NO330810B1 - N-benzyl-4-metylenamino-3-hydroksy-2-pyridoner som antimikrobielle midler - Google Patents

N-benzyl-4-metylenamino-3-hydroksy-2-pyridoner som antimikrobielle midler Download PDF

Info

Publication number
NO330810B1
NO330810B1 NO20052787A NO20052787A NO330810B1 NO 330810 B1 NO330810 B1 NO 330810B1 NO 20052787 A NO20052787 A NO 20052787A NO 20052787 A NO20052787 A NO 20052787A NO 330810 B1 NO330810 B1 NO 330810B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
benzyl
pyridin
ylmethyl
methyl
Prior art date
Application number
NO20052787A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052787L (no
NO20052787D0 (no
Inventor
Rodney Dean Bush
Namal Chithranga Warshakoon
Original Assignee
Warner Chilcott Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Chilcott Co Llc filed Critical Warner Chilcott Co Llc
Publication of NO20052787L publication Critical patent/NO20052787L/no
Publication of NO20052787D0 publication Critical patent/NO20052787D0/no
Publication of NO330810B1 publication Critical patent/NO330810B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med formel (I): som er effektiv i behandlingen aven mikrobiell infeksjon.

Description

OPPFINNELSENS FELT
Oppfinnelsen er rettet mot visse N-benzyl-4-metylenamino-3-hydroksy-2-pyridoner nyttige som antimikrobielle midler.
OPPFINNELSES BAKGRUNN
Den kjemiske og medisinske litteratur beskriver forbindelser som er sagt å være antimikrobielle, dvs., i stand til å ødelegge eller undertrykke veksten eller reproduksjonen av mikroorganismer, slik som bakterier. For eksempel er slike antibakterielle og andre antimikrobielle midler beskrevet i Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, redaktør, 1982), og E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2. utgave (1981). Virkningsme-kanismen til disse antibakterielle midler varierer. Én betydningsfull mekanisme er bakterielle aminopeptidase (bMAP)-inhibitorer. bMAP-hemming er et viktig tera-peutisk mål i det anti-smittsomme fokusområde fordi det er involvert i translasjon av fullt utviklede proteiner, og bevares blant kjente patogene bakterier. Derfor ville hemming av dette enzym, føre til bredspektrede antimikrobielle midler
Mange forsøk på å fremstille forbedrede antimikrobielle midler gir tvetydige resulta-ter. Faktisk produseres få antimikrobielle midler som er riktig klinisk akseptable hva angår deres spektrum for antimikrobiell aktivitet, unngåelse av mikrobiell resis-tens og farmakologi. Således er det et vedvarende behov for bredspektrede antimikrobielle midler, som er effektive mot resistente mikrober.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser som er potente inhibitorer av bMAP og som er effektive i behandling av mikrobielle infeksjoner. Spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser som har en struktur i henhold til den følgende formel (I):
Et annet aspekt av oppfinnelsen er rettet mot fremgangsmåter for å anvende forbindelsene med formel (I) for behandling av en mikrobiell infeksjon i et individ som trenger det.
Et annet aspekt tilveiebringer fremgangsmåter for å lage forbindelser med formel
(I).
Alle siterte dokumenter er, i relevant del, innlemmet heri ved referanse; henvisningen til ethvert dokument skal ikke fortolkes som en innrømmelse om at det er kjent teknikk med hensyn til den foreliggende oppfinnelse.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I. Begreper og definisjoner:
Det følgende er en liste av definisjoner for begreper anvendt heri:
"Acyl" eller "karbonyl" er et radikal dannet ved å fjerne hydroksy fra en karboksylsyre (dvs., R-C(=0)-). Foretrukne acylgrupper inkluderer (for eksempel) acetyl, formyl og propionyl.
"Alkyl" er en mettet hydrokarbonkjede som har 1 til 15 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 10, mer foretrukket 1 til 4 karbonatomer. "Alken" er en hydrokarbonkjede som har minst én (fortrinnsvis bare én) karbon-karbon dobbeltbinding og som har 2 til 15 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 10, mer foretrukket 2 til 4 karbonatomer. "Alkyn" er en hydrokarbonkjede som har minst én (fortrinnsvis bare én) karbon-karbon trippelbinding og som har 2 til 15 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 10, mer
foretrukket 2 til 4 karbonatomer. Alkyl-, alken- og alkynkjeder (samlet referert til som "hydrokarbonkjeder") kan være rette eller forgrenede og kan være usubstituerte eller substituerte. Foretrukne forgrenede alkyl-, alken- og alkynkjeder har én eller to forgreninger, fortrinnsvis én forgrening. Foretrukne kjeder er alkyl. Alkyl-, alken- og alkynhydrokarbonkjeder kan hver være usubstituert eller substituert med fra 1 til 4 substituenter; når substituert, er foretrukne kjeder mono-, di- eller trisubstituerte. Alkyl-, alken- og alkynhydrokarbonkjeder kan hver være substituert med halo, hydroksy, aryloksy ( f. eks, fenoksy), heteroaryloksy, acyloksy (f.eks. acetoksy), karboksy, aryl { f. eks. fenyl), heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, spirocykel, amino, amido, acylamino, keto, tioketo, cyano eller enhver kombinasjon derav. Foretrukne hydrokarbongrupper inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, vinyl, allyl, butenyl og exometylenyl.
Også, som referert til heri, er en "lavere" alkyl-, alken- eller alkynenhet (f.eks., "lavere alkyl") en kjede bestående av 1 til 6, fortrinnsvis fra 1 til 4, karbonatomer i tilfellet av alkyl og 2 til 6, fortrinnsvis 2 til 4, karbonatomer i tilfellet av alken og alkyn.
"Alkoksy" er et oksygenradikal som har en hydrokarbonkjedesubstituent, hvor hy-drokarbonkjeden er et alkyl eller alkenyl (dvs. -O-alkyl eller -O-alkenyl). Foretrukne alkoksygrupper inkluderer (for eksempel) metoksy, etoksy, propoksy og allylok-sy.
"Aryl" er en aromatisk hydrokarbon ring. Arylringer er monocykliske eller kondenserte bicykliske ringsystemer. Monocykliske arylringer inneholder 6 karbonatomer i ringen. Monocykliske arylringer refereres også til som fenylringer. Bicykliske arylringer inneholder fra 8 til 17 karbonatomer, fortrinnsvis 9 til 12 karbonatomer, i ringen. Bicykliske arylringer inkluderer ringsystemer hvori én ring er aryl og den andre ring er aryl, cykloalkyl eller heterocykloakyl. Foretrukne bicykliske arylringer omfatter 5-, 6- eller 7-leddede ringer kondensert til 5-, 6- eller 7-leddede ringer. Arylringer kan være usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 4 substituenter på ringen. Aryl kan være substituert med halo, cyano, nitro, hydroksy, karboksy,
amino, acylamino, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, aryloksy, alkoksy, heteroalky-loksy, karbamyl, haloalkyl, metylendioksy, heteroaryloksy eller enhver kombinasjon derav. Foretrukne arylringer inkluderer naftyl, tolyl, xylyl og fenyl. Det mest foretrukne arylringradikal er fenyl.
"Aryloksy" er et oksygenradikal som har en arylsubstituent (dvs. -O-aryl). Foretrukne aryloksygrupper inkluderer (for eksempel) fenoksy, naftyloksy, metoksyfe-noksy og metylendioksyfenoksy.
"Cykloalkyl" er en mettet eller umettet hydrokarbonring. Cykloalkyl ringer er ikke aromatiske. Cykloalkyl ringer er monocykliske, eller er kondenserte, spiro eller brodannede bicykliske ringsystemer. Monocykliske cykloalkylringer inneholder fra ca 3 til ca 9 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 7 karbonatomer, i ringen. Bicykliske cykloalkylringer inneholder fra 7 til 17 karbonatomer, fortrinnsvis fra 7 til 12 karbonatomer, i ringen. Foretrukne bicykliske cykloalkylringer omfatter 4-, 5-, 6- eller 7-leddede ringer kondensert til 5-, 6- eller 7-leddede ringer. Cykloalkylringer kan være usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 4 substituenter på ringen. Cykloalkyl kan være substituert med halo, cyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, keto, hydroksy, karboksy, amino, acylamino, aryloksy, heteroaryloksy eller enhver kombinasjon derav. Foretrukne cykloalkylringer inkluderer cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
"Halo" eller "halogen" er fluor, klor, brom eller jod. Foretrukne halo er fluor, klor og brom; mer foretrukket er typisk klor og fluor, spesielt fluor.
"Haloalkyl" er et rett, forgrenet eller cyklisk hydrokarbon substituert med én eller flere halosubstituenter. Foretrukne er C1-C12 haloalkyler; mer foretrukne er C1-C6 haloalkyler; enda mer foretrukne er C1-C3 haloalkyler. Foretrukne halosubstituenter er fluor og klor. Det mest foretrukne haloalkyl er trifluormetyl.
"Heteroatom" er et nitrogen-, svovel- eller oksygenatom. Grupper inneholdende mer enn ett heteroatom kan inneholde forskjellige heteroatomer.
"Heteroalkyl" er en mettet eller umettet kjede inneholdende karbon og minst ett heteroatom, hvori ingen to heteroatomer er nærliggende. Heteroalkylkjeder inneholder fra 2 til 15 leddatomer (karbon- og heteroatomer) i kjeden, fortrinnsvis 2 til 10, mer foretrukket 2 til 5. For eksempel er alkoksyradikaler (dvs. -O-alkyl eller - O-heteroalkyl) inkludert i heteroalkyl. Heteroalkylkjeder kan være rette eller forgrenede. Foretrukket forgrenet heteroalkyl har én eller to forgreninger, fortrinnsvis én forgrening. Foretrukket heteroalkyl er mettet. Umettet heteroalkyl har én eller flere karbon-karbon dobbeltbindinger og/eller én eller flere karbon-karbon trippel-bindinger. Foretrukne umettede heteroalkyler har én eller to dobbeltbindinger eller
usubstituert eller substituert med fra 1 til 4 substituenter. Foretrukket substituert heteroalkyl er mono-, di- eller trisubstituert. Heteroalkyl kan være substituert med lavere alkyl, haloalkyl, halo, hydroksy, aryloksy, heteroaryloksy, acyloksy, karboksy, monocyklisk aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, spirocykel, amino, acylamino, amido, keto, tioketo, cyano eller enhver kombinasjon derav.
