min. Se extrae la fase acuosa 3 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo; después las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,4 g de (2R)-2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo en forma de cristales blancos que funden a 110ºC.
2-(Acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo
A 12 g de 2-amino-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo a una temperatura cercana a 0ºC se añaden gota a gota 9,52 cm^{3} de anhídrido acético. Se deja agitar a 0ºC durante 1 hora y la mezcla aumenta de masa. Entonces se añaden 10 cm^{3} de anhídrido acético y se continúa agitando a 0ºC durante 1 hora más. El precipitado se filtra sobre vidrio sinterizado, se lava 3 veces con 25 cm^{3} de agua, se seca bajo una campana ventilada y después en la estufa a vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 12 g de 2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo en forma de cristales blancos que funden a 91ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,14 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,80 (s : 3H); 3,04 (dd, J = 14 y 9 Hz : 1H); 3,18 (t, J = 14 y 4 Hz : 1H); 4,08 (q, J = 7 Hz : 2H); 4,52 (mt : 1H); 7,61 (t ancho, J = 8 Hz : 1H); 7,72 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,12 (mt : 2H); 8,42 (d, J = 8,5 Hz : 1H)].
2-Amino-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo
En una mezcla de 23,4 g de 3-nitrofenilalanina, clorhidrato, en 300 cm^{3} de etanol enfriado a una temperatura cercana a 0ºC se hace burbujear ácido clorhídrico gaseoso hasta saturación. La suspensión obtenida se calienta a una temperatura cercana a 78ºC durante 18 horas: en caliente esta suspensión se disuelve. Se para el calentamiento, se hace burbujear ácido clorhídrico gaseoso en la solución durante 15 min y se calienta otra vez a una temperatura cercana a 78ºC durante 70 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC y después se alcaliniza el residuo a un pH de aproximadamente 10 con una solución de carbonato sódico. Se extrae esta fase acuosa 3 veces con 100 cm^{3} de diclorometano, y después las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para dar 12,2 g de 2-amino-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo en forma de un aceite naranja [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,14 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,88 (mf : 2H); 2,92 (dd, J = 13 y 7 Hz : 1H); 3,02 (dd, J = 13 y 6 Hz : 1H); 3,62 (dd, J = 7 y 6 Hz : 1H); 4,05 (q, J = 7 Hz : 2H); 7,59 (t desdoblado, J = 8,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,71 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); de 8,05 a 8,20 (mt : 2H)].
3-Nitrofenilalanina, clorhidrato
Una suspensión de 34 g de 2-(acetilamino)-2-(3-nitrobencil)malonato de dietilo en 510 cm^{3} de ácido clorhídrico concentrado se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 18 horas: se produce un desprendimiento gaseoso fuerte y la suspensión se solubiliza en caliente. Después la mezcla de reacción se enfría a una temperatura cercana a 0ºC y después se agita 1 hora a 0ºC y finalmente se filtra sobre vidrio sinterizado. La torta se lava 2 veces con 50 cm^{3} de filtrado, se seca bajo campana ventilada y después en la estufa a vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 60ºC. Se obtienen 23,4 g de 3-nitrofenilalanina, clorhidrato, en forma de cristales blancos que funden a 222ºC.
2-(Acetilamino)-2-(3-nitrobencil)malonato de dietilo
A 300 cm^{3} de etanol, se añade agitando en atmósfera inerte, 3,1 g de sodio. Después de consumirse todo el sodio, se añaden 29,1 g de acetamidomalonato de dietilo, y después se calienta a una temperatura cercana a 78ºC durante 20 minutos. Después se vierte una solución de 23 g de cloruro de 3-nitrobencilo en 100 cm^{3} de etanol, y se continúa el calentamiento a esta misma temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a una temperatura cercana a 0ºC. Después de agitar en frío durante 1 hora, se filtra el precipitado formado sobre vidrio sinterizado, se lava la torta 2 veces con 50 cm^{3} de filtrado y después 2 veces con 50 cm^{3} de agua. Después de secar bajo campana ventilada y después en la estufa a vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 50ºC, se obtienen 34 g de 2-(acetilamino)-2-(3-nitrobencil)malonato de dietilo en forma de cristales blancos que funden a 156ºC.
Ejemplo 3 (+)-(4R,5S)-4-Bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Una suspensión de 1,8 g de la N-[(1R,2S)-1-bencil-2-hidroxipropil]-N'-terc-butiltiourea (diastereoisómero A) en 21 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 6 horas. Se vuelven a añadir 10 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N y se continúa calentando durante 6 horas. El medio de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado, la parte insoluble se lava 2 veces con 5 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N caliente. El filtrado se enfría a una temperatura cercana a 0ºC, y se le añaden 20 cm^{3} de agua y finalmente se alcaliniza con 30 cm^{3} de sosa al 30%. Se extrae 3 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene 1 g de aceite rosa que se purifica por cromatografía con presión de argón (50 kPa), en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mum; diámetro 3 cm; altura 35 cm), eluyendo con una mezcla de diclorometano al 90%/metanol al 10%. Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,31 g de (+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina en forma de cristales blancos que funden a 90ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,31 (d, J = 7 Hz : 3H); 2,89 (dd, J = 14 y 7,5 Hz : 1H); 3,01 (dd, J = 14 y 7,5 Hz : 1H); 3,91 (mt: 1H); 4,41 (mt : 1H); de 7,15 a 7,40 (mt : 5H). La estereoquímica relativa en la posición 4 y 5 se ha confirmado por efecto NOE. Se observa una respuesta fuerte del metileno del bencilo después de irradiación del metilo; (\alpha_{D}^{20} = +29,6 +/- 0,8 en metanol al 0,5%)].
N-[(1R,2S)-1-Bencil-2-hidroxipropil]-N'-terc-butiltiourea
A una solución de 12,9 g de una mezcla 75%/25% de los 2 diastereoisómeros del (3R)-3-amino-4-fenil-2-butanol en 160 cm^{3} de etanol, se añaden 9,50 cm^{3} de isocianato de terc-butilo, se agita a temperatura ambiente durante 36 horas y después se calienta 2 horas a una temperatura cercana a 60ºC. El medio de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para dar 20,8 g de un aceite amarillo. Este aceite se purifica por cromatografía con presión de argón (50 kPa), en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mum; diámetro 5 cm; altura 50 cm), eluyendo con una mezcla de diclorometano al 95%/acetato de etilo al 5%. Las fracciones que contienen el diastereoisómero A, se evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,95 g de N-[(1R,2S)-1-bencil-2-hidroxipropil]-N-terc-butiltiourea en forma de cristales amarillo pálido que funden a 128ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm) : 0,96 (d, J = 7 Hz : 3H); 1,42 (s : 9H); 2,78 (AB límite : 2H); 3,64 (mt : 1H); 4,33 (mt : 1H); 5,02 (d, J = 4 Hz : 1H); de 7,10 a 7,40 (mt, 6H); 7,44 (s ancho : 1H)]. Concentrando en las mismas condiciones las fracciones correspondientes al diastereoisómero B, se obtienen 6,5 g de N-[(1R,2R)-1-bencil-2-hidroxipropil]-N-terc-butiltiourea en forma de cristales blancos que funden a 155ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,08 (d, J = 7 Hz : 3H); 1,39 (s : 9H); 2,80 (AB límite : 2H); 3,68 (mt : 1H); 4,42 (mf : 1H); 4,78 (mf : 1H); 7,08 (d, J = 8,5 Hz : 1H); de 7,10 a 7,40 (mt : 6H)].
(3R)-3-Amino-4-fenil-2-butanol
Una solución de 19,3 g de (1R)-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en 160 cm^{3} de dioxano y 67 cm^{3} de ácido clorhídrico en dioxano 6,5 N, se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y después se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene un aceite amarillo que se recoge en 50 cm^{3} de agua y se alcaliniza a un pH cercano a 10 con carbonato potásico. Se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo y después las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 12,9 g de una mezcla 75%/25% de los dos diastereoisómeros A y B del (3R)-3-amino-4-fenil-2-butanol en forma de aceite de color naranja [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Se observa una mezcla de diastereoisómeros: de 0,70 a 1,50 (mf desdoblado : 2H); 1,08 (d, J = 6 Hz : 3H); de 2,25 a 2,45 (mt : 1H); de 2,70 a 2,85 (mt : 2H); 3,44 (mt : 1H); de 4,25 a 4,75 (mf : 1H); de 7,10 a 7,35 (mt : 5H)].
(1R)-1-Bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
En atmósfera inerte, una solución de 21 g de (1R)-1-bencil-2-oxopropilcarbamato de terc-butilo en 200 cm^{3} de etanol se enfría a una temperatura cercana a 10ºC y después se añaden en pequeñas fracciones de 4,55 g de borohidruro sódico. Se deja subir la temperatura del medio de reacción a temperatura ambiente con agitación, y después se continúa agitando durante 18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para obtener cristales blancos que se recogen en 150 cm^{3} de agua. Se deja agitar 2 horas a temperatura ambiente y después se filtra sobre vidrio sinterizado. La torta se lava 2 veces con 150 cm^{3} de agua. Después de secar toda una noche bajo campana de ventilación, se obtienen 19,37 g de (1R)-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en forma de cristales de color blanco que funden a 127ºC [Espectro de R.M.N.^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm). Se observa una mezcla de dos diastereoisómeros en proporciones 70/30: 1,04 y 1,10 (2d, J = 6 Hz : 3H); 1,29 y 1,32 (2s : 9H); de 2,40 a 3,10 (mt : 2H); de 3,35 a 3,70 (mt : 2H); 6,40 y 6,54 (2d, J = 9 Hz : 1H); de 7,10 a 7,35 (mt : 5H)].
(1R)-1-bencil-2-oxopropilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla, en atmósfera inerte, de 26,7 g de (1R)-1-bencil-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo en 534 cm^{3} de tetrahidrofurano secado sobre tamices de 4 \ring{A}, se enfría a una temperatura cercana a 0ºC. Después se añaden, en 45 minutos, 87 cm^{3} de una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter dietílico, y después se deja agitar 1 hora a 0ºC y 18 horas a temperatura ambiente. Se vuelve a enfriar el medio de reacción a una temperatura cercana a 0ºC, y después se añaden gota a gota 55 cm^{3} de ácido clorhídrico 1 N y se deja agitar 30 minutos a esta temperatura. Después de filtrar sobre celita, se añaden 200 cm^{3} de agua al filtrado que después se extrae 2 veces con 200 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y después se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 21,2 g de (1R)-1-bencil-2-oxopropilcarbamato de terc-butilo en forma de cristales de color amarillo que funden a 59ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,34 (s : 9H); 2,13 (s : 3H); 2,71 (dd, J = 14 y 10 Hz : 1H); 3,01 (dd, J = 14 y 5 Hz : 1H); 4,13 (mt : 1H); de 7,10 a 7,35 (mt : 6H)].
(1R)-1-Bencil-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
Una solución, en atmósfera inerte, de 26,5 g de D-N-Boc-fenilalanina y de 22 cm^{3} de N-metilmorfolina en 300 cm^{3} de diclorometano se enfría a una temperatura cercana a -15ºC. Después se vierten 13 cm^{3} de cloroformiato de isobutilo y se deja agitar 15 min a esta temperatura. Después de añadir 10,14 g de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina, se continua la agitación durante 1 hora a una temperatura cercana a -15ºC y después 3 horas a temperatura ambiente. Se añade al medio de reacción 300 cm^{3} de agua y después se extrae 2 veces con 200 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 32,2 g de un aceite naranja que se purifica en columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mum; altura 32 cm), eluyendo con una mezcla de diclorometano al 97%/metanol al 3%. Después de concentrar las fracciones que contienen el producto esperado a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se obtienen 26,7 g de (1R)-1-bencil-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,32 (s : 9H); 2,72 (dd, J = 13,5 y 10 Hz : 1H); 2,86 (dd, J = 13,5 y 5 Hz : 1H); 3,12 (s : 3H); 3,74 (s ancho : 3H); 4,55 (mt : 1H); de 7,10 a 7,35 (mt : 6H)].
Ejemplo 4 (+)-(4R,5R)-4-Bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Una suspensión de 6,5 g, de la N-[(1R,2R)-1-bencil-2-hidroxipropil]-N-terc-butiltiourea (diastereoisómero B) en 77 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 10 horas. Después el medio de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para dar un aceite amarillo que se recoge en 100 cm^{3} de agua. Esta fase acuosa se lava 2 veces con 50 cm^{3} de diclorometano y después se alcaliniza a un pH cercano a 10 por adición de 5 cm^{3} de sosa concentrada. Después se extrae 3 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y después se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 4,09 g de (+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina en forma de cristales blancos que funden a 89ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,22 (d, J = 7 Hz : 3H); 2,66 (dd, J = 13 y 7 Hz : 1H); 2,76 (dd, J = 13 y 7 Hz : 1H); 3,54 (mt: 1H); 3,95 (mt: 1H); de 5,60 a 6,45 (mf : 2H); de 7,10 a 7,40 (mt : 5H). La estereoquímica relativa en las posiciones 4 y 5 se ha confirmado por efecto NOE. Se observa una fuerte respuesta del protón H4 después de irradiación del metilo; (\alpha_{D}^{20} = +83,9 +/-1,3 en metanol al 0,5%)].
Ejemplo 5 (-)-(4R)-4-(3-Tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, clorhidrato
Una mezcla de 0,94 g de N-(terc-butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-tienilmetil)etil]tiourea en 9,2 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura cercana a 100ºC con agitación durante 3 horas y después se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene un aceite verdoso que se recoge en 10 cm^{3} de acetona para dar una goma pegajosa. Después se añaden 1,5 cm^{3} de etanol, y después se añaden gota a gota, con agitación, 6 cm^{3} de éter dietílico. Los cristales obtenidos se filtran sobre vidrio sinterizado, se lavan con éter dietílico y después se secan en la estufa a vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 0,5 g de (-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, clorhidrato, en forma de cristales de color gris que funden a 152ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,99 (mt : 2H); 3,26 (dd, J = 11 y 5,5 Hz : 1H); 3,59 (dd, J = 11 y 8 Hz : 1H); 4,54 (mt : 1H); 7,10 (dd, J = 5,5 y 1 Hz : 1H); 7,38 (mt : 1H); 7,54 (dd, J = 5 y 3 Hz : 1H); de 9,15 a 10,55 (mf desdoblado : 3H); (\alpha_{D}^{20} = -4,3 +/- 0,5 en metanol al 0,5%].
N-(terc-butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-tienilmetil)etil]tiourea
A una suspensión de 0,9 g de (2R)-2-amino-3-(3-tienil)-1-propanol, clorhidrato, en 9 cm^{3} de etanol absoluto agitada en atmósfera inerte se añaden 0,9 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo y después 0,82 cm^{3} de trietilamina. Después de 66 horas de agitación a temperatura ambiente, se evapora el medio de reacción a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El aceite espeso marrón obtenido se recoge en 6 cm^{3} de agua y después se extrae 2 veces con 12 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se filtra sobre celita y después se lava 2 veces con 4 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se evapora a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene un aceite marrón que cristaliza rápidamente en frío y que se seca en la estufa a vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 48ºC para dar 0,97 g de N-(terc-butil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-tienilmetil)etil]tiourea en forma de un sólido de color beige que funde a 109ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,43 (s : 9H); 2,84 (mt : 2H); 3,38 (mt : 2H); 4,42 (mf : 1H); 4,86 (t ancho, J = 4,5 Hz : 1H); 7,04 (d ancho, J = 5 Hz : 1H); de 7,10 a 7,20 (mt : 2H); 7,25 (s ancho : 1H); 7,46 (dd, J = 5 y 3 Hz : 1H)].
(2R)-2-Amino-3-(3-tienil)-1-propanol, clorhidrato
Una solución de 1,4 g de N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-tienilmetil)etil]acetamida en 17,6 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N se calienta con agitación, a una temperatura cercana a 100ºC durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para dar un aceite verdoso que cristaliza en 60 cm^{3} de acetona. Los cristales se filtran sobre vidrio sinterizado, se lavan con acetona, y después se secan en la estufa a vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 0,92 g de (2R)-2-amino-3-(3-tienil)-1-propanol, clorhidrato, en forma de un sólido blanco de color hueso [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,93 (mt : 2H); de 3,25 a 3,50 (mt : 2H); 3,53 (d ancho, J = 11 Hz : 1H); 5,37 (mf : 1H); 7,07 (d ancho, J = 5 Hz : 1H); 7,35 (mt : 1H); 7,53 (dd, J = 5 y 3 Hz : 1H); 8,18 (mf : 3H)].
N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-tienilmetil)etil]acetamida
Una solución de 2,15 g de (2R)-2-(acetilamino)-3-(3-tienil)propanoato de etilo en 24 cm^{3} de etanol, agitada en atmósfera inerte, se lleva a una temperatura de 20ºC. Se añaden 0,5 g de borohidruro sódico y después se deja agitar el medio de reacción, que es ligeramente marrón, durante 24 horas, a temperatura ambiente. Se vuelven a añadir 0,2 g de borohidruro sódico y se continúa la agitación durante 24 horas. Después de evaporar la mezcla de reacción a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se obtiene un residuo sólido que se recoge en 30 cm^{3} de agua. Se extrae 2 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo, y después la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se evapora a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para dar un sólido de color hueso que se seca en la estufa a vacío (10 Pa) a una temperatura cercana a 48ºC. Se obtienen 1,4 g de N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-tienilmetil)etil]acetamida en forma de un sólido de color hueso que funde a aproximadamente 105ºC volviéndose pastoso [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,78 (s : 3H); 2,64 (dd, J = 14 y 8 Hz : 1H); 2,87 (dd, J = 14 y 5,5 Hz : 1H); de 3,20 a 3,40 (mt : 2H); 3,90 (mt : 1H); 4,76 (t, J = 5,5 Hz : 1H); 6,99 (dd, J = 5 y 1 Hz : 1H); 7,16 (dd, J = 3 y 1 Hz : 1H); 7,43 (dd, J = 5 y 3 Hz:1H); 7,70 (d, J = 8,5Hz : 1H].
