JP4496083B2 - 抗微生物剤としてのn−アルキル−4−メチレンアミノ−3−ヒドロキシ−2−ピリドン - Google Patents
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Description
以下に、本明細書で使用する用語に関する定義を列記する。
1.エノール(二重結合を担う炭素に付いたOH)。
2.二重結合を担う炭素に付いたアミノ基(ビニル系アミドを除く)。
3.単一炭素に結合した1個より多いヒドロキシ、アミノ、又はアミド(2個の窒素原子が単一炭素原子に結合して、3個の原子すべてがヘテロシクロアルキル環内の構成原子である場合を除く)。
4.炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にヘテロ原子も付いているもの。
5.炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にハロゲンも付いているもの。
本発明対象は式(I)の化合物に関係する:
本発明の化合物は多様な方法を使用して調製できる。特に好ましい合成については、以下の一般反応スキーム中で述べる。(反応スキームを例示するのに使用したR基は、式Iの化合物の様々な態様を記載するために使用したそれぞれのR基と本質的に相関関係にない。つまり、例えば式(I)のR1はここでのR1と同じ部分には相当しない。)本発明の化合物を製造するための具体的な例が以下の段落VIIに明示される。
本発明の化合物は、抗微生物剤として有用である。理論に束縛されることを望まないが、これらの化合物は、bMap活性部位のコバルトイオンのキレート剤として作用できる。キレート剤として、これらの化合物は、金属酵素の阻害剤として作用できる。
本発明の組成物は、次を含む。
(a)安全及び有効な量の本発明の化合物;及び
(b)製薬上許容できる担体
本発明の化合物は、したがって微生物感染の治療に用いる医薬組成物中に配合できる。レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(ペンシルバニア州、イーストンのマック出版社(Mack Publishing Company))最新版に開示されているもの等の、標準的な医薬品製剤技術を使用する。
もし主題化合物を注射するなら、好ましい製薬上許容できる担体は血液適合性懸濁剤を伴う、滅菌、生理学的塩水で、そのpHを約7.4に調整する。
主題発明の組成物は、任意に他の薬品活性物質を包含してもよい。
本発明はまた、ヒト又は他の動物被験体に安全且つ有効な量の式(I)の化合物を投与することによって、前記被験体の微生物感染を治療する方法を提供する。
本発明の組成物は、局所に又は全身に投与され得る。全身投与には、式(I)の化合物を体組織に導入するいずれかの方法、例えば、経皮的、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与が挙げられる。本発明の式(I)の化合物は、経口投与されることが好ましい。
全身投与の好ましい方法は、経口投与である。個体投与量は、約10mg〜約1000mg、好ましくは約10mg〜約300mgであることが望ましい。
前述のすべてにおいて、言うまでもなく、本発明の化合物は単体又は混合物として投与することができ、その組成物は適応症にふさわしいその他の薬剤又は賦形剤を更に包含してもよい。
以下の部分構造及び表は、本明細書の以下に記載される手順に従って製造される実施例1〜38の化合物の構造を示す。化合物の実施例を示すために用いられるR基又はX基は、請求項の中の式(I)の様々な部分を記載するために用いられる、それぞれのR基及びX基に必ずしも相関しているわけではない。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.81(m,6H),3.07(m,2H),3.51(m,2H),4.23(s,2H),5.24(s,2H),6.31(d,J=6.9Hz,1H),7.35(m,6H);19F NMR(252MHz,CD3OD)δ85.5;13C NMR(75MHz,DMSO)δ21.3,22.7,51.8,52.5,53.1,106.4,117.4,127.7,128.0,128.2,128.9,137.3,147.4,158.0;ES MS(M+1)299.12;C18H22N2O2についてのHRMS計算値298.38。実測値(M+1)299.17。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−モルホリン−1−イルメチル−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.25(m,4H),3.81(m,4H),4.18(s,2H),5.17(s,2H),6.31(d,J=6.9Hz,1H),7.35(m,6H);19FNMR(300MHz,DMSO)δ88.5;13C NMR(300MHz,DMSO)δ51.6,51.8,53.4,63.5,107.9,119.1,127.8,128.0,128.2,128.9,137.3,147.5,158.3;ES MS(M+1)301.12;C17H20N2O3についてのHRMS計算値300.35。
−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−チアモルホリン−1−イルメチル−1H−ピリジン−2−オン
1HNMR(300MHz,DMSO)δ2.92(m,4H),3.38(m,4H),4.17(s,2H),5.16(s,2H),6.29(d,J=7.5Hz,1H),7.34(m,6H),9.97(s,1H);19F NMR(300MHz,DMSO)δ88.4;13C NMR(75MHz,DMSO)δ24.3,51.9,53.4,53.7,107.9,110.9,127.8,128.0,128.2,128.8,137.2,147.6,157.6;ES MS(M+1)317.14;C17H20N2O2SについてのHRMS計算値316.42。実測値:(M+1)317.13。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−チアゾリジン−1イルメチル−1H−ピリジン−2−オン
1HNMR(300MHz,DMSO)δ3.09(t,J=6.3Hz,2H),3.42(t,J=6.3Hz,2H),4.03(s,2H),4.29(s,2H),5.16(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H),10.48(broad s,1H);19FNMR(300MHz,DMSO)δ87.9;13CNMR(75MHz,DMSO)δ28.3,48.3,50.1,56.3,57.0,107.4,122.1,127.8,128.2,128.8,137.4,146.3,157.6;ES MS(M+1)303.08;C18H19N2O4SFについての分析計算値C,51.92;H,4.60;N,6.73;S,7.70。実測値:C,51.67;H,4.48;N,6.69;S,7.65。
