CN104650058A - 利伐沙班一水合物化合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及利伐沙班一水合物晶体及其制备方法，本发明得到的利伐沙班一水合物，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗和/或预防血栓类疾病的应用。

Description

利伐沙班一水合物化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及利伐沙班一水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物治疗和/或预防血栓类疾病的应用。

背景技术

血栓是一种血管内腔狭窄、血液栓塞与循环系统闭塞引发的常见血管性疾病。血栓形成性并发症是工业世界中主要的死亡原因，这些并发症包括了急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、慢性稳定性心绞痛、短暂性脑缺血、中风、外周血管疾病、深部静脉血栓形成、栓塞、弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜。在一些侵入性操作后也常发生血栓形成性和再狭窄性并发症，所述侵入性操作例如血管形成输、颈动脉内膜切除术、冠状动脉旁路移植术手术后、血管移植术、支架放置以及膝关节和髋关节置换手术。

与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。每年仅静脉血栓栓塞症就夺去欧盟地区50万人的生命。

静脉血栓栓塞症是深静脉血栓形成和肺栓塞的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术或全膝关节置换手术的病人。据估计，50%的全髋关节置换手术病人以及60%的全膝关节置换手术病人在手术后会发生血栓。

抗血栓形成药按其作用机制可以分为：抗血小板药，抗凝血药，溶栓药。现有抗凝血药物的分类主要有：1.间接的凝血酶抑制剂a.间接的Xa因子抑制剂，包括磺达肝癸钠；2.直接的凝血酶抑制剂包括水蛭素、重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、达比加群酯等；3.维生素K拮抗剂，代表为华法林；4.肝素类。

传统的药物作用使用最多的包括肝素和华法林，但由于给药途径和出血以及需要随时监测等原因，使用受到了很大的限制。以利伐沙班为代表的新型口服抗凝药可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝的同时显著降低出血风险，而且无需常规检测凝血功能，服用方便，更便于长期治疗。

利伐沙班2008年在欧洲上市，是第一个直接抑制因子Xa的新型口服抗凝药。利伐沙班能通过抑制因子Xa中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓的形成。

2010年8月31日欧洲心脏病学会(ESC) 2010年会上公布了利伐沙班治疗急性有症状深静脉血栓形成患者的EINSTEIN-DVT III期临床试验，纳入3449例急性近端深静脉血栓形成(DVT)、但无肺栓塞临床证据的患者。试验结果证实利伐沙班没有肝脏毒性作用，不良事件少见，利伐沙班预防静脉血栓栓塞事件的效益至少不次于标准治疗方案（先给予依诺肝素，然后过渡到华法林长期维持治疗），安全性也毫不逊色。

利伐沙班在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，利伐沙班制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。

本发明人在大量实验的基础上得到的利伐沙班一水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种利伐沙班一水合物的晶体。

本发明的另一个目的，公开了这种利伐沙班一水合物晶体的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含该利伐沙班一水合物晶体的药物组合物。

本发明还公开了该利伐沙班一水合物晶体在制备治疗应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种利伐沙班一水合物（式Ⅰ所示），

（式I）

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在3.94-3.97（重量百分比）之间利伐沙班一水合物中水的理论含量是3.96%，可以认定发明化合物含有一个结晶水。

其中6个批次的测定结果如下：

该利伐沙班一水合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，

 

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。

该晶型红外光谱图（KBr压片法测定），在1730cm^-1、3340cm^-1处有特征吸收峰。

本发明的另外一个目的，公开了利伐沙班一水合物的制备方法，通过将利伐沙班在乙醇-水中加热溶解，冷却到-10℃，再保持一段时间得到。

具体包括下列步骤：通过将利伐沙班加入5倍（体积比）乙醇-水（1:1）溶液中，加热搅拌至完全溶解，冷却到-10℃，保持温度20小时析出结晶，过滤，干燥得晶体。

实验证明：乙醇和水配比、静置保持的温度和时间对得到本发明利伐沙班一水合物至关重要。

本发明的又一个目的，提供了包含该利伐沙班一水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的利伐沙班的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成固体制剂。该组合物用于制备片剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～40％（重量）。

本发明还提供了利伐沙班在制造治疗和/或预防血栓类疾病的药物中的应用。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的稳定性进行了研究，考察条件为高温（40℃±2℃）、强光（4500Lx±5001x），高湿（92.5%，RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0-15天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 利伐沙班中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的1L反应瓶中，加入50克利伐沙班和250ml乙醇-水（1:1）溶液，加热，搅拌至完全溶解，冷却到-10℃，保持温度20小时析出结晶，过滤，干燥得晶体。

经卡尔费休法测定3次，取均值，含有3.97%（重量比）的水分。纯度99.9%（HPLC归一法），光学纯度99.97ee（手性HPLC）。

实施例2

含有利伐沙班一水合物的片剂

处方：利伐沙班一水合物重量比2%，聚乙二醇6000 30%，微晶纤维素54%，交联聚维酮12%，微粉硅胶2%。

工艺：将聚乙二醇6000，60℃加热至熔融，利伐沙班慢速搅拌加入熔融物中，全部加入后快速搅拌。得到的熔融物在-20℃的条件下迅速冷却固化2小时，粉碎并过80目筛，粉碎物干燥4小时，得利伐沙班固体分散体。与处方量微晶纤维素，交联聚维酮和微粉硅胶混合均匀直接压片，得利伐沙班片。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示利伐沙班一水合物的晶体，

     （Ⅰ）

所述利伐沙班一水合物晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I₀），

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.权利要求1所述的利伐沙班一水合物晶体，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在1730cm^-1、3340cm^-1处有特征吸收峰。

3.权利要求1所述利伐沙班一水合物晶体的制备方法，通过将利伐沙班加入5倍（体积比）乙醇水（1:1）溶液中，加热搅拌至完全溶解，冷却到-10℃，保持温度20小时析出结晶，过滤，干燥得晶体。

4.一种含有权利要求1所述利伐沙班一水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的利伐沙班的组合物。

5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。

6.权利要求1所述的利伐沙班一水合物在制造用于治疗和/或预防血栓类疾病的应用。