(2R)-2-(Acetilamino)-3-(3-tienil)propanoato de etilo
A una solución de 2,41 g de 2-(acetilamino)-3-(3-tienil)propanoato de etilo en 17 cm^{3} de acetonitrilo agitada en atmósfera inerte se añaden 3,95 g de hidrogenocarbonato amónico y 35 cm^{3} de agua permutada. Se introducen 0,017 g de \alpha-quimiotripsina de tipo II, entonces el pH del medio de reacción es cercano a 8. Se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, y después de verificar que el pH se mantiene a 8, se vuelven a añadir 0,017 g de \alpha-quimiotripsina de tipo II. Después de una hora de agitación, el pH es constante, y se vuelven a introducir 0,017 g de \alpha-quimiotripsina de tipo II y se sigue agitando la mezcla de reacción durante 19 horas a temperatura ambiente. Se evapora el acetonitrilo a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 33ºC, y después se añaden a la fase acuosa residual 25 cm^{3} de acetato de etilo. La emulsión obtenida se filtra sobre celita y después se extrae la fase acuosa 2 veces con 25 cm^{3} de acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se lavan 2 veces con 15 cm^{3} de una solución de carbonato sódico y después se evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Después el residuo sólido se seca en la estufa a vacío (10 Pa) a temperatura ambiente. Se obtienen 1,1 g de (2R)-2-(acetilamino)-3-(3-tienil)propanoato de etilo en forma de un sólido de color beige que funde a aproximadamente 75ºC.
2-(Acetilamino)-3-(3-tienil)propanoato de etilo
A una solución amarillo pálido de 7,7 g de 2-(acetilamino)-2-(3-tienilmetil)malonato de dietilo en 62 cm^{3} de dimetilformamida, agitada en atmósfera inerte, se añaden en una sola vez 9,83 g de yoduro de litio, y después se calienta en un baño de aceite a una temperatura cercana a 128ºC durante 19 horas. Se añaden 6,6 g de yoduro de litio y se continúa calentando durante 5 horas. Después el medio de reacción se evapora a presión reducida (2,4 kPa) a una temperatura cercana a 55ºC. El aceite marrón residual se recoge en 180 cm^{3} de agua y se extrae 4 veces con 60 cm^{3} de acetato de etilo. Se juntan las fases orgánicas, se lavan con 30 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico y después se evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 62ºC, para dar 5,34 g de un aceite marrón que cristaliza en frío. Estos cristales se recogen en 40 cm^{3} de éter de petróleo, se trituran en un mortero y después se filtran sobre vidrio sinterizado y se secan en la estufa a vacío (10 Pa) a temperatura ambiente. Se obtienen 4,9 g de 2-(acetilamino)-3-(3-tienil)propanoato de etilo en forma de un sólido de color hueso que funde aproximadamente a 60ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,14 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,84 (s : 3H); 2,93 (dd, J = 14 y 9 Hz : 1H); 3,03 (dd, J = 14 y 5,5 Hz: 1H); 4,06 (mt : 2H); 4,44 (mt : 1H); 7,02 (dd, J = 5 y 1 Hz: 1H); 7,24 (mt: 1H); 7,45 (dd, J =5 y 3 Hz : 1 H); 8,31 (d, J = 8 Hz : 1H)].
2-(Acetilamino)-2-(3-tienilmetil)malonato de dietilo
A 115 cm^{3} de etanol se añaden, con agitación en atmósfera inerte, 1,54 g de sodio. Cuando se ha consumido todo el sodio, se añaden 14,55 g de acetamidomalonato de dietilo y después se calienta a una temperatura cercana a 78ºC durante 20 minutos. Después se vierte una solución de 16,5 g de 3-(bromometil)-tiofeno, recién preparada, en 50 cm^{3} de etanol y se continúa calentando a esta misma temperatura durante 19 horas. El medio de reacción que contiene un producto blanco insoluble se enfría a una temperatura cercana a 0ºC y después se filtra sobre vidrio sinterizado. El filtrado se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y después se filtra sobre vidrio sinterizado. Los cristales se recogen en 100 cm^{3} de agua, se vuelven a filtrar, se lavan con éter de petróleo y se secan bajo campana a temperatura ambiente. Se obtienen 1,45 g de 2-(acetilamino)-2-(3-tienilmetil)malonato de dietilo en forma de un sólido blanco que funde a aproximadamente 92ºC. Después de evaporar al aire el disolvente de filtración, el residuo se recoge en 150 cm^{3} de agua y después se filtra sobre vidrio sinterizado. El sólido amarillento obtenido se lava con 50 cm^{3} de agua y después se disuelve en 25 cm^{3} de etanol absoluto para cristalizarlo después por adición de 25 cm^{3}. Después de filtrar, lavar 3 veces con 30 cm^{3} de éter de petróleo y después secar bajo campana a temperatura ambiente, se obtienen 6,57 g de 2-(acetilamino)-2-(3-tienilmetil)malonato de dietilo en forma de un sólido de color blanco que funde aproximadamente a 92ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,18 (t, J = 7 Hz : 6H); 1,98 (s : 3H); 3,50 (s : 2H); 4,16 (q, J = 7 Hz : 4H); 6,80 (d ancho, J = 5 Hz : 1H); 7,14 (s ancho : 1H); 7,46 (dd, J = 5 y 3 Hz : 1H); 8,20 (s ancho : 1H)].
El 3-(bromometil)-tiofeno se puede preparar de acuerdo con J. GOURIER y P. CANNONE; Bull. Soc. Chim. Fr. 1971, 3299-3306.
Ejemplo 6 [3-(2-Amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
A una solución agitada de 0,14 g de 4-(3-aminofenil))-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina en 15 cm^{3} de etanol se añaden en atmósfera inerte y a una temperatura cercana a 0ºC 0,15 g de clorhidrato de etanimidotioato de bencilo, y después 5 cm^{3} de etanol. La mezcla se agita durante 1 hora aproximadamente a 0ºC, y después 2 horas a una temperatura cercana a 20ºC. Se vuelven a añadir 0,030 g de etanimidotioato de bencilo para terminar la reacción, y después se lleva la mezcla a una temperatura cercana a 45ºC durante 24 horas. El medio de reacción se evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 30 cm^{3} de agua, la solución se lava con 30 cm^{3} de diclorometano. La solución acuosa se concentra en las condiciones anteriormente mencionadas, y después el sólido obtenido se tritura en éter dietílico, se filtra, se seca al aire, y se purifica por cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mum; masa 63 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol-amoniaco (12/3/0,5 en volumen). Se recogen las fracciones que contienen el producto esperado. Estas se juntan y después se evaporan a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,100 g de [3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina, en forma de un sólido blanco que funde a 180ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 2,28 (mf: 3H); 3,18 (dd, J = 12,5 y 8,5 Hz : 1H); 3,80 (dd, J = 12,5 y 8,5 Hz : 1H); 5,30 (t, J = 8,5 Hz : 1H); 7,21 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1H); 7,27 (s ancho : 1H); 7,36 (d ancho, J = 8,5 Hz : 1H); 7,49 (t ancho, J = 8,5 : Hz : 1H)].
El clorhidrato del etanimidotioato de bencilo se puede obtener aplicando el método descrito en la patente WO 96/19440.
4-(3-Aminofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
A una suspensión de 2,4 g de clorhidrato de 4-(3-nitrofenil))-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina en 50 cm^{3} de ácido acético al 85% en volumen, se añaden, a una temperatura cercana a de 20ºC, con agitación, 3 g de zinc en polvo. Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se filtra; la torta se lava con 10 cm^{3} de agua, y después el filtrado se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo obtenido se recoge en metanol, y después en éter dietílico, y se concentra en las mismas condiciones anteriormente mencionadas. Esta operación se repite una segunda vez. El producto obtenido se recoge en 100 cm^{3} de acetonitrilo, y se filtra. El filtrado se concentra como antes, y se recoge en 60 cm^{3} de agua. El producto insoluble se filtra, mientras que el filtrado se hace alcalino por adición de 7 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 1 N. El producto insoluble se separa por filtración, y el filtrado se concentra otra vez como antes, y se recoge en 40 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol-amoniaco (40/5/0,5 en volumen). El producto insoluble se filtra, el filtrado se concentra como antes. Se obtienen 4,2 g de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mum; 100 g de sílice) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol-amoniaco (40/5/0,5 en volumen). Se juntan las fracciones que contienen producto y después se concentran (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,73 g de 4-(3-aminofenil))-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido de color amarillo que funde a 152ºC.
Clorhidrato de 4-(3-nitrofenil))-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 4,77 g de N-(terc-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(3-nitrofenil)etil]tiourea, 44 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N que se lleva a una temperatura cercana a 100ºC durante 2h30. Después de un tratamiento idéntico, se obtienen 3,1 g de clorhidrato de 4-(3-nitrofenil))-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido de color crema que funde a 232ºC.
N-(terc-Butil)-N'-[2-hidroxi-1-(3-nitrofenil)etil]-tiourea
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2 a partir de 5,1 g de 2-amino-2-(3-nitrofenil)-1-etanol en 170 cm^{3} de etanol añadiendo 85 cm^{3} de diclorometano y 4,6 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo a una temperatura cercana a de 20ºC durante 3 días, y después a una temperatura cercana a 60ºC durante 7 horas. Después de una adición complementaria de 0,35 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo y 16 horas a una temperatura cercana a 60ºC, mediante un tratamiento idéntico, se obtienen 5,7 g de N-(terc-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(3-nitrofenil)etil]tiourea, en forma de un sólido de color ocre que funde a 162ºC.
2-Amino-2-(3-nitrofenil)-1-etanol
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2 a partir de 1 g de 3-nitrofenilglicinato de etilo en 20 cm^{3} de etanol con 0,255 g de borohidruro sódico y 20 horas a una temperatura cercana a 20ºC. Después de un tratamiento idéntico, se obtienen 0,200 g de 2-amino-2-(3-nitrofenil)-1-etanol, en forma de una pasta de color amarillo ocre (R^{f}=0,18 en una mezcla de diclorometano-metanol, 90/10 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
3-Nitrofenilglicinato de etilo
se calientan 2 g de 3-nitrofenilglicina durante 20 horas con agitación, a una temperatura cercana a 100ºC en 100 cm^{3} de etanol absoluto y se añaden 20 cm^{3} de clorhídrico en etanol 6,5 N. La suspensión se filtra a una temperatura cercana a 50ºC; el filtrado se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en agua y después se extrae con aproximadamente 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se hace alcalina por adición de carbonato sódico hasta que se obtiene un pH cercano a 10. El medio se extrae con acetato de etilo; los extractos juntos se lavan con una solución acuosa de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a 40ºC. Se obtienen 1 g de 3-nitrofenilglicinato de etilo, en forma de un aceite de color amarillo (R^{f}=0,38 en una mezcla de diclorometano-metanol, 95/5 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
3-Nitrofenilglicina
A una mezcla de 1,51 g de D-(-)-alfa-fenilglicina en 6 cm^{3} de ácido sulfúrico al 95%, se añaden lentamente a una temperatura cercana a 0ºC, con agitación, 1,01 g de nitrato potásico, y después se deja subir la temperatura a aproximadamente 20ºC. La solución obtenida se vierte en 30 cm^{3} de agua helada y después se lleva a pH 7 por adición de 18,5 cm^{3} de sosa 10 N, a una temperatura inferior a 5ºC. La mezcla se agita durante 2 horas, y después se filtra. La torta obtenida se lava 2 veces con 50 cm^{3} de agua y después se seca. Se obtienen 0,60 g de 3-nitrofenilglicina, en forma de un sólido de color crema que funde a 230ºC.
Ejemplo 7 Clorhidrato de (+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 2 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil) etil]tiourea, y 20 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N. La reacción dura 1 h 30. Después de enfriar la masa de reacción a una temperatura cercana a 0ºC, la solución se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se provoca la cristalización del aceite obtenido por adición de éter dietílico. El precipitado resultante se filtra con succión, se lava 2 veces con 10 cm^{3} de éter dietílico, y después se seca a presión reducida (10 kPa) a una temperatura cercana a 60ºC. El producto se purifica recogiéndolo en 100 cm^{3} de diclorometano con agitación durante 30 minutos. Después de filtrar la suspensión, la torta se lava 2 veces con 10 cm^{3} de diclorometano, y después se seca en las mismas condiciones que antes. Se obtienen 1,1 g de clorhidrato de (+)-(4R)-4-fenilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido de color blanco que funde a 168ºC. (\alpha_{D}^{20} = +8,7 +/- 0,3 en metanol al 1%).
N-(terc-Butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(bencil) etil]tiourea
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2 a partir de 5 g de (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1-propanol en 50 cm^{3} de etanol y 5,7 g de isotiocianato de terc-butilo a una temperatura cercana a 20ºC durante 16 horas. Después de un tratamiento idéntico, se obtienen 8,7 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)etil]tiourea, en forma de un sólido blanco que funde a 107ºC.
Ejemplo 8 Clorhidrato de (+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 2,31 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-carboxibencil)etil]tiourea en 25 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N durante 18 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 55ºC, el residuo se recoge en 20 cm^{3} de acetona, y después se vuelve a concentrar en las condiciones anteriormente mencionadas. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía con una presión de argón de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mum; masa de sílice 100 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol-amoniaco al 20% (12/6/1 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 16 a 38 se juntan y se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El sólido obtenido se solubiliza en 10 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N, y después se concentra como antes. Después de recoger el residuo obtenido en 10 cm^{3} de acetona, se filtra el producto insoluble resultante; y el filtrado se concentra como antes. Se obtiene un sólido que se seca durante 5 horas en la estufa a vacío a 40ºC, a presión reducida (8 Pa). Se obtienen 0,650 g de clorhidrato de (+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido de color beige que funde a 151ºC, (\alpha_{D}^{20} = +13,4 +/- 0,6 en metanol al 0,5%).
N-(terc-Butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-carboxibencil) etil]tiourea
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 1,82 g de clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-carboxifenil)-1-propanol, en 20 cm^{3} de etanol, 4,2 cm^{3} de trietilamina y 1,7 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. Después 21 horas de calentamiento a una temperatura cercana a 60ºC y un tratamiento idéntico, se obtienen 2,31 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-carboxibencil)etil]tiourea en forma de un merengue de color marrón claro (R^{f}=0,33 en una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco 12/6/1 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-carboxifenil)-1-propanol
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 1,96 g de N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-carboxibencil)etil]-acetamida en 14 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N calentado a una temperatura cercana a 100ºC durante 17 horas. Después de un tratamiento idéntico, se obtienen 2,16 g de clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(3-carboxifenil)-1-propanol, en forma de un sólido de color blanco que funde a 194ºC.
N-[(1R)-2-Hidroxi-1-(3-cianobencil)etil]acetamida
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 3,3 g de (2R)-2-acetilamino-3-(3-cianofenil)propanoato de etilo y 1,23 g de borohidruro sódico en 50 cm^{3} de etanol trabajando a una temperatura cercana a -30ºC. Después de 16 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, el medio de reacción se evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 45ºC, y después el residuo obtenido se agita en una mezcla de 100 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, mientras que la fase acuosa se extrae 2 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se juntan y después se lavan 2 veces con 50 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran, y se evaporan a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 45ºC. Se obtienen 2,13 g de N-[(1R)-2-hidroxi-1-(3-cianobencil)etil]acetamida, en forma de un sólido blanco, (\alpha_{D}^{20}=+7,5 +/- 0,6 en metanol al 0,5%).
(2R)-2-Acetilamino-3-(3-cianofenil)propanoato de etilo
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 11,39 g de (2RS)-2-acetilamino-3-(3-cianofenil)propanoato de etilo, 17,39 g de hidrogenocarbonato amónico, 0,1 g de \alpha-quimiotripsina en 200 cm^{3} de agua y 70 cm^{3} de acetonitrilo. Después de 24 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, y un tratamiento idéntico, se obtienen 5,40 g de (2R)-2-acetilamino-3-(3-cianofenil)propanoato de etilo, en forma de un sólido de color beige, (R^{f}=0,76 en una mezcla de n-butanol-ácido acético-agua, 40/10/20 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
(2RS)-2-Acetilamino-3-(3-cianofenil)propanoato de etilo
Se lleva a cabo como en el ejemplo 5, a partir de 14,9 g de 2-acetilamino-2-(3-cianobencil)malonato de etilo, 30 g de yoduro de litio anhidro, y 150 cm^{3} de dimetilformamida seca. Después de 5 horas de agitación a una temperatura cercana a 150ºC, la masa de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se añaden 1500 cm^{3} de agua y la mezcla se extrae 3 veces con 300 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos se juntan, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran, y se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 45ºC. Después de secar en la estufa a una temperatura cercana a 40ºC a presión reducida (10 Pa), se obtienen 11,39 g de (2RS)-2-acetilamino-3-(3-cianofenil)propanoato de etilo, en forma de una pasta de color beige, (R^{f}=0,51 en una mezcla de acetato de etilo-ciclohexano, 90/10 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
2-Acetilamino-2-(3-cianobencil)malonato de etilo
Se lleva a cabo como en el ejemplo 5, a partir de 27,7 g de acetamidomalonato de dietilo, 25 g de bromuro de 3-cianobencilo, 3,2 g de sodio, en 400 cm^{3} de etanol absoluto. Después de un tratamiento idéntico, la masa de reacción enfriada se filtra, la torta se lava 2 veces con 50 cm^{3} de etanol y después 2 veces con 50 cm^{3} de agua. Después de secar en la estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 40ºC, se obtienen 21,98 g de un polvo blanco. El filtrado se evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC; y se obtienen un merengue que se recoge con 100 cm^{3} de agua y que se extrae con 100 cm^{3} de acetato de etilo y después 2 veces con 50 cm^{3} del mismo disolvente. Los extractos se juntan, se lavan 2 veces con 50 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran, y se evaporan a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 45ºC. El residuo obtenido se recoge en 20 cm^{3} de etanol. Los cristales que resultan se filtran con succión, se lavan con etanol, se secan en la estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se juntan las dos partes y se obtienen 31,94 g de 2-acetilamino-2-(3-cianobencil)malonato de etilo, en forma de un polvo blanco que funde a 138ºC.
