HRP20040400A2 - 2-amino-thiazoline derivatives and their use as inhibitors of inducible no-synthase - Google Patents

2-amino-thiazoline derivatives and their use as inhibitors of inducible no-synthase Download PDF

Info

Publication number
HRP20040400A2
HRP20040400A2 HR20040400A HRP20040400A HRP20040400A2 HR P20040400 A2 HRP20040400 A2 HR P20040400A2 HR 20040400 A HR20040400 A HR 20040400A HR P20040400 A HRP20040400 A HR P20040400A HR P20040400 A2 HRP20040400 A2 HR P20040400A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
methyl
piperazin
compound
ylmethyl
Prior art date
Application number
HR20040400A
Other languages
English (en)
Inventor
Antony Bigot
Jean-Christophe Carry
Serge Mignani
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0114510A external-priority patent/FR2832152A1/fr
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of HRP20040400A2 publication Critical patent/HRP20040400A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na uporabu 2-amino-tiazolinskih derivata prikazanih formulom (I):
[image]
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao inhibitora inducirajuće NO-sintaze. Predmet izuma je uporaba 2-amino-tiazolinskih derivata, prikazanih formulom (I), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za pripravljanje farmaceutskih pripravaka namijenjenih za prevenciju i liječenje bolesti kod kojih dolazi do abnormalne proizvodnje dušikovog oksida (NO) indukcijom inducirajuće NO-sintaze (NOS-2 ili iNOS), gdje farmaceutski pripravak sadrži nove 2-amino-tiazolinske derivate i njihove farmaceutski prihvatljive soli te nove derivate 2-amino-tiazolina i nihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Dušikov oksid (NO) je difuzni radikal uključen u mnoge fiziološke i patološke procese. Sintetizira se oksidacijom L-arginina, u reakciji kataliziranoj porodicom enzima poznatih kao sintaze dušikovog oksida ili NO-sintaze (NOS), navedene u međunarodnoj nomenklaturi enzima pod brojem E.C. 1,14,13,39.
Poznata su tri izooblika od kojih su dva konstitutivna a jedan inducirajući:
- neuronska NOS (NOS-1 ili nNOS) je originalno izolirana i klonirana iz živčanog tkiva gdje je ona konstitutivni enzim. NOS-1 stvara NO kao odgovor na različite fiziološke podražaje kao što je aktivacija membranskih receptora u skladu s mehanizmom ovisnim o kalciju i o kalmodulinu.
- inducirajuća NOS (NOS-2 ili iNOS) može se inducirati reakcijom na imunološke podražaje kao što su, na primjer, citokineza ili bakterijski antigeni u različitim stanicama kao što su, na primjer, makrofazi, endotelne stanice, hepatociti, glijalne stanice, kao i mnogi drugi tipovi stanica. Ta izoformna aktivnost nije regulirana kalcijem. Prema tome, jednom inducirana, ona stvara veliku količinu NO-a kroz duže razdoblje.
- endotelna NOS (NOS-3 ili eNOS) je konstitutivna i ovisna o kalciju/kalmodulinu. Izvorno je identificirana u vaskularnim endotelnim stanicama, gdje stvara NO kao odgovor na fiziološke podražaje, ako što je aktivacija membranskih receptora.
NO koji se stvara neuronskim i endotelnim konstitutivnim izooblicima (NOS-1 i NOS-3), općenito je uključen u unutarstanične signalirajuće funkcije. Na primjer, endotelne stanice unutarnje stijenke krvnih žila potiču relaksaciju glatkih mišićnih stanica preko prizvodnje NO. Prema tome, on pridonosi regulaciji arterijskog tlaka.
NO koji se proizvodi u velikim količinama preko inducirajućeg izooblika NOS-2, uključen je u patološki fenomen povezan s akutnim i kroničnim upalnim procesima u velikom broju različitih tkiva i organa.
Prema tome, prekomjerna proizvodnja NO putem inducirajuće NOS-2 igra ulogu u degenerativnim, patološkim procesima živčanog sustava kao što su, na primjer, multipla skleroza, lokalna ili globalna cerebralna ishemija, cerebralna ili spinalna trauma, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, amiotrofna postrana skleroza, migrena, depresija, šizofrenija, tjeskoba, epilepsija. Slično, postrance centralnog živčanog sustava, indukcija NOS-2 je uključena u mnoge patološke procese s inflamatornim komponentama, kao što su, na primjer, dijabetes, ateroskleroza, miokarditis, artritis, artroza, astma, inflamatorna bolest crijeva, Crohn-ova bolest, upala potrbušnice, gastroezofagalni refluks, uveitis, Guillain-Barré-ov sindrom, glomerulo-nefritis, lupus erythematosus i psorijaza. NOS-2 je također uključena u rast određenih oblika tumora, kao što su, na primjer, epiteliomi, adenokarcinomi ili sarkomi, te kod infekcija s gram-pozitivnim ili gram-negativnim unutarstaničnim ili izvanstaničnim bakterijama.