"Heteroaryl" er en aromatisk ring inneholdende karbonatomer og fra 1 til ca 6 heteroatomer i ringen. Heteroarylringer er monocykliske eller kondenserte bicykliske ringsystemer. Monocykliske heteroarylringer inneholder fra ca 5 til ca 9 leddatomer (karbon- og heteroatomer), fortrinnsvis 5 eller 6 leddatomer, i ringen. Bicykliske heteroarylringer inneholder fra 8 til 17 leddatomer, fortrinnsvis 8 til 12 leddatomer, i ringen. Bicykliske heteroarylringer inkluderer ringsystemer hvori én ring er heteroaryl og den andre ring er aryl, heteroaryl, cykloalkyl eller heterocykloalkyl. Foretrukne bicykliske heteroarylringsystemer omfatter 5-, 6- eller 7-leddede ringer kondensert til 5-, 6- eller 7-leddede ringer. Heteroarylringer kan være usubstituerte eller substitueret med fra 1 til 4 substituenter på ringen. Heteroaryl kan være substituert med halo, cyano, nitro, hydroksy, karboksy, amino, acylamino, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy eller enhver kombinasjon derav. Foretrukne heteroarylringer inkluderer, men er ikke begrenset til, de følgende:
"Heteroaryloksy" er et oksygenradikal som har en heteroarylsubstituent (dvs. -O-heteroaryl). Foretrukne heteroaryloksygrupper inkluderer (for eksempel) pyridy-loksy, furanyloksy, (tiofen)oksy, (oksazol)oksy, (tiazol)oksy, (isoksazol)oksy, pyr-midinyloksy, pyrazinyloksy og benzotiazolyloksy. "Heterocykloalkyl" er en mettet eller umettet ring inneholdende karbonatomer og fra 1 til ca 4 (fortrinnsvis 1 til 3) heteroatomer i ringen. Heterocykloalkylringer er ikke aromatiske. Heterocykloalkylringer er monocykliske, eller er kondenserte, brodannede eller spirobicykliske ringsystemer. Monocykliske heterocykloalkylringer inneholder fra ca 3 til ca 9 leddatomer (karbon- og heteroatomer), fortrinnsvis fra 5 til 7 leddatomer, i ringen. Bicykliske heterocykloalkylringer inneholder fra 7 til 17 leddatomer, fortrinnsvis 7 til 12 leddatomer, i ringen. Bicykliske heterocykloalkylringer inneholder fra ca 7 til ca 17 ringatomer, fortrinnsvis fra 7 til 12 ringatomer. Bicykliske heterocykloalkylringer kan være kondenserte, spiro eller brodannede ringsystemer. Foretrukne bicykliske heterocykloalkylringer omfatter 5-, 6- eller 7-leddede ringer kondensert til 5-, 6- eller 7-leddede ringer. Heterocykloalkylringer kan være usubstituerte eller substituerte med fra 1 til 4 substituenter på ringen. Heterocykloalkyl kan være substituert med halo, cyano, hydroksy, karboksy, keto, tioketo, amino, acylamino, acyl, amido, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, alkoksy, aryloksy eller enhver kombinasjon derav. Foretrukne substituenter på heterocykloalkyl inkluderer halo og haloalkyl. Foretrukne heterocykloalkylringer inkluderer, men er ikke begrenset til, de følgende:
"Spirocykel" er en alkyl- eller heteroalkyldiradikalsubstituent av alkyl eller heteroalkyl hvori diradikalsubstituenten er bundet geminalt og hvori diradikalsubstituenten danner en ring, ringen inneholder 4 til 8 leddatomer (karbon- eller heteroatom), fortrinnsvis 5 eller 6 leddatomer.
Selv om alkyl-, heteroalkyl-, cykloalkyl- og heterocykloalkylgrupper kan være substituerte med hydroksy-, amino- og amidogrupper som angitt over, er det følgende ikke medregnet i oppfinnelsen:
1. Enoler (OH bundet til et karbon som bærer en dobbeltbinding).
2. Aminogrupper bundet til et karbon som bærer en dobbeltbinding (bort-sett fra vinylogene amider). 3. Mer enn én hydroksy, amino eller amido bundet til et enkelt karbon (unnta der to nitrogenatomer er bundet til et enkelt karbonatom og alle tre atomer er leddatomer innenfor en heterocykloalkylring). 4. Hydroksy, amino eller amido bundet til et karbon som også har et heteroatom bundet til seg. 5. Hydroksy, amino eller amido bundet til et karbon som også har et halogen bundet til seg.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" er et kationisk salt dannet ved enhver sur (f.eks. hydroksamin- eller karboksylsyre) gruppe, eller et anionisk salt dannet ved enhver basisk (f.eks. amino) gruppe. Mange slike salter er kjent i faget, som beskrevet i WO patentpublikasjon 87/05297, Johnston et al., publisert 11. september. Foretrukne kationiske salter inkluderer alkalimetallsaltene (slik som natrium og kalium), og jordalkalimetallsalter (slik som magnesium og kalsium) og organiske salter. Foretrukne anioniske salter inkluderer halidene (slik som kloridsalter), sulfonater, karboksylater, fosfater og lignende.
Slike salter er godt forstått av fagmannen, og fagmannen er i stand til å fremstille ethvert antall salter gitt kunnskapen i faget. Videre er det anerkjent at fagmannen kan foretrekke ett salt fremfor et annet av grunner som løselighet, stabilitet, for-muleringsletthet og lignende. Bestemmelse og optimering av slike salter er innenfor virkeområdet i fagmannens praksis.
Et "biohydrolyserbart amid" er en amidforbindelse av den foreliggende oppfinnelse som ikke hindrer forbindelsens aktivitet, eller som lett omdannes in vivo av et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, mer foretrukket et humant individ, for å gi en farmasøytisk aktiv forbindelse. Eksempler på slike amidderivater er alkoksyamider, hvor hydrok sylhydrogenet i hydroksaminsyren med en formel (I)-forbindelse er erstattet av en alkylenhet, og acyloksyamider, hvor hydroksylhydrogenet er erstattet av en acylenhet (dvs. R-C(=0)-).
Et "biohydrolyserbart hydroksyimid" er et imid av en hydroksaminsyre-inneholdende forbindelse av den foreliggende oppfinnelse som ikke hindrer forbindelsens aktivitet, eller som lett omdannes in vivo av et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, mer foretrukket et humant individ for å gi en farmasøytisk aktiv forbindelse. Eksempler på slike imidderivater er de hvor aminohydrogenet i hydroksaminsyren med en formel (I)-forbindelse er erstattet av en acylenhet (dvs. R-C(=0)-).
En "biohydrolyserbar ester" er en ester av en karboksylsyre-inneholdende forbindelse av den foreliggende oppfinnelse som ikke hindrer forbindelsens aktivitet eller som lett omdannes av et dyr for å gi en farmasøytisk aktiv forbindelse. Slike estere inkluderer lavere alkylestere, lavere acyloksy-alkylestere (slik som acetoksymetyl-, acetoksyetyl-, aminokarbonyloksymetyl-, pivaloyloksymetyl- og pivaloyloksyetyl-estere), laktonylestere (slik som ftalidyl- og tioftalidylestere), lavere alkoksyacylok-syalkylestere (slik som metoksykarbonyloksymetyl-, etoksykarbonyloksyetyl- og isopropoksykarbonyloksyetylestere), alkoksyalkylestere, kolinestere og alkyl-acylamino-alkylestere (slik som acetamidometylestere).
Et "solvat" er et kompleks dannet ved kombinasjonen av et løst stoff (f.eks., en forbindelse med formel (I)) og et løsningsmiddel (f.eks. vann). Se J. Honig et al., The Van Nostrand Chemisfs Dictionary, s. 650 (1953). Farmasøytisk akseptable løsningsmidler anvendt i henhold til denne oppfinnelse inkluderer de som ikke hindrer den oppfinneriske forbindelses biologiske aktivitet (f.eks., vann, etanol, eddik-syre, N,N-dimetylformamid og andre kjente eller lett bestemte av fagmannen).
Begrepene "optisk isomer", "stereoisomer" og "diastereomer" har standard betyd-ningene anerkjent i faget (se, f.eks., Hawlev' s Condensed Chemical Dictionar<y>. 11. utg.). Illustrasjonen på spesifikt beskyttede former og andre derivater av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er ikke ment å være begrensende. Anven-delsen av andre nyttige beskyttelsesgrupper, saltformer, etc. er innenfor dyktighe-ten til fagmannen.
II. Forbindelser
Oppfinnelsen involverer forbindelser med formel (I):
hvori:
a) hver Ri er uavhengig valgt fra hydrogen eller d-C6aryloksy; b) R3 og R4er hver uavhengig valgt fra hydrogen, d-C6alkyl valgfritt substituert med Ci-C6alkoksy, hydroksy, pyridinyl, [l,3]dioksolanyl,
imidazolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tioalkyl og fenyl, hvori fenyl kan være valgfritt substituert med Ci-C6alkoksy, metyl eller fenyl;
eller R3og R4, kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danne en heteroaryl- eller heterosykloalkylring valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, tetrahydrokinolinyl, azepanyl og azokanyl, valgfritt substituert med benzyl, metylkarboksy eller piperidinyl, og kombinasjoner derav;
c) og farmasøytisk akseptable salter derav.
III. Forbindelsesfremstillinq:
Forbindelsene av oppfinnelsen kan fremstilles ved å anvende mange forskjellige prosedyrer. Spesielt foretrukne synteser er beskrevet i det følgende generelle re-aksjonsskjema. (R-gruppene anvendt for å illustrere reaksjonsskjemaene korrelerer ikke nødvendigvis med de respektive R-grupper anvendt for å beskrive de forskjellige aspekter av formel I-forbindelsene. Det vil si, for eksempel, RI i formel (I) representerer ikke den samme enhet som R<1>her). Spesifikke eksempler for å lage forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er angitt i del VII, under, R<2>er lik H.
I generelt skjema I er utgangsmaterialet Sl kjent, laget ved kjente metoder eller er kommersielt tilgjengelig. Sl beskyttes ved å bli underkastet et alkyleringsmiddel i nærvær av base i et alkoholløsningsmiddel for å frembringe forbindelse S2, hvori "Ar" er definert som en arylenhet. Som anvendt heri, betyr "alkyleringsmiddel" et middel som reagerer med Sl som resulterer i at både nitrogenet og hyd-roksylen i Sl danner en ny henholdsvis karbon-nitrogen- og karbon-oksygen-binding. Ikke-begrensede eksempler på et alkyleringsmiddel inkluderer halomety-lenaryl eller halometylenheteroaryl. Et eksempel på et alkoholløsningsmiddel er metanol. Passende eksempler på base inkluderer kaliumhydroksid, kaliumkarbo-nat, kalium-tert-butoksid, natriummetoksid og Triton B.