Ejemplo 9 Diclorhidrato de (+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de 5,9 g de (5R)-5-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino}-6-hidroxihexilcarbamato de bencilo en 40 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N a una temperatura cercana a 100ºC durante 3 horas. Después de concentrar el medio de reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC, el residuo obtenido se recoge en etanol, y después se vuelve a concentrar en las condiciones anteriormente mencionadas. La pasta obtenida cristaliza por trituración en una mezcla de etanol-metanol (8/2 en volumen). Los cristales se filtran, se lavan con acetonitrilo, y se secan al aire. Se obtienen 1,3 g de diclorhidrato de (+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido blanco que funden a 188ºC, (\alpha_{D}^{20} = +16,2 +/- 0,7 en metanol al 0,5%).
(5R)-5-{[(terc-Butilamino)carbotioil]amino}-6-hidroxihexilcarbamato de bencilo
A una solución agitada de 12,7 g de (2R)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino}hexanoato de etilo en 130 cm^{3} de etanol y 65 cm^{3} de tetrahidrofurano, en atmósfera inerte y enfriada entre 0 y 5ºC, se añaden 1,78 g de cloruro de litio y después 1,6 g de borohidruro sódico. Después de 16 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, se vuelven a añadir 0,4 g de borohidruro, y la mezcla se lleva a aproximadamente 80ºC durante 4 horas. El medio de reacción se filtra, la torta se lava con etanol. El filtrado se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, y el residuo obtenido se recoge en una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (85/15 en volumen), y se deja en frío aproximadamente a 5ºC. El producto cristalizado se filtra con succión, se purifica por cromatografía a presión atmosférica en columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; masa de sílice 600 g), eluyendo con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (85/15 en volumen). Se recogen las fracciones que contienen el producto esperado. Estas se juntan y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 6,9 g de (5R)-5-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino}-6-hidroxihexilcarbamato de bencilo, en forma de un aceite incoloro, (\alpha_{D}^{20} = +24,0 +/- 0,8 en metanol al
0,5%).
(2R)-6-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino}hexanoato de etilo
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 7,4 g de(2R)-2-amino-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}hexanoato de etilo con 5 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo en 200 cm^{3} de etanol anhidro a una temperatura cercana a 20ºC durante 20 horas. La reacción se completa por adición complementaria de 1 cm^{3} de isotiocianato y calentamiento durante 2 horas a una temperatura cercana a 80ºC. El medio de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en éter, y se concentra otra vez en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 13 g de (2R)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino]hexanoato de etilo, en forma de un aceite incoloro, (\alpha_{D}^{20} = -12,5 +/- 0,5 en metanol al 0,5%).
(2R)-2-Amino-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}hexanoato de etilo
A una suspensión de 7,9 g de ácido (2R)-2-amino-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}hexanoico (N\varepsilon-CBZ-D-Lisina) en 120 cm^{3} de etanol anhidro enfriada a una temperatura cercana a -25ºC, se añaden con agitación, 3,9 cm^{3} de cloruro de tionilo. La mezcla se agita durante 3 horas a esta temperatura, y después se deja que vuelva a cerca de 20ºC. Después de dejar reposar durante 3 días, la masa de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 200 cm^{3} de acetato de etilo y la solución resultante se lava con una solución acuosa de carbonato sódico y después una solución acuosa de cloruro sódico. La solución orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, y se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 7,4 g de (2R)-2-amino-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}hexanoato de etilo, en forma de un aceite de color amarillo pálido, (\alpha_{D}^{20} = -11,7 +/- 0,6 en metanol al 0,5%).
Ejemplo 10 Clorhidrato de (-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 6,4 g de N-(terc-butil)-N'-[(1S)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)-etil]tiourea en 80 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N. El tiempo de calentamiento es de 7 horas. El producto se aisla de una forma idéntica, y después se purifica por cromatografía a una presión de argón de 80 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 30 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (95/5 en volumen). Se recogen las fracciones correspondientes al producto esperado. Estas se juntan y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 3,90 g de clorhidrato de (-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido blanco que funden a 220ºC, (\alpha_{D}^{20} = -18,4 +/- 0,5 en metanol al 0,5%).
N-(terc-Butil)-N'-[(1S)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)-etil]-tiourea
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 5,65 g de clorhidrato de (2S)-2-amino-3-(3-nitrofenil)-1-propanol, 3,7 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo, 3,41 cm^{3} de trietilamina en 60 cm^{3} de etanol. Después de 3 días de agitación a una temperatura cercana a 20ºC y después calentamiento 30 minutos a una temperatura cercana a 60ºC, se añaden al medio de reacción 3,7 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo, y después se sigue calentando 3 horas más a la misma temperatura. Después de un tratamiento idéntico, Se obtienen 6,45 g de N-(terc-butil)-N'-[(1S)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]tiourea, en forma de un merengue de color amarillo, (R^{f}=0,61 en una mezcla de diclorometano-metanol-amoniaco 40/5/0,5 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Clorhidrato de (2S)-2-amino-3-(3-nitrofenil)-1-propanol
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 5,8 g de N-[(1S)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]acetamida en 60 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N durante 10 horas a una temperatura cercana a 100ºC. Después de enfriar el medio, el precipitado se filtra y después se lava con 30 cm^{3} de acetona, 3 veces con 50 cm^{3} de éter, y se seca en la estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 60ºC. El filtrado se concentra a presión reducida (5 kPa) aproximadamente a 50ºC. El residuo obtenido se recoge con 30 cm^{3} de éter dietílico, se filtran los cristales, se lavan 2 veces con 30 cm^{3} de éter, y se secan en la estufa en las mismas condiciones que antes. Se juntan las dos partes cristalizadas. Se obtienen 5,65 g de clorhidrato de (2S)-2-amino-3-(3-nitrofenil)-1-propanol, en forma de un sólido beige que funde a 188ºC.
N-[(1S)-2-Hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]acetamida
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 7,15 g de (2S)-2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo, y 1,46 g de borohidruro sódico en 70 cm^{3} de etanol. Mediante un tratamiento idéntico se obtienen 5,8 g de N-[(1S)-2-hidroxi-1-(3-nitrobencil)etil]acetamida, en forma de un sólido blanco que funde a 131ºC.
El (2S)-2-(acetilamino)-3-(3-nitrofenil)propanoato de etilo se puede preparar de acuerdo con RIVIER y col. J. Med. Chem. (1995), 2658.
Ejemplo 11 (-)-(4S,5S)-4-Bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de 3,9 g del diastereoisómero A de la N-(terc-butil)-N'-((1S)-1-bencil-2-hidroxipropil)tiourea en 46 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N. Después de calentar 5 horas a una temperatura cercana a 100ºC, la masa de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El aceite obtenido se disuelve en 50 cm^{3} de agua; la solución se lava 2 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. La fase acuosa se hace alcalina por adición de 3 cm^{3} de lejía de sosa al 30%, y después se extrae 3 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Los extractos orgánicos se juntan y se secan sobre sulfato sódico. Después de filtrar y concentrar a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se obtienen 2,5 g de (-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido blanco que funde a 89ºC, (isómero trans), (\alpha_{D}^{20} = -87,3 +/-1,3 en metanol al
0,5%).
N-(terc-Butil)-N'-((1S)-1-bencil-2-hidroxipropil)-tiourea
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de 9,5 g de (3S)-3-amino-4-fenil-2-butanol en 80 cm^{3} de etanol y en presencia de 7,86 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. Después de 3 días de agitación de la mezcla a una temperatura cercana a 20ºC, y tratamiento idéntico, se obtienen 15,9 g de un aceite que se purifica por cromatografía con presión de argón (50 kPa), en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 5 cm; altura sílice 38 cm), eluyendo con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (95/5 en volumen). Las fracciones que contienen el diastereoisómero A se juntan y se evaporan a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 3,98 g del diastereoisómero A de la N-(terc-butil)-N'-((1S)-1-bencil-2-hidroxipropil)tiourea, en forma de un sólido blanco que funde a 156ºC. Concentrando en las mismas condiciones las fracciones que corresponden al diastereoisómero B, se obtienen 0,72 g del diastereoisómero B de la N-(terc-butil)-N'-((1S)-1-bencil-2-hidroxipropil)tiourea, en forma de un sólido amarillo que funde a 116ºC.
(3S)-3-Amino-4-fenil-2-butanol
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de 17,6 g de (1S)-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo en 145 cm^{3} de dioxano y 61 cm^{3} de clorhídrico en dioxano 6,5 N, agitando durante 16 horas a una temperatura cercana a 20ºC. Mediante un tratamiento idéntico se obtienen 9,56 g de (3S)-3-amino-4-fenil-2-butanol, en forma de un aceite de color naranja que es una mezcla de los dos diastereoisómeros (80/20). (R^{f}=0,25 en una mezcla de diclorometano-metanol-amoniaco 40/5/0,5 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
(1S)-1-Bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de 2,66 g de (1S)-1-bencil-2-oxopropilcarbamato de terc-butilo en 25 cm^{3} de etanol, con 0,58 g de borohidruro sódico. Después de 4h 30 a una temperatura cercana a 20ºC, el medio de reacción se trata de forma idéntica. Se obtienen 2,7 g de (1S)-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo, en forma de un sólido blanco que funde a 125ºC, mezcla de los dos diastereoisómeros (70/30).
(1S)-1-Bencil-2-oxopropilcarbamato de terc-butilo
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de 5 g de (1S)-1-bencil-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo, 16 cm^{3} de una solución de bromuro de metilmagnesio en éter 1 M, y 100 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro. Una vez acabada la reacción, el medio de reacción se agita durante 18 horas a una temperatura cercana a 20ºC. Después de un tratamiento idéntico, se obtienen 3,91 g de un aceite naranja que se purifica por cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 63-200 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 20 cm) eluyendo con diclorometano. Se recogen las fracciones correspondientes al producto esperado. Estas se juntan y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 2,82 g de (1S)-1-bencil-2-oxopropilcarbamato de terc-butilo, en forma de un sólido blanco que funde a 62ºC.
(1S)-1-Bencil-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetil-carbamato de terc-butilo
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de 26,5 g de L-N-Boc-fenilalanina, 22 cm^{3} de N-metilmorfolina, 13 cm^{3} de cloroformiato de isobutilo, 10,14 g de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en 300 cm^{3} de diclorometano. El producto se trata de una forma idéntica, y después se purifica por cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 63-200 \mu; diámetro 6 cm; altura 25 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (97/3 en volumen). Se recogen las fracciones que contienen el producto esperado. Estas se juntan y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 17,1 g de (1S)-1-bencil-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo, en forma de un aceite incoloro, (R^{f}=0,65 en una mezcla de diclorometano-metanol 97/3 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Ejemplo 12 Diclorhidrato de (-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 9, a partir de 0,59 g de (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butilami-
no)carbotioil]amino}hexanoato de etilo en 6 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N. Después de concentrar el medio de reacción en las mismas condiciones, el merengue obtenido se recoge 3 veces en éter dietílico que se decanta cada vez y el producto insoluble que queda se recoge en 10 cm^{3} de acetonitrilo. El producto cristalizado resultante se filtra con succión, se lava con acetonitrilo caliente, y después se seca a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 20ºC. Se obtienen 0,34 g de diclorhidrato de (-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de cristales de color crema que funden a 170ºC, (\alpha_{D}^{20} = -15,5 +/- 0,6 en metanol al 0,5%).
(2S)-6-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino}hexanoato de etilo
Se lleva a cabo como en el ejemplo 9, a partir de 0,42 g de (5S)-5-amino-6-hidroxihexilcarbamato de bencilo y 0,24 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo en 30 cm^{3} de etanol a una temperatura cercana a 20ºC durante 3 días. La reacción se termina por adición complementaria de 0,48 cm^{3} isotiocianato seguido de calentamiento durante 1 hora a una temperatura cercana a 80ºC. Después de un tratamiento idéntico, se obtienen 0,6 g de (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butilamino)carbotioil]amino}hexanoato de etilo, en forma de un aceite de color beige que tiene tendencia a cristalizar. (R^{f}=0,62 en una mezcla de diclorometano-metanol 90/10 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
(5S)-5-Amino-6-hidroxihexilcarbamato de bencilo
Una mezcla de 4 g de (5S)-5-{[(terc-butiloxi)carbonil]amino}-6-hidroxihexilcarbamato de bencilo, 30 cm^{3} de ácido trifluoroacético y 20 cm^{3} de etanol se agita a una temperatura cercana a 20ºC, durante 2 horas. Después de concentrar el medio de reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, el residuo obtenido se recoge en 50 cm^{3} de agua, se lava 2 veces con 100 cm^{3} éter dietílico. La fase acuosa se decanta, se alcaliniza con carbonato sódico hasta pH 9-10, y después se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de diclorometano. Los extractos juntos se lavan con una solución acuosa de cloruro sódico, y después se secan sobre sulfato magnésico, se filtran, y se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 2,0 g de (5S)-5-amino-6-hidroxihexilcarbamato de bencilo, en forma de un sólido blanco que funde a 82ºC.
(5S)-5-{[(terc-Butiloxi)carbonil]amino}-6-hidroxi-hexilcarbamato de bencilo
Se lleva a cabo como en el ejemplo 9, a partir de 7 g de (2S)-6-{[(benciloxi)-carbonil]amino}-2-{[(terc-butiloxi)carbonil]amino}hexanoato de metilo en 70 cm^{3} de etanol, 35 cm^{3} de tetrahidrofurano, 1 g de cloruro de litio y 0,81 g de borohidruro sódico. Después de 16 horas a una temperatura cercana a 20ºC, la masa de reacción se filtra, y la torta se lava con etanol. El filtrado resultante se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Después de disolver el residuo obtenido en 150 cm^{3} de diclorometano, lavar 3 veces con 100 cm^{3} de una solución acuosa de cloruro sódico y 2 veces con 100 cm^{3} de agua, secar sobre sulfato magnésico y finalmente concentrar en las mismas condiciones que antes, se obtienen 5,2 g de (5S)-5-{[(terc-butiloxi)carbonil]amino}-6-hidroxihexilcarbamato de bencilo, en forma de un sólido blanco que funde a 67ºC.
(2S)-6-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butiloxi)carbonil]amino}hexanoato de metilo
A una solución de 6,6 g de clorhidrato del éster de metilo de la Ne-CBZ-L-Lisina en 66 cm^{3} de metanol y 66 cm^{3} de tetrahidrofurano, enfriada a una temperatura cercana a 0ºC, se añaden, en atmósfera inerte y con agitación, 4,8 g de dicarbonato de di-terc-butilo, y después 5,7 cm^{3} de trietilamina y 10 cm^{3} de metanol. Después de agitar la mezcla a una temperatura cercana a 5ºC durante 2 horas y después 2 horas aproximadamente a 20ºC, el medio de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en diclorometano, la solución se lava con 100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, y se concentra en las mismas condiciones que antes. Se obtienen 7 g de (2S)-6-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-{[(terc-butiloxi)carbonil]-amino}hexanoato de metilo, en forma de un aceite de color crema. (R^{f}=0,90 en una mezcla de diclorometano-metanol 90/10 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Ejemplo 13 (4S,5R)-4-Bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, partiendo de 0,7 g del diastereoisómero B de la N-(terc-butil)-N'-((1S)-1-bencil-2-hidroxipropil)tiourea que se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 5 horas en 8,3 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N. Después de concentrar el medio de reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC, se añaden al residuo obtenido 50 cm^{3} de agua, y después la solución se extrae con 25 cm^{3} de diclorometano. La fase acuosa se hace alcalina por adición de 0,5 cm^{3} de lejía de sosa al 30%, se extrae 3 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. Los extractos se juntan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran, y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC . Se obtiene un aceite que se purifica por cromatografía a una presión de argón de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 2 cm; altura 28 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (95/5 en volumen). Se recogen las fracciones que contienen el producto esperado. Estas se juntan y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,10 g de (4S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido de color rosa pálido que funde a 90ºC volviéndose pastoso (mezcla de diastereoisómeros: 82% de cis [(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina]-18% de trans [(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina]), (R^{f}=0,15 en una mezcla de diclorometano-metanol 95/5 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Ejemplo 14 Oxalato de (-)-(4R)-4-butil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de 2,3 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1- butil-2-hidroxietil]tiourea, en 32 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N. Después de concentrar a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC, el residuo obtenido se recoge en 10 cm^{3} de agua y después se hace alcalino por adición de 2 cm^{3} de lejía de sosa al 30%. Después de extraer 3 veces con 50 cm^{3} de diclorometano, se juntan los extractos orgánicos y después se secan sobre sulfato sódico, se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,37 g de un aceite amarillo a partir del cual se prepara el oxalato de la siguiente forma: a partir de 0,3 g del aceite anterior en 1 cm^{3} de acetona, se añaden 0,24 g de ácido oxálico disuelto en 1 cm^{3} de acetona. Después de precipitar la sal, el medio se diluye con 5 cm^{3} de acetona, y se filtra. Los cristales se lavan 2 veces con 4 cm^{3} de acetona, y después se secan en la estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,26 g de oxalato de (-)-(4R)-4-butil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido blanco que funde a 91ºC; (\alpha_{D}^{20} = -7 con lámpara de Na 589 nm y \alpha_{D}^{20} =-70,1 +/-1,2 con lámpara de Hg 365 nm, en metanol al 0,5%).
N-(terc-Butil)-N'-[(1R)-1-butil-2-hidroxietil]tiourea
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 1,14 g de (2R)-2-amino-2-butil-1-etanol, 1,36 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo en 15 cm^{3} de etanol, agitando 18 horas a una temperatura cercana a 20ºC, y después 3 horas a cerca de 60ºC. Después de concentrar el medio de reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 2,38 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-butil-2-hidroxietil]tiourea, en forma de un aceite amarillo [Espectro de infrarrojo (CH_{2}Cl_{2}): 3620; 4430; 4410; 2960; 1560; 1500; 1395; 1375 y 1205 cm^{-1}].
(2R)-2-Amino-hexanol
Se solubilizan 3,7 g de clorhidrato del éster de metilo de la L-Norleucina en 20 cm^{3} de agua. A esta solución, se añade con agitación, a una temperatura cercana a 20ºC la cantidad necesaria de una solución acuosa de carbonato sódico para obtener un pH de 10. El medio se extrae 3 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos se juntan, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 2,95 g de (2R)-2-amino-2-butil-acetato de metilo, en forma de un aceite amarillo. Después se continúa como en el ejemplo 2, a partir de 2,9 g de (2R)-2-amino-2-butil-acetato de metilo, 1,14 g de borohidruro sódico en 50 cm^{3} de etanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura cercana a -15ºC, y después el medio de reacción se agita durante 18 horas a una temperatura cercana a 20ºC, y finalmente 1h 30 a una temperatura cercana a 80ºC. Después de concentrar la masa de reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC, el residuo obtenido se purifica por cromatografía con presión de argón (50 kPa) en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 2 cm; altura 20 cm), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-metanol (80/20 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,2 g de (2R)-2-amino-hexanol, a forma de un aceite que tiene tendencia a cristalizar. (\alpha_{D}^{20} = +2,6 +/- 0,4 en metanol al 0,5%).
Ejemplo 15 Clorhidrato de (+)-(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de 11,86 g de N-[(2S)-2-hidroxipropil]-N'-terc-butiltiourea en 168 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N. Después de 3 horas de calentamiento a una temperatura cercana a 100ºC y un tratamiento idéntico, se obtienen 2,30 g de clorhidrato de (+)-(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido blanco que funde a 173ºC. (\alpha_{D}^{20} = +73,8 +/-1,4 en metanol al 0,5%).
N-[(2S)-2-Hidroxipropil]-N'-terc-butiltiourea
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de 5 g de (+)-(S)-1-amino-2-propanol, 8,43 g de isotiocianato de terc-butilo en 60 cm^{3} de etanol. Después de agitar el medio de reacción durante 5 horas a una temperatura cercana a 20ºC, y después de concentrar a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC, el sólido blanco obtenido se recoge en éter dietílico. La suspensión se concentra otra vez en las mismas condiciones que antes. Se obtienen 11,86 g de N-[(2S)-2-hidroxipropil]-N'-terc-butiltiourea, en forma de un sólido blanco que funde a 106ºC.
Ejemplo 16 (-)-(4S)-4-Ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de 11,1 g de N-(terc-butil)-N'-[(1S)-1-ciclohexilmetil-2-hidroxietil]tiourea en 110 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N a una temperatura cercana a 100ºC durante 2 horas. Mediante un tratamiento idéntico, se obtienen 3,6 g de (-)-(4S)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido blanco que funde a 169ºC; (\alpha_{D}^{20} = -33,9 +/-0,8 en metanol al 0,5%).
N-(terc-Butil)-N'-[(1S)-1-ciclohexilmetil-2-hidroxi-etil]tiourea
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de 8,1 g de (+)-(2S)-2-amino-3-ciclohexil-1-propanol y 9,8 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo en 79 cm^{3} de etanol. El medio de reacción se agita durante 72 horas a una temperatura cercana a 20ºC. Después de concentrar la masa de reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC, el aceite obtenido se recoge en 110 cm^{3} de éter de petróleo frío. Los cristales se filtran, y se secan a presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 60ºC. Se obtienen 11,1 g de N-(terc-butil)-N'-[(1S)-1-ciclohexilmetil-2-hidroxietil]tiourea, en forma de un sólido blanco que funde a 97ºC.
Ejemplo 17 Clorhidrato de (+)-(4R)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de 2,9 g N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-ciclohexilmetil-2-hidroxietil]-tiourea en 28 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N calentando a una temperatura cercana a 100ºC durante 2h 15. Mediante tratamiento idéntico, se obtiene un sólido que se purifica por disolución en 15 cm^{3} de agua y que se extrae con 10 cm^{3} de diclorometano. La fase acuosa se hace alcalina por adición de 10 cm^{3} de sosa 1 N, se extrae 2 veces con 15 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos juntos se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. La pasta resultante se recoge 2 veces con 20 cm^{3} de éter dietílico. El sólido se filtra, se seca en la estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura cercana a 60ºC. Se obtienen 0,4 g de clorhidrato de (+)-(4R)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido blanco que funde a 169ºC; (\alpha_{D}^{20} = +31,8 +/- 0,9 en metanol al 0,5%).
N-(terc-Butil)-N'-[(1R)-1-ciclohexilmetil-2-hidroxi-etil]tiourea
Se lleva a cabo como en el ejemplo 3, a partir de 4,89 g de (2R)-2-amino-3-ciclohexil-1-propanol con 5,9 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo en 48 cm^{3} de etanol absoluto. Después de 5 días de agitación a una temperatura cercana a 20ºC, el medio de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El sólido obtenido se recoge en 200 cm^{3} de éter de petróleo, y después el producto insoluble se filtra, y se seca al aire. Se obtienen 2,96 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-ciclohexilmetil-2-hidroxietil]tiourea, en forma de un sólido de color blanco (R^{f}=0,29 en la mezcla de acetato de etilo-ciclohexano, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
(2R)-2-Amino-3-ciclohexil-1-propanol
Se lleva a cabo como en el ejemplo 1, a partir de 6,2 g de (2R)-2-amino-3-ciclohexilpropionato de etilo y 1,93 g de borohidruro sódico en 120 cm^{3} de etanol absoluto, a aproximadamente 5ºC durante 10 minutos. El medio se lleva a temperatura ambiente, y se agita durante 3 h 30 minutos más. Después de volver a enfriar a aproximadamente 5ºC y una nueva adición de 40,94 g de borohidruro, y después agitar a una temperatura cercana a 20ºC durante 65 horas, el medio de reacción se concentra a presión reducida (5 kpa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen un sólido que se purifica por cromatografía con presión de argón (100 kPa), en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; 320 g), eluyendo con metanol puro. Se recogen las fracciones que contienen el producto esperado. Estas se juntan y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 5,16 g de (2R)-2-amino-3-ciclohexil-1-propanol, en forma de un sólido blanco pegajoso (R^{f}=0,25 en metanol en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
(2R)-2-Amino-3-ciclohexilpropionato de etilo
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 10 g de clorhidrato de \beta-ciclohexil-(D)-alanina en 96 cm^{3} de etanol absoluto haciendo pasar una corriente de ácido clorhídrico seco a una temperatura cercana a 0ºC durante 20 minutos. Después de calentar a aproximadamente 80ºC durante 4 días, y después de enfriar a 0ºC, se vuelve a pasar una corriente de ácido clorhídrico durante 20 minutos seguido de calentamiento a una temperatura cercana a 80ºC durante 20 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, mientras que el residuo obtenido se solubiliza en 200 cm^{3} de agua, se hace alcalino por adición de 19 g de carbonato de potásico sólido. Después de evaporar, el sólido resultante se recoge con 200 cm^{3} de etanol, a una temperatura cercana a 80ºC. El producto insoluble se filtra, y el filtrado se evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 130 cm^{3} de etanol a temperatura ambiente. El producto insoluble se filtra, mientras que el nuevo filtrado se evapora en las mismas condiciones que antes. Se obtienen 4,8 g de (2R)-2-amino-3-ciclohexilpropionato de etilo, en forma de una pasta blanquecina (R^{f}=0,80 en mezcla de etanol-amoniaco, 90/10 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
Ejemplo 18 4-(3-Nitrofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo como en el ejemplo 2, a partir de 1,49 g de N-(terc-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(3-nitrofenil)etil]-tiourea en 14 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N con calentamiento a una temperatura cercana a 100ºC durante 2h 30. Mediante un tratamiento idéntico, se obtienen 1,01 g de 4-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido de color crema que funde a 232ºC.
Ejemplo 19 Diclorhidrato de (+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
Se lleva a cabo en las condiciones del ejemplo 1, a partir de 0,46 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(4-piridilmetil)etil]tiourea que se calienta en 5 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N durante 16 horas a una temperatura cercana a 100ºC. Después de concentrar la masa de reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se obtiene un aceite que se recoge en 3 cm^{3} de 2-propanol. El precipitado cristalizado que resulta se filtra con succión, se lava con 2-propanol, y se seca al aire. Se obtienen 0,1 g de clorhidrato de (+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina, en forma de un sólido naranja que funde a 150ºC (\alpha_{D}^{20} = +38,3 +/- 0,9 en MeOH al 0,5%).
N-(terc-Butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(4-piridilmetil)-etil]tiourea
Una solución de 0,1 g de (1R)-1-(4-piridilmetil)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo en 3 cm^{3} de clorhídrico en dioxano 4 N se agita durante 16 horas a una temperatura cercana a 20ºC. La masa de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,075 g de un producto blanco que se solubiliza en 4 cm^{3} de etanol. Después de añadir 0,08 cm^{3} de trietilamina y después 0,09 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo, la mezcla se agita durante 16 horas a una temperatura cercana a 20ºC, y después 6 horas a una temperatura cercana a 50ºC. La mezcla se evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, y después el residuo obtenido se tritura en 20 cm^{3} de agua. El agua se decanta, y al aceite resultante se añade etanol, y después se concentra en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,10 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-(4-piridilmetil)etil]tiourea, en forma de un aceite de color naranja (R^{f}=0,50 en la mezcla de acetato de etilo-ácido acético-agua, 4/1/1 en volumen, en placa de sílice Merck 60F_{254R}).
(1R)-1-(4-Piridilmetil)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo
A una mezcla agitada de 1 g de Boc-D-4-piridilalanina en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden en atmósfera inerte 0,52 cm^{3} de trietilamina, y después la mezcla se enfría a una temperatura cercana a -18ºC. Después de añadir 0,47 cm^{3} de cloroformiato de isobutilo, se continua agitando durante 30 minutos a una temperatura comprendida entre -18 y -10ºC. La mezcla se filtra rápidamente y después se añaden al filtrado 0,28 g de borohidruro sódico previamente solubilizado en 2 cm^{3} de agua. La mezcla se agita durante 1 hora a una temperatura cercana a 0ºC, y después durante 16 horas a una temperatura cercana a 20ºC. La mezcla se hace alcalina por adición de una solución acuosa de carbonate de potásico, y después se agita en presencia de acetato de etilo. La fase se decanta y después se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnésico, se filtra, y se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía a una presión de argón de 50 kPa en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 2,2 cm; altura de la sílice 30 cm) eluyendo primero con acetato de etilo solo y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Se separan las fracciones 1 a 18, y después se eluye con una mezcla de acetato de etilo-metanol (90/10 en volumen). Se recogen las fracciones 23 a 26 y después se juntan. Después de concentrar a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se obtienen 0,10 g de (1R)-1-(4-piridilmetil)-2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo, en forma de un aceite [Espectro de infrarrojo (CH_{2}Cl_{2}): 3618; 3434; 2981; 1708; 1501; 1367; 1168 y 1057 cm^{-1}].
Ejemplo 20 Diclorhidrato de (+)-(4R,5R)-5-metil-(4R,5R)-4-(piridin-4-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2 ilamina
Una suspensión de 1,96 g de N-terc-butil-N'-[(1R,2RS)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-propil]-tiourea en 25 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 N se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido es purifica por cromatografía en una columna CHIRALCEL OD 20 \mu en una mezcla de heptano-isopropanol-trietilamina (90/10/0,1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mum; diámetro 1,2 cm; altura 30 cm), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-ácido acético-agua (2/1/1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 5 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 N y etanol y después se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Después de secar en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC se obtienen 0,4 g de diclorhidrato de (+)(4R,5R)-4-(piridin-4-il-metil)-5-metil-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de un merengue muy higroscópico [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,44 (d, J = 7 Hz : 3H); 3,22 (dd, J = 13,5 y 7,5 Hz : 1H); 3,32 (dd, J = 13,5 y 5 Hz : 1H); 3,90 (mt : 1H); 4,37 (mt : 1H); 8,01 (d ancho, J = 6 Hz : 2H); 8,88 (d ancho, J = 6 Hz : 2H); 9,34 (s ancho : 1H); 9,85 (s ancho : 1H); 10,31 (mf: 1H); (\alpha_{D}^{20}= +75,3 +/-1,3 en metanol al 0,5%).
N-terc-Butil-N'-[(1R,2RS)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-propil]-tiourea
A una solución de 1,41 g de (3R, 2RS)-3-amino-4-(piridin-4-il)-butan-2-ol en 30 cm^{3} de etanol, se añaden 1,08 cm^{3} de isotiocianato terc-butilo y después 2,16 cm^{3} de trietilamina, se calienta 16 horas con agitación, a una temperatura cercana a 50ºC. El medio de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 10 cm^{3} de agua y se lava 2 veces con 30 cm^{3} de diclorometano, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, se evapora en las condiciones anteriormente mencionadas y después se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 2 g de N-terc-butil-N'-[(1R,2S)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-propil]-tiourea en forma de un aceite naranja [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Se observa la mezcla de dos diastereoisómeros A y B en las proporciones respectivas 70/30, \delta = 0,99 (d, J = 6,5 Hz : 0,9H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz : 2,1H); 1,37 (s : 6,3H); 1,41 (s : 2,7H); 2,74 (dd, J = 14,5 y 9 Hz : 0,7H); de 2,75 a 2,90 (mt : 0,6H); 2,93 (dd, J = 14,5 y 5 Hz : 0,7H); de 3,55 a 3,80 (mt : 1H); de 4,35 a 4,60 (mf: 1H); 4,65 (mf : 0,3H); 4,88 (mf: 0,7H); de 7,10 a 7,25 (mt : 1H); 7,17 (s ancho : 0,7H); 7,26 (d ancho, J = 6 Hz : 1,4H); 7,31 (d ancho, J = 6 Hz : 0,6H); 7,44 (s ancho : 0,3H); de 8,35 a 8,50 (mt : 2H).
Diclorhidrato de (3R,2RS)-3-amino-4-(piridin-4-il)-butan-2-ol
A una solución de 1,85 g de N-[(1R,2RS)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-propil]-carbamato de terc-butilo en 20 cm^{3} de dioxano se añaden con agitación a una temperatura cercana a 20ºC, una solución de 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La mezcla se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 5 horas, y después se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,8 g de diclorhidrato de (3R,2RS)-3-amino-4-(piridin-4-il)-butan-2-ol en forma de un sólido amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm). Se observa la mezcla de dos diastereoisómeros A y B en las proporciones respectivas 70/30; \delta = 1,18 y 1,20 (2 d, J = 6,5 Hz : 3H en total); 3,13 (dd, J = 10,5 y 6 Hz : 0,7H); de 3,20 a 3,35 (mt : 1,3H); de 3,45 a 3,65 (mt : 0,6H); 3,72 (mt : 0,7H); 3,96 (mt : 0,7H); de 8,05 a 8,15 (mt : 2H); 8,88 (d ancho, J = 6Hz : 2H)].
N-[(1R,2RS)-1-(Piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-propil]-carbamato de terc-butilo
A una solución de 2 g de N-[(1 R)-1-(piridin-4-il-metil)-2-oxo-propil]-carbamato de terc butilo en 20 cm^{3} de etanol, con agitación, y a una temperatura cercana a 10ºC, se añaden 0,43 g de borohidruro sódico, y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 50 cm^{3} de agua, se extrae en 100 cm^{3} de acetato de etilo, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,83 g de N-[(1R,2RS)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-propil]-carbamato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo [Espectro de R.M.N.^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Se observa la mezcla de dos diastereoisómeros A y B en las proporciones respectivas 70/30; \delta = 1,03 (d, J = 6,5 Hz : 0,9H); 1,09 (d, J = 6,5 Hz : 2,1H); 1,28 (s : 2,7H); 1,30 (s : 6,3H); de 2,45 a 2,55 (mt : 0,7H); 2,61 (dd, J = 13,5 y 10,5 Hz : 0,3H); 2,81 (dd, J = 13,5 y 4 Hz : 0,3H); 3,01 (dd, J = 13,5 y 2 Hz : 0,7H); de 3,40 a 3,70 (mt : 2H); 4,70 (d, J = 5,5 Hz : 0,3H); 4,78 (d, J = 5,5 Hz : 0,7H); 6,53 (d, J = 9 Hz : 0,3H); 6,67 (d, J = 9 Hz : 0,7H); 7,20 (d ancho, J = 6 Hz : 1,4H); 7,25 (d ancho, J = 6 Hz : 0,6H); de 8,40 a 8,50 (mt : 2H)].
