CN85100625A

CN85100625A - 抗肿瘤药物组成物的制造方法

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Publication number: CN85100625A
Application number: CN85100625.6A
Authority: CN
Inventors: 哈达·克威斯
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1985-04-01
Filing date: 1985-04-01
Publication date: 1987-01-10
Also published as: CN1006758B

Abstract

本文介绍了一种药物组成物的制备方法。该药物组成物的活性组分为一种或多种化学通式为 (I)的化合物：

在通式中：

R：为可含一个或多个不饱和键的长链脂肪族烃基；R₁为氢或可含一个或多个不饱和键的长链脂肪族酰基；X：为氧且Y为氢，或者X和Y作为一个整体构成结构式为＝N-CH₂-CH₂-的基团；Z：为自 1至5的整数；q：为自1至4的整数。

Description

本发明涉及抗肿瘤药物组成物及其制造方法。

化学通式为：

的化合物在文献中是公知的而且已被应用于不同的工业领域中。例如，从英国第929397号专利中已知N-[2-2-（十七碳烯基）-2-咪唑啉-1-基-乙基]-油酰胺被用作多环氧沥青（Polyepoxydbitumens）的添加剂。《化学研究概要》杂志1981年第3期第84～85页（J.Chem.Res.Synop.1981/3/84-85）和德国专利公开说明书第2546180号介绍了N-｛2-[2-（8-十七碳烯基）-4，5-二氢-1H-咪唑-1-基]-乙基｝-9-十八碳烯酰胺的不同的立体异构体的反应及其在浮选铌/钽矿物中的应用。在《化学工业（波兰）》46年第8期第479～81页（Przem.Chem.46181，47-981）上的文章中介绍了N，N′-[乙撑双（亚胺基乙撑）]双（9，11-十八碳二烯酰胺）与其（9，11-十八碳二烯酸盐）的1∶1混合物及其作为阳离子表面活性剂的应用。据美国第3337459号专利介绍，N，N′-[亚胺基双（乙撑亚胺基乙撑）]双（10-十八碳烯酰胺）被用做润滑剂。美国第3193454号专利介绍说1，1′-（亚胺基二乙撑）双[2-（8-十七碳烯基）]-2-咪唑啉可用做涂料的添加剂。

然而，在先有技术中根本没有提到过上述这些化合物的任何医疗效用。

在过去的100年里，由于化学的异乎寻常的发展，人类的生活环境发生了根本的变化。当然，这种发展也同时带来了一些对人类不利的问题，其中之一便是肿瘤疾病的迅速增加。

当前，癌证研究工作是工作做得最多的研究领域之一，而且它需要投入大量的财力和智力。除了基础研究之外，在治疗一些具体的肿瘤疾病上也做出巨大的努力。在许多情况下，外科治疗经常与其它形式的治疗相配合，如放射治疗、化学治疗等。这些已知的治疗方法，尤其是化学治疗方法，都具有一个共同的特点，这就是它们都仅限于对一些特定类型的肿瘤的治疗。到现在为止还未发现一种能够导致肿瘤细胞基本恢复正常的通用方法。

依据当前的科技水平，肿瘤疾病在非常早的阶段上被检查出来之后是可以治愈的。由于早期诊断非常困难，所以肿瘤疾病属于最难治疗的一种疾病。一般地讲，可以对症治疗，但其治愈率极低。因此，当前极需既能防止肿瘤疾病的发生，同时又能对已发生的疾病提供一般的且具有适当治疗效果的药物。

本发明的目的是提供能满足上述条件的药物组成物。本发明还提供了制备该药物组成物的方法。

本发明的进一步的目的是应用上述化学通式（Ⅰ）中的化合物来治疗肿瘤疾病。

本发明是基于这样一种认识，即癌症的起因是细胞之间正常信息链和（或）循环链出现了故障。在健康的器官中，细胞之间发生持久的联系。器官中发生恶性过程是细胞之间缺乏“联系通道”的结果，而细胞不能互相识别、相互失去联系，从而各自开始依据自己的内部信息来繁殖。这种繁殖具有恶性的程度并导致增殖。

现已发现，所需要的并不是消除那些恶性过程中所出现的增殖的细胞，应当做的是重新在这些细胞和（或）健康细胞之间建立起可能的联系。使肿瘤细胞的细胞组织结构恢复为健康的细胞结构的唯一途径是使细胞之间的联系复原。

据推测，在细胞壁上出现的蛋白质壳在膜上形成了防护层，从而使细胞之间的“联系通道”不能工作。据此理论，我们的研究工作着重于发现一种物质，它能够摧毁所说的蛋白质壳从而恢复细胞间的联系通道，并使肿瘤细胞摆脱隔离状态。

现已发现具有上述化学通式（Ⅰ）的化合物能够产生上述效果。在通式中：

R为可含有一个或多个不饱和键的长链脂肪族烃基，

R₁是氢或者可含有一个或多个不饱和键的长链脂肪族酰基，

X为氧且Y为氢，或者

X和Y作为一个整体构成一个具有结构式＝N-CH₂-CH₂-的基团，

Z为自1至5的整数，

q为自1至4的整数。

可以看出上述化合物为直链多胺化合物及其互变异构体，当X和Y作为一个整体构成＝N-CH₂-CH₂-基团时便形成了一个分子间的二氢咪唑环。

上述长链脂肪族烃基最好含有12至20个碳原子，而且随机地含有至少一个双键。在开链化合物中，即当X为氧时，所说的长链脂肪族酰基最好是硬脂酸、油酸和亚油酸的衍生物。

化学通式为（Ⅰ）的化合物可以通过一般的有机合成方法来制备。

例如：

1、R-COOH+H₂N-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH₂→

脂肪酸多胺

R-CO-NH-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-NH₂+H₂O

酰氨多胺

Ⅱ、

当然，除上述终端产品外，具有通式（Ⅰ）的其它结构的化合物也可通过与上述路线大体相同的途径制备出来。

在本发明的药物配方中，任何一个具有通式（Ⅰ）的化合物以及这些化合物的任一混合物，甚至由所有这些化合物所组成的混合物都可用来作为活性成份。所谓“活性成份”同时还意味着所有的上述化合物的可能的立体异构体。

需要提极的是开链式和互变异构环式在水溶液介质中存在一个平衡态。

本发明的药物组成物是通过诸如将一种或多种具有通式（Ⅰ）的化合物与至少一种生理学上可接受的载体混合在一起的方法来制备的。

本发明的药物组成物可以口服，最好是静脉式摄入，另一个较好的药剂形式是吸入剂。为此目的，患者可吸入本发明的活性化合物的蒸汽，或者多种活性化合物的混合物的蒸汽，或者用它们调制出的吸入剂组成物的蒸汽。当药剂为吸入剂时，蒸汽相可以不仅含有具有通式（Ⅰ）的活性化合物的蒸汽，而且可以含有一些分解产物。这些分解产物具有通式NRR′R″和H₂N-[（CRR′）_g-NH]_x-H，其中

R为氢，低级烷基或-（CH₂）_n-OH，

R′和R″为氢和低级烷基，

n、x和y为整数。

在此还应提及可能存在的分解产物甲醛。

这样，本发明的药物组成物中还包括这样一些配方。在这些配方中，活性成份是具有通式（Ⅰ）的化合物和它们的分解产物。

据本发明，活性化合物和药物组成物分别使肿瘤细胞与正常细胞发生联系，其结果是肿瘤细胞又重新辨认出其周围的环境，进而增殖过程终止，同时免疫系统在机体不同的保护机制的帮助下由消除多余的而且是死亡的细胞而开始发挥作用。本发明的生物学试验证明具有通式（Ⅰ）的活性化合物的混合物在恢复细胞之间联系和（或）循环通道方面尤其有效。

据本发明，细胞之间的联系和（或）循环通道的再生或创生可在体内及体外实现。为此目的，本发明的活性化合物及组成物，尤其是上述混合物，是经由血液淋巴系统，以口服和（或）吸入的方式摄入的。

在动物实验、临床实验及体外组织培养包括白血病病毒转化的细胞系中检测了具有化学通式（Ⅰ）的化合物及其混合物的抗肿瘤效果。现已发现稀释度为10^-5至10^-6的本发明的化合物和组成物可对转化的和恶性增殖细胞系产生接触抑制作用，而非恶性细胞系的增殖并不受抑制。小鼠试验证明化合物的肿瘤抑制剂量低于100ug/kg体重。依据我们在匈牙利专利申请第78/84号上介绍的特异的诊断方法来估计，在临床初期试验中已观察到的所发生的从肿瘤状态恢复过来的现象是可观的。

本发明的化合物在上述稀释度时是无毒的，在动物实验中的半致死量，口服时为15mg/kg，在肿瘤内给药时为17mg/kg.在组织培养中毒性约在5×10⁴稀释时出现。

生物试验证明本发明的组成物具有抗肿瘤效果。这样，这些组成物在治疗肿瘤疾病以及使肿瘤细胞和组织恢复正常上是有价值的。这些药物不仅其本身在治疗中有用，而且还可被用来完善其它治疗技术（如外科手术）。另外，它们还可被用来完善其它治疗方法，或者为其它治疗方法做准备。

实例

下述化合物是依据在本说明书的叙述部分中所介绍的基本路线制备的，而且是用质谱分析和核磁共振方法来测定的（在下述分子式中，亚油酸的烃基标注L，油酸的烃基标柱O）。

C₁₇H₃₁-CO-NH

CH₂-CH₂-NH

₄CO-C₁₇H₃₁M⁺：m/z＝713

L L

C₁₇H₃₁-CO-NH

CH₂-CH₂-NH

₄CO-C₁₇H₃₃M⁺：m/z＝715

L O

C₁₇H₃₃-CO-NH

CH₂-CH₂-NH

₄CO-C₁₇H₃₃M⁺：m/z＝717

O O

C₁₇H₃₁-CO-NH

CH₂-CH₂-NH

₃CO-C₁₇H₃₁M⁺：m/z＝670

L L

C₁₇H₃₁-CO-NH

CH₂-CH₂-NH

₃CO-C₁₇H₃₃M⁺：m/z＝672

L O

C₁₇H₃₃-CO-NH CH₂-CH₂-NH ₃CO-C₁₇H₃₃M⁺：m/z＝674

O O

M⁺：m/z （W，Z）

695 （L，L）

697 （L，O）

699 （O，O）

M⁺：m/z （W，Z）

652 （L，L）

654 （L，O）

656 （O，O）

M⁺：m/z （W，Z）

609 （L，L）

611 （L，O）

613 （O，O）

C₁₇H₃₁-CO-NH

CH₂-CH₂-NH

₃H M⁺：m/z＝408

C₁₇H₃₃-CO-NH

CH₂-CH₂-NH

₃H M⁺：m/z＝410

M⁺：m/z W

390 L

392 O

核磁共振谱分析（′H，¹³C和¹⁵N）肯定了上述结构。

上述化合物及其混合物（下面用CDM表示）按下述生物学试验检测：

体外试验着重回答下述问题：

-CDM对体外恶性转化和不转化细胞的增殖所产生的作用是什么？研究工作首先集中在对数期的细胞系上（对数增殖期;A型实验），而后又致力于研究滞期的细胞系（几乎不再增殖的细胞;B型实验）;

-决定生物学上有效的稀释范围。所用的剂量以稀释单位表示，而不用浓度表示;

-在体外研究CDM的细胞毒性及其可逆性。

在本实验中用了下述物质和方法：

细胞系

正常组织来源的细胞系：滑模起源的MCCOY人单层细胞系，

以BHK-B及BHK-图宾根（Tubingen）变株形式存在的薪生仓鼠肾来源的BHK成纤维母细胞型单层细胞系，

成年仓鼠肾来源的HAK单层细胞系，

人胚胎肺来源的MRC-5单层细胞系。

肿瘤来源的细胞系：含有70～80%上皮样细胞的人体支气管癌来源的LLC单层细胞系（也可以保存在小鼠体内）。

人官颈癌来源的克隆株He La-S3，

在悬液中生长的红白血病来源的细胞系-K562，

小鼠骨髓白血病来源的一株悬浮克隆株-SP2，

小鼠淋巴白血病来源的一株旋浮细胞系-P-388，

小鼠淋巴白血病来源的细胞系-L-1210（也可以以腹水的形式保存）。

培养条件

细胞系被培养在含有10%胎牛血清（FCS，流动实验室有限公司出品）（FCS，Flow Laboratories Ltd）的最低限度基本培养液中（MEM）。为防止细菌感染，向其中加入50μg/ml庆大霉素（SERVA）。培养物保存在25CM³费尔肯（Falcom）塑料细胞培养容器中（NUNC，格林诺尔或考斯塔）（NUNC，Greiner or Costar），每个容器内装10ml。

单层培养物用加入0.05%胰酶来传代，而悬浮培养以稀释来传代。在试验CDM时使用有24个2cm³小孔的多孔细胞培养板，每个小孔内加入1ml培养液。培养物在37℃下，在含有5%CO₂的空气中生长72小时。相对湿度保持在75～80%。用十倍稀释处于静止期的细胞来获得处于对数生长期的细胞培养物并显示出接触抑制现象。在单层培养中，接触抑制的情况是在显微镜下细胞显示出汇合成片之后那一天出现的。这些培养物用在B型实验中。

CDM的稀释

CDM稀释于MEM中（不含血清），从贮存液的千倍稀释液起稀释。用涡流混合器（Vortex）长时间剧烈混合使乳液适当分散。在将其加入到培养物之前，所用稀释液被再次仔细混匀。

细胞计数是用毕尔克（Burker）血球计数器来进行的。若同时进行细胞萤光光度计测量的话，则也自动接受细胞萤光数值。

流动-显微萤光光度计测定

胰酶消化之后，将细胞经离心作用并在冰冷却的含有50μg碘化丙啶（propidiumjodide）的等渗柠檬酸三钠中染30分钟。然后在488nm氩离子气体激光的辅助下用细胞萤光图（生物/物理有限公司）（Bio/Physic inc.）进行测定。在600nm以上测出了碘化丙啶与脱氧核糖核酸的复合物的萤光。

用内置电子差动甄别器，将那些少于“二倍体”脱氧核糖核酸含量的细胞除掉，因为这些细胞很可能在测量之前早就死掉了。

活力的测定

经胰酶消化之后，将细胞悬浮在含有0.05%（W/V）台盼蓝染料的MEM培养液中。五分钟之后用光学显微镜测定活细胞（排斥台盼蓝）和死细胞（变蓝）的数目。

可逆性的测定

将细胞培养物用CDM处理24小时。这时对一半平行样品分析，其余样品在不含CDM的新鲜培养液中重新恒温培养。24小时后终止培养，将细胞取出以便分析。

结果

首先在对数生长期的细胞培养中研究CDM的效应。最适剂量范围的进一步研究是在SP细胞系上进行的，其中所用的CDM浓度范围较宽。

依据这些经验，在进一步的工作中用的稀释范围为5×10⁴～10⁷倍。

根据生长曲线的变化，本实验体系可分成下面几组：

-5×10⁴倍稀释的CDM液，24小时可杀死的培养细胞（K-562，MRC-5，BHK-B，Mccoy，HAK，SP₂）;

-5×10⁴倍稀释的CDM液在48小时的实验中可杀死的细胞（P-388，L-1210，BHK-Tub）;

-在所研究的稀释液范围内未观察到对Hela、LLC的毒性效应。某些浓度的CDM甚至刺激了处于生长期的后两种细胞系的生长。

CDM对处于接触抑制期培养物的效应的研究分为两个系列。已发现10⁵倍以上的CDM稀释液的效应是可逆的，而10⁴倍以下的稀释液的效应似乎是不可逆的。培养72小时之后所记录的一般生长一反应曲线显示出连续的变化（BHK-B，BHK-Tub，HAK，L-1210），而其它曲线在此有一个局部最低点（SP₂，MCCOY，LLC，Hela，MRC-5，P-388）。多数局部最低点在10⁵～10⁶倍稀释区间内。

活力的研究是对四种细胞系（LLC，MCCOY，Hela，BHK-Tub）在稀释区间5×10³～10⁶内进行的。在10⁴倍或更低的稀释度时，CDM产生100%的毒性。体外的半致死剂量值在10⁴和5×10¹⁰倍稀释度之间有所下降。

在进一步的试验中，选用了白血病病毒转化的QL细胞系（纳基，K：彻斯特比梯研究会/伦敦/1983）（Nasy，K：Chester Beatty Seminars/London/1983）来研究CDM在体外的效应。

材料及方法

由于所用的材料具有碱性性质，所以并不直接应用CDM，而是首先将它稀释于二甲基亚砜中（DMSO，雷诺尔）（DMSO，Reanal），进一步稀释后再使用。

细胞培养

转化的鹌鹑成纤维细胞系（QL）持续地产生增加致癌性的MC29/L病毒亚系。

细胞在费尔肯（Falcon）型塑料培养瓶中保存并繁殖。使用已加入10%磷酸-胰蛋白脉、5%胎牛血清和1%鸡血清的帕克尔（Parker）199组织培养液。细胞培养在37℃、含5%CO₂的空气培育。通常，细胞每隔一天用胰酶消化传代一次。

细胞计数

先用胰酶消化分散培养细胞，再用李勃斯考（Laborscal）（Labor MIM）电子细胞计数器计数细胞，或者在少数情况下用常规的布克尔（Buerker）法。

活力

用台盼蓝排除法计数活细胞比例，再按这一比例校正细胞计数。

³H-胸腺嘧啶核苷掺入测定。

脱氧核糖核酸的合成率是在CDM处理之后，通过向培养物（10⁶细胞/每瓶）中加入50μCi/0.2ml放射性³H-胸腺嘧啶核苷（胸苷-6-H，Chemopol，捷克斯洛伐克）的方法测定的。

在选定的时间间歇里，用培养液洗涤细胞悬液，在离心后（200转/分，5分钟，+4℃），细胞用5ml 5%冰冷三氯醋酸沉淀并用微孔膜（Millipore）滤器收集。样品的放射活性用派卡德崔卡波（Packard Tricard）闪烁计数器测定。

逆转录酶（RT）测定

在QL细胞的培养液中，MC29/L病毒的存在及其滴度是用表示核糖核酸肿瘤病毒为其特征的RT酶活性来测定的。首先离心（10000g，30分钟，+4℃）清除培养液中的细胞碎片。然后用超离心（100000g，90分钟，+4℃）浓缩病毒部分（MSE65超速离心机，英国）（MSE65 Super Speed，U.K.）.

在下述缓冲液中将沉淀物重新悬浮：0.01M三羟甲氨基甲烷-盐酸缓冲溶液PH7.5，0.1M氯化钠和0.001M乙二胺四乙酸。按早先在《微生物学报》1978年第25期第142页（Acta Microbiol.25，142/1978）中描述的过程进行反应。简略地说，含有TKD缓冲溶液、Mncl曲拉通-X100（Triton-X100）和三磷酸胸腺嘧啶核苷的恒温培养混合物是在病毒存在的条件下同具有12个单体的聚腺苷或聚脱氧胸苷[Poly（rA）（dT）₁₂]复合物初级膜板实现的。合成的脱氧核糖酸在过滤板上用三氯醋酸（TCA）沉淀并用闪烁计数器测定其活性。

免疫荧光

在正常、转化和CDM处理的细胞中用间接免疫荧光法研究构成细胞骨架（cytoskeleton）的肌动蛋白微丝的状态及其变化。培养在园盖玻片上的细胞与兔抗肌动蛋白血清在37℃下恒温培养40分钟。大量冲洗之后，再与第二抗体（接合有荧光素或罗丹明的羊抗兔血清）继续培养。第二抗体接合之后，样品由荧光显微镜在紫外光区进行检查。

毒性试验

将培养两天的含有10⁶细胞的成纤维母细胞用稀释于DMSO中的各种浓度的CDM处理。将稀释后的物质加入到培养瓶中，每瓶一毫升。48小时后计数细胞并检测活力。毒性试验说明，CDM的10³、10⁴和10⁵倍稀释液是高度细胞毒性的，因为它们显著减少了活的QL细胞的数量和活力。甚至10⁶倍的稀释液也导致了细胞计数的不显著的减少。10⁷或更高倍数的稀释液实际上不减少细胞的数量及其活性，所以可以认为这些稀释液对QL细胞是无毒的。

细胞增殖的抑制

从迅速增殖的转化QL细胞的动力学上研究了CDM的效应。未处置过的细胞的数目每隔一天翻一番。

细胞增殖受CDM的浓度的影响很大。

10⁷倍的稀释液并不改变增殖过程的特征，但与对比试验相比要产生同等数量的细胞则需要长一些的时间。10⁶倍稀释液的效应很有趣。细胞分裂发生得较慢，但在6天之内其密度是稳定的。从第六天起分裂的比率上升，到第八天接近原稀释液的值。10⁵倍稀释液的效应正相反。首先开始一个缓慢的增殖，但到第四天停止，从这天开始细胞计数逐步下降。10⁴倍稀释液在处理的第二天就产生此效果。

脱氧核糖核酸合成强度

脱氧核糖核酸的合成强度是通过放射性胸苷掺入到处理过的增殖物和未处理过细胞的量来测定的。试验中发现未处理过的细胞其掺入逐天增加。到第五、六天增加的速率下降。在10⁷稀释液中观察到了各种不同程度的胸腺嘧啶核苷掺入的增加和减少，但总的说来还是显示出了缓慢的增加。10⁶倍稀释剂稳定地减低QL细胞的脱氧核糖核酸的合成强度，而10⁵倍稀释剂导致相当显著的下降。

逆转录酶的测定

除了研究CDM对脱氧核糖核酸合成强度和细胞增殖的影响外，还要研究该化合物对QL细胞所产生的肿瘤病毒增殖的影响。在指定日期中从培养液中取样，并测定作为肿瘤病毒特征的逆转录酶活性。与未处理过的细胞相比，10⁷倍的CDM的稀释液使得与病毒浓度成正比的酶活性下降，但其值随作用时间的推移显示出上升的趋势。

在10⁶倍稀释液中最初有一定的上升，但在第六天（第三次测定）下降，而且检测结果说明病毒浓度大幅度下降。10⁵倍稀释液完全抑制病毒的繁殖，在第六、第八天测不出任何酶活性。

细胞骨架肌动蛋白丝的变化

高等（动物）细胞的骨架是细胞骨架。这是细胞质中的一个复杂的蛋白质微丝的网络，其主要成份是肌动蛋白丝。肌动蛋白微丝的出现和改变是在正常的，经病毒转化的和CDM处理过的纤维细胞中研究的。

在正常的纤维细胞中它们形成强而有组织的束，这些肌动蛋白束可在整个细胞质中观察到。经致肿瘤RNA病毒转化的细胞表现出完全不同的形态学上的形状。在这些细胞中，肌动蛋白微丝变成纤维状，它们可成结、位置不规则而无秩序，而且在细胞质的任一部分上它们都可能出现或不出现。

CDM处置之后，细胞便具有了截然不同的形态学上的形状，并有大量增殖。原先断裂沉积下来的肌动蛋白碎片又重组成微丝，当然还不能说这些微丝的取向与正常细胞中的一样。为更充分显示起见，细胞骨架的肌动蛋白微丝用罗丹明而不是萤光素染色，而且所显示的是基本相似的过程。

CDM的药理作用是在接种了10倍稀释系列的聂未施一凯尔那淋巴瘤（NKL）（Nemeth-Kellner LLymphoma）的瑞士小白鼠上做的。在实验开始时，各组小鼠同时接种NKL稀释液和CDM物质。在另外五种情况的实验中再用CDM处理这些动物。对照试验用的动物一开始就注射NKL稀释剂，不做任何其它处理。

CDM处理的及对照动物的平均重量在实验中共比较了六次。CDM处理过的动物在第16天的平均重量比对照组的动物少8至27%。

在第18天，这些动物被处死并解剖。对接种了未经稀释的NKL（5千万细胞/每只动物）的小鼠来说，CDM并不抑制肿瘤的形成。在分别接种了5×10⁶、5×10⁵和5×10⁴或更少的细胞的各组中，CDM的保护效果分别是20%、80%和100%。

Claims

1、制备抗肿瘤药物组成物的方法，其特征在于将一种或多种化学通式为

的化合物与至少一种生理学上适宜的载体相混合，所述通式(Ⅰ)中：

R：为可含有一个或多个不饱和键的长链脂肪族烃基；

R₁：为氢或可含有一个或多个不饱和键的长链脂肪族酰基；

X：为氧且Y为氢，或者

X和Y为作为一个整体形成具有结构式：

=N-CH₂-CH₂-的基团；

Z：为自1至5的整数；

Q：为自1至4的整数。

2、根据权利要求1所述的方法，其中R为含16至18个碳原子的饱和或不饱和烃基，R₁为氢或含17至19个碳原子的饱和或不饱和脂肪族酰基，Z为自1至4的整数，q为2。

3、根据权利要求2所述的方法，其中R为硬脂酸、油酸或亚油酸的脂肪族烃基，R₁为氢、硬脂酸、油酰或亚油酰基。

4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于将由至少两种化学通式为（Ⅰ）的化合物所组成的混合物与至少一种生理学上适宜的载体混合，其中R为油酸或亚油酸的烃基，R₁为氢、油酰或亚油酰。