CN1708481A - 作为抗微生物剂的n－烷基－4－亚甲基氨基－3－羟基－2－吡啶酮 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物可有效地用于治疗微生物感染。

Description

作为抗微生物剂的N-烷基-4-亚甲基氨基-3-羟基-2-吡啶酮
                         技术领域
本发明涉及一些用作抗微生物剂的N-烷基-4-亚甲基氨基-3-羟基-2-吡啶酮类化合物。
                         背景技术
化学和医学文献描述了据称具有抗微生物性的化合物，即该化合物能够破坏或抑制微生物(如细菌)的生长或繁殖。例如，上述抗菌剂和其它抗微生物剂描述于“Antibiotics，Chemotherapeutics，andAntibacterial Agents for Disease Control”，(M.Grayson，编辑，1982)，以及E.Gale等人的“The Molecular Basis of AntibioticAction”第二版(1981)。
这些抗菌剂的作用机理不同。一个值得注意的机理是细菌的氨基肽酶(bMAP)抑制剂的作用。bMAP抑制作用在抗传染中心区域中是重要的治疗目标，因为它涉及成熟蛋白质的转录，并且被保存在已知的病原细菌中。因此，这种酶的抑制作用将促使广谱抗微生物剂的发展。
许多对生产改善的抗微生物剂的尝试得到不明确的结果。实际上，很少具有以下性质的抗微生物剂被生产出：该抗微生物剂根据其抗微生物活性谱在临床上是可接受的、可避免微生物产生抵抗力，并符合药理学。因此继续需要可有效地阻抗有抵抗力的微生物的广谱抗微生物剂。
                         发明内容
本发明提供了多种化合物，这些化合物是有效的bMAP抑制剂并可有效地用于治疗微生物感染。具体地讲，本发明涉及具有如下化学式(I)结构的化合物：
Figure A20038010224400101
本发明的另一个方面涉及使用如式(I)化合物的方法，以治疗需要治疗的个体的微生物感染。
另一方面提供制备式(I)化合物的方法。
所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文献的引用不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。
                           具体实施方式
I.术语和定义：
下面是一系列本文所用术语的定义：
“酰基”或“羰基”是由羧酸去除羟基形成的基团(即，R-C(＝O)-)。优选的酰基基团包括(例如)乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“烷基”是具有1个至15个、优选1个至10个、更优选1个至4个碳原子的饱和烃链。“链烯基”是具有至少一个(优选只有一个)碳碳双键，且具有2个至15个、优选2个至10个、更优选2个至4个碳原子的烃链。“炔基”是具有至少一个(优选只有一个)碳碳三键，且具有2个至15个、优选2个至10个、更优选2个至4个碳原子的烃链。烷基、链烯基和炔基链(统称为“烃链”)可以是直链或支链的，并且可以是未取代或取代的。优选的支链烷基、链烯基和炔基链具有一个或两个支链，优选一个支链。优选的链是烷基。烷基、链烯基和炔基烃链各自可以是未取代的，或者可以被1个至4个取代基取代；当其被取代时，优选的链是一-、二-或三-取代的。烷基、链烯基和炔基烃链各自可以被卤素、羟基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳氧基、酰氧基(例如乙酰氧基)、羧基、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰胺基、酰氨基、酮基、硫代酮基、氰基或其任何组合取代。优选的烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外甲烯基。
同时，如本文所述“低级”烷基、烯烃或炔烃部分(例如，“低级烷基”)，在为烷基的情况下，为含有1个至6个，优选1个至4个碳原子的链；并且在为烯烃或炔烃的情况下，为2个至6个，优选2个至4个碳原子的链。
“烷氧基”是具有烃链取代基的氧基，其中烃链是烷基或链烯基(即，-O-烷基或-O-链烯基)。优选的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“芳基”是芳族烃环。芳基环是单环或稠合的双环系。单环芳基环在环中含有6个碳原子。单环芳基环也指苯基环。双环芳环在环中包含8个至17个碳原子，优选9个至12个碳原子。双环芳环包括的环系中，一个环是芳基，而另一个环是芳基、环烷基或杂环烷基。优选的双环芳基环包括与5-元环、6-元环或7-元环稠合的5-元环、6-元环或7-元环。芳基环可以是未取代的或者在环上被1个至4个取代基取代。芳基可以被如下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、杂烷氧基、氨甲酰基、卤代烷基、亚甲二氧基、杂芳氧基，或它们的任意组合。优选的芳基环包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最优选的芳基环基是苯基。
“芳氧基”为有一个芳基取代基的氧基(即，-O-芳基)。优选的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亚甲二氧基苯氧基。
“环烷基”是饱和或不饱和烃环。环烷基环不是芳族的。环烷基环是单环，或者是稠合、螺环或桥双环系。单环烷基环在环中包含为约3个至约9个、优选3个至7个碳原子。双环烷基的环中包含7个至17个碳原子、优选7个至12个碳原子。优选的双环烷基环包括与5-元环、6-元环或7-元环稠合的4-元环、5-元环、6-元环或7-元环。环烷基环可以是未取代的，或者可以在环上被1个至4个取代基取代。环烷基可以被卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、酮基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、杂芳氧基或其任何组合取代。优选的环烷基环包括环丙基、环戊基和环己基。
“卤原子”或“卤素”是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟、氯和溴；典型地更优选氯和氟，尤其是氟。
“卤代烷基”是被一个或多个卤素取代基所取代的直链、支链或环状烃。优选C1-C12的卤代烷基；更优选C1-C6的卤代烷基；还更优选C1-C3的卤代烷基。优选的卤素取代基是氟和氯。最优选的卤代烷基是三氟甲基。
“杂原子”为氮、硫或氧原子。含有多于一个杂原子的基团可以包括不同的杂原子。
“杂烷基”是含有碳和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子是相邻的。杂烷基链在链中包含2个至15个组成原子(碳原子和杂原子)，优选2个至10个、更优选2个至5个组成原子。例如，烷氧基(即-O-烷基或-O-杂烷基)包括在杂烷基中。杂烷基链可以是直链或支链的。优选的支链杂烷基具有一个或两个支链，优选具有一个支链。优选的杂烷基是饱和的。不饱和杂烷基具有一个或多个碳-碳双键，和/或一个或多个碳-碳三键。优选的不饱和杂烷基具有一或两个双键或一个三键，更优选具有一个双键。杂烷基链可以是未取代的，或者被1个至4个取代基取代。优选的取代的杂烷基是一-、二-或三-取代的。杂烷基可以被低级烷基、卤代烷基、卤素、羟基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环基、氨基、酰氨基、酰胺基、酮基、硫代酮基、氰基或其任何组合取代。
“杂芳基”指在环中包含碳原子和1个至约6个杂原子的芳环。杂芳基环是单环或稠合的双环系。单环杂芳基环含有约5个至约9个组成原子(碳原子和杂原子)、优选5个或6个组成原子。双环杂芳基环包含8个至17个组成原子，优选8个至12个组成原子。双环杂芳基环包括其中一个环是杂芳基、并且其它环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的环系。优选的双环杂芳基环系包括与5-元环、6-元环或7-元环稠合的5-元环、6-元环或7-元环。杂芳基环可以是未取代的，或者可以在环上被1个至4个取代基取代。杂芳基可以被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基或其任何组合取代。优选的杂芳基环包括但不限于下列环：
呋喃           噻吩        吡咯        吡唑        咪唑        噁唑       异噁唑
异噻唑        噻唑     1，2，5-噻二唑      1，2，3-三唑         1，3，4-噻二唑     呋咱
1，2，3-噻二唑     1，2，4-噻二唑    苯并三唑          1，2，4-三唑      四唑
1，2，4-噁二唑    1，3，4-噁二唑    1，2，3，4-噁三唑    1，2，3，4-噻三唑    1，2，3，5-噻三唑
1，2，3，5-噁三唑   1，2，3-三嗪    1，2，4-三嗪   1，2，4，5-四嗪   联苯并呋喃
Figure A20038010224400136
吡啶           哒嗪        嘧啶          吡嗪       1，3，5-三嗪       吲嗪          吲哚
Figure A20038010224400137
异吲哚           苯并呋喃          苯并噻吩        1H-吲唑        嘌呤             喹啉
Figure A20038010224400138
苯并咪唑        苯并噻唑        苯并噁唑        蝶啶             咔唑
异喹啉            肉啉            酞嗪            喹唑啉          喹喔啉      1，8-萘并吡啶
Figure A200380102244001310
吖啶                    吩嗪
“杂芳氧基”是具有杂芳基取代基的氧基(即-O-杂芳基)。优选的杂芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、噁唑氧基、噻唑氧基、异噁唑氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯并噻唑氧基。
“杂环烷基”指环中包含碳原子和1个至约4个(优选1个至3个)杂原子的饱和或不饱和环。杂环烷基环不是芳环。杂环烷基环是单环，或者是稠合、桥环或螺双环系。单环杂环烷基环在环中包含约3个至约9个组成原子(碳原子和杂原子)，优选5个至7个组成原子。双环杂环烷基环在环中包含7个至17个组成原子，优选7个至12个组成原子。双环杂环烷基环包含为约7个至约17个环原子，优选7个至12个环原子。双环杂环烷基环可以是稠合、螺环或桥环系。优选的双环杂环烷基环包括与5-元环、6-元环或7-元环稠合的5-元环、6-元环或7-元环。杂环烷基环可以是未取代的，或者可以在环上被1个至4个取代基取代。杂环烷基可以被卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰氨基、酰基、酰胺基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基或其任何组合取代。杂环烷基上优选的取代基包括卤素和卤代烷基。
优选的杂环烷基环包括但不限于下列环：
Figure A20038010224400141
环氧乙烷 吖丙啶 氧杂环丁烷  吖丁啶       四氢呋喃         吡咯烷        3H-吲哚
1，3-二氧戊环 1，2-二硫戊环 1，3-二硫戊环  4，5-二氢异噁唑    2，3-二氢异噁唑
4，5-二氢吡唑    咪唑啉    二氢吲哚    2H-吡咯       吩噁嗪        4H-喹啉
Figure A20038010224400144
吡唑烷        2H-吡喃    3，4-二氢-2H-吡喃    四氢吡喃        2H-苯并吡喃
Figure A20038010224400145
色酮        苯并二氢吡喃     哌啶       吗啉     4H-1，3-噁嗪     6H-1，3-噁嗪
Figure A20038010224400151
5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪  4H-3，1-苯并噁嗪      吩噻嗪           1，3-二氧六环
Figure A20038010224400152
头孢素          哌嗪        六氢吖庚因         1，3-二噻烷     1，4-二氧六环  Punem
Figure A20038010224400153
香豆素                硫代吗啉       尿嘧啶         胸腺嘧啶        胞嘧啶       硫杂环丁烷
2，3-二氢-1H-异吲哚     邻苯二甲酸  1，4-氧硫杂环己烷  1，4-二噻烷       六氢哒嗪
1，2-苯并异噻唑啉       苄基磺内酰胺
“螺环”是烷基或杂烷基的烷基或杂烷基双自由基取代基，其中所述双自由基取代基成对连接，并且其中所述双自由基取代基形成环，所述环包含4个至8个组成原子(碳原子或杂原子)，优选5个或6个组成原子。
虽然烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基可如上所述被羟基、氨基和酰胺基所取代，但是下列情况不在本发明预想内：
1.烯醇(OH与带有双键的碳相连)。
2.与带有双键的碳相连的氨基(除了插烯酰胺之外)。
3.与一个碳相连的不止一个的羟基、氨基、或酰氨基(除了两个氮原子与一个碳原子相连并且这三个原子均为杂环烷基环中的组成原子外)。
4.与还连有一个杂原子的碳原子相连的羟基、氨基或酰胺基。
5.与还连有卤素的碳原子相连的羟基、氨基或酰胺基。
“药学可接受的盐”为在任何酸性基团(如，异羟肟酸或羧酸)下形成的阳离子盐，或在任何碱性基团(即，氨基)下形成的阴离子盐。许多这样的盐在本领域内是已知的，如描述于世界专利公布87/05297，Johnston等人，9月11日公布。优选的阳离子盐包括碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)，和碱土金属盐(例如，镁盐和钙盐)以及有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物(例如氯化物盐)、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。
该盐是技术人员熟知的，并且技术人员利用本领域的知识能够制备任何量的盐。此外，公认的是，技术人员可以根据溶解度、稳定性、制剂的容易程度等，优选一种盐而非另一种。判定和优化这些盐是属于技术人员的实践范围内的。
“可生物水解的酰胺”是本发明的酰胺化合物，其对化合物的活性无碍，或者易于经动物、优选哺乳动物、更优选人类个体的体内转变而得到有药物活性的化合物。该酰胺衍生物的实施例为，烷氧基酰胺，其中，用烷基置换如式(I)化合物的异羟肟酸的羟基氢；以及酰氧基酰胺，其中用酰基(即：R-C(＝O)-)置换羟基氢。
“可生物水解的羟基酰亚胺”是本发明的含有异羟肟酸的酰亚胺化合物，其对化合物的活性无碍，或者易于经动物、优选哺乳动物、更优选人类个体的体内转变而得到有药物活性的化合物。该酰亚胺衍生物的实施例为，用酰基(即：R-C(＝O)-)置换如式(I)化合物的异羟肟酸的氨基氢的那些。
“可生物水解的酯”为本发明的含羧酸的酯化合物，其对化合物的活性无碍，或者易于经动物转变而得到有药物活性的化合物。上述酯包括低级烷基酯、低级酰氧基-烷基酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、氨基甲酸甲酯、三甲基乙酸甲酯和三甲基乙酸乙酯)、内酯(如苯酞酯和硫代苯酞酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基甲酸甲酯、乙氧基甲酸乙酯和异丙氧基甲酸乙酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和烷酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲酯)。
“溶剂化物”是通过溶质(例如式(I)的化合物)和溶剂(例如，水)组合形成的复合物。参见J.Honig等人的“The Van Nostrand Chemist′sDictionary”，第650页(1953)。如本发明所用的药学可接受的溶剂包括，对本发明化合物生物活性无碍的那些(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺，以及其它已知的或技术人员易于测定的溶剂)。
术语“光学异构体”、“立体异构体”和“非对映体”具有标准的技术识别意义(参见，例如，Hawley的“Condensed Chemical Dictionary”第11版)。本发明化合物的具体受保护形式及其它衍生物的举例说明不意味具有限制性。其它有用的保护基团、盐形式等的应用是在技术人员的能力之内的。
II.化合物：
本主题发明涉及符合式(I)的化合物：
Figure A20038010224400171
下面提供尤其优选部分的描述，但并不意味着限制本权利要求的范围。
每个R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。在一个实施方案中，R为氢。
每个R2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。在一个实施方案中，R2是氢。
R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基杂烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基和烷基杂环烷基；或者R3和R4，和与它们键合的氮原子一起结合形成杂芳基，或杂环烷基部分，可任选地至少被以下基团取代：氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰胺基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环烷基、以及它们的组合。
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。在一个实施方案中，R5和R6各自选自氢。
III.化合物的制备：
本发明化合物可通过多种方法制备。在下面的通用反应方案中，描述了尤其优选的合成方法。(为阐述该反应方案而使用的R基团不必与为描述式I化合物不同方面而使用的各个R基团相关联。换句话说，例如，在式(I)中R1与这里的R1不代表相同的部分)。制备本发明化合物的具体实施例阐述于第VII部分，见下。
                             通用方案
在通用方案I中，原料S1是已知的，由已知方法制备或可商购。在醇溶剂中，在碱的存在下，用烷基化试剂保护S1，以得到化合物S2，其中将“Ar”定义为芳基部分。本文所用“烷基化试剂”是指一种试剂，该试剂和S1反应使得S1的氮和羟基分别形成新的碳氮键和碳氧键。烷基化试剂的非限制性实施例包括卤亚甲基芳基或卤亚甲基杂芳基。醇试剂的实施例为甲醇。合适的碱实施例包括氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠、以及Triton B。
接着，用氢化试剂将S2选择性地脱保护，以得到S3。本文所用“氢化试剂”指氢原子对另一种原子残基(如碳)的加成。合适的氢化试剂实施例包括钯-碳或铑-碳(在甲醇溶剂中及氢气下使用)。
最后，用甲酰化试剂和氨化试剂分别将S3甲酰化和氨化。本文所用“甲酰化试剂”指一种试剂，该试剂可转移亚甲基单元“CH2”或
Figure A20038010224400191
甲酰化试剂的非限制性实施例是多聚甲醛、甲醛、甲酸-甲酰胺、甲酰基咪唑、甲酸对硝基苯酯。可供选择地，在本申请中，可将任何醛(R-COH)用作甲酰化试剂。结果是，基于所使用的醛，该亚甲基单元被进一步支化。这些甲酰化试剂可商购或通过已知方法制备。本文所用“氨化试剂”指任何如式NHR3的伯胺或如式NR3R4的仲胺。这些氨化试剂可商购或通过已知方法制备。例如，使用ChemOffice WebServer和ChemACX数据库，可以识别许多这样的胺。通过本领域熟知的那些方法，可以进一步修饰这些胺。
这些步骤可以改变，以增加所需产物的收率。本领域普通技术人员应该认识到，正确选择反应物、溶剂和温度应作为任何成功合成的重要组成部分。确定最佳条件等是常规的。因此，技术人员可以利用上述方案的指导合成不同的化合物。
应该认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导，可以容易地进行有机化合物的标准处理；也就是说，进行这样的处理完全在技术人员的范围和实践中。这些处理包括但不限于：将羰基化合物还原成其相应的醇，将羟基氧化等，酰化，芳族取代，亲电性和亲核性反应，醚化，酯化作用和皂化等。这些处理的实施例在标准教科书中(例如March的“Advanced Organic Chemistry”(Wiley)、Carey和Sundberg的“Advanced Organic Chemistry”(第2卷))和普通技术人员所知的其它领域中有讨论。
当另一种潜在的反应性分子官能度被隐蔽或保护时，技术人员也可以轻易地判断哪个反应进行得最好，因此就可以避免任何不希望的副反应和/或提高反应的收率。普通技术人员通常利用保护基增加收率或者避免不需要的反应。这些反应可见于文献中，并且也在普通技术人员的范围内。这些处理的任何实施例可见于例如，T.Greene的“ProtectingGroups in Organic Synthesis”中。
本发明的化合物可以有一个或多个手性中心。因此，可以选择性制备相对另一个的光学异构体，包括对映体和非对映体，例如，利用手性原料、催化剂或溶剂，或可以一次同时制备两种立体异构体或两种光学异构体，包括非对映体和对映体(外消旋混合物)。由于本发明的化合物可以以外消旋混合物的形式存在，包括非对映体和对映体的光学异构体混合物可以用已知的方法分离，例如手性盐法、手性色谱法等。
此外，已公知一种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体可具有优于其它物质的特性。所以，当公开和要求本发明，及公开一种外消旋混合物时，显然可设想也将光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体(基本上不含其它异构体)公开并受权利要求保护。
IV.使用方法：
本发明化合物可用作抗微生物剂。不愿受理论束缚，这些化合物可以充当bMap活性部位的钴离子螯合剂。作为螯合剂，这些化合物同样可以充当金属酶的抑制剂。
V.组合物：
本发明组合物包含：
(a)安全和有效剂量的本发明化合物；和
(b)药学可接受的载体。
因此，本发明化合物可以配制成用于治疗微生物感染的药物组合物。可应用标准的药剂制备技术，例如公开在“Remington′s PharmaceuticalSciences”，Mack Publishing Company，Easton，Pa.最新版中的那些。
式(I)化合物的“安全有效剂量”是指能在活性位置有效破坏或抑制动物体内、优选哺乳动物体内、更优选人体内的微生物生长或繁殖，而无负作用(例如毒性、刺激或变应性反应)的剂量，相当于当用本发明的方式使用时具有合理的效/险比的剂量。显然，具体的“安全有效剂量”将根据这些因素如治疗的具体症状、患者的身体状况、治疗持续时间、当前疗法的性能(如果存在)、使用的具体剂型、使用的载体、本发明式(I)化合物的溶解度和本组合物期望的剂量状况的不同而异。
除了本发明的化合物外，本发明的组合物还包含药学可接受的载体。本文所用术语“药学可接受的载体”指一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或适于给动物、优选哺乳动物、更优选人类给药的胶囊物质。本文所用术语“相容的”是指组合物的组分能够与本发明化合物混合，并且在平常使用情形下彼此没有产生明显减少组合物药物功效的相互作用。当然，药学可接受的载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性以使得它们适于给需要治疗的动物、优选哺乳动物、更优选人类给药。
可用作药学可接受的载体或其组分的物质的实施例包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸钾；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可属油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如Tweens；湿润剂，例如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；片剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热源水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
将药学可接受的载体与本化合物一起使用的选择基本上取决于化合物的给药方式。
如果本化合物被注射，优选的药学可接受的载体是具有与血液相容的悬浮剂的无菌生理盐水，其pH值调节至约7.4。
尤其是，用于系统给药的药学可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热源水。优选的非肠道给药载体包括丙二醇、乙基油酸盐、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。优选地，在组合物中用于非肠道给药的药学可接受的载体以组合物总重量计至少为约90％。
本发明组合物优选以单位剂型提供。本文所用术语“单位剂型”是指，按照良好的医学实践，含有适于对动物、优选哺乳动物、更优选人类患者以单次剂量给药的式(I)化合物的本发明组合物。这些组合物优选包含约5mg至约1000mg、更优选约10mg至约500mg、更优选约10mg至约300mg的式(I)化合物。
本发明的组合物可以是各种形式的，例如适于口腔、直肠、局部、鼻子、眼睛或非肠道给药。依据所需的给药途径，可以使用本领域中熟知的各种药学可接受的载体。这些载体包括固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助剂、表面活性剂和胶囊包封物质。可以包括任选的药学可接受的活性物质，只要其基本上不干扰式(I)化合物的抑制活性。与式(I)化合物联合使用的载体的量应足以为每单位剂量式(I)化合物的给药提供可实用的物质的量。在下列参考文献中描述了制备适用于本发明方法的剂型的技术和组合物，所有这些文献均引入本文作以供参考：“ModernPharmaceutics”，第9章和第10章，(Banker和Rhodes编，1979)；Lieberman等，“Pharmaceutical Dosage Form：Tablets”(1981)；和Ansel的“Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”第2版(1976)。
可以使用各种口服剂型，包括固体剂型，例如片剂、胶囊、颗粒和散粉。这些口服剂型含有安全有效量的、通常至少约5％、优选约25％至约50％的式(I)化合物。片剂可以是压缩片、研磨片剂、包肠溶衣片、糖衣片、膜包衣片或多层压缩片，其中含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、引流剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾颗粒制成的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒制成的泡腾制剂，其中含有适合的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
适合于制备单位剂量口服给药形式的药学可接受的载体在本领域中是熟知的。片剂典型地包括作为惰性稀释剂的与药物相容的常规助剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以使用助流剂，比如二氧化硅来改善粉末组合物的流动性。可以加入着色剂例如FD&C染料以美化外观。甜味剂和调味剂，例如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料是适用于咀嚼片的辅剂。胶囊通常包括一种或多种上面公开的固体稀释剂。选择载体组分第二考虑的是味道、价格和架藏稳定性，它们不是本发明目的的关键，且本领域的技术人员可以轻易实现。
口服组合物还包括液体溶液、乳液和悬浮液等。适于制备这类组合物的药学可接受的载体在本领域中是熟知的。典型的用于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、(Avicel)TM RC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇80；典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以包含一种或多种上述公开的组分，例如甜味剂、调味剂和着色剂等。
这些组合物还可以通过常规方法包衣，典型地使用pH或时间依赖性包衣，这样本发明化合物就在所需局部应用的邻近部位的胃肠道中释放，或者在不同的时间释放以延长所需的作用时间。这些剂型典型地包括但不限于一种或多种乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit“包衣、蜡和紫胶。
本发明组合物可以任选地包括其它药物活性物质。
其它适用于递送本发明化合物至全身的组合物包括舌下、口腔和鼻腔剂型。这些组合物通常含有一种或多种可溶性填充剂物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可以包括上面公开的助滑剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
本发明的组合物也可以典型地通过如下方式对个体给药，例如通过直接将组合物涂在或喷洒在使用者的表皮或上皮组织上，或通过“贴剂”透皮给药。这类组合物包括例如乳液、霜膏、溶液、凝胶和固体。这些局部组合物优选包括安全有效量，通常为至少约0.1％，优选约1％至约5％的式(I)化合物。合适的局部给药载体优选以连续膜保留在皮肤上，并且不易通过出汗或浸在水中而被除去。通常，本文中的载体实际上是有机物且能分散或溶解式(I)化合物。载体可包括药学可接受的润肤剂、乳化剂、增稠剂、溶剂等。
VI.给药方法：
本发明还通过给所述个体施用安全有效量的式(I)化合物，提供了治疗人或其它动物个体中微生物感染的方法。
本发明的组合物可以局部和系统给药。系统使用包括任何将式(I)化合物引入体内组织(例如，透皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和口服施用)的方法。本发明的式(I)化合物优选口服给药。
具体的抑制剂给药剂量和治疗持续时间，以及治疗是局部治疗还是系统治疗间是相互依赖的。剂量和治疗方案也取决于如下因素，如具体使用的式(I)化合物、治疗指标、式(I)化合物在感染位置达到最小抑制浓度的能力、使用者属性(例如体重)、对治疗方案的顺从性和任何治疗副作用的出现和严重性。
典型地，对于成人(体重大约70公斤)，每天用大约5mg至约3000mg、更优选约5mg至约1000mg、更优选约10mg至约100mg的式(I)化合物用于系统给药。应该理解，这些剂量范围仅用于举例说明，并且每日给药量可以根据上述因素调节。
系统给药的优选的方法是口服。优选每次剂量为约10mg至约1000mg，优选约10mg至约300mg。
可以使用局部给药系统地递送式(I)化合物，或治疗某一局部区域。式(I)化合物的局部给药量取决于如下因素，如皮肤的敏感性、需治疗组织的类型和位置、给药组合物和载体(如果存在)、具体给药的式(I)化合物以及需治疗的疾病和所期望的系统(区别于局部)效果的程度。
对于局部症状，优选局部给药。例如，治疗眼部微生物感染，可用眼药水或气溶胶制剂直接应用到受感染的眼睛上。对于治疗角膜，本发明的化合物也可配制成凝胶、滴剂或油膏剂，或掺入胶原或亲水性聚合物外壳中。本物质也可以作为隐形眼镜或贮液器或作为结膜制剂插入。对于治疗皮肤的微生物感染，本化合物可以包含在凝胶、糊剂、软膏或油膏剂中进行定点和局部应用。对于治疗口腔感染，本化合物可以包含在凝胶、糊剂、口腔洗液或植入物中进行定点应用。因此，治疗方式反应症状的性质，在本领域中可获得适于任何选定方式的制剂。
当然，在前面所有描述中，为了适应指标，本发明化合物可以单独给药或者以混合物的形式给药，并且该组合物还可以包括另外的药物或赋形剂。
VII.实施例-化合物的制备
下列基本结构和图表表示根据本文下述方法制备的实施例1至38化合物的结构。为阐述该化合物实施例而使用的R或X基团不必与本权利要求中为描述式(I)不同部分而使用的各个R和X基团相关联。
A.优选的中间体N-苄基-3-羟基吡啶-2-酮的合成
Figure A20038010224400251
将1-苄基-3-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(Ghosh等人，J.Org.Chem.1989，54，5073)溶解在无水甲醇(10mL)中并且将该充分脱气的溶液中加入催化量的Pd-C(0.1％)。在一气球氢气作用下，将该混合物氢化，直到消耗掉所有的原料。最后，通过CeliteTM漏斗过滤该溶液。真空下除去溶剂，并用乙醚洗涤残余物，以得到所期望的化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.15(s，2H)，6.14(t，J＝7.2Hz，1H)；6.71(m，1H)，7.31(m，6H)，9.07(s，1H)。
B.在吡啶酮、甲醛和胺之间的三组分连接的一般方法为：将步骤(A)的吡啶酮中间体(1个当量)，HCOH或醛(2.2个当量)一起加入无水乙醇(10mL)中并搅拌30分钟。加入胺(2.2个当量)，搅拌12小时，接着将其浓缩。将残余物溶解在乙醇(10mL)中并经HPLC(水/乙腈/0.1％三氟乙酸(TFA))纯化。该产品作为TFA盐被分离(除非另外指明)。产率为75-95％。
C.实施例1至38：与上述方法一致，通过改变胺以制备这些实施例。
Figure A20038010224400261
Figure A20038010224400271
Figure A20038010224400291
实施例1：1-苄基-3-羟基-4-哌啶-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮  1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.81(m，6H)，3.07(m，2H)，3.51(m，2H)，4.23(s，2H)，5.24(s，2H)，6.31(d，J＝6.9Hz，1H)，7.35(m，6H)；19F NMR(252MHz，CD3OD)δ85.5；13C NMR(75MHz，DMSO)δ21.3，22.7，51.8，52.5，53.1，106.4，117.4，127.7，128.0，128.2，128.9，137.3，147.4，158.0；ES MS(M+1)299.12；C18H22N2O2的HRMS计算值为298.38；实测值(M+1)为299.17。
实施例2：1-苄基-3-羟基-4-吗啉-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.25(m，4H)，3.81(m，4H)，4.18(s，2H)，5.17(s，2H)，6.31(d，J＝6.9Hz，1H)，7.35(m，6H)；19F NMR(300MHz，DMSO)δ88.5；13C NMR(300MHz，DMSO)δ51.6，51.8，53.4，63.5，107.9，119.1，127.8，128.0，128.2，128.9，137.3，147.5，158.3；ES MS(M+1)301.12；C17H20N2O3的HRMS计算值为300.35。
实施例3：1-苄基-3-羟基-4-硫代吗啉-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.92(m，4H)，3.38(m，4H)，4.17(s，2H)，5.16(s，2H)，6.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(m，6H)，9.97(s，1H)；19F NMR(300MHz，DMSO)δ88.4；13C NMR(75MHz，DMSO)δ24.3，51.9，53.4，53.7，107.9，110.9，127.8，128.0，128.2，128.8，137.2，147.6，157.6；ES MS(M+1)317.14；C17H20N2O2S的HRMS计算值为316.42，实测值(M+1)为317.13。
实施例4：1-苄基-3-羟基-4-噻唑烷-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.09(t，J＝6.3Hz，2H)，3.42(t，J＝6.3Hz，2H)，4.03(s，2H)，4.29(s，2H)，5.16(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)，10.48(宽s，1H)；19F NMR(300MHz，DMSO)δ87.9；13C NMR(75MHz，DMSO)δ28.3，48.3，50.1，56.3，57.0，107.4，122.1，127.8，128.2，128.8，137.4，146.3，157.6；ES MS(M+1)303.08；C18H19N2O4SF的元素分析计算值为：C，51.92；H，4.60；N，6.73；S，7.70；实测值为：C，51.67；H，4.48；N，6.69；S，7.65。
实施例5：1-苄基-4-(苄氨基甲基)-3-羟基-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.01(s，2H)，4.20(s，2H)，5.16(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36(m，11H)，9.16(宽s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.6；13C NMR(75MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)321.16；C22H21F3N2O4的元素分析计算值为：C，60.83；H，4.87；N，6.45；实测值为：C，60.75；H，4.56；N，6.34。
实施例6：1-苄基-3-羟基-4-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-1H-吡啶 -2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.26(m，2H)，3.37(m，2H)，4.08(s，2H)，5.17(s，2H)；6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(m，6H)，7.86(d，J＝5.7Hz，2H)，8.84(m，2H)，9.32(宽s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.6；13C NMR(75MHz，DMSO)δ31.5，44.1，46.3，51.8，106.9，114.8，127.1，128.1，128.8，137.4，143.8，146.1，155.3，157.5，158.4；ES MS(M+1)336.18；C20H21N3O2的HRMS计算值为：335.40；
实测值为336.16。
实施例7：1-苄基-3-羟基-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.96(s，4H)，3.16(s，2H)，3.43(s，2H)，4.23(s，4H)，5.17(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.7；13C NMR(75MHz，DMSO)δ22.8，50.9，51.8，53.7，107.3，118.0，128.0，128.2，128.9，137.3，146.7，157.6；ES MS(M+1)285.13；C19H21F3N2O4的元素分析计算值为：C，57.28；H，5.31；N，7.03；实测值为：C，57.10；H，5.11；N，7.02。
实施例8：1-苄基-4-(4-苄基哌啶-1-基甲基)-3-羟基-1H-吡啶-2-酮 1HNMR(DMSO)δ1.43(m，2H)，1.72(m，4H)，2.96(m，2H)，3.41(m，3H)，4.09(s，2H)，5.16(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(m，11H)；19F NMR(252MHz，DMSO)88.8；13C NMR(75MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)389.21；C25H28N2O2的HRMS的计算值为388.50；实测值(M+1)为389.22。
实施例9：1-苄基-4-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-3-羟基-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.11(宽s，4H)，3.81(s，2H)，4.18(s，2H)，5.15(s，2H)，6.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)，7.46(m，5H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.2；13C(75MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)390.21；C24H27N3O2的HRMS的计算值为389.49；实测值(M+1)为390.21。
实施例10：1-苄基-3-羟基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡啶-2- 酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.90(m，1H)，3.18(m，2H)，3.47(m，3H)，4.24(s，2H)，4.43(s，1H)，5.17(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ89.0；13C NMR(75MHz，DMSO)δ51.8，52.6，61.3，68.6，107.4，117.9，128.0，128.2，128.9，137.3，146.7，157.6；ES MS(M+1)301.13；C17H20N2O3的HRMS计算值为：300.35；实测值(M+1)为301.15。
实施例11：1-苄基-4-[([1，3]二氧戊环-2-基甲基甲氨基)甲基]-3-羟基 -1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.81(s，3H)，3.35(d，J＝3.9Hz，2H)，3.89(m，2H)，4.01(m，2H)，4.21(m，2H)，5.17(s，2H)，5.27(t，J＝3.9Hz，1H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(m，6H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.5；13C NMR(75MHz，DMSO)δ；ESMS(M+1)331.18；C18H22N2O4的HRMS计算值为：330.38；实测值(M+1)为：331.16。
实施例12：1-苄基-3-羟基-4-{[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-1H- 吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.56(m，1H)，1.86(m，2H)，1.99(m，1H)，2.92(m，1H)，3.05(m，1H)，3.80(m，2H)，4.09(m，3H)，5.16(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)，8.91(宽s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.5；13C NMR(75MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)315.16；C18H22N2O3的HRMS计算值为：314.38；实测值(M+1)为315.16。
实施例13：1-苄基-3-羟基-4-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]-1H-吡啶-2- 酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.13(宽s，2H)，3.30(s，3H)，3.59(t，J＝5.4Hz，2H)，4.02(s，2H)，5.16(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)，8.91(broad s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.4；13C NMR(252MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)289.13；C16H20N2O3的HRMS计算值为：288.34；实测值(M+1)为289.15。
实施例14：1-苄基-4-(1，4-二噁-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基甲基)-3-羟基 -1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.90(m，4H)，3.11(m，2H)，3.43(m，2H)，3.93(s，4H)，4.19(s，2H)，5.16(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)，10.01(broad s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.3；13C NMR(75MHz，DMSO)δ31.7，50.7，51.9，52.5，64.5，101.1，108.0，116.5，127.8，128.0，128.3，128.9，137.3，147.5157.6；ES MS(M+1)357.19；C20H24N4O2的HRMS计算值为：356.42；实测值(M+1)为357.18。
实施例15：4-氮杂环庚烷-1-基甲基-1-苄基-3-羟基-1H-吡啶-2-酮 1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.61(m，4H)，1.80(m，4H)，3.20(m，4H)，4.17(s，2H)，5.16(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.9；13C NMR(75MHz，DMSO)δ22.8，26.4，51.8，53.4，54.4，107.6，117.2，127.9，128.0，18.2，128.9，137.3，147.2，157.6；ES MS(M+1)313.18；HRMS Calcd.C19H24N2O4的HRMS的计算值为312.41；实测值(M+1)为313.19。
实施例16：4-氮杂环辛烷-1-基甲基-1-苄基-3-羟基-1H-吡啶-2-酮 1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.59(m，10H)，3.18(m，2H)，3.38(m，2H)，4.17(s，2H)，5.16(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.9；13C NMR(75MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)327.2；C20H26N2O2的HRMS的计算值为：326.43；实测值(M+1)为327.20。
实施例17：1-苄基-4-{1，4’]-二哌啶-1’-基甲基-3-羟基-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.43-1.98(m，10H)，2.21(m，2H)，3.01(m，4H)，3.43(m，3H)，4.12(s，2H)，5.16(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)，9.85(broad s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.7；13C NMR(75MHz，DMSO)δ21.6，22.9，23.8，49.6，50.5，51.8，53.0，59.5，108.0，127.8，128.0，128.2，128.9，137.3，147.5，157.6；ES MS(M+1)382.4；C23H31N3O2的HRMS的计算值为：383.51；实测值(M+1)为382.25。
实施例18：1-苄基-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-3-羟基-1H-吡啶 -2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.13(t，J＝6.3Hz，2H)，3.52(m，2H)，4.28(s，2H)，4.41(s，2H)，5.18(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23-7.41(m，10H)，10.15(宽s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.9；13C NMR(75MHz，DMSO)δ25.4；49.3，51.8，52.7，52.9，107.6，11.6，116.8，126.9，127.0，127.9，128.0，128.1，128.2，128.8，128.9，131.7，137.3，147.3，157.6；ES MS(M+1)347.40；C22H22N2O2的HRMS的计算值为：346.42；计算值(M+1)为347.17。
实施例19：1-(1-苄基-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基)吡咯烷 -2-羧酸甲酯 1H NMR(300MHz，.DMSO)δ2.01(m，3H)，2.45(m，1H)，3.26(m，1H)，3.53(m，1H)，3.69(s，3H)，4.30(m，3H)，5.17(s，2H)，6.27(d，6.9Hz，1H)，7.35(m，6H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.3；13C NMR(75MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)343.20；C19H22N2O4的HRMS的计算值为：342.39；实测值(M+1)为
实施例20：1-苄基-3-羟基-4-[(2-羟基-1，1-二甲基乙氨基)甲基]-1H- 吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)d 1.27(s，6H)，3.49(s，2H)，3.95(s，2H)，5.17(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)，8.47(宽s，2H)，9.94(宽s，1H)。19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.7；13CNMR(75MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)303.19；C17H22N2O3的HRMS的计算值为：302.37；实测值(M+1)为303.17。
实施例21：1-苄基-3-羟基-4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吡啶 -2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.07(s，2H)，4.32(s，2H)，5,16(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)；7.62(d，J＝5.7Hz，2H)，8.71(d，J＝4.5Hz，2H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.0；13C NMR(75MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)322.17；C19H19N3O2的HRMS的计算值为：321.37；实测值(M+1)为322.15。
实施例22：1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡 啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.71(m，1H)，1.84(m，1H)，1.99(m，1H)，2.15(m，1H)，3.19(m，1H)，3.30(s，3H)，3.41(m，1H)，3.62(m，2H)，3.77(m，1H)，4.15(m，1H)，4.39(m，1H)，5.17(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)，9.60(宽s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.3；13C NMR(75MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)329.2C19H24N2O3的HRMS的计算值为：328.41；实测值(M+1)为
实施例23：1-苄基-4-{[(呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-3-羟基-1H-吡啶 -2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.00(s，2H)，4.28(s，2H)，5.16(s，2H)，6.27(d，J＝6.9Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.65(m，1H)，7.34(m，6H)，7.80(m，1H)，9.27(宽s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.3；13C NMR(75MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)323.15；C18H18N2O3的HRMS的计算值为：310.35.实测值(M+1)为
实施例24：1-苄基-3-羟基-4-[(2-甲基硫烷基乙基氨基)甲基]-1H-吡啶-2- 酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.10(s，3H)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H)，3.16(t，J＝8.1Hz，2H)，4.05(s，2H)，5.17(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，6H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ89.0；ES MS(M+1)305.14；C16H20N2O2S的HRMS的计算值为：304.41；实测值(M+1)为
实施例25：1-苄基-3-羟基-4-(2-吡啶-2-基吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡啶-2- 酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.12(m，4H)，3.39(m，1H)，3.63(m，1H)，4.07(m，2H)，4.60(m，1H)，5.10(m，2H)，6.15(d，J＝6.9Hz，1H)，7.33(m，6H)，7.44(m，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.74(s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.0；ES MS(M+1)362.22；C22H23N3O2的HRMS的计算值为：361.44；实测值(M+1)为
实施例26：1-苄基-3-羟基-4-[(4-甲氧基苄氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮 1HNMR(300Mhz，DMSO)δ3.70(s，3H)，3.98(s，2H)，4.13(s，2H)，5.16(s，2H)，6.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，4H)，7.34(m，6H)，9.07(宽s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ89.0；ES MS(M+1)351.10；C21H22N2O3的HRMS的计算值为：350.41；实测值(M+1)为351.17。
实施例27：1-苄基-3-羟基-4-[(1-苯基乙基氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮 1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.59(d，J＝7.2Hz，3H)，3.71-3.93(m，2H)，4.45(m，1H)，5.15(s，2H)，6.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(m，11H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.9；13C NMR(75MHz，DMSO)δ19.6，42.5，51.7，58.0，106.8，119.3，128.0，128.1，128.2，128.9，129.3，129.4，137.3，145.9，158.3；ES MS(M+1)335.13；C21H22N2O2的HRMS的计算值为：334.41；实测值(M+1)为335.17。
实施例28：1-苯基-4-[4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基甲基]-3-羟基-1H-吡 啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.18(m，2H)，3.48(m，4H)，4.19(s，2H)，4.46(m，2H)，5.16(s，2H)，6.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(m，6H)，7.48(m，1H)，7.68(m，1H)，11.5(宽s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ42.1，50.3，51.9，52.5，108.2，116.2；118.0，128.0，128.2，128.9，129.8，137.3，147.4，.157.6，158.8；ES MS(M+1)476.09；C21H22ClN5N3O2的HRMS的计算值为：411.88；实测值(M+1)412.76。
实施例29：1-苄基-3-羟基-4-[(3-咪唑-1-基丙氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.19(m，2H)，2.97(m，2H)，4.02(s，2H)，4.30(t，J＝6.6Hz，2H)，5.17(s，2H)，6.30(d，J＝6.9Hz，1H)，7.36(m，6H)，7.26(s，1H)，7.76(s，1H)，9.03(s，1H)，9.11(s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.5；13C NMR(75MHz，DMSO)δ26.5，44.0，46.0，51.8，106.8，118.7，120.5，122.2，127.9，128.2，128.9，135.8，137.4，146.0，158.2；ES MS(M+1)339.05；C19H22N4O2的HRMS的计算值为：338.44；实测值(M+1)为339.18。
实施例30：1-苄基-4-环庚基氨甲基-3-羟基-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.55(m，10H)，2.03(m，2H)，3.18(s，1H)，3.99(m，2H)，5.17(s，2H)，6.32(d，J＝6.9Hz，1H)，7.35(m，6H)，8.65(broad s，2H)，9.98(宽s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)d 88.6；13C NMR(75MHz，DMSO)δ23.0，27.2，30.4，41.6，51.7，58.9，107.0，111.7，127.9，128.0，128.2，128.8，137.4，146.0，157.5；ES MS(M+1)327.13；C20H26N2O2的HRMS的计算值为：326.43；实测值(M+1)为327.20。
实施例31：1-苄基-3-羟基-4-[(4-甲基环己氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮 1HNMR(300MHz，DMSO)δ0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，1.38(m，4H)，1.74(m，4H)，2.05(m，1H)，3.10(m，1H)，4.01(s，2H)，5.17(s，2H)，6.31(m，1H)，7.34(m，6H)，8.05(宽s，2H)，9.98(宽s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.9；13C NMR(75MHz，DMSO)δ；ES MS(M+1)327.14；C20H26N2O2的HRMS的计算值为：326.43；实测值(M+1)为372.20。
实施例32：1-苄基-4-[(1-苄基哌啶-4-基氨基)甲基]-3-羟基-1H-吡啶-2- 酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.77(m，2H)，2.31(m，2H)，2.98(m，2H)，3.30(m，3H)，3.46(m，2H)，4.03(s，2H)，4.29(s，2H)，5.16(s，2H)，6.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(m，6H)，7.49(s，5H)，9.12(broad s，1H)，10.05(broad s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.8；13C NMR(75MHz，DMSO)δ27.1，43.4，51.8，52.1，54.2，54.7，57.6，106.9，118.5，128.0，128.1，128.8，129.3，129.8，130.7，131.3，137.3，146.2，157.4；ES MS(M+1)404.56；C25H28N3O2的HRMS的计算值为：403.52；实测值(M+1)为404.23。
实施例33：3-[(1-苄基-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基氨基)氮杂 环庚-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.25(m，1H)，1.59(m，2H)，1.74(m，1H)，1.92(m，1H)，2.10(m，1H)，3.18(m，3H)，4.03(s，2H)，4.2(m，1H)，5.17(s，2H)，6.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(m，6H)，8.31(t，J＝5.4Hz，1H)，9.07(宽s，2H)，9.90(宽s，1H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.4；13C NMR(75MHz，DMSO)δ27.0，27.2，28.4，43.4，51.7，59.3，107.1，118.9，127.8，127.9，128.1，128.9，137.4，146.0，157.5，166.3；ES MS(M+1)342.01；C19H23N3O3的HRMS的计算值为：341.40；实测值(M+1)为342.18。
实施例34：1-苄基-4-[(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)甲基]-3-羟基-1H-吡啶 -2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.22(m，2H)，2.42(m，1H)，3.39(m，3H)，3.68(m，1H)，4.06(s，2H)，4.39(s，2H)，5.17(s，2H)，6.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.52(m，11H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.5；13C NMR(75MHz，DMSO)δ27.1，43.4，51.8，52.1，54.2，54.7，57.5，106.9，118.5，128.0，128.8，129.3，129.8，130.7，131.3，137.3，146.2，157.5；ES MS(M+1)390.14；C24H27N3O2的HRMS的计算值为：389.49；实测值(M+1)为390.21。
实施例35：3-羟基-1-(3-甲氧基苄基)-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.89(m，2H)，1.99(m，2H)，3.07(m，2H)，3.41(m，2H)，3.74(s，3H)，4.17(m，2H)，5.17(s，2H)，6.51(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(m，3H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，9.98(宽s，1H)，10.72(宽s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ23.0，50.3，51.7，53.2，55.4，107.6，113.2，114.2，118.2，120.3，127.8，130.0，18.8，146.4，157.6，159.6；ES MS(M+1)315.82；C18H22N2O3的HRMS的计算值为：314.38；实测值(M+1)为315.17。
实施例36：3-羟基-1-吡啶-4-基甲基-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.81(m，4H)，3.05(t，J＝6.0Hz，4H)，4.23(s，2H)，5.48(s，2H)，6.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝6.6Hz，1H)，7.83(d，J＝6.0Hz，2H)，8.89(d，J＝6.0Hz，2H)，9.53(宽s，2H)，11.5(宽s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ22.7，24.1，44.5，48.8，50.1，53.0，108.2，119.1，125.3，127.7，42.1，146.5，156.7，158.3；ES MS(M+1)286.99；C16H19N3O2的HRMS的计算值为：285.34；实测值(M+1)为286.15。
实施例37：1-苄基-3-羟基-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1H-吡啶 -2-酮 1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.95(m，2H)，3.30(m，2H)，3.48(m，4H)，3.80(s，3H)，4.25(s，2H)，5.18(s，2H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(m，2H)，7.01(m，2H)，7.34(m，6H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ88.5；13C NMR(75MHz，DMSO)δ47.2，51.8，53.0，55.3，108.1，112.2，114.8，116.2，118.6，121.2，123.8，127.8，128.0，128.9，137.3，139.6，147.5，152.2，157.6；ES MS(M+1)405.82；C24H27N3O3的HRMS的计算值为：405.49；实测值(M+1)为406.21。
实施例38：1-苄基-3-羟基-4-[(1-苯乙基-R-氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮 1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.58(d，J＝6.9Hz，3H)，3.74(m，2H)，4.44(m，1H)，5.14(s，2H)，6.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(m，6H)；19F NMR(252MHz，DMSO)δ89.4；13C NMR(75MHz，DMSO)δ19.6，42.6，51.7，58.0，106.9，18.7，128.0，128.1，128.8，129.3，129.4，137.2，137.4，145.9，157.5；ES MS(M+1)335.13；C21H22N2O2的HRMS计算值为：334.41；实测值(M+1)为335.31。
除非另外指明，所有包括数量、百分比、分数和比例的量被理解为由“约”所修饰，并且量并不旨在表示有效数字。
除非另外说明，冠词“一个”和“所述”是指“一个或多个”。
在发明详述中引用的所有文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文献的引用并不可理解为是对其作为本发明的现有技术的认可。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和范围的条件下可作出许多其它的变化和修改。因此有意识地在附加的权利要求书中包括本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.式(I)的化合物：
式中：
a)各个R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
b)各个R2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
c)R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基杂烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基和烷基杂环烷基；
或者R3和R4和与它们键合的氮原子一起结合形成杂芳基或杂环烷基部分，任选地至少被以下基团取代：氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环烷基、以及它们的组合；
d)R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
e)或上式的化合物的光学异构体、非对映异构体和对映体，以及它们的药学可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯和酰亚胺。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，各个R2为氢。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，R5和R6为氢。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它选自：
1-苄基-3-羟基-4-哌啶-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-吗啉-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-硫代吗啉-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-噻唑烷-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-(苄氨基甲基)-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-(4-苄基哌啶-1-基甲基)-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-[([1，3]二氧戊环-2-基甲基甲氨基)甲基]-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-{[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-(1，4-二噁-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基甲基)-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
4-氮杂环庚烷-1-基甲基-1-苄基-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
4-氮杂环辛烷-1-基甲基-1-苄基-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-[1，4’]-二哌啶基-1’-基甲基-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-[(2-羟基-1，1-二甲基乙氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-{[(呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-[(2-甲基硫烷基乙基氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-(2-吡啶-2-基吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-[(4-甲氧基苄氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-[(1-苯基乙基氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮；
1-苯基-4-[4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-1-基甲基]-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-[(3-咪唑-1-基丙氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-环庚氨基甲基-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-[(4-甲基环己氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-4-[(1-苄基哌啶-4-基氨基)甲基]-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
3-(1-苄基-3-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基甲基氨基)氮杂环庚烷-2-酮；
1-苄基-4-[(1-苄基吡咯烷-3-基氨基)甲基]-3-羟基-1H-吡啶-2-酮；
3-羟基-1-(3-甲氧基苄基)-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-羟基-1-吡啶-4-基甲基-4-吡咯烷-1-基甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-羟基-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮；
1-苄基-3-(苄氨甲基)-4-羟基-1H-吡啶-2-酮；和
1-苄基-3-羟基-4-[(1-苯乙基-R-氨基)甲基]-1H-吡啶-2-酮5。
5.权利要求1所述的化合物对于药物组合物制备的用途，所述药物组合物用于治疗需要治疗的患者体内的细菌感染。
6.一种药物组合物，它包含：
a)安全有效量的权利要求1所述的化合物
b)药学可接受的赋形剂。
7.一种制备式III的化合物的方法：
式中：
a)R1和R1’各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
b)各个R2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
它包括以下步骤：
a)提供式II化合物：
式中，各个R2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
b)在碱存在下，用烷基化试剂保护式II的化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，它还包括用氢化试剂选择性地将式III的化合物脱保护，制得式(IV)的化合物：
式中：
a)各个R1选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
b)各个R2选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，它还包括用甲酰化试剂甲酰化并用氨化试剂氨化式(IV)的化合物，制得式(I)的化合物：
式中：
a)各个R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
b)各个R2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
c)R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基杂烷基、烷基芳基、烷基杂芳基、烷基环烷基和烷基杂环烷基；或者R3和R4和与它们键合的氮原子一起结合形成杂芳基或杂环烷基部分，任选地至少被以下基团取代：氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰胺基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环烷基、以及它们的组合；
d)R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫代酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、苯基、芳氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，式(I)的化合物中各个R2、R5和R6为氢。
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