1−ベンジル−4−(ベンジルアミノメチル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1HNMR(300MHz,DMSO)δ4.01(s,2H),4.20(s,2H),5.16(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.36(m,11H),9.16(broad s,1H);19FNMR(252MHz,DMSO)δ88.6;13C NMR(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)321.16;C22H21F3N2O4についての分析計算値C,60.83;H,4.87;N,6.45。実測値:C,60.75;H,4.56;N,6.34。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(2−ピリジン−2−イルエチルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.26(m,2H),3.37(m,2H),4.08(s,2H),5.17(s,2H);6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.38(m,6H),7.86(d,J=5.7Hz,2H),8.84(m,2H),9.32(broad s,1H);19FNMR(252MHz,DMSO)δ88.6;13C NMR(75MHz,DMSO)δ31.5,44.1,46.3,51.8,106.9,114.8,127.1,128.1,128.8,137.4,143.8,146.1,155.3,157.5,158.4;ES MS(M+1)336.18;C20H21N3O2についてのHRMS計算値335.40。実測値:336.16。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−ピロリジン−1−イルメチル−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.96(s,4H),3.16(s,2H),3.43(s,2H),4.23(s,4H),5.17(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.7;13C NMR(75MHz,DMSO)δ22.8,50.9,51.8,53.7,107.3,118.0,128.0,128.2,128.9,137.3,146.7,157.6;ES MS(M+1)285.13;C19H21F3N2O4についての分析計算値C,57.28;H,5.31;N,7.03。実測値:C,57.10;H,5.11;N,7.02。
1−ベンジル−4−(4−ベンジルピペリジン−1−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(DMSO)δ1.43(m,2H),1.72(m,4H),2.96(m,2H),3.41(m,3H),4.09(s,2H),5.16(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.35(m,11H);19F NMR(252MHz,DMSO)88.8;13C NMR(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)389.21;C25H28N2O2についてのHRMS計算値388.50。実測値(M+1)389.22。
1−ベンジル−4−(4−ベンジルピペラジン−1−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.11(broad s,4H),3.81(s,2H),4.18(s,2H),5.15(s,2H),6.24(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H),7.46(m,5H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.2;13C(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)390.21;C24H27N3O2についてのHRMS計算値389.49。実測値(M+1)390.21。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピリジン−2−オン
1HNMR(300MHz,DMSO)δ1.90(m,1H),3.18(m,2H),3.47(m,3H),4.24(s,2H),4.43(s,1H),5.17(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ89.0;13C NMR(75MHz,DMSO)δ51.8,52.6,61.3,68.6,107.4,117.9,128.0,128.2,128.9,137.3,146.7,157.6;ES MS(M+1)301.13;C17H20N2O3についてのHRMS計算値300.35。実測値:(M+1)301.15。
1−ベンジル−4−[([1,3]ジオキソラン−2−イルメチルメチルアミノ)メチル]−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ2.81(s,3H),3.35(d,J=3.9Hz,2H),3.89(m,2H),4.01(m,2H),4.21(m,2H),5.17(s,2H);5.27(t,J=3.9Hz,1H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.35(m,6H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.5;13C NMR(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)331.18;C18H22N2O4についてのHRMS計算値330.38。実測値(M+1)331.16。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.56(m,1H),1.86(m,2H),1.99(m,1H),2.92(m,1H),3.05(m,1H),3.80(m,2H),4.09(m,3H),5.16(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H);8.91(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.5;13C NMR(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)315.16;C18H22N2O3についてのHRMS計算値314.38。実測値(M+1)315.16。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(2−メトキシエチルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.13(broad s,2H),3.30(s,3H),3.59(t,J=5.4Hz,2H),4.02(s,2H),5.16(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H),8.91(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.4;13C NMR(252MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)289.13;C16H20N2O3についてのHRMS計算値288.34。実測値(M+1)289.15。
1−ベンジル−4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デク(dec)−8−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.90(m,4H),3.11(m,2H),3.43(m,2H),3.93(s,4H),4.19(s,2H),5.16(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H),10.01(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.3;13C NMR(75MHz,DMSO)δ31.7,50.7,51.9,52.5,64.5,101.1,108.0,116.5,127.8,128.0,128.3,128.9,137.3,147.5,157.6;ES MS(M+1)357.19;C20H24N4O2についてのHRMS計算値356.42。実測値(M+1)357.18。
4−アゼパン−1−イルメチル−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.61(m,4H),1.80(m,4H),3.20(m,4H),4.17(s,2H),5.16(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.9;13C NMR(75MHz,DMSO)δ22.8,26.4,51.8,53.4,54.4,107.6,117.2,127.9,128.0,18.2,128.9,137.3,147.2,157.6;ES MS(M+1)313.18;C19H24N2O4についてのHRMS計算値312.41。実測値(M+1)313.19。
4−アゾカン−1−イルメチル−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.59(m,10H),3.18(m,2H),3.38(m,2H),4.17(s,2H),5.16(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.9;13C NMR(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)327.2;C20H26N2O2についてのHRMS計算値326.43。実測値(M+1)327.20。
1ベンジル−4−{1,4’]−ビピペリジニル−1’−イルメチル−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.43〜1.98(m,10H),2.21(m,2H),3.01(m,4H),3.43(m,3H),4.12(s,2H),5.16(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H),9.85(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.7;13C NMR(75MHz,DMSO)δ21.6,22.9,23.8,49.6,50.5,51.8,53.0,59.5,108.0,127.8,128.0,128.2,128.9,137.3,147.5,157.6;ES MS(M+1)382.4;C23H31N3O2についてのHRMS計算値383.51。実測値(M+1)382.25。
1−ベンジル−4−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.13(t,J=6.3Hz,2H),3.52(m,2H),4.28(s,2H),4.41(s,2H),5.18(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.23〜7.41(m,10H),10.15(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.9;13C NMR(75MHz,DMSO)δ25.4,49.3,51.8,52.7,52.9,107.6,11.6,116.8,126.9,127.0,127.9,128.0,128.1,128.2,128.8,128.9,131.7,137.3,147.3,157.6;ES MS(M+1)347.40;C22H22N2O2についてのHRMS計算値346.42。実測値(M+1)347.17。
1−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルメチル)ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル
1H NMR(300MHz,DMSO)δ2.01(m,3H),2.45(m,1H),3.26(m,1H),3.53(m,1H),3.69(s,3H),4.30(m,3H),5.17(s,2H),6.27(d,6.9Hz,1H),7.35(m,6H),19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.3;13C NMR(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)343.20;C19H22N2O4についてのHRMS計算値342.39。実測値(M+1)
(実施例20)
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)d1.27(s,6H),3.49(s,2H),3.95(s,2H),5.17(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H),8.47(broad s,2H),9.94(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.7;13C NMR(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)303.19;C17H22N2O3についてのHRMS計算値302.37。実測値(M+1)303.17。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−{[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.07(s,2H),4.32(s,2H),5.16(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H);7.62(d,J=5.7Hz,2H),8.71(d,J=4.5Hz,2H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.0;13C NMR(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)322.17;C19H19N3O2についてのHRMS計算値321.37。実測値(M+1)322.15。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−(2−メトキシメチルピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.71(m,1H),1.84(m,1H),1.99(m,1H),2.15(m,1H),3.19(m,1H),3.30(s,3H),3.41(m,1H),3.62(m,2H),3.77(m,1H),4.15(m,1H),4.39(m,1H),5.17(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H);9.60(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.3;13C NMR(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)329.2;C19H24N2O3についてのHRMS計算値328.41。実測値(M+1)
(実施例23)
1−ベンジル−4−{[(フラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ4.00(s,2H),4.28(s,2H),5.16(s,2H),6.27(d,J=6.9Hz,1H),6.54(m,1H),6.65(m,1H),7.34(m,6H),7.80(m,1H),9.27(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.3;13C NMR(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)323.15;C18H18N2O3についてのHRMS計算値310.35。実測値(M+1)
(実施例24)
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(2−メチルスルファニルエチルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ2.10(s,3H),2.74(t,J=6.9Hz,2H),3.16(t,J=8.1Hz,2H),4.05(s,2H),5.17(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),7.34(m,6H),19F NMR(252MHz,DMSO)δ89.0;ES MS(M+1)305.14;C16H20N2O2SについてのHRMS計算値304.41。実測値(M+1)
(実施例25)
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−(2−ピリジン−2−イルピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ2.12(m,4H),3.39(m,1H),3.63(m,1H),4.07(m,2H),4.60(m,1H),5.10(m,2H),6.15(d,J=6.9Hz,1H),7.33(m,6H),7.44(m,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),8.59(d,J=4.8Hz,1H),8.74(s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.0;ES MS(M+1)362.22;C22H23N3O2についてのHRMS計算値361.44。実測値(M+1)
(実施例26)
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300Mhz,DMSO)δ3.70(s,3H),3.98(s,2H),4.13(s,2H),5.16(s,2H),6.28(d,J=7.5Hz,1H),7.00(d,J=9.0Hz,4H),7.34(m,6H);9.07(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ89.0;ES MS(M+1)351.10;C21H22N2O3についてのHRMS計算値350.41。実測値(M+1)351.17。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(1−フェニルエチルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.59(d,J=7.2Hz,3H),3.71〜3.93(m,2H),4.45(m,1H),5.15(s,2H),6.28(d,J=7.5Hz,1H),7.34(m,11H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.9;13C NMR(75MHz,DMSO)δ19.6,42.5,51.7,58.0,106.8,119.3,128.0,128.1,128.2,128.9,129.3,129.4,137.3,145.9,158.3;ES MS(M+1)335.13;C21H22N2O2についてのHRMS計算値334.41。実測値(M+1)335.17。
1−ベンジル−4−[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イルメチル]−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.18(m,2H),3.48(m,4H),4.19(s,2H),4.46(m,2H),5.16(s,2H),6.62(d,J=7.2Hz,1H),7.35(m,6H),7.48(m,1H),7.68(m,1H),11.5(broad s,1H);13C NMR(75MHz,DMSO)δ42.1,50.3,51.9,52.5,108.2,116.2;118.0,128.0,128.2,128.9,129.8,137.3,147.4,157.6,158.8;ES MS(M+1)476.09 C21H22ClN5N3O2についてのHRMS計算値411.88。実測値(M+1)412.76。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(3−イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ2.19(m,2H),2.97(m,2H),4.02(s,2H),4.30(t,J=6.6Hz,2H);5.17(s,2H),6.30(d,J=6.9Hz,1H),7.36(m,6H),7.26(s,1H),7.76(s,1H),9.03(s,1H),9.11(s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.5;13C NMR(75MHz,DMSO)δ26.5,44.0,46.0,51.8,106.8,118.7,120.5,122.2,127.9,128.2,128.9,135.8,137.4,146.0,158.2;ES MS(M+1)339.05;C19H22N4O2についてのHRMS計算値338.44。実測値(M+1)339.18。
1−ベンジル−4−シクロヘプチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.55(m,10H),2.03(m,2H),3.18(s,1H),3.99(m,2H),5.17(s,2H),6.32(d,J=6.9Hz,1H),7.35(m,6H),8.65(broad s,2H),9.98(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)d88.6;13C NMR(75MHz,DMSO)δ23.0,27.2,30.4,41.6,51.7,58.9,107.0,111.7,127.9,128.0,128.2,128.8,137.4,146.0,157.5;ES MS(M+1)327.13;C20H26N2O2についてのHRMS計算値326.43。実測値(M+1)327.20。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(4−メチルシクロヘキシルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ0.93(d,J=6.9Hz,3H),1.38(m,4H),1.74(m,4H),2.05(m,1H),3.10(m,1H),4.01(s,2H),5.17(s,2H),6.31(m,1H),7.34(m,6H),8.05(broad s,2H),9.98(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.9;13C NMR(75MHz,DMSO)δ;ES MS(M+1)327.14;C20H26N2O2についてのHRMS計算値326.43;実測値(M+1)372.20。
1−ベンジル−4−[(1−ベンジルピペリジン−4−イルアミノ)メチル]−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.77(m,2H),2.31(m,2H),2.98(m,2H),3.30(m,3H),3.46(m,2H),4.03(s,2H),.29(s,2H),5.16(s,2H),6.30(d,J=7.5Hz,1H),7.34(m,6H),7.49(s,5H),9.12(broad s,1H),10.05(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.8;13C NMR(75MHz,DMSO)δ27.1,43.4,51.8,52.1,54.2,54.7,57.6,106.9,118.5,128.0,128.1,128.8,129.3,129.8,130.7,131.3,137.3,146.2,157.4;ES MS(M+1)404.56;C25H28N3O2についてのHRMS計算値403.52。実測値(M+1)404.23。
3−[(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルメチルアミノ]アゼパン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.25(m,1H),1.59(m,2H),1.74(m,1H),1.92(m,1H),2.10(m,1H),3.18(m,3H),4.03(s,2H),4.2(m,1H),5.17(s,2H),6.33(d,J=7.5Hz,1H),7.34(m,6H),8.31(t,J=5.4Hz,1H),9.07(broad s,2H),9.90(broad s,1H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.4;13C NMR(75MHz,DMSO)δ27.0,27.2,28.4,43.4,51.7,59.3,107.1,118.9,127.8,127.9,128.1,128.9,137.4,146.0,157.5,166.3;ES MS(M+1)342.01;C19H23N3O3についてのHRMS計算値341.40。実測値(M+1)342.18。
1−ベンジル−4−[(1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)メチル]−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ2.22(m,2H),2.42(m,1H),3.39(m,3H),3.68(m,1H),4.06(s,2H),4.39(s,2H),5.17(s,2H),6.33(d,J=7.5Hz,1H),7.30〜7.52(m,11H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.5;13C NMR(75MHz,DMSO)δ27.1,43.4,51.8,52.1,54.2,54.7,57.5,106.9,118.5,128.0,128.8,129.3,129.8,130.7,131.3,137.3,146.2,157.5;ES MS(M+1)390.14;C24H27N3O2についてのHRMS計算値389.49。実測値(M+1)390.21。
3−ヒドロキシ−1−(3−メトキシベンジル)−4−ピロリジン−1−イルメチル−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.89(m,2H),1.99(m,2H),3.07(m,2H),3.41(m,2H),3.74(s,3H),4.17(m,2H),5.17(s,2H),6.51(d,J=7.2Hz,1H),6.90(m,3H),7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.37(d,J=7.2Hz,1H),9.98(broad s,1H),10.72(broad s,1H);13C NMR(75MHz,DMSO)δ23.0;50.3,51.7,53.2,55.4,107.6,113.2,114.2,118.2,120.3,127.8,130.0,18.8,146.4,157.6,159.6;ES MS(M+1)315.82;C18H22N2O3についてのHRMS計算値314.38。実測値(M+1)315.17。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ2.95(m,2H),3.30(m,2H),3.48(m,4H),3.80(s,3H),4.25(s,2H),5.18(s,2H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),6.93(m,2H),7.01(m,2H),7.34(m,6H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ88.5;13C NMR(75MHz,DMSO)δ47.2,51.8,53.0,55.3,108.1,112.2,114.8,116.2,118.6,121.2,123.8,127.8,128.0,128.9,137.3,139.6,147.5,152.2,157.6;ES MS(M+1)405.82;C24H27N3O3についてのHRMS計算値405.49。実測値(M+1)406.21。
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(1−フェニルエチル−R−アミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン
1H NMR(300MHz,DMSO)δ1.58(d,J=6.9Hz,3H),3.74(m,2H),4.44(m,1H),5.14(s,2H),6.23(d,J=7.2Hz,1H),7.35(m,6H);19F NMR(252MHz,DMSO)δ89.4;13C NMR(75MHz,DMSO)δ19.6,42.6,51.7,58.0,106.9,18.7,128.0,128.1,128.8,129.3,129.4,137.2,137.4,145.9,157.5;ES MS(M+1)335.13;C21H22N2O2についての分析計算値334.41。実測値(M+1)335.31。
特に指定される場合を除き、冠詞「a」、「an」及び「the」は「1以上」を意味する。
本発明の特定の実施形態を例示し記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を実施できることが、当業者には自明であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
Claims (8)
- 式(I)の化合物であって、
a)各R1は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
b)各R2は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
c)R3、及びR4は、各々水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、及びアルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか;又はR3、及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分を形成し、これらの部分は任意に少なくとも水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びこれらの組合せにより置換され;
d)R5、及びR6は、各々水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される;
e)又は上記の式の光学異性体、ジアステレオマー及びエナンチオマー、並びにそれらの製薬上許容できる塩であることを特徴とする化合物。 - 各R2が水素であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R5、及びR6が水素であることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- 次のものから選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物:
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−ピペリジン−1−イルメチル−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−モルホリン−1−イルメチル−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−チアモルホリン−1−イルメチル−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−チアゾリジン−1イルメチル−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−4−(ベンジルアミノメチル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(2−ピリジン−2−イルエチルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−ピロリジン−1−イルメチル−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−4−(4−ベンジルピペリジン−1−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−4−(4−ベンジルピペラジン−1−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピリジン−2−オン
1−ベンジル−4−[([1,3]ジオキソラン−2−イルメチルメチルアミノ)メチル]−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−{[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(2−メトキシエチルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デク−8−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
4−アゼパン−1−イルメチル−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
4−アゾカン−1−イルメチル−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−4−{[1,4’]−ビピペリジニル−1’−イルメチル−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−4−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−{[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−(2−メトキシメチルピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−4−{[(フラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(2−メチルスルファニルエチルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−(2−ピリジン−2−イルピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシベンジルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(1−フェニルエチルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−4−[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イルメチル]−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(3−イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−4−シクロヘプチルアミノメチル−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(4−メチルシクロヘキシルアミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−4−[(1−ベンジルピペリジン−4−イルアミノ)メチル]−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
3−[(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルメチルアミノ]アゼパン−2−オン;
1−ベンジル−4−[(1−ベンジルピロリジン−3−イルアミノ)メチル]−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
3−ヒドロキシ−1−(3−メトキシベンジル)−4−ピロリジン−1−イルメチル−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イルメチル]−1H−ピリジン−2−オン;
1−ベンジル−4−(ベンジルアミノメチル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
及び
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−[(1−フェニルエチル−R−アミノ)メチル]−1H−ピリジン−2−オン。 - 式IVの化合物を製造する方法であって、
a)各R1は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
b)各R2は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
(a)式IIの化合物を提供する工程と、
(b)式IIの前記化合物を、塩基の存在下で、置換ベンジル基または非置換ベンジル基を含むアルキル化剤であって、該アルキル化剤の芳香環に置換される置換基は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1または複数の置換基であるアルキル化剤により保護して式IIIの化合物を形成する工程と、
a)R1、及びR1'は、各々、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ただし、R1、及びR1'は同一のものが選択される;
b)各R2は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;並びに、
(C)式IIIの化合物の保護を選択的に外すことにより式IVの化合物を製造する工程と、
を含むことを特徴とする方法。 - 前記請求項5に記載の方法であって、式IVの化合物をホルミル化剤によりホルミル化し、そしてアミノ化剤によりアミノ化して、式Iの化合物
a)各R1は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
b)各R2は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
c)R3、及びR4は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、及びアルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか;又はR3、及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分を形成し、これらの部分は任意に少なくとも水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びこれらの組合せにより置換され;
d)R5、及びR6は、各々、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される;
を製造することを更に含むことを特徴とする方法。 - 前記請求項6に記載の方法であって、式Iの化合物のR2、R5、及びR6の各々、又はすべてが水素であることを特徴とする方法。
- 前記請求項6の方法により製造されることを特徴とする式Iの化合物。
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