I sin tur avbeskyttes S2 selektivt av et hydrogeneringsmiddel for å gi S3. Som anvendt heri, betyr "hydrogeneringsmiddel" addisjon av hydrogenatom til et annet atomresidu som karbon. Passende eksempel på et hydrogeneringsmiddel inkluderer palladium på karbon eller rhodium på karbon, i et metanolløsningsmiddel og under hydrogengass.
Til slutt formyleres og amineres S3 av henholdsvis et formyleringsmiddel og et amineringsmiddel. Som anvendt heri, betyr "formyleringsmiddel" et middel
som overfører en metylenenhet "CH2" eller "
Ikke-begrensede eksempler på et formyleringsmiddel er paraformaldehyd, formal-dehyd, maursyre-formamid, formylimidazol, p-nitrofenylformat. Alternativt kan ethvert aldehyd (R-COH) anvendes som formyleringsmiddel i denne søknad. Resulta-tet er at metylenenheten forgrenes ytterligere basert på aldehydet som anvendes. Disse formyleringsmidler er kommersielt tilgjengelige eller lages ved kjente metoder. Som anvendt heri, betyr "amineringsmiddel" ethvert primært amin med formel NHR<3>eller sekundært amin med formel NR<3>R<4>. Disse aminer er kommersielt tilgjengelig eller lages ved kjente metoder. For eksempel kan mange slike aminer identifiseres ved å anvende ChemOffice WebServer og ChemACX-databasene. Disse aminer kan modifiseres ytterligere ved de velkjente metoder i faget.
Disse trinn kan varieres for å øke utbytte av ønsket produkt. Fagmannen vil aner-kjenne det skjønnsomme valg av reaktanter, løsningsmidler og temperaturer som viktige komponenter i enhver vellykket syntese. Bestemmelse av optimale betingel-ser, etc. er rutine. Således kan fagmannen lage mange forskjellige forbindelser ved å anvende veiledningen i skjemaene over.
Det er anerkjent at fagmannen i faget for organisk kjemi lett kan utføre standard manipulasjoner på organiske forbindelser uten ytterligere veiledning; det vil si, det er godt innenfor fagmannens rekkevidde og praksis å utføre slike manipulasjoner. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, reduksjon av karbonylforbindelser til deres tilsvarende alkoholer, oksidasjoner av hydroksyler og lignende, acyleringer, aromatiske substitusjoner, både elektrofile og nukleofile, foreteringer, foresteringer og forsåpning og lignende. Eksempler på disse manipulasjoner er diskutert i standard lærebøker slik som March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey og Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) og andre fag som fagmannen er klar over.
Fagmannen vil også omgående verdsette at visse reaksjoner best utføres når en annen mulig reaktiv funksjonalitet i molekylet er maskert eller beskyttet, for således å unngå alle uønskede bireaksjoner og/eller å øke utbyttet av reaksjonen. Ofte benytter fagmannen beskyttelsesgrupper for å oppnå slike økte utbytter eller for å unngå de ønskede reaksjoner. Disse reaksjoner finnes i litteraturen og er også godt innenfor fagmannens rekkevidde. Eksempler på mange av disse manipulasjoner kan bli funnet for eksempel i T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.
Forbindelsene av oppfinnelsen kan ha ett eller flere kirale sentre. Som et resultat, kan man selektivt fremstille én optisk isomer, inklusive diastereomer og enantiomer, fremfor en annen, for eksempel med kirale utgangsmaterialer, katalysatorer eller løsningsmidler, eller kan fremstille begge stereoisomerer eller begge optiske isomerer, inklusive diastereomerer og enantiomerer på en gang (en racemisk blanding). Siden forbindelsene av oppfinnelsen kan forekomme som racemiske blandinger, kan blandinger av optiske isomerer, inklusive diastereomerer og enantiomerer, eller stereoisomerer separeres ved å anvende kjente metoder, slik som kirale salter, kiral kromatografi og lignende.
I tillegg er det anerkjent at én optisk isomer, inklusive diastereomer og enantiomer, eller stereoisomer kan ha fordelaktige egenskaper over den andre. Således når oppfinnelse fremlegges og kreves, når én racemisk blanding er vist, er det klart påtenkt at begge optiske isomerer, inklusive diastereomerer og enantiomerer, eller stereoisomerer hovedsakelig fri for den andre også fremlegges og kreves.
IV. Anvendelsesmetoder:
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nyttige som antimikrobielle midler. Uten å ønske å være bundet av teori, kunne disse forbindelser virke som chelatorer for koboltionet i det bMap aktive sete. Som chelatorer, kunne disse forbindelser virker som inhibitorer av metalloenzymer.
V. Sammensetnin<g>er:
Sammensetningene av oppfinnelsen omfatter:
(a) en sikker og effektiv mengde av en forbindelse av oppfinnelsen; og (b) en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelser av oppfinnelsen kan derfor formuleres i farmasøytiske sammensetninger for anvendelse i behandling av mikrobielle infeksjoner. Standard farmasøy- tiske formuleringsteknikker anvendes, slik som de beskrevet i Reminqton' s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., siste utgave.
En "sikker og effektiv mengde" av en formel (I)-forbindelse er en mengde som er effektiv, for å ødelegge eller undertrykke veksten eller reproduksjonen av mikroorganismer, i et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, mer foretrukket et humant individ, uten utilbørlige ugunstige bieffekter (slik som toksisitet, irritasjon eller allergisk re-spons), som svarer til et rimelig fordel/risikoforhold når anvendt på måten i denne oppfinnelse. Den spesifikke "sikre og effektive mengde" vil, åpenbart, variere med slike faktorer som den spesielle tilstand som behandles, pasientens fysiske tilstand, behandlingsvarigheten, naturen av samtidig terapi (hvis noen), den spesifikke do-seringsform som skal anvendes, den anvendte bærer, løseligheten til formel (I)-forbindelsen deri, og doseringsregimet ønsket for sammensetningen.
I tillegg til den foreliggende forbindelse inneholder sammensetningene av foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk akseptabel bærer. Begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer", som anvendt heri, betyr ett eller flere kompatible faste eller flytende fyllstoff-fortynningsmidler eller innkapslende substanser som er passende for administrasjon til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, mer foretrukket et menneske. Begrepet "kompatibel", som anvendt heri, betyr at komponentene i sammensetningen er i stand til å bli blandet med den foreliggende forbindelse, og med hverandre, på en slik måte at det ikke er noen interaksjon som betydelig ville redusere den farmasøytiske virkning av sammensetningen under ordinære brukssituasjoner. Farmasøytisk akseptable bærere må, selvfølgelig, være av tilstrekkelig høy renhet og tilstrekkelig lav toksisitet til å gjøre dem passende for administrasjon til dyret, fortrinnsvis et pattedyr, mer foretrukket et menneske som behandles.
Noen eksempler på substanser som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere eller komponenter derav er sukkere, slik som laktose, glukose og sukrose; stivelser, slik som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater, slik som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og metylcellulose; pulverisert tragant; malt; gelatin; talk; faste smøremidler, slik som stearinsyre og magnesiumstearat; kalsiumsulfat; vegetabilske oljer, slik som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og olje av theobroma; polyoler slik som propylenglykol, glyse-rin, sorbitol, mannitol og polyetylenglykol; alginsyre; emulgeringsmidler, slik som Tween®; fuktemidler, slik som natriumlaurylsulfat; fargestoffer; smaksstoffer; tabletteringsmidler, stabilisatorer; antioksidanter; konserveringsmidler; pyrogenfritt vann; isoton saline; og fosfatbufferløsninger.
Valget av en farmasøytisk akseptabel bærer som skal anvendes sammen med den foreliggende forbindelse bestemmes i bunn og grunn av måten forbindelsen skal administreres på.
Hvis forbindelsen skal injiseres, er den foretrukne farmasøytisk akseptable bærer steril, fysiologisk saline, med blod kompatibelt suspensjonsmiddel, hvis pH har blitt justert til ca 7,4.
Spesielt inkluderer farmasøytisk akseptable bærere for systemisk administrasjon sukkere, stivelser, cellulose og dens derivater, malt, gelatin, talk, kalsiumsulfat,
vegetabilske oljer, syntetiske oljer, polyoler, alginsyre, fosfatbufferløsninger, emulgeringsmidler, isoton saline og pyrogenfritt vann. Foretrukne bærere for parenteral administrasjon inkluderer propylenglykol, etyloleat, pyrrolidon, etanol og sesamolje. Fortrinnsvis omfatter den farmasøytisk akseptable bærer, i sammensetninger for parenteral administrasjon, minst ca 90 vekt % av den totale sammensetning.
Sammensetningene av denne oppfinnelse tilveiebringes i enhetsdoseringsform. Som anvendt heri, er en "enhetsdoseringsform" en sammensetning av denne oppfinnelse inneholdende en mengde av en formel (I)-forbindelse som er passende for administrasjon til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, mer foretrukket et humant individ, i en enkelt dose, i henhold til god medisinsk praksis. Disse sammensetninger inneholder fortrinnsvis fra ca 5 mg (milligram) til ca 1000 mg, mer foretrukket fra ca 10 mg til ca 500 mg, mer foretrukket fra ca 10 mg til ca 300 mg, av en formel (I)-forbindelse.
Sammensetningene av denne oppfinnelse kan være i enhver av mange forskjellige former, passende (for eksempel) for oral, rektal, topisk, nasal, okulær eller parenteral administrasjon. Avhengig av den spesielt ønskede administrasjonsrute kan mange forskjellige farmasøytisk akseptable bærere velkjente i faget anvendes. Disse inkluderer faste eller flytende fyllstoffer, fortynningsmidler, hydrotroper, overflateaktive midler og innkapslende substanser. Valgfrie farmasøytisk aktive materialer kan inkluderes, som ikke vesentlig gripe inn den hemmende aktivitet til formel (I)-forbindelsen. Mengden av bærer anvendt sammen med formel (I)-forbindelsen er tilstrekkelig til å gi en anvendelig mengde materiale for administrasjon per enhetsdose av formel (I)-forbindelsen. Teknikker og sammensetninger for å lage doseringsformer nyttige i fremgangsmåtene av denne oppfinnelse er beskrevet i de følgende referanser, alle innlemmet ved referanse heri: Modem Pharma-ceutics, kp. 9 og 10 (Banker & Rhodes, redaktører, 1979); Lieberman et al., Phar maceutical Dosage Forms: Tablets (1981); og Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. utgave (1976).
Forskjellige orale doseringsformer kan anvendes, inklusive slike faste former som
tabletter, kapsler, granuler og bulkpulvere. Disse orale former omfatter en sikker og effektiv mengde, vanligvis minst ca 5 %, og fortrinnsvis fra ca 25 % til ca 50 %, av formel (I)-forbindelsen. Tabletter kan være sammentrykket, tablett triturater, enterisk belagte, sukkerbelagte, filmbelagte eller multippelt sammentrykket, inneholdende passende bindemidler, smøremidler, fortynningsmidler, desintegrerende midler, fargestoffer, smaksstoffer, flytinduserende midler og smeltemidler. Flytende orale doseringsformer inkluderer vandige løsninger, emulsjoner, suspensjoner, løsninger og/eller suspensjoner rekonstituert fra ikke-brusende granuler, og brusende preparater rekonstituert fra brusende granuler, inneholdende passende løsningsmidler, konserveringsmidler, emulgeringsmidler, suspensjonsmidler, fortynningsmidler, søtemidler, smeltemidler, fargestoffer og smaksstoffer.
Den farmasøytisk akseptable bærer passende for fremstillingen av enhetsdoserings-former for peroral administrasjon er velkjente i faget. Tabletter omfatter typisk konvensjonelle farmasøytisk kompatible hjelpestoffer som inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, mannitol, laktose og cellulose; bindemidler slik som stivelse, gelatin og sukrose; desintegrerende midler slik som stivelse, alginsyre og krysskarmelose; smøremidler slik som magnesiumstearat, stearinsyre og talk. Glidemidler slik som silisiumdioksid kan anvendes for å forbedre flyt-karakteristika hos pulverblandingen. Fargestoffer, slik som FD&C dyes, kan tilsettes for utseende. Søtemidler og smaksstoffer, slik som aspartam, sakkarin, men-tol, peppermynte, og fruktsmaker, er nyttige hjelpestoffer for tygg ba re tabletter. Kapsler omfatter typisk ett eller flere faste fortynningsmidler beskrevet over. Ut-velgelsen av bærerkomponenter avhenger av sekundære overveielser som smak, kostnad og hyl lesta bi litet, som ikke er kritisk for formålene til den foreliggende oppfinnelse, og lett kan gjøres av en fagmanne.
Perorale sammensetninger inkluderer også flytende løsninger, emulsjoner, suspensjoner og lignende. De farmasøytisk akseptable bærere passende for fremstilling av slike sammensetninger er velkjente i faget. Typiske komponenter i bærere for siruper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner inkluderer etanol, glyserol, propylenglykol, polyetylenglykol, flytende sukrose, sorbitol og vann. For en suspensjon inkluderer typiske suspensjonsmidler metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, AvicelTM RC-591, tragant og natriumalginat; typiske fuktemidler inkluderer lecitin og polysorbat 80; og typiske konserveringsmidler inkluderer metylparaben og nat-riumbenzoat. Perorale flytende sammensetninger kan også inneholde én eller flere komponenter slik som søtemidler, smaksstoffer og fargestoffer beskrevet over.
Slike sammensetninger kan også belegges ved konvensjonelle metoder, typisk med pH- eller tidsavhengige belegg, slik at forbindelsen frigis i det gastrointestinale sys-tem i nærheten av den ønskede topiske applikasjon, eller ved forskjellige tider for å forlenge den ønskede virkning. Slike doseringsformer inkluderer typisk, men er ikke begrenset til, én eller flere av celluloseacetatftalat, polyvinylacetatftalat, hyd-roksypropylmetylcelluloseftalat, etylcellulose, Eudragit" belegg, vokser og skjellakk.
Sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse kan eventuelt inkludere andre aktive legemidler.
Andre sammensetninger nyttige for å oppnå systemisk levering av de foreliggende forbindelser inkluderer sublingvale, bukkale og nasale doseringsformer. Slike sammensetninger omfatter typisk ett eller flere løselige fyllstoff substanser slik som sukrose, sorbitol og mannitol; og bindemidler slik som akasie, mikrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Glidemidler, smøremidler, søtemidler, fargestoffer, antioksidanter og smaksstoffer beskrevet over kan også inkluderes.
Sammensetningene av denne oppfinnelse kan også administreres topisk til et individ, f.eks., ved den direkte legging på eller spredning av sammensetningen på det epidermale eller epiteliale vev til individet, eller transdermalt via et "plaster". Slike sammensetninger inkluderer, for eksempel, lotioner, kremer, løsninger, geler og faste stoffer. Disse topiske sammensetninger omfatter fortrinnsvis en sikker og effektiv mengde, vanligvis minst ca 0,1 %, og fortrinnsvis fra ca 1 % til ca 5 %, av formel (I)-forbindelsen. Passende bærere for topisk administrasjon forblir fortrinnsvis på plass på huden som en kontinuerlig film, og står imot å bli fjernet ved svetting eller nedsenkning i vann. Generelt er bæreren organisk av natur og i stant til å ha dispergert eller løst deri formel (I)-forbindelsen. Bæreren kan inkludere farmasøytisk akseptable mykningsmidler, emulgeringsmidler, tykningsmidler, løs-ningsmidler og lignende.
VI. Fremgangsmåter for administrasjon
Denne oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for å behandle en mikrobiell infeksjon i et humant eller annet animalsk individ, ved administrering av en sikker og effektiv mengde av en formel (I)-forbindelse til individet.
Sammensetninger av denne oppfinnelse kan administreres topisk eller systemisk. Systemisk applikasjon inkluderer enhver fremgangsmåte for å introdusere formel (I)-forbindelse inn i vevene i kroppen, f.eks., transdermal, intravenøs, intraperito-neal, subkutan, sublingval, rektal og oral administrasjon. Formel (I)-forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse administreres fortrinnsvis oralt.
Den spesifikke dosering av inhibitor som skal administreres, samt behandlingens varighet, og om behandlingen er topisk eller systemisk er avhengig av hverandre. Doseringen og behandlingsregimet vil også avhenge av slike faktorer som den spesifikke formel (I)-forbindelse anvendt, behandlingsindikasjonen, evnen til formel (I)-forbindelsen til å nå minimum hemmende konsentrasjoner på det infiserte sted, individets personlige egenskaper (slik som vekt), samsvar med behandlingsregimet, og forekomsten og alvorligheten av alle bieffekter ved behandlingen.
Typisk administreres, for et voksent menneske (som veier omtrent 70 kg), fra ca
5 mg til ca 3000 mg, mer foretrukket fra ca 5 mg til ca 1000 mg, mer foretrukket fra ca 10 mg til ca 100 mg, av formel (I)-forbindelse per dag for systemisk administrasjon. Det er forstått at disse doseringsområder bare er eksempelvise, og at daglig administrasjon kan justeres avhengig av faktorene listet over.
En foretrukket fremgangsmåte for systemisk administrasjon er oral. Individuelle doser på fra ca 10 mg til ca 1000 mg, fortrinnsvis fra ca 10 mg til ca 300 mg er foretrukne.
Topisk administrasjon kan anvendes for å levere formel (I)-forbindelsen systemisk, eller for å behandle et individ lokalt. Mengdene med formel (I)-forbindelse som skal administreres topisk avhenger av slike faktorer som hudsensitivitet, type og beliggenhet av vevet som skal behandles, sammensetningen og bæreren (hvis noen) som skal administreres, den spesielle formel (I)-forbindelse som skal administreres, samt den spesielle lidelse som skal behandles og i hvilken utstrekning sys-temiske (til forskjell fra lokale) effekter er ønsket.
For lokaliserte tilstander er topisk administrasjon foretrukket. For å behandle en mikrobiell infeksjon i øyet kan for eksempel direkte applikasjon til det angrepne øye anvende en formulering som øyedråper eller aerosol. For hornhinnebehandling kan forbindelsene av oppfinnelsen også formuleres som geler, dråper eller salver, eller kan innlemmes i kollagen eller et hydrofilt polymerskjold. Materialene kan også innsettes som en kontaktline eller reservoar eller som en subkonjunktival formulering. For behandling av en mikrobiell infeksjon på huden, appliseres forbindelsen lokalt og topisk, i en gel, pasta, balsam eller salve. For behandling av orale infeksjoner, kan forbindelsen appliseres lokalt i en gel, pasta, munnvann eller implantat. Behandlingsmåten reflekterer således tilstandens natur og passende formuleringer for enhver valgt rute er tilgjengelig i faget.
I alt det foregående kan selvfølgelig forbindelsene av oppfinnelsen administreres alene eller som blandinger, og sammensetningene kan videre inkludere ytterligere legemidler eller eksipienser som passende for indikasjonen.
VII. Eksempler - Forbindelsesfremstillina
Den følgende substruktur og tabell viser strukturen til eksempel 1-38 forbindelser laget i henhold til prosedyrene beskrevet heri under. R- eller X-gruppene anvendt for å illustrere forbindelseseksemplene korrelerer ikke nødvendigvis med de respektive R- og X-grupper anvendt for å beskrive de forskjellige enheter med formel (I) i kravene.
