ES2246327T3 - Derivados de 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa. - Google Patents
Derivados de 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula: en la cual R representa un radical -alk-S-alk-Ar, fenilo o fenilo sustituido con alcoxi (1-6C de cadena lineal o ramifi-cada) o halógeno, Ar representa un radical fenilo y alk un radical alquileno (1-6C de cadena lineal o ramificada), sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, su tautómero y sus sales farmacéuticamente aceptables para su utilización como medicamento.
Description
Derivados de
4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
y su utilización como inhibidores de NO-sintasa.
El presente invento se refiere a las
composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un
derivado de
4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
de fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, a los nuevos derivados de la fórmula
(I) y a su
preparación.
Los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores
de la síntesis del monóxido de nitrógeno y, particularmente, del
isoformo inducible de esta enzima.
El monóxido de nitrógeno (NO) es un radical
difusible implicado en numerosos procesos biológicos y patológicos.
Se sintetiza por oxidación de L-arginina, una
reacción catalizada por una familia de enzimas denominada sintasa
del monóxido de nitrógeno o NO-sintasa (NOS),
referenciada en el sistema internacional de nomenclatura de las
enzimas con el número E.C. 1.14.13.39.
Se conocen tres isoformas de NOS, de las cuales
dos son constitutivas y una inducible:
- una NOS neuronal (NOS-1 o nNOS)
se aisló y clonó en un principio a partir de tejido nervioso, en
donde es una enzima constitutiva. La NOS-1 produce
NO en respuesta a diversos estímulos fisiológicos tales como la
activación de receptores de membranas según un mecanismo que depende
del calcio y de la calmodulina.
- una NOS inducible (NOS-2 o
iNOS) puede ser inducida en respuesta a estímulos inmunológicos
tales como, por ejemplo, las citoquinas o los antígenos bacterianos
en diferentes células tales como, por ejemplo, los macrófagos, las
células endoteliales, los hepatocitos, las células gliales, así como
un gran número de otros tipos de células. la actividad de esta
isoforma no está regulada por el calcio. Es por ello por lo que, una
vez inducida, produce grandes cantidades de NO durante largo
tiempo.
- una NOS endotelial (NOS-3 o
eNOS) es constitutiva y dependiente de calcio/calmodulina. En un
principio fue identificada en células del endotelio vascular, en
donde genera NO en respuesta de estímulos fisiológicos tales como la
activación de los receptores de membrana.
El NO producido por las isoformas constitutivas
neuronales y endoteliales (NOS-1 y
NOS-3) está implicado generalmente en funciones de
señalización intercelular. Por ejemplo, las células endoteliales que
tapizan la pared interior de los vasos sanguíneos inducen la
relajación de las células musculares lisas subyacentes por vía de la
producción de NO. Contribuye así a la regulación de la presión
arterial.
El NO producido en gran cantidad por la isoforma
inducible NOS-2 está implicado, entre otras cosas,
en los fenómenos patológicos asociados a los procesos inflamatorios
agudos y crónicos en una gran variedad de tejidos y de órganos.
Una producción excesiva de NO por inducción de
NOS-2 participa así en patologías degenerativas del
sistema nervioso tales como, por ejemplo, la esclerosis en placas,
la isquemia cerebral focal o global, los traumatismos cerebrales o
espinales, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington,
la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la
migrana, depresión, esquizofrenia, ansiedad, epilepsia. Además,
aparte del sistema nervioso central, la inducción de
NOS-2 está implicada en numerosas patologías con
componentes inflamatorios tales como, por ejemplo, la diabetes, la
aterosclerosis, la miocarditis, la artritis, la artrosis, el asma,
el síndrome del colón irritable, la enfermedad de Crohn, la
peritonitis, el reflujo gastro-esofágico, la
uveitis, el síndrome de Guillain-Barré, la
glomerulo-nefritis, el lupus eritematosos, la
psoriasis. La NOS-2 ha sido implicada también en el
crecimiento de ciertas formas de tumores tales como, por ejemplo,
los epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas, y en las infecciones
por bacterias intracelulares o extracelulares,
gram-positivas o gram-negativas.
Por lo tanto, en todas las situaciones en las que
es nefasta una producción anormal de NO, parece ser deseable
disminuir la producción de NO por la administración de sustancias
capaces de inhibir la NOS-2.
Los inhibidores de NOS derivados de tiazolinas se
describen especialmente en las solicitudes de patente WO94/
12165, WO95/11231 y WO96/14842.
12165, WO95/11231 y WO96/14842.
Las composiciones farmacéuticas según el presente
invento son aquellas que, como principio activo, contienen un
derivado de la fórmula (I), en la cual R representa un radical
alk-S-alk-Ar, fenilo
o fenilo sustituido con alcoxi o halógeno, Ar es un radical fenilo y
alk representa un radical alquileno.
Cuando R es un fenilo sustituido, éste está
preferente-mente monosustituido y, en particular, en
posición 3 o 4.
En las definiciones precedentes y en las
siguientes, los radicales alquilo, alquileno, alcoxi y las porciones
alquilo y alcoxi contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal
o ramificada.
Los átomos de halógeno son los átomos de bromo,
cloro, yodo y flúor y, más particularmente el átomo de bromo.
Los radicales alcoxi son especialmente los
radicales metoxi, etoxi, propoxi y, más preferentemente metoxi.
Preferentemente, R representa un radical fenilo,
fenilo monosustituido con alcoxi y, más particularmente, metoxi, o
con un átomo de halógeno y, más particularmente de bromo.
Los compuestos de la fórmula (I) presentan uno o
varios átomos de carbono asimétricos y, por consiguiente, se pueden
presentar en forma de racémicos, enantiómeros y
diastereo-isómeros; formando éstos igualmente parte
del invento, así como sus mezclas.
Además, los compuestos de la fórmula (I) se
pueden presentar en la forma tautómera (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos tautómeros forman igualmente parte del
invento.
Las composiciones farmacéuticas preferidas son
aquellas que contienen un compuesto de la fórmula (I), sus
racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, su tautómero, así como
sus sales farmacéuticamente aceptables, elegido entre los compuestos
siguientes:
- 4-(3-bromofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-fenil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(bencilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
De modo aún más preferido son las composiciones
farmacéuticas que, como principio activo, contienen un compuesto de
la fórmula (I), su tautómero o sus sales farmacéuticamente
aceptables, elegido entre los compuestos siguientes:
- (4RS)-4-(3-bromofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- (-)-(4R)-4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- (-)-(4R)-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina.
El derivado de la fórmula (I) en el cual R es
fenilo es conocido (Chem. Abs., número de registro
76999-87-6).
Los otros derivados de la fórmula (I) son nuevos
y como tales forman parte del invento.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son
los compuestos siguientes:
- 4-(3-bromofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(bencilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Todavía más preferidos son los compuestos
siguientes:
- (4RS)-4-(3-bromofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- (-)-(4R)-4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
preparar por ciclación de un derivado de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R tiene los mismos
significados que en la fórmula
(I).
Esta ciclación se efectúa generalmente por medio
de un ácido tal como ácido clorhídrico, en medio acuoso, a una
temperatura de 100ºC. Preferentemente se utiliza ácido clorhídrico 6
N.
Los derivados de la fórmula (II) se pueden
obtener según el esquema reactivo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en estas fórmulas R tiene los
mismos significados que en la fórmula (I), Ra representa un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo o alcoxicarbonilo, preferentemente
metilo, etilo o isobutiloxicarbonilo y Rb es un átomo de hidrógeno o
un grupo protector de la función amina tal como los descritos por
T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J.