U svim slučajevima gdje je prekomjerna proizvodnja NO štetna, ukazalo se poželjnim da se proizvodnja NO smanji upravljanjem supstance, pogodne za inhibiciju NOS-2. Međutim, konstitutivni izooblik NOS-3 ima vrlo važne fiziološke uloge, prije svega, u regulaciji arterijskog tlaka pa je bitno da inhibicija izooblika NOS-2 ima najmanji mogući utjecaj na izooblik NOS-3. Zapravo, poznato je da upravljanje neselektivnim inhibitorima NOS izooblika dovodi do vazokonstrikcije i povećanja arterijskog tlaka (Moncada, S., Palmer, R.M.J. and Higgs, E.A., Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and communication, Biochem. Pharmacol., 1989., 38: 1709-1715). Ovi učinci su štetni na kardiovaskularni sustav budući da smanjuju opskrbu tkiva nutrientima. Prema tome, ovaj izum se odnosi na spojeve čija je inhibitorna aktivnost, s obzirom na NOS-2, značajno viša od njihove inhibitorne aktivnosti s obzirom na NOS-3.
NOS inhibitori na bazi tiazolina opisani su u pojedinačnim patentnim aplikacijama WO94/12165, WO95/11231 i WO96/14842.
Ovaj izum odnosi se na uporabu 2-amino-tiazolinskih derivata prikazanih formulom (I) gdje:
ili je Y metilen (CH2), a X je izabran od sljedećih skupina: O, NH, (C1-C4) N-alkil, N-Bn, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidil, N-5-pirimidil, S, SO, SO2, CH2 ili CHPh;
ili je Y kaboksid (C=O), a X je izabran od sljedećih skupina: NH, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidil, N-5-pirimidil kod pripreme medicinskih proizvoda za spriječavanje i liječenje bolesti kod kojih dolazi do nenormalne proizvodnje dušikovog oksida (NO) indukcijom inducirajuće NO-sintaze (NOS-2 ili iNOS).
U gornjoj definiciji, a i onima koje sljede, alkilni radikali sadrže 1 do 4 ugljikova atoma u ravnom ili razgranatom lancu. Kratice Bn, Py, Ph odnose se na benzil, piridil, fenil.
Spojevi formule (I) sadrže jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma pa prema tome mogu biti u racemičnom obliku ili u obliku enantiomera i dijastereoizomera; oni, kao i njihove smjese, također čine dio izuma.
Osim toga, spojevi formule (I) mogu biti i u tautomernom obliku (Ia):
[image]
Ovi izomeri također tvore dio izuma.
Od spojeva prikazanih formulom (I), kao korisnima za izum, potrebno je spomenuti sljedeće spojeve:
4-(morfolin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamin,
4-(piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamin, i
4-(metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamin,
njihove racemične smjese, enantiomere, dijastereoizomere, tautomere, kao i farmaceutski prihvatljive soli.
Od spojeva korisnih za izum i naročito preferencijalnih, potrebno je spomenuti sljedeći spoj:
4-(metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamin,
njegove racemične smjese, enantiomere, dijastereoizomere, tautomere, kao i farmaceutski prihvatljive soli.
Izum se odnosi također i na spojeve koji, kao aktivne sastojke, sadrže derivate formule (I) gdje ili je Y metilen (CH2), a X je izabran od sljedećih skupina: O, NH, (C1-C4) N-alkil, N-Bn, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidil, N-5-pirimidil, S, SO, SO2, CH2 ili CHPh; ili je Y kabonil (C=O), a X je izabran od sljedećih skupina: NH, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidil, N-5-pirimidil kao i njihove racemične smjese, enantiomeri, dijastereoizomeri, tautomeri i farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi formule (I)mogu se pripremiti ciklizacijom derivata prikazanih formulom (II):
[image]
gdje X i Y imaju isto značenje kao i u formuli (I).
Općenito se ciklizacija provodi uporabom kiseline, kao što je solna kiselina, u vodenom mediju, pri temperaturi od oko 100 ̊C. Obično se rabi 6N solna kiselina.
Derivati formule (II) mogu se dobiti prema sljedećim reakcijskim shemama:
[image]
u tim formulama X i Y imaju isto značenje kao i u formuli (I), Ra je zaštitna skupina amino funkcije kao što je to opisano od T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991.),
prije svega acetilni ili tert-butiloksikarbonilni radikal, a Rb je (C1-C4) alkilni ili alkoksikarbonilni radikal, prije svega metil-, etil- ili izobutiloksikarbonil.
Reakcija se obično provodi u prisustvu Lewis-ove kiseline kao što je željezni triklorid (III), u inertnom otapalu kao što su diklormetan ili acetonitril, pri temperaturi oko 10 ̊C i vrelištu reakcijskog medija. Kada X predstavlja NH, tada X može biti zaštićen zaštitnom skupinom amino funkcije kao što je opisano od T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991.), prije svega korištenjem tert-butoksikarbonilnog radikala.
Redukcijska reakcija b provodi se, prije svega, uz uporabu hidrida, kao što su natijev borohidrid ili litij aluminijev hidrid u (C1-C4) alifatskom alkoholu ili tetrahidrofuranu, pri temperaturi između 0 ̊C i 30 ̊C.
Protuzaštitna reakcija c za spojeve, gdje je Ra zaštitna skupina amino funkcije, provodi se izvan bilo kakvog stručno poznatog postupka, i posebno je opisana u T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991.). Prije svega, kada je zaštitna skupina acetilni radikal tada se reakcija provodi uz uporabu vodene otopine solne kiseline pri temperaturi od oko 100 ̊C. Kada je zaštitna skupina tert-butoksikarbonilni radikal, tada se reakcija provodi uporabom solne kiseline u dioksanu, pri temperaturi od oko 20 ̊C.
Reakcija d provodi se uz djelovanje tert-butil izotiocijanata, u inertnom otapalu kao što je (C1-C4) alifatski alkohol (prije svega metanol ili etanol) ili pak u prisustvu tercijrnog amina, kao što je trietilamin, pri temperaturi od oko 20 ̊C i vrelištu reakcijskog medija.
Spojevi prikazani formulom (I), gdje X predstavlja ili SO ili SO2, mogu se dobiti direktnom oksidacijom spojeva prikazanih formulom (I) gdje X predstavlja S. Oksidacija se provodi prema prema poznatim postupakma oksidacije organosumpornih spojeva, kao što je opisano od M. HUDLICKY, Oxidation in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990.). Na primjer, ona se provodi uz djelovanje organske perkiseline ili oganskih perkiselinskih soli (perkarboksilne ili persulfatne kiseline, naročito perbenzojeve kiseline, 3-kloro-perbenzojeve kiseline, 4-nitroperbenzojeve kiseline, peroctene kiseline, pertrifluorooctene kiseline, permravlje kiseline, monoperftalične kiseline) ili mineralnih perkiselina, ili mineralnih perkiselinskih soli (na primjer, perjodne ili persulfatne kiseline) u inertnom otapalu kao što su otapala na bazi klora (na primjer, dikloretan ili diklormetan), pri temperaturi između 0 ̊C i 20 ̊C. Vodikov peroksid ili perjodat (natrijev perjodat, na primjer), u inertnom otapalu kao što je (C1-C4) alifatski alkohol,voda ili smjesa tih otapala, pri temperaturi između 0 ̊C i 20 ̊C mogu se također uporabiti. Ti produkti mogu biti također pripravljeni od odgovarajućih spojeva prikazanih formulom (II), dobivenih prema sljedećim reakcijskim shemama:
[image]
Reakcija oksidacije se provodi prema poznatom postupku oksidacije organosumpornih spojeva kao što je iznad opisano.
Nezaštićena reakcija b, za spojeve u kojima je Ra zaštitna skupina amino funkcije, provodi se izvan bilo kakvog stručno poznatog nezaštićenog postupka, posebno opisanog od T.W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991.). Prije svega, kada je zaštitna skupina acetilni radikal tada se reakcija provodi uz uporabu vodene otopine solne kiseline pri temperaturi od oko 100 ̊C. Kada je zaštitna skupina tert-butoksikarbonilni radikal, tada se reakcija provodi uporabom solne kiseline u dioksanu, pri temperaturi od oko 20 ̊C.
Reakcija c provodi se uz djelovanje tert-butil izotiocijanata, u inertnom otapalu kao što je (C1-C4) alifatski alkohol (prije svega metanol ili etanol) ili pak u prisustvu tercijarnog amina, kao što je trietilamin, pri temperaturi od oko 20 ̊C i točci vrelišta reakcijskog medija.
Spojevi prikazani formulom (I), izolirani su i mogu se pročistiti uobičajeno poznatim postupakma, na primjer kristalizacijom, kromatografijom ili ekstrakcijom.
Enantiomeri spojeva prikazanih formulom (I) mogu se dobiti rastvaranjem racemičnih smjesa, na primjer kromatografijom na kiralnom stupcu prema PIRCKLE W.H. et. al., Asymmetric Synthesis, Vol. 1, Academic Press (1983.) ili oblikovanjem soli, ili pak sintezom kiralnih prekursora. Dijastereoizomeri se mogu pripremiti prema poznatim konvencionalnim postupakma (kristalizacijom, kromatografijom ili od kiranih prekursora).
Spojevi prikazani formulom (I) mogu se alternativno preraditi adicijom soli s mineralnim ili organskim kiselinama uz djelovanje takvih kiselih i organskih otapala kao što su alkohol, keton, eter ili klorirano otapalo. Njihove soli također su dio izuma.
Primjeri farmaceutski prihvatljivih soli koje se mogu spomenuti su sljedeće soli: benzensulfonat, hidrobromid, hidroklorid, citrat, etansulfonat, fumarat, glukonat, jodat, izotionat, maleat, metansulfonat, metilenbis-ß-oksinaftoat, nitrat, oksalat, palmoat, fosfat, salicilat, sukcinat, sulfat, tartarat, teofilinacetat i p-toluensulfonat.
Spojevi prikazani formulom (I) su inhibitori inducirajuće NO-sintaze ili NO-sintaze tipa 2 (NOS-2) pa su prema tome korisni za spriječavanje i tretiranje poremećaja povezanih s prekomjernom proizvodnjom NO kao što je multipla skleroza, lokalna ili globalna cerebralna ishemija, cerebralna ili spinalna trauma, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, migrena, depresija, šizofrenija, tjeskoba, epilepsija, dijabetes, ateroskleroza, miokarditis, artritis, artroza, astma, inflamatorna bolest crijeva, Crohn-ova bolest, upala potrbušnice, gastroezofagalni refluks, uveitis, Guillain-Barré-ov sindrom, glomerulo-nefritis, lupus erythematosus i psorijaza, rast određenih oblika tumora, kao što su, na primjer, epiteliomi, adenokarcinomi ili sarkomi, te kod infekcija s gram-pozitivnim ili gram-negativnim unutarstaničnim ili izvanstaničnim bakterijama.
Njihova aktivnost kao inhibitora NOS-2 i NOS-3 određena je mjerenjem prelaska [3H]-1-arginina u [3H]-1-citrulin, odnosno, sa NOS-2 enzimskom frakcijom izlučenom iz pluća štakora ili miševa prethodno obrađenom lipopolisaharidima (10 mg/kg i.p. 6 sati prije prikupljanja tkiva) i s komercijalnim pripravkom rekombinantne goveđe NOS-3. Spojevi su inkubirani 20 do 30 minuta na 37 ̊C uz 5 μM (za aktivnost NOS-2) ili 10 μM (za aktivnost NOS-3) [3H]-1-arginina, 1 mM NADPH, 15 μM tetrabiopterina, 1 μM FAD, 0,1 mM DTT u HEPES puferu (50 mM, pH 6,7) koji sadrži 10 μg/ml kalmodulina i 1,25 mM CaCl2 kada se mjeri aktivnost NOS-3. inkubacija je bila prekinuta dodavanjem hladnog HEPES pufera (100 mM, pH 5,5) koji je sadržavao 10 mM EGTA i 500 mg kationskog ionskog izmjenjivača (AG50W-X8, brojač iona : Na+) kako bi se razdvojio [3H]-1-arginin od [3H]-1-citrulina. Nakon odvajanja faza taloženjem kroz 5 min, preostala radioaktivnost u tekućoj fazi mjerena je pomoću scintilacijskog brojača u prisustvu pogodne scintilacijske tekućine. Oblikovani L-[3H]citrulin moguće je utvrditi uporabom L-[ureido-14C]-citrulina kao vanjskog standarda.
Aktivnost NOS-2 ili NOS-3 izražena je u pikomolima [3H]-1-citrulina oblikovanog po minuti i po miligramu proteina sadržanih u reakcijskom mediju.
U tom testu na enzimu NOS-2, vrijednost IC50 za spojeve prikazane formulom (I) manja je ili jednaka od 10 μM.
Selektivnost je mjerena odnosom IC50 NOS-3/ IC50 NOS-2. Ta selektivnost je veća od 45.
Spojevi prikazani formulom (I) slabo su toksični. Njihov LD50 putem kože u miševa je veći od 40 mg/kg.
Sljedeći primjeri ilustriraju izum.
Primjer 1:
4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamin triklorhidrat
[image]
Suspenzija od 0,42 g N-(tert-butil)-N'-[2-hidroksi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]-tiouree u 3,9 mL 6N vodene otopine sumporne kiseline zagrijavana je na temperaturu od oko 100 ̊ C tijekom 5 sati. Nakon hlađenja, reakcijski medij je koncentriran pod sniženim tlakom (2 kPa) i temperaturom od oko 55 ̊ C. Dobiveni ostatak sušen je u pećnici uz vakuum (2 kPa) tijekom 4 sata. Dobiveno je oko 0,47 g 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamin trihidroklorida u obliku vrlo higroskopne žućkasto-bijele paste. [1H NMP spektar (300 MHz, (CD3)2SO d6 uz dodatak nekoliko kapi CD3COOD d4. δ u ppm): od 2,55 do 2,90 (mf, 4H); 2,80 (s, 3H); od 2,95 do 3,30 (mf, 4H); od 3,30 do 3,60 (mf, 2H); 3,40 (dd, J = 11,5 i 5,5 Hz, 1H); 3,69 (dd, J = 11,5 i 7,5 Hz, 1H); 4,51 (mt, 1H)].
N-(tert-butil)-N'-[2-hidroksi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]-tiourea
[image]
Otopini 1 g 2-amino-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1-propanol hidroklorida u 20 mL anhidridnog etanola i 1,43 mL trietilamina dodano je oko 0,78 mL tert-butilizotiocijanata. Reakcijska smjesa je miješana u inertnoj atmosferi pri temperaturi od oko 20 ̊C tijekom 42 sata, a zatim zagrijavana na temperaturi od oko 50 ̊C tijekom 1 sata i 30 min. Nakon hlađenja pri temperaturi od oko 20 ̊C reakcijski medij je uparen pod sniženim tlakom (2 kPa) i pri temperaturi od oko 30 ̊C. Isparni ostatak preuzet je u 10 mL vode i 40 mL diklormetana. Vodena faza je ekstrahirana 2 puta s po 30 mL diklormetana. Organske faze su skupljane, isprane s 15 mL vode, osušene preko magnezijevog sulfata, filtrirane i tada koncentrirane pod sniženim tlakom (2 kPa) pri temperaturi od oko 20 ̊C. Oko 0,42 g N-(tert-butil)-N'-[2-hidroksi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]-tiouree dobiveno je u obliku bijele paste. [Infracrveni spektar između KBr pločica 3279, 3075; 2939; 2806; 1533; 1459; 1359; 1295; 1204; 1010 i 821 cm-1].
2-amino-3-(metil-piperazin-1-il)-1-propanol klorhidrat
[image]
Suspenzija od 0,89 g N-[2-hidroksi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil] acetamida u 10,3 mL 6N vodene otopine sumporne kiseline zagrijavana je na temperaturu od oko 100 ̊C tijekom 3 sata. Nakon hlađenja pri temperaturi od oko 60 ̊C, reakcijski medij je filtriran, a filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom (2 kPa) i temperaturom od oko 60 ̊C. Dobiveno je oko 1 g 2-amino-3-(4-metil-piperazinil)-1-propanol hidroklorida u obliku ljepljive, bež obojane paste. [Infracrveni spektar (KBr) 3337, 2955; 2637; 2522; 1617; 1457; 1062; 1009 i 962 cm-1].
N-[2-hidroksi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil] acetamid
[image]
Otopina od 3,27 g metil (acetilamino)-3-(4-metil-piperazin-1-il)propanoata u 100 mL anhidridnog metanola hlađena je u inertnoj atmosferi pri temperaturi od oko 10 ̊C, a zatim je pomoću spatule dodano 0,76 g natrijevog borohidrida. Reakcijski medij miješan je tijekom 5 sati pri temperaturi od oko 20 ̊C, a tada je ponovno dodano 0,26 g natrijevog borohidrida te miješano 38 sati. Zatim je dokapano 5 mL vode u reakcijsku smjesu koja je dalje zagrijavana i koncentrirana pod sniženim tlakom (2 kPa) pri temperaturi od oko 30 ̊C. Isparni ostatak je preuzet diklormetanom, a netopiva tvar je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentriran kod sniženog tlaka (2 kPa) pri temperaturi od oko 20 ̊C. Ostatak je pročišćen kromatografski pod argonskim tlakom (60 kPa), na koloni od silikagela (veličine čestica 40-63 μm; promjera 5 cm, visine 19 cm), eluiran uzastopnim smjesama 20 % diklormetana/metanola/vodene otopine amonijaka (98/2/0, 95/5/0,1, 90/10/0,2, 80/20/0,25, 50/50/0,25 po volumenu). Frakcije, koje su sadržavale očekivane proizvode, spajane su i koncentrirane pod sniženim tlakom (2 kPa) pri temperaturi od oko 40 ̊C. Oko 0,92 g N-[2-hidroksi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil] acetamida dobiveno je u obliku žuto obojane tekućine. [Infracrveni spektar CH2Cl2 3621; 3429; 3352; 2944; 2803; 1657; 1513; 1460; 1284; 1050; 1011 i 816 cm-1].
2-(acetilamino)-3-(4-metil-piperazin-1-il)propanoat metil
[image]
Otopini od 8,57 g metil 2–acetamidoakrilata u 500 mL diklormetana, miješanoj u inertnoj atmosferi, dodano je oko 6,65 mL N-metilpiperazina, a zatim 0,97 g željeznog triklorida pa je dalje smjesa miješana pri temperaturi od oko 20 ̊C tijekom 66 sati. Zatim je 300 ml vodene otopine natrijevog sulfata dokapano u reakcijski medij uz miješanje reakcijske smjese i smjesa je filtrirana kroz Celit. Nakon odvajanja faza taloženjem, organska je faza sušena preko natrijevog sulfata, filtrirana i koncentrirana u vakuum pećnici pod sniženim tlakom (2kPa) pri temperaturi od oko 40 ̊C kako bi se dobila narančasto obojana tekućina. Vodena faza je ekstrahirana tri puta s po 150 mL diklormetana, a svi su organski ekstrakti sakupljani, sušeni preko natrijevog sulfata, zatim koncentrirani pod sniženim tlakom (2kPa) pri temperaturi od oko 20 ̊C kako bi se dobilo žuto ulje. Oba su, iznad opisana, organska ekstrakta spojena i kromatografski pročišćena pod argonskim tlakom (50 kPa), na koloni od silikagela (veličine čestica 40-63 μm; promjera 5 cm, visine 25 cm), eluirana uzastopnim smjesama 20 % diklormetana/metanola/vodene otopine amonijaka (99/1/0, 97/3/0, 90/10/0,25, 80/20/0,25 po volumenu). Frakcije, koje su sadržavale očekivane proizvode, spajane su i koncentrirane pod sniženim tlakom (2 kPa) pri temperaturi od oko 30 ̊C. Oko 3,3 g metil 2-(acetilamino)-3-(4-metil-piperazinil)propanoata dobiveno je u obliku žute tekućine. [Infracrveni spektar CCl4 3437; 3318; 2941; 2798; 1749; 1685; 1499; 1458; 1374; 1286; 1204; 1168 i 1014 cm-1].
Farmaceutski pripravak prema izumu sastoji se od spojeva prikazanih formulom (I) ili izomera, ili tautomera ili pak od soli tih spojeva, u čistom obliku ili obliku pripravka koji se može kombinirati s bilo kojim drugim kompatibilnim farmaceutskim proizvodom koji može biti inertan ili fiziološki aktivan. Medicinski proizvodi prema izumu mogu se uzeti oralno, parenteralno, rektalno ili topikalno.
Kruti pripravci namijenjeni za oralnu primjenu mogu se uzimati u obliku tableta, pilula, praškova (želatinskih kapsula, kapsula od škrobne paste) ili granula. U tim je pripravcima, aktivna tvar, u skladu s izumom, pomiješana s jednim ili više inertnih sredstava za razjeđivanje, kao što su škrob, celuloza, saharoza, laktoza ili zemlja kremenjača uz strujanje argona. Ovi pripravci mogu sadržavati, osim sredstava za razrjeđivanje, i neke druge tvari, na primjer, jedno ili više maziva, kao što su magnezijev stearat ili talk, boju, prevlaku (draže) ili površinski sjaj.
Tekući pripravci namijenjeni za oralnu primjenu, koji se mogu rabiti, uključuju farmaceutski prihvatljive otopine, suspenzije, emulzije, sirupe i eliksire koji sadrže inertna otapala kao što su voda, etanol, glicerol, biljna ulja ili tekući parafin. Osim sredstava za razrjeđivanje, ovi pripravci mogu sadržavati i neke druge tvari, na primjer, sredstva za vlaženje, zaslađivače, uguščivaće, aromate ili stabilizatore.