A. Syntese av foretrukket intermediat N- benzvl- 3- hvdroksvpvridin- 2- on
l-benzyl-3-benzyloksy-lH-pyridin-2-on (Ghosh etal, 3. Org. Chem. 1989, 54, 5073) løses i vannfri metanol (10 ml) og til den grundig avgassede løsning tilsettes en katalytisk mengde Pd-C (0,1 %). Blandingen hydrogeneres under en hy-drogenballong, inntil alt utgangsmaterialet er brukt opp. Ved fullførelsen filtreres løsningen gjennom Celite™. Løsningsmidlet fjernes in vacuo, og residuet vaskes med eter for å gi det ønskede produkt.
<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) □ 5,15 (s, 2H), 6,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 6,71 (m, 1H), 7,31 (m, 6H), 9,07 (s, 1H).
B. Generell prosedyre for tre-komponentkoblingen mellom pyridoner, for-maldehyd og aminer: Pyridonintermediat fra trinn A (1 ekv.), HCHO eller aldehyd (2,2 ekv.) blandes sammen i vandig EtOH (10 ml) og omrøres i 30 min. Amin (2,2 ekv.) tilsettes, omrøres i 12 timer og konsentreres. Residuet løses i EtOH (10 ml) og renses via HPLC (vann/acetonitril/0,1 % TFA). Produktet isoleres som TFA-saltet med mindre annet er indikert. Utbyttende er 75-95 %.
C. Eksempler 1-37. Eksemplene fremstilles i overensstemmelse med frem-gangsmåten over ved å variere aminet.
Eksempel 1. l-benzyl-3-hydroksy-4-piperidin-l-ylmetyl-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1,81 (m, 6H), 3,07 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H);<19>F NMR (252 MHz, CD3OD) 5 85,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 5 21,3, 22,7, 51,8, 52,5, 53,1, 106,4, 117,4, 127,7, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,4, 158,0; ES MS(M+1) 299,12; HRMS Beregnet for Ci8H22N202, 298,38. Funnet (M+l) 299,17.
Eksempel 2. l-benzyl-3-hydroksy-4-morfolin-l-ylmetyl-l#f-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,25 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H);<19>FNMR (300 MHz, DMSO) 5 88,5;13C NMR (300 MHz, DMSO) 5 51,6, 51,8, 53,4, 63,5, 107,9, 119,1, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 158,3; ES MS(M+1) 301,12; HRMS Beregnet for Ci7H2oN203, 300,35.
Eksempel 3. -benzyl-3-hydroksy-4-tiamorfolin-l-ylmetyl-lH-pyridin-2-on<1>HNMR (300 MHz, DMSO) 5 2,92 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 9,97 (s, 1H);<19>F NMR (300 MHz, DMSO) 888,4;<13>C NMR (75MHz, DMSO)524,3, 51,9, 53,4, 53,7, 107,9, 110,9, 127,8, 128,0, 128,2, 128,8, 137,2, 147,6, 157,6; ES MS (M+l) 317,14; HRMS Beregnet for C17H20N2O2S, 316,42. Funnet: (M+l) 317,13.
Eksempel 4. l-benzyl-3-hydroksy-4-tiazolidin-l-ylmetyl-l#f-pyridin-2-on<1>HNMR (300 MHz, DMSO) 5 3,09 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,48 (bred s, 1H);<19>FNMR (300 MHz, DMSO) 5 87,9;13CNMR (75 MHz, DMSO) 5 28,3, 48,3, 50,1, 56,3, 57,0, 107,4, 122,1, 127,8, 128,2, 128,8, 137,4, 146,3, 157,6; ES MS (M+l) 303,08; Anal. beregnet for Ci8Hi9N204SF, C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73; S, 7,70. Funnet: C, 51,67; H, 4,48; N, 6,69; S, 7,65.
Eksempel 5. l-benzyl-4-(benzylaminometyl)-3-hydroksy-lH-pyridin-2-on<1>HNMR (300 MHz, DMSO) 5 4,01 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 11H), 9,16 (bred s, 1H);<19>FNMR(252 MHz, DMSO) 5 88,6;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS(M+1) 321,16; Anal. Beregnet for C22H21F3N204, C, 60,83; H, 4,87; N, 6,45. Funnet: C, 60,75; H, 4,56; N, 6,34.
Eksempel 6. l-benzyl-3-hydroksy-4-[(2-pyridin-2-yletylamino)metyl]-lH-pyridin-2-on
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,26 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,86 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,84 (m, 2H), 9,32 (bred s, 1H);<19>FNMR(252 MHz, DMSO) 5 88,6;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 5 31,5, 44,1, 46,3, 51,8, 106,9, 114,8, 127,1, 128,1, 128,8, 137,4, 143,8, 146,1, 155,3, 157,5, 158,4; ES MS (M+l) 336,18; HRMS Beregnet for C20H21N3O2, 335,40. Funnet: 336,16.
Eksempel 7. l-benzyl-3-hydroksy-4-pyrrolidin-l-ylmetyl-l#f-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,96 (s, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,43 (s, 2H),4,23 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 588,7;<13>C NMR (75MHz, DMSO) 5 22,8, 50,9, 51,8, 53,7, 107,3, 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS (M+l) 285,13; Anal. Beregnet for C19H21F3N204, C, 57,28; H, 5,31; N, 7,03. Funnet: C, 57,10; H, 5,11, N, 7,02.
Eksempel 8. l-benzyl-4-(4-benzylpiperdin-l-ylmetyl)-3-hydroksy-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (DMSO) 8 1,43 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 11H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO)888,8;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS(M+1) 389,21; HRMS Beregnet for C25H28N202, 388,50. Funnet (M+l) 389,22.
Eksempel 9. l-benzyl-4-(4-benzylpiperazin-l-ylmetyl)-3-hydroksy-lH-pyrdin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,11 (bred s, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,46 (m, 5H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,2; 13C (75 MHz, DMSO) 8; ES MS(M+1) 390,21; HRMS Beregnet for C24H27N302, 389,49. Funnet (M+l) 390,21.
Eksempel 10. l-benzyl-3-hydroksy-4-(3-hydroksypyrrolidin-l-ylmetyl)-lH-pyrdin-2-on
<1>HNMR (300 MHz, DMSO) 8 1,90 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 89,0;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 8 51,8, 52,6, 61,3, 68,6, 107,4, 117,9, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS(M+1) 301,13; HRMS Beregnet for Ci7H20N2O3, 300,35. Funnet: (M+l) 301,15.
Eksempel 11. l-benzyl-4-[([l,3]dioksolan-2-ylmetylmetylamino)metyl]-3-hydroksy-lH-pyridin-2-on
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 2,81 (s, 3H), 3,35 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 5,17 (s, 2H); 5,27 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,5;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 8; ES MS(M+1) 331,18; HRMS Beregnet for Ci8H22N204, 330,38. Funnet (M+l) 331,16.
Eksempel 12. l-benzyl-3-hydroksy-4-{[(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)amino]metyl}-lH-pyrdin-2-on
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,56 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,09 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 8,91 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,5;<13>C NMR(75 MHz, DMSO) 8; ES MS(M+1) 315,16; HRMS. Beregnet for Ci8H22N203, 314,38. Funnet (M+l) 315,16.
Eksempel 13. l-benzyl-3-hydroksy-4-[(2-metoksyetylamino)metyl]-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,13 (bred s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,91 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,4;13C NMR (252 MHz, DMSO) 8; ES MS(M+1) 289,13; HRMS Beregnet for C16H20N2O3, 288,34. Funnet (M+l) 289,15.
Eksempel 14. l-benzyl-4-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dek-8-ylmetyl)-3-hydroksy-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,90 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,93 (s, 4H), 4,19 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,01 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,3;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 8 31,7, 50,7, 51,9, 52,5, 64,5, 101,1, 108,0, 116,5, 127,8, 128,0, 128,3, 128,9, 137,3, 147,5 157,6; ES MS(M+1) 357,19; HRMS Beregnet for C20H24N4O2, 356,42. Funnet(M+l) 357,18.
Eksempel 15. 4-azepan-l-ylmetyl-l-benzyl-3-hydroksy-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,61 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO)888,9;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 8 22,8, 26,4, 51,8, 53,4, 54,4, 107,6, 117,2, 127,9, 128,0, 18,2, 128,9, 137,3, 147,2, 157,6; ES MS(M+1) 313,18; HRMS Beregnet for Ci9H24N204, 312,41. Funnet (M+l) 313,19.
Eksempel 16. 4-azocan-l-ylmetyl-l-benzyl-3-hydroksy-lH-pyrdin-2-on
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,59 (m, 10H), 3,18 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO)888,9;<13>C NMR (75 MHz, DMSO)8; ES MS(M+1) 327,2; HRMS Beregnet for C20H26N2O2, 326,43. Funnet (M+l) 327,20.
Eksempel 17. l-benzyl-4-{l,4']-bipiperidinyl-l'-ylmetyl-3-hydroksy-l/f-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,43-1,98 (m, 10H), 2,21 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 3,43 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 9,85 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,7;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 8 21,6, 22,9, 23,8, 49,6, 50,5, 51,8, 53,0, 59,5, 108,0, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 157,6; ES MS(M+1) 382,4; HRMS Beregnet for C23H31N302, 383,51. Funnet (M+l) 382,25.
Eksempel 18. l-benzyl-4-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-ylmetyl)-3-hydroksy-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 3,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23-7,41 (m, 10H), 10,15 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,9;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 8 25,4; 49,3, 51,8, 52,7, 52,9, 107,6, 11,6, 116,8, 126,9, 127,0, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,8, 128,9, 131,7, 137,3, 147,3, 157,6; ES MS(M + 1) 347,40; HRMS Beregnet for C22H22N2O2, 346,42. Funnet (M+l) 347,17.
Eksempel 19. l-(l-benzyl-3-hydroksy-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-ylmetyl)pyrrolidin-2-karboksylsyre-metylester
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 2,01 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,30 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,27 (d, 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H),<19>F NMR (252 MHz, DMSO)888,3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 8; ES MS(M+1) 343,20; HRMS Beregnet for C19H22N2O4, 342,39. Funnet (M+l)
Eksempel 20. l-benzyl-3-hydroksy-4-[(2-hydroksy-l,l-dime-tyletylamino)metyl]-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,47 (bred s, 2H), 9,94 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 8; ES MS(M+1) 303,19; HRMS Beregnet for C17H22N2O3, 302,37. Funnet (M+l) 303,17.
Eksempel 21. l-benzyl-3-hydroksy-4-{[(pyridin-4-ylmetyl)amino]metyl}-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 4,07 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 2H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,0;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 8; ES MS(M+1) 322,17; HRMS Beregnet for Ci9Hi9N302, 321,37. Funnet (M+l) 322,15.
Eksempel 22. l-benzyl-3-hydroksy-4-(2-metoksymetylpyrrolidin-l-ylmetyl)-lH-pyrdin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,71 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 9,60 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,3;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 8; ES MS(M+1) 329,2; HRMS Beregnet for C19H24N2O3, 328,41. Funnet (M+l)
Eksempel 23. l-benzyl-4-{[(furan-2-ylmetyl)amino]metyl}-3-hydroksy-lH-pyrdin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 4,00 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,65 (m ,1H), 7,34 (m, 6H), 7,80 (m, 1H), 9,27 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,3;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 8; ES MS(M+1) 323,15; HRMS Beregnet for Ci8H18N203, 310,35. Funnet (M+l)
Eksempel 24. l-benzyl-3-hydroksy-4-[(2-metylsulfanyletylamino)metyl]-lH-pyridin-2-on
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 2,10 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H),<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 89,0; ES MS(M+1) 305,14, HRMS Beregnet for Ci6H20N2O2S, 304,41. Funnet (M+l)
Eksempel 25. l-benzyl-3-hydroksy-4-(2-pyrdin-2-ylpyrrolidin-l-ylmetyl)-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 2,12 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,60 (m,. 1H), 5,10 (m, 2H), 6,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,44 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,0; ES MS(M+1) 362,22; HRMS Beregnet for C22H23N302, 361,44.
Funnet (M+l)
Eksempel 26. l-benzyl-3-hydroksy-4-[(4-metoksybenzylamino)metyl]-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 Mhz, DMSO) 8 3,70 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 7,34 (m, 6H); 9,07 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO)889,0; ES MS(M+1) 351,10; HRMS Beregnet for C2iH22N203, 350,41. Funnet (M+l) 351,17.
Eksempel 27. l-benzyl-3-hydroksy-4-[(l-fenyletylamino)metyl]-lH-pyridin-2-on
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,71-3,93 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 11H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,9;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 8 19,6, 42,5, 51,7, 58,0, 106,8, 119,3, 128,0, 128,1, 128,2, 128,9, 129,3, 129,4, 137,3, 145,9, 158,3; ES MS(M + 1) 335,13; HRMS Beregnet for C21H22N202, 334,41. Funnet (M+l) 335,17.
Eksempel 28. l-benzyl-4-[4-(6-klorpyridazin-3-yl)piperazin-l-ylmetyl]-3-hydroksy-l/Y-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 3,18 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 4,46 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,48 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 11,5 (bred s, 1H);<13>C NMR (75 MHz, DMSO)542,1, 50,3, 51,9, 52,5, 108,2, 116,2; 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 129,8, 137,3, 147,4,. 157,6, 158,8; ES MS(M+1) 476,09. HRMS Beregnet for C2iH22CIN5N302, 411,88. Funnet (M+l) 412,76.
Eksempel 29. l-benzyl-3-hydroksy-4-[(3-imidazol-l-ylpropy-lamino)metyl]-l#f-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 2,19 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 5,17 (s, 2H), 6,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,26 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,11 (s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,5;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 5 26,5, 44,0, 46,0, 51,8, 106,8, 118,7, 120,5, 122,2, 127,9, 128,2, 128,9, 135,8, 137,4, 146,0, 158,2; ES MS(M+1) 339,05; HRMS Beregnet for Ci9H22N402, 338,44. Funnet (M+l) 339,18.
Eksempel 30. l-benzyl-4-cykloheptylaminometyl-3-hydroksy-lH-pyrdin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 1,55 (m, 10H), 2,03 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,99 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 8,65 (bred s, 2H), 9,98 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,6;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 5 23,0, 27,2, 30,4, 41,6, 51,7, 58,9, 107,0, 111,7, 127,9, 128,0, 128,2, 128,8, 137,4, 146,0, 157,5; ES MS(M+1) 327,13; HRMS Beregnet for C20H26N2O2, 326,43. Funnet (M+l) 327,20.
Eksempel 31. l-benzyl-3-hydroksy-4-[(4-metylcykloheksylamino)metyl]-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 5 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,38 (m, 4H),1,74 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,05 (bred s, 2H), 9,98 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 5 88,9;<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 5; ES MS(M+1) 327,14; HRMS Beregnet for C20H26N2O2, 326,43; Funnet (M+l) 372,20.
Eksempel 32. l-benzyl-4-[(l-benzylpiperidin-4-ylamino)metyl]-3-hydroksy-l/Y-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,77 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 3,46 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), ,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,49 (s, 5H), 9,12 (bred s, 1H), 10,05 (bred s, 1H);<19>F NMR (252
MHz, DMSO)888,8;<13>C NMR (75 MHz, DMSO)827,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,6, 106,9, 118,5, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,4; ES MS(M+1) 404,56; HRMS Beregnet for C25H28N3O2, 403,52. Funnet (M+l) 404,23.
Eksempel 33. 3-[(l-benzyl-3-hydroksy-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-ylmetylamino]azepan-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,25 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,18 (m, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,31 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 9,07 (bred s, 2H), 9,90 (bred s, 1H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,4;13C NMR (75 MHz, DMSO) 8 27,0, 27,2, 28,4, 43,4, 51,7, 59,3, 107,1, 118,9, 127,8, 127,9, 128,1, 128,9, 137,4, 146,0, 157,5, 166,3; ES MS(M+1) 342,01; HRMS Beregnet for C19H23N3O3, 341,40. Funnet (M+l) 342,18.
Eksempel 34. l-benzyl-4-[(l-benzylpyrrolidin-3-ylamino)metyl]-3-hy d roksy-1 H-py rid in- 2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 2,22 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,52 (m, 11H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 8 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,5, 106,9, 118,5, 128,0, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,5; ES MS(M+1) 390,14; HRMS Beregnet for C24H27N3O2, 389,49. Funnet (M+l) 390,21.
Eksempel 35. 3-hydroksy-l-(3-metoksybenzyl)-4-pyrrolidin-l-ylmetyl-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,89 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,98 (bred s, 1H), 10,72 (bred s,1H);<13>C NMR (75 MHz, DMSO) 8 23,0; 50,3, 51,7; 53,2; 55,4, 107,6, 113,2, 114,2, 118,2, 120,3, 127,8, 130,0, 18,8, 146,4, 157,6, 159,6; ES MS(M+1) 315,82; HRMS Beregnet for C18H22N203, 314,38. Funnet (M+l) 315,17.
Eksempel 37. l-benzyl-3-hydroksy-4-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-ylmetyl]-lH-pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 2,95 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,34 (m, 6H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 8 88,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) 8 47,2, 51,8, 53,0, 55,3, 108,1, 112,2, 114,8, 116,2, 118,6, 121,2, 123,8, 127,8, 128.0, 128,9, 137,3, 139,6, 147,5, 152,2, 157,6; ES MS(M+1) 405,82; HRMS Beregnet for C24H27N3O3, 405,49. Funnet (M+l) 406,21.
Eksempel 38. l-benzyl-3-hydroksy-4-[(l-fenyletyl-R-amino)metyl]-l//- pyridin-2-on
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,74 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H);<19>F NMR (252 MHz, DMSO) 889,4;<13>C NMR (75 MHz, DMSO)819,6, 42,6, 51,7, 58,0, 106,9, 18,7, 128,0, 128.1, 128,8, 129,3, 129,4, 137,2, 137,4, 145,9, 157,5; ES MS(M+1) 335,13; Anal. Beregnet for C21H22N2O2, 334,41. Funnet (M+l) 335,31.
Unntatt når annet er fremholdt, er mengder inklusive kvantiteter, prosenttall, por-sjoner og proporsjoner, forstått å være modifisert med ordet "ca", og mengder er ikke ment å indikere signifikante siffere.
Unntatt når annet er fremholdt, betyr artiklene "en", "et" og "-ene" "en eller flere".
Alle dokumenter sitert i den detaljerte beskrivelse av oppfinnelsen er, i relevant del, innlemmet heri ved referanse; henvisningen til ethvert dokument skal ikke fortolkes som en innrømmelse om at det er tidligere teknikk med hensyn på den foreliggende oppfinnelse.
Selv om spesielle utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse har blitt illust-rert og beskrevet, ville det være åpenbart for fagmannen at forskjellige andre endringer og modifikasjoner kan gjøres uten å avvike fra oppfinnelsens ånd og ram-men. Den er derfor ment å dekke i de vedlagte krav alle slike endringer og modifikasjoner som er innenfor omfanget av denne oppfinnelse.

