HRP20040401A2 - 2-amino-4-heteroarylethyl thiazoline derivatives and their use an inhibitors of inducible no-synthase - Google Patents

2-amino-4-heteroarylethyl thiazoline derivatives and their use an inhibitors of inducible no-synthase Download PDF

Info

Publication number
HRP20040401A2
HRP20040401A2 HR20040401A HRP20040401A HRP20040401A2 HR P20040401 A2 HRP20040401 A2 HR P20040401A2 HR 20040401 A HR20040401 A HR 20040401A HR P20040401 A HRP20040401 A HR P20040401A HR P20040401 A2 HRP20040401 A2 HR P20040401A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
compound
ylethyl
ylamine
thiazol
Prior art date
Application number
HR20040401A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Bacque
Antony Bigot
Jean-Christophe Carry
Serge Mignani
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0114509A external-priority patent/FR2832151B1/fr
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of HRP20040401A2 publication Critical patent/HRP20040401A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na uporabu derivata 2-amino-4-heteroariletil- tiazolina formule:
[image]
ili od tuda izvedenih, farmaceutski prihvatljivih soli kao inhibitora inducibilne NO-sintaze.
Predmet izuma je uporaba derivata 2-amino-4-heteroariletil- tiazolina formule (I) i od tuda izvedenih, farmaceutski prihvatljivih soli za pripremu farmaceutskih smjesa, namjenjenih sprječavanju i liječenju bolesti koje uključuju nepravilnu proizvodnju dušikovog oksida (NO) indukcijom inducibilne NO-sintaze (NOS-2 ili iNOS), farmaceutskih smjesa koje sadrže nove derivate 2-amino-4-heteroariletil- tiazolina i od tuda izvedenih, farmaceutski prihvatljivih soli i novih derivata 2-amino-4-heteroariletil- tiazolina i od tuda izvedenih, farmaceutski prihvatljivih soli.
Dušikov oksid (NO) je difundirajući radikal koji je uključen u mnoge fiziološke i patološke procese. Nastaje oksidacijom L-arginina, uz katalitičko djelovanje porodice enzima poznate pod nazivom NO-sintaze (NOS), navedene u međunarodnoj enzimskoj nomenklaturi pod brojem E.C. 1,14,13,39.
Poznate su tri NOS izoforme od kojih su dvije konstitutivne a jedna inducibilna:
- neuronska NOS (NOS-1 ili nNOS) je prvobitno izolirana i klonirana iz živčanog tkiva u kojem postoji kao konstitutivni enzim. NOS-1 stvara NO kao odgovor na razne fiziološke podražaje kao što je aktivacija membranskih receptora prema mehanizmu ovisnom o kalciju i kalmodulinu.
- inducibilna NOS (NOS-2 ili iNOS) može biti inducirana imunološkim podražajima, na primjer citokinima ili bakterijskim antigenima u raznim stanicama kao što su makrofagi, endotelne stanice, hepatociti, glia stanice i mnoge druge vrste stanica. Kalcij ne regulira aktivnost ove izoforme. Zbog toga, jednom kad je inducirana, stvara velike količine NO kroz duže razdoblje.
- endotelna NOS (NOS-3 ili eNOS) je konstitutivna i kalcij/kalmodulin ovisna. Prvobitno je utvrđena u stanicama vaskularnog endotela, u kojima stvara NO kao odgovor na fiziološke podražaje kao što je aktivacija membrane.
NO koji stvaraju neuronske i endotelne konstitutivne izoforme (NOS-1 i NOS-3) je općenito uključen u unutarstanične signalne funkcije. Na primjer, endotelne stanice koje čine unutrašnju stijenku krvnih žila, stvaranjem NO induciraju opuštanje susjednih glatkih mišićnih stanica. Na taj se način pridonosi regulaciji arterijskog tlaka.
NO koji u velikim količinama stvara inducibilna izoforma NOS-2 je, između ostalog, uključen u patološke pojave povezane s akutnim i kroničnim upalnim procesima u nizu raznih tkiva i organa.
Obilno stvaranje NO indukcijom NOS-2 stoga igra ulogu u degenerativnim patologijama živčanog sustava kao što su, na primjer, multipla skleroza, fokalna ili globalna cerebralna ishemija, cerebralna ili spinalna trauma, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Alzheimerova bolest, amiotropna lateralna skleroza, migrena, depresija, shizofrenija, anksioznost, epilepsija. Slično tome, osim kod središnjeg živčanog sustava, indukcija NOS-2 sudjeluje i u mnogim patologijama sa upalnim obilježjima kao što su, na primjer, diabetes, ateroskleroza, miokarditis, artritis, artroza, astma, sindrom iritabilnog crijeva, Crohnova bolest, peritonitis, gastroezofagealni refluks, uveitis, Guillain-Barré sindrom, glomerulonefritis, lupus eritematozus i psorijaza. NOS-2 je također uključena u rast određenih oblika tumora kao što su, na primjer, epiteliomi, adenokarcinomi ili sarkomi i infekcije Gram-pozitivnim ili Gram-negativnim unutarstaničnim ili izvanstaničnim bakterijama.
U svim prilikama u kojima je pretjerano stvaranje NO štetno, čini se poželjnim smanjiti stvaranje NO primjenom tvari koje mogu inhibirati NOS-2. Međutim, uzevši u obzir važne fiziološke uloge konstitutivne izoforme NOS-3, osobito u regulaciji arterijskog tlaka, neophodno je da inhibicija izoforme NOS-2 ima najmanji mogući učinak na izoformu NOS-3. U stvari, poznato je da primjena neselektivnih inhibitora NOS izoformi uzrokuje vazokonstrikciju i povišenje arterijskog tlaka (Moncada, S., Palmer, R. M. J. et Higgs, E. A., Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and communication, Biochem. Pharmacol., 1989. 38: 1709.-1715.). Ovi učinci su štetni za kardiovaskularni sustav jer smanjuju opskrbu tkiva hranjivim tvarima. Zaključno, ovaj izum se odnosi na spojeve čija je inhibitorna aktivnost u odnosu na NOS-2 značajno viša od od inhibitorne aktivnosti u odnosu na NOS-3.
NOS inhibitori temeljeni na tiazolinu su posebno opisani u patentnoj prijavi WO94/12165, WO95/11231 i WO96/14842.
Ovaj izum se odnosi na uporabu derivata 2-amino-4-heteroariletil- tiazolina formule (I) u kojoj:
Het podrazumijeva 2-tienil, 3-tienil, 2-pirimidil, 5-pirimidil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-tiazolil, 4- tiazolil ili 5-tiazolil radikal za pripravu korisnog medicinskog proizvoda za sprječavanje ili liječenje bolesti u koje je uključena nepravilna proizvodnja dušikovog oksida (NO) indukcijom inducibilne NO-sintaze (NOS-2 ili iNOS).
Spojevi formule (I) sadrže jedan ili više asimetričnih ugljika i stoga mogu biti u racemičnom obliku ili u obliku enantiomera i diastereoizomera; oni su također dio izuma kao i pripadajuće smjese.
Nadalje, spojevi formule (I) mogu biti u tautomernom obliku (Ia):
[image]
Ti tautomeri su također dio izuma.
Među spojevima formule (I) koji su korisni prema tvrdnjama izuma, mogu se spomenuti sljedeći spojevi:
4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine
4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine
4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine
4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-ilamine
pripadajuće racemične smjese, enantiomeri, diastereoizomeri, tautomeri kao i od tuda izvedene, farmaceutski prihvatljive soli,
i osobito sljedeći spojevi:
(+)-(4R)-4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine
(+)-(4R)-4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine
(+)-(4R)-4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine
(4R)-4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine
pripadajući tautomeri kao i od tuda izvedene, farmaceutski prihvatljive soli.
Među spojevima formule (I) koji su korisni prema tvrdnjama izuma, može se spomenuti sljedeći, osobito preferirani spoj:
4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-ilamine
pripadajući racemični oblik, enantiomeri, tautomeri kao i od tuda izvedene, farmaceutski prihvatljive soli.
Izum se također odnosi na farmaceutske smjese koje kao aktivni sastojak sadrže derivat formule (I) kod koje Het podrazumijeva 2-tienil, 3-tienil, 2-pirimidil, 5-pirimidil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-tiazolil, 4-tiazolil ili 5-tiazolil radikal kao i na pripadajuće racemične smjese, enantiomere, diastereoizomere i pripadajuće smjese, pripadajuće tautomere i od tuda izvedene, farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi formule (I) se mogu pripremiti ciklizacijom derivata formule:
[image]
u kojoj Het ima isto značenje kao u formuli (I).
Ta ciklizacija se općenito provodi pomoću kiselina kao što je kloridna kiselina, u vodenoj sredini, pri temperaturi od približno 100ºC. Općenito se koristi 6N kloridna kiselina.
Derivati formule (II) se mogu pripremiti prema sljedećim reakcijskim shemama:
[image]
u ovim formulama Het ima isto značenje kao u formuli (I), Ra je zaštitna skupina aminske funkcije kao što je opisano u radu T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991.) a Rb je zaštitna skupina β-amino alkoholne funkcije kao što je opisano u radu T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991.). Najprikladnija zaštitna skupina aminske funkcije je acetil ili tert-butiloksikarbonil radikal, i zaštitna skupina β-amino alkoholne funkcije je izopropiliden ili benziliden radikal. X podrazumijeva halogeni atom, najprikladnije brom ili jod, ili perfluoroalkilsulfonat radikal.
Reakcija se općenito odvija u prisutnosti derivata bora kao što su 9-borabiciklononan ili disiamilboran u aromatskim otapalima kao što je toluen, ili također eterskim otapalima kao što je THF, pri temperaturi između 10 ̊C i temperature vrenja reakcijske sredine. Zatim se u reakcijsku otopinu dodaje vodena otopina metalnog alkalnog hidroksida kao što je natrij ili kalij hidroksid, nakon toga se dodaje kompleks prijelaznog metala kao što je paladij tetrakistrifenilfosfin ili paladij diklorid difenilfosfinoferocenil, te se na kraju dodaje Het i X. Nastala smjesa se zagrijava do temperature vrenja reakcijske sredine.
Reakcija deprotekcije b za spojeve u kojima je Ra zaštitna skupina aminske funkcije i Rb zaštitna skupina β-amino alkoholne funkcije se odvija prema bilo kojem postupku deprotekcije poznatom stručnjacima područja, osobito prema onima koji su opisani u radu T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991.). Kada je zaštitna skupina aminske funkcije acetil ili tert-butiloksikarbonil radikal, i zaštitna skupina β-amino alkoholne funkcije izopropiliden ili benziliden radikal, reakcija se odvija uz kiselinu kao što je kloridna kiselina, u vodenoj sredini, pri temperaturi od približno 25 ̊C. Općenito se upotrebljava 6N kloridna kiselina. Kada je zaštitna skupina aminske funkcije acetil radikal, i zaštitna skupina β-amino alkoholne funkcije izopropiliden ili benziliden radikal, reakcija se odvija uz kiselinu kao što je kloridna kiselina, u vodenoj sredini, pri temperaturi približnoj temperaturi vrenja reakcijske sredine. Općenito se upotrebljava 6N kloridna kiselina.
Reakcija c se odvija djelovanjem tert-butil izotiocijanata, u inertnom otapalu kao što je (1-4C) alifatski alkohol (najprikladnije metanol ili etanol), u prisutnosti tercijarnog amina kao što je trietilamin, pri temperaturi između 20 ̊C i temperature vrenja reakcijske sredine.
Spojevi formule (I) su izolirani i mogu biti pročišćeni poznatim, uobičajenim postupcima, na primjer kristalizacijom, kromatografijom ili ekstrakcijom.
Enantiomeri spojeva formule (I) se mogu pripremiti otapanjem racemičnih smjesa, na primjer kromatografijom na kiralnoj koloni prema radu PIRCKLE W.H. and al., Asymmetric synthesis, Vol. 1, Academic Press (1983.) ili stvaranjem soli, ili sintezom iz kiralnih preteča. Diastereoizomeri se mogu pripremiti prema poznatim, uobičajenim postupcima (kristalizacija, kromatografija ili iz kiralnih preteča).
Spojevi formule (I ) se također mogu prevesti u adicijske soli uz djelovanje anorganske ili organske kiseline, u organskom otapalu kao što je alkohol, keton, eter ili klorno otapalo. Te su soli također dio izuma.
Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli koje se mogu spomenuti su sljedeće soli: benzensulfonat, hidrobromid, hidroklorid, citrat, etansulfonat, fumarat, glukonat, jodat, izetionat, maleat, metansulfonat, metilenbis-β-oksinaftoat, nitrat, oksalat, pamoat, fosfat, salicilat, sukcinat, sulfat, tartrat, teofilinacetat i p-toluensulfonat.
Spojevi formule (I) su inhibitori NO-sintaze, inducibilne ili NO-sintaze tipa 2 (NOS-2) i stoga su korisni za sprječavanje i liječenje poremećaja povezanih s prekomjernim stvaranjem NO, kao što su multipla skleroza, fokalna ili globalna cerebralna ishemija, cerebralna ili spinalna trauma, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Alzheimerova bolest, amiotropna lateralna skleroza, migrena, depresija, shizofrenija, anksioznost, epilepsija, diabetes, ateroskleroza, miokarditis, artritis, artroza, astma, sindrom iritabilnog crijeva, Crohnova bolest, peritonitis, gastroezofagealni refluks, uveitis, Guillain-Barré sindrom, glomerulonefritis, lupus eritematozus i psorijaza, rast određenih oblika tumora kao što su na primjer epiteliomi, adenokarcinomi ili sarkomi i infekcije Gram-pozitivnim ili Gram-negativnim unutarstaničnim ili izvanstaničnim bakterijama.
Njihova aktivnost kao inhibitora NOS-2 i NOS-3 je određena mjerenjem pretvorbe [3H]-1-arginina u [3H]-1-citrulin, pomoću NOS-2 enzimske frakcije ekstrahirane iz pluća štakora ili miševa pretretiranih lipopolisaharidima (10 mg/kg i.p. 6 sati prije uzimanja tkiva) i pomoću komercijalnog proizvoda rekombinantne goveđe NOS-3. Spojevi su inkubirani 20 do 30 minuta pri temperaturi od 37 ̊C u prisutnosti 5 μM (za aktivnost NOS-2) ili 10 μM (za aktivnost NOS-3) [3H]-1-arginina, 1 mM NADPH, 15 μM tetrabiopterina, l μM FAD, 0,1 mM DTT u HEPES puferu (50 mM, pH 6,7) sa 10 μg/ml kalmodulina i 1,25 mM CaCl2 kad je mjerena aktivnost NOS-3. Inkubacija je prekinuta dodatkom HEPES pufera (100 mM, pH 5,5) sa 10 mM d'EGTA i 500 mg smole kao kationskog ionskog izmjenjivača (AG50W-X8, protu-ion: Na+) za odvajanje [3H]-1-arginina od [3H]-1-citrulina. Nakon odvajanja faza taloženjem kroz 5 minuta, radioaktivnost zaostala u tekućoj fazi je mjerena u scintilacijskom brojaču u prisutnosti odgovarajuće scintilacijske tekućine. Prinos nastalog [3H]-1-citrulina je procijenjen upotrebom L-[ureido-14C]-citrulina kao vanjskog standarda.
Aktivnost NOS-2 i NOS-3 je izražena u pikomol(ima) [3H]-1-citrulina nastalog po minuti po miligramu proteina sadržanog u reakcijskoj sredini.
U ovom ispitivanju enzima NOS-2, CI50 vrijednost spojeva formule (I) je manja ili jednaka 10 μM.
Selektivnost se mjeri omjerom CI50 NOS-3 / CI50 NOS-2. Ova selektivnost je veća od 45.
Spojevi formule (I) su nisko toksični. Njihova DL50 je veća od 40 mg/kg putem kožnog prijenosa kod miša.
Sljedeći primjer oslikava izum na jednostavan način.
Primjer 1:
(4R)-4-(2-Tien-3-il-etil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine, klorhidrat
[image]
Smjesa 0,72 g N-(tert-butil)-N'-[(1R)-2-hidroksi-1-(2-tien-3-il-etil) etil]-tiouree u 20 cm3 vodene otopine 5N kloridne kiseline se grije 18 sati ispod magnetske miješalice pri temperaturi od približno 100 ̊C. Reakcijska sredina se otparava pod sniženim tlakom (2kPa) pri temperaturi od približno 40 ̊C i dobiveni ostatak se otopi u 20 cm3 etanola i ponovo koncentrira pod gore navedenim uvjetima. Otpareni ostatak se otopi u 5 cm3 etanola, filtrira, ispere 2 puta sa 2 cm3 etanola i 2 puta sa 5 cm3 etilnog etera. Proizvod se suši u peći pod vakuumom (10 Pa) pri temperaturi od oko 20 ̊C. Dobije se oko 0,28 g (4R)-4-(2-Tien-3-il-etil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine, klorhidrata u obliku krutine bež boje, temperature taljenja 150 ̊C. [1H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 ppm) : od 1,85 do 2,10 (mt : 2H) ; 2,70 (mt : 2H) ; od 3,30 do 3,45 (mt : 1H) ; 3,69 (dd, J = 11 i 7,5 Hz : 1H) ; 4,21 (mt : 1H) ; 7,05 (dd, J = 5 i 1,5 Hz : 1H) ; 7,26 (mt : 1H) ; 7,50 (dd, J = 5 i 3 Hz : 1H) ; 9,10 (mf : 1H) ; 9,61 (mf : 1H) ; 10,27 (s large : 1H)].
N-(tert-butil)-N'-[(1R)-2-hidroksi-1-(2-tien-3-iletil)etil]-tiourea
[image]
Otopina 1,2 g (2R)-2-Amino-4-(3-tienil)-1-butanol, klorhidrata u 40 cm3 etanola, sa 1,1 cm3 tert-butilizotiocijanata i 1 cm3 trietilamina se magnetski miješa pod inertnom atmosferom pri temperaturi od približno 20 ̊C, zatim se grije 20 sati pri temperaturi od približno 50 ̊C. Reakcijska otopina se koncentrira pod sniženim tlakom (2 kPa) pri temperaturi od približno 50 ̊C. Otpareni ostatak se pročisti kromatografijom pod tlakom argona (70 kPa), na stupcu silika gela (veličina čestica 60-200 μm ; promjer 3,6 cm ; visina 20 cm), eluira smjesom etilnog cikloheksan-acetata (60/40 po volumenu) i dobije se 30 cm3 frakcije. Frakcije koje sadrže očekivani produkt se sakupe i otpare pod sniženim tlakom (2 kPa) pri temperaturi od približno 40 ̊C. Dobije se oko 0,73 g N-(tert-butil)-N'-[(1R)-2-hidroksi-1-(2-tien-3-iletil)etil]tiouree u obliku bezbojnog ulja. [1H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 ppm) : 1,42 (s : 9H) ; od 1,60 do 1,95 (mt : 2H) ; 2,60 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; 3,38 (mt : 1H) ; 3,50 (mt : 1H) ; 4,26 (mf : 1H) ; 4,80 (mf : 1H) ;7,01 (dd, J = 5 i 1,5 Hz :1H) ; od 7,15 do 7,25 (mt : 2H) ; 7,20 (s : 1H) ; 7,46 (dd, J = 5 i 3 Hz : 1H)].
(2R)-2-Amino-4-(3-tienil)-1-butanol, klorhidrat
[image]
Suspenzija od 1,8 g 2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oksazolidin-3- karboksilata tert-butila u 5 cm3 vodene otopine 5N kloridne kiseline i 5 cm3 dioksana se miješa 3 sata na temperaturi od oko 20 ̊C. Reakcijska otopina se ukoncentrira pod sniženim tlakom (2kPa) pri temperaturi od približno 40 ̊C. Dobije se oko 1,3 g (2R)-2-Amino-4-(3-tienil)-1-butanol, klorhidrata u obliku gustog ulja. [1H NMR spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6,8 ppm) : od 1,70 do 1,95 (mt : 2H) ; 2,70 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; 3,05 (mt : 1H) ; 3,50 (dd, J = 11 i 6 Hz :1H) ; 3,64 (dd, J = 11 i 4 Hz :1H) ; 7,02 (dd, J = 5 i 1,5 Hz : 1H) ; 7,23 (d large, J = 3 Hz : 1H) ; 7,49 (dd, J = 5 i 3 Hz :1H) ; 8,02 (mf : 3H)].
(4R)-2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oksazolidin-3-karboksilat tert-butila
[image]
Suspenziji 1,5 g (4R)-2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oksazolidin-3-karboksilat tert-butila u 33 cm3 toluena, miješanoj pod inertnom atmosferom, dodaje se približno 26,4 cm3 otopine 9-borabiciklo-[3,3,1]-nonana. Reakcijska otopina se grije 30 minuta pri temperaturi od oko 70 ̊C. Grijanje se trenutno prekida kako bi se dodalo 5,3 cm3 vodene 5N natrijeve otopine u 2 cm3 vode, i nakon 1 minute se dodaje 0,23 g tetrakis(trifenilfosfin)paladiuma(0) i 0,81 cm3 3-bromotiofena. Grijanje se nastavlja sljedeća 22 sata pri temperaturi od približno 90 ̊C. Nakon hlađenja reakcijske smjese na temperaturu od približno 20 ̊C, dodaje se 100 cm3 etil acetata.
Organska faza se istaloži, osuši preko magnezij sulfata, profiltrira i ukoncentrira pod sniženim tlakom (2 kPa) pri temperaturi od približno 40 ̊C. Otpareni ostatak se pročisti kromatografijom (70 kPa) na stupcu silika gela (veličina čestica 60-200 μm ; promjer 3,6 cm ; visina 30 cm), eluira smjesom etilnog cikloheksan-acetata (90/10 po volumenu) i dobije se 60 cm3 frakcije. Frakcije koje sadrže očekivani produkt se spoje i ukoncentriraju pod sniženim tlakom (2 kPa) pri temperaturi od približno 40 ̊C. Dobije se oko 1,8 g (4R)-2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oksazolidin-3-karboksilat tert-butila u obliku žutog ulja. [1H NMR spektar (400 MHz, (CD3)2SO d6, pri temperaturi od 373 K, 8 ppm) : 1,45 (s : 9H) ; 1,54 (s : 6H) ; od 1,75 do 2,10 (mt : 2H) ; 2,65 (mt : 2H) ; 3,75 (dd, J = 9 i 2 Hz : 1H) ; 3,85 (mt : 1H) ; 3,94 (dd, J = 9 i 6 Hz : 1H) ; 6,99 (d large, J = 5 Hz : 1H) ; 7,14 (mt :1H) ; 7,40 (dd, J = 5 i 3 Hz : 1H)].
Farmaceutske smjese se prema izumu sastoje od spoja formule (I) ili izomera ili tautomera ili soli takvog spoja, u čistom obliku ili u obliku smjese u kojoj se kombinira sa bilo kojim, farmaceutski odgovarajućim proizvodom, koji može biti nedjelatan ili fiziološki djelatan. Medicinski proizvodi prema izumu mogu biti rabljeni oralno, parenteralno rektalno ili topički.
Krute smjese koje mogu biti rabljene oralno uključuju tablete, pilule, prahove (želatinske kapsule, kašete) ili granule. U tim smjesama, aktivna tvar je prema izumu pomiješana sa jednim ili više inertnih razrjeđivača kao što su škrob, celuloza, sukroza, laktoza ili silika, pod strujom argona. Te smjese također mogu sadržavati i druge tvari osim razrjeđivača, kao na primjer jedan ili više lubrikanata kao što je magnezij stearat ili talk, boja, presvlaka (dragées) ili lak.
Tekuće smjese koje mogu biti primjenjene oralno uključuju farmaceutski prihvatljive otopine, suspenzije, emulzije, sirupe i eliksire koji sadrže inertne razrjeđivače kao što su voda, etanol, glicerol, biljna ulja ili tekući parafin. Te smjese mogu sadržavati i druge tvari osim razrjeđivača, na primjer ovlaživače, zaslađivače, tvari za zgušnjavanje, arome ili stabilizatore.
Najprikladniji oblik sterilnih smjesa za parenteralni unos su vodene ili ne-vodene otopine, suspenzije ili emulzije. Otapalo ili nosač koji se može rabiti uključuje vodu, propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja osobito maslinovo ulje, organske estere koji se mogu injektirati, na primjer etil oleat, ili druga prikladna organska otapala. Te smjese također mogu sadržavati adjuvante, osobito ovlaživače, izotonične tvari, emulgatore, dispergatore i stabilizatore. Sterilizacija se može provesti na nekoliko načina, na primjer aseptičnom filtracijom, dodavanjem sterilizacijske tvari u smjesu, zračenjem ili grijanjem. Također mogu biti pripremljene u obliku sterilnih krutih smjesa, koje se mogu otopiti prilikom uporabe u sterilnoj vodi, ili bilo kojoj sterilnoj otopini koja se može injektirati.
Smjese za rektalnu primjenu su čepići ili rektalne kapsule koje sadrže, osim aktivne tvari, ekscipijente kao što su kakao malac, polu-sintetički gliceridi ili polietilen glikoli.
Smjese za topičku primjenu mogu biti, na primjer, kreme, losioni, kapi za oči, tekućine za ispiranje usne šupljine, kapi za nos ili aerosol.
U ljudskoj terapiji, navedene tvari su prema izumu osobito korisne za liječenje i/ili sprječavanje bolesti kao što su multipla skleroza, fokalna ili globalna cerebralna ishemija, cerebralna ili spinalna trauma, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, Alzheimerova bolest, amiotropna lateralna skleroza, migrena, depresija, shizofrenija, anksioznost, epilepsija, diabetes, ateroskleroza, miokarditis, artritis, artroza, astma, sindrom iritabilnog crijeva, Crohnova bolest, peritonitis, gastroezofagealni refluks, uveitis, Guillain-Barré sindrom, glomerulonefritis, lupus eritematozus, psorijaza, rast određenih oblika tumora kao što su na primjer epiteliomi, adenokarcinomi ili sarkomi i infekcije Gram-pozitivnim ili Gram-negativnim unutarstaničnim ili izvanstaničnim bakterijama.
Doziranje ovisi o željenom učinku, trajanju liječenja i načinu primjene; doze se kreću između 1 mg i 100 mg za oralnu primjenu po danu za odrasle, s rasponom jediničnih doza od 0,5 mg do 50 mg aktivne tvari.
Primjeri koji slijede opisuju sastav prema izumu:
PRIMJER A
Gel kapsule koje sadrže 50 mg aktivne tvari se pripremaju uobičajenim postupkom, a ispod su navedenog sastava:
- Spoj formule (I)…………………………... 50 mg
- Celuloza…………………………………... 18 mg
- Laktoza……………………………………. 55 mg
- Koloidna silika……………………………. 1 mg
- Natrij karboksimetilškrob………………… 10 mg
- Talk……………………………………….. 10 mg
- Magnezij stearat…………………………... 1 mg
PRIMJER B
Tablete koje sadrže 50 mg aktivne tvari se pripremaju uobičajenim postupkom, a ispod su navedenog sastava:
- Spoj formule (I)…………………………... 10 mg
- Laktoza……………………………………. 104 mg
- Celuloza…………………………………... 40 mg
- Polividon………………………………….. 10 mg
- Natrij karboksimetilškrob………………… 22 mg
- Talk……………………………………….. 10 mg
- Magnezij stearat…………………………... 2 mg
- Koloidna silika…………………………… 2 mg
-Smjesa hidroksimetilceluloze, glicerola,
titan oksida (72/3,5/24,5) q.s 1 gotova
filmom obložena tableta težine...................... 245 mg
PRIMJER C
Otopina koja se može injektirati sadrži 10 mg aktivne tvari, i ispod je navedenog sastava:
- Spoj formule (I)……………………………… 10 mg
- Benzojeva kiselina…………………………… 80 mg
- Benzilni alkohol……………………………… 0,06 ml
- Natrij benzoat………………………………… 80 mg
- 95%-tni etanol………………………………... 0,4 ml
- Natrij hidroksid……………………………….. 24 mg
- Propilen glikol………………………………... 1,6 ml
- Voda q.s………………………………………. 4 ml
Ovaj izum se također odnosi na postupak za sprječavanje i liječenje bolesti koje uključuju nepravilnu proizvodnju dušikovog oksida (NO) indukcijom inducibilne NO-sintaze (NOS-2 ili iNOS), putem unosa spoja formule (I) te pripadajućih racemičnih smjesa, enantiomera, diastereoizomera i pripadajućih smjesa, pripadajućih tautomera te pripadajućih farmaceutski prihvatljivih soli.

Claims (12)

1. Spoj formule (I) [image] naznačen time, da Het podrazumijeva 2-tienil, 3-tienil, 2-pirimidil, 5-pirimidil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-tiazolil, 4-tiazolil ili 5-tiazolil radikal, pripadajuće racemične smjese, enantiomere, diastereoizomere i pripadajuće smjese, pripadajuće tautomere i od tuda izvedene farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spoj formule (I) izabran od sljedećih spojeva: 4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine 4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine 4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine 4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-l,3-tiazol-2-ilamine pripadajućih racemičnih smjesa, enantiomera, diastereoizomera i pripadajućih smjesa, pripadajućih tautomera te pripadajućih farmaceutski prihvatljivih soli.
3. Spoj prema zahtjevima 1 i 2, naznačen time, da je spoj formule (I) izabran od sljedećih spojeva: (+)-(4R)-4-(2-piridin-2-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine (+)-(4R)-4-(2-piridin-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine (+)-(4R)-4-(2-piridin-4-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine (4R)-4-(2-tien-3-iletil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamine pripadajućih tautomera kao i od tuda izvedenih farmaceutski prihvatljivih soli.
4. Spoj prema zahtjevima 1 do 3, naznačen time, da je prikladan za uporabu kao medicinski proizvod.
5. Farmaceutski pripravak, naznačena time, da sadrži, u farmaceutski prihvatljivoj otopini, spoj određen prema zahtjevima 1 do 3.
6. Medicinski proizvod prema zahtjevu 4., naznačen time, da sadrži minimalno spoj određen prema zahtjevima 1 do 3 za terapeutsku uporabu u liječenju bolesti koje uključuju nepravilnu proizvodnju dušikovog oksida (NO) indukcijom inducibilne NO-sintaze (NOS-2).
7. Medicinski proizvod prema zahtjevu 4., naznačen time, da sadrži minimalno spoj određen prema zahtjevima 1 do 3 za terapeutsku uporabu u liječenju Parkinsonove bolesti.
8. Postupak prpripreme spojeva formule (I) definiranih zahtjevom 1., naznačen time, da sadrži korak ciklizacije derivata formule: [image] gdje Het ima ista značenja kao u zahtjevu 1., sa mogućnošću pretvaranja proizvoda u farmaceutski prihvatljive soli.
9. Postupak pripreme prema zahtjevu 8., naznačen time, da se ciklizacija provodi u kiseloj sredini pri temperaturi od približno 100 ̊C.
10. Postupak pripreme prema zahtjevu 9., naznačen time, da je najprikladnija kisela sredina 6N kloridna kiselina.
11. Postupak pripreme spojeva formule (II) koji su određeni zahtjevom 8. i kod kojih Het ima isto značenje kao u zahtjevu 1, naznačen time, da sadrži korak reakcije spoja formule (IIa) [image] i gdje da Ra podrazumijeva zaštitnu skupinu aminske funkcije i Rb podrazumijeva zaštitnu skupinu β-amino alkoholne funkcije sa djelovanjem derivata bora i X-Hit u svrhu dobivanja spoja formule (IIb) [image] koji je podložan djelovanju deprotektivne tvari u svrhu dobivanja spoja formule (IIc) [image] koji je podložan djelovanju tert- butilizotiocijanata u svrhu dobivanja spoja formule (II) [image]
12. Međuspojevi, naznačeni time, da ih predstavljaju spojevi N-(tert-butil)-N'-[(1R)-2-hidroksi-1-(2-tien-3-iletil)etil]tiourea; (2R)-2-Amino-4-(3-tienil)-1-butanol, klorhidrat; (4R)-2,2-dimetil-4-(2-tien-3-il-etil)-oksazolidin-3-karboksilat tert-butila.
HR20040401A 2001-11-09 2004-05-06 2-amino-4-heteroarylethyl thiazoline derivatives and their use an inhibitors of inducible no-synthase HRP20040401A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0114509A FR2832151B1 (fr) 2001-11-09 2001-11-09 Utilisation de derives de 2-amino-4-heteroarylethyl-thiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible
US35297702P 2002-01-30 2002-01-30
PCT/FR2002/003809 WO2003040142A1 (fr) 2001-11-09 2002-11-07 Derives de 2-amino-4-heteroarylethyl thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040401A2 true HRP20040401A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=26213259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040401A HRP20040401A2 (en) 2001-11-09 2004-05-06 2-amino-4-heteroarylethyl thiazoline derivatives and their use an inhibitors of inducible no-synthase

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6872740B2 (hr)
EP (1) EP1446402B1 (hr)
JP (1) JP4365681B2 (hr)
AT (1) ATE308541T1 (hr)
AU (1) AU2002358874B2 (hr)
BR (1) BR0206363A (hr)
CA (1) CA2465691C (hr)
DE (1) DE60207104T2 (hr)
DK (1) DK1446402T3 (hr)
ES (1) ES2250731T3 (hr)
HR (1) HRP20040401A2 (hr)
HU (1) HUP0402038A2 (hr)
IL (2) IL161842A0 (hr)
MA (1) MA27077A1 (hr)
MX (1) MXPA04003766A (hr)
NO (1) NO20033130L (hr)
PL (1) PL370322A1 (hr)
RU (1) RU2004117525A (hr)
WO (1) WO2003040142A1 (hr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2669810A1 (fr) * 2001-11-09 2003-05-15 Aventis Pharma S.A. Composes intermediaires pour la preparation de derives de 2-amino-thiazoline
CN103936690B (zh) 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
ES2738123T3 (es) 2008-06-13 2020-01-20 Shionogi & Co Derivado heterocíclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de ß-secretasa
JPWO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
EP3210602B1 (en) 2014-10-24 2021-02-17 Korea Institute of Ocean Science and Technology Composition for preventing or treating neurodegenerative diseases, containing ramalin

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL107771A0 (en) * 1992-11-27 1994-02-27 Wellcome Found Pharmaceutical compositions containing isothiourea derivatives certain such novel compounds and their preparation
CN1077886C (zh) * 1993-10-21 2002-01-16 G·D·瑟尔公司 用作一氧化一氮合酶抑制剂的脒基衍生物
AU4149696A (en) * 1994-11-15 1996-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
FR2810037B1 (fr) * 2000-06-09 2004-04-23 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de 2-aminothiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible

Also Published As

Publication number Publication date
EP1446402A1 (fr) 2004-08-18
CA2465691A1 (fr) 2003-05-15
RU2004117525A (ru) 2005-04-20
JP4365681B2 (ja) 2009-11-18
IL161842A0 (en) 2005-11-20
EP1446402B1 (fr) 2005-11-02
ATE308541T1 (de) 2005-11-15
NO20033130L (no) 2003-08-27
MA27077A1 (fr) 2004-12-20
PL370322A1 (en) 2005-05-16
CA2465691C (fr) 2011-07-19
WO2003040142A1 (fr) 2003-05-15
DE60207104D1 (de) 2005-12-08
US6872740B2 (en) 2005-03-29
DE60207104T2 (de) 2006-07-13
AU2002358874B2 (en) 2007-09-06
JP2005509651A (ja) 2005-04-14
ES2250731T3 (es) 2006-04-16
MXPA04003766A (es) 2004-07-29
DK1446402T3 (da) 2006-03-06
IL161842A (en) 2010-12-30
HUP0402038A2 (hu) 2005-01-28
NO20033130D0 (no) 2003-07-08
US20030225140A1 (en) 2003-12-04
BR0206363A (pt) 2003-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11111210B2 (en) Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them
US7227022B2 (en) Use of 2-amino-thiazoline derivatives as inhibitors of inducible no-synthase
JP2012500802A (ja) プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
HRP20040401A2 (en) 2-amino-4-heteroarylethyl thiazoline derivatives and their use an inhibitors of inducible no-synthase
US20200392096A1 (en) Compound acting as antibiotics
HRP20040402A2 (en) Use of 2-amino-4-pyridylmethyl-thiazoline derivatives as inhibitors of inducible no-synthase
US6420566B2 (en) Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
US20240190848A1 (en) Inhibitors of lrrk2 kinase
US11884627B2 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity
US11827606B2 (en) Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them
AU2001266123B2 (en) 4,5-dihydro-thiazo-2-ylamine derivatives and their use as no-synthase inhibitors
CN1871234B (zh) 2-氨基-4-杂芳基乙基-二氢噻唑衍生物及其作为诱导型no-合酶抑制剂的用途
US20240067611A1 (en) Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them
AU2002361313B8 (en) 2-amino-thiazoline derivatives and their use as inhibitors of inducible no-synthase
FR2921063A1 (fr) Ligands des recepteurs cannabinoides

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20051019

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn