JP4342309B2 - 誘導型ｎｏ−シンターゼ阻害剤としての２−アミノ−４−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体の使用 - Google Patents

誘導型ｎｏ−シンターゼ阻害剤としての２−アミノ−４−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体の使用 Download PDF

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Description

本発明は、誘導型ＮＯ−シンターゼ阻害剤としての式（Ｉ）
Figure 0004342309
 の２−アミノ−４−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体、またはその製薬上許容しうる塩の使用に関する。
本発明の対象は、誘導型ＮＯ−シンターゼ（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）の誘導による一酸化窒素（ＮＯ）の異常生成が関与する疾患の予防または治療を意図する医薬組成物の製造への式（Ｉ）の２−アミノ−４−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体、およびその製薬上許容しうる塩の使用、新規２−アミノ−４−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体およびその製薬上許容しうる塩を含む医薬組成物、ならびに新規２−アミノ−４−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体およびその製薬上許容しうる塩である。
一酸化窒素（ＮＯ）は、多くの生理学的および病理学的プロセスに関与する拡散性のラジカルである。それは、Ｌ−アルギニンの酸化、すなわち一酸化窒素合成酵素またはＮＯ−シンターゼ（ＮＯＳ）（国際的酵素命名法においてＥ.Ｃ.番号１.１４.１３.３９として参照される）として知られる酵素のファミリーにより触媒される反応により合成される。
３つのＮＯＳアイソフォーム（その２つは構成型で１つは誘導型）が知られている：
神経型ＮＯＳ（ＮＯＳ−１またはｎＮＯＳ）は、それを構成型酵素の一つとして含む神経組織から最初に単離またはクローニングされた。ＮＯＳ−１は、カルシウムやカルモジュリンに依存するメカニズムに従い膜受容体の活性化のような様々な生理学的刺激に応答してＮＯを産生する。
誘導型ＮＯＳ（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）は、例えばマクロファージ、血管内皮細胞、肝細胞、グリア細胞および他のタイプの多くの細胞のような様々な細胞において、例えばサイトカイン、または細菌性抗原のような免疫学的刺激応答して誘導されうる。このアイソフォーム活性は、カルシウムによって調節されない。従って、一旦誘導されると、それは長期間にわたり大量のＮＯを産生する。
内皮型ＮＯＳ（ＮＯＳ−３またはｅＮＯＳ）は、構成的でカルシウム／カルモジュリン依存性である。それは、血管内皮細胞において最初に同定され、血管内皮細胞において膜受容体の活性化のような生理学的刺激に応答してＮＯを発生させる。
神経内皮構成型アイソフォーム（ＮＯＳ−１およびＮＯＳ−３）により産生されたＮＯは、一般的に細胞間情報伝達機能に関与する。例えば、血管の内壁を裏打ちする血管内皮細胞は、ＮＯの産生を介して下にある平滑筋細胞の弛緩を誘導する。従って、それは動脈圧の調節に寄与する。
誘導型アイソフォームであるＮＯＳ−２により大量に産生されたＮＯは、とりわけ、多種多様な組織および器官で急性または慢性の炎症性プロセスと関連した病理学的現象に関与する。
従って、ＮＯＳ−２の誘導によるＮＯの過剰な産生は、例えば多発性硬化症、限局的および全体的脳虚血、脳または脊髄外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、欝病、統合失調症、不安、癲癇のような神経系の変性病態において役割を果たす。同様に、中枢神経系の外に、ＮＯＳ−２の誘導は、例えば糖尿病、アテローム性動脈硬化、心筋炎、関節炎、関節症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、腹膜炎、胃食道逆流症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、紅班性狼瘡および乾癬のような炎症性要素を有する多くの病態に関与する。ＮＯＳ−２は、また、例えば上皮腫、腺癌または肉腫のような特定の型の腫瘍の成長、およびグラム陽性またはグラム陰性の細胞内または細胞外細菌の感染に関与する。
全ての状況においてＮＯＳの過剰産生は有害であり、従ってＮＯＳ−２阻害が可能な物質の投与によりＮＯ産生を減らすことは望ましいように思われる。しかしながら、構成型のアイソフォームであるＮＯＳ−３が、特に動脈圧の調節において果たす重要な生理学的役割を考慮すれば、ＮＯＳ−２アイソフォームの阻害はＮＯＳ−３に対しほとんど効果を与えないことが重要である。実際、ＮＯＳアイソフォームの非選択的阻害剤の投与により血管収縮および動脈圧上昇に至ることが知られている（Moncada, S., Palmer R.M.J.およびHiggs, E.A., Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and communication, Biochem. Pharmacol., 1989, 38: 1709-1715）。それらは組織に対する栄養素の供給を減少させるから、心血管系に対するこれらの効果は有害である。従って、本発明はＮＯＳ−２に関する阻害活性がＮＯＳ−３に関する阻害活性より顕著に高い化合物に関する。
チアゾリンをベースとしたＮＯＳ阻害剤は、特に特許出願ＷＯ９４／１２１６５、ＷＯ９５／１１２３１およびＷＯ９６／１４８４２に記載されている。
本発明は、誘導型ＮＯ−シンターゼ（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）の誘導による一酸化窒素（ＮＯ）の異常産生が関与する疾患の治療または予防のための有用な医薬品の製造への式（Ｉ）の２−アミノ−４−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体の使用に関し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2は同じであり、そしてヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、塩素、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ基を示し、
または、Ｒ1もしくはＲ2の少なくとも一つは水素であり、そして他は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシまたは塩素である。
上記定義および以下の定義において、（Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシは、直鎖または分枝鎖の１〜４つの炭素原子を含む。
式(Ｉ)の化合物は、一つまたはそれより多くの不斉炭素を含み、従ってラセミの形態、またはエナンチオマーおよびジアステレオ異性体の形態でありうる；これらもまた、その混合物と同様に本発明の一部を形成する。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体（Ｉａ）：
Figure 0004342309
 でありうる。
これらの互変異性体も、本発明の一部を形成する。
本発明の有用な式(Ｉ)の化合物には、以下の化合物が挙げられうる：
4-(2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イルアミン、
4-(2-クロロ-ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イルアミン、
4-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イルアミン、
そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびその互変異性体、ならびにその製薬上許容できる塩、そしてより詳しくは以下の化合物：
(＋)-4-(2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イルアミン、
4-(2-クロロ-ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イルアミン、
4-(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イルアミン、
その互変異性体、およびその製薬上許容できる塩。
本発明の有用な式(Ｉ)の化合物には、特に好ましくは以下の化合物が挙げられうる：
4-(2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イルアミン、
そのラセミ体、エナンチオマー、およびその互変異性体、ならびにその製薬上許容しうる塩、
そして最も詳細には以下の化合物：
(＋)-4-(2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イルアミン、
その互変異性体、およびその製薬上許容しうる塩。
本発明はまた活性成分として、式(Ｉ)の誘導体（ここで、Ｒ1およびＲ2は同じであり、そしてヒドロキシ基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、塩素、または（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシルを示し；または、少なくとも一つのＲ1またはＲ2は水素であり、他は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシまたは塩素である）、ならびにそのラセミ体、エナンチオマー、およびジアステレオ異性体およびその混合物、その互変異性体、ならびにその製薬上許容しうる塩を含む医薬組成物にも関する。
式(Ｉ)の化合物は、式（II）：
Figure 0004342309
 の誘導体の環化によって製造しうる（ここで、Ｒ1およびＲ2は、式(Ｉ)におけるのと同じ意味を有する）。
この環化は、一般的に塩酸のような酸を使用して、水性媒体中で約100℃の温度で実施する。好ましくは６Ｎ塩酸を使用する。
式(II)の誘導体は、以下の反応スキームに従い得ることができる：
Figure 0004342309
これらの式において、Ｒaは、T.W.GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication（1991）に記載されているようなアミン官能基の保護基、好ましくはアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル基であり、そしてＲbは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはアルコキシカルボニル基、好ましくはメチル、エチルまたはイソブチルオキシカルボニルであり、そしてＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である。
反応ａは、一般的にナトリウム（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシド（好ましくはナトリウムエトキシド）の存在下で、対応するアルコール中で、１０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施する。
反応ｂは、一般的にジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、ヨウ化リチウムの存在下で、１００℃から反応媒体の沸点の間の温度で、または（Ｃ1〜Ｃ4）脂肪族アルコール中で、水酸化ナトリウムの存在下で、１０℃〜３０℃の間の温度で実施し、引き続きＨＣｌ水溶液（好ましくは６Ｎ〜１２Ｎ）で中和し、そしてジオキサンまたは（Ｃ1〜Ｃ4）脂肪族アルコールのような溶媒中で反応媒体の沸点の温度で加熱する。
反応ｂ′は、好ましくは１２Ｎ塩酸を使用して約１００℃の温度で実施する。
Ｒbがアルキル基である誘導体のための反応ｂ″は、一般的に（Ｃ1〜Ｃ4）脂肪族アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）の作用により、硫酸のような無機酸の存在下で、５０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施する。Ｒbがイソブチルオキシカルボニル基である誘導体の場合は、この反応は一般的に、イソブチルクロロホルメートの作用により、トリメチルアミンのような塩基の存在下で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、−２０℃〜０℃の間の温度で実施する。
還元反応ｃは、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムのような水素化物を使用して、（Ｃ1〜Ｃ4）脂肪族アルコールまたはテトラヒドロフラン中で、１０℃〜３０℃の間の温度で実施する。
Ｒaがアミン官能基の保護基である化合物のための脱保護反応ｄは、当業者既知の任意の脱保護の方法により、そして特にT.W.GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載されている方法により実施する。好ましくは、保護基がアセチル基である場合、この反応は塩酸水溶液を使用して約１００℃の温度で実施する。保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、この反応はジオキサン中の塩酸を使用して、約２０℃の温度で実施する。
反応ｅは、ｔ−ブチルイソチオシアネートの作用により、（Ｃ1〜Ｃ4）脂肪族アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）のような不活性溶媒中で、場合によってはトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施する。
Ｒ1およびＲ2がＯＨである式(II)の化合物は、Ｚがシリル基、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルである式（III）
Figure 0004342309
 の化合物から同じ行為により製造することができ、この製造方法は、Synthesis 1994, 486およびTetrahedron 1986, 42, 2725に記載されている。
Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2が水素である式(Ｉ)の化合物は、以下の反応スキームに従い製造されうる：
Figure 0004342309
これらの式において、ＲaはT.W.GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載されているようなアミン官能基の保護基、好ましくはアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｒbは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはアルコキシカルボニル基、好ましくはメチル、エチルまたはイソブチルオキシカルボニルである。Ｒcは、T.W.GREENE, Protective groups in Organic Synthesis,
J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載されているようなアルコール官能基の保護基、好ましくはシリル、そして最も好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基である。
反応ａは、一般的にナトリウム（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシド（好ましくはナトリウムエトキシド）の存在下で、対応するアルコール中で、１０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施する。
反応ｂは、一般的にジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、ヨウ化リチウムの存在下で、１００℃から反応媒体の沸点の間の温度で、または（Ｃ1〜Ｃ4）脂肪族アルコール中で、水酸化ナトリウムの存在下で、１０℃〜３０℃の間の温度で実施し、引き続き
６ＮＨＣｌ水溶液で中和し、そしてジオキサンまたはエタノールのようなアルコールのような不活性溶媒中で、反応媒体の沸点の温度で加熱する。
反応ｂ′は、好ましくは約１００℃の温度で、１２Ｎ塩酸を使用して実施する。
Ｒbがアルキル基である誘導体のための反応ｂ″は、一般的に（Ｃ1〜Ｃ4）脂肪族アルコール（好ましくはメタノール、エタノール）の作用により、硫酸のような無機酸の存在下で、５０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施する。Ｒbがイソブチルオキシカルボニル基である誘導体の場合は、この反応は、一般的にイソブチルクロロホルメートの作用により、トリメチルアミンのような塩基の存在下で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、−２０℃〜０℃の間の温度で実施する。
還元反応ｃは、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムのような水素化物を使用して、（Ｃ1〜Ｃ4）脂肪族アルコールおよび／またはテトラヒドロフラン中で、約１０℃〜約３０℃の温度範囲で実施する。
保護反応ｄは、T.W.GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載されているような任意の周知のアルコール官能基の保護方法により、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを用いて、第三級アミン（好ましくはジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中で、約０℃〜約３０℃の温度範囲で実施する。
反応ｅは、３−クロロ−ペルオキシ安息香酸の存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中で、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施する。
反応ｆは、ｐ−トルエンスルホニルクロライドの存在下で、第三級アミン（好ましくはトリエチルアミン）のような塩基の存在下で、アルコール（好ましくはメタノール）のような溶媒中で、１０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施する。
Ｒaがアミン官能基の保護基であり、そしてＲcがアルコール官能基の保護基である化合物のための脱保護反応ｇは、当業者既知の任意の脱保護の方法により、そして特にT.W.GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載されている方法により実施する。好ましくは、保護基Ｒaがアセチル基であり、そして保護基Ｒcがシリル、そして最も好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、これは塩酸水溶液（好ましくは６ＮＨＣｌ）を使用して、反応媒体の沸点で実施する。
反応ｈは、ｔ−ブチルイソチオシアネートの作用により、（Ｃ1〜Ｃ4）脂肪族アルコール（好ましくは、メタノール、エタノール）のような不活性溶媒中で、場合によってはトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で実施する。
反応ｉは、一般的に塩酸のような塩を使用して、水性媒体中で、反応媒体の沸点温度で実施する。好ましくは６Ｎ塩酸を使用する。
Ｒ1がＯＡｌｋでありＲ2が水素であるか、またはＲ1およびＲ2がＯＡｌｋである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がＯＨでありＲ2が水素であるか、またはＲ1およびＲ2がＯＨである式（Ｉ）の化合物から、Ｈａｌ−Ａｌｋ構造の化合物でアルキル化することにより、それぞれ製造することができる。Ｈａｌはハロゲン原子（好ましくは塩素、臭素またはヨウ素）を示し、そして、Ａｌｋは式（Ｉ）におけるのと同じ意味を有する。この反応は、一般的にジメチルホルムアミド、ジメチルスルホオキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、またはアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）のような酸受容体の存在下で実施する。
式(Ｉ)の化合物は単離され、そして周知の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により精製することができる。
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、例えばPIRCKLE W.H. et al., Asymmetric Synthesis, vol.1, Academic Press (1983) に従いキラルカラム上のクロマトグラフィーに付すことによる、もしくは塩の形成によるラセミ混合物の分割により、またはキラル前駆体からの合成により得ることができる。ジアステレオ異性体は、慣用の方法により製造することができる（結晶化、クロマトグラフィーまたはキラル前駆体から）。
式（Ｉ）の化合物は、場合によっては有機溶媒、例えばアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒中で、無機または有機酸の作用により、当該酸の付加塩に変更しうる。これらの塩も本発明の一部を形成する。
例示しうる製薬上許容できる塩の例は、以下の塩である：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス−β−オキシナフトエ酸、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩。
式（Ｉ）の化合物は、誘導型ＮＯ−シンターゼまたは２型ＮＯ−シンターゼ（ＮＯＳ−２）の阻害剤であり、従って過剰なＮＯ産生に関連する疾患、例えば多発性硬化症、限局的および全体的脳虚血、脳または脊髄外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、欝病、統合失調症、不安、癲癇、糖尿病、アテローム性動脈硬化、心筋炎、関節炎、関節症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、腹膜炎、胃食道逆流症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、紅班性狼瘡および乾癬、上皮腫、腺癌または肉腫のような特定の型の腫瘍の成長、およびグラム陽性またはグラム陰性の細胞内または細胞外細菌の感染の予防または治療に有用である。
ＮＯＳ−２およびＮＯＳ−３の阻害剤としての活性は、それぞれリポポリサッカライド（１０mg／kg腹腔内、組織を集める６時間前）で前処置したラットまたはマウスの肺から抽出したＮＯＳ−２酵素分画およびリコンビナントウシＮＯＳ−３の市販標品を用いて、[3Ｈ]−Ｌ−アルギニンから[3Ｈ]−Ｌ−シトルリンへの変換を測定することにより決定した。ＮＯＳ−３活性を測定する場合には１０μg／mLのカルモジュリンおよび１.２５mMのＣａＣｌ2を含むＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH６.７）中の５μM（ＮＯＳ−２活性のため）または１０μM（ＮＯＳ−３活性のため）の[3Ｈ]−Ｌ−アルギニン、１mMのＮＡＤＰＨ、１５μMのテトラビオプテリン、１μMのＦＡＤ、０.１mMのＤＴＴの存在下で、化合物を３７℃で２０〜３０分インキュベートした。インキュベーションを１０mMＥＧＴＡと５００mgの陽イオン交換樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８、カウンターイオン：Ｎａ+）を含む冷ＨＥＰＥＳ緩衝液（１００mM、pH５.５）を加えることにより停止し、[3Ｈ]−Ｌ−シトルリンから[3Ｈ]−Ｌ−アルギニンを分離した。５分間の放置よる相分離の後、液相中に残る放射活性を適当なシンチレーション溶液の存在下で、シンチレーションカウンタで測定した。形成されたＬ−[3Ｈ]シトルリンの回収率は、外部基準としてＬ−[ウレイド−14Ｃ]−シトルリンを使用して推定することができた。
ＮＯＳ−２またはＮＯＳ−３活性は、分あたり反応媒体中に含まれるタンパク質ミリグラムあたりに形成される[3Ｈ]−Ｌ−シトルリンのピコモルで表した。
酵素ＮＯＳ−２のこの試験において、式(Ｉ)の化合物のＩＣ50値は１０μMに等しいかそれ以下であった。
選択性は、ＩＣ50 ＮＯＳ−３／ＩＣ50 ＮＯＳ−２の比率により測定した。この選択性は４５より大きかった。
式(Ｉ)の化合物は低毒性である。それらのＩＣ50は、マウスへの皮膚経路で４０mg／kgより大きかった。
以下の実施例により、本発明を非限定的に例示する。
(＋)-4-(2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミン
Figure 0004342309
 ６Ｎ塩酸水溶液４mL中のN-(t-ブチル)-N'-[2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)エチル]-チオ尿素0.4ｇの懸濁液を約100℃の温度で18時間加熱した。そして、反応媒体を約40℃の温度で減圧下（２kPa）で濃縮した。得られた残留物を蒸留水25mLにとり、混合物をジクロロメタン20mLで２回洗浄した。水相を約40℃の温度で減圧下（２kPa）で蒸発させた。残留物を２回エタノール15mLにとり、上記の条件に従って濃縮し、そして約40℃の温度で４時間減圧下（10kPa）でオーブン中で乾燥した。ラセミ体の4-(2-アミノ-4,5-ジヒドロ-チアゾール-4-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン塩酸塩 約0.31ｇを124℃で融解する薄い黄色の固体の形態で得た。この生成物はヘプタン-エタノール-トリエチルアミン混合物（体積で80/20/0.1）を用いCHIRALCEL OD 20μのカラム上のクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含む分画を集め、約40℃の温度で減圧下（１kPa）で濃縮し、そして残留物を約40℃の温度で減圧下（10kPa）でオーブン中で乾燥した。(+)-4-(2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミン 約0.0131ｇ（0.5％DMSO中でαD 20= +12.1+/-0.7）を得た。
[1H NMRスペクトル（300MHz, (CD3)2SO d6, ppm中のδ）： 2.73（dd, J=13.5および7Hz, 1H）; 2.80（dd, J=13.5および7Hz, 1H）; 3.27（dd, J=11.5および5.5Hz, 1H）;3.62（dd, J=11.5および7.5Hz, 1H）; 4.53（mt, 1H）; 6.13（dd, J=6.5および1.5Hz, 1H）; 6.24（s (大きい), 1H）; 7.34（d, J=6.5Hz, 1H）; 8.90から9.40まで（mf (非常に幅広い), 2H）; 9.60から10.40まで; （mf (非常に幅広い), 1H）].
N-(t-ブチル)-N'-[2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル)エチル]-チオ尿素
Figure 0004342309
 無水エタノール50mL中の2-アミノ-3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-1-プロパノール0.3ｇの溶液に、ｔ−ブチルイソチオシアネート約0.337mLを加え、そして反応媒体を約20℃の温度で不活性雰囲気下で18時間撹拌した。t-ブチルイソチオシアネート約0.337mLを再び加え、反応混合物を約60℃の温度で４時間加熱した。冷却後、反応媒体を約40℃の温度で減圧下（２kPa）で濃縮した。得られた油状物をアルゴン圧下（50kPa）で、シリカゲルのカラム（粒径40〜63μm;直径４cm;高さ22cm）中で、20％ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液混合物（体積で90/10/0.5）で溶離し、10mLの分画を得るクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含む分画を集め、約40℃の温度で減圧下（２kPa）で濃縮した。N-(t-ブチル)-N'-[2-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル-メチル)エチル]-チオ尿素約0.4ｇを黄色の油状物の形態で得た。
[赤外スペクトルCH2Cl2：3620; 3411; 2972; 1614; 1561; 1532; 1400; 1319; 1161; 1041、そして815cm-1]
2-アミノ-3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-1-プロパノール
Figure 0004342309
 ６N塩酸水溶液60mL中のN-[1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(3-メトキ
シ-ピリジン-4-イル)エチル]-アセトアミド1.2ｇの混合物を約100℃の温度で30分加熱した。約20℃の温度に冷却した後、十分な体積の30％水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpHを約10とした。混合物を酢酸エチル100mLで３回抽出し、有機抽出物を合体し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして約40℃の温度で減圧下（２kPa）で濃縮した。2-アミノ-3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-1-プロパノール約0.3ｇを黄色の油状物の形態で得た。
[赤外スペクトルCH2Cl2：3628; 3335; 2948; 1614; 1561； 1400; 1319; 1162; 1044そして815cm-1]
N-[1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)エチル]-アセトアミド
Figure 0004342309
 無水メタノール150mL中のN-[1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)エチル]-アセトアミド5.12ｇの混合物に、p-トルエンスルホニルクロライド約６ｇを、そしてトリエチルアミン8.9mLを加えた。反応媒体を約60℃の温度で96時間加熱し、そして約40℃の温度で減圧下（２kPa）で濃縮した。残留物をジクロロメタン200mLにとり、蒸留水150mLで３回、塩化ナトリウム100mLの飽和水溶液で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして約40℃の温度で減圧下（２kPa）で濃縮した。残留物をアルゴン圧下（50kPa）で、シリカゲルのカラム（粒径40〜63μm；直径7cm；高さ30cm）上で、20％ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液混合物（体積で95/5/0.5）で溶離し、10mLの分画を得るクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含む分画を合体し、約40℃の温度で減圧下（2kPa）で濃縮した。N-[1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-エチル]-アセトアミド約1.24ｇを黄色の油状物の形態で得た。
[赤外スペクトルCCl4：3446; 2954; 2930; 2858; 1684; 1614; 1562; 1499; 1399; 1255; 1117; 1043そして837cm-1]
N-[1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)-エチル]-アセトアミド
Figure 0004342309
 ジクロロメタン250mL中のN-[1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-エチル]-アセトアミド21ｇの混合物に不活性雰囲気下で攪拌しながら、3-クロロ-ペルオキシ安息香酸約9.4ｇをゆっくり加え、そして約40℃の温度で30分加熱した。そして、反応媒体を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mLで３回、蒸留水150mLで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして約40℃の温度で減圧下（2kPa）で濃縮した。得られた油状物をアルゴン圧下（50kPa）で、シリカゲルのカラム（粒径40〜63μm；直径7cm；高さ37cm）上で、20％ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液混合物（体積で97/3/0.5、95/5/0.5、90/10/0.5）で連続的に溶離し、50mLの分画を得るクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含む分画を合体し、約40℃の温度で減圧下（2kPa）で濃縮した。このようにして、N-[1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)-エチル]-アセトアミド4.5ｇを黄色の油状物の形態で得た。
[1H NMRスペクトル（300MHz, (CD3)2SO d6, ppm中のδ）; 0.07（s, 6H）; 0.90（s, 9H）; 1.65（s, 3H）; 2.57（dd, J=13.5および9.5Hz, 1H）; 2.85（dd, J=13.5および4.5Hz, 1H）; 3.40から3.60まで（mt, 2H）; 3.96（mt, 1H）; 7.22（d, J=7Hz, 2H）; 7.73（d, J=8Hz, 1H）; 8.12（d, J=7Hz, 2H）.
N-[1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-エチル]-アセトアミド
Figure 0004342309
 ジクロロメタン700mL中のN-(1-ヒドロキシメチル-2-(ピリジン-4-イル)-エチル)-アセ
トアミド25ｇの懸濁液に、攪拌しながら、t-ブチルジメチルシリル約87ｇを加え、そしてジイソプロピルエチルアミン112mLを滴下した。反応媒体を約20℃の温度で24時間撹拌し、そして蒸留水を加えた。放置により層を分離させた後、有機相を蒸留水250mLで３回、水酸化ナトリウムの飽和水溶液200mLで洗浄した。そして、それを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約40℃の温度で減圧下（2kPa）で濃縮した。得られた油状物をアルゴン圧下（50kPa）で、シリカゲルのカラム（粒径40〜63μm；直径11cm；高さ40cm）上で、20％ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液混合物（体積で95/15/0.5）で溶離し、100mLの分画を得るクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含む分画を合体し、約40℃の温度で減圧下（2kPa）で濃縮した。このようにして、N-[1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(ピリジン-4-イル)-エチル]-アセトアミド21ｇを白色の固体の形態で得た。
[マススペクトルDCI m/z=309MH+]
N-(1-ヒドロキシメチル-2-(ピリジン-4-イル)-エチル)-アセトアミド
Figure 0004342309
 無水メタノール800mL中のエチル2-(アセチルアミノ)-3-(4-ピリジニル)プロパノエート21.5ｇの溶液に、不活性雰囲気下で攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム約8.7ｇを30℃以下の温度に保ちながら、ゆっくり加えた。添加の後、反応媒体の攪拌を約20℃の温度で約24時間続け、そして約30℃の温度で減圧下（2kPa）で濃縮した。残留物を水450mLにとり、ジクロロメタン150mLで４回抽出した。水相を約50℃の温度で減圧下（2kPa）で濃縮した。残留物をアルゴン圧下（50kPa）で、シリカゲルのカラム（粒径40〜63μm；直径7.5cm；高さ40cm）上で、20％ジクロロメタン／メタノール／アンモニア混合物（体積で90/10/0.5）で溶離し、50mLの分画を得るクロマトグラフィーにより精製した。予想される生成物を含む分画を合体し、約40℃の温度で減圧下（2kPa）で濃縮した。このようにして、N-(1-ヒドロキシメチル-2-(ピリジン-4-イル)-エチル)-アセトアミド2.6ｇを凝固した油状物の形態で得た。
[赤外スペクトル(KBr)：3279; 3200; 2865; 1647; 1609; 1560; 1374; 1080; 1057; 1005; 907; 806; 566そして517cm-1]
エチル2-(アセチルアミノ)-3-(4-ピリジニル)-プロパノエート
Figure 0004342309
 無水エタノール600mL中のジエチル2-(アセチルアミノ)-2-(4-ピリジニルメチル)−マロネート49.4ｇの溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液約51.2mLを滴下した。混合物を約20℃の温度で１時間撹拌し、そして12N塩酸水溶液21.3mLを滴下し、そして反応媒体を約70℃の温度で５時間加熱した。約20℃の温度に冷却した後、反応混合物を約50℃温度で減圧下（2kPa）で濃縮した。残留物を冷エタノール200mLにとり、そこから形成される沈降物を、冷エタノール30mLで２回洗浄した。濾液を上記の条件に従い蒸発させた。この操作を数回繰り返して反応媒体から水酸化ナトリウムを取り除いた。このようにして2-（アセチルアミノ）-3-(4-ピリジニル)エチルプロパノエート43.1ｇを黄燈色の油状物の形態で得た。
[マススペクトルEI m/z=236 M+; m/z=178 M-NHAc; m/z=121 C7H9N2 +; m/z=93 C6H7N+; ピークの基礎 m/z=43 C2H3O+]
ジエチル2-(アセチルアミノ)-2-(4-ピリジニルメチル)-マロネート
Figure 0004342309
 エタノール750mLに水酸化ナトリウム約9ｇを、不活性雰囲気下で攪拌しながら滴下した。水酸化ナトリウムを加えた後、反応混合物の温度を約20℃に保ち、ジエチルアセトアミドマロネート42ｇをゆっくり加え、そして混合物を約20℃の温度で１時間30分撹拌した。そしてエタノール250mL中の4-ブロモメチル-ピリジン臭化水素酸塩61.5ｇの懸濁液をすばやく加え、得られる懸濁液を約20℃の温度で18時間撹拌した。そして反応媒体を約40℃の
温度で減圧下（2kPa）で濃縮した。残留物を蒸留水200mLにとり、pHが７と等しくなるまで、１Ｎ塩酸水溶液で中和した。得られた懸濁液を約０℃の温度に冷却し、濾過し、不溶性物質を氷冷水50mLで２回洗浄し、そして約40℃の温度で減圧下（10kPa）でオーブン中で18時間乾燥した。このようにしてジエチル2-(アセチルアミノ)-2-(4-ピリジニルメチル)マロネート49.4ｇを白桃色の固体の形態で得た。
[赤外スペクトルCH2Cl2：3409; 2895; 1741; 1681; 1603; 1496; 1302; 1198; 1057; 855; 557そして524cm-1]
4-ブロモメチル-ピリジンの臭化水素酸塩
Figure 0004342309
 ジクロロメタン750mL中の臭化トリフェニルホスフィン140ｇの懸濁液に、不活性雰囲気下で攪拌しながら、ジクロロメタン250mL中の4-ピリジル-メタノール30ｇの溶液を加え、この混合物を27℃未満の温度に保った。反応媒体を約20℃の温度で４時間撹拌し、そして得られた不溶性物質を濾過し、ジクロロメタン100mLでリンスし、回転濾過した。このようにして4-ブロモメチル-ピリジン臭化水素酸塩61.5ｇを白色の固体の形態で得た。
[マススペクトルEI m/z=171 M+; m/z=92 C6H6N; ピークの基礎 m/z = 65 C5H5 +]
本発明の医薬組成物は、純粋な形態で、または不活性または生理学的に活性でありうる任意の他の製薬上適合しうる生成物と組み合わせた組成物の形態で、式(Ｉ)の化合物、またはこのような化合物の異性体、互変異性体もしくは塩で形成される。本発明の医薬品は、経口、非経口、直腸または局所的に使用しうる。
使用しうる経口投与のための固体組成物には、錠剤、ピル、粉剤（ゼラチンカプセル、カシェ剤）または顆粒が含まれる。これらの組成物において、本発明の活性成分はアルゴン気流下で一つまたはそれより多くのデンプン、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカのような不活性な希釈剤と混合される。これらの組成物は、また希釈剤以外に、一つまたはそれより多くの例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑沢剤、色素、コーテング（糖衣）またはワニスなどの物質を含みうる。
使用しうる経口投与のための液体組成物としては、製薬上許容しうる溶液、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシルが挙げられ、水、エタノール、グリセリン、植物油または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含む。この組成物は、例えば湿潤製品、甘味料、増粘剤、矯味矯臭剤または安定化剤などの希釈剤以外の物質を含みうる。
非経口投与のための無菌組成物は、好ましくは水性もしくは非水性溶液、懸濁剤または乳剤でありうる。使用しうる溶媒またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル（例えばエチルオレートまたは他の適当な有機溶媒）が挙げられる。これらの組成物は、また、アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定化剤を含みうる。滅菌はいくつかの方法、例えば無菌濾過により、殺菌剤を組成物に組み入れることにより、放射線照射により、または加熱により実施される。それらはまた、無菌水または任意の他の注射可能な無菌媒体中に使用時に溶解しうる無菌固体組成物の形態で製造しうる。
直腸投与のための組成物は、活性成分の他に、カカオバター、半合成のグリセリドまたはポリエチレングリコールのような添加剤を含む坐薬または直腸カプセルである。
局所投与のための組成物は、例えばクリーム、ローション剤、点眼剤、うがい用剤、点鼻剤またはエアロゾルでありうる。
ヒトの治療において、本発明の化合物は、特に多発性硬化症、限局的および全体的脳虚血、脳または脊髄外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性
側索硬化症、偏頭痛、欝病、統合失調症、不安、癲癇、糖尿病、アテローム性動脈硬化、心筋炎、関節炎、関節症、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、腹膜炎、胃食道逆流症、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、紅班性狼瘡、乾癬、例えば上皮腫、腺癌または肉腫のような特定の型の腫瘍の成長、およびグラム陽性またはグラム陰性の細胞内または細胞外細菌の感染の治療および／または予防に有用である。
用量は所望の効果、治療の継続期間および使用される投与経路に依存する；一般的に活性物質の単位用量が0.5mgから50mgで、成人に対する経口経路で一日あたりの投与量は、１mgから100mgの間である。
一般に医師は、治療される個体の年齢、体重および全ての他の個人要因の機能から、適当な投薬量を決める。
以下の実施例は、本発明の組成物を例示する：
実施例Ａ
50mgの活性生成物を含み、そして下記の組成を有するゲル化カプセルを通常の技術に従い製造した：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・50mg
−セルロース・・・・・・・・・・・・・・・18mg
−ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・55mg
−コロイド性のシリカ・・・・・・・・・・・1mg
−カルボキシメチルスターチナトリウム・・・10mg
−タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・10mg
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・1mg
実施例Ｂ
50mgの活性生成物を含み、そして下記の組成を有する錠剤を通常の技術に従い製造した：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・50mg
−ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・104mg
−セルロース・・・・・・・・・・・・・・・40mg
−ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・・10mg
−カルボキシメチルスターチナトリウム・・・22mg
−タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・10mg
−ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・2mg
−コロイド性のシリカ・・・・・・・・・・・2mg
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール、酸化チタン（72-3, 5-24, 5）の混合物・・・適量
完成されたフィルムコートした１個の錠剤は、245mgの重量である。
実施例Ｃ
下記の組成を有する10mgの活性生成物を含む注射用溶液：
−式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・10mg
−安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・80mg
−ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・0.06ml
−安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・80mg
−95％エタノール・・・・・・・・・・・・・・0.4ml
−水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・24mg
−プロピレングリコール・・・・・・・・・・・1.6ml
−水・・・・・・・・・・・・・・・・・適量 4ml
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびその混合物、その互変異性体、ならびにその製薬上許容しうる塩の投与による誘導型ＮＯ−シンターゼ（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）の誘導による一酸化窒素（ＮＯ）の異常産生が関与する疾患の予防または治療方法に関する。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004342309
    ［ここで、Ｒ1およびＲ2は同じであり、そしてヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、塩素、または（Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基であり；
    または、Ｒ1もしくはＲ2の少なくとも一つは水素であり、そして他は（Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ基、または塩素であり、
    ここで、（Ｃ1〜Ｃ4)アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖の１〜４つの炭素原子を含む］
    の化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびその混合物、その互変異性体、ならびにその製薬上許容しうる塩。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、以下の化合物：
    ４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルメチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、
    ４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、および
    ４−（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン
    から選択される請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびその混合物、その互変異性体、ならびにその製薬上許容しうる塩。
  3. 式（Ｉ）の化合物が、以下の化合物：
    （＋）−４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルメチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン
    ４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン、および
    ４−（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン
    から選択される請求項１または２に記載の化合物、その互変異性体、ならびにその製薬上許容しうる塩。
  4. 式（II）
    Figure 0004342309
    （ここで、Ｒ1およびＲ2は請求項１におけるのと同じ意味を有する）の誘導体を環化し、場合によりそれを製薬上許容しうる塩に変換することよりなる請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  5. 環化を１００℃の温度で酸性媒体中で実施する、請求項４に記載の製造方法。
  6. 酸性媒体が６Ｎ塩酸である、請求項５に記載の製造方法。
  7. 式（IIａ）
    Figure 0004342309
    （ここで、Ｒaは水素原子またはＣＯ2ｔＢｕまたはＡｃであるアミン官能基の保護基であり、そしてＲbはアルキル基またはアルコキシカルボニル基である）の化合物を還元剤の作用に付して、式（IIｂ）
    Figure 0004342309
    の化合物を得、式（IIｂ）の化合物を脱保護剤の作用に付して、式（IIｃ）
    Figure 0004342309
    の化合物を得、そして、式（IIｃ）の化合物をｔ−ブチルイソチオシアネートの作用に付して式（II）
    Figure 0004342309
    の化合物を得る工程を含む、請求項４に定義される式（II）（ここで、Ｒ1およびＲ2は請求項１におけるのと同じ意味を有する）の化合物の製造方法。
  8. 式（IV）
    Figure 0004342309
    の誘導体の環化工程、そして場合によりそれを製薬上許容しうる塩に変換する工程を含む、請求項１に定義される式（Ｉ）（ここで、Ｒ1はＯＨであり、Ｒ2はＨである）の化合物の製造方法。
  9. 環化を１００℃の温度で酸性媒体中で実施する、請求項８に記載の製造方法。
  10. 酸性媒体が６Ｎ塩酸である、請求項９に記載の製造方法。
  11. 式（Ｖ）
    Figure 0004342309
    （ここで、ＲaおよびＲcは水素、またはＲaはＣＯＭｅもしくはＣＯＯｔＢｕである、Ｒcはｔ−ブチルジメチルシリルであるアミンおよびアルコール官能基の保護基である）の化合物をアルコール性溶媒中で塩基の存在下でｐ−トルエンスルホニルクロライドの作用に付して、式（VI）
    Figure 0004342309
    の化合物を得、式（VI）の化合物を脱保護剤の作用に付して、式（VII）
    Figure 0004342309
    の化合物を得、式（VII）の化合物をｔ−ブチルイソチオシアネートの作用に付して、請求項８で定義されている式（IV）の化合物を得る工程を含む、請求項８記載の式（IV）の化合物の製造方法。
  12. 請求項１１に定義されている式（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）の化合物。
  13. 請求項７に定義される式（II）、（IIａ）、（IIｂ）、（IIｃ）の化合物（ただし、２−アセチルアミノ−３−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−エチルプロピオネートを除く）。
  14. Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−［２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル−メチル）エチル］−チオ尿素；
    ２−アミノ−３−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１−プロパノール；
    Ｎ−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）エチル］−アセトアミド；および
    Ｎ−［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アセトアミド
    である化合物。
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