Claims (4)

1. En forbindelse med formel (I):
hvori: a) hver Ri er uavhengig valgt fra hydrogen eller d-C6aryloksy; b) R3og R4er hver uavhengig valgt fra hydrogen, d-C6 alkyl valgfritt substituert med d-Q alkoksy, hydroksy, pyridinyl, [l,3]dioksolanyl, imidazolinyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tioalkyl og fenyl, hvori fenyl kan være valgfritt substituert med d-C6 alkoksy, metyl eller fenyl; eller R3og R4, kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danne en heteroaryl- eller heterosykloalkylring valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, tetrahydrokinolinyl, azepanyl og azokanyl, valgfritt substituert med benzyl, metylkarboksy eller piperidinyl, og kombinasjoner derav; c) og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. En forbindelse ifølge krav 1, valgt fra: l-Benzyl-3-hydroksy-4-piperidin-l-ylmetyl-lH-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-morfolin-l-ylmetyl-lW-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-tiamorfolin-l-ylmetyl-lW-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-tiazolidin-l-ylmetyl-lA/-pyridin-2-on; l-Benzyl-4-(benzylaminometyl)-3-hydroksy-lW-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydoksy-4-[(2-pyridin-2-yletylamino)metyl]-lW-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-pyrrolidin-l-ylmetyl-lW-pyridin-2-on; l-Benzyl-4-(4-benzylpiperidin-l-ylmetyl)-3-hydroksy-lH-pyridin-2-on; l-Benzyl-4-(4-benzylpiperiazin-l-ylmetyl)-3-hydroksy-lH-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-(3-hydroksypyrrolidin-l-ylmetyl)-lH-pyridin-2-oni l-Benzyl-4-[([l,3]dioksolan-2-ylmetylmetylamfno)metyl]-3-hydroksy-l/<y-> pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-{[(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)amino]metyl}-lH- pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-[(2-metoksyetylamino)metyl]-l/<y->pyridin-2-on; l-Benzyl-4-(l,4-dloksa-8-azasplro[4,5]dec-8-ylmetyl)-3-hydroksy-lH- pyridin-2-oni 4-Azepan-l-ylmetyl-l-benzyl-3-hydroksy-lH-pyridin-2-on; 4-Azoan-l-ylmet<y>l-l-benz<y>l-3-h<y>drx)ksy-l/<y->pyridln-2-oni l-Benzyl-4-[l,4']-blplperldlnyl-l'-ylmetyl-3-hydroksy-lH-pyrldln-2-on; l-Benzyl-4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-l-ylmetyl)-3-hydroksy-lH-pyridin-2- on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-[(2-hydroksy-l,l-dimetyletylamino)metyl]-l/<y-> pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-{[(pyridin-4-ylmetyl)amino]metyl}-lH-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-(2-metoksymetylpyrrolidin-l-ylmetyl)-lH-pyridin-2- on; l-Benzyl-4-{[(furan-2-ylmetyl)amino]metyl}-3-hydroksy-lH-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-[(2-metylsulfanyletylamino)metyl]-lH-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-[(2-pyridln-2-ylpyrrolldln-l-ylmetyl)-lH-pyridln-2- on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-[(4-metoksybenzylamino)metyl]-lH-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-[(l-fenyletylamino)metyl]-lH-pyridin-2-on; l-Benzyl-4-[4-(6-klorpyridazin-3-yl)piperazin-l-ylmetyl]-3-hydorksy-lH- pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-[(3-imidazol-l-ylpropylamino)metyl]-lH-pyr1din-2- on; l-Benzyl-4-sykloheptylaminometyl-3-hydroksy-lH-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-[(4-metylsykloheksylamino)metyl]-l/<y->pyrfdin-2-on; l-Benzyl-4-[(l-benzylpiperidin-4-ylamino)metyl]-3-hydroksy-lH-pyridin-2-3-[(l-Benzyl-3-hydroksy-2-okso-l,2-dlhydropyrldln-4- ylmetylamino]azepan-2-on; l-Benzyl-4-{(l-benzylpyrrolidin-3-ylamino)metyl]-3-hydroksy-lH-pyridin-2- on; 3-Hydroksy-l-(3-metoksybenzyl)-4-pyrrolidin-l-ylmetyl-lW-pyridin-2-on; l-Benzyl-3-hydroksy-4-[4-(2-metoksyfenyl)piperazin-l-ylmetyl]-lH-pyridin- 2-on; l-Benzyl-4-(benzylaminometyl)-3-hydroksy-lA/-pyridin-2-on; og l-Benzyl-3-hydroksy-4-[(l-fenyletyl-R-amino)metyl]-lW-pyridin-2-on.
3. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-2, for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for å behandle av en bakteriell infeksjon i en pasient med behov derav.
4. En farmasøytisk sammensetning omfattende: a) en sikker og effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-2; og b) en farmasøytisk akseptabel eksipient.
NO20052787A 2002-11-09 2005-06-09 N-benzyl-4-metylenamino-3-hydroksy-2-pyridoner som antimikrobielle midler NO330810B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42507002P 2002-11-09 2002-11-09
PCT/US2003/035622 WO2004043927A1 (en) 2002-11-09 2003-11-07 N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones as antimicrobials

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20052787L NO20052787L (no) 2005-06-09
NO20052787D0 NO20052787D0 (no) 2005-06-09
NO330810B1 true NO330810B1 (no) 2011-07-25

Family

ID=32312926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052787A NO330810B1 (no) 2002-11-09 2005-06-09 N-benzyl-4-metylenamino-3-hydroksy-2-pyridoner som antimikrobielle midler

Country Status (26)

Country Link
US (5) US6930117B2 (no)
EP (1) EP1558579B1 (no)
JP (1) JP4496083B2 (no)
KR (2) KR100896675B1 (no)
CN (1) CN1708481A (no)
AT (1) ATE372985T1 (no)
AU (1) AU2003291382B2 (no)
BR (1) BR0316107A (no)
CA (1) CA2502264C (no)
CO (1) CO5570678A2 (no)
CY (1) CY1106958T1 (no)
DE (1) DE60316338T2 (no)
DK (1) DK1558579T3 (no)
EG (1) EG25017A (no)
ES (1) ES2293036T3 (no)
HR (1) HRP20050516B1 (no)
IL (1) IL168119A (no)
MA (1) MA27643A1 (no)
MX (1) MXPA05004896A (no)
NO (1) NO330810B1 (no)
NZ (1) NZ539386A (no)
PL (1) PL377226A1 (no)
PT (1) PT1558579E (no)
RU (1) RU2311410C2 (no)
WO (1) WO2004043927A1 (no)
ZA (1) ZA200503683B (no)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6930117B2 (en) * 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
ES2600460T3 (es) 2005-05-10 2017-02-09 Intermune, Inc. Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés
US7973060B2 (en) * 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
TW200927731A (en) 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0920354A2 (pt) 2008-10-16 2017-06-27 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
CA2748765C (en) 2009-07-06 2014-07-22 Akebia Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
AU2010314976B2 (en) * 2009-11-06 2014-03-06 Aerpio Therapeutics Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors
ES2662332T3 (es) 2010-03-04 2018-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa y su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos
CA2789474A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
GB2516561B (en) 2013-03-15 2016-03-09 Aerpio Therapeutics Inc Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
EP3107542B1 (en) 2014-02-19 2019-05-01 Aerpio Therapeutics, Inc. Process for preparing n-benzyl-3-hydroxy-4-substituted-pyridin-2-(1h)-ones
EP3116503A4 (en) 2014-03-14 2017-08-23 Aerpio Therapeutics, Inc. Hptp-beta inhibitors
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US9539245B2 (en) 2014-08-07 2017-01-10 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of Tie-2
CN106146395B (zh) 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
MA45244A (fr) 2016-06-13 2019-04-17 Cancer Research Tech Ltd Pyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de dnmt1

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US385390A (en) 1888-07-03 Sylvantjs l
US3852900A (en) * 1973-07-18 1974-12-10 J Svec Disc type indicia recording and display device
US3853900A (en) 1973-09-14 1974-12-10 Searle & Co 4-benzyloxy-2 (1h)-pyridones
DE2442714A1 (de) * 1974-09-06 1976-03-18 Benckiser Wassertechnik Joh A Verfahren und vorrichtung zum pumpen von fluessigkeiten mittels einer membrandosierpumpe
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
DE4316077A1 (de) * 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US6046219A (en) * 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5849587A (en) * 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
KR20030070082A (ko) 2000-12-28 2003-08-27 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
US6946479B2 (en) 2002-11-09 2005-09-20 The Procter & Gamble Company N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
US6930117B2 (en) * 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones

Also Published As

Publication number Publication date
US20040097560A1 (en) 2004-05-20
DK1558579T3 (da) 2008-01-14
JP4496083B2 (ja) 2010-07-07
US7247648B2 (en) 2007-07-24
WO2004043927A1 (en) 2004-05-27
US7790748B2 (en) 2010-09-07
US20070270407A1 (en) 2007-11-22
ATE372985T1 (de) 2007-09-15
MXPA05004896A (es) 2005-07-22
CA2502264A1 (en) 2004-05-27
NZ539386A (en) 2008-02-29
CA2502264C (en) 2009-12-15
CY1106958T1 (el) 2012-09-26
NO20052787L (no) 2005-06-09
US8133894B2 (en) 2012-03-13
MA27643A1 (fr) 2005-12-01
CO5570678A2 (es) 2005-10-31
US20120115876A1 (en) 2012-05-10
AU2003291382A1 (en) 2004-06-03
RU2311410C2 (ru) 2007-11-27
ES2293036T3 (es) 2008-03-16
BR0316107A (pt) 2005-09-27
KR100896675B1 (ko) 2009-05-08
NO20052787D0 (no) 2005-06-09
HRP20050516A2 (en) 2005-12-31
PL377226A1 (pl) 2006-01-23
RU2005114489A (ru) 2005-11-20
KR20050055792A (ko) 2005-06-13
US6930117B2 (en) 2005-08-16
DE60316338D1 (de) 2007-10-25
IL168119A (en) 2011-11-30
CN1708481A (zh) 2005-12-14
EP1558579A1 (en) 2005-08-03
EP1558579B1 (en) 2007-09-12
KR20070026891A (ko) 2007-03-08
ZA200503683B (en) 2006-08-30
EG25017A (en) 2011-05-25
US20100305097A1 (en) 2010-12-02
HRP20050516B1 (hr) 2013-11-08
JP2006508133A (ja) 2006-03-09
AU2003291382B2 (en) 2008-07-31
US20050234045A1 (en) 2005-10-20
DE60316338T2 (de) 2008-06-05
PT1558579E (pt) 2007-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330810B1 (no) N-benzyl-4-metylenamino-3-hydroksy-2-pyridoner som antimikrobielle midler
US7247632B2 (en) N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees