CN105801599A - 软海绵素b类似物 - Google Patents

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CN105801599A CN201610168989.6A CN201610168989A CN105801599A CN 105801599 A CN105801599 A CN 105801599A CN 201610168989 A CN201610168989 A CN 201610168989A CN 105801599 A CN105801599 A CN 105801599A
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Abstract

本发明涉及具有药用活性的软海绵素B类似物的晶形。该类似物的晶形具有进一步作为软海绵素B类似物E7389(一种具有潜在抗癌特性的化合物)的合成中的合成中间体的用途。

Description

软海绵素B类似物
本申请是申请日为2009年4月3日、发明名称为“软海绵素B类似物”、申请号为200980121314.4发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2008年4月4日提交的美国临时申请号61/042,643和2008年4月11日提交的美国临时申请号61/071,111的优先权，两者均通过全文引用结合于本文。
技术领域
本发明涉及具有药用活性的软海绵素B类似物。在某些实施方案中，该类似物具有晶形和/或具有进一步作为软海绵素B类似物E7389(一种具有潜在抗癌特性的化合物)的合成中的合成中间体的用途。
背景技术
软海绵素B，一种潜在的抗癌剂，最初从海洋海绵黑色软海绵(Halichondriaokadai)中分离。其还在西太平洋海绵(Axinellasp.)、新西兰东海岸海绵(Phakelliacarteri)和(Lissondendryxsp.)中发现。已经证明软海绵素B在体外抑制微管蛋白聚合、微管装配、βs-微管蛋白交联、GTP和长春碱结合至微管蛋白和微管蛋白-依赖的GTP水解。还显示其在体外和体内具抗癌活性。
Aicher等在1992年公开软海绵素B的全合成。参见Aicher、T.D等、J.Am.Chem.Soc.114:3162-3164和Zheng、W.J等、J.Bioorg、Med.Chem.Lett.2004,14,5551。软海绵素B和各种类似物的合成也已在美国专利6,214,865；6,365,759；6,469,182和6,653,341中；在美国公布的专利申请2004/0198806和2006/0104984中以及在PCT公布的申请WO2005/118565中描述，所有这些均通过全文引用结合于本文。
发明内容
本发明涉及具有药用活性的软海绵素B类似物。所述类似物具有晶形和/或具有进一步作为合成软海绵素B类似物E7389(一种具有潜在抗癌特性的化合物)中的合成中间体的用途。因此，本发明涉及ER-076349一水合物的晶形；ER-809681的晶形；化合物ER-820057或ER-820057的晶形；化合物ER-818906或ER-818906的晶形；化合物ER-819531或ER-819531的晶形和化合物ER-111197或ER-111197的晶形。本发明也涉及含这些化合物的药用组合物以及通过给予所述化合物治疗癌症的方法。
附图说明
图1-A是ER-076349-00一水合物单晶结构的ORTEP绘图。
图1-B是ER-076349一水合物沿b-轴的晶胞堆积图(packingdiagram)。
图1-C是自异丙醇结晶的ER-076349一水合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图1-D是自各种溶剂结晶的ER-076349一水合物的一段XRPD图谱。
图1-E是自乙醇结晶的ER-076349一水合物的DSC图。
图1-F是自异丙醇结晶的ER-076349一水合物的DSC图。
图1-G是自丙腈结晶的ER-076349一水合物的DSC图。
图2-A是ER-818906单-乙腈溶剂化物的单晶结构的ORTEP绘图。
图2-B是ER-818906单乙腈溶剂化物沿c-轴的晶胞堆积图。
图2-C是ER-818906(epi-C20二醇)单-乙腈溶剂化物的XRPD图谱。
图3-A是ER-819531(epi-C23二醇)一水合物的单晶结构的ORTEP绘图。