N-[(1R)-1-(Piridin-4-il-metil)-2-oxo-propil]-carbamato de terc-butilo
Una mezcla, en atmósfera inerte, de 5,3 g de N-{2-[N-metoxi-N-(metil)amino]-2-oxo-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-etil}-carbamato de terc-butilo en 120 cm^{3} de tetrahidrofurano se enfría a una temperatura cercana a 0ºC. Se añaden entonces, en 1 hora, 17 cm^{3} de una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter dietílico, y después se deja agitar 1 hora a 0ºC y 18 horas a una temperatura cercana a 20ºC. Se vuelve a enfriar el medio de reacción a una temperatura cercana a 0ºC, y después se añaden gota a gota 30 cm^{3} de ácido clorhídrico 1 N y 100 cm^{3} de agua, se extrae con acetato de etilo y se lava 2 veces con 100 cm^{3} de agua. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y después se concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido es purifica por cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 60-200 \mum; diámetro 4 cm; altura 35 cm), eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,2 g de N-[(1R,2RS)-1-(piridin-4-il-metil)-2-oxo-propil]-carbamato de terc-butilo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,34 (s : 9H); 2,16 (s : 3H); 2,71 (dd, J = 14 y 10,5 Hz : 1H); 3,08 (dd, J = 14 y 4,5 Hz : 1H); 4,21 (mt : 1H); 7,27 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 7,34 (d, J = 8 Hz : 1H); 8,47 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H)].
N-{2-[N-metoxi-N-(metil)amino]-2-oxo-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-etil}-carbamato de terc-butilo
Una solución, en atmósfera inerte, de 20 g de D-N-Boc-piridilalanina y 16,5 cm^{3} de N-metilmorfolina en 500 cm^{3} de diclorometano se enfría a una temperatura cercana a -15ºC. Después se vierten 9,75 cm^{3} de cloroformiato de isobutilo y se deja agitar 15 minutos a esta temperatura. Después de añadir 7,61 g de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxil-amina, se continua la agitación durante 1 hora a una temperatura cercana a -15ºC y después 18 horas a temperatura ambiente. Se añaden al medio de reacción 250 cm^{3} de agua y después se extrae con 100 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice (granulometría 60-200 \mum; altura 35 cm), eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y concentran a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 6,5 g de N-{2-[N-metoxi-N-(metil)amino]-2-oxo-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-etil}-carbamato de terc-butilo en forma de un aceite amarillo espeso [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,33 (s : 9H); 2,78 (dd, J = 13,5 y 10 Hz : 1H); 2,89 (dd, J = 13,5 y 4,5 Hz : 1H); 3,14 (s ancho : 3H); 3,76 (s ancho : 3H); 4,63 (mt : 1H); 7,24 (mt : 1H); 7,27 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 8,48 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H)].
Ejemplos 21 y 22
Diclorhidrato de (+)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
y
Diclorhidrato de (-)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una mezcla racémica de 0,38 g de diclorhidrato de (4RS)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina se separa en una columna CHIRALCEL OD10 \mu en una mezcla de heptano-isopropanol-2-trietilamina (80/20/0,1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 0,053 g de diclorhidrato de (+)-4-(tiazol-5-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina y 0,057 g de diclorhidrato de (-)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina.
Diclorhidrato de (+)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina: Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,20 a 3,40 (mt : 3H); 3,70 (dd, J = 11,5 y 8 Hz : 1H); 4,58 (mt : 1H); 7,85 (s : 1H); 9,10 (s: 1H); 9,26 (mf: 1H); 9,67 (mf: 1H); 10,13 (s ancho : 1H).
Diclorhidrato de (-)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina: Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,20 a 3,40 (mt : 3H); 3,70 (dd, J = 12 y 8 Hz : 1H); 4,58 (mt : 1H); 7,85 (s : 1H); 9,10 (s : 1H); 9,26 (mf: 1H); 9,67 (mf : 1H); 10,14 (s ancho : 1H); (\alpha_{D}^{20}= -4,2 +/- 0,6 en metanol al 0,5%)
Diclorhidrato de (4RS)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una solución de 0,56 g de N-(terc-butil)-N'-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(tiazol-5-il)-etil]-tiourea en 5,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura cercana a 110ºC durante 3 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 60ºC, se recoge en 4 cm^{3} de etanol y 6 cm^{3} de éter dietílico y se evapora en las mismas condiciones anteriormente mencionadas. El residuo se recoge en 6 cm^{3} de etanol, se filtra y el sólido se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 0ºC y después se disuelve en una solución de 5,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N y se lleva a reflujo a una temperatura cercana a 110ºC durante 9 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC y se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 0,54 g de diclorhidrato de (4RS)-4-(tiazol-5-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de un sólido pastoso [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,20 a 3,40 (mt : 3H); de 3,60 a 3,80 (mt : 1H); 4,57 (mt : 1H); 7,85 (s : 1H); 9,10 (s : 1H); 9,26 (mf : 1H); 9,66 (mf : 1H); 10,13 (s ancho : 1H)].
N-(terc-Butil)-N'-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(tiazol-5-il)-etil]-tiourea
A una solución de 0,56 g de clorhidrato de (2RS)-2-amino-3-(tiazol-5-il)-propan-1-ol en 8 cm^{3} de etanol se añaden 0,52 cm^{3} de trietilamina y después 0,55 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. La mezcla se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas y después se calienta a una temperatura cercana a 60ºC durante 1 hora 30. Después de enfriar, el medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 6 cm^{3} de agua y se lava 3 veces con 20 cm^{3} de diclorometano, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra, se evapora en las condiciones anteriormente mencionadas y después se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,56 g de N'-(terc-butil)-N-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(tiazol-5-il)-etil]-tiourea en forma de un aceite viscoso amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,43 (s : 9H); 3,03 (dd, J = 15 y 7 Hz : 1H); 3,19 (dd, J = 15 y 7 Hz : 1H); de 3,30 a 3,50 (mt : 2H); 4,41 (mt : 1H); 4,97 (t, J = 5 Hz : 1H); 7,23 (d, J = 8 Hz : 1H); 7,30 (s ancho :1 H); 7,67 (s: 1H); 8,94 (s: 1H)].
Clorhidrato de (2RS)-2-amino-3-(tiazol-5-il)-propan-1-ol
Una solución de 0,63 g de N-[(1RS)-1-hidroxi-metil-2-(tiazol-5-il)-etil]-acetamida en 7,86 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura cercana a 110ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra, se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en éter isopropílico, se concentra en las condiciones anteriormente mencionadas, se recoge en 10 cm^{3} de éter isopropílico, se filtra y se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,56 g de clorhidrato de (2RS)-2-amino-3-(tiazol-5-il)-propan-1-ol en forma de un sólido beige que funden a 192ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,21 (d, J = 7 Hz : 2H); 3,35 (mt : 1H); 3,48 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,61 (dd, J = 11,5 y 4 Hz : 1H); 7,83 (s ancho : 1H); 8,19 (mf : 3H); 9,10 (s ancho : 1H)].
N-[(1RS)-1-Hidroximetil-2-(tiazol-5-il)-etil]-acetamida
A una solución de 1,2 g de (2RS)-2-acetilamino-3-(tiazol-5-il)-propanoato de etilo en 20 cm^{3} de etanol se añaden 0,4 g de borohidruro sódico y después, en atmósfera inerte, se agita a una temperatura cercana a 20ºC. Después de 18 horas, se añaden otra vez 0,1 g de borohidruro sódico y después se agita 24 horas a una temperatura cercana a 20ºC. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se recoge en 10 cm^{3} de agua y se extrae 3 veces con 30 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se cromatografía a una presión de argón de 60 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 31 cm), eluyendo con 100 cm^{3} de diclorometano, 600 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (98/2 en volumen), 500 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (96/4 en volumen) y 1 dm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (90/10 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,63 g de N-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(tiazol-5-il)-etil]-acetamida en forma de un aceite amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,80 (s : 3H); 2,85 (dd, J = 15 y 9 Hz : 1H); 3,16 (dd, J = 15 y 5 Hz : 1H); de 3,25 a 3,45 (mt : 2H); 3,87 (mt : 1H); 4,85 (mt : 1H); 7,65 (s : 1H); 7,79 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 8,91 (s : 1H)].
(2RS)-2-Acetilamino-3-(tiazol-5-il)-propanoato de etilo
A una solución de 3,3 g de 2-acetilamino-2-(tiazol-5-il-metil)-malonato de dietilo en 70 cm^{3} de etanol se añaden gota a gota 2,7 cm^{3} de sosa 6 N. La mezcla se agita 5 horas, después se vierte gota a gota 1,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 12 N; y se forma un precipitado. Se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para obtener un sólido marrón que se seca 12 horas en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Este residuo se recoge con 50 cm^{3} de dioxano y después se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 3 horas 30. El medio de reacción se evapora a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se cromatografía a una presión de argón de 60 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 31 cm), eluyendo con 675 cm^{3} de diclorometano, 500 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (99/1 en volumen), 500 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (98/02 en volumen), 500 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (97/3 en volumen), 500 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (95/5 en volumen), 500 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol-amoniaco (12/1,5/0,5 en volumen) y 500 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol-amoniaco (12/3/0,5 en volumen). Las fracciones que contienen producto esperado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,8 g de (2RS)-2-acetilamino-3-(tiazol-5-il)-propanoato de etilo en forma de un aceite marrón. [Espectro de masas: DCI m/z=243 MH^{+}]
2-Acetilamino-2-(tiazol-5-il-metil)-malonato de dietilo
Después de disolver 1,24 g de sodio en 20 cm^{3} de etanol, se añaden 10,86 cm^{3} de acetamido-malonato de dietilo y después se calienta a una temperatura cercana a 75ºC. Después de 15 minutos, se añade una solución de 5-clorometil-tiazol en 20 cm^{3} de etanol, y después se calienta durante 2 horas a una temperatura cercana a 75ºC. El medio de reacción se evapora a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se cromatografía a una presión de argón de 60 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 60-200 \mu; diámetro 6,5 cm; altura 40 cm), eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (99/1 en volumen), una mezcla de diclorometano-metanol (98/02 en volumen) y después una mezcla de diclorometano-metanol (95/5 en volumen). Las fracciones que contienen producto se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 3,3 g de 2-acetilamino-2-(tiazol-5-il-metil)-malonato de dietilo en forma de un sólido naranja [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,18 (t, J = 7,5 Hz : 6H); 2,00 (s : 3H); 3,75 (s : 2H); 4,17 (q, J = 7,5 Hz : 4H); 7,61 (s : 1H); 8,37 (s ancho : 1H); 9,00 (s : 1H)].
5-Clorometil-tiazol
A una solución de 8,2 g de 5-metil-tiazol en 250 cm^{3} de tetracloruro de carbono se añaden 11 g de N-cloro-succinimida y después 0,1 g de peróxido de benzoilo. La mezcla se calienta durante 20 horas a una temperatura cercana a 80ºC y después expone a luz U.V. durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría, se filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 20ºC. Se obtienen 6,4 g de 5-clorometil-tiazol [Espectro de masas: DCI m/z=134 MH^{+}]
Ejemplo 23 Diclorhidrato de (+)-(4R)-4-(pirazin-2-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una mezcla racémica de 2,9 g de diclorhidrato de (4RS)-4-(pirazin-2-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina se separa en una columna CHIRALCEL OD10 \mu en una mezcla de heptano-etanol-trietilamina (80/20/0,1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se disuelve en 5 cm^{3} de etanol y después se añaden 6 cm^{3} de ácido clorhídrico en solución de éter dietílico y 15 cm^{3} de éter dietílico. Después de filtrar, lavar con 15 cm^{3} de éter dietílico y secar, se obtienen 0,371 g de diclorhidrato de (+)-(4R)-4-(pirazin-2-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de un sólido beige que funde a 154ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,22 (d, J = 6,5 Hz : 2H); 3,45 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,75 (dd, J = 11,5 y 8 Hz : 1H); 4,73 (mt : 1H); 8,60 (d ancho, J = 2,5 Hz : 1H); 8,63 (dd, J = 2,5 y 1,5 Hz : 1H); 8,66 (s ancho : 1H); 9,09 (mf : 1H); 9,58 (mf : 1H); 9,95 (s ancho : 1H); (\alpha_{D}^{20}= +46,3 +/-1,1 en metanol al 0,5%)].
Diclorhidrato de (4RS)-4-(pirazin-2-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una solución de 7,2 g de N-(terc-butil)-N'-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(pirazin-2-il)-etil]-tiourea en 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 5N se calienta a una temperatura cercana a 110ºC durante 20 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 55ºC y después se recoge en etanol concentrando en las mismas condiciones que antes. El residuo se cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 4 cm; altura 30 cm), eluyendo con una mezcla de ácido acético-agua-acetato de etilo (1/1/4 en volumen). Las fracciones que contienen producto se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. El aceite obtenido se recoge en etanol, y el precipitado obtenido se filtra y después se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 2,9 g de diclorhidrato de (4R,S)-4-(pirazin-2-il-metil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina en forma de un sólido marrón que funde a 190ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,23 (d, J = 6 Hz : 2H); 3,43 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,72 (dd, J = 11,5 y 7,5 Hz : 1H); 4,74 (mt : 1H); 8,59 (s ancho : 1H); 8,64 (s ancho : 1H); 8,67 (s ancho : 1H); 9,29 (mf: 1H); 9,77 (mf : 1H); 10,16 (s ancho: 1H)].
N-(terc-Butil)-N'-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(pirazin-2-il)-etil]-tiourea
A una solución de 7,91 g de diclorhidrato de (2RS)-2-amino-3-(pirazin-2-il)-propan-1-ol en 80 cm^{3} de etanol se añaden con agitación, 11,2 cm^{3} de trietilamina y después 7,2 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. La mezcla se calienta a una temperatura cercana a 50ºC durante 18 horas. Después de enfriar, el medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 100 cm^{3} de agua y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, se lavan con 50 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y después se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 7,2 g de N-(terc-butil)-N'-[(1RS)-1-hidroximetil-2-(pirazin-2-il)-etil]-tiourea en forma de una pasta incolora [Espectro de masas: DCI m/z=269 MH^{+}]
Diclorhidrato de (2RS)-2-amino-3-(pirazin-2-il)-propan-1-ol
Una solución de 11 g de N-[(1RS)-1-hidroxi-metil-2-(pirazin-2-il)-etil]-acetamida en 30 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 N se calienta a una temperatura cercana a 115ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 7,9 g de diclorhidrato de (2RS)-2-amino-3-(pirazin-2-il)-propan-1-ol en forma de una pasta negra [Espectro de masas: DCI m/z=154 MH+]
N-[(1RS)-1-Hidroximetil-2-(pirazin-2-il)-etil]-acetamida
A una solución de 8,5 g (2RS)-2-acetilamino-3-(pirazin-2-il)-propanoato de etilo en 100 cm^{3} de etanol se añaden 2,8 g de borohidruro sódico y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC. Después de 18 horas el medio de reacción se recoge en 50 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de diclorometano y la fase acuosa se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 11 g de N-[(1 RS)-1-hidroximetil-2-(pirazin-2-il)-etil]-acetamida en forma de una pasta marrón [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de unas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,71 (s : 3H); 2,81 (dd, J = 14,5 y 9 Hz : 1H); 3,03 (dd, J = 14,5 y 5 Hz : 1H); 3,35 (dd, J = 11 y 6 Hz : 1H); 3,42 (dd, J = 11 y 5 Hz :1H); 4,11 (mt : 1H); 7,75 (d residual, J = 8,5 Hz : 0,5H); 8,45 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 8,50 (s ancho : 1H); 8,53 (mt: 1H)].
(2RS)-2-Acetilamino-3-(pirazin-2-il)-propanoato de etilo
A una solución de 14 g de 2-acetilamino-2-(pirazin-2-il-metil)-malonato de dietilo en 240 cm^{3} de etanol se añaden gota a gota 12 cm^{3} de sosa 6 N y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC. Después de 1 hora el medio de reacción se neutraliza con 6 cm^{3} de ácido clorhídrico 12 N. Después de 2 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC el medio de reacción se filtra y después los filtrados se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se recoge en 200 cm^{3} de dioxano, se lleva a reflujo durante 2 horas y se concentra como antes. Se obtienen 8,5 g de (2RS)-2-acetilamino-3-(pirazin-2-il)-propanoato de etilo en forma de un sólido crema [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,13 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,80 (s : 3H); 3,12 (dd, J = 14 y 8,5 Hz : 1H); 3,22 (dd, J = 14 y 6 Hz : 1H); 4,07 (q, J = 7 Hz : 2H); 4,71 (mt : 1H); 8,36 (d, J = 8 Hz : 1H); 8,52 (d, J = 2,5 Hz : 1H); de 8,55 a 8,65 (mt : 2H)].
El 2-acetilamino-2-(pirazin-2-il-metil)-malonato de dietilo se puede preparar según C. Petermann y J.L. Fauchere; Helv. Chim. Acta (1983), 66(5), 1513-1518.
Ejemplos 24 y 25
4-(Imidazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina, enantiómero A
y
4-(imidazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina, enantiómero B
Una mezcla racémica de 0,75 g de (4RS)-4-(imidazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina se separa en una columna CHIRALCEL OD10 \mu en una mezcla de heptano-isopropanol-2-trietilamina (80/20/0,1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 0,215 g de 4-(imidazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina, enantiómero A y 0,21 g de 4-(imidazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina, enantiómero B.
4-(Imidazol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina, enantiómero A: Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,93 (dd, J = 11 y 7 Hz : 1H); 3,25 (dd, J = 11 y 7 Hz : 1H); 4,03 (d, J = 6 Hz : 2H); 4,38 (mt : 1H); 6,49 (mf : 2H); 6,88 (s ancho : 1H); 7,20 (s ancho : 1H); 7,64 (s ancho : 1H).
4-(Imidazol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina, enantiómero B: Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,96 (dd, J = 11 y 7,5 Hz : 1H); de 3,20 a 3,40 (mt : 1H); 4,05 (d, J = 6 Hz : 2H); 4,41 (mt : 1H); 6,88 (s ancho : 1H); 7,20 (s ancho : 1H); 7,64 (s ancho : 1H).
(4RS)-4-(Imidazol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
A una solución de 1,39 g de N-[(4RS)-4-(imidazol-1-il-metil)-4,5-dihidrotiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo en 5 cm^{3} de dioxano se añaden 5 cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y después se añade metanol para disolver el medio de reacción. Después de agitar a una temperatura cercana a 20ºC durante 48 horas, el medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se lava con óxido de isopropilo, con acetato de etilo y después con metanol. La suspensión obtenida se filtra y el filtrado se evapora como antes y después se cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol-amoniaco al 28% (50-5-1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas para obtener 0,33 g de (4RS)-4-(imidazol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de un aceite amarillo viscoso [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,93 (mt : 1H); 3,26 (mt : 1H); 4,03 (d, J = 6 Hz : 2H); 4,39 (mt : 1H); 6,49 (mf : 2H); 6,87 (mt : 1H); 7,20 (mt : 1H); 7,63 (s ancho : 1H)].
N-[(4RS)-4-(Imidazol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo
A una solución de 0,085 g de hidruro sódico en 20 cm^{3} de dimetilformamida se añaden 0,21 g de imidazol previamente disuelto en 10 cm^{3} de dimetilformamida. Después de desaparecer el hidruro sódico se añade una solución de 1 g de N-[(4RS)-4-(p-toluenosulfoniloxi-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo en 10 cm^{3} de dimetilformamida y después se agita a una temperatura cercana a 70ºC durante 3 horas. El medio de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico, y después se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido se cromatografía en columna de alúmina eluyendo con acetato de etilo y una mezcla de acetato de etilo-metanol (80/20 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas para obtener 0,25 g de N-[(4RS)-4-(imidazol-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo en forma de una masa amarilla pegajosa [Espectro de masas: DCI m/z=283 MH+ m/z=183 (M-C_{5}H_{7}O_{2})^{+}].
N-[(4RS)-4-(p-Toluenosulfoniloxi-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo
Una solución de 0,8 g de N-[(4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo, 0,76 g de cloruro de p-tolueno-sulfonilo y 0,56 cm^{3} de trietilamina en 25 cm^{3} de diclorometano se agita durante 16 horas a una temperatura cercana a 20ºC. La solución obtenida se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido por evaporación se purifica por cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 60-200 \mu; diámetro 2 cm; altura 25 cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volumen) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,8 g de N-[(4RS)-4-(p-toluenosulfoniloxi-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,48 (s : 9H); 2,46 (s : 3H); 3,10 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,33 (dd, J = 11,5 y 8,5 Hz : 1H); 3,97 (dd, J = 9,5 y 8 Hz : 1H); 4,06 (dd, J = 9,5 y 4,5 Hz : 1H); 4,43 (mt : 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,80 (d, J = 8 Hz : 2H); de 8,50 a 9,40 (mf muy desdoblado : 1H)].
N-[(4RS)-4-Hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo
A una solución de 2 g de 2-[(terc-butoxicarbonil)imino]-(4RS)-4-[(terc-butoxicarbonil)oxi]-metil-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butilo en 20 cm^{3} de metanol se añaden 10 cm^{3} de sosa acuosa N y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo obtenido se recoge en 30 cm^{3} de agua, se filtra, se lava con acetato de etilo y después con agua. Se obtienen 0,37 g de N-[(4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo en forma de sólido blanco [Espectro de masas: DCI m/z=233 MH+ m/z=177 (M-C_{4}H_{7})^{+}].
2-[(terc-Butoxicarbonil)imino]-(4RS)-4-[(terc-butoxicarbonil)oxi]-metil-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 1,98 g de (4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en 20 cm^{3} de diclorometano se añaden 10,91 g de dicarbonato de di-terc-butilo y 2,81 cm^{3} de trietilamina y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC. Después de 4 horas, se añaden otra vez 3 cm^{3} de trietilamina, y después se agita durante 16 horas a una temperatura cercana a 20ºC. Se añaden 50 cm^{3} de agua a la mezcla de reacción y se decanta. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 7 g de 2-[(terc-butoxicarbonil)imino]-(4RS)-4-[(terc-butoxicarbonil)oxi]-metil-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido blanco [Espectro de masas: DCI m/z=433 MH^{+} m/z=333 (M-C_{5}H_{7}O_{2})^{+}].
(4RS)-4-Hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una solución de 90 g de 1-terc-butil-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-tiourea en 500 cm^{3} de ácido clorhídrico 6N se agita a una temperatura cercana a 100ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura cercana a 20ºC y después se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo obtenido se recoge en 100 cm^{3} de agua, se alcaliniza con 100 cm^{3} de sosa 5 N y después se concentra como antes. El aceite obtenido se agita durante 20 horas a una temperatura cercana a 20ºC en 300 cm^{3} de etanol, se filtra, se lava 5 veces con 50 cm^{3} de etanol y 3 veces con 100 cm^{3} de metanol. Los diferentes filtrados se juntan, y se evaporan a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC y después se cristalizan en 400 cm^{3} de etanol para obtener 31 g de (4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de un sólido blanco que funde a 122ºC [Espectro de infrarrojo (KBr): 3311; 3164; 1648; 1601; 1349; 1051 y 982 cm^{-1}].
1-terc-Butil-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-tiourea
A una solución de 14,6 g de 2 amino-1,3-propanodiol en 245 cm^{3} de etanol se añaden 30,4 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 94 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y el residuo se tritura en una mezcla de 160 cm^{3} de éter de petróleo y 26 cm^{3} de etanol, se filtra y después se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 60ºC. Se obtienen 30 g de 1-terc-butil-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-tiourea en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,42 (s : 9H); 3,38 (mt : 2H); 3,54 (mt : 2H); 4,17 (mf: 1H); 4,70 (t, J = 5 Hz : 2H); 7,08 (d, J = 8Hz : 1H); 7,38 (s : 1H)].
Ejemplo 26 Diclorhidrato de (+)-(4R)-4-(tiazol-4-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una solución de 1,75 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(tiazol-4-il)-etil]-tiourea en 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura cercana a 110ºC durante 20 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 60ºC, se recoge en 5 cm^{3} de etanol y después se concentra en las mismas condiciones anteriormente mencionadas. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de etanol, y después se filtra y se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,54 g de diclorhidrato de (+)-(4R)-4-(tiazol-4-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de un sólido de color crema que funde a 195ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,67 (mt : 2H); 3,41 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,68 (dd, J = 11,5 y 8 Hz: 1H); 4,63 (mt: 1H); 7,59 (d, J = 2 Hz : 1H); 9,14 (d, J = 2 Hz : 1H); 9,18 (mf : 1H); 9,66 (mf : 1H); 10,04 (s ancho : 1H); (\alpha_{D}^{20}= +24,2 +/- 0,8 en metanol al 0,5%)].
N-(terc-Butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(tiazol-4-il)-etil]-tiourea
Una solución de 2,5 g de N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(tiazol-4-il)-etil]-carbamato de terc-butilo en 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N y 20 cm^{3} de dioxano se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,9 g de sólido blanco. El sólido obtenido se recoge en 6 cm^{3} de etanol absoluto al cual se añaden 2 cm^{3} de trietilamina y después 2,1 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. La mezcla se agita a una temperatura cercana a 50ºC durante 20 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se recoge en agua y la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra en las condiciones anteriormente mencionadas. El residuo se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,75 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(tiazol-4-il)-etil]-tiourea en forma de un sólido amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,41 (s: 9H); 2,96 (dd, J = 15 y 7 Hz : 1H); 3,05 (dd, J = 15 y 7 Hz : 1H); 3,41 (mt : 2H); 4,62 (mf : 1H); 4,85 (t, J = 5 Hz : 1H); 7,21 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 7,23 (s ancho : 1H); 7,37 (d, J = 2 Hz : 1H); 9,04 (d, J = 2 Hz : 1H)].
N-[(1R)-1-Hidroximetil-2-(tiazol-4-il)-etil]-carbamato de terc-butilo
A una solución de 3 g de BOC-D-(4-tiazolil)alanina en 50 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden con agitación, 1,59 cm^{3} de trietilamina. El medio de reacción se enfría a una temperatura cercana a -18ºC y después se añaden con agitación y en atmósfera inerte, 1,16 cm^{3} de cloroformiato de isobutilo. Después de 40 minutos de agitación a una temperatura cercana a -15ºC el medio de reacción se filtra rápidamente en frío y después se añade a los filtrados, a una temperatura cercana a -15ºC y con agitación, una solución de 0,85 g de borohidruro sódico previamente disuelto en 6 cm^{3} de agua. Después de 18 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC el medio de reacción se diluye con 100 cm^{3} de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. Se obtienen 2,5 g de N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(tiazol-4-il)-etil]-carbamato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro [Espectro de infrarrojo (CCl_{4}): 3442, 3368, 2980, 2932, 2874, 1710, 1501, 1392, 1367, 1243, 1171, 1048 y 875 cm^{-1}].
Ejemplo 27 Diclorhidrato de (+)-(4R)-4-(3-aminopropil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una solución de 9,6 g de N-[(4R)-4-(3-terc-butil-tioureido)-5-hidroxi-pentil]-carbamato de bencilo en 50 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura cercana a 110ºC durante 18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge sucesivamente en 30 cm^{3} de etanol y 20 cm^{3} de isopropanol concentrando entre cada lavado en las mismas condiciones anteriormente mencionadas. El sólido obtenido se recoge en etanol y éter dietílico, se filtra y se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 2,8 g de diclorhidrato de (+)-(4R)-4-(3-aminopropil)-4,5-di-hidrotiazol-2-ilamina en forma de un sólido blanco que funde a 166ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,55 a 1,85 (mt : 4H); 2,81 (mt : 2H); 3,25 (dd, J = 11 y 6 Hz : 1H); 3,69 (dd, J = 11 y 8 Hz : 1H); 4,27 (mt : 1H); 8,16 (mf: 3H); 9,50 (mf desdoblado : 2H); de 9,50 a 10,60 (mf muy desdoblado : 1H); (\alpha_{D}^{20}= +7,5 +/- 0,4 en metanol al 0,5%)].
N-[(4R)-4-(3-terc-Butil-tioureido)-5-hidroxi-pentil]-carbamato de bencilo
A una solución de 16 g de (2R)-5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-(3-terc-butil-tioureido)-pentanoato de etilo en 200 cm^{3} de etanol y 100 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden con agitación, 2,24 g de cloruro de litio. Después de 15 minutos de agitación a una temperatura cercana a 0ºC se añaden 2,24 g de borohidruro sódico. Después de 20 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC se añaden otra vez 0,5 g de borohidruro sódico. El medio de reacción se filtra y los filtrados se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 60-200 \mu; diámetro 5,6 cm; altura 40 cm), eluyendo con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (8/2 en volumen) y una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (6/4 en volumen). Las fracciones que contienen el producto deseado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 9,6 g de N-[(4R)-4-(3-terc-butil-tioureido)-5-hidroxi-pentil]-carbamato de bencilo en forma de un aceite amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,30 a 1,60 (mt : 4H); 1,42 (s : 9H); 3,00 (mt : 2H); de 3,25 a 3,40 (mt : 1H); 3,45 (mt : 1H); 4,21 (mf : 1H); 4,76 (mf : 1H); 5,02 (s : 2H); 7,09 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 7,17 (s ancho : 1H); 7,27 (t, J = 5,5 Hz : 1H); de 7,30 a 7,45 (mt : 5H)].
(2R)-5-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-(3-terc-butil-tioureido)-pentanoato de etilo
A una solución de 13 g de clorhidrato de (2R)-2-amino-5-[(benciloxi)carbonil]amino-pentanoato de etilo en 200 cm^{3} de etanol se añaden 7,5 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC. Después de 48 horas, el medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 16 g de (2R)-5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-(3-terc-butil-tioureido)-pentanoato de etilo en forma de un aceite incoloro [Espectro de masas: El m/z=409 M+ m/z=232 (C_{13}H_{14}NO_{3})^{+} m/z=142 (232-PhCH)^{+} m/z=91
(C_{7}H_{7})^{+}].
Clorhidrato de (2R)-2-amino-5-[(benciloxi)carbonil]-amino-pentanoato de etilo
Una solución de 12,5 g de clorhidrato del ácido (2R)-2-amino-5-[(benciloxi)carbonil]-amino-pentanoico en 200 cm^{3} de etanol se enfría a una temperatura cercana a -20ºC. Se vierten gota a gota 6,5 cm^{3} de cloruro de tionilo y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 13 g de clorhidrato de (2R)-2-amino-5-[(benciloxi)carbonil]amino-pentanoato de etilo [Espectro de masas: DCI m/z=295 MH^{+}].
Clorhidrato del ácido (2R)-2-amino-5-[(benciloxi)-carbonil]amino-pentanoico
A una solución de 15,5 g de clorhidrato de D-ornitina en 1 dm^{3} de agua se añaden 30 g de carbonato básico de cobre II. La mezcla se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 2 horas, se filtra en caliente y se lava con agua. Los filtrados se enfrían a una temperatura cercana a 20ºC y después, con agitación, se añaden 14,5 g de óxido magnésico. El medio de reacción se enfría a una temperatura cercana a 0ºC y después se vierte en 4 veces 15,5 cm^{3} de cloroformiato de bencilo. Después de 18 horas a una temperatura cercana a 20ºC, la mezcla se filtra. El sólido se lava sucesivamente 3 veces con 30 cm^{3} de agua y 3 veces con 30 cm^{3} de éter dietílico y después se suspende en 500 cm^{3} de ácido clorhídrico N con una ligera corriente de sulfuro de hidrógeno durante 2 horas. La suspensión se filtra y el sólido se lava con ácido clorhídrico 0,5 N. Los filtrados se llevan a pH 4-5 con amoniaco diluido, y se forma un precipitado blanco. Después de filtrar y secar en el desecador se obtienen 12,5 g de clorhidrato del ácido (2R)-2-amino-5-[(benciloxi)carbonil]amino-pentanoico en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,40 a 1,80 (mt : 4H); 2,99 (mt : 2H); 3,11 (mt : 1H); 5,02 (s ancho : 2H); de 7,25 a 7,45 (mt : 6H].
Ejemplo 28 Clorhidrato de (+)-(4R)-4-(4-hidroxi-bencil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una solución de 0,2 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-tiourea en 2,6 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura cercana a 110ºC durante 18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 55ºC y después se recoge sucesivamente con 10 cm^{3} de éter isopropílico, 10 cm^{3} de éter dietílico, 10 cm^{3} de pentano, 10 cm^{3} de éter de petróleo, 10 cm^{3} de éter isopropílico, concentrando entre cada lavado en las mismas condiciones anteriormente mencionadas. El sólido obtenido se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 0,098 g de clorhidrato de (+)-(4R)-4-(4-hidroxi-bencil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de un sólido naranja [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,78 (dd, J = 13,5 y 7,5 Hz : 1H); 2,88 (dd, J = 13,5 y 5,5 Hz : 1H); 3,26 (dd, J = 11,5 y 6 Hz : 1H); 3,55 (dd, J = 11,5 y 7,5 Hz :1H); 4,45 (mt : 1H); 6,74 (d, J = 8,5 Hz : 2H); 7,07 (d, J = 8,5 Hz : 2H); 9,09 (mf : 1H); 9,41 (s: 1H); 9,56 (mf: 1H); 9,97 (s ancho : 1H), (\alpha_{D}^{20}= +9,5 +/- 0,5 en metanol al 0,5%)].
N-(terc-Butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-tiourea
A una solución de 0,2 g de 4-[(2R)-2-amino-3-hidroxi-propil]-fenol en 10 cm^{3} de etanol absoluto se añaden 0,15 cm^{3} de trietilamina y después 0,18 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. La mezcla se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas y después se calienta a una temperatura cercana a 60ºC durante 4 horas. Después de enfriar, el medio de reacción se evapora a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y después se cromatografía con una presión de argón de 60 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 2,5 cm; altura 29 cm), eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (98/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,2 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-tiourea, en forma de un aceite viscoso incoloro [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,42 (s : 9H); 2,63 (dd, J = 13,5 y 8 Hz : 1H); 2,72 (dd, J = 13,5 y 5,5 Hz : 1H); de 3,25 a 3,40 (mt : 2H); 4,29 (mf : 1H); 4,83 (t, J = 4,5 Hz : 1H); 6,67 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,05 (d, J = 8 Hz : 2H); 7,15 (d, J = 8 Hz : 1H); 7,26 (s ancho :1 H); 9,16 (s : 1 H)].
4-[(2R)-2-Amino-3-hidroxi-propil)]-fenol
A una solución de 20,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en dioxano se añaden con agitación y en atmósfera inerte, a una temperatura cercana a 20ºC, una solución de 2,2 g de N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbamato de terc-butilo en 24 cm^{3} de diclorometano y 4 cm^{3} de dioxano. La mezcla se calienta a una temperatura cercana a 60ºC durante 18 horas, y después se enfría y concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 60ºC. El residuo se recoge en 50 cm^{3} de diclorometano, se filtra, se tritura en 20 cm^{3} de éter dietílico, se vuelve a filtrar, se lava 2 veces con 5 cm^{3} de éter dietílico y después se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,4 g de 4-[(2R)-2-amino-3-hidroxi-propil]-fenol en forma de un sólido de color beige que funde a 156ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,69 (dd, J = 13 y 9 Hz : 1H); 2,79 (dd, J = 13 y 5,5 Hz : 1H); 3,23 (mt : 1H); de 3,30 a 3,45 (mt : 1H); 3,51 (ddd, J = 11,5-5 y 4,5 Hz : 1H); 5,32 (t, J = 5 Hz : 1H); 6,73 (d, J = 8,5 Hz : 2H); 7,06 (d, J = 8,5 Hz : 2H); 7,95 (mf : 3H); 9,37 (s : 1 H)].
N-[(1R)-1-Hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbamato de terc-butilo
A una solución de 4,38 g de BOC-D-tirosinato de metilo en 25 cm^{3} de tetrahidrofurano se añade con agitación, y en atmósfera inerte, a una temperatura cercana a 20ºC, una solución de 29,6 cm^{3} de hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano. Después se añaden 60 cm^{3} de tetrahidrofurano, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura cercana a 70ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría y después concentré a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 60ºC. El residuo después de evaporación se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC y después se cromatografía a una presión de argón de 60 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 7 cm; altura 24 cm), eluyendo con 10 dm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (98/2 en volumen), 2 dm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (95/5 en volumen) y 2 dm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (90/10 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 2,2 g de N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-carbamato de terc-butilo en forma de un merengue blanquecino [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,35 (s : 9H); 2,46 (dd, J = 14 y 8 Hz : 1H); 2,68 (dd, J = 14 y 6 Hz : 1H); de 3,15 a 3,40 (mt : 2H); 3,50 (mt : 1H); 4,61 (mt : 1H); 6,48 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 6,65 (d, J = 8 Hz : 2H); 6,97 (d, J = 8 Hz : 2H); 9,11 (s ancho : 1 H)].
Ejemplo 29 (+)-4-(Piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una mezcla racémica de 1,75 g de diclorhidrato de (4RS)-4-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina se separa en una columna CHIRALCEL OD 10 \mu en una mezcla heptano-isopropanol-2-trietilamina (80/20/0,1 en volumen) para obtener 0,43 g de (+)-4-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,12 (dd, J = 11 y 6,5 Hz : 1H); 3,20 (d, J = 6,5 Hz : 2H); 3,44 (dd, J = 11 y 7,5 Hz : 1H); 4,32 (mt : 1H); 6,49 (mf: 2H); 7,30 (dd, J = 5 y 1,5 Hz : 2H); 8,37 (dd, J = 5 y 1,5 Hz : 2H), (\alpha_{D}^{20}= +13,3 +/- 0,6 en metanol al 0,5%)].
Diclorhidrato de (4RS)-4-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
A una solución de 0,356 g de N-[(4RS)-4-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo en 5 cm^{3} de metanol y 20 cm^{3} de dioxano se añaden 5 cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en éter diisopropílico y después se filtra para obtener 0,287 g de diclorhidrato de (4RS)-4-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de un sólido de color crema [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,45 (dd, J = 11 y 4,5 Hz : 1H); 3,61 (dd, J = 14 y 7 Hz : 1H); 3,69 (dd, J = 14 y 5,5 Hz : 1H); 3,80 (dd, J = 12 y 8 Hz : 1H); 4,59 (mt : 1H); 8,00 (d ancho, J = 6,5Hz : 2H); 8,66 (d ancho, J = 6,5 Hz : 2H); 9,60 (mf: 1H); 9,81 (mf: 1H); de 10,00 a 10,50 (mf desdoblado : 1H).
N-[(4RS)-4-(Piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo
Se calienta una suspensión de 1,5 g de N-[(4RS)-4-(p-toluenosulfoniloxi-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo en 50 cm^{3} de acetonitrilo hasta disolución y después se añaden con agitación, 0,604 g de 4-mercapto-piridina. Después de enfriar a una temperatura cercana a 20ºC se añaden 1,07 g de carbonato potásico. Después de 48 horas de agitación a una temperatura cercana a 20ºC la mezcla de reacción se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo y agua y se decanta. La fase orgánica se lava con una solución de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se cromatografía en columna de alúmina eluyendo con mezclas sucesivas de acetato de etilo-ciclohexano (50/50 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se purifican por cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,356 g de N-[(4RS)-4-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo en forma de un aceite amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,42 (s : 9 H); 3,09 (dd, J = 11,5 y 6 Hz : 1H); 3,29 (mt : 2H); 3,40 (dd, J = 11,5 y 8 Hz : 1H); 4,25 (mt : 1H); 7,35 (dd, J = 5 y 1,5 Hz : 2H); 8,40 (dd, J = 5 y 1,5 Hz : 2H); de 9,70 a 10,00 (mf desdoblado : 1H)].
Ejemplo 30 Clorhidrato de (4R)-4-(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una solución de 0,6 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-tiourea en 6 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura cercana a 110ºC durante 18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 55ºC, se recoge 2 veces en 20 cm^{3} de etanol, se concentra en las mismas condiciones anteriormente mencionadas, se recoge en 10 cm^{3} de etanol, se filtra y se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 0,296 g de clorhidrato de (4R)-4-(1-oxipiridin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de cristales de color crema [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,04 (AB límite : 2H); 3,34 (dd, J = 12 y 5,5 Hz : 1H); 3,68 (dd, J = 12 y 8 Hz : 1H); 4,63 (mt : 1H); 7,75 (d, J = 7 Hz : 2H); 8,65 (d, J = 7 Hz : 2H); 9,30 (mf : 1H); 9,79 (mf : 1H); 10,30 (s ancho : 1 H].
N-(terc-Butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-tiourea
A una solución de 1,5 g de clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(1-oxi-piridin-4-il)-propan-1-ol en 30 cm^{3} de etanol absoluto se añaden 2,6 cm^{3} de trietilamina y después 1,53 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. Después de volver a añadir 20 cm^{3} de metanol la mezcla se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas y después se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo obtenido por evaporación se recoge en 10 cm^{3} de metanol, se añaden 1 cm^{3} de trietilamina y después 1,5 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. La mezcla se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 48 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 25 cm^{3} de acetato de etilo, se filtra, se lava con 10 cm^{3} de acetato de etilo y 20 cm^{3} de óxido de isopropilo. El clorhidrato de trietilamina se elimina pasándolo por una columna de alúmina. Se obtienen 0,6 g de N-(terc-butil)-N'-[(1R)-1-hidroximetil-2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-tiourea en forma de cristales blancos [R^{f}= 0,36 en una mezcla diclorometano-metanol (90/10 en volumen) en placa de alúmina Merck 60 F_{254} (tipo E)].
Clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(1-oxi-piridin-4-il)-propan-1-ol
A una solución de 2 g de N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-carbamato de terc-butilo en 20 cm^{3} de dioxano se añaden con agitación, a una temperatura cercana a 20ºC, una solución de 20 cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La mezcla se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas, y después se recoge en 40 cm^{3} de dioxano, se agita 30 minutos y se filtra. El precipitado se lava con 10 cm^{3} de dioxano y después con 25 cm^{3} de éter isopropílico y se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,54 g de clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(1-oxi-piridin-4-il)-propan-1-ol en forma de un sólido amarillo pálido [Espectro de R.M.N.^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,08 (d, J = 6 Hz : 2H); de 3,40 a 3,55 (mt : 2H); de 3,55 a 3,70 (mt : 1H); 7,78 (d, J = 6,5 Hz : 2H); 8,26 (s ancho : 3H); 8,71 (d, J = 6,5 Hz : 2H)].
N-[(1R)-1-Hidroximetil-2-(1-oxi-piridin-4-il)-etil]-carbamato de terc-butilo
A una solución de 1,01 g de ácido m-cloroperbenzoico al 77% en 10 cm^{3} de diclorometano se añade 1 g de (1R)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxietil-carbamato de terc-butilo en 5 cm^{3} de diclorometano y después se calienta a una temperatura cercana a 60ºC. Después de 45 minutos, se añaden otra vez 0,65 g de ácido m-cloroperbenzoico y después se calienta 1 hora a una temperatura cercana a 60ºC, y después se repite la operación anteriormente mencionada. Después de 2 horas de calentamiento a una temperatura cercana a 60ºC, se enfría y después se recoge el medio de reacción en 50 cm^{3} de diclorometano y 50 cm^{3} de sosa N. La fase acuosa se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 50 cm^{3} de diclorometano, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 0,15 g de N-[(1R)-1-hidroximetil-2-(1-oxi-piridin-4-il-)-etil]-carbamato de terc-butilo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,32 (s : 9H); de 2,45 a 2,60 (mt : 1H); 2,86 (d muy ancho, J = 13,5 Hz : 1H); de 3,20 a 3,45 (mt : 2H); 3,63 (mt : 1H); 4,80 (mt : 1H); 6,67 (d ancho, J = 9 Hz : 1H); 7,23 (d ancho, J = 5,5Hz : 2H); 8,14 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H)].
Ejemplo 31 Diclorhidrato de (+)-4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una mezcla racémica de 0,35 g de diclorhidrato de (4RS)-4-(1,2,4)-triazol-1-ilmetil-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina se separa en una columna CHIRALPAK AS 20 \mu en una mezcla heptano-etanol-trietilamina (80/20/0,1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 0,08 g de (+)-4-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de un sólido amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,46 (dd, J = 11,5 y 4,5 Hz : 1H); 3,76 (dd, J = 11,5 y 8,5 Hz : 1H); 4,51 (d, J = 5 Hz : 2H); 4,69 (mt : 1H); 8,13 (s ancho : 1H); 8,68 (s ancho : 1H); 9,30 (mf: 1H); 9,73 (mf: 1H); 10,10 (s ancho : 1H), (\alpha_{D}^{20}= +13,2 +/- 0,7 en metanol al 0,5%)].
Diclorhidrato de (4RS)-4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una solución de 0,3 g de N-[(4RS)-4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo en 10 cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en solución de dioxano se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 34 horas. El medio de reacción se filtra y después se lava 3 veces con 5 cm^{3} de éter dietílico y se seca en el desecador. Se obtienen 0,14 g de diclorhidrato de (4RS)-4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de un merengue blanco [Espectro de masas: EI m/z=184 MH+ m/z=183 M^{+}. m/z=114 C_{4}H_{6}N_{2}^{+}. m/z=101 C_{3}H_{5}N_{2}S^{+} pico base m/z=36 HCl DCI m/z=184 MH^{+}].
N-[(4RS)-4-(1,2,4-Triazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo
A una solución de 0,35 g de hidruro sódico en 7 cm^{3} de dimetilsulfóxido se añaden, a una temperatura cercana a 20ºC y en atmósfera inerte, 0,6 g de 1,2,4 triazol. La mezcla se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 45 minutos y después se añade 1 g de N-[(4RS)-4-(yodometil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo. Después de 3 horas de agitación a una temperatura cercana a 60ºC se añaden al medio de reacción 30 cm^{3} de una solución saturada de cloruro amónico, y se extrae 4 veces con 10 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con 10 cm^{3} de una solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y después se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se cromatografía a una presión de argón de 70 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 4 cm; altura 18 cm), eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (5/1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,34 g de N-[(4RS)-4-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo en forma de una espuma blanca [Espectro de masas: El m/z=283 M^{+}. m/z=201 C_{8}H_{13}N_{2}O_{2}S^{+} m/z=145 C_{4}H_{5}N_{2}O_{2}S^{+} m/z=101 C_{3}H_{5}N_{2}S^{+} m/z=82 C_{3}H_{4}N_{3}^{+} m/z=57 C_{4}H_{9}^{+}].
N-[(4RS)-4-(Yodometil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo
A una suspensión de 25,4 g de alilsulfanil-[(terc-butoxicarbonil)amino]-metiliden-carbamato de terc-butilo en 650 cm^{3} de diclorometano se añaden, a una temperatura cercana a 20ºC, 17 g de bicarbonato sódico y después una solución de 24,4 g de yodo previamente disuelto en 850 cm^{3} de diclorometano. Después de 72 horas a una temperatura cercana a 20ºC se añaden al medio de reacción 500 cm^{3} de agua y 500 cm^{3} de una solución saturada de bicarbonato sódico y después se extrae 2 veces con 1 dm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con una solución saturada de sulfito sódico, y después una solución saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato magnésico, y después se concentran a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo obtenido se cristaliza en acetato de etilo. Se obtienen 20,5 g de N-[(4RS)-4-(yodometil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,41 (s : 9H); 2,97 (dd, J = 11,5 y 7 Hz : 1H); de 3,30 a 3,50 (mt : 3H); 4,12 (mt : 1H); 9,89 (mf : 1H)].
Alilsulfanil-[(terc-butoxicarbonil)amino]-metiliden-carbamato de terc-butilo
A una solución de 5 g de clorhidrato de 2-alil-isotiourea en 50 cm^{3} de diclorometano se añade una cantidad catalítica de 4-(dimetil-amino)-piridina y 4,7 cm^{3} de trietilamina y después se vierte gota a gota una solución de 7,1 g de dicarbonato de di-terc-butilo previamente disuelto en 30 cm^{3} de diclorometano. Después de 48 horas, el medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. El residuo se cromatografía a una presión de argón de 70 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 4 cm; altura aproximadamente 30 cm), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-ciclohexano (90/10 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 0,2 g de alilsulfanil-[(terc-butoxi-carbonil)amino]-metiliden-carbamato de terc-butilo [Espectro de masas: DCI m/z=317 MH^{+} m/z=261 C_{10}H_{17}O_{4}N_{2}S^{+} m/z=217 C_{9}H_{17}O_{2}N_{2}S^{+}m/z=161 C_{5}H_{9}O_{2}N_{2}S^{+}].
Clorhidrato de 2-alil-isotiourea
A una suspensión de 15 g de tiourea en 120 cm^{3} de etanol se añaden, a una temperatura cercana a 20ºC, 16 cm^{3} de cloruro de alilo. Después de 15 horas a una temperatura cercana a 80ºC el medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El sólido obtenido se recoge 3 veces en 100 cm^{3} de éter dietílico y después se filtra. Se obtienen 29 g de clorhidrato de 2-alil-isotiourea en forma de un sólido blanco [Espectro de masas: DCI m/z=117 MH^{+}].
Ejemplo 32 (+)-(4R,5R)-5-Etil-4-(piridin-4-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
Una suspensión de 4,2 g de N-terc-butil-N'-[(1R,2S)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-butil]-tiourea en 40 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta a una temperatura cercana a 100ºC durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo se cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 3,6 cm; altura 24 cm), eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (98/2 en volumen) y después una mezcla de diclorometano-metanol (97/3 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se juntan y después se concentran en las condiciones anteriormente mencionadas, se recogen en 30 cm^{3} de diclorometano, se alcalinizan con sosa N. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se seca en el desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 1,4 g de (+)-(4R,5R)-5-etil-4-(piridin-4-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de un sólido blanco que funde a 124ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,83 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,43 (mt : 1H); 1,61 (mt : 1H); 2,70 (AB límite : 2H); 3,40 (mt : 1H); 4,08 (mt : 1H); 6,28 (mf : 2H); 7,29 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 8,45 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H), (\alpha_{D}^{20}= +166,9 +/- 2,4 en metanol al 0,5%].
N-terc-Butil-N'-[(1R,2S)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-butil]-tiourea
A una solución de 3,6 g de diclorhidrato de (2R,3S)-2-amino-1-(piridin-4-il)-pentan-3-ol en 60 cm^{3} de etanol se añaden 4,3 cm^{3} de trietilamina y después 2,6 cm^{3} de isotiocianato de terc-butilo. La mezcla se calienta a una temperatura cercana a 50ºC durante 18 horas. Después de enfriar el medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 50 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava con 30 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra en las condiciones anteriormente mencionadas. Se obtienen 4,3 g de N-terc-butil-N'-[(1R,2S)-1-(piridin-4-il-metil)-2-hidroxi-butil]-tiourea en forma de un aceite espeso incoloro [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,80 (t, J = 7,5 Hz : 3H); de 1,25 a 1,55 (mt : 2H); 1,37 (s : 9H); 2,72 (dd, J = 14 y 9Hz: 1H); 2,93 (dd, J = 14 y 4,5 Hz : 1H); 3,37 (mt : 1H); 4,60 (mt : 1H); 4,88 (mf : 1H); 7,11 (s: 1H); 7,16 (d, J = 8,5 Hz : 1H); 7,26 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 8,43 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H)].
Diclorhidrato de (2R,3S)-2-amino-1-(piridin-4-il)-pentan-3-ol
A una solución de 4 g de N-[(1R,2S)-2-hidroxi-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato de terc-butilo y 50 cm^{3} de dioxano se añaden con agitación, a una temperatura cercana a 20ºC, una solución de 50 cm^{3} de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La mezcla se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas y después se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura cercana a 60ºC. Se obtienen 3,6 g de diclorhidrato de (2R,3S)-2-amino-1-(piridin-4-il)-pentan-3-ol en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz : 3H); de 1,30 a 1,65 (mt : 2H); 3,13 (dd, J = 14 y 9 Hz: 1H); 3,28 (dd, J = 14 y 5 Hz : 1H); 3,52 (mt: 1H); 3,68 (mt: 1H); 8,11 (d ancho, J = 6,5 Hz : 2H); 8,25 (mf : 3H); 8,90 (d ancho, J = 6,5 Hz : 2H)].
N-[(1R,2S)-2-Hidroxi-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato de terc-butilo
9,5 g de una mezcla 85%/15% de los dos diastereoisómeros del N-[(2RS)-2-hidroxi-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato de terc-butilo se separa en una columna KROMASIL®10 \mu C8 en una mezcla de acetonitrilo-metanol-tetrahidrofurano-agua (15/15/5/65 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se concentran a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC para obtener 4 g de diclorhidrato de N-[(1R,2S)-2-hidroxi-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanco [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,91 (t, J = 7,5 Hz : 3H); 1,26 (s : 9H); 1,30 (mt : 1H); 1,52 (mt : 1H); de 2,45 a 2,60 (mt : 1H); 3,02 (dd, J = 14 y 3,5 Hz: 1H); 3,28 (mt: 1H); 3,53 (mt: 1H); 4,71 (d, J=6Hz : 1H); 6,62 (d, J = 9,5 Hz : 1H); 7,20 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 8,42 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H)].
N-[(2RS)-2-Hidroxi-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato de terc-butilo
A una solución de 10,5 g de N-[(1R)-2-oxobutil-1-(piridin-4-il-metil)]-carbamato de terc-butilo en 150 cm^{3} de etanol, con agitación, y a una temperatura cercana a 10ºC se añaden 2,1 g de borohidruro sódico, y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC, se recoge en 100 cm^{3} de agua, se extrae con 200 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa), a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 9,5 g de una mezcla 85%/15% de los dos diastereoisómeros del N-[(2RS)-2-hidroxi-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato de terc-butilo en forma de una goma amarilla [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Se observa una mezcla de los dos diastereoisómeros en una proporción 85-15; \delta = de 0,85 a 0,95 (mt : 3H); de 1,25 a 1,60 (mt : 2H); 1,26 y 1,29 (2s : 9H en total); de 2,45 a 2,60 (mt : 0,85H); 2,67 (dd, J = 14 y 10 Hz : 0,15H); 2,80 (dd, J = 14 y 4,5 Hz : 0,15H); 3,02 (dd, J = 14 y 4,5 Hz : 0,85H); de 3,20 a 3,35 (mt : 1H); 3,52 (mt : 0,85H); 3,69 (mt : 0,15H); 4,61 (d, J = 6 Hz : 0,15H); 4,71 (d, J = 6 Hz : 0,85H); 6,41 (d, J = 9,5 Hz : 0,15H); 6,62 (d, J = 9,5 Hz : 0,85H); 7,20 (d, J = 6 Hz : 1,7H); 7,23 (d, J = 6 Hz : 0,3H); de 8,35 a 8,50 (mt : 2H en total)].
N-[(1R)-2-Oxo-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato de terc-butilo
A una mezcla, en atmósfera inerte, de 14 g de N-{2-[N-metoxi-N-(metil)amino]-2-oxo-(1R)-1-(piridin-4-il-metil)-etil}-carbamato de terc-butilo en 350 cm^{3} de tetrahidrofurano, enfriada a una temperatura cercana a 0ºC, se añaden en 1 hora, 50 cm^{3} de una solución de bromuro de etilmagnesio 3 N en solución de éter dietílico. Después de agitar 48 horas a 0ºC se añade agua al medio de reacción, se extrae con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y después se concentra a presión reducida (2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen 10,5 g de N-[(1R)-2-oxo-1-(piridin-4-il-metil)-butil]-carbamato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo [Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,94 (t, J = 7Hz : 3H); 1,32 (s : 9H); de 2,40 a 2,65 (mt : 2H); 2,70 (dd, J = 14 y 10,5 Hz : 1H); 3,06 (dd, J = 14 y 4,5 Hz : 1H); 4,22 (mt : 1H); 7,26 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H); 7,44 (d ancho, J = 8 Hz : 1H); 8,45 (d ancho, J = 5,5 Hz : 2H)].
Ejemplo 33 Clorhidrato de (4R)-4-(tien-2-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
A una solución de 2,5 g (9,23 mmol) de Boc-D-2-tienilalanina y de 1,3 cm^{3} (9,4 mmol) de trietilamina en 100 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro a -20ºC se añaden gota a gota 0,9 cm^{3} (9,4 mmol) de cloroformiato de etilo. La suspensión resultante se agita a -20ºC durante 1 hora y después se filtra. El filtrado se enfría a -20ºC, y después se añade una solución de 0,71 g (20,9 mmol) de borohidruro sódico en 5 cm^{3} de agua. La mezcla de reacción se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 64 horas, y después se concentra a vacío para dar un residuo que se usa directamente sin purificar. Una suspensión del producto obtenido en 20 cm^{3} de dioxano se trata con 6 cm^{3} de una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano, y después se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 16 horas. Después de concentrar el medio de reacción a vacío, se obtienen 7,5 g de un sólido blanco que se usa directamente sin purificar.
Una suspensión del producto anteriormente mencionado (1,0 g), trietilamina (4 cm^{3}, 28,7 mmol) e isotiocianato de terc-butilo (0,50 g, 4,3 mmol) en 10 cm^{3} de etanol se calienta con agitación, a una temperatura cercana a 50ºC durante 4 horas. Después de concentrar a vacío, el residuo se recoge 2 veces en 50 cm^{3} de acetato de etilo, y después se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 1:1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se concentran a presión reducida para dar 255 mg de un sólido blanco que se usa directamente.
Una suspensión del producto obtenido previamente (240 mg, 0,88 mmol) se calienta a reflujo en 6 cm^{3} de una solución de ácido clorhídrico 6 N durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentra a vacío hasta sequedad, y el residuo marrón se tritura en una mezcla de etanol (5 cm^{3}) y de acetato de etilo (3 cm^{3}), y después se filtra. Esta operación de trituración se repite 3 veces, hasta que se obtiene una solución amarillo claro. Después de concentración parcial, el producto cristaliza, se filtra y después se seca a vacío para dar 64 mg de clorhidrato de (4R)-4-(tien-2-il-metil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina en forma de cristales amarillo claro que funden a 125-127ºC [Espectro de RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 10,1 (s ancho, 1H), 9,7 (s ancho, 1H), 9,3 (s ancho, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,6 (m,1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (m, 2H)].
Las composiciones farmacéuticas según la invención están compuestas por un compuesto de fórmula (I) o un isómero o un tautómero o una sal de dicho compuesto, en estado puro o en forma de una composición en la cual está asociado a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención se pueden usar por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración oral, se pueden usar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o gránulos. En las composiciones, el principio activo según la invención se mezcla con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, con corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender también sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como estearato magnésico, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden usar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyente inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromas o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser preferiblemente soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se puede usar agua, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo, oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener igualmente adyuvantes, en particular agentes humectantes, agentes de isotonicidad, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de diferentes formas, por ejemplo, por filtración esterilizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. También, se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
En terapia humana, los compuestos según la invención son particularmente útiles para tratar y/o prevenir la esclerosis en placas, isquemia cerebral focal o global, traumatismos cerebrales o espinales, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, migraña, depresión, esquizofrenia, ansiedad, epilepsia, diabetes, aterosclerosis, miocarditis, artritis, artrosis, asma, síndrome del colon irritable, enfermedad de Crohn, peritonitis, reflujo gastroesofágico, uveítis, síndrome de Guillain-Barré, glomerulonefritis, lupus eritematoso, psoriasis, crecimiento de determinadas formas tumorales, como por ejemplo epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas, e infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares, gram-positivas o gram-negativas.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración usada; y en general están comprendidas entre 1 mg y 100 mg por día, por vía oral para un adulto, con dosis unitarias que van de 0,5 mg a 50 mg de sustancia activa.
De forma general, el médico determinará la posología adecuada en función de la edad, el peso y de todos los demás factores del sujeto que se va a tratar.
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones según la invención:
Ejemplo A
Se preparan cápsulas, según la técnica habitual, con dosificación de 50 mg de producto activo, que tienen la siguiente composición:
- Compuesto de fórmula (I) 50 mg
- Celulosa 18 mg
- Lactosa 55 mg
- Sílice coloidal 1 mg
- Carboximetilalmidón sódico 10 mg
- Talco 10 mg
- Estearato magnésico 1 mg
Ejemplo B
Se preparan comprimidos, según la técnica habitual, con dosificación de 50 mg de producto activo, que tienen la siguiente composición:
- Compuesto de fórmula (I) 50 mg
- Lactosa 104 mg
- Celulosa 40 mg
- Polividona 10 mg
- Carboximetilalmidón sódico 22 mg
- Talco 10 mg
- Estearato magnésico 2 mg
- Sílice coloidal 2 mg
- \begin{minipage}[t]{105mm} Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) c.s. para 1 comprimido recubierto con película de 245 mg.\end{minipage}
Ejemplo C
Se prepara una solución inyectable que contiene 10 mg de producto activo que tiene la siguiente composición:
- Compuesto de fórmula (I) 10 mg
- Ácido benzoico 80 mg
- Alcohol bencílico 0,06 ml
- Benzoato sódico 80 mg
- Etanol al 95% 0,4 ml
- Hidróxido sódico 24 mg
- Propilenglicol 1,6 ml
- Agua c.s. para 4 ml
La presente invención se refiere igualmente al método de prevención y tratamiento de enfermedades en las que está implicada una producción anómala de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la NO-sintasa inducible (NOS-2 o iNOS), por administración de un compuesto de fórmula (I), sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, su tautómero y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims (21)

1. Uso de derivados de 2-aminotiazolina de fórmula:
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9 
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en la que
o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o C(=NH)CH_{3},
o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, N-óxido de piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
R_{4} representa un radical piridilo o N-óxido de piridilo.
alq representa un radical alquileno
entendiendo que los radicales alquilo y alquileno contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada,
los racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar composiciones farmacéuticas para prevenir y tratar enfermedades en las que está implicada una producción anómala de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la NO-sintasa inducible (NOS-2 o iNOS).
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque en la fórmula (I) R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R_{2} es un radical -alq-NH_{2}, fenilo sustituido con un radical -NH-C(=NH)CH_{3}, -CH_{2}-R_{3}, y R_{3} es un radical piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro o carboxi o -CH_{2}-S-R_{4} y R_{4} es un radical piridilo.
3. Uso según una de las reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{2} es una cadena -CH_{2}-R_{3} o -CH_{2}-S-R_{4}, R_{3} es un radical 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 4- o 5-tiazolilo, 1-imidazolilo, 1-triazolilo, 2-pirazinilo, fenilo o fenilo sustituido en la posición 3 con un radical nitro o carboxi, R_{4} es un radical 4-piridilo.
4. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se elige entre los siguientes compuestos:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-butil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-hidroxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-aminopropil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
N-óxido de la 4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se elige entre los siguientes compuestos:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-butil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(5S)-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-ciclohexilmetil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-aminopropil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-hidroxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
N-óxido de la (4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se elige entre los siguientes compuestos:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se elige entre los siguientes compuestos:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
8. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o -NH-C(=NH)CH_{3},
o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
R_{4} representa un radical piridilo,
alq representa un radical alquileno,
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
excepto los compuestos para los que R_{1} es hexilo o metilo, y R_{2} es hidrógeno, o bien R_{1} y R_{2} son metilo, y los racémicos de los compuestos para los que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es metilo, etilo o n-propilo.
entendiéndose que los radicales alquilo y alquileno contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada.
9. Compuestos según la reivindicación 8, para los cuales R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{2} es un radical -alq-NH_{2}, fenilo sustituido con un radical -NH-C(=NH)CH_{3}, -CH_{2}-R_{3} para el cual R_{3} es un radical piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirazinilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro o carboxi, o -CH_{2}-S-R_{4} para el cual R_{4} es un radical piridilo, entendiéndose que los radicales alquilo y alquileno contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada,
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizados porque R_{3} es un radical 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 4- o 5-tiazolilo, 1-imidazolilo, 1-triazolilo, 2-pirazinilo, fenilo o fenilo sustituido en la posición 3 con un radical nitro o carboxi y R_{4} es un radical 4-piridilo.
11. Compuestos según la reivindicación 8, elegidos entre los siguientes:
4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos según la reivindicación 8, elegidos entre los siguientes:
(+)-(4R)-4-(3-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4R)-4-(3-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(2-tienilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
[3-(2-amino-4,5-dihidro-tiazol-4-il)-fenil]-(1-imino-etil)-amina
(+)-(4R)-4-bencil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(3-carboxibencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(3-nitrobencil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S,5S)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-(4S)-4-(4-aminobutil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S,5R)-4-bencil-5-metil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-metil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R,5R)-5-etil-4-(4-piridilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(-)-4-(5-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(2-pirazinilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4R)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(4S)-4-(1-imidazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-(4R)-4-(4-tiazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(4-piridilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
(+)-4-(1-triazolilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que
o R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R_{2} es un radical alquilo, -alq-NH_{2}, -CH_{2}-R_{3}, -CH_{2}-S-R_{4}o fenilo sustituido con un radical nitro o -NH-C(=NH)CH_{3},
o R_{1} es un radical alquilo y R_{2} es un átomo de hidrógeno,
R_{3} es un radical cicloalquilo (3-6C), piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazolilo, fenilo o fenilo sustituido con un radical nitro, hidroxi o carboxi,
R_{4} representa un radical piridilo,
alq representa un radical alquileno,
sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
excepto los compuestos para los que R_{1} es un radical metilo, y R_{2} es un átomo de hidrógeno, o bien R_{1} es hidrógeno y R_{2} es metilo, etilo o n-propilo.
entendiéndose que los radicales alquilo y alquileno contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada.
14. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 8, caracterizado porque se cicla un derivado de fórmula:
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que en la reivindicación 8, se aisla el producto y se transforma, si procede, en sal farmacéuticamente aceptable.
15. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 8, para la que R_{2} es un radical fenilo sustituido con un radical -NH-C(=NH)CH_{3}, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de fórmula:
13 
\vskip1.000000\baselineskip
con el clorhidrato de etanimidotioato de bencilo, se aisla el producto y si procede, se transforma en sal farmacéuticamente aceptable.
16. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 8, para la que R_{2} es un radical -CH_{2}-R_{3} en el que R_{3} es un radical 1-imidazolilo o 1-(1,2,4-triazolilo), caracterizado porque se hace reaccionar el imidazol o el 1,2,4-triazol con un derivado de fórmula:
14
en la que R_{1} tiene los mismos significados que en la reivindicación 8, X es un átomo de halógeno o un radical tosilo, Ra y Rb son átomos de hidrógeno o grupos protectores del grupo funcional amina, seguido si procede, de una desprotección, se aisla el producto y si procede, se transforma en sal farmacéuticamente aceptable.
17. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 8, para los que R_{2} es un radical -CH_{2}-S-R_{4}, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula:
15
en la que R_{1} tiene los mismos significados que en la reivindicación 8, X es un átomo de halógeno o un radical tosilo, Ra y Rb son átomos de hidrógeno o grupos protectores del grupo funcional amina, con un derivado de fórmula HS-R_{4} en la que R_{4} tiene el mismo significado que la reivindicación 8, seguido si procede, de una desprotección del grupo funcional amina, se aisla el producto y si procede, se transforma en sal farmacéuticamente aceptable.
18. Compuestos de fórmula:
16 
\vskip1.000000\baselineskip
19. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 14, y en la que R_{1} es un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula (IIa)
(IIa)R_{2} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{CO _{2} H}}
H --- NHRa
siendo R_{2} tal como se define en la reivindicación 1 y siendo Ra o un átomo de hidrógeno, o un grupo protector del grupo funcional amina tal que CO_{2}-tbu, a la acción de un agente de reducción con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IIb)
(IIb)R_{2} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{2} OH}}
H --- NHRa
que se somete a la acción de un agente de desprotección con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IIc)
(IIc)R_{2} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{2} OH}}
H --- NH_{2}
\newpage
que se somete a la acción de tiocianato de terc-butilo, con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IId)
(IId)R_{2} --- 
\delm{C}{\delm{\para}{CH _{2} OH}}
H --- NH --- CS --- NH --- C(CH_{3})_{3}
que corresponde al compuesto de fórmula (II), representando R_{1} un átomo de hidrógeno.
20. A título de compuestos intermedios, los compuestos de fórmula (IId) tal como se define en la reivindicación 19.
21. A título de compuestos intermedios, el compuesto de fórmula (IId) tal como se define en la reivindicación 19 y en la que R_{2} representa una agrupación 4-piridilmetilo.
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