CN112437775A - 用于制备艾日布林及其中间体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备具有小于0.15％或基本上不含或不含一种或多种杂质的软海绵素B类似物如艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法。本发明还提供艾日布林的酸加成盐及其制备方法。
Description
引言
本发明的方面涉及一种用于制备具有小于0.15％或基本上不含或不含一种或多种杂质的软海绵素(halichondrin)B类似物如艾日布林(eribulin)或其药学上可接受的盐的方法。
取名为艾日布林的药物化合物是软海绵素B的合成类似物，并且用式I的结构表示，
艾日布林是一种微管抑制剂，适用于转移性乳腺癌患者的治疗，所述患者先前已接受了至少两种用于治疗转移性疾病的化疗方案。第6,214,865号美国专利公开了艾日布林及其药学可接受的盐。
制备艾日布林的方法已描述于美国专利文献第6,214,865号、PCT申请WO 2005/118565A1、WO 2009/124237A1、WO 2015/000070A1和WO 2015/085193A1中。
已知一些杂质是异常有效的或产生毒性或具有预料不到的药理作用。美国食品与药品管理局(FDA)以及欧洲药品管理局指南建议API最大限度地不含杂质。
本发明提供一种用于制备不含一种或多种杂质的软海绵素B类似物如艾日布林或其药学上可接受的盐的方法。
发明概述
在第一实施方案中，本发明提供艾日布林或其盐，其具有少于0.15％的一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质：
在第二实施方案中，本发明提供艾日布林或其盐，其基本上不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质。
在第三实施方案中，本发明提供艾日布林或其盐，其不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质。
在第四实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐具有少于0.15％的一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
(a)使用一种或多种选自分离、在合适的溶剂中制浆、酸-碱处理、液-液萃取、色谱法和用吸附剂处理的方法纯化粗制的艾日布林，
(b)将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
(c)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
在第五实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
(a)使用一种或多种选自分离、在合适的溶剂中制浆、酸-碱处理、液-液萃取、色谱法和用吸附剂处理的方法纯化粗制的艾日布林，
(b)将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
(c)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
在第六实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质：所述方法包括：
(a)使用一种或多种选自分离、在合适的溶剂中制浆、酸-碱处理、液-液萃取、色谱法和用吸附剂处理的方法纯化粗制的艾日布林，
(b)将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
(c)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
在第七实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐具有少于0.15％的一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
(a)用合适的试剂处理粗制的艾日布林以提供式(VII)的化合物
其中P是胺保护基，
(b)任选地纯化步骤(a)中获得的式(VII)的化合物，
(c)将所述式(VII)的化合物脱保护以提供艾日布林，和
(d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐。
在第八实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
(a)用合适的试剂处理粗制的艾日布林以提供式(VII)的化合物
其中P是胺保护基，
(b)任选地纯化步骤(a)中获得的式(VII)的化合物，
(c)将所述式(VII)的化合物脱保护以提供艾日布林，和
(d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐。
在第九实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
(a)用合适的试剂处理粗制的艾日布林以提供式(VII)的化合物
其中P是胺保护基，
(b)任选地纯化步骤(a)中获得的式(VII)的化合物，
(c)将所述式(VII)的化合物脱保护以提供艾日布林，和
(d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐。
在第十实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐具有少于0.15％的一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
(a)用磺酰化剂处理式(II)的化合物以提供式(III)的化合物：
其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或者任选取代的C5-C12芳基；
(b)将式(III)的化合物依次转化为式(IV)的化合物和艾日布林：
(c)纯化从步骤(b)获得的粗制的艾日布林，
(d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
(e)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
在第十一实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
(a)用磺酰化剂处理式(II)的化合物以提供式(III)的化合物：
其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或者任选取代的C5-C12芳基；
(b)将式(III)的化合物依次转化为式(IV)的化合物和艾日布林：
(c)纯化从步骤(b)获得的粗制的艾日布林，
(d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
(e)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
在第十二实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
(a)用磺酰化剂处理式(II)的化合物以提供式(III)的化合物：
其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或者任选取代的C5-C12芳基；
(b)将式(III)的化合物依次转化为式(IV)的化合物和艾日布林：
(c)纯化从步骤(b)获得的粗制的艾日布林，
(d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
(e)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
在第十三实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐具有少于0.15％的一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
(a)用磺酰化剂处理式(II)的化合物以提供式(III)的化合物：
其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或者任选取代的C5-C12芳基；
(b)将式(III)的化合物依次转化为式(VIII)的化合物和艾日布林：
(c)纯化从步骤(b)获得的粗制的艾日布林，
(d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
(e)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
在第十四实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
(a)用磺酰化剂处理式(II)的化合物以提供式(III)的化合物：
其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或者任选取代的C5-C12芳基；
(b)将式(III)的化合物依次转化为式(VIII)的化合物和艾日布林：
(c)纯化从步骤(b)获得的粗制的艾日布林，
(d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
(e)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
在第十五实施方案中，本发明提供一种用于制备艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，所述艾日布林或其药学上可接受的盐不含一种或多种选自式IV的化合物或式V的化合物或式VI的化合物或其异构体的杂质，所述方法包括：
(a)用磺酰化剂处理式(II)的化合物以提供式(III)的化合物：
其中R1选自直链或支链C1-C10烷基或者任选取代的C5-C12芳基；
(b)将式(III)的化合物依次转化为式(VIII)的化合物和艾日布林：
(c)纯化从步骤(b)获得的粗制的艾日布林，
(d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
(e)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
在第十六实施方案中，本发明提供艾日布林的酸加成盐，其选自马来酸艾日布林、富马酸艾日布林、草酸艾日布林、柠檬酸艾日布林、乙酸艾日布林、苯甲酸艾日布林、丁酸艾日布林、苯磺酸艾日布林、对甲苯磺酸艾日布林和三氟甲磺酸艾日布林。
在第十七实施方案中，本发明提供式(VII)的化合物或其盐，
其中P是胺保护基。
在第十八实施方案中，本发明提供式VI的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
发明详述
在另一个方面，本发明提供式I的粗制的艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化。粗制的艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化可通过一种或多种选自分离、在合适的溶剂中制浆、酸-碱处理、液-液萃取、色谱法和用吸附剂处理的方法进行。
可用于纯化粗制的艾日布林或其药学上可接受的盐的合适的分离方法包括倾析或者过滤或者从溶剂中沉淀或者通过向溶液中加入反溶剂或通过蒸发溶液等沉淀或者本领域已知的任何其它合适的分离技术。任选地，所述沉淀可以产生包括其溶剂合物和水合物的结晶化合物。可用于所述分离的合适溶剂包括水、醇、酮、烃、卤代烃、酯、醚、极性非质子溶剂、腈或其任何混合物。
可用于通过在合适的溶剂中制浆来纯化粗制的艾日布林或其药学上可接受的盐的合适的溶剂包括水、醇、酮、烃、卤代烃、酯、醚、极性非质子溶剂、腈或其任何混合物。
粗制的艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化可使用酸-碱处理进行。酸-碱处理可通过用合适的酸或合适的碱处理艾日布林或其药学上可接受的盐以形成艾日布林的相应的酸加成盐或碱加成盐来进行。所得艾日布林的酸加成盐或碱加成盐可任选地通过重结晶或用合适的溶剂洗涤或在合适的溶剂中制浆来纯化。所得艾日布林的酸加成盐或碱加成盐任选地用合适的脱盐剂处理，以得到基本上不含一种或多种杂质的艾日布林或其药学上可接受的盐。可用于酸-碱处理的合适溶剂包括水、醇、酮、烃、卤代烃、酯、醚、极性非质子溶剂、腈或其任何混合物。
粗制的艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化可通过液-液萃取进行。在所述方法中，将化合物溶解在合适的第一溶剂中以获得溶液，用与该溶液不混溶的第二溶剂洗涤所得溶液，并从所述洗涤后获得的溶液中分离纯化合物。
可用于纯化粗制的艾日布林或其药学上可接受的盐的合适的色谱技术选自柱色谱法、快速色谱法、离子交换色谱法、超临界流体色谱法、高效液相色谱法(反相和正相)、膨胀床吸附色谱法和模拟移动床色谱法或其组合。
可用于色谱技术的合适溶剂包括水、醇、酮、烃、卤代烃、酯、醚、极性非质子溶剂、腈或其任何混合物。
合适的流动相(包括缓冲液如三氟乙酸盐、磺酸盐、磷酸盐、氯乙酸盐、甲酸盐、乙酸盐、甲酸铵、碳酸氢铵、硼酸盐、磷酸氢钾等，或超临界气体如二氧化碳(CO2)、氙(Xe)、一氧化二氮(N2O)、六氟化硫(SF6)、氨(NH3)、水(H2O)、乙烷(C2H6)、丙烷(C3H8)、正丁烷(C4H10)等)与上述合适的溶剂组合可用于色谱技术中，以从粗制化合物中分离杂质，进而产生纯化合物。
可用于测定艾日布林或其药学上可接受的盐的纯度或者纯化艾日布林或其药学上可接受的盐的色谱法(例如HPLC、UPLC等)包括使用选自以下的色谱柱：Torus、RestekBiphenyl、YMC Pro C18、Princeton Diol、Acquity CSH Phenyl Hexyl、ZORBAX Rx-SIL、ACE 3C18、Waters X-Bridge C18或任何其它合适的色谱柱。例如，以下方法可用于测定艾日布林或药学上可接受的盐的纯度：
HPLC法-1：色谱柱：ACE C18-300；波长：200nm；浓度：0.5mg/mL；稀释剂：水:乙醇(95:5)，流速：0.5mL/minute；流动相：水、乙腈和IPA
HPLC法-2：色谱柱：waters X-Bridge C18；波长：200nm；浓度：0.5mg/mL；稀释剂：水:乙醇(95:5)，流速：1mL/minute；流动相：水、乙腈和甲醇
UPLC方法：色谱柱：Acquity Peptide CSH 150x2.1mm x 1.7μm(Waters)；流速：0.3Ml/minute；注射进样：1.0μL；流动相：0.1％v/v H3PO4(水溶液)和乙腈；检测器：二极管阵列-单通道(Diode Array-single channel)200nm
根据需要分离的具体杂质，可以使用合适的流动相和合适的梯度程序。
可在色谱技术中用作吸附剂的合适树脂包括阳离子交换树脂、阴离子交换树脂、螯合树脂、合成吸附剂、非离子树脂或其组合。树脂可以是亲脂性的、亲水性的和/或疏水性的。
粗制的艾日布林或其药学上可接受的盐的纯化可通过以间歇方式用吸附剂处理来进行。可用于纯化第一和第二实施方案中提供的化合物的合适的吸附剂包括硅胶、活性氧化铝、分子筛、硅酸镁、合成树脂等；或者本领域已知的任何其它合适的吸附剂。
纯化方法可使用本发明描述的一种或多种纯化方法进行一次或多次，以完全除去杂质或得到艾日布林或其药学上可接受的盐的所需纯度。
一方面，可用于制备式(VII)化合物的合适的胺保护基包括芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(t-BOC)、苄氧基羰基(Z)、烯丙氧基羰基(Alloc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基磺酰基(SES)、苯甲酰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯基磺酰基、芳基磷酰基和烷基磷酰基、苯基磺酰基和苄基磺酰基、邻硝基苯基亚磺酰基、邻硝基苯氧基乙酰基或本领域已知的任何其它胺保护剂。此类已知的胺保护剂的实例参见T.W.Green,P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,”Wiley-Interscience,New York,pages 494-653,1999。
在另一方面，可用于脱保护式(VII)化合物以制备艾日布林的合适的脱保护技术包括：在金属(包括Raney镍、钯碳等)存在下使用氢气进行催化氢化；或使用酸或碱进行水解；或使用氟源(例如四正丁基氟化胺)；或使用本领域已知的任何其它合适的脱保护技术。任选地，催化氢化可以在一种或多种合适的试剂的存在下进行。可以使用的合适的试剂包括但不限于酸、碱、树脂和它们的任何混合物，它们可以单独使用或以其在水、有机溶剂或它们的混合物中的溶液形式使用。可用于脱保护式(VII)化合物的合适溶剂包括水、醇、醚、脂族和脂环族烃、卤代烃、芳香烃、腈、极性非质子溶剂、硝基甲烷或其混合物。
另一方面，本发明提供式(VII)化合物的纯化。式(VII)化合物的纯化可以通过一种或多种选自分离、在合适溶剂中制浆、酸-碱处理、液-液萃取、色谱法和用吸附剂处理的方法进行。
一方面，可用于将式(II)化合物转化为式(III)化合物的合适的磺酰化剂包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯等或本领域已知的任何其它合适的磺酰化剂。
使用氨源将式(III)的化合物依次转化为式(IV)的化合物和艾日布林。可以使用的合适的氨源包括氢氧化铵或氨在溶剂中的溶液，如氨的THF溶液或氨的二噁烷溶液等，或本领域已知的任何其它氨源。
定义
除非另有说明，以下定义用于本发明中。通常而言，给定基团或化合物中存在的碳原子的数目指定为“Cx-Cy”，其中x和y分别是下限和上限。例如，指定为“C1-C6”的基团包含1-6个碳原子。如本文定义中所用的碳数是指碳主链和碳支链，但不包括取代基的碳原子，所述取代基例如烷氧基取代基等。
“醇”是含有与羟基结合的碳的有机化合物。“C1-C6醇”包括甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、六氟异丙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、环己醇、苯酚、甘油等。
“烃溶剂”是液态烃化合物，其可以是直链、支链或环状的，并且可以是饱和的或具有多达两个双键或是芳族的。“C5-C15脂族或芳族烃”的实例包括正戊烷、异戊烷、新戊烷、正己烷、异己烷、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、新己烷、正庚烷、异庚烷、3-甲基己烷、新庚烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、3,3-二甲基戊烷、3-乙基戊烷、2,2,3-三甲基丁烷、正辛烷、异辛烷、3-甲基庚烷、新辛烷、环己烷、甲基环己烷、环庚烷、石油醚、苯、甲苯、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、二氢化茚、萘、四氢化萘、三甲基苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、茴香醚、C6-C12芳族烃等。
“醚”是指包含与另外两个碳原子键合的氧原子-O-的有机化合物。“C2-C6醚”包括乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁醚、二甲基呋喃、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、茴香醚等。
“卤代烃”是含有与卤素键合的碳的有机化合物。卤代烃包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯、全氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯仿、四氯化碳等。
“酯”是指包含与另外两个碳原子键合的羧基-(C＝O)-O-的有机化合物。“C3-C10酯”包括乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯等。
“酮”是指包含与另外两个碳原子键合的羰基-(C＝O)-的有机化合物。“C3-C10酮”包括丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、酮等。
“腈”是指包含与另一个碳原子键合的氰基-(C≡N)的有机化合物。“C2-C6腈”包括乙腈、丙腈、丁腈等。
“极性非质子溶剂”包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮等；
本文所用的“不含”是指具有一种或多种低于其检测限的单个杂质的化合物，或者通过HPLC法或UPLC法或任何其它分析方法测定未检测到杂质的化合物。检测限的值取决于用于检测或定量一种或多种杂质的分析方法。
本文所用的“基本上不含”是指通过HPLC法或UPLC法或任何其它分析方法测量，具有一种或多种小于约0.05％或小于约0.01％或小于约0.001％或小于约0.0001％或小于约0.00001％或小于约0.000001％的单个杂质的化合物。
将参考以下实施例更为详细地解释本发明的某些具体方面和实施方案，这些实施例的提供仅是用于说明目的，无论以任何方式都不应被解释为是对本发明范围的限制。所述操作的合理变化也在本发明的范围之内。虽然已经解释并描述了本发明的一些具体方面，但对于本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，还可做各种其他改变和变化。因此，在本发明范围之内的所有此类变化和修改皆覆盖于所附权利要求书。
实施例
实施例-1：艾日布林的制备
在-20℃至-10℃下，在氮气下，将吡啶(103μl，在氮气下在二氯甲烷中制备的0.33M溶液)和三甲基吡啶(350μl)加入到式II化合物(484mg)在二氯甲烷(9.1mL)中的溶液中。在-10℃下缓慢加入甲苯磺酸酐溶液(在氮气下238mg溶于5mL二氯甲烷)，并将所得混合物在-20℃至-10℃下搅拌90分钟。加入水(1.9mL)，将溶液温热至室温。加入IPA(48mL)和氢氧化铵(53mL的28％溶液)，并将混合物搅拌23小时。再加入氢氧化铵(5.3mL的28％溶液)，并将混合物搅拌17小时。将所得混合物真空浓缩至总体积约30mL。加入二氯甲烷(15ml)和碳酸氢钠/碳酸钠/水(9:9:182w/w/w,4.5g)的混合物。分离各相，将水相用二氯甲烷(12mL)再萃取，并将合并的有机相在<30℃下真空浓缩。向残留物中加入乙腈(6mL)，并在<30℃下真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷；甲醇/二氯甲烷/28％氢氧化铵)，得到标题化合物(352mg)。
将得到的化合物溶于二氯甲烷(20mL)，并用碳酸氢钠/碳酸钠/水(9:9:182w/w/w,25mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(10mL)再萃取。将合并的有机萃取物在<30℃下真空浓缩。用氮气吹扫残留物，然后溶解于在氮气下制备的无水二氯甲烷/戊烷(3:1v/v,8.5mL)中。在氮气下通过氮气冲洗的套管过滤所得溶液，然后用无水二氯甲烷/戊烷(3:1v/v,8.5mL)洗涤。将滤液在<30℃下真空浓缩。将残留物溶解在乙腈(2mL)中并在<35℃下真空浓缩，得到标题化合物，其为玻璃质白色固体(311mg,65％)。
实施例-2：艾日布林的纯化
将粗制的艾日布林在甲醇中的浓缩溶液使用超临界流体色谱法在PrincetonDiol色谱柱上纯化(流动相：二氧化碳和甲醇；二氧化碳:甲醇的梯度比：15％甲醇至35％甲醇至15％甲醇)。合并含有纯化的艾日布林的流分并浓缩，得到艾日布林。
使用梯度HPLC方法(色谱柱：ACE C18-300；波长：200nm；浓度：0.5mg/mL；稀释剂：水:乙醇(95:5)，流速：05mL/minute；流动相：水、乙腈和IPA)
式IV化合物的含量：未检测到；
式V化合物的含量：未检测到；
式VI化合物的含量：未检测到。
实施例-3：甲磺酸艾日布林的制备
将使用甲磺酸(201mg)、水(21.0g)和28％氢氧化铵(5.53g)制备的储备溶液的一部分(5.33g，含有40.1mg甲磺酸)加入到在乙腈(3.9mL)中的艾日布林(311mg)中。搅拌20分钟后，将溶液在<30℃下真空浓缩至约2mL。加入新鲜乙腈(10mL)，并将溶液在<30℃下真空浓缩至约1ml。加入新鲜乙腈(10mL)，并将溶液在<30℃下真空浓缩至干燥。然后将该过程再重复三次，并达到最终浓度。用氮气吹扫残留物，然后溶解于在氮气下制备的无水二氯甲烷/戊烷(3:1v/v,7.3mL)中。在氮气下通过氮气冲洗的套管过滤得到的溶液，然后用无水二氯甲烷/戊烷(3:1v/v,3mL)洗涤。将滤液在<30℃下真空浓缩。用氮气吹扫残留物，然后溶解于在氮气下制备的无水二氯甲烷/戊烷(1:1v/v,7.4mL)中。在氮气下通过氮气冲洗的套管将所得溶液过滤到无水戊烷(33.4mL)中。将所得悬浮液搅拌25小时，然后在真空/氮气下通过氮气冲洗的PTFE套管过滤，再用无水戊烷(15mL)洗涤。将该物质在氮气流下真空干燥46小时，得到标题化合物。
使用梯度HPLC方法分析所得艾日布林：式IV化合物的含量：未检测到；式V化合物的含量：未检测到；式VI化合物的含量：未检测到。
实施例4：
N-Fmoc-(1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-21-甲氧基-14-甲基-8,15-二(亚甲基)-2,19,30,34,37,39,40,41-八氧杂九环[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]四十一烷-24-酮的制备
将艾日布林(60mg)加入10ml双颈圆底烧瓶中，并通过3次真空/氮气再填充循环而惰性化。加入乙醚(1mL)和二氯甲烷(0.2mL)。将搅拌的溶液置于冰水浴中，并加入9-芴基甲基氯甲酸酯(25mg)的乙醚(0.7mL)溶液。将所得混合物温热至室温并搅拌23小时。将混合物用二氯甲烷(4mL)稀释，并用碳酸钠:碳酸氢钠:水(9:9:182w:w:w,3mL)溶液洗涤。然后用二氯甲烷(10mL)再萃取水相。干燥(K2CO3)合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩滤液。将残留物在硅胶上用CombiFlash自动纯化系统纯化，用MTBE/庚烷洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(51mg)。
实施例-5：艾日布林的制备
将氢氧化铵(0.5mL的28-30％溶液)加入到冰水浴冷却的搅拌中的N-Fmoc-(1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-21-甲氧基-14-甲基-8,15-双(亚甲基)-2,19,30,34,37,39,40,41-八氧杂九环[24.9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]四十一烷-24-酮(51mg)在异丙醇(1mL)和二氯甲烷(0.2mL)的混合物中的溶液中。搅拌67小时后，将混合物在<30℃的水浴中真空浓缩。向残留物中加入二氯甲烷(5mL)和碳酸钠:碳酸氢钠:水(9:9:182w:w:w,1mL)。分离各相，将水相用二氯甲烷(5mL)再萃取。将合并的有机萃取物在<30℃水浴中真空浓缩。将残留物通过快速柱色谱法纯化，用MTBE/MeOH/二氯甲烷/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物。
使用梯度HPLC方法分析所得艾日布林：式IV化合物的含量：未检测到；式V化合物的含量：未检测到；式VI化合物的含量：未检测到。
实施例-6：艾日布林马来酸盐的制备
将粗制的艾日布林(115mg，UPLC纯度为94.8％)溶解在乙酸乙酯(0.5mL)中，并在室温下搅拌。加入马来酸(16.5mg)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤分离的固体，用乙酸乙酯(5mL)洗涤，在真空和氮气流下干燥，得到标题化合物。
UPLC测定的纯度：98.8％；式IV化合物的含量：未检测到；式V化合物的含量：未检测到；式VI化合物的含量：未检测到。
实施例-7：艾日布林草酸盐的制备
将粗制的艾日布林(104mg，UPLC纯度为94.8％)溶解于乙酸乙酯(0.5mL)中，并在室温下搅拌。加入草酸(12.1mg)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到白色固体，将其与MTBE(2mL)一起研磨。过滤固体，用MTBE(3×2mL)洗涤，并在真空下用氮气流干燥，得到标题化合物。
UPLC测定的纯度：98.4％；式IV化合物的含量：未检测到；式V化合物的含量：未检测到；式VI化合物的含量：未检测到。
实施例-8：艾日布林富马酸盐的制备
将粗制的艾日布林(105mg，UPLC纯度为94.8％)溶于甲醇(0.5mL)并在室温下搅拌。加入富马酸(16mg)的甲醇(0.5mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，并加入MTBE(1mL)。将混合物搅拌30分钟，过滤分离的固体，用MTBE(3×2mL)洗涤，并在真空下用氮气流干燥，得到标题化合物。
UPLC测定的纯度：98.2％；式IV化合物的含量：未检测到；式V化合物的含量：未检测到；式VI化合物的含量：未检测到。
实施例-9：艾日布林甲苯磺酸盐的制备
将粗制的艾日布林(136mg，UPLC纯度为94.8％)溶解于乙腈(2.5mL)中。加入甲苯磺酸一水合物(34.7mg)在28％氢氧化铵水溶液(1.95mL)和水(0.5mL)中的溶液。将混合物在25-30℃下减压浓缩。将残留物与乙腈(8×3mL)共沸，得到白色泡沫状物(188mg)。将泡沫状物溶于DCM/戊烷(3:1,v/v,3mL)并过滤，用DCM/戊烷(3:1,v/v,2×1mL)洗涤，得到澄清溶液，将其浓缩至白色泡沫状物(202mg)，然后溶于DCM/戊烷(1:1,v/v,2mL)。在氮气下，在室温搅拌下，将该溶液加入到戊烷(15mL)中。观察到立即出现了沉淀。将残留物用DCM/戊烷(1:1,v/v,2×0.25mL)洗涤。将浆液搅拌24h，然后在氮气下通过封闭的过滤器过滤。用戊烷(6.5mL)洗涤固体，并在真空下用氮气流干燥过夜，得到甲苯磺酸盐，其为白色固体。
使用UPLC分析：式IV化合物的含量：未检测到；式V化合物的含量：未检测到；式VI化合物的含量：未检测到。
实施例-10：艾日布林的纯化
将粗制的艾日布林用反相制备型UPLC(色谱柱：Acquity CSH C18柱；梯度法；流动相：甲酸和乙腈水溶液)纯化。收集相关流分，合并，并在旋转蒸发器上浓缩至干燥，得到艾日布林。
使用梯度HPLC方法分析所得艾日布林：式IV化合物的含量：未检测到；式V化合物的含量：未检测到；式VI化合物的含量：未检测到。
Claims (18)
1.艾日布林或其药学上可接受的盐，其具有少于0.15％的一种或多种选自式IV的化合物、式V的化合物和式VI的化合物或其异构体的杂质，
2.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含一种或多种选自式IV的化合物、式V的化合物和式VI的化合物或其异构体的杂质。
3.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含式IV的化合物。
4.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含式V的化合物。
5.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐基本上不含式VI的化合物。
6.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐不含一种或多种选自式IV的化合物、式V的化合物和式VI的化合物或其异构体的杂质。
7.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐不含式IV的化合物。
8.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐不含式V的化合物。
9.权利要求1的化合物，其中艾日布林或其药学上可接受的盐不含式VI的化合物。
10.制备权利要求1的艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)使用一种或多种选自分离、在合适的溶剂中制浆、酸-碱处理、液-液萃取、色谱法和用吸附剂处理的方法纯化粗制的艾日布林，
(b)将步骤(a)中获得的艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐，和
(c)任选地纯化所述艾日布林的药学上可接受的盐。
11.权利要求10的方法，其中使用色谱方法纯化所述粗制的艾日布林。
12.权利要求11的方法，其中使用快速色谱法或离子交换色谱法或超临界流体色谱法或高效液相色谱法纯化所述粗制的艾日布林。
13.权利要求10的方法，其中通过分离艾日布林的酸加成盐来纯化所述粗制的艾日布林。
14.权利要求13的方法，其中所述艾日布林的酸加成盐是通过用选自马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、丁酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸的酸处理艾日布林来制备的。
15.权利要求10的方法，其中通过从一种或多种选自水、醇、酮、烃、卤代烃、酯、醚、极性非质子溶剂和腈的溶剂中分离来纯化所述粗制的艾日布林或其药学上可接受的盐。
16.制备权利要求1的艾日布林或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)用合适的试剂处理粗制的艾日布林以提供式(VII)的化合物
其中P是胺保护基，
(b)任选地纯化步骤(a)中获得的式(VII)的化合物，
(c)将所述式(VII)的化合物脱保护以提供艾日布林，和
(d)任选地将所述艾日布林转化为艾日布林的药学上可接受的盐。
17.式(VII)的化合物或其盐或异构体，
其中P是胺保护基。
18.式VI的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
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