图3-B是ER-819531(epi-C23二醇)一水合物沿b-轴的晶胞堆积图。
图3-C是ER-819531(epi-C23二醇)的XRPD图谱。
图4-A是ER-820057(epi-C23胺)的XRPD图谱。
图5-A是ER-111197(epi-C34二醇)一水合物的单晶结构的ORTEP绘图。
图5-B是ER-111197(epi-C34二醇)一水合物沿a-轴的晶胞堆积图。
图5-C是自单晶数据产生的ER-111197的模拟XRPD图谱。
图6-A是ER-809681(环氧化物)的单晶结构的ORTEP绘图。
图6-B是ER-809681(环氧化物)沿b-轴的晶胞堆积图。
图6-C是ER-809681(环氧化物)的XRPD图谱。
图6-D是经计算的ER-809681(环氧化物)的XRPD。
具体实施方式
如在美国专利6,214,865中描述的，软海绵素B类似物，ER-086526(鉴定为化合物B-1939)是潜在的抗肿瘤剂。ER-086526由中间体二醇化合物，ER-076349(鉴定为化合物B-1793)制备。美国专利6,214,865描述ER-076349(B-1793)的制备及其在制备几个其它软海绵素B类似物中的应用。
在PCT公布申请WO2005/118565中描述了一条备选的经由ER-076349合成ER-086526的路径。依据WO2005/118565，将ER-076349如下转化为ER-086526：
在WO2005/118565的方法中，在原位使ER-076349反应形成甲苯磺酸酯，ER-082892，然后其在原位转化为环氧化物，ER-809681，之后形成ER-086526，如在以下流程中所示：
ER-076349自各种溶剂结晶为一水合物。环氧化物，ER-809681，也可被分离为晶体化合物。晶体ER-076349一水合物(实施例1)和晶体ER-809681(实施例6)代表本发明分开的实施方案。
在多步合成中，例如那些在美国专利号6.214,865和WO2005/118565中描述的，制备中间体，并且可在比较早的步骤将不需要的副产物或杂质往后带。常常导入过滤、分离和/或纯化步骤，以除去不需要的副产物或杂质。加入这样的步骤不仅可增加成本而且降低合成的总收率。在多步骤合成中具有晶体中间体可解决这些问题。晶体中间体提供某些优点—高纯度的中间体可降低对其它纯化步骤的需求和降低合成过程的成本。在制备ER-086526中，具有作为高纯度的中间体的晶体ER-076349一水合物允许从其C25差向立体异构体分离。在大批的晶体ER-076349中，C25差向立体异构体的量一般低于0.1wt％。
本发明也涉及ER-076349的某些非对映异构体的晶形。一种或多种非对映异构体为具有的几个手性碳原子的化合物的多步骤合成中出现的常见杂质。对各种非对映异构体进行特征鉴定，以鉴别在所需化合物的制备中发生或可能发生的差向立体异构体杂质是有用的。鉴别差向立体异构体杂质可导致方法改进，以减少、避免、量化或去除杂质。各种差向立体异构体的晶形使得能够进行具体的差向立体异构体的特殊特征及其在合成中的鉴定。另外，具体的差向立体异构体的结晶可为去除其的手段并且因此使需要的化合物纯化。ER-076349的差向立体异构体的晶形满足在合成ER-086526中的这些需求。以下的涉及ER-076349的化合物的晶形代表本发明更多的实施方案：ER-809681；ER-820057；ER-818906；ER-819531；和ER-111197，所有这些均表现出抗癌活性。为了本公开的目的，该组化合物和化合物的晶形统称为软海绵素B类似物以及个别地被称为软海绵素B类似物。
有多种类型的可与依据本发明的软海绵素B类似物治疗联合使用的抗-癌症途径(approaches)。这些途径包括，例如，与化学治疗剂(参见如下)、生物制剂(如激素药物、细胞因子(如白细胞介素、干扰素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF))、趋化因子、疫苗抗原和抗体)、抗-血管生成剂(如血管抑素和内皮抑素)、放射和手术一起治疗。
本发明的方法可使用这些途径，以治疗同样类型的癌症，如本领域已知的用于治疗这些癌症的那些途径一样，以及其它的可由本领域技术人员确定的途径。还有，可依据与本领域已知的对其应用的类似参数(如方案和剂量)实施这些途径。然而，如本领域所理解的，由于软海绵素B类似物与这些途径的额外的应用，调整这些参数中的某些参数可能是需要的。例如，如果一种药物通常作为单一治疗剂给予，当其与依据本发明的软海绵素B类似物合用时，减少该药物的剂量可能是需要的，如可由本领域技术人员确定的那样。以下提供本发明方法以及可用于这些方法中的组合物的实例。
几种不同类型的化学治疗药包括，例如，抗代谢药、抗生素、烷化剂、植物碱、激素药物、抗凝血剂、抗血栓形成剂和其它天然产物等，可与依据本发明的软海绵素B治疗联合使用。这些类别的药物以及可通过其应用治疗癌症的特异性的、非限制性实例如下。
可与软海绵素B类似物一起应用的抗代谢药包括，如甲氨蝶呤、嘌呤拮抗剂(如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉宾、克拉屈滨和喷司他丁)和嘧啶拮抗剂(如吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶(如5-FU)、阿糖胞苷和阿扎胞苷)。这些药物治疗特殊类型的癌症的应用为本领域所熟悉，并且这些药物可用于与软海绵素B类似物联合使用以治疗这些和其它类型的癌症。作为特异性的、非限制性实例，可将软海绵素B类似物与吉西他滨一起使用，治疗非小细胞肺癌、胰腺癌或转移性乳腺癌。在另外的实例中，可将软海绵素B类似物与卡培他滨联合使用，以治疗乳腺癌或结肠直肠癌。
如以上注意到的，可与软海绵素B类似物一起使用的另一类化学治疗药包括抗癌抗生素。这些药物包括，例如，蒽环霉素类药物(如多柔比星、表柔比星、柔红霉素和伊达比星)、阿霉素、放线菌素D、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素和博来霉素。如与以上提及的药物一起，使用这些药物治疗具体类型的癌症为本领域所熟悉，并且可将它们与软海绵素B类似物治疗联合使用，以治疗这些和其它类型的癌症。作为特异性的、非限制性实例，蒽环霉素类药物，诸如多柔比星素，可与软海绵素B疗法联合给予，以治疗乳腺癌或胰腺癌。或者，第三种药物环磷酰胺可用于该方法中。
烷化剂包括可与依据本发明的软海绵素B类似物联合给予的另一类化学治疗药。这样的药物的实例包括丙卡巴肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、顺铂、卡铂和亚硝基脲。可将软海绵素B类似物与这些药物一起用于治疗本领域已知使用这些药物治疗的癌症，以及用于治疗其它的癌症。例如，可将软海绵素B类似物与卡铂联合用于治疗非小细胞肺癌或卵巢癌。
可依据本发明与软海绵素B类似物一起给予的另一类型的化学治疗药是植物碱，诸如长春碱、长春新碱、依托泊苷、替尼泊苷、托泊替康、伊立替康、紫杉醇和多西他赛。作为特异性的、非限制性实例，可将软海绵素B类似物与伊立替康联合使用，以治疗结肠直肠癌，或与托泊替康一起治疗卵巢癌或非小细胞肺癌。
可依据本发明与软海绵素B类似物治疗联合使用的另外类型的抗-癌药为抗凝血剂和抗血栓形成剂。例如，可使用肝素(如低分子量肝素或硫酸肝素)或华法林。这些药物在治疗患者中的应用，通过，例如，注射或口服给药，为本领域所熟悉，因此它们可容易地适合于由本领域技术人员将其用于本发明中。
许多给予抗-癌药的途径为本领域所知，并可容易地适用于本发明中。在与软海绵素B类似物联合给予一种或多种药物的情况下，例如，所述药物可以单一的组合物一起给予或作为综合治疗方案的一部分分开给予。对于全身给药，可将药物通过，例如，静脉输注(持续或快速推注)给予。适当的时序安排和这样的给药剂量可易于由本领域技术人员根据例如在动物中的临床前研究和在人中的临床研究(如I期研究)确定。另外，如本领域充分理解的，可进行采用类似的药物以及监测因子，诸如血细胞计数(如嗜中性粒细胞和血小板计数)和患者生命体征的治疗分析。
用于给予化学治疗药的许多方案包括，例如，静脉给予一种药物(或多种药物)，随后在一段时期(如1-4周)后重复该治疗，在此期间患者从治疗的任何不利的副作用中恢复。在每次给药时使用两种药物，或者作为选择，使某些(或所有)的治疗仅包括一种药物(或药物的亚类(subset)，可能是需要的)。
作为包括在本发明中的治疗方案的特异性的、非限制性实例，可通过静脉输注软海绵素B类似物(如0.01-5mg/m2)0.5-3小时给予患者，随后静脉输注另一个药物(如吉西他滨、如500-900mg/m2)0.5-3小时。该治疗过程可每2-3周重复进行，如由本领域技术人员确定为可耐受的并且是有效的那样。在该方法的修改方法中，如以上指明的在第一天用两种药物进行治疗，紧接随后在后续的数周仅用第二种药物(如吉西他滨)治疗。
再有，如本领域所熟悉的，可联合给予止吐药物实施采用本发明的方法的治疗，所述止吐药物是用于减少癌症化疗的常见副作用恶心和呕吐的药物。这样的药物的实例包括强镇定剂(如吩噻嗪类，诸如氯丙嗪和丙氯拉嗪)、多巴胺拮抗剂(如甲氧氯普胺)、5-羟色胺拮抗剂(如昂丹司琼和格拉司琼)、大麻素类(如屈大麻酚)和苯并二氮杂类镇静剂。
除了以上提及的癌症，本发明的方法和组合物可用于治疗以下类型的癌症以及其它癌症：皮肤癌(如鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌或黑色素瘤)、前列腺癌、脑瘤和神经系统癌症、头和颈癌、睾丸癌、肺癌、肝癌(如肝细胞瘤)、肾癌、膀胱癌、胃肠癌、骨癌、内分泌系统癌症(如甲状腺癌和垂体瘤)和淋巴系统癌(如何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)。可采用本发明的方法治疗的其它类型的癌症包括纤维肉瘤、神经外胚层瘤、间皮瘤、表皮样淋巴瘤和卡波济氏肉瘤。
本发明也包括包含与其它的治疗剂，诸如以上所列的那些药物中的任何治疗剂组合的软海绵素B类似物的组合物。这些组合物中的药物优选被配制用于给予患者(如在生理盐水中)，或者作为选择，其可呈现在给药前需要进一步加工的形式。例如，所述组合物可包含冻干形式或需要稀释的浓缩形式的药物。可采用本领域的标准方法(参见，如Remington'sPharmaceuticalSciences(第18版)，A.Gennaro编著，1990，MackPublishingCo.,Easton,Pa.)，配制用于化疗方法中的药物制剂。
实施例
单晶X-射线衍射数据采集和结构测定
采用配备于193K运行的OxfordCryostream低-温设备的BrukerSMARTAPEXCCD(电荷耦合器)基衍射器采集数据。采用每帧0.3°的Ω(omega)扫描30秒，这样采集半球，检测数据。总共采集1271帧，最大分辨度为在数据采集末重新采集起先的50帧以监测衰变。采用SMART软件(用于CCD探测器系统的SMARTV5.625(NT)软件；BrukerAnalyticalX-raySystems,Madison,WI(2001))取回(retrieved)晶胞参数。并且采用SAINT对所有观察到的反射进行精修(refined)。采用SAINT软件(用于CCD探测器系统的SAINTV6.22(NT)软件；BrukerAnalyticalX-raySystems,Madison,WI(2001))使数据简化，校正Lp和衰变。通过直接的方法采用SHELXS-97程序(Sheldrick,G.M.SHELXS-90，用于晶体结构解析的程序，UniversityofGermany,1990.)解析结构，并用最小二乘法对F2进行修正，SHELXL-97，(Sheldrick、G.M.SHELXL-97，用于精修晶体结构的程序，UniversityofGermany,1997.)整合进SHELXTL-PCV6.10,(SHELXTL6.1(PC-Version)，用于结构解析和分子制图的程序库；BrukerAnalyticalX-raySystems,Madison,WI(2000))中。
X-射线粉末衍射(XRPD)数据采集程序
将少量的晶体材料用于以下描述的XRPD衍射研究。不将材料粉碎，这样可优选具有定向效应。在Scintag衍射器上采用石英片。采用铜辐照，在正常粉末衍射条件下，2-θ范围为5-70度，获得数据。不应用本底校正。表1列出数据采集参数。
表1.XRPD检测条件
实施例1：晶体ER-076349一水合物的特征鉴定
乙醇、异丙醇(IPA)、丙腈的XRPD图谱与乙腈/水样品的相同。如一水合物的特征鉴定基于该比较。乙腈/水晶体的X-射线晶胞清楚显示存在单一水分子。
A.ER-076349一水合物的结晶程序
从乙醇、异丙醇和丙腈结晶的ER-076349(XRPD样品)的特征鉴定：将ER-076349溶解于溶剂(5vol)中。于室温下使溶液蒸发，于超过16-24hr形成适于XRPD测试的晶体。
从乙腈/水溶液结晶的ER-076349(XRPD样品)：将ER-076349溶解于乙腈(1vol)中。向该溶液中缓慢加入水/乙腈溶液(10vol，2份水、1份乙腈)；如果溶液变得浑浊，可加入最小限度量的乙腈。用ER-076349(0.004wts)接种溶液。于室温下搅拌该混合物，并且在惰性气体流下蒸发溶剂，直至乙腈水平≤5％。将固体混浆于水(5vol)中，并过滤该混合物。于高真空和惰性气体流下干燥过滤的固体12-24小时。
从乙腈/水溶液结晶的ER-076349(单晶)：将ER-076349溶解于乙腈(5vol)中。然后加入水(0.5vol)。将容器于室温下储存，并且通风缓慢蒸发溶剂4周，缓慢形成适于X-射线结构研究的单晶。
B.ER-076349一水合物的单晶X-射线测定
用非常少量的巴拉通(paratone)油将尺寸为0.10x0.10x0.04mm的无色片状晶体安置在0.2nm的尼龙线圈上。采用以上描述的程序测定图1-A中显示的单晶结构。表2列出用于测定ER-076349一水合物的单晶结构的晶体数据和结构精修参数。在空间群P212121(#19)中通过分析系统消光解析该结构。各向异性地精修所有非氢原子。通过几何学方法计算氢并精修为骑式模型(ridingmodel)。用作衍射研究的晶体显示，在数据采集期间无分解。于50％椭圆体完成所有绘图。图1-B是ER-076349一水合物沿b-轴的晶胞堆积图，其显示晶体中的氢键合(虚线)的最好的图解。
表2.精修ER-076349一水合物的晶体数据和结构。
C.ER-076349一水合物的X-射线粉末衍射(XRPD)特征
图1-C是如上描述的从异丙醇结晶的ER-076340一水合物的XRPD图谱。表3显示在XRPD图谱中具有的相对强度的峰的列表。
图1-D是自包括乙腈和水、乙醇、异丙醇和丙腈的多种再结晶溶剂获得的ER-076349一水合物的一组代表性XRPD图谱。采用如上描述的获得图谱的同样的方法。
图1-E、1-F和1-G描绘ER-076349一水合物的差示扫描量热法(DSC)温谱图。图1-E描绘自乙醇溶液结晶的ER-076349的DSC图。该DSC显示在160℃的吸热峰。图1-F描绘自异丙醇溶液结晶的ER-076349的DSC图。该DSC显示在157℃的吸热峰。图1-G描绘自丙腈溶液结晶的ER-076349的DSC图。该DSC显示在161℃的吸热峰。
实施例2：ER-818906(epi-C20二醇)，单-乙腈溶剂化物的特征
A.产生X-射线和XRPD晶体样品的结晶程序
将ER-818906(1wt)悬浮于乙腈(10vol)中并温和地温热以保证完全溶解。于室温下使溶液放置，30分钟后晶体生长开始。16-24小时后形成适于X-射线结构分析的单晶样品。以下显示ER-818906(epi-C20二醇)的化学结构。
(Epi-C20非对映异构体)
B.ER-818906(epi-C20二醇)单-乙腈溶剂化物的单晶X-射线测定
用非常少量的巴拉通油将尺寸为0.12x0.12x0.10mm的无色块状晶体安置在0.2nm的尼龙线圈上。采用以上描述的程序测定图2-A中显示的单晶结构。表3列出用于测定ER-818906单-乙腈溶剂化物的单晶结构的晶体数据和结构精修参数。在空间群P21(#4)中解析该结构。各向异性地精修所有非氢原子。通过几何学方法计算氢并精修为骑式模型。Flack参数用于分析晶体。如果Flack参数值接近0，则通过结构元素精修给出的绝对结构很有可能被修正；如果该值接近1.0，则反相结构(另一对映体)很有可能被修正；如果该值接近0.5，则晶体很有可能是外消旋的。参见Flack,H.D..ActaCryst.A39,1983,876-881。Flack参数被精修至0.3(4)。该化合物的手性通过其合成来源证实。用于衍射研究的晶体显示，在数据采集期间无分解。于50％椭圆体完成所有绘图。图2-B是ER-818906单乙腈溶剂化物沿c-轴的晶胞堆积图。
表3.ER-818906单-乙腈溶剂化物的晶体数据和结构精修
C.ER-818906(epi-C20二醇)单-乙腈溶剂化物的X-射线粉末衍射(XRPD)特征
在移去样品后留下少量的材料用于实施例2A中的单晶研究。如上描述得到XRPD图谱。XRPD图谱示于图2-C中。表4显示在XRPD图谱中具有相对强度的峰的列表。
实施例3：ER-819531(eρi-C23二醇)一水合物的特征
A.XRPD品质样品的结晶程序
于室温下，将ER-819531(1wt)溶解于乙腈(10vol)中，并使温度降至-20℃并维持该温度16小时。16小时后形成适于粉末XRPD测试的晶体簇。以下显示ER-819531(epi-C23二醇)的化学结构。
(Epi-C23非对映异构体)
B.ER-819531(epi-C23二醇)一水合物的单晶X-射线测定
将一部分样品ER-819531溶解于乙腈、数滴甲苯和一滴水的混合物中。然后在小瓶中使其缓慢蒸发。此导致单晶，选择其中之一用于该研究中。用非常少量的巴拉通油将尺寸为0.12x0.12x0.04mm的无色块状晶体(blockcrystal)安置在0.2nm的尼龙线圈上。采用以上描述的程序测定图3-A中显示的单晶结构。表5列出用于测定ER-819531一水合物的单晶结构的晶体数据和结构精修参数。在空间群P212121(#19)中通过分析系统消光解析该结构。各向异性地精修所有非氢原子。通过几何学方法计算氢并精修为骑式模型。Flack参数用于分析晶体。如果Flack参数值接近0，则通过结构元素精修给出的绝对结构很有可能被修正；如果该值接近1.0，则反相结构(另一对映体)很有可能被修正；如果该值接近0.5，则晶体很有可能是外消旋的。参见Flack,H.D..ActaCryst.A39,1983,876-881。Flack参数被精修至0.50(16)。该化合物的手性通过其合成来源证实。用于衍射研究的晶体显示，在数据采集期间无分解。于50％椭圆体完成所有绘图。图3-B是显示晶体中的氢键合(虚线)的沿b-轴的晶胞堆积图。
表5.ER-819531一水合物的晶体数据和结构精修
C.ER-819531(epi-C23二醇)一水合物的X-射线粉末衍射(XRPD)特征
如上描述获得ER-819531一水合物的XRPD。XRPD图谱示于图3-C。表6显示在XRPD图谱中具有相对强度的峰的列表。
实施例4：ER-820057(epi-C23胺)的特征
A.ER-820057晶体样品的制备
于室温下，将ER-820057溶解于乙腈(10vol)中，并于室温下将该溶液静置。2小时后观察到晶体生长。16-24小时后分离适于粉末XRPD测试的晶体样品。以下显示ER-820057(epi-C23胺)的化学结构。
(Epi-C23非对映异构体)
B.ER-820057(eρi-C23胺)的X-射线粉末衍射(XRPD)特征
如上描述获得ER-820057一水合物的XRPD。XRPD图谱示于图4-A。表7显示在XRPD图谱中具有相对强度的峰的列表。
实施例5：ER-111197(epi-C34二醇)一水合物的特征
A.产生X-射线品质晶体的结晶程序
将ER-111197(1wt)溶解于乙腈(8vol)中。加入水(0.8vol)。于室温下任由溶液蒸发超过2-3天。如果没有形成晶体，则将溶液蒸发至干，并重复该程序直至晶体形成。以下显示ER-111197(epi-C34二醇)的化学结构。
(Epi-C24非对映异构体)
B.ER-111197(epi-C34二醇)一水合物的单晶X-射线测定
用非常少量的巴拉通油将尺寸为0.22x0.14x0.04mm的无色针状晶体安置在0.2nm的尼龙线圈上。采用以上描述的程序测定图5-A中显示的单晶结构。表7列出用于测定ER-111197一水合物的单晶结构的晶体数据和结构精修参数。在空间群P212121(#19)中通过分析系统消光解析该结构。各向异性地精修所有非氢原子。通过几何学方法计算氢并精修为骑式模型。Flack参数用于分析晶体。如果Flack参数值接近0，则通过结构元素精修给出的绝对结构很有可能被修正；如果该值接近1.0，则反相结构(另一对映体)很有可能被修正；如果该值接近0.5，则晶体很有可能是外消旋的。参见Flack,H.D..ActaCryst.A39,1983,876-881。Flack参数被精修至0.3(13)。该化合物的手性通过其合成来源证实。用于衍射研究的晶体显示，在数据采集期间无分解。于50％椭圆体完成所有绘图。图5-B是显示晶体中的氢键合(虚线)的沿a-轴的晶胞堆积图。
表7.ER-111197一水合物的晶体数据和结构精修
C.ER-111197(epi-C34二醇)一水合物的模拟X-射线粉末衍射图谱
自单晶数据产生的ER-111197的模拟XRPD图谱示于图5-C中。
实施例6：ER-809681(环氧化物)的性状
A.产生X-射线品质晶体的结晶程序
将ER-809681-00(50mg)溶解于二氯甲烷(0.25mL)中。加入戊烷(0.5mL)。搅拌溶液直至看上去均匀。于室温下缓慢蒸发溶液超过18小时。通过轻轻倒出上清液收集适于X-射线晶体学研究的晶体。以下显示ER-809681(环氧化物)的化学结构。
B.ER-809681(环氧化物)的单晶X-射线测定
单晶X-射线测定方法不同于以上描述的方法，在以下段落中详细介绍。
将大致尺寸为0.30x0.10x0.10mm的无色块状晶体C40H56O11安置在玻璃纤维上。单晶结构示于图6-A中。在具有的石墨单色化的Cu-Kα辐射源(graphitemonochromatedCu-Kαradiation)的RigakuRAXISRAPID图像信号板面积探测器上进行所有检测。从暴露15秒的3次振动完成指标化(Indexing)。晶体-至-探测器的距离为127.40mm。数据采集的晶胞常数和取向矩阵相应于具有以下尺寸的原始正交晶系晶胞： 对于Z＝4和F.W.＝712.88，计算的密度为1.223g/cm3。系统消光：h00：h±2n；0k0：k±2n；00l：l±2n独特测定空间群为：P212121(#19)。晶胞堆积图示于图6-B中。
于23±1℃的温度下采集数据，最大2θ值为136.5°。总共采集30次振动图像(oscillationimages)。使用于χ＝54.0°和φ＝15.0°，在30.0°步进中从80.0至260.0°的ω扫描，得到扫描数据。曝光率为15.0[sec./°]。使用于χ＝54.0°和φ＝105.0°，在30.0°步进中从80.0至260.0°的ω扫描实施第二次扫描。曝光率为15.0[sec./°]。使用于χ＝54.0°和φ＝180.0°，在30.0°步进中从80.0至260.0°的ω扫描实施又一次扫描。曝光率为15.0[sec./°]。使用于χ＝54.0°和φ＝270.0°，在30.0°步进中从80.0至260.0°的ω扫描实施再一次扫描。曝光率为15.0[sec./°]。使用于χ＝0.0°和φ＝0.0°秒，在30.0°步进中从80.0至260.0°的ω扫描实施又一次扫描。曝光率为15.0[sec./°]。晶体-至-探测器的距离为127.40mm。读出器以0.100mm像素模式工作。
数据简化：在采集的16412个反射中，934个是独特的(Rint＝0.043)；合并等同的反射。Cu-Kα辐射的线性吸收系数，μ为7.229cm-1。应用经验吸收修正，其导致透射因数范围在0.748至0.930之间。因为洛伦兹(Lorentz)效应和偏振效应而修正数据。
结构解析和精修：通过直接的方法(SHELX97:Sheldrick,G.M(1997))解析结构并用傅立叶(Fourier)技术展开(expanded)。参见DIRDIF99:Beurskens,P.T.,Admiraal,G.,Beurskens,G.,Bosnian,W.P.,deGelder,R.,Israel,R.和Smits,J.M.M.(1999),"TheDIRDIF-99programsystem,TechnicalReportoftheCrystallographyLaboratory."UniversityofNijmegen,荷兰。各向异性地精修非-氢原子。采用骑式模型精修氢原子。全矩阵最小二乘法对F2的精修的最终循环，如Σw(Fo 2-Fc 2)2描绘的(其中w＝最小二乘方的权)，基于7045个观察到的反射和461个可变参数。其汇集(最大参数位移是0.01乘其esd)未加权的和加权的一致性因子(agreementfactors)：R1＝Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|＝0.0630和wR2＝[Σ(w(Fo 2-Fc 2)2)/Σw(Fo 2)2]1/2＝0.2168。
观察值单位权的标准偏差为1.10，而计算的观察值单位权的标准偏差为[Σw(Fo 2-Fc 2)2/(No-Nv)1/2，其中No＝观察值的数量，而Nv为可变量的数量。在最终差值傅立叶图(finaldifferenceFouriermap)上的最大和最小峰分别相应于0.20和
中性原子散射因子取自Cromer和Waber的“X射线结晶学国际表(InternationalTablesforX-rayCrystallography)”第4卷，Kynoch出版社，Birmingham,England，表2.2A(1974)。反常色散效应包括在Fcalc(参见Ibers,J.A.&Hamilton,W.C；ActaCrystallogr.,17,781(1964))，和Δf'和Δf”的值得自Creagh,D.C.&McAuley,W.J.的“结晶学国际表”卷C，(A.J.C.Wilson编著),KluwerAcademic出版社，Boston，表4.2.6.8，第219-222页(1992)。质量衰减系数的值取自Creagh,D.C.&Hubbell,J.H..的“结晶学国际表”卷C，(A.J.C.Wilson编著)，KluwerAcademic出版社，Boston，表4.2.4.3，第200-206页(1992)。采用CrystalStructure晶体学软件包进行所有的计算。参见CrystalStructure3.7.0：晶体结构分析包，Rigaku和Rigaku/MSC(2000-2005),9009NewTrailsDr.TheWoodlandsTX77381USA；和CRYSTALSIssue10:Watkin,D.J.,Prout,CK.Carruthers,J.R.&Betteridge,P.W.,化学结晶学实验室(ChemicalCrystallographyLaboratory),Oxford,UK.(1996)。例外的情况是用于精修的计算，其是采用SHELX97:Sheldrick,G.M.(1997)计算的。
晶体数据：
强度检测：
结构解析和精修：
C.ER-809681(环氧化物)的X-射线粉末衍射(XRPD)特征
对此化合物的XRPD采集方法不同于以上描述的方法，唯一的区别是θ扫描范围是2-70°。XRPD图谱示于图6-C。
D.模拟XRPD图谱
由示于图6-D的单晶数据产生的模拟XRPD图谱。
实施例7：抗-癌症活性
采用如在Liu,J等AnticancerResearch,27:1509-1511(2007)中描述的细胞生长抑制试验，测定以上描述的、为所述晶形的化合物的抗-癌症活性。下表9中描述了用IC50nM表示的活性数据。MES-SA和MES-SA/Dx5–Rx1子宫肉瘤得自美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)并在推荐的条件下生长。
细胞生长抑制试验。以7.5x103个细胞/孔将细胞接种在96-孔板中被推荐的培养基中，该培养基补充有10％FBS和青霉素、链霉素和L-谷氨酰胺。经4小时孵育后，将试验化合物加至每个孔中，以得到范围从0至10μM的系列浓度。将培养物于37℃培养4天。采用亚甲兰基微培养试验(参见TowleM.J.等"InvitroandvivoanticanceractivitiesofsyntheticmacrocyclicketoneanaloguuesofhalichondrinB."CancerRes61:1013-1021,2001)的修正试验(参见FinlayG.J.等"Asemiautomatedmicroculturemethodforinvestigatinggrowthinhibitoryeffectsofcytotoxiccompoundsonexponentiallygrowingcarcinomacells."AnalBiochem139:272-277,1984)，测定细胞生长。移除培养基，并用100μl亚甲兰(500μg/ml)使细胞染色45min。用水洗涤后，在温和振摇下，将染色的细胞溶解于100μl的肌氨酸(1mg/ml)中90min。于A600-A405读板。
化合物易于产生P-糖蛋白介导的多重药物耐药性(MDR)。使用一对人子宫肉瘤细胞系：MES-SA，MDR负性亲本细胞系和Dx5-Rx1，衍生于长期暴露多柔比星的MES-SA的细胞系。该亚系(subline)以高水平表达P-糖蛋白。将两个细胞系以7.5x103个细胞/孔接种在增补了10％FBS和青霉素、链霉素和L-谷氨酰胺的McCoy's5A中，并如上检测细胞生长。在亲本细胞系和耐药细胞系中得到的IC50值的比率被称为倍数耐药(foldresistance)并提供化合物针对两个细胞系相互比较的易于形成P-糖蛋白介导的MDR的指示。
表9

Claims (8)

1.以下化合物的晶形：
。
2.权利要求1的化合物的晶形，其特征在于在13.0°2θ±0.2°2θ、15.0°2θ±0.2°2θ和15.9°2θ±0.2°2θ具有峰的X-射线粉末衍射图谱。
3.以下化合物的晶状单-乙腈溶剂化物：
。
4.权利要求3的晶状溶剂化物，其特征在于在7.9°2θ±0.2°2θ、23.7°2θ±0.2°2θ、32.8°2θ±0.2°2θ和40.0°2θ±0.2°2θ具有峰的X-射线粉末衍射图谱。
5.以下化合物的晶状一水合物：
。
6.权利要求5的晶状一水合物，其中所述晶状一水合物呈现外消旋形式。
7.权利要求5的晶状一水合物，其特征在于在8.1°2θ±0.2°2θ、13.1°2θ±0.2°2θ和14.3°2θ±0.2°2θ具有峰的X-射线粉末衍射图谱。
8.合成
ER-086526或E-7389的方法，
所述方法包括形成以下化合物的晶状一水合物：
ER-076349，
使所述ER-076349的晶状一水合物反应以不经过分离依次形成具有下式的化合物：
ER-082892
和具有下式的化合物：
ER-809681；
和由所述ER-809681产生ER-086526或E-7389。
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