CN105440028B - 一种利伐沙班化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利伐沙班化合物及其制备方法，属于药物化学合成技术领域。该利伐沙班化合物的X‑射线粉末衍射图中在2θ为11.0±0.2、12.9±0.2等处有特征吸收峰，差示扫描热量法测定利伐沙班化合物在204.3℃～212.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在207.9℃，热失重小于1％的质量损失。本发明所述利伐沙班化合物纯度高达到99％以上，并且在高温60℃下放置10天后、在92.5％相对湿度下放置10天后、在光照4500Lx下放置10天后，含量和总杂质均无明显变化，对高温、高湿、光照稳定。此外，本发明所述利伐沙班化合物休止角均小于30°，流动性非常好，更适合做原料使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法，尤其涉及一种利伐沙班化合物及其制备方法，属于药物化学合成技术领域。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban，商品名Xarelto)，是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成(VTE)。利伐沙班是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。此药物还有预防房颤患者中风和其它临床疾病的潜力。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。
药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物分子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题，全面系统地进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型。
发明内容
本发明所要解决的技术问题提供一种利伐沙班化合物，与现有技术相比，本发明提供的利伐沙班化合物，具有流动性、稳定性、引湿性和溶解度均较好的优点。此外，本发明提供该利伐沙班化合物的制备方法。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种利伐沙班化合物，其具有如下式Ⅰ所述的结构，
该利伐沙班化合物的X-射线粉末衍射图中在2θ为11.0±0.2、12.9±0.2、13.3±0.2、13.6±0.2、14.5±0.2、16.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、21.3±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、22.9±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2、26.75±0.2处有特征吸收峰。
进一步的，上述利伐沙班化合物，该利伐沙班化合物差示扫描热量法测定利伐沙班化合物在204.3℃～212.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在207.9℃。
上述利伐沙班化合物，该利伐沙班化合物热失重小于1％的质量损失。
一种所述利伐沙班化合物的制备方法，包括如下步骤：将利伐沙班粗品溶解在溶剂中，待完全溶解后，降低体系温度，析晶，过滤，固体在烘箱中干燥至恒重，得到利伐沙班化合物。
所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、水中的一种或两种以上的混合溶剂，溶剂的用量mL为利伐沙班粗品质量g的3～7倍，优选5倍。
优选的，所述溶剂为混合溶剂，该混合溶剂中各组分的体积比为二氧六环/乙腈/水＝1:2.5:1。
优选的，所述待粗品完全溶解后，降低体系温度时的降温速率为每小时降低10℃～20℃，优选15℃。
进一步优选的，一种所述利伐沙班化合物的制备方法，包括如下步骤：
称取利伐沙班粗品，加入到5倍量(mL/g)的二氧六环：乙腈：水＝1:2.5:1的混合溶剂中，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流20分钟，然后以每小时15℃的降温速度降低反应液温度至10℃，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35℃下干燥过夜，即得利伐沙班化合物。
本发明所述利伐沙班化合物纯度高达到99％以上，并且在高温60℃下放置10天后、在92.5％相对湿度下放置10天后、在光照4500Lx下放置10天后，含量和总杂质均无明显变化，对高温、高湿、光照稳定。此外，本发明所述利伐沙班化合物休止角均小于30°，流动性非常好，更适合做原料使用。
附图说明
图1为实施例1所得利伐沙班化合物的X-射线粉末衍射图
图2为实施例1所得利伐沙班化合物的差示扫描量热(DSC)图
图3为实施例1所得利伐沙班化合物的热重分析(TG)图
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
实施例1本发明所述利伐沙班化合物的制备
称取利伐沙班粗品10g，加入到50mL的二氧六环：乙腈：水＝1:2.5:1的混合溶剂中，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流20分钟，然后以每小时15℃的降温速度降低反应液温度至10℃，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35℃下干燥过夜，即得利伐沙班化合物9.85g，收率98.5％。
本实施例所制备得到的利伐沙班化合物的X-射线粉末衍射图中，在2θ为11.0±0.2、12.9±0.2、13.3±0.2、13.6±0.2、14.5±0.2、16.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、21.3±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、22.9±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2、26.75±0.2处有特征吸收峰，如图1所示。
该利伐沙班化合物差示扫描热量法测定利伐沙班化合物在204.3℃～212.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在207.9℃，如图2所示。
该利伐沙班化合物热失重小于1％的质量损失，如图3所示。
实施例2本发明所述利伐沙班化合物的制备
称取利伐沙班粗品10g，加入到30mL的二氧六环：乙腈：水＝1:2.5:1的混合溶剂中，搅拌，升温至回流，全部溶解，回流20分钟，以每小时10℃的降温速率降低反应液温度至10℃，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35℃下干燥过夜，即得利伐沙班化合物9.61g，收率96.1％。
本实施例所制备得到的利伐沙班化合物的X-射线粉末衍射图、差示扫描热图、热失重图，同实施例1。
实施例3本发明所述利伐沙班化合物的制备
称取利伐沙班粗品10g，加入到70mL的二氧六环：乙腈：水＝1:2.5:1的混合溶剂中，搅拌，升温至回流，全部溶解，回流20分钟，以每小时20℃的降温速率降低反应液温度至10℃，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35℃下干燥过夜，即得利伐沙班化合物9.55g，收率95.5％。
本实施例所制备得到的利伐沙班化合物的X-射线粉末衍射图、差示扫描热图、热失重图，同实施例1。
试验例1高温稳定性试验
取上述实施例1～3制备的利伐沙班化合物，置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置60℃的恒温箱中放置10天；分别于第0、5、10天取样检测，结果如下：
表1 60℃高温下放置变化情况
由上表可见，在高温60℃下放置10天后，实施例1～3制备的利伐沙班化合物含量和总杂质均无明显变化，对高温比较稳定。
试验例2高湿稳定性试验
取上述实施例1～3制备的利伐沙班化合物，置敞口扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置相对湿度为92.5％的密闭容器中，在25℃的恒温箱中放置10天；分别于第0、5、10天取样检测，结果如下：
表2 92.5％相对湿度下放置变化情况
由上表可见，在92.5％相对湿度下放置10天后，实施例1～3制备的利伐沙班化合物的含量和总杂质均无明显变化，对高湿比较稳定。
试验例3光照稳定性试验。
取上述实施例1～3制备的利伐沙班化合物，置敞口扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，在4500Lx照度光照10天，温度20～22℃，相对湿度38％。分别于第0、5、10天取样检测，结果如下：
表3 光照4500Lx下放置变化情况
由上表可见，在光照4500Lx下放置10天后，实施例1～3制备的利伐沙班化合物的含量和总杂质均无明显变化，对光照比较稳定。
试验例4休止角测定
采用固定漏斗法测定实施例1～3制备的利伐沙班化合物的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果：
表4 休止角测定结果
| 样品 | 休止角 |
| 实施例1 | 27.7° |
| 实施例2 | 27.9° |
| 实施例3 | 28.1° |
通过上述实验，实施例1～3制备的利伐沙班化合物休止角均小于30°，流动性非常好。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种利伐沙班化合物的制备方法，所述利伐沙班化合物具有如下式Ⅰ所述的结构，
其X-射线粉末衍射图中在2θ为11.0±0.2、12.9±0.2、13.3±0.2、13.6±0.2、14.5±0.2、16.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、21.3±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、22.9±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2、26.75±0.2处有特征吸收峰；其差示扫描热量法测定利伐沙班化合物在204.3℃～212.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在207.9℃；其热失重小于1％的质量损失；
其特征在于，包括如下步骤：
称取利伐沙班粗品，加入二氧六环：乙腈：水＝1:2.5:1的混合溶剂中，混合溶剂的体积mL为利伐沙班粗品质量g的5倍，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流20分钟，然后以每小时15℃的降温速度降低反应液温度至10℃，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35℃下干燥过夜，即得利伐沙班化合物。
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