Sterilni pripravci namijenjeni za parenteralni unos mogu prije biti vodene ili bezvodne otopine, suspenzije ili emulzije. Otapala ili sredstva koja se u tu svrhu mogu uporabiti, uključuju vodu, propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja, prije svega, maslinovo ulje, injektirajući organski esteri, na primjer etil oleat, ili neka druga pogodna otapala. Ovi pripravci mogu također sadržavati dodatna sredstva, prije svega, sredstva za ovlažavanje, otapala. Ovi pripravci mogu također sadržavati dodatna sredstva, prije svega, sredstva za vlaženje, izotonična sredstva, emulgatore, disperzante i stabilizatore. Sterilizacija se može provesti na nekoliko različitih načina, na primjer, aseptičnom filtracijom, pripajanjem sredstva za sterilizaciju u pripravak, zračenjem ili zagrijavanjem. Oni se također mogu pripremiti u obliku sterilnih krutih pripravaka koji se za vrijeme uporabe mogu rastopiti u sterilnoj vodi ili nekom drugom injektirajućem strerilnom mediju.
Pripravci namijenjeni za rektalnu primjenu su supozitoriji ili rektalne kapsule koje, osim aktivne tvari, sadrže sredstva kao što su kakao maslac, polu-sintetski gliceridi ili polietilen glikoli.
Pripravci namijenjeni za topikalnu primjenu mogu biti, na primjer, kreme, losioni, kapi za oči, tekućine za ispiranje usta i zubi, kapi za nos ili aerosoli.
U ljudskoj terapiji, spojevi u skladu s izumom posebno su korisni za tretiranje i spriječavanje multiple skleroze, lokalne ili globalne cerebralna ishemije, cerebralne ili spinalne traume, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, amiotrofne lateralne skleroze, migrene, depresije, šizofrenije, tjeskobe, epilepsije, dijabetesa, ateroskleroze, miokarditisa, artritisa, artroza, astme, inflamatorne bolesti crijeva, Crohn-ove bolesti, upale potrbušnice, gastroezofagalnog refluksa, uveitisa, Guillain-Barré-ovog sindroma, glomerulo-nefritisa, lupus erythematosus-a, psorijaze, rasta određenih oblika tumora, kao što su, na primjer, epiteliomi, adenokarcinomi ili sarkomi, te kod infekcija s gram-pozitivnim ili gram-negativnim unutarstaničnim ili izvanstaničnim bakterijama.
Doze ovise o željenom učinku, trajanju tretmana i putu primijenjenog unosa; općenito, one za odrasle iznose između 1 mg i 100 mg po danu, oralnim putem s jediničnim dozama koje se kreću od 0,5 mg do 50 mg aktivne supstance.
Primjeri koji sljede ilustriraju pripravke u skladu s izumom:
PRIMJER A
Gel kapsule sadrže 50 mg aktivne tvari i niže navedenog su sastava, pripremljenog u skladu s uobičajenom tehnikom:
- Spoj prikazan formulom (I)....................................................... 50 mg
- Celuloza..................................................................................... 18 mg
- Laktoza...................................................................................... 55 mg
- Koloidalna zemlja kremenjača.................................................. 1 mg
- Natrijev karboksimetil škrob..................................................... 10 mg
- Talk............................................................................................ 10 mg
- Magnezijev stearat..................................................................... 1 mg
PRIMJER B
Tablete sadrže 50 mg aktivne tvari i niže navedenog su sastava, pripremljenog u skladu s uobičajenom tehnikom:
- Spoj prikazan formulom (I)....................................................... 50 mg
- Laktoza...................................................................................... 104 mg
- Celuloza..................................................................................... 40 mg
- Polividon.................................................................................... 10 mg
- Natrijev karboksimetil škrob..................................................... 22 mg
- Talk............................................................................................ 10 mg
- Magnezijev stearat..................................................................... 2 mg
- Koloidalna zemlja kremenjača................................................... 1 mg
- Smjesa hidroksimetilceluloze, glicerola, titanovog oksida
(72/3,5/24,5) q.s. 1 završna, filmom prevučena, tableta teži........ 245 mg
PRIMJER C
Injekcijska otopina sadrži 10 mg aktivne tvari sljedećeg sastava:
- Spoj prikazan formulom (I)....................................................... 10 mg
- Benzojeva kiselina.................................................................... 80 mg
- Benzilni alkohol........................................................................ 0,06 ml
- Natijev benzoat.......................................................................... 80 mg
- 95% etanol................................................................................. 0,4 ml
- Natrijev hidroksid...................................................................... 24 mg
- Propilen glikol........................................................................... 1,6 ml
- Voda.....................................................................................q.s. 4 ml
Ovaj izum se odnosi na postupke za prevenciju i liječenje bolesti kod kojih dolazi do abnormalne proizvodnje dušikovog oksida (NO) indukcijom inducirajuće NO-sintaze (NOS-2 ili iNOS) uz pomoć spojeva prikazanih formulom (I), racemičnih smjesa, enantiomera, njihovih dijastereoizomera i njihovih smjesa, njihovih tautomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Claims (13)

1. Spoj prikazan formulom (I) [image] naznačen time, da ili je Y metilen (CH2), a X je izabran od sljedećih skupina: O, NH, N-alkil (C1-C4), N-Bn, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidil, N-5-pirimidil, S, SO, SO2, CH2 ili CHPh; ili je Y kaboksid (C=O), a X je izabran od sljedećih skupina: NH, N-Ph, N-(2-Py), N-(3-Py), N-(4-Py), N-2-pirimidil ili N-5-pirimidil s time da (C1-C4) alkil i (C1-C4) alkoksi radikali sadrže 1 do 4 ugljikova atoma u ravnom ili razgranatom lancu, a da se kratice Bn, Py, Ph odnose na benzil, piridil, fenil; kao i njihove racemične smjese, enantiomeri, dijastereoizomeri i njihove smjese, njihovi tautomeri i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spoj prikazan formulom (I) izabran od sljedećih spojeva: 4-(morfolin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamin, 4-(piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamin, i 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamin, njihovih racemičnih smjesa, enantiomera, dijastereoizomera i njihovih smjesa, tautomera, kao i farmaceutski prihvatljivih soli.
3. Spoj u skladu sa zahtjevima od 1 do 2, naznačen time, da je spoj prikazan formulom (I) izabran od sljedećeg spoja: 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-ilamin, njegovih racemičnih smjesa, enantiomera, dijastereoizomera, tautomera, kao i farmaceutski prihvatljivih soli.
4. Spoj u skladu sa zahtjevima od 1 do 3, naznačen time, da ima primjenu kao medicinski proizvod.
5. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da u farmaceutski prihvatljivom mediju, sadrži spojeve koji su u dani zahtjevima od 1 do 3.
6. Medicinski proizvod u skladu sa zahtjevom 4, naznačen time, da sadrži najmanje jedan spoj određen zahtjevima od 1 do 3, za njihovu terapijsku primjenu u liječenju bolesti kod kojih dolazi do abnormalne proizvodnje dušikovog oksida (NO) indukcijom inducirajuće NO-sintaze (NOS-2).
7. Medicinski proizvod u skladu sa zahtjevom 4, naznačen time, da sadrži najmanje jedan spoj određen zahtjevima od 1 do 3, za njihovu terapijsku primjenu u liječenju Parkinson-ove bolesti.
8. Postupak za pripremu spojeva prikazanih formulom (I) definiranih zahtjevom 1, naznačen time da uključuje korak ciklizacije derivata formule: [image] gdje X i Y imaju ista značenja kao i u zahtjevu 1, i alternativno pretvaraju proizvod u farmaceutski prihvatljive soli.
9. Postupak za pripremu u skladu sa zahtjevom 8, naznačen time, da se ciklizacija provodi u kiselom mediju pri temperaturi od oko 100° C.
10. Postupak za pripremu u skladu sa zahtjevom 9, naznačen time, da je kiseli medij prije svega 6N hidrokloridna kiselina.
11. Postupak za pripremu spojeva prikazanih formulom (II) prema zahtjevu 8 gdje X i Y imaju ista značenja kao u zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje korak izlaganja spoja prikazanog formulom (IIa) [image] gdje Ra je zaštitna skupina amino funkcije, a Rb zaštitna skupina kisele funkcije uz djelovanje reducirajućeg sredstva kako bi se postigao spoj prikazan formulom (IIb) [image] uz djelovanje nezaštitnog sredstva kako bi se postigao spoj prikazan formulom (IIc) [image] uz djelovanje tert-butilizotiocijanata, kako bi se postigao spoj prikazan formulom (II): [image]
12. Međuspojevi II, IIa, IIb, IIc prema zahtjevu 11, naznačeni time, da se izuzimaju sljedeći spojevi: N-[2-hidroksi-1-1(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)etil]tiobenzamid metil 2-(N-CBZ-amino-3-morfolino-propionat boc-DL-ß-4-morfolinil)alanin metil ester metil 2-acetamido-3-piperidinopropanoat metil 2-acetamido-3-morfolinopropanoat etil 2-(N-benzil-amino)-3-piperidinopropanoat etil 2-(N-benzil-amino)-3-morfolinopropanoat.
13. Međuspojevi, naznačeni time, da ukjučuju N-(tert-butil)-N'-[2-hidroksi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil]-tiourea; N-[2-hidroksi-1-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)etil] acetamid; 2-(acetilamino)-3-(4-metil-piperazin-1-il)-1-propanoat metilne skupine.
HR20040400A 2001-11-09 2004-05-06 2-amino-thiazoline derivatives and their use as inhibitors of inducible no-synthase HRP20040400A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0114510A FR2832152A1 (fr) 2001-11-09 2001-11-09 Utilisation de derives de 2-amino-thiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible
US35279702P 2002-01-30 2002-01-30
PCT/FR2002/003810 WO2003040115A1 (fr) 2001-11-09 2002-11-07 Derives de 2-amino-thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040400A2 true HRP20040400A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=26213260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040400A HRP20040400A2 (en) 2001-11-09 2004-05-06 2-amino-thiazoline derivatives and their use as inhibitors of inducible no-synthase

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6699867B2 (hr)
EP (1) EP1446393B1 (hr)
JP (1) JP2005526005A (hr)
CN (1) CN1314674C (hr)
AT (1) ATE319693T1 (hr)
BR (1) BR0206354A (hr)
CA (2) CA2669810A1 (hr)
DE (1) DE60209806T2 (hr)
DK (1) DK1446393T3 (hr)
ES (1) ES2256583T3 (hr)
HR (1) HRP20040400A2 (hr)
HU (1) HUP0402037A2 (hr)
IL (2) IL161841A0 (hr)
MA (1) MA27078A1 (hr)
MX (1) MXPA04003695A (hr)
NO (1) NO20033129L (hr)
PL (1) PL370324A1 (hr)
PT (1) PT1446393E (hr)
RU (1) RU2004117526A (hr)
WO (1) WO2003040115A1 (hr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003040115A1 (fr) * 2001-11-09 2003-05-15 Aventis Pharma S.A. Derives de 2-amino-thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible
BRPI0617852A2 (pt) 2005-10-25 2011-08-09 Shionogi & Co compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
AU2011321427A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
JPWO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2014-07-28 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
EP2869903B1 (en) 2012-07-06 2018-11-28 3-D Matrix Ltd. Fill-finish process for peptide solutions
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
US8865700B2 (en) * 2012-12-20 2014-10-21 Avon Products, Inc. Collagen stimulators and their use in the treatment of skin

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0278530A3 (de) * 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
IL87614A0 (en) 1987-09-16 1989-01-31 Abbott Lab Peptidylheterocycles
US5066662A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted oxazolidin-2-ones and 1,2,4-oxadiazolin-5-ones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH08503940A (ja) * 1992-11-27 1996-04-30 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬
ATE177078T1 (de) * 1993-10-21 1999-03-15 Searle & Co Amidino-derivate als no-synthetase inhibitoren
AU4149696A (en) * 1994-11-15 1996-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
AR016751A1 (es) 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
US6451821B1 (en) * 2000-06-09 2002-09-17 Aventis Pharma S.A. Use of 2-aminothiazoline derivatives as inhibitors of inducible no-synthase
FR2810037B1 (fr) * 2000-06-09 2004-04-23 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de 2-aminothiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible
WO2003040115A1 (fr) * 2001-11-09 2003-05-15 Aventis Pharma S.A. Derives de 2-amino-thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible
US6420566B2 (en) * 2000-06-09 2002-07-16 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
DK1446402T3 (da) * 2001-11-09 2006-03-06 Aventis Pharma Sa 2-Amino-4-heteroarylethylthiazolinderivater og deres anvendelse som inhibitorer for inducerbar NO-synthase
US7361681B2 (en) * 2003-03-28 2008-04-22 Sygnis Bioscience Gmbh & Co. Kg Method of treating amytrophic lateral sclerosis using melatonin

Also Published As

Publication number Publication date
CN1610674A (zh) 2005-04-27
CA2465695A1 (fr) 2003-05-15
JP2005526005A (ja) 2005-09-02
HUP0402037A2 (hu) 2005-01-28
DE60209806D1 (de) 2006-05-04
EP1446393B1 (fr) 2006-03-08
WO2003040115A1 (fr) 2003-05-15
US7227022B2 (en) 2007-06-05
DK1446393T3 (da) 2006-07-10
US20040157843A1 (en) 2004-08-12
ES2256583T3 (es) 2006-07-16
BR0206354A (pt) 2003-12-23
US20030166646A1 (en) 2003-09-04
MA27078A1 (fr) 2004-12-20
RU2004117526A (ru) 2005-04-10
PT1446393E (pt) 2006-05-31
EP1446393A1 (fr) 2004-08-18
US20050288501A1 (en) 2005-12-29
NO20033129D0 (no) 2003-07-08
IL161841A0 (en) 2005-11-20
CA2669810A1 (fr) 2003-05-15
IL161841A (en) 2007-07-24
PL370324A1 (en) 2005-05-16
CN1314674C (zh) 2007-05-09
US6699867B2 (en) 2004-03-02
DE60209806T2 (de) 2006-11-02
US20070203337A1 (en) 2007-08-30
MXPA04003695A (es) 2004-07-30
US6953796B2 (en) 2005-10-11
ATE319693T1 (de) 2006-03-15
NO20033129L (no) 2003-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7227022B2 (en) Use of 2-amino-thiazoline derivatives as inhibitors of inducible no-synthase
JP4365681B2 (ja) ２−アミノ−４−ヘテロアリールエチル−チアゾリン誘導体および誘導型ｎｏシンターゼの阻害剤としてのその使用
US6420566B2 (en) Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
HRP20040402A2 (en) Use of 2-amino-4-pyridylmethyl-thiazoline derivatives as inhibitors of inducible no-synthase
DE60113689T2 (de) 2-aminothiazolinderivate und ihre verwendung als no-synthase inhibitoren
JPH07300455A (ja) ３−フェニルピロリジン誘導体
AU2002361313B8 (en) 2-amino-thiazoline derivatives and their use as inhibitors of inducible no-synthase
US6699895B2 (en) 2-aminothiazoline derivatives and process for preparing the same
AU2001266123B2 (en) 4,5-dihydro-thiazo-2-ylamine derivatives and their use as no-synthase inhibitors
WO2019046465A2 (en) THERAPEUTIC INDOLES
WO2024026368A1 (en) Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
ZA200403401B (en) 2-Amino-thiazoline derivatives and their use as inhibitors of inducible NO-synthase.
EP2655326A1 (en) 4- (hetero) aryl - ethynyl - octahydro - indole - 1 - carboxylic acid esters
FR2832151A1 (fr) Utilisation de derives de 2-amino-4-heteroarylethyl-thiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20051019

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn