CN1059896C - 肿瘤逆转剂组成物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型肿瘤逆转剂组成物及其制备方法。该药物组成物的活性组分为一种或多种化学通式为(Ⅰ)的化合物,在
通式中R和R1为相同或不同的CnH2n+1其中n为0-3的整数,X为氧,Y为氧,Z为氮或氧,m为2到10的整数。它可以使癌细胞诱导分化,转化为正常细胞,从而达到治疗目的,毒副作用小,对中晚期癌症患者均有较好的疗效。
Description
本发明涉及抗肿瘤药物组成物及其制备方法。
依据当前对癌症研究情况,癌症的治疗除了外科手术,放射治疗,化学治疗等方法外,已发现了一系列对癌细胞具有诱导分化的物质,又称逆转剂,可使癌细胞转化为正常细胞,如:极性-平面化合物HMBA(Cancer Res.47,659-666 1987;Proc Nat.Acad.Sci.USA 72,1003-1006,1975),短链脂肪酸(Gann,66,577-580,1975),嘌呤衍生物(Cell 8,263-269,1976),细胞代谢抑制剂(Cancer Res.36,1809-1813,1976),膜[Na.K]ATP酶抑制剂,乌巴因,(Cancer Res.36,1809-1813,1976),维生素D衍生物(Nature(conol)),274,535-539,1978;Cancer Treat Rep.68,199-205,1984),视黄酸(维生素A酸)(Cancer Res.47.659-666,1984;CancerTreat Rep.68,199-205,1984;Science 229,16-22,1981),朊酶(Bristol myers cancer symposia 8,205-222,1981);DNA或RNA合成的抑制剂(In Modem Trends inhuman loukemia IV Haematology andBlood Transfusion 29);甾类激素(Blood 4,709-721,1983)等。再如1987年1月20日公布的85100625中国专和介绍了一种制备抗肿瘤药物组成物的方法,就是将一种或多种化学通式为的化合物与至少一种生理上适宜的截体相混合,其中R为可含有一个或多个不饱和键的长链脂肪族烃基,R1为氢或可含有一个或多个不饱和键的长链脂肪族酰基,X为氧、Y为氢或者X和Y作为一个整体形式具有结构式=N-CH2-CH2-的基团,Z为自1至5的整数,q为自1至4的整数。这种药物组成物分别可使肿瘤细胞与正常细胞发生联系,使肿瘤细胞增殖过程终止,同时免疫系统在机体不同的保护机制的帮助下由消除多余的而且是死亡的细胞而开始发挥作用。上述这些诱导分化剂从剂量,毒性和疗效来看,混杂的极性-非极性平面化合物HMBA较好,美国纽约的Lomell大学癌症中心,maryland大学癌症中心,英国的剑桥大学临床学院,以及法国,意大利、日本、奥地利等国对这类化合物均作过作用机理、细胞试验、动物试验及I、II、III期临床试验,一致认为,这类化合物在癌病人中可以起到脊定的治疗效果。但是它们的疗效部份受到增大剂量提高疗效时带来的毒性限制,特别是中枢神经毒性,其丧现为激动,精神混乱,意识改变和定向力丧失,这一问题一直困惑着研究者。
本发明的目的是提供能满足治疗剂量而又无毒副作用的肿瘤逆转剂药物组成物及其制备方法。
为了易于理解本发明,现给出下列认识,即正常细胞是在严密而精确地控制下,有规律的分化和增殖,以保证细胞在数量上及性质上符合机体的需要。而肿瘤是由于细胞之间正常信息链和(或)循环链出现了故障,细胞壁上出现了一层蛋白壳,在细胞膜上形成了防护层,从而使细胞之间正常“联系通道”不能工作,细胞不能互相识别,相互失云联系,从而各自开始依据自己内部信息来繁殖,这种繁殖具有恶性的程度并导致增殖。因此,只要能够摧毁蛋白质壳,进入细胞内改变恶性生长基因,则可重新在这些细胞和(或)健康细胞之间建立起联系,使恶性细胞恢复为正常细胞。本发明提供的药物可起到上述作用。
本发明所提供的药物组成具有化学通式(I)的结构:
在通式中R和R1为相同或不同的CnH2n+1,其中n=0-3整数X为氧,Z为氮,Y为氢,m为2-10的整数。优选的化学通式(I)的R和R1为相同或不相同的H,CH3-,C2H5-,C3H7-且X为氧,Z为氮,Y为氢。化学通式(I)的化合物可以通过一般的有机合成方法来制备
一种通式为(I)的化合物的制备方法,包括:
1)二胺的合成;
2)二乙酰胺和环组酰胺的合成;
3)分离产物。
其特征是
1)二腈和无水乙醇在金属钠的存在下回流进行还原反应,生成二胺;
2)二胺与醋酸酐反应;
3)产物在150-250℃下加热,层析处理可得通式为(I)的化合物。
本发明的制备方法,其特点在于优先选用酸性介质中反应,并经高温及层析处理,可得高纯度药用的化合物(I)
本发明所得化合物的特点,是以较一般氢键键长短的氢键使二个单本分子结合成环状“超分子”,此环状双组合体可以质谱(CI成FAB)测定出双组合体分子量,并且X-射线单晶衍射可以显示出明显环状双组合体结构。
本发明进一步描述制备药物组成的方法:它是将一种或多种具有通式(I)的化合物与至少一种生理学上可接受的截体混合在一起而制成。
具有化学通式(I)的活性化合物的某些分解产物如:单体,单胺衍生物
醛衍生物,
二胺衍生物;NH2(CH2)n-NH2环内酯胺衍生物;
氨基酸衍生物NH2(CH2)nCOOH和单酸衍生物,也同样具有一定活性,因此本发明的药物组成物中还包括这样一些配方,在这些配方中,活性成份具有通式(I)的化合物和它们的分解物。
通过体外组织培养,动物实验及临床实验检测了具有化学通式(I)的化合物及其混合物的抗肿瘤效果。现已发现在培养液中或血液中含有1.5-2.5mM本发明的化合物和组成物时,可对转移的和恶性增殖细胞系产生接触抑制作用,而非恶性细胞系的增殖不受抑制。
本发明具有的特点:
1.该药物组成物在有疗效的浓度范围内是基本无毒的,静脉一次给药LD50为3558±86.2mg/kg,腹腔给药LD50为3190.4±222mg/kg,中高剂量对犬的长毒试验中毒靶器管是中枢神经系统,其中毒反应是可逆的,低剂量(临床剂量1.5倍)无毒性反应,无致突性和数畸性,临床试验最大耐受量为37.5g/m2/日,正常用药量为20-24g/m2/日。
2本发明的药物组成物可使肿瘤细胞恢复为健康细胞,临床试验,已证实对实体癌有效。并且可用于失去手术机会或不能耐受放疗,化疗和晚期肿瘤的病人,例如一肺鳞癌(T4N3Mo IV)曾打开过胸部,无法手术又缝合,原估计最多只可存活1-2月,经用本发明药后,右肺转移消失,左肺原发癌缩小86%,已缓解26个月以上。
3.本发明药物组成物不仅其本身在治疗中有用,同时还可被用来完善其它治疗技术(如外科手术)或配合其它治疗方法(如放疗,化疗)并且可用来预防癌症。
以下各实例可以说明本发明:
实例一:
1.6-己二胺的合成:于装有带氯化钙干燥管的回流冷凝器2升烧瓶中,加入50克丁二腈和800克无水乙醇,溶解后,将100克金属钠切成小片慢慢加入溶液中,反应有放热,开始须外部冷却,待金属钠全部加完后,稍微加热使金属钠全部溶解,进行还原反应,放置过夜,然后用170-180℃的过热蒸汽进行蒸馏,将蒸出的己二胺收集在盛有100ml浓盐酸的接收瓶内,生成己二胺盐酸盐,将此盐酸溶液在水浴上蒸干,加入氢氧化钾溶液中和并碱化后,常压蒸馏,收取180℃以上的馏份,重新蒸一次,收集190-205℃的馏份,固化得有娟丝光泽的己二胺结晶41克,熔点39℃产率76%,重结晶(苯)得M.P 41-42℃产品。
六亚甲基二乙酰胺和环组己酰胺的合成:
在一个1升的园底烧瓶中,将己二胺与醋酸酐反应,得到六亚甲基二乙酰胺粗产品,然后加热到150-250℃下处理,再经柱层析得白色片状结晶环组己酰胺,M.P=127.3-127.6℃产率80%,元素分析C20H40N4O4计算C59.97;H10.06;N13.99;实测值C60.11;H9.81 N14.39,IR(KBr)νmax3302,3204(二组合体);3067(缔合)2987,2829(νasC-H);2860.6,2806.6(νs,NH),1630,1537,1234(ν,C-NH);1471.6,1437.1,1209.1,1178.6,1097.6(-C-CH2)MS(Cl)m/e 400(M+)HNMR(CDCl3)δH1.2-1.6(8H,m,(CH2)4);2.0(6H,s,-C-CH3)3.1-3.5(4H,D,-CH2);6.0(2H,m,-NH);UVλmax198nm(水溶液)
X-射线单晶分析进一步证明了化学结构为Cis型环状组合物,晶系为三斜晶系,空间群为PT,晶胞参数a=4.948_,b=5.469_,c=12.392_,α=102.46°,β=99.09°,γ=62.81°。
下述化合物是依据类似路线制备.而且是用质谱(CI或FAB)核磁、红外及元素分析方法测定确定结构。序号 结构式 分子量(CI或FAB) 11
M+:m/e=51实施例二:以具有化学通或(7)的化合物(环组己酰胺)及其混合物(下面用CAHB(Cyclic Assembled Hexamythene Biscetamide)表示)为例,按下述生物学试验检测。
体外试验着重回答下述问题:
CAHB对体外培养癌细胞是否有逆转作用。
CAHB对体外培养癌细胞形态的影响
CAHB对体外培养癌细胞染色体的影响
CAHB对体外培养恶性肿瘤细胞的抑制作用
CAHB对体外培养癌细胞DNA合成的影响
决定生物学上有效的浓度
动物试验着重回答下述问题
CAHB的半致死量
CAHB对各器管的作用
CAHB对移植癌的影响
CAHB对化学致癌物质的阻断作用
临床试验着重回答下述问题
CAHB的药物剂量
CAHB对各器管的作用
CAHB的药代动力学
CAHB的疗效判定
在本实验中用了下述物质和方法:
1癌细胞株
人膀胱移行细胞癌细胞系BIU-87
人胃癌细胞系LAH-GC-1
人早幼粒白血病细胞株HL-60
lewis肺癌细胞
S180肉癌细胞
人胃腺癌细胞SGC-7901
人HL-60早粒白血病细胞
鼠神经母癌细胞
人宫颈癌细胞
人喉癌细胞
2.培养条件:
培养基为RPMI-1640(GIBCO),含15%小牛血清,100ν/ml青霉素,100μg/ml链霉素,4mML-谷氨酰胺,和非必需氨基酸(GIBCO)。在5%CO2的37℃保温箱中单层贴壁培养。
取对数生长期细胞,设实验组和对照组,经苔酚蓝染包,活细胞数为3×105等量接种于25cm3塑料培养瓶中,置CO2保温箱内,实验组传代24小时后加入最终浓度为2.5mM/ml CAHB,对照组不加,连续培养120小时,中间于72小时换液一次,实验组培养液中仍加浓度为2.5mM的CAHB.
3.染色体标本制备
将二组细胞用胰酶-EDTA消化计数,以1×106个细胞数分别传代于25cm3塑料培养瓶,24小时更换溶液,48小时用相差显微镜观察细胞连接成片但不密集,有较多中期分裂相时,加秋水仙0.1μg/ml,4小时后,消化离心用0.075MKCl,37℃环境,低渗处理35分钟,固定3次,4℃放置过夜,常规制片。
4.电镜样品制备
取每24小时两组细胞,离心漂洗后,细胞团用4%戊二醛和1%四氧化锇固定液双固定,1%热琼脂赋形,梯度丙酮溶液脱水,饱和醋酸铀乙醇溶液块染和Epon812浸透与包埋,LKB-D型超薄切片机切片,用含铅和含铀的染液双染色,JEM-100电镜观察。
5.细胞培养上清液中癌胚抗原(CEA)和β2微球蛋白(β2-M)浓度测定
每24小时细胞计数时。收集每并培养细胞上清液,在-80℃水箱贮存到检测。
6.细胞液体平皿克隆测定
取对数生长期细胞,将60mm塑料培养皿分两组,每皿加含细胞300个的培养液5ml,置孵箱过液,实验组加2.5mM/mlCAHB,作用72小时后弃去培液,漂洗后加无CAHB培养液继续培养10天,对照组相应换液,固定染色后,在解剖显微镜下,每团细胞数大于50个为一个克隆,取三四次平均值按下式计算。 7.G显带染色及核型分析:
二组染色体标本在78℃温箱放置2小时取出后在37℃,0.25%胰酶中处理7秒钟。10%Giemsa染色10分钟后,观察。两组各选7个众数接近,分散好,带型清的中期分裂相进行显微摄影。放大成照片,作核型分析。
8.CAHB对动物移植癌的影响
用2.5mM CAHB与胃腺癌细胞系LAH-GC-1细胞一起培养120小时,然后以1.0-1.2×107活细胞接种在裸鼠皮下观察对照组和CAHB组的长癌情况
9.CAHB对动物急性毒性试验
取昆明鼠40只,随机分为3组,分别一次尾静脉注射CAHB5040,4234,3557,2988,和2510mg/kg体重,观察10天,记录中毒症状及死亡时间,并进行病理检查,计算LD50(一次静脉注射)
取昆明鼠56只,随机分为7组,一次腹腔给药,药剂量按K=0.84等比稀释,最高剂量为600mg/kg,记录中毒症状及病理改变,计算一次腹腔注射LD50。
实施例3,CAHB临床试验。
确诊为进展期恶性肿瘤的成年患者,入院时已丧失手术机会和不能耐受放疗和化疗,病人状态应为zubrod 0-3级,估计病人可存活8周以上,两月内没有进行手术和或放疗,化疗,骨髓,肝及肾功能基本正常,用2.5%CAHB水溶液或1.5%CAHB生理盐溶液,取4.8m2/日为开始剂量,以3,5,7倍级加量到33.6克/m2/日,恒速静脉滴注,5天为一疗程,间歇28天进行下一个疗程,在CAHB治疗期间不使用其它抗癌药物。根据ECOG规定的药物毒性作用的分级法观察记录。按Folstein提出的神经精神检查方法判断对中枢神经系流的毒副作用。用Bun及尿蛋白化验判断对肾脏的毒副作用。用E-玫瑰花结形成率及T-淋巴细胞转换率判断对呼吸系统的毒副作用。并且每周体格检查及血尿常规化验,每两周检查一次血液生化,肝功,心电图,细胞免疫及B超,必要时进行CT,内窥镜及肾血管造影等特殊检查。用药过程中随时检查和记录病人的精神状态和神经系统症状。参考WHO规定的标准进行疗效判定,即1.显效:转移癌全部消失,原发癌缩小50%以上,身体其它部份无新的转移癌出现,生化改变恢复正常超过一个月以上。2.有效:肿瘤缩小在50%以下,或没有改变,无新转移癌发生,无恶化征象超过一个月以上。3.无效:肿瘤增大超过33%或有新的转移癌出现。
通过上述实施例得出如下结果
1.CAHB对癌细胞生长的影响
CAHB对人胃癌细胞系(SGC-7901)的诱导分化结果(其它受试细胞也有类似结果)对照组可呈明显的增殖和分裂相,倍增时间为48小时,最大增长倍数(120小时),为6.42倍。而实验组生长速度减慢,倍增时间为99.6小时,最大增长倍数为2.41倍。有效浓度为1.5-2.5mM CAHB。说明CAHB能抑制癌细胞增殖,使生长率下降,倍增延长,根据Tubiana的研究,肿瘤倍增时间和肿瘤病人的存活率呈对数正态分布,CAHB处理癌细胞后倍增时间延长,说明有良性逆转性。
2.CAHB对体外培养癌细胞的改变
根据CAHB对人胃癌细胞系(SGC-7901)处理后的电镜观察,24小时后即有形态学改变,主要为细胞变长,伸出一个或数个突起,类似成纤维或星状细胞,癌细胞表面癌相关抗原丢失约70%,连续处理的细胞逐淅衰老退变以至死亡,这是癌细胞逆转后经历了正常细胞而死亡,说明CAHB诱导的不可逆性。CAHB作用后染色体条数降低平均每个细胞染色体减少约9.27条。对5种细胞畸变(即双着丝粒,环状,单体断裂,断片和微小体)观察,结果畸变率对照组为21.5%,实验组为6%,实验组明显降低(P<0.01)说明细胞恶性程度降低。同时观察到3H-TdR 4小时参人率降低,抑制DNA合成平皿克隆形成率明显降低。细胞上清液中CEA降低,β2-M降低,LDH总活力减少,这些均说明癌细胞增殖受到抑制。
3.CAHB动物试验结果:
对Sprague-Dawley大鼠静脉注射LD50为3558±86mg/kg,腹腔一次注入LD50=3190.4±222mg/kg,病理组织学检查,心,肝,肺,脾胃及小肠均无病理改变。
用2.5mMCAHB与胃腺癌细胞系LAH-GC-1细胞一起培养120小时,然后以1.0-1.2×107活细胞接种在裸鼠皮下,结果对照组长瘤为6/7只,实验组长瘤为3/9只,说明CAGHB抑制LAH-GC-1细胞的移植成瘤。
用丁羟基丁基亚硝胺诱发致癌,用CAHB抑制,结果对照组致癌为19/20,实验组仅为3/20说明CAHB可以阻断丁羟基丁基亚硝胺的致癌作用。
4.CAHB临床试验结果:
10例患肺,肾,膀胱,食管及鼻咽癌病人,年令在52-69岁之间,平均62岁,男9例女1例,均为晚期癌患者,结果3例有显效,5例有效,2例无效,其中一例肺鳞癌(T4N3MIII)曾打开过胸部无法手术又缝合,原估计最多能活2个月,经用CAHB治疗2个疗程后,右肺及淋巴转移完全消失,左肺原发癌缩小86%,存活30个月以上。
CAHB临床对心血管,中枢神经,肾,呼吸系统,肝功,观察,均无毒副作用,对骨髓造血系统无影响,无白细胞下降出现,对胃肠系统在有效剂量内无影响,剂量超过24g/m2/日有恶心呕吐,食欲减退及血小板减少现象,但是可逆的,停药后自行恢复正常。
临床药代动力学显示CAHB在恒速静脉滴注给药情况下按一级速率过程消除,符合一室模型。12-20小时达血浆稳态水平,为1-2.5mM/L,半衰期3.2±0.27L,最初24小时有38.6±9.7%的CAHB的原型经尿排出,可见肾脏为CAHB的主要排泻器管。
Claims (5)
1.通式为的化合物,式中R和R1为相同或不同的CnH2n+1,其中n=0-3整数,X为氧,Z为氮,Y为氢,m为2-10的整数,该化合物用作抗肿瘤药物。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于R和R1为相同或不相同的H,CH3-,C2H5-,C3H7-。
3.一种肿瘤逆转剂的组合物,其特征在于含有至少一种化学通式(I)的化合物或混合物单独或与至少一种以上生理上适宜的载体混合,其中R和R1为相同或不同的H,CH3-,C2H5-或C3H7-。
4.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于通式为(I)化合物单体以氢键组合成环状双组合体。
5.一种通式为(I)的化合物的制备方法,包括:
1)二胺的合成;2)二乙酰胺和环组酰胺的合成;3)分离产物;
其特征是:
①二腈和无水乙醇在金属钠的存在下回流进行还原反应,生成
二胺;
②二胺与醋酸酐反应;
③产物在150-250℃下加热,层析处理可得通式为(I)的化
合物。
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |