KR20030017990A - 4,5-디하이드로-티아졸-2-일아민 유도체 및 ｎｏ-신타제억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염중 하나를 함유하는 약제학적 조성물, 화학식 I의 신규한 유도체 및 이의 제법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R은 -alk-S-alk-Ar(여기서, Ar 및 alk는 명세서에서 정의한 바와 같다), 페닐, 또는 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.
상기 화합물은 유도형 NO-신타제(NOS-2)의 유도에 의한 일산화질소(NO)의 비정상적 생성과 관련되는 질병을 예방 및 치료하는데 유용하다.

Description

4,5-디하이드로-티아졸-2-일아민 유도체 및 ＮＯ-신타제 억제제로서의 이의 용도{4,5-Dihydro-thiazol-2-ylamine derivatives and their use as NO-synthase inhibitors}
본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 I의 4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염중 하나, 화학식 I의 신규한 유도체 및 이의 제법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 일산화질소 신타제 및 특히 이러한 효소의 유도 이소형의 억제제이다.
일산화질소(NO)는 많은 생리학적 과정 및 병리학적 과정과 관련되는 확산성 라디칼이다. 이는 L-아르기닌의 산화에 의해 합성되며, 이러한 반응은 국제 효소 명명법 체계에서 번호 E.C. 1.14.13.39로서 표시되는 일산화질소 신타제 또는 NO-신타제(NOS)로서 공지된 효소 계열에 의해 촉매된다.
3개의 NOS 이소형이 공지되어 있는데, 이중 2개는 구성 이소형이며 하나는 유도 이소형이다: 구성 효소인 신경세포 NOS(NOS-1 또는 nNOS)는 본래 신경 조직으로부터 분리되고 클로닝되었다. NOS-1은 칼슘 및 칼모둘린(calmodulin)에 의해 좌우되는 기작에 따른 막 수용체의 활성화와 같은 다양한 생리학적 자극에 반응하여 NO를 생산한다; 유도형 NOS(NOS-2 또는 iNOS)는 예를 들어, 대식세포, 내피 세포, 간세포, 아교 세포와 같은 각종 세포 뿐만 아니라 많은 기타 유형의 세포에서 면역학적 자극,예를 들어, 사이토킨 또는 세균 항원에 반응하여 유도될 수 있다. 상기 이소형의 활성은 칼슘에 의해 조절되지 않는다. 따라서, 상기 이소형이 유도되면 장기간에 걸쳐 다량의 NO를 생산한다; 내피 NOS(NOS-3 또는 eNOS)는 구성형이며 칼슘/칼모둘린 의존성이다. 내피 NOS는 본래 혈관 내피 세포에서 동정되었으며, 상기 혈관 내피 세포에서 막 수용체의 활성화와 같은 생리학적 자극에 반응하여 NO를 생성한다.
일반적으로, 신경세포 및 내피의 구성 이소형(NOS-1 및 NOS-3)에 의해 생성된 NO는 세포내 신호전달 기능과 관련된다. 예를 들어, 혈관의 내벽에 정렬되어 있는 내피 세포는 NO의 생성을 통해 내재적 평활근 세포의 이완을 유도한다. 따라서, 이는 동맥압을 조절하는데 기여한다.
유도 이소형 NOS-2에 의해 다량으로 생성된 NO는 특히 매우 다양한 조직 및 기관에서 급성 및 만성 염증 과정과 연루된 병리 현상과 관련된다.
따라서, NOS-2의 유도에 의한 과량의 NO 생성은 신경계의 퇴행성 병리학, 예를 들어, 다발성 경화증, 대뇌, 국소 또는 전뇌 허혈, 대뇌 또는 척추 손상, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알쯔하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 편두통, 우울증, 정신분열증, 불안 및 간질에서 중요한 역활을 한다. 유사하게, 중추신경계 이외에, NOS-2의 유도는 염증 성분을 갖는 다수의 병리학, 예를 들어, 당뇨병, 죽상경화증, 신근염, 관절염, 관절증, 천식, 과민성 대장 증후군, 크론(Crohn) 질병, 복막염, 위-식도 역류, 포도막염, 길리안 배르(Guillain-Barre) 증후군, 사구체신염, 홍반 루푸스 및 건선과 관련된다. 또한, NOS-2는 예를 들어, 상피종, 선암종 또는 육종과 같은 특정 형태의 종양의 성장 및 그람-양성 또는 그람-음성 세포내 또는 세포외 세균 감염과 관련되었다.
따라서, NO의 과생산이 유해한 모든 상황에서 NOS-2를 억제할 수 있는 물질을 투여하여 NO의 생산을 감소시키는 것이 바람직한 것으로 간주된다.
티아졸린계 NOS 억제제는 특히 특허원 제WO 94/12165호, 제WO 95/11231호 및 제WO 96/14842호에 기재되어 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 활성 성분으로서, R이 -alk-S-alk-Ar 라디칼(여기서, Ar은 페닐 라디칼이고, alk는 알킬렌 라디칼을 나타낸다) , 페닐 라디칼이거나 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 I의 유도체를 함유하는 조성물이다.
R은 치환된 페닐인 경우 바람직하게는 일치환되며, 특히 위치 3 또는 4에서 일치환된다.
상기 및 하기의 정의에서, 알킬, 알킬렌 및 알콕시 라디칼과 알킬 및 알콕시 부분은 직쇄 또는 측쇄내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
할로겐 원자는 브롬, 염소, 요오드 및 불소 원자이고, 보다 바람직하게는 브롬 원자이다.
알콕시 라디칼은, 특히 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 라디칼이고, 보다 바람직하게는 메톡시 라디칼이다.
R은 바람직하게는 페닐 라디칼, 또는 알콕시 및 보다 특히 메톡시 또는 할로겐 원자 및 보다 특히 브롬 원자로 일치환된 페닐 라디칼이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로 라세미 형태 또는 에난티오머 및 부분입체이성체 형태(이들도 본 발명을 구성한다) 뿐만 아니라 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 호변체 형태로 존재할 수 있다
이들 호변체도 본 발명의 일부를 구성한다.
바람직한 약제학적 조성물은 다음 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 또는 부분입체이성체, 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물이다:
4-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민
4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민
4-페닐-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민
4-(벤질설파닐메틸)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민.
보다 더욱 바람직한 약제학적 조성물은, 활성 성분으로서, 다음 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물이다:
(4RS)-4-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민
4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민
(-)-(4R)-4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민
(-)-(4R)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민.
R이 페닐인 화학식 I의 화합물의 유도체는 공지되어 있다[참조 문헌: Chem. Abst., 등록 번호 76999-87-6].
화학식(I)의 다른 유도체는 신규하며 본 발명의 일부를 구성한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 호변이체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
4-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민
4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민
4-(벤질설파닐메틸)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민.
보다 더욱 바람직한 화합물은 다음의 화합물, 이의 호변체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
(4RS)-4-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민
4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민
(-)-(4R)-4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 II의 유도체를 폐환시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식에서,
R은 화학식 I에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
이러한 폐환은 일반적으로 100℃의 온도에서 수성 매질 속에서 염산과 같은 산을 사용하여 수행한다. 바람직하게는 6N의 염산을 사용한다.
화학식 II의 유도체는 하기 반응식 I에 따라서 수득할 수 있다:
상기 반응식 I에서, R은 화학식 I에서와 동일한 의미를 가지며, Ra는 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시카보닐 라디칼, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소부틸옥시카보닐을 나타내고, Rb는 수소 원자 또는 아민 작용기에 대한 보호 그룹, 예를 들어, 문헌[참조 문헌: T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication(1991)]에 기재되어 있는 바와 같은 보호 그룹 및 바람직하게는 아세틸 또는 3급-부톡시카보닐 라디칼이다.
환원 단계(a)는 바람직하게는 10℃ 내지 30℃의 온도에서 (1-4C) 지방족 알콜 또는 테트라하이드로푸란 속에서 하이드라이드(예: 수소화붕소산나트륨 또는 수소화알루미늄리튬)을 사용하거나, 또는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 속에서 BH3-THF와 같은 보란 유도체를 사용하여 수행한다.
Rb가 아민 작용기에 대한 보호 그룹인 화합물에 대한 탈보호 반응(b)은, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의 탈보호 방법 및 특히 문헌[참조 문헌: T.W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication(1991)]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 수행한다. 보호 그룹이 아세틸 라디칼인 경우, 상기 반응은 바람직하게는 100℃의 온도에서 수성 염산을 사용하여 수행한다. 보호 그룹이 3급-부톡시카보닐 라디칼인 경우에는 상기 반응은 약 20℃의 온도에서 디옥산중의 염산을 사용하여 수행한다.
반응(c)는 20℃ 내지 반응 매질의 비점의 온도에서 3급 아민(예: 트리에틸 아민)의 존재하에 (1-4C) 지방족 알콜(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올)과 같은 불활성 용매 속에서 3급-부틸 이소티오시아네이트의 작용에 의해 수행한다.
중간체(A)는 시판되는 것을 입수하거나 실시예에서 기술하는 방법 및 특히다음 방법을 적용하거나 채택하여 제조할 수 있다:
R이 할로겐으로 치환된 페닐인 경우, 중간체(A)는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 염화리튬 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드의 존재하에 디클로로메탄, 클로로포름과 물의 혼합물과 같은 용매 속에서 수산화칼륨 및 수성 암모니아의 작용 및 임의로 후속적인, 50℃ 내지 반응 매질의 비점의 온도에서 황산과 같은 무기 산의 존재하에 (1-4C) 지방족 알콜(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올)의 작용에 의한 에스테르화에 의해 상응하는 할로벤즈알데히드로부터 수득할 수 있다. R이 알콕시로 치환된 페닐이고, Ra가 알킬 라디칼이며, Rb가 3급-부톡시카보닐인 경우, 중간체(A)는 0℃ 내지 30℃의 온도에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 속에서 알킬 할라이드(예: 메틸 요오다이드)의 작용에 의해 상응하는 N-3급-부톡시카보닐하이드록시페닐글리신을 알킬화시켜 수득할 수 있다.
또한, R이 라디칼 -alk(1C)-S-alk-Ar인 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 III의 유도체와 화학식 HS-alk-Ar(여기서, Ar은 페닐 라디칼을 나타내고, alk는 알킬렌 라디칼(직쇄 또는 측쇄내 1-6C)이다)의 작용에 이어서 필요에 따라 아민 작용기의 탈보호에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식에서,
X는 할로겐 원자 및 바람직하게는 요오드이거나 토실 라디칼이고,
Ra 및 Rb는 수소 원자 또는 아민 작용기에 대한 보호 그룹, 예를 들어, 문헌[참조 문헌: T.W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication(1991)]에 기재되어 있는 보호 그룹, 바람직하게는 알콕시카보닐 또는 아세틸 및 보다 바람직하게는 3급-부톡시카보닐이다.
상기 반응은 일반적으로 20℃ 내지 반응 매질의 비점의 온도에서 아세토니트릴이나 디메틸포름아미드 및 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 용매 속에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 수행한다.
Ra 또는 Rb가 아민 작용기에 대한 보호 그룹인 화합물의 탈보호 반응은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의 탈보호 방법 및 특히 문헌[참조 문헌: T.W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication(1991)]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 수행한다. 바람직하게는, 보호 그룹이 아세틸 라디칼인 경우, 상기 반응은 100℃의 온도에서 수성 염산을 사용하여 수행한다. 보호 그룹이 3급-부톡시카보닐 라디칼인 경우, 상기 반응은 약 20℃의 온도에서 디옥산중의 염산을 사용하여 수행한다.
화학식 III의 화합물 자체는 하기 반응식 II에 따라서 수득할 수 있다.
상기 반응식 II에서, Ra 및 Rb는 수소 원자 또는 아민 작용기에 대한 보호 그룹, 예를 들어, 문헌[참조 문헌: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication(1991)]에 기재되어 있는 보호 그룹, 바람직하게는 알콕시카보닐 또는 아세틸 및 보다 특히 3급-부톡시카보닐이고, Ts는 토실 라디칼이다.
반응(a)는 일반적으로 20℃ 내지 반응 매질의 비점의 온도에서 지방족 (1-4C) 알콜(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올)과 같은 불활성 용매 속에서 3급-부틸 이소티오시아테이트의 작용에 의해 수행한다.
폐환 반응(b)는 일반적으로 약 100℃의 온도에서 수성 매질 속에서 염산과 같은 산을 사용하여 수행한다. 6N 염산이 바람직하게 사용된다.
Ra 또는 Rb가 3급-부톡시카보닐 그룹인 경우, 반응(c) 및 반응(g)는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 보호 방법 및 특히 문헌[참조 문헌: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication(1991)]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 수행한다. 상기 반응은 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 임의로 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 속에서, 또는 약 20℃의 온도에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 물과 같은 용매 속에서 디-3급-부틸 디카보네이트를 사용하여 수행한다.
반응(d)는 일반적으로 20℃ 내지 반응 매질의 비점의 온도에서 3급 아민(예: 트리에틸아민)의 존재하에 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 속에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드의 작용에 의해 수행한다.
반응(e)는 일반적으로 20℃ 내지 반응 매질의 비점의 온도에서 아세톤과 같은 불활성 용매 속에서 요오드화나트륨의 작용에 의해 수행한다.
반응(f)는 일반적으로 20℃ 내지 반응 매질의 비점의 온도에서 지방족 (1-4C) 알콜, 바람직하게는 에탄올 속에서 알릴 할라이드(예: 알릴 클로라이드)의 작용에 의해 수행한다.
반응(h)는 일반적으로 20℃ 내지 반응 매질의 비점의 온도에서 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 요오드의 작용에 의해 수행한다.
화학식 I의 화합물은 통상의 공지된 방법, 예를 들어, 결정화, 크로마토그래피 또는 추출에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 에난티오머는, 예를 들어, 문헌[참조 문헌: Pirckle W.H. et al, Asymmetric Synthesis, Vol. 1, Academic Press (1983)]에 따라 키랄 컬럼에서 크로마토그래피시켜 라세미 혼합물을 분해시키거나, 염을 형성시키거나, 키랄 전구체로부터 합성하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 공지된 통상의 방법(결정화 또는 크로마토그래피 또는 키랄 전구체로부터)에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 임의로 유기 용매, 예를 들어, 알콜, 케톤, 에테르 또는 염소화 용매 속에서 산의 작용에 의해 무기 또는 유기산과의 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 이들 염도 본 발명의 일부를 구성한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예로는 다음의 염을 언급할 수 있다: 벤젠설포네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 시트레이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 요오데이트, 이세티오네이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 메틸렌비스-b-옥시나프토네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트 및 p-톨루엔설포네이트.
화학식 I의 화합물은 유도형 NO-신타제 또는 제2형 NO-신타제(NOS-2)의 억제제이므로 과량의 NO 생산과 관련된 질환, 예를 들어, 다발성 경화증, 대뇌, 국소 또는 전뇌 허혈, 대뇌 또는 척추 손상, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알쯔하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 편두통, 우울증, 정신분열증, 불안 및 간질, 당뇨병, 죽상경화증, 신근염, 관절염, 관절증, 천식, 과민성 대장 증후군, 크론 질병, 복막염, 위-식도 역류, 포도막염, 길리안 배르 증후군, 사구체신염, 홍반 루푸스, 건선, 특정 형태의 종양(예: 상피종, 선암종 또는 육종)의 성장 및 그람-양성 또는 그람-음성 세포내 또는 세포외 세균 감염을 예방 및 치료하는데 유용하다.
NOS-2 억제제로서의 당해 화합물의 활성은 각각 리포폴리사카라이드(조직을 수거하기 6시간 전에 10mg/kg 복강내 투여)로 예비처리한 랫트 또는 마우스의 폐로부터 추출한 NOS-2 효소 분획으로 [3H]-L-아르기닌에서 [3H]-L-시트룰린으로서의 전환율을 측정하여 결정한다. 당해 화합물을 10㎍/㎖의 칼모둘린을 함유하는 HEPES 완충액(50mM, pH 6.7) 속에서 5μM의 [3H]-L-아르기닌, 1mM의 NADPH, 15μM의 테트라비오프테린, 1μM의 FAD 및 0.1mM의 DTT의 존재하에 37℃에서 20분 내지 30분 동안 항온처리한다. 10mM의 EGTA 및 양이온 교환 수지(AG50W-X8, 상대이온: Na+)를 함유하는 냉 HEPES 완충액(100nM, pH 5.5)을 첨가함으로써 항온처리를 종결시켜 [3H]-L-시트룰린으로부터 [3H]-L-아르기닌을 분리한다. 5분 동안의 침전에 의해 상이 분리된 후, 액체 상 중에 잔류하는 방사능을 적합한 신틸레이션액의 존재하에신틸레이션 계수기로 측정한다. 형성된 [3H]-L-시트룰린의 회수율은 [14C-우레이도]-L-시트룰린을 외부 표준으로서 사용하여 산정할 수 있다.
활성은 분마다 반응 매질 중에 함유된 단백질 mg당 형성된 [3H]-L-시트룰린의 피코몰로서 표시한다.
당해 시험에서, 화학식 I의 화합물의 IC50값은 1μM 이하이다.
화학식 I의 화합물은 저독성이다. 이의 LD50값은 마우스에서 피하 경로를 통해 40mg/kg 이상이다.
하기 실시예로 본 발명을 예시한다.
실시예 1
(4RS)-4-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드
6N 염산 3.8cm3중의 N-(3급-부틸)-N'-[2-하이드록시-1-(3-브로모페닐)에틸]티오우레아 0.5g의 현탁액을 약 100℃의 온도에서 5시간 30분 동안 교반하면서 가열한다. 이어서 반응 매질을 약 20℃의 온도로 냉각시킨다. 백색 침전물이 형성되면 30분 동안 교반한 후에 이를 여과 제거한다. 필터 케이크를 디에틸 에테르로 세정한 다음, 약 60℃의 온도에서 감압(10kPa)하에 오븐내에서 건조킨 후에, 이를 50kPa의 아르곤압하에 실리카 겔 컬럼(입자 크기: 40-63μ; 직경: 1.5cm; 높이:20cm)에서 디클로로메탄/메탄올 혼합물(용적을 기준으로 하여 90/10)로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 정제한다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 수집한다. 상기 분획을 합한 다음, 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨다. (4RS)-4-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드 0.1g을 백색 고체 형태로 수득한다(Merck 60F254 R실리카 플레이트 상에서 용적을 기준으로 하여 90/10 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중 Rf=0.26). [1H NMR 스펙트럼 (250 MHz, d6-(CD3)SO, δ(ppm)): 3.45 (dd, J=14 및 8 Hz: 1H); 3.97 (dd, J=14 및 8.5 Hz: 1H); 5.42 (dd, J=8.5 및 8 Hz: 1H); 7.35 내지 7.55 (mt: 2H); 7.55 내지 7.75 (mt: 2H); 9.10 내지 10.90 (광폭의 비분해된 다중 피크: 1H)].
N-(3급-부틸)-N'-[2-하이드록시-1-(3-브로모페닐)에틸]티오우레아: 3급-부틸 이소티오시아네이트 0.18cm3을 함유하는 에탄올 20cm3중의 2-아미노-2-(3-브로모페닐)-1-에탄올 3.54g의 용액을 약 20℃의 온도에서 5시간 동안 교반한다. 반응 매스를 감압(5kPa)하에 약 40℃의 온도에서 농축시킨 후, 수득되는 잔사를 석유 에테르 25cm3속에 용해시킨다. 수득되는 결정을 회전-여과하고 석유 에테르 25cm3로 2회 세척한 다음, 약 20℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 건조시킨다. N-(3급-부틸)-N'-[2-하이드록시-1-(3-브로모페닐)에틸]티오우레아 4g을 백색 고체로서 수득한다(Merck 60F254R 실리카 플레이트 상에서 용적을 기준으로 하여 40/5/0.5 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 혼합물 중 Rf= 0.68).
2-아미노-2-(3-브로모페닐)-1-에탄올: 에탄올 80cm3중의 에틸 3-브로모페닐글리신 4.4g의 용액을 약 20℃의 온도에서 유지시킨다. 수소화붕소산나트륨 0.97g을 교반하면서 적가한 다음, 혼합물을 약 20℃의 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응 매질을 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨 후, 수득되는 잔사를 물 40cm3속에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트 50cm3으로 3회 추출한다. 추출물을 합한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨다. 오일을 수득하고, 이를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(용적을 기준으로 하여 90/10)로 용출시키면서 50kPa의 아르곤압하에 실리카 겔 컬럼(입자 크기: 40-63μ; 직경: 2.5cm; 높이: 35cm)에서 디클로로메틸/메탄올 혼합물(용적을 기준으로 하여 90/10)로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 정제한다. 당해 생성물을 함유하는 분획을 수집한다. 상기 분획을 합한 다음, 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨다. 2-아미노-2-(3-브로모페닐)-1-에탄올 2.1g을 융점이 76℃인 황색 고체 형태로 수득한다.
에틸-3-브로모페닐글리시네이트: 6.5N 염산 에탄올 160cm3중의 3-브로모페닐글리신 21.3g의 혼합물을 약 80℃의 온도에서 24시간 동안 교반하면서 가열한다. 반응 매질을 여과한 다음, 필터 케이크를 에탄올 30cm3으로 2회 세척한다. 여액을 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨다. 오일을 수득하고, 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 이를 염기성화시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100cm3으로 3회 추출한다. 추출물을 합하고, 염화나트륨 수용액 100cm3으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음, 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨다. 에틸 3-브로모페닐글리시네이트 4.7g을 황색 오일 형태로 수득한다(Merck 60F254 R실리카 플레이트 상에서 용적을 기준으로 하여 90/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중 Rf=0.38).
3-브로모페닐글리신: 염화리튬 8.4g을 불활성 대기하에 32% 수성 암모니아 56cm3중의 수산화칼륨 16.8g의 교반된 혼합물내로 도입한 다음, 디클로로메탄 50cm3속에 미리 용해시킨 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 2.78g을 첨가한다. 수득되는 혼합물을 약 0℃의 온도로 냉각시킨 다음, 상기 혼합물에 디클로로메탄 50cm3과 클로로포름 12.8cm3속에 미리 용해시킨 3-브로모벤즈알데히드 18.5g을 첨가하면서 혼합물을 0℃의 온도에서 유지시킨다. 반응 매질을 상기 온도에서 6시간 동안 교반한 다음, 약 20℃의 온도에서 18시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과 제거한 다음, 침전이 일어난 후에 여액을 분리한다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄 50cm3으로 2회 세척하고 농축된 염산 10cm3으로 산성화시켜 7의 pH을 수득한다. 추가로 수성 1N 염산을 첨가하여 산성화를 pH 6 이하에서 종결시킨다. 스크래칭한 후, 예상되는 산이 침전된다. 혼합물을 약 5℃의 온도에서 1시간 동안 교한한 다음, 여과한다. 수득되는 결정을 물 5cm3으로 세척하고 약 60℃의 온도에서 감압(10kPa)하에 오븐내에서 건조시킨다. 3-브로모페닐글리신 0.41g을 백색 고체 형태로 수득한다[적외선 스펙트럼(KBr): 3080; 2980; 2670; 1635; 1580; 1400; 1355; 775 및 695cm-1].
실시예 2
4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 옥살레이트
수성 6N 염산 12.3cm3중의 N-(3급-부틸)-N'-[1-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸]티오우레아 1.3g의 혼합물을 약 100℃의 온도에서 1시간 동안 교반하면서 가열한다. 침전되는 농밀 오일을 상청의 염산 수성 상으로부터 침전시킨 후에 분리한다. 약 20℃로 냉각시킨 후, 상기 수성 상을 에틸 아세테이트 5cm3으로 추출한 다음, 수득되는 수성 상을 약 50℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 오일을 수득하고, 이의 잔류 수분을, 먼저 에탄올 10cm3및 이어서 디에틸 에테르 10cm3과 함께 공비 증습시켜 제거하고, 각각을 반복한 다음 상기 조건하에 농축시킨다. 1N 수산화나트륨 6cm3을 수득되는 오일에 첨가하고 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 15cm3을 함유하는 디에틸 에테르 30cm3으로 추출한다. 침전이 일어난 후에 유기 상을 분리하고 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 아세톤 1cm3속에미리 침전시킨 옥살산 0.1g을 수득되는 잔사에 첨가한다. 형성되는 백색 침전물을 여과하여 분리하고, 아세톤으로 1회, 클로로포름으로 2회 및 이어서 에틸 아세테이트로 1회 세척하고, 약 40℃의 온도에서 감압(10Pa)하에 건조시킨다. 4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 0.063g을 융점이 180℃인 백색 고체 형태로 수득한다. [1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, d6-(CD3)SO, δ(ppm)): 3.40 (dd, J=14 및 8.5 Hz: 1H); 3.80 (s: 3H); 3.93 (dd, J=14 및 8.5 Hz: 1H); 4.22 (비분해된 다중 피크: 2H); 3.58 (t, J=8.5 Hz: 1H); 7.00 (d, J=8.5 Hz: 2H); 7.34 (d, J=8.5 Hz: 2H)].
N-(3급-부틸)-N'-[1-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸]티오우레아: 당해 방법은 실시예 1의 조건하에 약 20℃의 온도에서 21시간 동안 무수 에탄올 12cm3중의 2-아미노-2-(4-메톡시페닐)-1-에탄올 1.3g 및 3급-부틸 이소티오시아네이트 1.46cm3으로 시작하여 수행한다. 반응 매스를 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨 후, 수득되는 잔사를 물 10cm3속에 용해시킨다. 결정 침전물이 형성되면, 이를 여과 제거하고 디에틸 에테르 5cm3으로 3회 세척하고 약 40℃의 온도에서 감압(10kPa)하에 건조시킨다. N-(3급-부틸)-N'-[1-(4-메톡시페닐)2-하이드록시에틸]티오우레아 1.32g을 융점이 127℃인 백색 고체 형태로 수득한다.
2-아미노-2-(4-메톡시페닐)-1-에탄올: 무수 염화수소 10중량%를 함유하는 메탄올 32cm3중의 3급-부틸 1-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸카바메이트 3.4g의 혼합물을 약 20℃의 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 매질을 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨다. 잔사를 5% 탄산수소나트륨 수용액 9cm3속에 용해시킨 다음, 혼합물을 디클로로메탄 3cm3로 3회 추출한다. 수성 상을 상기와 같이 농축시킨 다음, 수득되는 백색 고체를 1N 수산화나트륨 수용액 17cm3속에 용해시킨다. 침전물을 디클로로메탄 30cm3으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 수득되는 백색 고체를 약 40℃의 온도에서 감압(10kPa)하에 건조시킨다. 2-아미노-2-(4-메톡시페닐)-1-에탄올 1.3g을 융점이 96℃인 백색 고체 형태로 수득한다.