Wiley-Interscience Publication (1991) y,
preferentemente, un radical acetilo o
ter-butiloxicarbo-
nilo.
nilo.
La reducción de la etapa a se efectúa
preferentemente por medio de un hidruro tal como borohidruro de
sodio o alumino-hidruro de litio, en el seno de un
alcohol alifático (1-4C) o tetrahidrofurano, a una
temperatura comprendida entre 10ºC y 30ºC, o bien por medio de un
derivado de borano tal como el complejo
BH_{3}-THF, en el seno de un disolvente tal como
tetra-hidrofurano, a una temperatura comprendida
entre 0ºC y 30ºC.
La reacción de desprotección b de los compuestos
en los cuales Rb es un grupo protector de la función amina se
efectúa por cualquier método de desprotección conocido por el
experto en la materia y, especialmente, por los descritos por T.W.
GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J.
Wiley-Interscience Publication (1991).
Preferentemente, cuando el grupo protector es un radical acetilo
esta reacción se efectúa por medio de ácido clorhídrico acuoso, a
una temperatura de 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical
ter-butiloxicarbonilo esta reacción se efectúa por
medio de ácido clorhídrico en el seno de dioxano, a una temperatura
próxima a 20ºC.
La reacción c se efectúa por medio de
ter-butil-isotiocianato, en el seno de un
disolvente inerte tal como un alcohol alifático
(1-4C) (metanol, de preferencia etanol) en presencia
de una amina terciaria tal como trietilamina, a una temperatura
comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de
reacción.
Los intermediarios A se comercializan o se pueden
preparar por aplicación o adaptación de los métodos descritos en los
ejemplos y, especialmente, por los métodos siguientes:
Cuando R es fenilo sustituido con halógeno, el
intermediario A se puede obtener a partir del
halógeno-benzaldehído correspondiente por acción de
hidróxido de potasio y amoníaco, en presencia de cloruro de litio y
cloruro de benciltrietil-amonio, en el seno de un
disolvente tal como una mezcla de diclorometano, cloroformo y agua,
a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC, eventualmente
seguido de una esterificación por la acción de un alcohol alifático
(1-4C) (metanol, preferentemente etanol) en
presencia de un ácido mineral tal como ácido sulfúrico, a una
temperatura comprendida entre 50ºC y la temperatura de ebullición
del medio de reacción. Cuando R es fenilo sustituido con alcoxi, Ra
es un radical alquilo y Rb es ter-butiloxicarbonilo,
el intermediario A se puede obtener por alquilación de la
N-terc-butiloxicarbonil-hidroxifenilglicina
correspondiente por acción de un halogenuro de alquilo (yoduro de
metilo, por ejemplo) en presencia de una base tal como carbonato de
potasio, en el seno de un disolvente inerte tal como
dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 0ºC y
30ºC.
Los compuestos de la fórmula (I), en los cuales R
es un radical
-alk(1C)-S-alk-Ar,
se pueden preparar igualmente por acción de un derivado de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X es un átomo de
halógeno y, preferentemente, yodo o un radical tosilo, Ra y Rb son
átomos de hidrógeno o grupos protectores de la función amina tales
como los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic
Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991),
preferentemente alcoxi-carbonilo o acetilo y, más
particularmente,
ter-butiloxi-carbonilo, con un
derivado de fórmula HS-alk-Ar en el
cual Ar representa un radical fenilo y alk es un radical alquileno
(1-6C en cadena lineal o ramificada), seguido si
fuera necesario de una desprotección de la función
amina.
Esta reacción se efectúa generalmente en
presencia de una base tal como carbonato de potasio, en el seno de
un disolvente tal como acetonitrilo o dimetilformamida y,
preferentemente, acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre
20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción de desprotección de los compuestos en
los cuales Ra y Rb es un grupo protector de la función amina se
efectúa por cualquier método de desprotección conocido por el
experto en la materia y, especialmente, por los descritos por T.W.
GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J.
Wiley-Interscience Publication (1991). Cuando el
grupo protector es un radical acetilo, esta reacción se efectúa
preferentemente por medio de ácido clorhídrico acuoso, a una
temperatura de 100ºC. Cuando el grupo protector es un radical
ter-butiloxicarbonilo esta reacción se efectúa por
medio de ácido clorhídrico en el seno de dioxano, a una temperatura
próxima a 20ºC.
Los propios compuestos de la fórmula (III) se
pueden obtener según el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
En estas fórmulas, Ra y Rb son un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de la función amina tal como los
descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis,
J. Wiley-Interscience Publication (1991),
preferentemente alcoxi-carbonilo o acetilo y, más
particularmente,
ter-butil-oxicarbonilo, y Ts es un
radical tosilo.
La reacción se efectúa generalmente por la acción
del ter-butilisotiocianato, en el seno de un disolvente
inerte tal como un alcohol alifático (1-4C)
(metanol, de preferencia etanol) eventualmente en presencia de una
amina terciaria tal como trietilamina, a una temperatura comprendida
entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción de ciclación b se efectúa
generalmente por medio de un ácido tal como ácido clorhídrico, en
medio acuoso, a una temperatura próxima a 100ºC. Preferentemente se
utiliza ácido clorhídrico 6 N.
Las reacciones c y g, cuando Ra o Rb es un grupo
ter-butiloxicarbonilo, se efectúan por cualquier
método de protección conocido por el experto en la materia y
especialmente por los descritos por T.W. GREENE, Protective groups
in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience
Publication (1991). Esta reacción se efectúa preferentemente, por
medio de dicarbonato de bis-ter-butilo, en presencia de una
base tal como trietilamina y eventualmente en presencia de
4-(dimetilamino)piridina, en el seno de un disolvente tal
como diclorometano y a una temperatura próxima a 20ºC, o bien en
presencia de una base tal como carbonato de potasio, en el seno de
un disolvente tal como agua y a una temperatura próxima a 20ºC.
La reacción d se efectúa generalmente por acción
de cloruro de p-tolueno-sulfonilo en
presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, en el seno
de un disolvente inerte tal como diclorometano, a una temperatura
comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de
reacción.
La reacción e se efectúa generalmente por acción
de yoduro de sodio, en el seno de un disolvente inerte tal como
acetona, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura
de ebullición del medio de reacción.
La reacción f se efectúa generalmente por la
acción de un halogenuro de alilo, por ejemplo cloruro de alilo, en
el seno de un alcohol alifático (1-4C) (metanol, de
preferencia etanol) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la
temperatura de ebullición del medio de reacción.
La reacción h se efectúa generalmente por la
acción de yodo, en presencia de una base tal como bicarbonato de
sodio, en el seno de un disolvente tal como diclorometano, a una
tempera-tura comprendida entre 20ºC y la temperatura
de ebullición del medio de reacción.
Los compuestos de la fórmula (I) se aíslan y se
pueden purificar por los métodos conocidos habituales, por ejemplo
por cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I)
se pueden obtener por desdoblamiento de los racémicos, por ejemplo
por cromatografía en columna quiral según PIRCKLE W.H. y col.
asymmetric synthesis, vol. I, Academic Press (1983) o por formación
de sales o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los
diastereoisómeros se pueden preparar según los métodos clásicos
conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los
precursores quirales).
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
transformar eventualmente en sales por adición de un ácido mineral u
orgánico, por acción de un ácido de este tipo en el seno de un
disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un
disolvente clorado. Estas sales forman igualmente parte del
invento.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables se pueden citar las sales siguientes: bencenosulfonatos,
bromo-hidratos, clorhidratos, citratos,
etanosulfonatos, fumaratos, gluconatos, yodatos, isetionatos,
maleatos, metanosulfonatos,
metilen-bis-b-oxinaftoatos,
nitratos, oxalatos, pamoatos, fosfatos, salicilatos, succinatos,
sulfatos, tartratos, acetatos de teofilina y
p-toluenosulfonatos.
Los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores
de la NO-sintasa inducible o
NO-sintasa de tipo 2 (NOS-2) y, por
lo tanto, son útiles para la prevención y el tratamiento de los
desórdenes ligados a una producción excesiva de NO tales como la
esclerosis en placas, la isquemia cerebral focal o global, los
traumatismos cerebrales o espinales, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis
lateral amiotrófica, la migrana, la depresión, la esquizofrenia, la
ansiedad, la epilepsia, la diabetes, aterosclerosis, miocarditis,
artritis, artrosis, asma, el síndrome del colón irritable, la
enfermedad de Crohn, la peritonitis, el reflujo
gastro-esofágico, la uveitis, el síndrome de
Guillain-Barré, la
glomerulo-nefritis, el lupus eritematosos, la
psoriasis, el crecimiento de ciertas formas de tumores tales como,
por ejemplo, los epiteliomas, adeno-carcinomas o
sarcomas, y en las infecciones por bacterias intracelulares o
extracelulares, gram-positivas o
gram-negativas.
Su actividad como inhibidores de la
NOS-2 se determinó por la medida de la conversión de
[^{3}H]-L-arginina en
[^{3}H]-L-citrulina por una
fracción enzimática NOS-2 extraída de los pulmones
de rata o ratón previamente tratados con lipopolisacáridos (10 mg/kg
i.p.) 6 horas antes de recoger el tejido. Los compuestos fueron
incubados durante 20 a 30 minutos a 37ºC en presencia de 5 \muM de
[^{3}H]-L-arginina, 1 mM de NADPH,
15 \muM de tetra-biopterina, 1 \muM de FAD, 0,1
mM de DTT en un tampón HEPES (50 mM, pH 6,7) que contenía 10
\mug/ml de calmodulina. La incubación se detuvo por adición de
tampón HEPES frío (100 mM, pH 5,5) que contenía 10 mM de EGTA y 500
mg de una resina catiónica cambiadora de iones
(AG50W-X8, ión contrario: Na^{+}) para separar la
[^{3}H]-L-arginina de la
[^{3}H]-L-citrulina. Tras 5
minutos de decantación, se midió la radioactividad restante en la
fase líquida en un contador de centelleo en presencia de un líquido
de centelleo apropiado. El rendimiento de la recuperación de
[^{3}H]-L-citrulina formada se
pudo estimar utilizando
L-[ureido-^{14}C]-citrulina como
estándar externo.
La actividad se expresó en picomol(es) de
[^{3}H]-L-citrulina formada por
minuto y por miligramos de proteína contenida en el medio de
reacción.
En este ensayo, La IC_{50} de los compuestos de
la fórmula (I) es inferior o igual a 1 \muM.
Los compuestos de fórmula la (I) presentan una
toxicidad débil. Su DL_{50} en el ratón es superior a 40 mg/kg por
vía subcutánea.
Los ejemplos siguientes ilustran el invento.
Una suspensión de 0,5 g de
N-(ter-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(3-bromofenil)etil]tiourea
en 3,8 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se calienta bajo agitación
a una temperatura próxima a 100ºC durante 5 horas 30 minutos. El
medio de reacción se enfría entonces a una temperatura próxima a
20ºC. Se forma un precipitado blanco que se filtra después de 30
minutos de agitación. La torta se lava con éter dietílico, después
se seca en la estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura
próxima a 60ºC, después se purifica por cromatografía a una presión
de argón de 50 kPa en una columna de gel de sílice (granulometría
40-63 \mu; diámetro 1,5 cm, altura 20 cm) eluyendo
con una mezcla de diclorometano-metanol (90/10 en
volumen). Se recogen las fracciones que contienen el producto
esperado. Éstas se reúnen, después se concentran a presión reducida
(5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,1 g de
clorhidrato de
(4RS)-4-(3-bromofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido blanco (R_{f} = 0,26 en la mezcla
diclorometano-metanol 90/10 en volumen, sobre placa
de silicio Merck 60F_{254}^{R}); [espectro RMN ^{1}H (250 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,45 (dd, J = 14 y 8
Hz: 1H); 3,97 (dd, J = 14 y 8,5 Hz: 1H); 5,42 (dd, J = 8,5 y 8 Hz:
1H); de 7,35 a 7,55 (mt: 2H); de 7,55 a 7,75 (mt: 2H); de 9,10 a
10,90 (mf ancho: 1H)].
N-(ter-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(3-bromofenil)etil]tiourea:
una solución de 3,54 g de
2-amino-2-(3-bromofenil)-1-etanol
en 20 cm^{3} de etanol con adición de 0,18 cm^{3} de
isotiocianato de ter-butilo se agita a una temperatura
próxima a 20ºC durante 5 horas. Después de la concentración de la
masa de reacción a presión reducida (5 kpa) a una temperatura
próxima a 40ºC, el residuo obtenido se recoge en 25 cm^{3} de éter
de petróleo. Los cristales que allí resultan se escurren, se lavan 2
veces con 25 cm^{3} de éter de petróleo, después se secan a
presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 20ºC. Se
obtienen 4 g de
N-(ter-butil)-N'-[2-hidroxi-1-(3-bromofenil)etil]tiourea
en forma de un sólido blanco (R_{f} = 0,68 en la mezcla
diclorometano-metanol-amoníaco
40/5/0,5 en volumen, sobre placa de silicio Merck
60F_{254}^{R}).
60F_{254}^{R}).
2-amino-2-(3-bromofenil)-1-etanol:
una solución de 4,4 g de 3-bromofenilglicinato de
etilo en 80 cm^{3} de etanol se mantiene a una temperatura próxima
a 20ºC. Bajo agitación y en pequeñas fracciones se añaden 0,97 g de
borohidruro de sodio, después la mezcla se agita durante 18 horas a
una temperatura próxima a 20ºC. Después de la concentración del
medio de reacción a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC, el residuo obtenido se recoge en 40 cm^{3} de
agua, después se extrae 3 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo.
Los extractos se reúnen, después se secan sobre sulfato de sodio, se
filtran y se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC. Se obtiene un aceite que se purifica por
cromatografía a una presión de argón de 50 kPa, en una columna de
gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro
2,5 cm, altura de sílice 35 cm) eluyendo con una mezcla de
diclorometano-metanol (90/10 en volumen). Se recogen
las fracciones que contienen el producto. Éstas se reúnen, después
se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a
40ºC. Se obtienen 2,1 g de
2-amino-2-(3-bromofenil)-1-etanol
en forma de un sólido de color amarillo que funde a 76ºC.
3-bromofenilglicinato de etilo:
una mezcla de 21,3 g de 3-bromofenilglicina en
160 cm^{3} de etanol clorhídrico 6,5 N se calienta bajo agitación
durante 24 horas a una temperatura próxima a 80ºC. El medio de
reacción se filtra, después se lava la torta 2 veces con 30 cm^{3}
de etanol. El filtrado se concentra a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se obtiene un aceite que se alcaliniza
por adición de una solución acuosa de carbonato de sodio. La mezcla
se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo. Los
extractos se reúnen, se lavan 2 veces con 100 cm^{3} de una
solución acuosa de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de
sodio, se filtran y se concentran a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 4,7 g de
3-bromofenilglicinato de etilo en forma de un aceite
de color amarillo (R_{f} = 0,38 en la mezcla
diclorometano-metanol 95/5 en volumen, sobre placa
de sílice Merck
60F_{254}^{R}).
60F_{254}^{R}).
3-bromofenilglicina: a una mezcla
de 16,8 g de potasa en 56 cm^{3} de amoníaco al 32%, agitada bajo
atmósfera inerte, se introducen 8,4 g de cloruro de litio, después
2,78 g de cloruro de benciltrietilamonio previamente disueltos en 50
cm^{3} de diclorometano. La mezcla obtenida se enfría a una
temperatura próxima a 0ºC, después se le añaden 18,5 g de
3-bromo-benzaldehído previamente
disueltos en 50 cm^{3} de diclorometano y 12,8 cm^{3} de
cloroformo, manteniendo la temperatura a una temperatura próxima a
0ºC. El medio de reacción se agita durante 6 horas a esta
temperatura, después 18 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La
parte insoluble se filtra, después se decanta el filtrado. La fase
acuosa se separa, se lava 2 veces con 50 cm^{3} de diclorometano,
se acidifica con 10 cm^{3} de ácido clorhídrico concentrado para
obtener un pH 7. Se termina la acidificación hasta pH 6 por una
adición suplementaria de ácido clorhídrico acuoso 1 N. El ácido
esperado precipita después del rascado. La mezcla se agita durante
una hora a una temperatura próxima a 5ºC, después se filtra. Los
cristales obtenidos se lavan con 5 cm^{3} de agua, se secan en la
estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura próxima a 60ºC.
Se obtienen 0,41 g de 3-bromofenilglicina, en forma
de un sólido blanco. [Espectro infrarrojo (KBr): 3080; 2980; 2670;
1635; 1580; 1400; 1355; 775 y 695 cm^{-1}].
Una mezcla de 1,3 g de
N-(ter-butil)-N'-[1-(4-metoxifenil)-2-hidroxietil]tiourea
en 12,3 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N se calienta bajo
agitación durante 1 hora a una temperatura próxima a 100ºC. El
aceite denso que precipita se separa por decantación de la fase
acuosa clorhídrica sobrenadante. Después de enfriar a
aproximadamente 20ºC, esta última se extrae con 5 cm^{3} de
acetato de etilo, después la fase acuosa resultante se evapora a
presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. Se
obtiene un aceite que se libera de su agua residual por arrastre
azeotrópico con primero 10 cm^{3} de etanol, después 10 cm^{3}
de éter dietílico, siendo seguida cada tanda de una concentración en
las condiciones anteriores. Al aceite obtenido se añaden 6 cm^{3}
de sosa 1N, después se extrae la mezcla con 30 cm^{3} de éter
dietílico con adición 15 cm^{3} de acetato de etilo. La fase
orgánica se decanta y se evapora a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Al residuo obtenido se añaden 0,1 g de
ácido oxálico previamente disuelto en 1 cm^{3} de acetona. El
precipitado blanco formado se separa por filtración, se lava 1 vez
con acetona, 2 veces con cloroformo, después 1 vez con acetato de
etilo, se seca a presión reducida (10 Pa) a una temperatura próxima
a 40ºC. Se obtienen 0,063 g de oxalato de
4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido de color blanco que funde a 180ºC. [Espectro
RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en
ppm): 3,40 (dd, J = 14 y 8,5 Hz: 1H); 3,80 (s: 3H); 3,93 (dd, J = 14
y 8,5 Hz: 1H); 4,22 (mf: 2H); 3,58 (t,J = 8,5 Hz: 1H); 7,00 (d,J =
8,5 Hz: 2H); 7,34 (d,J = 8,5 Hz: 2H)].
N-(ter-butil)-N'-[1-(4-metoxifenil)-2-hidroxietil]tiourea:
se procede en las condiciones del ejemplo 1 a partir de 1,3 g de
2-amino-2(4-metoxifenil)-1-etanol
y 1,46 cm^{3} de isotiocianato de ter-butilo en 12 cm^{3}
de etanol absoluto durante 21 horas a una temperatura próxima a
20ºC. Después de la concentración de la masa de reacción a presión
reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, el residuo
obtenido se recoge en 10 cm^{3} de agua. Se forma un precipitado
cristalizado que se filtra, se lava 3 veces con 5 cm^{3} de éter
dietílico, se seca a presión reducida (10 Pa) a una temperatura
próxima a 40ºC. Se obtienen 1,32 g de
N-(ter-butil)-N'-[1-(4-metoxifenil)-2-hidroxietil]tiourea
en forma de un sólido de color blanco que funde a 127ºC.
2-amino-2-(4-metoxifenil)-1-etanol:
una mezcla de 3,4 g de
1-(4-metoxifenil)-2-hidroxietilcarbamato
de ter-butilo en 32 cm^{3} de metanol al 10% en masa de
ácido clorhídrico anhidro se agita durante 1 hora a una temperatura
próxima a 20ºC. El medio de reacción se concentra a presión reducida
(5 kPa) a una tempera-tura próxima a 40ºC. El
residuo se recoge en 9 cm^{3} de una solución acuosa al 5% de
hidrógenocarbonato de sodio, después la mezcla se extrae 3 veces con
30 cm^{3} de diclorometano. La fase acuosa se concentra como
anteriormente, después el sólido blanco obtenido se recoge en 17
cm^{3} de una solución acuosa de sosa 1 N. El precipitado se
extrae 3 veces con 30 cm^{3} de diclorometano. Los extractos
orgánicos reunidos se evaporan a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. El sólido blanco obtenido se seca a
presión reducida (10 Pa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se
obtienen 1,3 g de
2-amino-2-(4-metoxifenil)-1-etanol
en forma de un sólido blanco que funde a 96ºC.
1-(4-metoxifenil)-2-hidroxietilcarbamato
de ter-butilo: a una solución de 7,8 g de
N-Boc-(4-metoxifenil)glicinato
de metilo en 35 cm^{3} de tetrahidrofurano enfriado a una
temperatura próxima a 0ºC se añaden 2,24 g de cloruro de litio,
después en pequeñas fracciones 1,99 g de borohidruro de sodio y, por
último, 74 cm^{3} de etanol. Se deja que la temperatura suba a la
proximidad de 20ºC, después la reacción se termina por agitación de
la mezcla durante 18 horas a esta misma temperatura. El medio se
enfría de nuevo a aproximadamente 5ºC y se le añade la cantidad
suficiente de una solución acuosa de hidrógenosulfato de sodio 1 M
para obtener un pH próximo a 2. La mezcla se agita durante 3 horas,
después se evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
próxima a 50ºC. Al residuo obtenido se añaden 60 cm^{3} de
diclorometano y 30 cm^{3} de una solución acuosa de
hidrógenosulfato de sodio 1 M. Después de la agitación de la mezcla
y posterior decantación de la fase orgánica, la fase acuosa se
extrae 2 veces con 30 cm^{3} de diclorometano. El conjunto de
extractos orgánicos reunidos se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra como anteriormente. Se obtiene un sólido blanco que se
recoge en 30 cm^{3} de ciclohexano y que se filtra. Los cristales
se secan a presión reducida (10 Pa) a una temperatura próxima a
60ºC. Se obtienen 3,47 g de
1-(4-metoxifenil)-2-hidroxietilcarbamato
de ter-butilo en forma de un sólido blanco que funde a
130ºC.
N-Boc-(4-metoxifenil)glicinato
de metilo: a una solución agitada de 8,25 g de
N-Boc-(4-hidroxifenil)glicina
en 112 cm^{3} de dimetilformamida anhidra y refrigerada a una
temperatura próxima a 0ºC, se añaden 10,45 g de carbonato de potasio
y, después gota a gota 4,7 cm^{3} de yoduro de metilo. La mezcla
se agita a una temperatura próxima a 20ºC durante 18 horas 30.
Después de la adición de 280 cm^{3} de éter dietílico y 140
cm^{3} de agua se decanta la fase etérea, después se lava
sucesivamente con 140 cm^{3} de agua, 140 cm^{3} de una solución
acuosa de hidrógenosulfato de sodio 1 M y 140 cm^{3} de una
solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de sodio, se evapora a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 7,88 g de
N-Boc-(4-metoxifenil)glicinato
de metilo en forma de un aceite que cristaliza rápidamente (R_{f}
= 0,28 en la mezcla ciclohexano-éter dietílico 30/20 en volumen
sobre placa de sílice Merck 60 F_{254}^{R}).
N-Boc-(4-hidroxifenil)glicina:
a una solución agitada de 7,55 g de
4-hidroxifenilglicina en 53,2 cm^{3} de una
solución acuosa de sosa 1 N se añaden a una temperatura próxima a
20ºC 12 g de dicarbonato de di-ter-butilo, después la mezcla
se agita durante 4 horas a una temperatura próxima a 15ºC. Después
de abandonar el medio de reacción durante 16 horas a una temperatura
próxima a 20ºC, éste se lava 2 veces con 30 cm^{3} de éter
dietílico. La fase acuosa se decanta, después se le añade bajo
agitación 73 cm^{3} de una solución acuosa de hidrógenosulfato de
sodio 1 M. La mezcla se extrae 2 veces con 135 cm^{3} de
diclorometano. Los extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre
sulfato de sodio, se concentran a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se obtiene un merengue blanco que se
recoge en 60 cm^{3} de agua y que se escurre. El sólido obtenido
se seca a presión reducida (10 Pa) a una temperatura próxima a 20ºC.
Se obtienen 9,26 g de
N-Boc-(4-hidroxifenil)glicina
en forma de un sólido blanco que funde a
110ºC.
110ºC.
Se procede en las condiciones del ejemplo 1 a
partir de 2,5 g de
N-(ter-butil)-N'-[(1R)-1-(4-metoxifenil)-2-hidroxietil]-tiourea
en 25 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N durante 3 horas a una
temperatura próxima a 100ºC. La masa de reacción se evapora a
presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. Al
residuo obtenido se añaden 15 cm^{3} de sosa acuosa 1 N y 5
cm^{3} de agua. La mezcla se extrae con 20 cm^{3} de acetato de
etilo, después la fase orgánica se concentra como anteriormente. El
producto obtenido se purifica por cromatografía a una presión de
argón de 30 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría
40-63 \mu; masa de sílice 80 g) eluyendo con una
mezcla de acetato de etilo-metanol (80/20 en
volumen) y recogiendo fracciones de aproximadamente 10 cm^{3}. Las
fracciones 10 a 16 se reúnen, después se evaporan a presión reducida
(5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,23 g de una
laca de la cual se obtiene el clorhidrato de la forma siguiente: el
producto se disuelve en 2,5 cm^{3} de acetona y 1 cm^{3} de éter
dietílico, después se añaden 2 cm^{3} de éter clorhídrico 4,5 N.
Precipita un producto cristalizado. Se filtra, se lava 3 veces con
acetona, después se seca a una temperatura próxima a 40ºC a presión
reducida (10 Pa). Se obtienen 0,09 g de clorhidrato de
(-)-(4R)-4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido blanco que funde a 236ºC.
(\alpha_{D}^{20}= -79,6+/-1,3 en metanol al 0,5%).
N-(ter-butil)-N'-[(1R)-1-(4-metoxifenil)-2-dihidroxietil]tiourea:
se procede en las condiciones del ejemplo 1 a partir de 5,78 g de
(2R)-2-amino-2-(4-metoxifenil)-1-etanol
y 6,48 cm^{3} de isotiocianato de ter-butilo en 73 cm^{3}
de etanol durante 17 h 30 a una temperatura próxima a 20ºC. La masa
de reacción se evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC, después el residuo sólido obtenido se tritura en 45
cm^{3} de agua, se filtra, se lava 2 veces con 20 cm^{3} de agua
y 2 veces con 25 cm^{3} de éter dietílico. Los cristales se secan
en estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura próxima a
45ºC. Se obtienen 4,9 g de
N-(ter-butil)-N'-[(1R)-1-(4-metoxi-fenil)-2-hidroxietil]tiourea
en forma de un sólido blanco (R_{f} = 0,60 en acetato de etilo,
sobre placa de sílice Merck 60 F_{254}^{R}).
(2R)-2-amino-2-(4-metoxifenil)-I-etanol:
se procede en las condiciones del ejemplo 2 a partir de 12,45 g de
(1R)-1-(4-metoxifenil)-2-hidroxietilcarbamato
de ter-butilo en 130 cm^{3} de metanol clorhídrico 2,5 N
bajo agitación durante 1 h 30, a una temperatura próxima a 20ºC,
después 30 minutos a una temperatura próxima a 30ºC. La masa de
reacción se evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC. Al residuo obtenido se añaden 61 cm^{3} de una
solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio al 5%, después la
mezcla se extrae 3 veces con 100 cm^{3} de diclorometano. La fase
acuosa se decanta, después se evapora como anteriormente. El sólido
obtenido se recoge en 65 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 1
N, y la solución resultante se lleva a 2/3 de su volumen por
concentración en las condiciones anteriores. La mezcla se extrae 3
veces con 100 cm^{3} de diclorometano. Los extractos se reúnen, se
secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se evaporan a presión
reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Los cristales
obtenido se secan a presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 20ºC.
Se obtienen 5,86 g de
(2R)-2-amino-2-(4-metoxifenil)-I-etanol
en forma de un sólido blanco que funde a 103ºC.
(1R)-1-(4-metoxifenil)-2-hidroxietilcarbamato
de ter-butilo: se procede en las condiciones del ejemplo 2 a
partir de 15,6 g de
N-Boc-D-(1-metoxifenil)glicinato
de metilo disueltos en 70 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro y en
presencia de 4,48 g de cloruro de litio. La adición por fracciones
3,98 g de boro-hidruro de sodio se efectúa a una
temperatura próxima a 0ºC. Después de la adición de 148 cm^{3} de
etanol absoluto a esta misma temperatura, se deja que la temperatura
suba a la proximidad de 20ºC, y la agitación se prosigue durante 20
horas. Después del enfriamiento de la masa de reacción a una
temperatura próxima a 5ºC, se añaden 98 cm^{3} de una solución
acuosa de hidrógenosulfato de sodio 1 M. La mezcla se agita durante
3 horas, después se evapora a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. El residuo se recoge en 220 cm^{3} de
diclorometano, 70 cm^{3} de una solución acuosa de
hidrógenosulfato de sodio 1 M y 30 cm^{3} de agua. La mezcla se
agita y después se decanta. La fase orgánica se separa mientras que
la fase acuosa se extrae 2 veces con 60 cm^{3} de diclorometano.
Los extractos orgánicos se reúnen, después se secan sobre sulfato de
sodio, se filtran, se evaporan a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se obtiene un sólido blanco que se
recoge en 50 cm^{3} de ciclohexano; después los cristales se
escurren, se secan en estufa a presión reducida (10 Pa) a una
temperatura próxima a 60ºC. Se obtienen 12,47 g de
(1R)-1-(4-metoxifenil)-2-hidroxietilcarbamato
de ter-butilo en forma de un sólido blanco que funde a
138ºC.
N-Boc-D-(4-metoxifenil)glicinato
de metilo: se procede como en el ejemplo 2 a partir de una solución
de 30,8 g de
N-Boc-D-(4-hidroxifenil)glicina
en 418 cm^{3} de dimetilformamida anhidra, refrigerada a una
temperatura próxima a 0ºC, a la cual se añaden 17,5 g de yoduro de
metilo en presencia de 39 g de carbonato de potasio. La mezcla de
reacción se lleva a una temperatura próxima a 20ºC, después se agita
durante 22 horas a esta misma temperatura. Se añade a la mezcla 1
litro de éter dietílico y 500 cm^{3} de agua. La fase etérea se
separa por decantación, se lava con 500 cm^{3} de agua, después se
evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC.
Se obtienen 31,53 g de
N-Boc-D-(4-metoxifenil)glicinato
de metilo en forma de un aceite amarillo que cristaliza rápidamente
(R_{f} = 0,30 en ciclohexano-éter dietílico 30/20, sobre placa de
sílice Merck 60 F_{254}^{R}).
N-Boc-D-(4-hidroxifenil)glicina:
se opera en las condiciones del ejemplo 2 a partir de una solución
de 30,2 g de
D-(-)-4-hidroxifenilglicina en 213
cm^{3} de una solución acuosa de sosa 1 N, 48 g de dicarbonato de
di-ter-butilo agitados durante 4 horas a una temperatura
próxima a 20ºC. El medio de reacción se lava 2 veces con 120
cm^{3} de éter dietílico, después la fase acuosa se decanta, se le
añade 392 cm^{3} de una solución acuosa de hidrógenosulfato de
sodio 1 M, cantidad necesaria para obtener un pH próximo a 1. Se
añaden 450 cm^{3} de diclorometano y después de la agitación de la
mezcla la fase orgánica se separa por decantación. La fase acuosa se
extrae ahora 2 veces con 450 cm^{3} de diclorometano. Los
extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio,
después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC. Se obtiene un residuo que se recoge en 240 cm^{3}
de agua. Los cristales que así resultan se escurren, después se
secan a presión reducida (10 Pa) a una temperatura próxima a 40ºC.
Se obtienen 9,59 g de
N-Boc-D-(4-hidroxifenil)glicina
en forma de un sólido blanco. [Espectro RMN ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,38 (s: 9H); 4,98
(d,J = 9 Hz: 1H); 6,73 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,20 (d,J = 8 Hz, 2H);
7,41 (d,J = 9 Hz, 1H); 9,48 (mf: 1H).
Se procede en las condiciones del ejemplo 1 a
partir de 2,4 g de
N-(ter-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]tiourea
en 24 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N durante 1 hora 30
minutos a una temperatura próxima a 100ºC. Después de la
refrigeración del medio de reacción a una temperatura próxima a 0ºC,
el precipitado formado se filtra, luego la torta se lava con 7
cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N y 2 veces con 15 cm^{3}
de éter dietílico. El sólido obtenido se seca en estufa a presión
reducida (10 Pa) a una temperatura próxima a 60ºC. Se obtienen 1,6 g
de clorhidrato de
(-)-(4R)-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido blanco que funde a 260ºC.
(\alpha_{D}^{20}= -109,6+/-1,3 en metanol al 1%).
N-(ter-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]tiourea:
se procede en las condiciones del ejemplo 1 a partir de 2,74 g de
(R)-(-)-2-amino-2-feniletanol
y 2,8 cm^{3} de isotiocianato de ter-butilo en 15 cm^{3}
de etanol durante 20 horas a una temperatura próxima a 20ºC. El
medio de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una
temperatura próxima a 50ºC: se obtiene un aceite amarillo que se
disuelve en 100 cm^{3} de acetato de etilo, después la solución
orgánica se lava 2 veces con 50 cm^{3} de una solución acuosa de
hidrógenocarbonato de sodio y 2 veces con una solución acuosa de
cloruro de sodio. Después del secado sobre sulfato de sodio, la
solución orgánica se filtra, luego se concentra a presión reducida
(5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 4,9 g de
N-(ter-butil)-N'-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]tiourea
en forma de un sólido amarillo que funde a 98ºC.
Una suspensión de 0,1 g de
N-ter-butil-N'-[(4RS)-4-bencilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]amina
en 5 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 N se calienta a una temperatura
próxima a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida (1
kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El aceite obtenido se tritura
en 5 cm^{3} de éter dietílico, después el sólido obtenido se
filtra y se seca en la desecadora a presión reducida (0,1 kPa) a una
temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,06 g de clorhidrato de
(4RS)-4-bencilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en forma de un sólido de color crema. [Espectro RMN ^{1}H (300
MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,74 (d, J = 6
Hz: 2H); 3,37 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz: 1H); 3,71 (dd, J = 11,5 y 8
Hz: 1H); 3,85 (s: 2H); 4,45 (mt: 1H); de 7,25 a 7,45 (mt: 5H); de
9,00 a 9,90 (mf muy ancho: 2H); 10,03 (mf:
1H)].
1H)].
N-ter-butil-N'-[(4RS)-4-bencilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]amina:
a una solución de 0,39 g de en 5 cm^{3} de
N-[(4RS)-4-p-toluenosulfonilmetil-4,5-dihidro-tiazol-2-il]carbamato
de ter-butilo en 20 cm^{3} acetonitrilo se añaden bajo
agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, 0,28 g de carbonato de
potasio y 0,13 cm^{3} de bencilmercaptano. Después de 40 horas de
agitación a una temperatura próxima a 20ºC la mezcla de reacción se
filtra. El filtrado se concentra a presión reducida (1 kPa) a una
temperatura próxima a 50ºC. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice
(granulometría 40-63 \mu) eluyendo con una mezcla
de ciclohexano-acetato de etilo (75/25 en volumen) y
recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones que contienen
el producto esperado se reúnen, después se concentran en las
condiciones anteriores. Se obtienen 11 g de
N-ter-butil-N'-[(4RS)-4-bencilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]amina
en forma de una laca de color crema. [Espectro RMN ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,41 (s: 9H); de
2,50 a 2,70 (mt: 2H); 3,01 (dd, J = 11 y 6 Hz: 1H); de 3,25 a 3,40
(mt: 1H); 3,82 (s: 2H); 4,13 (mt: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 5H); de
9,40 a 9,80 (mt muy ancho:
1H)].
1H)].
N-[(4RS)-4-p-toluenosulfonilmetil-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de ter-butilo: una solución de 0,8 g de
N-[(4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de ter-butilo, 0,76 g de cloruro de
p-toluenosulfonilo y 0,56 cm^{3} de
trietil-amina en 25 cm^{3} de diclorometano se
agita durante 16 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La solución
obtenida se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura
próxima a 40ºC. El residuo de la evaporación obtenido se purifica
por cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de
sílice (granulometría 60-200 \mu; diámetro 2 cm;
altura 25 cm) eluyendo con una mezcla de
ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volumen) y
recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones que contienen
el producto esperado se reúnen, después se concentran en las
condiciones anteriores. Se obtienen 0,8 g de
N-[(4RS)-4-p-tolueno-sulfanilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de ter-butilo en forma de un sólido blanco.
[Espectro RMN ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6,
\delta en ppm): 1,48 (s: 9H); 2,46 (s: 3H); 3,10 (dd, J = 11,5 y
5,5 Hz: 1H); 3,33 (dd, J = 11,5 y 8,5 Hz: 1H); 3,97 (dd, J = 9,5 y 8
Hz: 1H); 4,06 (dd, J = 9,5 y 4,5 Hz: 1H); 4,43 (mt: 1H); 7,36 (d,J =
8 Hz: 2H); 7,80 (d,J = 8 Hz: 2H); de 8,50 a 9,40 (mf: muy
ancho:
1H)].
1H)].
N-[(4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato
de ter-butilo: a una solución de 2 g de
2-[(ter-butoxi-
carbonil)-imino]-[(4RS)-4-[(ter-butoxicarbonil)oxi]-metil-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de ter-butilo en 20 cm^{3} de metanol se añaden 10 cm^{3} de sosa acuosa N, después se agita a una temperatura próxima a 20ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo obtenido se recoge en 30 cm^{3} de agua, se filtra, se lava con acetato de etilo, después con agua. Se obtienen 0,37 g de N[4-(R,S)-(hidroximetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de ter-butilo en forma de un sólido blanco. [Espectro de masa: DCl m/z=233, MH^{+} m/z=177 (M-C_{4}H_{7})^{+}].
carbonil)-imino]-[(4RS)-4-[(ter-butoxicarbonil)oxi]-metil-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de ter-butilo en 20 cm^{3} de metanol se añaden 10 cm^{3} de sosa acuosa N, después se agita a una temperatura próxima a 20ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo obtenido se recoge en 30 cm^{3} de agua, se filtra, se lava con acetato de etilo, después con agua. Se obtienen 0,37 g de N[4-(R,S)-(hidroximetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-carbamato de ter-butilo en forma de un sólido blanco. [Espectro de masa: DCl m/z=233, MH^{+} m/z=177 (M-C_{4}H_{7})^{+}].
2-[(ter-butoxicarbonil)imino]-[(4RS)-4-[(ter-butoxicarbonil)oxi]-metil-1,3-tiazolidina-3-carboxilato
de ter-butilo: a una solución de 1,98 g de
(4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamina
en 20 cm^{3} de diclorometano se añaden 10,91 g de
di-ter-butildicarbonato y 2,81 cm^{3} de trietilamina,
después se agita a una temperatura próxima a 20ºC. Al cabo de 4
horas se añaden de nuevo 3 cm^{3} de trietilamina, después se
agita durante 16 horas a una temperatura próxima a 20ºC. A la mezcla
de reacción se añaden 50 cm^{3} de agua, se decanta, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida (1
kPa), a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 7 g de
2-[(ter-butoxicarbonil)imino]-[(4RS)-4-[(ter-butoxicarbonil)oxi]-metil-1,3-tiazolidina-3-carboxilato
de ter-butilo en forma de un aceite. [Espectro de masa: DCl
m/z=433, MH^{+} m/z=333
(M-C_{5}H_{7}O_{2})^{+}].
(4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-il]amina:
una solución de 90 g de
1-ter-butil-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-tiourea
en 500 cm^{3} de ácido clorhídrico 6 N se agita a una temperatura
próxima a 100ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfría
a una temperatura próxima a 20ºC, después se concentra a presión
reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo
obtenido se recoge en 100 cm^{3} de agua, se alcaliniza con 100
cm^{3} de sosa 5 N, después se concentra como anteriormente. El
aceite obtenido se agita en 300 cm^{3} de etanol durante 20 horas
a una temperatura próxima a 20ºC, se filtra, se lava 5 veces con 50
cm^{3} de etanol, después 3 veces con 100 cm^{3} de metanol. Los
diferentes filtrados se reúnen, se evaporan a presión reducida (1
kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, después se cristaliza en 400
cm^{3} de etanol para obtener 31 g de
(4RS)-4-hidroximetil-4,5-dihidro-tiazol-2-il]amina
en forma de un sólido blanco que funde a 122ºC. [Espectro infrarrojo
(KBr): 3311; 3164; 1648; 1601; 1349; 1051 y 982 cm^{-1}].
1-ter-butil-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-tiourea:
a una solución de 14,6 g de
2-amino-1,3-propano-diol
en 245 cm^{3} de etanol se añaden 30,4 cm^{3} de isotiocianato
de butilo, después se agita durante 94 horas a una temperatura
próxima a 20ºC. El medio de reacción se concentra a presión reducida
(5 kPa), a una temperatura próxima a 40ºC, se tritura en una mezcla
de 160 cm^{3} de éter de petróleo y 26 cm^{3} de etanol, se
filtra, después se seca en desecadora a presión reducida (0,1 kPa) a
una tempera-tura próxima a 60ºC. Se obtienen 30 g de
1-ter-butil-3-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-tiourea
en forma de un sólido blanco. [Espectro RMN ^{1}H (250 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,42 (s: 9H); 3,38
(mt: 2H); 3,54 (mt: 2H); 4,17 (mf: 1H); 4,70 (t,J= 5 Hz: 2H); 7,08
(d,J = 8 Hz: 1H); 7,38 (s: 1H).
Los medicamentos según el invento están
constituidos por un compuesto de fórmula (I) o un isómero o un
tautómero o una sal de un compuesto de este tipo en estado puro o en
forma de una composición en la cual está asociado a cualquier otro
producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o
fisiológicamente activo. Los medicamentos según el invento se pueden
emplear por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para la administración
oral se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de
gelatina, sellos) o granulados. En estas composiciones, el principio
activo según el invento se mezcla, bajo corriente de argón, con uno
o varios diluyentes inertes tales como almidón, celulosa, sacarosa,
lactosa o sílice. Estas composiciones pueden comprender igualmente
otras sustancias además de diluyentes, por ejemplo uno o varios
lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante,
un revestimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen
diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites
vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden
comprender otras sustancias además de diluyentes, por ejemplo
productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o
estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración
parenteral pueden ser preferentemente soluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se
puede emplear agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites
vegetales, particularmente aceite de oliva, ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes
orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener
igualmente adyuvantes, particularmente agentes humectantes,
isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La
esterilización se puede hacer de varias formas, por ejemplo por
filtración aseptizante incorporando a la composición agentes
esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Se pueden
preparar igualmente en forma de composiciones sólidas estériles que
se pueden disolver en agua estéril o en cualquier otro medio estéril
inyectable, en el momento de su
empleo.
empleo.
Las composiciones para administración rectal son
supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del producto
activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos
semi-sintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios,
gotas nasales o aerosoles.
En terapéutica humana, los compuestos según el
invento son particularmente útiles para el tratamiento y/o la
prevención de la esclerosis en placas, la isquemia cerebral focal o
global, los traumatismos cerebrales o espinales, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer,
la esclerosis lateral amiotrófica, la migrana, depresión,
esquizofrenia, ansiedad, epilepsia diabetes, aterosclerosis,
miocarditis, artritis, artrosis, asma, el síndrome del colón
irritable, la enfermedad de Crohn, peritonitis, reflujo
gastro-esofágico, uveitis, síndrome de
Guillain-Barré, la
glomerulo-nefritis, el lupus eritematosos, la
psoriasis, el crecimiento de ciertas formas de tumores tales como,
por ejemplo, los epiteliomas, adenocarcinomas o sarcomas, y las
infecciones por bacterias intracelulares o extracelulares,
gram-positivas o gram-negativas.
Las dosis dependen del efecto requerido, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada;
están comprendidas generalmente para un adulto entre 1 mg y 100 mg
por día, por vía oral, con dosis unitarias que van desde 0,5 mg a 50
mg de sustancia activa.
De una manera general, el médico determinará la
posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los
demás factores propios del sujeto a tratar.
Los ejemplos siguientes ilustran composiciones
según el invento:
Según la técnica habitual, se preparan gélulas
dosificadas a razón de 50 mg de producto activo, que tienen la
composición siguiente:
| - compuesto de fórmula (I) | 50 mg |
| - celulosa | 18 mg |
| - lactosa | 55 mg |
| - sílice coloidal | 1 mg |
| - carboximetilalmidón sódico | 10 mg |
| - talco | 10 mg |
| - estearato de magnesio | 1 mg |
Según la técnica habitual, se preparan
comprimidos dosificadas a razón de 50 mg de producto activo, que
tienen la composición siguiente:
| - compuesto de fórmula (I) | 50 mg |
| - lactosa | 104 mg |
| - celulosa | 40 mg |
| - polividona | 10 mg |
| - carboximetilalmidón sódico | 22 mg |
| - talco | 10 mg |
| - estearato de magnesio | 2 mg |
| - sílice coloidal | 2 mg |
| \begin{minipage}[b]{85mm} - mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimido con película terminado de \end{minipage} | 245 mg |
Se prepara una solución inyectable que contiene
10 mg de producto activo, la cual tiene la composición
siguiente:
| - compuesto de fórmula (I) | 10 mg |
| - ácido benzoico | 80 mg |
| - alcohol bencílico | 0,06 ml |
| - benzoato de sodio | 80 mg |
| - etanol al 95% | 0,4 ml |
| - hidróxido de sodio | 24 mg |
| - propilenglicol | 1,6 ml |
| - agua \hskip5cm q.s.p. | 4 ml |
El presente invento se refiere igualmente a la
utilización de un compuesto de fórmula (I), sus racémicos,
enantió-meros, diastereoisómeros, sus mezclas, su forma tautómera y
sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de
composiciones farmacéuticamente destinadas a prevenir y tratar las
enfermedades en las cuales está implicada una producción anormal de
monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la
NO-sintasa inducible (NOS-2).
El presente invento se refiere igualmente al
método de prevención y de tratamiento de las enfermedades en las
cuales está implicada una producción anormal de monóxido de
nitrógeno (NO) por inducción de la NO-sintasa
inducible (NOS-2 o iNOS), por administración de un
compuesto de fórmula (I), sus racémicos, enantiómeros,
distereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Claims (13)
1. Compuestos de la fórmula:
en la cual R representa un radical
-alk-S-alk-Ar,
fenilo o fenilo sustituido con alcoxi (1-6C de
cadena lineal o ramificada) o halógeno, Ar representa un radical
fenilo y alk un radical alquileno (1-6C de cadena
lineal o ramificada), sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros
y sus mezclas, su tautómero y sus sales farmacéuticamente aceptables
para su utilización como
medicamento.
2. Compuestos de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la cual R es un radical fenilo o fenilo
monosustituido con alcoxi (1-6C de cadena lineal o
ramificada) o un átomo de halógeno, sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus mezclas, su tautómero y sus sales
farmacéuticamente aceptables para su utilización como
medicamento.
3. Compuestos de la fórmula (I) según la
reivindicación 2, en la cual R es un fenilo monosustituido con
alcoxi (1-6C de cadena lineal o ramificada) o un
átomo de halógeno en posición -3 o -4, sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus mezclas, su tautómero y sus sales
farmacéuticamente aceptables para su utilización como
medicamento.
4. Compuestos de la fórmula (I) según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en la cual el átomo de halógeno es un átomo
de bromo, para su utilización como medicamento.
5. Compuestos de la fórmula (I) según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en la cual el alcoxi es un radical metoxi,
para su utilización como medicamento.
6. Compuestos de la fórmula (I) según una de las
reivindicaciones 1 a 5, elegidos entre los compuestos
siguientes:
- 4-(3-bromofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-fenil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(bencilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus mezclas, su tautómero y sus sales
farmacéuticamente aceptables para su utilización como
medicamento.
7. Compuestos de la fórmula (I) según una de las
reivindicaciones 1 a 5, elegidos entre los compuestos
siguientes:
- (4RS)-4-(3-bromofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- (-)-(4R)-4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- (-)-(4R)-4-fenil-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
su tautómero y sus sales
farmacéuticamente aceptables para su utilización como
medicamento.
8. Compuestos de la fórmula:
en la cual R representa un radical
-alk-S-alk-Ar,
fenilo sustituido con alcoxi (1-6C de cadena lineal
o ramificada) o halógeno, Ar representa un radical fenilo y alk un
radical alquileno (1-6C de cadena lineal o
ramificada), sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus
mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
9. Compuestos según la reivindicación 8 elegidos
entre los siguientes:
- 4-(3-bromofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(bencilsulfanilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus racémicos, enantiómeros,
diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
10. Compuestos de la fórmula (I) según la
reivindicación 8 elegidos entre los siguientes:
- (4RS)-4-(3-bromofenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- 4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
- (-)-(4R)-4-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamina
sus tautómeros y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
11. Procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 8,
caracterizado porque se cicla un derivado de fórmula :
en la cual R tiene los mismos
significados que en la reivindicación 8, se aísla el producto y se
transforma eventualmente en sal farmacéuticamente
aceptable.
12. Procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 8, en los
cuales R es un radical
-alk(1C)-S-alk-Ar,
caracterizado porque un derivado de la fórmula:
en la cual X es un átomo de
halógeno o un radical tosilo, Ra y Rb son átomos de hidrógeno o
grupos protectores de la función amina, se hace reaccionar con un
derivado de fórmula HS-alk-Ar, en la
cual Ar representa un radical fenilo y alk representa un radical
alquileno (1-6C de cadena lineal o ramificada) y, si
fuera necesario, se desprotege la función amina, se aísla el
producto y se transforma eventualmente en sal farmacéuticamente
aceptable.
13. Utilización de un compuesto de la
fórmula:
en la cual R representa un radical
-alk-S-alk-Ar,
fenilo o fenilo sustituido con alcoxi (1-6C de
cadena lineal o ramificada) o halógeno, Ar representa un radical
fenilo y alk un radical alquileno (1-6C de cadena
lineal o ramificada), sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros
y sus mezclas, su tautómero y sus sales farmacéuticamente
aceptables, para la preparación de un medicamento destinado a
prevenir y tratar las enfermedades en las cuales está implicada una
producción anormal de monóxido de nitrógeno (NO) por inducción de la
NO-sintasa inducible
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