3급-부틸 1-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸카바메이트: 염화리튬 2.24g을 0℃의 온도로 냉각시킨 테트라하이드로푸란 35cm3중의 메틸 N-Boc-(4-메톡시페닐)글리시네이트 7.8g의 용액에 첨가한 다음, 수소화붕소산나트륨 1.99g을 적가하고 마지막으로 에탄올 74cm3을 적가한다. 온도가 다시 약 20℃가 되도록한 다음, 상기 동일한 온도에서 18시간 동안 혼합물을 교반하여 반응을 종결시킨다. 매질을 약 5℃로 재냉각시키고, pH가 약 2가 되도록 충분량의 1M 황산수소나트륨 수용액을 상기 매질에 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 약 50℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 디클로로메탄 60cm3및 1M 황산수소나트륨 수용액30cm3을 수득되는 잔사에 첨가한다. 혼합물을 교반한 다음, 상이 침전된 후에 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 디클로로메탄 30cm3으로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 상기와 같이 농축시킨다. 백색 고체를 수득하고, 이를 사이클로헥산 30cm3속에 용해시키고 여과한다. 결정을 약 60℃의 온도에서 감압(10Pa)하에 건조시킨다. 3급-부틸 1-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸카바메이트 3.47g을 융점이 130℃인 백색 고체 형태로 수득한다.
메틸 N-Boc-(4-메톡시페닐)글리시네이트: 탄산칼륨 10.45g을 무수 디메틸포름아미드 112cm3중의 N-Boc-(4-하이드록시페닐)글리신 8.25g의 교반된 용액에 첨가하고, 약 0℃의 온도로 냉각시킨 다음, 메틸 요오다이드 4.7cm3을 적가한다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 18시간 30분 동안 교반한다. 디에틸 에테르 280cm3및 물 140cm3을 첨가한 후, 침전이 일어난 후에 에테르 상을 분리하고 이어서 물 140cm3, 1M 황산수소나트륨 용액 140cm3및 염화나트륨 포화 용액 140cm3으로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 메틸 N-Boc-(4-메톡시페닐)-글리시네이트 7.88g을 신속하게 결정화되는 오일 형태로 수득한다(Merck 60F254 R실리카 플레이트 상에서 용적을 기준으로 하여 30/20 사이클로헥산/디에틸 에테르 혼합물 중 Rf=0.28).
N-Boc-(4-하이드록시페닐)글리신: 디-3급-부틸 디카보네이트 12g을 약 20℃의 온도에서 1N 수산화나트륨 수용액 53.2cm3중의 4-하이드록시페닐글리신 7.55g의 교반된 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 약 15℃의 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 매질을 약 20℃의 온도에서 16시간 동안 정치시킨 후, 이를 디에틸 에테르 30cm3으로 2회 세척한다. 상의 침전이 일어난 후, 수성 상을 분리한 다음, 상기 수성 상에 1M 황산수소나트륨 수용액을 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 디클로로메탄 135cm3으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨다. 백색 기포를 수득하고, 이를 물 60cm3속에 용해시키고 회전-여과한다. 수득되는 고체를 약 20℃의 온도에서 감압(10kPa)하에 건조시킨다. N-Boc-(4-하이드록시페닐)글리신 9.26g을 융점이 110℃인 백색 고체 형태로 수득한다.
실시예 3
(-)-(4R)-4-(4-에톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드
당해 방법은 실시예 1의 조건하에 약 100℃의 온도에서 3시간 동안 수성 6N 염산 25cm3중의 N-(3급-부틸)-N'-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸]티오우레아 2.5g으로 시작하여 수행한다. 반응 매스를 약 50℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 수성 1N 수산화나트륨 15cm3및 물 5cm3을 수득되는 잔사에 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 20cm3으로 추출한 다음, 유기 상을 상기와 같이 농축시킨다. 수득되는 생성물을 50kPa의 아르곤압하에 실리카 겔 컬럼(입자 크기: 40-63μ; 직경: 1.5cm; 실리카 높이: 20cm)에서 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(용적을 기준으로 하여 80/20)로 용출시키고 약 10cm3의 분획을 수집하면서 크로마토그래피시켜 정제한다. 분획 10 내지 16을 합한 다음, 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 래커 0.23g을 수득하고, 이의 하이드로클로라이드를 다음의 방식으로 제조한다: 생성물을 아세톤 2.5cm3및 디에틸 에테르 1cm3속에 용해시킨 다음, 이에 4.5N 염산 에테르 2cm3을 첨가한다. 결정 생성물이 침전된다. 이를 여과 제거하고 아세톤으로 3회 세척한 다음, 약 40℃의 온도에서 감압(10kPa)하에 건조시킨다. (-)-(4R)-4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드 0.09g을 융점이 236℃인 백색 고체 형태로 수득한다(메탄올 중 0.5%의 농도에서 α20 D=79.6±1.3).
N-(3급-부틸)-N'-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)2-하이드록시에틸]티오우레아: 당해 방법은 실시예 1의 조건하에, 약 20℃의 온도에서 17시간 30분 동안 에탄올 73cm3중의 (2R)-2-아미노-2-(4-메톡시페닐)-1-에탄올 5.78g 및 3급-부틸 이소티오시아네이트 6.48cm3으로 시작하여 수행한다. 반응 매스를 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨 다음, 수득되는 고체 잔사를 물 45cm3속에서 분쇄시키고 물 20cm3로 2회 및 디에틸 에테르 25cm3으로 2회 세척한다. 결정을 약 45℃의 온도에서 감압(10kPa)하에 오븐내에서 건조시킨다. N-(3급-부틸)-N'-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)2-하이드록시에틸]-티오우레아 4.9g을 백색 고체 형태로 수득한다(Merck 60F254 R실리카 플레이트 상에서 에틸 아세테이트중 Rf=0.60).
(2R)-2-아미노-2-(4-메톡시페닐)-1-에탄올: 당해 방법은 실시예 2의 조건하에, 2.5N 염산 메탄올 130cm3중의 3급-부틸 (1R)-1-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸카바메이트 12.45g으로 시작하여 약 20℃의 온도에서 1시간 30분 동안 교반한 다음, 30℃의 온도에서 30분 동안 교반하면서 수행한다. 반응 매스를 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 5% 탄산수소나트륨 수용액 61cm3을 수득되는 잔사에 첨가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄 100cm3으로 3회 추출한다. 침전이 일어난 후, 수성 상을 분리하고 이어서 상기와 같이 증발시킨다. 수득되는 고체를 1N 수산화나트륨 수용액 65cm3속에 용해시키고 수득되는 용액을 상기 조건하에 농축시켜 이의 용적의 2/3까지 감소시킨다. 혼합물을 디클로로메탄 100cm3으로 3회 추출한다. 추출물을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 약 40℃의온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 수득되는 결정을 약 20℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 건조시킨다. (2R)-2-아미노-2-(4-메톡시페닐)-1-에탄올 5.86g을 융점이 103℃인 백색 고체 형태로 수득한다.
3급-부틸 (1R)-1-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸카바메이트: 당해 방법은 실시예 2의 조건하에, 염화리튬 4.48g의 존재하에 무수 테트라하이드로푸란 70cm3중의 N-Boc-D-(4-메톡시페닐)글리시네이트 15.6g으로 시작하여 수행한다. 수소화붕소산나트륨 3.98g을 약 0℃의 온도에서 적가한다. 상기 동일한 온도에서 무수 에탄올 148cm3를 첨가한 후, 온도가 다시 20℃가 되도록 하고 20시간 동안 지속적으로 교반한다. 반응 매스를 약 5℃의 온도로 냉각시킨 후, 1M 황산수소나트륨 수용액 98cm3을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 220cm3, 1M 황산수소나트륨 수용액 70cm3및 물 30cm3속에 용해시킨다. 혼합물을 교반하고 이어서 상을 침전에 의해 분리시킨다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄 60cm3으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 이어서 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 고체를 수득하고 이를 사이클로헥산 50cm3속에 용해시킨다; 이어서 결정을 회전-여과하고 약 60℃의 온도에서 감압(10kPa)하에 오븐내에서 건조시킨다. 3급-부틸 (1R)-1-(4-메톡시페닐)-2-하이드록시에틸카바메이트 12.47g을 융점이 138℃인 백색 고체 형태로 수득한다.
메틸 N-Boc-D-(4-메톡시페닐)글리시네이트: 당해 방법은 실시예 2와 동일하게, 약 0℃의 온도로 냉각시킨 무수 디메틸포름아미드 418cm3중의 N-Boc-D-(4-하이드록시페닐)-글리신 30.8g의 용액으로 시작하여 수행하고, 상기 용액에 탄산칼륨 39g의 존재하에 메틸 요오다이드 17.5cm3을 첨가한다. 반응 매질을 다시 약 20℃의 온도가 되도록 하고 이어서 상기 동일한 온도에서 22시간 동안 교반한다. 디에틸 에테르 1ℓ 및 물 500cm3을 당해 혼합물에 첨가한다. 상의 침전이 일어난 후, 에테르 상을 분리하고 물 500cm3으로 세척한 다음, 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 증발시킨다. 메틸 N-Boc-D-(4-메톡시페닐)-글리시네이트 31.53g을 신속히 결정화되는 황색 오일 형태로 수득한다. (Merck 60F254 R실리카 플레이트 상에서 용적을 기준으로 하여 30/20 사이클로헥산/디에틸 에테르 중 Rf= 0.30).
N-Boc-D-(4-하이드록시페닐)글리신: 당해 방법은 실시예 2의 조건하에, 약 20℃의 온도에서 4시간 동안 교반한, 1N 수산화나트륨 수용액 213cm3중의 D-(-)-(4-하이드록시페닐)글리신 30.2g 및 디-3급-부틸 디카보네이트 48g의 용액으로 시작하여 수행한다. 반응 매질을 디에틸 에테르 120cm3으로 2회 세척한 다음, 침전이 일어난 후, 수성 상을 분리하고 약 1의 pH를 수득하는데 요구되는 양인 392cm3의 1M황산수소나트륨 수용액을 첨가한다. 디클로로메탄 450cm3을 첨가하고 혼합물을 진탕시킨 후, 상의 침전이 일어난 후에 유기 상을 분리한다. 수성 상을 디클로로메탄 450cm으로 2회 이상 추출한다. 유기 추출물을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨다. 잔사를 수득하고, 이를 물 240cm3속에 용해시킨다. 수득되는 결정을 회전-여과하고 이어서 약 40℃의 온도에서 감압(10Pa)하에 건조시킨다. N-Boc-D-(4-하이드록시페닐)-글리신 9.59g을 백색 고체 형태로 수득한다. [1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, d6-(CD3)SO, δ(ppm)): 1.38 (s: 9H); 4.98 (d, J=9 Hz: 1H); 6.73 (d, J=8 Hz: 2H); 7.20 (d, J=8 Hz: 2H); 7.41 (d, J=9 Hz, 1H); 9.48 (비분해된 다중 피크: 1H)].
실시예 4
(-)-(4R)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드
당해 방법은 실시예 1의 조건하에, 약 100℃의 온도에서 1시간 30분 동안 수성 6N 염산 24cm3중의 N-(3급-부틸)-N'-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]티오우레아 2.4g으로 시작하여 수행한다. 매질을 약 0℃의 온도로 냉각시킨 후, 형성되는 침전물을 여과 제거한 다음, 필터 케이크를 수성 6N 염산 7cm3및 디에틸 에테르 15cm3으로 2회 세척한다. 수득되는 고체를 약 60℃의 온도에서 감압(10Pa)하에 오븐내에서 건조시킨다. (-)-(4R)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드 1.6g을 융점이 260℃인 백색 고체 형태로 수득한다. (메탄올 1%의 농도에서 α20 D=-109.6±1.3).
N-(3급-부틸)-N'-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]티오우레아: 당해 방법은 실시예 1의 조건하에, 약 20℃의 온도에서 20분 동안 에탄올 15cm3중의 (R)-(-)-2-아미노-2-페닐에탄올 및 3급-부틸 이소티오시아네이트 2.8cm3로 시작하여 수행한다. 반응 매질을 약 50℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨다. 황색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 100cm3속에 용해시킨 다음, 탄산수소나트륨 50cm3으로 2회 세척하고 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 유기 용액을 여과한 다음, 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시킨다. N-(3급-부틸)-N'-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]티오우레아 4.9g을 융점이 98℃인 황색 고체 형태로 수득한다.
실시예 5
(4RS)-4-벤질설파닐메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드
5N 염산 5cm3중의 N-3급-부틸-N'-[(4RS)-4-벤질설파닐메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일]아민 0.1g의 현탁액을 약 100℃의 온도에서 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 약 50℃의 온도에서 감압(1kPa)하에 농축시킨다. 수득되는 오일을 디에틸 에테르 5cm3속에 슬러리화시키고 이어서 수득되는 고체를 여과 제거하고 약 40℃의 온도에서 감압(0.1kPa)하에 데시케이터 속에서 건조시킨다. (4RS)-4-벤질설파닐-메티-4,5-디하이드티아졸-2-일아민 하이드로클로라이드 0.06g을 유백색 고체 형태로 수득한다. [1H NMR 스펙트럼(300MHz, d6-(CD3)2SO, δ(ppm)); 2.74(d, J=6 Hz: 2H); 3.37(dd, J=11.5 및 5.5 Hz: 1H); 3.71(dd, J=11.5 및 8Hz: 1H); 3.85 (s: 2H), 4.45(mt: 1H); 7.25 내지 7.45(mt: 5H); 9.00 내지 9.90(매우 광폭인 비분해된 복합 피크: 2H); 10.03(비분해된 복합 피크: 1H)].
N-3급-부틸-N'-[(4RS)-4-벤질설파닐메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일]아민: 탄산칼륨 0.28g 및 벤질 머캅탄 0.13cm3을 약 20℃의 온도에서 교반하면서 3급-부틸 N-[(4RS)-4-p-톨루엔설포닐메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일]-카바메이트 0.39g의 용액에 첨가한다. 약 20℃의 온도에서 40시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 약 50℃의 온도에서 감압(1kPa)하에 농축시킨다. 수득되는 잔사를 대기압하에 실리카 겔 컬럼에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(용적을 기준으로 하여 75/25)로 용출시키면서 20cm3분획을 수집하면서 크로마토그래피시켜 정제한다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 상기 조건하에 농축시킨다. N-3급-부틸-N'-[(4RS)-4-벤질설파닐메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일]아민 11g을 유백색 래커 형태로 수득한다. [1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ(ppm)): 1.41 (s: 9H); 2.50 내지 2.70 (mt: 2H); 3.01 (dd, J=11 및 6 Hz: 1H); 3.25 내지 3.40 (mt: 1H); 3.82 (s: 2H); 4.13 (mt: 1H); 7.20 내지 7.40 (mt: 5H); 9.40 내지 9.80 (매우 광폭인 비분해된 복합 피크: 1H)].
3급-부틸 N-[(4RS)-4-p-톨루엔설포닐메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일]카바메이트: 디클로로메탄 25cm3중의 3급-부틸 N-[(4RS)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일]카바메이트 0.8g, p-톨루엔-설포닐 클로라이드 0.76g 및 트리에틸아민 0.56cm3을 약 20℃의 온도에서 16시간 동안 교반한다. 수득되는 용액을 약 40℃의 온도에서 감압(1kPa)하에 농축시킨다. 수득되는 증발 잔사를 대기압하에 실리칼 겔 컬럼(입자 크기: 60 내지 200μ; 직경: 2cm; 높이: 25cm)에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(용적을 기준으로 70/30)로 용출시키고 30cm3분획을 수집하면서 크로마토그래피시켜 정제한다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 상기 조건하에 농축시킨다. 3급-부틸 N-[(4RS)-4-p-톨루엔설포닐메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일]카바메이트 0.8g을 백색 고체 형태로 수득한다. [1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 1.48 (s: 9H); 2.46 (s: 3H); 3.10 (dd, J=11.5 및 5.5 Hz: 1H); 3.33 (dd, J=11.5 및 8.5 Hz: 1H); 3.97 (dd, J=9.5 및 8 Hz: 1H); 4.06 (dd, J=9.5 및 4.5 Hz: 1H); 4.43 (mt: 1H); 7.36 (d, J=8 Hz: 2H); 7.80 (d, J=8 Hz:2H); 8.50 내지 9.40 (매우 광폭인 비분해된 복합 피크: 1H)].
3급-부틸 N-[(4RS)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일]카바메이트: 수성 1N 수산화나트륨 10cm3을 메탄올 20cm3중 3급-부틸 2-[(3급-부톡시카보닐)이미노]-(4RS)-4-[(3급-부톡시카보닐)-옥시]메틸-1,3-티아졸리딘-3-카복실레이트 2g의 용액에 첨가하고 이어서 혼합물을 약 20℃의 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 약 50℃의 온도에서 감압(1kPa)하에 농축시킨다. 수득되는 잔사를 물 30cm3속에 용해시키고 여과하고 에틸 아세테이트 및 이어서 물로 세척한다. 3급-부틸 N-[4-(R,S)(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로티아졸-2-일]카바메이트 0.37g을 백색 고체 형태로 수득한다[질량 스펙트럼: DCI m/z=233, MH+m/z=177 (M-C4H7)+].
3급-부틸 2-[(3급-부톡시카보닐)이미노]-(4RS)-4-[(3급-부톡시카보닐)옥시]메틸-1,3-티아졸리딘-3-카복실레이트: 디-3급-부틸 디카보네이트 10.91g 및 트리에틸아민 2.81cm3을 디클로로메탄 20cm3중의 (4RS)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일아민 1.98g의 용액에 첨가하고 이어서 혼합물을 약 20℃의 온도에서 교반한다. 4시간 후, 추가로 트리에틸아민 3cm3을 첨가한 다음, 혼합물을 약 20℃의 온도에서 16시간 동안 교반한다. 물 50cm3을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전이 일어난 후 상을 분리하고 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 약 40℃의 온도에서 감압(1kPa)하에 농축시킨다. 3급-부틸 2-[(3급-부톡시카보닐)이미노]-(4RS)-4-[(3급-부톡시카보닐)옥시]메틸-1,3-티아졸리딘-3-카복실레이트 7g을 오일 형태로 수득한다[질량 스펙트럼: DCI m/z=433, MH+m/z=333 (M-C5H7O2)+].
(4RS)-4-하이드록시메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일아민: 6N 염산 500cm3중의 1-3급-부틸-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)티오우레아 90g의 용액을 약 100℃의 온도에서 교반한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 약 50℃의 온도에서 감압(1kPa)하에 농축시킨다. 수득되는 잔사를 물 100cm3속에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 100cm3으로 염기성화시킨 다음, 상기와 같이 농축시킨다. 수득되는 오일을 에탄올 300cm3속에서 약 20℃의 온도에서 20시간 동안 교반하고, 여과하고 50cm3의 에탄올로 5회 세척한 후 메탄올 100cm3로 3회 세척한다. 다양한 여액을 합하고 약 40℃의 온도에서 감압(1kPa)하에 증발시킨 다음, 에탄올 400cm3으로부터 결정화시켜 융점이 122℃인 백색 고체 형태의 (4RS)-4-하이드록시-메틸-4,5-디하이드로티아졸-2-일아민 31g을 수득한다[적외선 스펙트럼(KBr): 3311; 3164; 1648; 1601; 1349; 1051 및 982cm-1].
1-3급-부틸-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)티오우레아: 부틸 이소티오시아네이트 30.4cm3을 에탄올 245cm3중의 2-아미노-1,3-프로판디올 14.6g의 용액에 첨가하고 이어서 혼합물을 약 20℃의 온도에서 94시간 동안 교반한다. 반응 매질을 약 40℃의 온도에서 감압(5kPa)하에 농축시고 석유 에테르 160cm3및 에탄올 26cm3의 혼합물 속에 슬러리화시키고, 여과하고 약 60℃의 온도에서 감압(0.1kPa)하에 데시케이터 속에서 건조시킨다. 1-3급-부틸-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)티오우레아 30g을 백색 고체 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼 (250 MHz, d6-(CD3)2SO, δ(ppm)): 1.42 (s: 9H); 3.38 (mt: 2H); 3.54 (mt: 2H); 4.17 (비분해된 복합 피크: 1H); 4.70 (t, J=5 Hz: 2H); 7.08 (d, J=8 Hz: 1H); 7.38 (s: 1H)].
본 발명에 따르는 의약 제품은, 순수한 형태 또는 불활성이거나 생리학적으로 활성인 약제학적으로 허용되는 임의 기타 생성물과 배합된 조성물 형태인, 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 이성체 또는 호변체 또는 염으로 이루어진다. 본 발명에 따르는 의약 제품은 경구적, 비경구적, 직장내 또는 국소적으로 사용할 수 있다.
사용될 수 있는 경구 투여용 고체 조성물은, 정제, 환제, 산제(젤라틴 캡슐, 카셰) 또는 입제를 포함한다. 이들 조성물에서, 본 발명에 따르는 활성 성분은 아르곤 스트림하에 하나 이상의 불활성 담체, 예를 들어, 전분, 셀룰로즈, 슈크로즈, 락토즈 또는 실리카와 혼합된다. 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들어 하나 이상의 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 활석), 염료, 피복제(당의정)또는 바니시를 포함할 수도 있다.
사용될 수 있는 경구 투여용 액체 조성물은 불활성 희석제(예: 물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 액체 파라핀)을 함유하는 약제학적으로 허용되는 용제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 이들 조성물은 희석제 이외에, 예를 들어 습윤 생성물, 감미제, 증점제, 풍미제 또는 안정화제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성 용제, 현탁제 또는 유제일 수 있다. 사용될 수 있는 용매 또는 비히클은 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브유, 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올레이트) 또는 기타 적합한 유기 용매를 포함한다. 이들 조성물은 보조제, 특히 습윤제, 등장제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수도 있다. 수가지 방식, 예를 들어, 무균 여과시키거나 조성물내로 멸균제를 혼입시키거나 방사선을 조사하거나 가열하여 안정화시킬 수 있다. 당해 조성물은 또한 사용시에 멸균수 또는 임의 기타 주사가능한 멸균 매질 속에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조할 수 있다.
직장내 투여용 조성물은 활성 생성물에 이외에, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직장용 캡슐제이다.
국소 투여용 조성물은 예를 들어, 크림제, 로션제, 점안제, 구강 청정제, 점비제 또는 에어로졸일 수 있다.
사람 치료요법에서, 본 발명에 따르는 화합물은 특히 다발성 경화증, 대뇌, 국소 또는 전뇌 허혈, 대뇌 또는 척추 손상, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 알쯔하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 편두통, 우울증, 정신분열증, 불안, 간질, 당뇨병, 죽상경화증, 신근염, 관절염, 관절증, 천식, 과민성 대장 증후군, 크론 질병, 복막염, 위-식도 역류, 포도막염, 길리안 배르 증후군, 사구체신염, 홍반 루푸스, 건선, 특정 형태의 종양, 예를 들어, 상피종, 선암종 또는 육종의 성장 및 그람-양성 또는 그람-음성 세포내 또는 세포외 세균 감염의 치료 및/또는 예방용으로 유용하다.
투여량은 목적하는 효과, 치료 기간 및 사용되는 투여 경로에 따라 좌우되며, 투여량은 일반적으로 성인의 경우 경구 경로를 통해 1일당 1mg 내지 100mg으로 단위 투여량은 활성 성분 0.5 내지 50mg의 범위이다.
일반적으로, 의사는 치료될 환자의 연령, 체중 및 모든 기타 개인의 요인의 함수로서 적절한 투여량을 결정할 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따르는 조성물을 예시한다.
실시예 A
활성 생성물 50mg 용량을 함유하고 다음 조성을 갖는 겔 캡슐제를 통상의 기술에 따라서 제조한다:
화학식 I의 화합물셀룰로즈락토즈콜로이드성 실리카나트륨 카복시메틸전분활석마그네슘 스테아레이트 50mg18mg55mg1mg10mg10mg1mg
실시예 B
활성 생성물 50mg 용량을 함유하고 다음 조성을 갖는 정제를 통상의 기술에 따라서 제조한다:
화학식 I의 화합물락토즈셀룰로즈폴리비돈나트륨 카복시메틸전분활석마그네슘 스테아레이트콜로이드성 실리카제조된 피막 정제의 무게가 245mg이 되도록 하는 적량의 하이드록시메틸셀룰로즈, 글리세롤과 산화티탄의 혼합물 50mg104mg40mg10mg22mg10mg2mg2mg
실시예 C
활성 생성물 10mg을 함유하고 다음의 조성을 갖는 주사액을 제조한다.
화학식 I의 화합물벤조산벤질 알콜나트륨 벤조에이트95% 에탄올수산화나트륨프로필렌 글리콜적량의 물 10mg80mg0.06㎖80mg0.4㎖24mg1.6㎖4㎖
본 발명은 또한 유도형 NO-신타제(NOS-2)의 유도에 의한 일산화질소(NO)의비정상적 생성과 관련되는 질병을 예방 및 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 호변체 형태 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 호변체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하여 유도형 NO-신타제(NOS-2 또는 iNOS)에 의한 일산화질소(NO)의 비정상적 생성과 관련되는 질환을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (13)

  1. 활성 성분으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R은 -alk-S-alk-Ar 라디칼(여기서, Ar은 페닐 라디칼을 나타내고, alk는 알킬렌 라디칼(직쇄 또는 측쇄내 1-6C)을 나타낸다), 페닐 라디칼, 또는 알콕시(직쇄 또는 측쇄내 1-6C) 또는 할로겐 중의 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이 페닐 라디칼, 또는 알콕시(직쇄 또는 측쇄내 1-6C) 또는 할로겐으로 일치환된 페닐 라디칼인 화학식 I의 화합물 또는 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, R이 위치 3 또는 4에서 알콕시(직쇄 또는 측쇄내 1-6C) 또는 할로겐으로 일치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 할로겐이 브롬 원자인 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 알콕시가 메톡시 라디칼인 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 4-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민, 4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민, 4-페닐-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 및 4-(벤질설파닐메틸)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, (4RS)-4-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민, 4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민, (-)-(4R)-4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 및 (-)-(4R)-4-페닐-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R은 -alk-S-alk-Ar 라디칼(여기서, Ar은 페닐 라디칼을 나타내고, alk는 알킬렌 라디칼(직쇄 또는 측쇄내 1-6C)을 나타낸다), 또는 알콕시(직쇄 또는 측쇄내 1-6C) 또는 할로겐 중의 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서, 4-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민, 4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 또는 4-(벤질설파닐메틸)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제8항에 있어서, (4RS)-4-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민, 4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 또는 (-)-(4R)-4-(4-메톡시페닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아민 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 화학식 II의 유도체를 폐환시키는 단계 및 생성물을 분리하고 임의로 이를 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제8항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    상기 화학식에서,
    R은 제8항에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
  12. 화학식 III의 유도체를 화학식 HS-alk-Ar(여기서, Ar은 페닐 라디칼을 나타내고, alk는 알킬렌 라디칼(직쇄 또는 측쇄내 1-6C)을 나타낸다)의 유도체와 반응시키고 임의로 필요할 경우 아민 작용기를 탈보호시키는 단계 및 생성물을 분리하고 임의로 당해 생성물을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제8항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    상기 화학식에서,
    X는 할로겐 원자 또는 토실 라디칼이고,
    Ra 및 Rb는 수소 원자 또는 아민 작용기에 대한 보호 그룹이다.
  13. 유도형 NO-신타제의 유도에 의한 일산화질소(NO)의 비정상적 생성과 관련되는 질병의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 라세미 혼합물, 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 호변체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R은 -alk-S-alk-Ar 라디칼(여기서, Ar은 페닐 라디칼을 나타내고, alk는 알킬렌 라디칼(직쇄 또는 측쇄내 1-6C)을 나타낸다)을 페닐 라디칼, 또는 알콕시(직쇄 또는 측쇄내 1-6C) 또는 할로겐 중의 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.
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