JP2024506291A - 吸入用のフューリンインヒビターの製剤 - Google Patents

吸入用のフューリンインヒビターの製剤 Download PDF

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Abstract

本明細書に提供されるのは、化合物(I)を含む医薬組成物であるが、ここで化合物(I)は、当該式で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体である。また開示されるものには、化合物(I)の多形、ならびに疾患(例として、嚢胞性線維症、および肺線維症などの線維症)を処置するために、本明細書に記載のとおりの医薬組成物および化合物(I)の多形を使用する方法もあり、前記方法は、それを必要とする対象へ、本明細書に記載のとおりの、治療的に有効な量の化合物(I)の多形または化合物(I)を含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの側面において、組成物は、吸入(例として、経口吸入または経鼻吸入)用に製剤化されている。

Description

関連出願
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下、2021年2月3日に出願された米国仮出願、米国第63/145,363号に対する優先権を主張するものであり、この内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
背景
多くの酵素、受容体、および分泌タンパク質の、不活性な前駆体タンパク質は、それらの生物学的機能を発揮するのにプロセシングおよび成熟を要する(Thomas G. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766)。プロペプチド配列のタンパク分解的切断は、カルシウム依存性エンドプロテアーゼのプロタンパク質コンバターゼ(PC)ファミリーに依存する。このPCファミリーは以下のセリンプロテアーゼからなる:プロタンパク質コンバターゼスブチリシンケキシン1(PCSK1)、PCSK2、フューリン/PCSK3、PCSK4、PCSK5、PCSK6/対をなす塩基性アミノ酸切断酵素(paired basic amino acid cleaving enzyme)4(PACE4)、PCSK7、PCSK8/スブチリシンケキシンイソ酵素1(SK-1)/膜結合転写因子ペプチダーゼ部位1(MBTPS1)、およびPCSK9(Thomas G. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766; Nakayama K. Biochem.J.1997,327(3),625-635; Klein-Szanto AJ, Bassi DE. Biochem.Pharmacol.2017,140,8-15; Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr.Genomics 2013,14(7),453-467)。これらPCSKのうち、フューリン(PCSK3)は十分に特徴付けされており、最も幅広く研究されているファミリーの多様な生物学的機能をもつメンバーである。
フューリンは、多くの細胞型において偏在的に発現されている794アミノ酸1型膜貫通型タンパク質である(Thomas G. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766)。これは、N末シグナルペプチド、阻害性プロドメイン、触媒ペプチダーゼS8/S53ドメイン、Pドメイン、システインリッチ領域、および細胞質ドメインを包含する、一般的にPCSKから見出される高度に保存されたドメイン構造からなる(Thomas G. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766; Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr.Genomics 2013,14(7),453-467)。プロドメインは、フューリンの正しい折り畳み、活性化、および輸送に不可欠であるが一方、Pドメインは、pH/カルシウム依存性自己タンパク分解的切断プロセスをモジュレートすることによって触媒ドメインの酵素活性を調節する(Thomas G. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766; Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr.Genomics 2013,14(7),453-467)。最後に、フューリンの細胞質ドメインは、原形質膜からの効率的な内在化と原形質膜からトランスゴルジ網(TGN)への早い回収(fast retrieval)との両方を可能にさせる(Thomas G. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766)。
フューリンは主として、その多様な基質のほとんどをin vivoで処理するトランスゴルジ網(TGN)およびエンドソーム系に局在化している。フューリンのエンドプロテアーゼ活性はそのプロドメインフラグメントの放出によって現れ、これによりフューリンが基質をtransで機能的に処理することができる(Thomas G. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766)。カルボキシ末アルギニン(Arg)残基の後に位置付けられている、フューリンが切断する切断部位は、配列:-Arg-X-Lys/Arg-Arg↓-である(Lysはリシンであり、Xはいずれかのアミノ酸であり、および↓は切断部位を同定する)。この基質ペプチドアミノ酸モチーフに基づき、フューリンは、ホルモン、成長因子、酵素、受容体、神経ペプチド、および感染体(infective agent)を包含する、＞400の予測標的タンパク質基質を有する(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr.Genomics 2013,14(7),453-467; Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013,8(1),e54290)(www.ebi.ac.uk/merops)。フューリン依存性タンパク分解プロセシングの生物学的な役割の重要性は、ノックアウトマウスでの様々な研究の表現型によってさらに例示され得る。
生殖系列フューリンノックアウトマウス研究は、10.5日と11.5日との間に胚が死に至るという、胚発生におけるフューリンの重要な役割を実証する。腹側閉鎖および軸回転の不足、ならびに絨毛尿膜融合の不在が観察された。内皮細胞におけるフューリンノックダウンの影響は、TGF-βの損なわれたプロセシングに起因し得る中隔欠損および心臓弁奇形(septal and valvular defects)を包含する心血管の欠陥をもたらした(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr.Genomics 2013,14(7),453-467; Roebroek AJ, Umans L, Pauli IG, Robertson EJ, van Leuven F, Van de Ven WJ, et al. Development 1998,125(24),4863-4876; Seidah NG, Prat A. Nat.Rev.Drug Discov.2012,11(5),367-383; Constam DB, Robertson EJ. Development 2000,127(2),245-254; Susan-Resiga D, Essalmani R, Hamelin J, Asselin MC, Benjannet S, Chamberland A, et al. J.Biol.Chem.2011,286(26),22785-22794)。しかしながら、成体マウスの肝臓におけるフューリンのノックアウト(誘導性Mx1-Cre導入遺伝子)は致死的なものではなく、フューリンの典型的な基質は効率的ではないものの切断されていたが、このことはPCSKsのうち余剰がある可能性を指摘するものである(Klein-Szanto AJ, Bassi DE. Biochem.Pharmacol.2017,140,8-15; Roebroek AJ, Taylor NA, Louagie E, Pauli I, Smeijers L, Snellinx A, et al. J.Biol.Chem.2004,279(51),53442-53450)。加えて、T細胞におけるフューリンの標的化欠失は、欠陥のあるTGFβ1シグナリングの結果として、調節性T細胞およびエフェクターT細胞の機能障害を引き起こした(Pesu M, Watford WT, Wei L, Xu L, Fuss I, Strober W, et al. Nature 2008,455(7210),246-250)。これらの所見は、TGFβの生物学におけるフューリンの役割と、TGFβ依存性疾患のためのフューリンインヒビターの潜在的な治療的使用とを暗示する。
TGFβファミリーメンバーは、線維症において中心的役割を果たし(Dubois CM, Blanchette F, Laprise MH, Leduc R, Grondin F, Seidah NG. Am.J.Pathol.2001,158(1),305-316)、TGFβ1は、線維化した心臓、肺、および腎臓などの臓器において上昇している(Pohlers D, Brenmoehl J, Loffler I, Muller CK, Leipner C, Schultze-Mosgau S, et al. Biochimica et Biophysica Acta(BBA) - Molecular Basis of Disease 2009,1792(8),746-756; Thomas BJ, Kan OK, Loveland KL, Elias JA, Bardin PG. Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.2016,55(6),759-766)。臓器線維症は、異常な創傷治癒応答の結果であり、過度のコラーゲン沈着をもたらす。結合組織の瘢痕化は、組織機能の進行性消失、最終的に臓器不全に繋がる(Nanthakumar CB, Hatley RJ, Lemma S, Gauldie J, Marshall RP, Macdonald SJ. Nat.Rev.Drug Discov.2015,14(10),693-720)。Pre-pro-TGFβ1は、単一の390アミノ酸ペプチドとしてほとんどの細胞によって合成される。フューリン依存性のプロセシング事象は、成長因子のNH2末Ala279残基直前のArg-His-Arg-Arg配列を受けて生じるものと予測される(Constam DB. Seminars in Cell ＆ Developmental Biology 2014, 32, 85-97)。成熟TGFβは25KDa二量体を形成し、細胞外マトリックス中へ分泌される前に、TGFβの潜在型関連ペプチド(LAP)(前駆配列のNH2末部)および大きな潜在型結合タンパク質(LTBP)などの特定の結合タンパク質と複合体化される(Constam DB. Seminars in Cell ＆ Developmental Biology 2014, 32, 85-97; Robertson IB, Horiguchi M, Zilberberg L, Dabovic B, Hadjiolova K, Rifkin DB. Matrix biology, Journal of the International Society for Matrix Biology 2015,47,44-53)。活性な成熟TGFβ1は、その生物学的効果を発揮し得る前に、潜在型複合体から解放されなければならない。TGFβの生物学的効果は、標準の(canonical)SMAD依存性シグナリングと、受容体活性化の際PI3K/ATK、Erk、およびp38を伴う非標準(noncanonical)経路とを通して媒介される involving upon(Zhang YE. Cell Research 2009,19(1),128-139)。TGFβ1は、正常な上皮細胞の活性な線維芽細胞への形質転換とこれに続くコラーゲンの合成および沈着とを促進することによって、線維化促進(profibrotic)応答を主導する(Biernacka A, Dobaczewski M, Frangogiannis NG. Growth Factors(Chur,Switzerland)2011,29(5),196-202)。よって、フューリンインヒビターを使用する治療的介入は、Pre-pro-TGFβ1の正しいプロセシングを阻止し、したがって、線維症において生物活性TGFβを枯渇させることにより利益が提供されるであろう。
その基質における多様性を考えると、フューリンの治療的介入はまた、高血圧症、がん、および感染性疾患、呼吸器系疾患、ならびにニューロン変性疾患などの疾患にとっても有益であり得るであろう(Thomas G. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766; Nakayama K. Biochem.J.1997,327(3),625-635; Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013,8(1),e54290; Bennett BD, Denis P, Haniu M, Teplow DB, Kahn S, Louis JC, et al. J.Biol.Chem.2000,275(48),37712-37717; Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017,67(4),185-193)。高血圧症は、血液が動脈壁に対して増大した力を呈する疾病である。レニン-アンジオテンシン系、およびナトリウム-電解質バランスを調節する分子は、血圧に影響を及ぼし得、かつフューリン活性に関連する(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr.Genomics 2013,14(7),453-467; Cousin C, Bracquart D, Contrepas A, Corvol P, Muller L, Nguyen G. Hypertension 2009,53(6),1077-1082)。近年の大規模な2つの遺伝子関連解析(genetic association studies)(GWAS)は、高血圧症のリスク因子として、フューリンの遺伝的特徴の役割を実証した。一方の研究はGWASアプローチを利用して欧州の血統の200,000を超える対象を研究し、それによって、最高血圧および最低血圧の上昇に関連するフューリン-FES遺伝子座における単一のヌクレオチド多型(SNP;rs2521501)を同定した(Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, Bochud M, Johnson AD, et al. Nature 2011,478(7367),103-109)。追加された2つのフューリン多型、rs2071410およびrs6227は夫々、最高血圧および最低血圧に関連するが、2,100候補遺伝子のうち50,000SNPsの遺伝子型を決定したもう一方の多施設共同研究において同定された(Turpeinen H, Ortutay Z, Pesu M. Curr. Genomics 2013,14(7),453-467; Ganesh SK, Tragante V, Guo W, Guo Y, Lanktree MB, Smith EN, et al. Hum.Mol.Genet.2013,22(8),1663-1678)。かかるヒトの強い遺伝的証拠を考えると、フューリン活性のモジュレーションは、高血圧症への治療的アプローチになり得るであろう。
がんは、身体の他の部分へ広がることもある(転移)、細胞の正常でない非制御成長を伴う一連の疾患である。フューリン基質は、増殖、抗アポトーシス、遊走/浸潤、転移、および血管新生などのがんの進行に関与する様々なプロセスに関連する。これらのプロセスにおいてフューリンが標的にする基質は、成長因子およびそれらの受容体、マトリックスメタロプロテアーゼ、細胞接着分子、ならびに血管新生因子/リンパ管形成因子である(Shiryaev SA, Chernov AV, Golubkov VS, Thomsen ER, Chudin E, Chee MS, et al. PLoS One 2013,8(1),e54290; Jaaks P, Bernasconi M. Int. J.Cancer 2017,141(4),654-663; Bassi DE, Mahloogi H, Al-Saleem L, Lopez De Cicco R, Ridge JA, Klein-Szanto AJ. Mol.Carcinog.2001,31(4),224-232)。多くの成長因子およびそれらの受容体は、アポトーシス機序と生存促進機序との間の均衡に重要である。したがって、成長因子の調節異常は、がんの発生における役割を果たす。非制御成長に加えて、細胞外マトリックス(ECM)分解は、がん細胞にとって、それらの原発部位を脱出するのに必要である。同様に、ECMリモデリングは、播種したがん細胞が転移部位にて生存、定着、および増殖できるようにする転移ニッチの開発に要される(Bonnans C, Chou J, Werb Z. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2014,15(12),786-801)。ECM分解を媒介するMMPsおよびADAMプロテアーゼのようなかかる酵素の多くは、フューリンによるタンパク分解の活性化を要する(Maquoi E, Noel A, Frankenne F, Angliker H, Murphy G, Foidart JM. FEBS Lett.1998,424(3),262-266; Yana I, Weiss SJ. Mol.Biol.Cell 2000,11(7),2387-2401; Kang T, Nagase H, Pei D. Cancer Res.2002,62(3),675-681; Wang X, Pei D. J.Biol.Chem.2001,276(38),35953-35960; Loechel F, Gilpin BJ, Engvall E, Albrechtsen R, Wewer UM. J.Biol.Chem.1998,273(27),16993-16997; Schlondorff J, Becherer JD, Blobel CP. Biochem.J.2000,347(1),131-138)。最終的に、血管形成のプロセスである血管新生は、腫瘍の成長を支持する。血管内皮成長因子VEGF-CおよびVEGF-Dは、フューリンによって処理されてVEGFシグナリングが促進され、それによって血管新生およびリンパ管形成を刺激することが可能になる(Joukov V, Sorsa T, Kumar V, Jeltsch M, Claesson-Welsh L, Cao Y, et al. EMBO J.1997,16(13),3898-3911; McColl BK, Paavonen K, Karnezis T, Harris NC, Davydova N, Rothacker J, et al. FASEB J.2007,21(4),1088-1098)。したがって、フューリン活性の治療的介入は、がん細胞の成長および広がりを促進する複数の主要な生物学的プロセスを遮断することによってがん細胞の成長を制限するであろう。
感染性疾患は、ある人から別の人へ広まり得るものであって、細菌、ウイルス、寄生体、または真菌などの病原性微生物によって引き起こされ得る。病原性(pathgenicity)は、疾患を引き起こす微生物因子(microbial agent)の能力であり、病毒性(virulence)は、その生物の病原性の程度である。ウイルスが宿主細胞へ入り複製するために、エンベロープ糖タンパク質はタンパク分解活性が活性化されなければならない(Nakayama K. Biochem.J.1997,327(3),625-635)。エンベロープ糖タンパク質のプロセシングは、いくつかのケースにおいて、ウイルスの病原性に影響を及ぼす(Nakayama K. Biochem.J.1997,327(3),625-635)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、鳥インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、エボラウイルス、炭疽病、およびジカウイルス(ZIKV)などの多くの悪性ウイルスの糖タンパク質前駆体は、フューリン認識と一致するコンセンサス配列を特徴とする部位にて切断される(Thomas G. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766;2,36-38)。HIV糖タンパク質160の切断および感染性ウイルスの産生は、フューリンインヒビターα1-PDXが細胞に発現されたときに遮断される(Nakayama K. Biochem.J.1997,327(3),625-635)。よってフューリンインヒビターは、パンデミックまたは生物戦において有用なこともある。
嚢胞性線維症(CF)は、欧州および北米において一般的な致死的常染色体劣性遺伝的疾患である(Hoffman LR, Ramsey BW. CHEST 2013,143(1),207-213)。流体薄膜(A thin film of 流体)は、粘膜毛様体クリアランスを容易にする肺の誘導気道の内部を覆い(lines)、吸入した病原体を除去することによって先天性免疫防御に寄与する。この流体の量(volume)は、気道上皮を越える塩化物およびナトリウムの輸送によって調節される。この調節は、上皮を越える塩化物の分泌とこれに続くナトリウム再吸収と流体バランスとを媒介する嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR)の不在に起因し、嚢胞性線維症において喪失されている。上皮ナトリウムチャネル(ENaC)の高吸収は、CF病態生理学の口火を切る流体層の欠乏に寄与する因子である。フューリンなどのチャネル活性化プロテアーゼ(CAPs)は、ENaCの細胞内タンパク分解を触媒し、ナトリウムチャネルコンダクタンスを増大させる(増大させなければ低いままであろう)(Reihill JA, Walker B, Hamilton RA, Ferguson TE, Elborn JS, Stutts MJ, et al. Am.J.Respir.Crit.Care Med.2016,194(6),701-710; Myerburg MM, Harvey PR, Heidrich EM, Pilewski JM, Butterworth MB. Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.2010,43(6),712-719)。フューリンインヒビターは、ナトリウム再吸収を遮断することにいて(Reihill JA, Walker B, Hamilton RA, Ferguson TE, Elborn JS, Stutts MJ, et al. Am.J.Respir.Crit.Care Med.2016,194(6),701-710)、ひいてはCFの処置におけるフューリンインヒビターの潜在的な使用に対する実証実験(proof of concept)の証拠を提供することにおいて有効である。
アルツハイマー病(AD)は、進行性の認知低下へ繋がる、進行性の、多因子性の、かつ不均質な神経変性疾患である。脳中の高リン酸化タウから構成される、アミロイドβ(Aβ)を含有するプラークおよび神経原線維のもつれは、ADの神経病理学的特徴である(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017,67(4),185-193; Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta(BBA) - Biomembranes 2018,https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Crews L, Masliah E. Human Molecular Genetics 2010,19(R1),R12-R20)。アミロイド前駆タンパク質(APP)は、単一の膜貫通型ドメインを含有する内在性膜タンパク質である(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017,67(4),185-193; Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta(BBA) - Biomembranes 2018,doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004)。アミロイドペプチドは、アスパルチルプロテアーゼ、β-(BACE)、およびγ-セクレターゼによるAPPの逐次的切断によって形成し得る(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017,67(4),185-193; Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta(BBA) - Biomembranes 2018,doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Fiala JC. Acta Neuropathologica 2007,114(6),551-571)。APPのタンパク分解的切断はAβ1～42モノマーの生成をもたらし、これが病的な状態で集まって潜在的に毒性のオリゴマーおよびプラークの形態になり得る(Takahashi RH, Nagao T, Gouras GK. Pathology International 2017,67(4),185-193; Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta(BBA) - Biomembranes 2018,doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Fiala JC. Acta Neuropathologica 2007,114(6),551-571)。アミロイド沈着は、Aβを分泌するグリアによって引き起こされることが示唆されている。前記タンパク質は自発的に凝集して、ミクログリアを活性化するアミロイドフィラメントになる。活性化されたミクログリアは次いで、酸化性種(oxidative species)および炎症性サイトカインを分泌し、これらが軸索ジストロフィーおよび細胞死を引き起こす(Rangachari V, Dean DN, Rana P, Vaidya A, Ghosh P. Biochimica et Biophysica Acta(BBA) - Biomembranes 2018,doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004; Crews L, Masliah E. Human Molecular Genetics 2010,19(R1),R12-R20; Fiala JC. Acta Neuropathologica 2007,114(6),551-571)。APPおよびプレセニリン(γ-セクレターゼ複合体の構成要素)の突然変異は、セクレターゼによるAPPプロセシングの変更に繋がって、プロプラーク(pro-plaque)を形成するAβペプチドの産生を増大させるが(Dai MH, Zheng H, Zeng LD, Zhang Y. Oncotarget 2018,9(19),15132-15143)、このことが疾患の進行におけるセクレターゼの重要性を示唆する。したがって、プロセシングの薬理学的モジュレーションは、近年の臨床試験において評価されているBACEとγ-セクレターゼとの両方のインヒビターを用いる、ADの処置のための卓越したストラテジーである(Panza F, Seripa D, Solfrizzi V, Imbimbo BP, Lozupone M, Leo A, et al. Expert Opinion on Emerging Drugs 2016,21(4),377-391)。BACEプロペプチドはフューリンとコンセンサス配列を共有し、BACEプロペプチドのプロセシングは活性フューリンに依存することが示されている(Bennett BD, Denis P, Haniu M, Teplow DB, Kahn S, Louis JC, et al. J.Biol.Chem.2000,275(48),37712-37717)。よって、選択的フューリンインヒビターは、調節不全のフューリンプロセシングに関連するADおよび神経変性疾患の処置のために潜在的に使用され得る。
概要
典型的には、強力なフューリンインヒビターは、高阻害効能を獲得するためにポリ塩基性残基を含有するペプチド誘導体またはペプチド模倣薬である。インヒビターの高塩基性、反応性、およびペプチド構造の結果として、それらの化学特性および薬物動態特性は、臨床治療剤としてのそれらの使用を制限する。しかしながら、フューリンの多くの小分子インヒビターは、PCT刊行物第WO 2019/215341号に報告されていた。
一側面において、本明細書に提供されるのは、式:
で表される化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその多形;および有機酸を含む、医薬組成物である。好ましくは、有機酸は、非芳香族ポリカルボン酸および非芳香族ヒドロキシル化ポリカルボン酸から、より好ましくはクエン酸などの非芳香族ヒドロキシル化ジ-およびトリカルボン酸から選択される。ある態様において、組成物は、薬学的に許容し得る賦形剤(例として、糖(例として、デキストロース、ラクトース、トレハロース、スクロース)、糖アルコール(例として、マンニトール)、塩(例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム)、またはポリオール(例として、プロピレングリコール、グリセリン)などの等張化剤)をさらに含む。ある態様において、等張化剤は、糖である。ある態様において、等張化剤は、ラクトースである。ある態様において、組成物は、溶液である。ある態様において、組成物は、粉末である。ある態様において、組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその多形を含む水性溶液の凍結乾燥によって得られた粉末である。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、疾患(例として、嚢胞性線維症、線維症(例として、肺線維症))の処置における使用のための、化合物(I)を含む組成物である。いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの化合物(I)を含む組成物は、吸入(例として、経口吸入および/または経鼻吸入)用に製剤化されている。他の態様において、化合物(I)を含む組成物は、噴霧器を介する投与用に製剤化されている。他の態様において、化合物(I)を含む組成物は、吸入器(例として、乾燥粉末吸入器)を介する投与用に製剤化されている。いくつかの側面において、本明細書に提供されるのは、線維症または線維化状態(a fibrotic disease or condition)を処置する方法であって、前記方法は、これを必要とする対象へ、治療的に有効な量の化合物(I)を含む医薬組成物を投与することを含む。
また本明細書に提供されるのには、式:
で表されるか、または薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体である、化合物(I)の多形もある。化合物(I)の多形形態は、本明細書に記載のとおりの遊離形態A型(Freeform Type A)、遊離形態B型(Freeform Type B)、遊離形態C型(Freeform Type C)、および遊離形態D型(Freeform Type D)を包含する。さらに本明細書に提供されるのは、疾患(例として、嚢胞性線維症、線維症(例として、肺線維症))の処置における使用のための、化合物(I)およびその多形を含む組成物である。いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの化合物(I)およびその多形を含む組成物は、吸入(例として、経口吸入および/または経鼻吸入)用に製剤化されている。他の態様において、化合物(I)およびその多形を含む組成物は、噴霧器を介する投与用に製剤化されている。他の態様において、化合物(I)およびその多形を含む組成物は、吸入器(例として、乾燥粉末吸入器)を介する投与用に製剤化されている。いくつかの側面において、本明細書に提供されるのは、線維症または線維化状態を処置する方法であって、前記方法は、これを必要とする対象へ、治療的に有効な量の化合物(I)の多形または化合物(I)を含む医薬組成物を投与することを含む。別の側面において、本明細書に提供されるのは、嚢胞性線維症を処置する方法であって、前記方法は、これを必要とする対象へ、治療的に有効な量の化合物(I)の多形または化合物(I)を含む医薬組成物を投与することを含む。
ある態様において、遊離形態D型は、以下の少なくとも1つによって特徴付けられる:
ａ．2シータ度±0.2゜゜で表される4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、25.65、26.08、26.63、27.18、28.53、29.04、30.45、32.37、および35.01から選択される3以上のピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターン;および/または
ｂ．約106.7℃にて吸熱を示すDSCサーモグラム。
ある態様において、遊離形態D型は、図186に示されるX線粉末回折(XRPD)パターンと実質的に同一のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、化合物(I)の多形(例として、遊離形態D型)を含む医薬組成物である。さらに本明細書に提供されるのは、化合物(I)の多形(例として、遊離形態D型)、および薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)と、任意に、第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、等張化剤(例として、ラクトース))とを含む医薬組成物である。また本明細書に提供されるのには、化合物(I)の多形、またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩(例として、遊離形態D型);第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸);および第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、等張化剤(例として、ラクトース))を含む医薬組成物もある。
また開示されるのには、疾患(例として、嚢胞性線維症または線維症(例として、肺線維症))を処置するための、本明細書に記載のとおりの化合物(I)の多形または組成物を使用する方法もあり、前記方法は、これを必要とする対象へ、治療的に有効な量の本明細書に記載のとおりの化合物(I)の多形または医薬組成物を投与することを含む。別の側面において、本開示は、線維症などの、フューリンによって媒介されるかまたはフューリンに関連する障害の処置のための医薬の製造における使用のための、化合物(I)の多形、またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩、あるいは化合物(I)の多形を含む組成物を提供する。
本開示のある態様の詳細は、下に記載のとおり、ある態様の詳細な記載に述べられる。本開示の他の特色、目的、および利点は、図面の簡単な記載、定義、例、およびクレームから明らかであろう。
図面の簡単な記載
図1．化合物(I)遊離形態多形のXRPDオーバーレイ。
図2．遊離形態A型のXRPDパターン。
図3．遊離形態A型の熱重量分析(TGA)曲線および示差走査熱量測定(DSC)曲線。
図4．遊離形態A型の1H NMRスペクトル。
図5．遊離形態A型の動的水蒸気収着(DVS)プロット。
図6．DVS試験の前および後の遊離形態A型のXRPDオーバーレイ。
図7．乾燥の前および後の遊離形態B型のXRPDオーバーレイ。
図8．遊離形態B型のTGA/DSC曲線。
図9．遊離形態B型の1H NMRスペクトル。
図10．再調製された遊離形態B型のXRPDパターン。
図11．再調製された遊離形態B型のTGA/DSC曲線。
図12．再調製された遊離形態B型の1H NMRスペクトル。
図13．再調製された遊離形態B型の温度可変XRPD(VT-XRPD)結果。
図14．VT-XRPD試験後の遊離形態B型のTGA/DSC曲線。
図15．再調製された遊離形態B型のDVSプロット。
図16．DVS試験の前および後の再調製された遊離形態B型のXRPDオーバーレイ。
図17．乾燥の前および後の遊離形態C型のXRPDオーバーレイ。
図18．遊離形態D型のXRPDパターン。
図19．遊離形態D型のTGA/DSC曲線。
図20．遊離形態D型の1H NMRスペクトル。
図21．遊離形態D型のDVSプロット。
図22．乾燥の前および後の遊離形態D型のXRPDオーバーレイ。
図23．遊離形態D型に係る湿気誘発実験(humidity induced experiments)のXRPDオーバーレイ。
図24．遊離形態A型とB型とのスラリー競合のXRPDオーバーレイ。
図25．遊離形態A型とB型との再実施スラリー競合のXRPDオーバーレイ。
図26．遊離形態B型とD型とのスラリー競合のXRPDオーバーレイ。
図27．遊離形態A型とD型とのスラリー競合のXRPDオーバーレイ(0.4から1.0までのaw)。
図28．遊離形態A型とD型とのスラリー競合のXRPDオーバーレイ(0.3から0.5までのaw)。
図29．遊離形態の化学種別の略図。
図30．遊離形態の化学種別の略図。
図31．遊離形態の化学種別の構造体。
図32．CD溶液中の遊離形態D型の溶解度(Solubility)曲線。
図33．HPβCD溶液中の平衡後に得られた固体のXRPD結果。
図34．SBECD溶液中の平衡後に得られた固体のXRPD結果。
図35．HCl塩F型のXRPDパターン。
図36．HCl塩F型のTGA/DSC曲線。
図37．HCl塩F型の1H NMRスペクトル。
図38．HCl塩F型のDVSプロット。
図39．DVSの前および後のHCl塩F型のXRPDオーバーレイ。
図40．硫酸塩B型のXRPDパターン。
図41．硫酸塩B型のTGA/DSC曲線。
図42．硫酸塩B型の1H NMRスペクトル
図43．硫酸塩B型のDVSプロット。
図44．DVSの前および後の硫酸塩B型のXRPDオーバーレイ。
図45．フマル酸塩A型のXRPDパターン。
図46．フマル酸塩A型のTGA/DSC曲線。
図47．フマル酸塩A型の1H NMRスペクトル。
図48．フマル酸塩A型のDVSプロット。
図49．DVSの前および後のフマル酸塩A型のXRPDオーバーレイ。
図50．粉砕の前および後の遊離形態A型のXRPDオーバーレイ。
図51．粉砕の前および後の硫酸塩B型のXRPDオーバーレイ。
図52．粉砕の前および後のフマル酸塩A型のXRPDオーバーレイ。
図53．粉砕の前および後のHCl塩F型のXRPDオーバーレイ。
図54．溶解度評価後の遊離形態A型のXRPD結果。
図55．溶解度評価(I/III)後の硫酸塩B型のXRPD結果。
図56．溶解度評価(II/III)後の硫酸塩B型のXRPD結果。
図57．溶解度評価(III/III)後の硫酸塩B型のXRPD結果。
図58．溶解度評価(I/II)後のフマル酸塩A型のXRPD結果。
図59．溶解度評価(II/II)後のフマル酸塩A型のXRPD結果。
図60．溶解度評価(I/II)後のHCl塩F型のXRPD結果。
図61．溶解度評価(II/II)後のHCl塩F型のXRPD結果。
図62．溶解度評価後の遊離形態A型のXRPD結果。
図63．溶解度評価後の硫酸塩B型のXRPD結果。
図64．溶解度評価後のフマル酸塩A型のXRPD結果。
図65．溶解度評価後のHCl塩F型のXRPD結果。
図66．in situ塩形成実験のクロマトグラムオーバーレイ。
図67．アモルファス試料のスラリー実験のXRPD結果。
図68．遊離形態D型の1H NMRスペクトル。
図69．アモルファス試料の1H NMRスペクトル。
図70．遊離形態D型とクエン酸との混合物の1H NMRスペクトル。
図71．遊離形態D型とアモルファス試料との1H NMRオーバーレイ。
図72．遊離形態D型+クエン酸とアモルファス試料との1H NMRオーバーレイ。
図73．遊離形態D型とアモルファス試料とのXPSオーバーレイ。
図74．クエン酸塩緩衝剤中の遊離形態D型の溶解度曲線。
図75．10mMクエン酸塩緩衝剤中で得られた固体のXRPD結果。
図76．20mMクエン酸塩緩衝剤中で得られた固体のXRPD結果。
図77．50mMクエン酸塩緩衝剤中で得られた固体のXRPD結果。
図78．100mMクエン酸塩緩衝剤中で得られた固体のXRPD結果。
図79．クエン酸塩緩衝剤中の安定性試料の視覚的所見。
図80．10mM pH=4.3クエン酸塩緩衝剤(1mg/mL)中の安定性評価後の遊離形態D型のクロマトグラムオーバーレイ。
図81．100mM pH=4.1クエン酸塩緩衝剤(40mg/mL)中の安定性評価後の遊離形態D型のクロマトグラムオーバーレイ。
図82．製剤1の不純物(RRTほぼ1.23)増加プロット。
図83．製剤2の不純物(RRTほぼ1.23)増加プロット。
図84．製剤3の不純物(RRTほぼ1.23)増加プロット。
図85．製剤4の不純物(RRTほぼ1.23)増加プロット。
図86．製剤5の不純物(RRTほぼ1.23)増加プロット。
図87．25℃での製剤1における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図88．40℃での製剤1における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図89．60℃での製剤1における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図90．25℃での製剤2における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図91．40℃での製剤2における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図92．60℃での製剤2における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図93．25℃での製剤3における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図94．40℃での製剤3における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図95．60℃での製剤3における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図96．25℃での製剤4における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図97．40℃での製剤4における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図98．60℃での製剤4における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図99．25℃での製剤5における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図100．40℃での製剤5における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図101．60℃での製剤5における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図102．5℃での安定性評価後の製剤1/2/3/4/5において得られた固体のXRPD結果。
図103．5℃での製剤1における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図104．5℃での製剤2における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図105．5℃での製剤3における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図106．5℃での製剤4における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図107．5℃での製剤5における溶液安定性試料のクロマトグラムオーバーレイ。
図108．5℃での製剤1において得られた固体の1H NMRスペクトル。
図109．5℃での製剤2において得られた固体の1H NMRスペクトル。
図110．5℃での製剤3において得られた固体の1H NMRスペクトル。
図111．5℃での製剤4において得られた固体の1H NMRスペクトル。
図112．5℃での製剤5において得られた固体の1H NMRスペクトル。
図113．40mg/mL遊離形態+クエン酸+ラクトース製剤安定性実験のクロマトグラムオーバーレイ。
図114．25℃/60％RHでの安定性評価後の遊離形態D型のXRPD結果。
図115．40℃/75％RHでの安定性評価後の遊離形態D型のXRPD結果。
図116．60℃での安定性評価後の遊離形態D型のXRPD結果。
図117．25℃/60％RHでの安定性評価後の遊離形態D型のクロマトグラムオーバーレイ。
図118．40℃/75％RHでの安定性評価後の遊離形態D型のクロマトグラムオーバーレイ。
図119．60℃での安定性評価後の遊離形態D型のクロマトグラムオーバーレイ。
図120．化合物(I)出発材料のXRPDパターン。
図121．化合物(I)出発材料のTGA/DSC曲線。
図122．化合物(I)出発材料のLC-MS結果。
図123．化合物(I)出発材料のPLM画像。
図124．化合物(I)出発材料の1H NMRスペクトル(MeOH-d3)。
図125．遊離形態単離手順最適化の最中に得られた固体のXRPDオーバーレイ。
図126．7g規模での遊離形態単離の最中ステップ3において得られた固体のXRPDオーバーレイ。
図127．化合物(I)出発材料と遊離形態D型とのXRPDオーバーレイ。
図128．化合物(I)出発材料のTGA/DSC曲線。
図129．化合物(I)出発材料の1H NMRスペクトル。
図130．化合物(I)出発材料のPLM画像。
図131．化合物(I)出発材料のDVSプロット。
図132．DVS試験の前および後の化合物(I)出発材料のXRPDオーバーレイ。
図133．周囲条件下での保管の前および後の化合物(I)出発材料のTGAオーバーレイ。
図134．HCl塩形態のXRPDオーバーレイ。
図135．HCl塩A型のTGA/DSC曲線。
図136．HCl塩A型の1H NMRスペクトル。
図137．HCl塩D型のTGA/DSC曲線。
図138．HCl塩D型の1H NMRスペクトル。
図139．HCl塩E型のTGA/DSC曲線。
図140．HCl塩E型の1H NMRスペクトル。
図141．硫酸塩形態のXRPDオーバーレイ。
図142．硫酸塩A型の1H NMRスペクトル。
図143．硫酸塩B型のTGA/DSC曲線。
図144．硫酸塩B型の1H NMRスペクトル。
図145．マレイン酸塩形態のXRPDオーバーレイ。
図146．マレイン酸塩A型のTGA/DSC曲線。
図147．マレイン酸塩A型の1H NMRスペクトル。
図148．マレイン酸塩B型のTGA/DSC曲線。
図149．マレイン酸塩B型の1H NMRスペクトル。
図150．酒石酸塩A型のXRPDパターン。
図151．酒石酸塩A型のTGA/DSC曲線。
図152．酒石酸塩A型の1H NMRスペクトル。
図153．フマル酸塩形態のXRPDオーバーレイ。
図154．フマル酸塩A型のTGA/DSC曲線。
図155．フマル酸塩A型の1H NMRスペクトル。
図156．フマル酸塩B型のTGA/DSC曲線。
図157．フマル酸塩B型の1H NMRスペクトル。
図158．フマル酸塩C型のTGA/DSC曲線。
図159．フマル酸塩C型の1H NMRスペクトル。
図160．コハク酸塩形態のXRPDオーバーレイ。
図161．コハク酸塩A型の1H NMRスペクトル。
図162．コハク酸塩B型のTGA/DSC曲線。
図163．コハク酸塩B型の1H NMRスペクトル。
図164．コハク酸塩C型のTGA/DSC曲線。
図165．コハク酸塩C型の1H NMRスペクトル。
図166．トリフェニル酢酸塩A型のXRPDパターン。
図167．トリフェニル酢酸塩A型のTGA/DSC曲線。
図168．トリフェニル酢酸塩A型の1H NMRスペクトル。
図169．キシナホ酸塩A型のXRPDパターン。
図170．キシナホ酸塩A型のTGA/DSC曲線。
図171．キシナホ酸塩A型の1H NMRスペクトル。
図172．Ca2+塩A型のXRPDパターン。
図173．Ca2+塩A型のTGA/DSC曲線。
図174．Ca2+塩A型の1H NMRスペクトル。
図175．トロメタミン塩形態のXRPDパターン。
図176．トロメタミン塩A型のTGA/DSC曲線。
図177．トロメタミン塩A型の1H NMRスペクトル。
図178．トロメタミン塩B型のTGA/DSC曲線。
図179．トロメタミン塩B型の1H NMRスペクトル。
図180．pH=4.0 クエン酸塩/リン酸塩緩衝液中で得られた固体のXRPD結果。
図181．pH=5.0 クエン酸塩/リン酸塩緩衝液中で得られた固体のXRPD結果。
図182．形態XのXRPDパターン。
図183．形態YのXRPDパターン。
図184．遊離形態B型のXRPDパターン。
図185．遊離形態C型のXRPDパターン。
図186．遊離形態D型のXRPDパターン。
図187．化合物(I)三水和物の単結晶構造。
定義
用語は、それら通常のおよび一般に認められた意味の範囲内で使用されている。以下の定義は、本明細書に定義される用語を明確にするが、これを限定することは意図していない。
用語「約」は、本明細書に使用されるとき、(例として、温度の、モル濃度の、質量の、重量の)範囲を記載するために使用され、当該技術分野においてその通常の意味が与えられており、典型的には、測定値または読取値を収集する器械に関連する誤差を指す。用語「約」はまた、所定の値を中心にして10～20％のばらつき(variation)も指すことがある。一般に、用語「約」は、温度を指すとき、±0～2℃のずれ(deviation)を提供する。
本明細書に使用されるとき、用語「塩」は、化合物(I)の酸性または塩基性の塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、例えば、鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸等)、有機酸(酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸等)、および四級アンモニウムのイオンに由来し得る。薬学的に許容し得る塩が非毒性であることは理解されることである。好適な薬学的に許容し得る塩の追加の情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985(これは参照により本明細書に組み込まれる)に見出され得る。
化合物の中性形態は、従来のやり方で、塩を塩基または酸と接触させること、および親化合物を単離することによって再生されてもよい。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度などの、ある物理的な特性において、様々な塩形態と異なる。
用語「室温」または「RT」は、9～26℃の範囲内の温度を指す。
用語「溶媒和物」は、大抵加溶媒分解反応によって、溶媒と結び付けられた化合物の形態を指す。この物理的な結び付きは、水素結合を包含することもある。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されていてもよく、溶媒和されていてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、化学量論の溶媒和物と非化学量論の溶媒和物との両方をさらに包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば1以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれたとき、単離することが可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物との両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。ある側面において、溶媒和物は、明瞭な(distinct)多形である。いくつかの側面において、溶媒和物は、明瞭な多形ではない。すなわち、結晶構造が明瞭である、定義された多形は、残留溶媒分子を含有していてもよい。
用語「アモルファス(の)」または「アモルファス形態」は、固体の形態(「固体形態」)であって、実質的に3次元秩序を欠く形態を指す。ある態様において、固体のアモルファス形態は、実質的に結晶ではない固体形態である。ある態様において、アモルファス形態のX線粉末回折(XRPD)パターンは、CuKα放射線を使用して、例として20゜と70゜との間(両端含む)の2θにてピークをもつ幅広散乱バンドを包含する。ある態様において、アモルファス形態のXRPDパターンは、結晶構造に起因する1以上のピークをさらに包含する。ある態様において、20゜と70゜との間(両端含む)の2θにて観察される結晶構造に起因する1以上のピークのいずれか1つの最大強度は、幅広散乱バンドの最大強度の300倍以下、100倍以下、30倍以下、10倍以下、または3倍以下である。ある態様において、アモルファス形態のXRPDパターンは、結晶構造に起因するピークを包含しない。
用語「多形」または「多形形態」は、本明細書に使用されるとき、特定の結晶充填配置における、化合物(またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物)の結晶形態を指す。すべての多形は、同じ元素組成を有する。種々の結晶形態は大抵、種々のX線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子も、一結晶形態を優位にさせることがある。化合物の様々な多形は、種々の条件下での結晶化によって調製され得る。
化合物(I)の「遊離形態(freeform)」(例として、遊離形態D型)は、化合物(I)の遊離塩基の多形形態、またはその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体である。化合物(I)の遊離形態は、遊離形態A型、遊離形態B型、遊離形態C型、および遊離形態D型を包含する。
用語「結晶(の)」は、その材料が、分子レベルにて規則的に整然とした内部構造を有し、かつピークが定義される独特のX線回折パターンを与える固体相を指す。かかる材料はまた、充分に加熱されたとき、液体の特性も呈するであろうが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次(融点)によって特徴付けられる。用語「結晶(の)」または「結晶形態」は、実質的に3次元秩序を呈する固体形態を指す。ある態様において、固体の結晶形態は、実質的にアモルファスではない固体形態である。ある態様において、結晶形態のX線粉末回折(XRPD)パターンは、1以上の厳密に定義されたピークを包含する。
多形形態が記載されているとき、いずれの他の多形も実質的にない、本明細書に記載のとおりの未同定多形を指すことが意図される。別の多形「が実質的にない」とは、2つの多形のモル比が少なくとも70/30、より好ましくは80/20、90/10、95/5、99/1、またはそれ以上であることを指し示す。いくつかの態様において、多形の1つは、少なくとも99％の量で存在するであろう。
化合物(I)の多形はまた、かかる化合物を構成する原子の1個以上にて、非天然的割合の原子同位体も含有していてもよい。同位体の非天然的割合は、自然界から見出される量から、問題になっている原子の100％からなる量まで及ぶものとして定義されてもよい。例えば、化合物は、トリチウム(3H)もしくは炭素14(14C)などの放射性同位体、または重水素(2H)もしくは炭素13(13C)などの非放射性同位体を組み込んでいてもよい。かかる同位体バリエーションは、本出願内のどこかに記載される実用性に対し追加の実用性も提供し得る。実例として、化合物(I)の同位体バリアントには、これらに限定されないが、診断試薬および/または造影(imaging)試薬としての、あるいは細胞傷害性/放射能毒性の治療剤としての実用性を包含する、追加の実用性が見出され得る。加えて、化合物(I)の同位体バリアントは、処置の最中に、増強された安全性、忍容性、または効き目へ寄与し得る、薬物動態的特徴および薬力学的特徴を変更させ得る。化合物(I)のすべての同位体のバリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に網羅されることが意図される。C1～C4重水素化(deutero)アルキルなど、具体的に言及されるとき - この用語は、指し示される数の炭素原子をもち、かつ1個から過重水素化(per-deutero)形態までの数の重水素によって置き換えられている水素原子を有する、アルキル基を指し、ここで重水素の置き換えは、重水素の天然存在比より多く - 典型的には50％、60％、70％、80％、90％、95％以上の重水素の置き換えである。C1～C4重水素化アルキルの例は、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、-CH2CH2CH2D等である。
本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容し得る」は、化合物(I)に適合し、ならびにその化合物とともに製剤化されるいずれの他の成分にも適合する物質を指す。さらにまた、薬学的に許容し得る物質は、その物質のレシピエントに対して有毒ではない。用語「薬学的に許容し得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激状態、アレルギー反応等もなくヒトおよび下等動物の組織と接触して使用されるのに好適であって、かつ合理的なベネフィット/リスク比に見合う、それらの塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬学的に許容し得る塩を、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(参照により本明細書に組み込まれる)において詳細に記載する。
化合物(I)の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機酸および無機塩基と有機酸および有機塩基とに由来するものを包含する。薬学的に許容し得る、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など)とともに、または有機酸(酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸など)とともに、あるいは当該技術分野において知られている他の方法(イオン交換など)を使用することによって、形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩の塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN+(C1～4アルキル)4 -塩を包含する。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩(lower alkyl sulfonate)、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびにアミンカチオンを包含する。
本明細書に使用されるとき、用語「医薬組成物」は、化合物(I)、任意に、賦形剤および/または第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、等張化剤、有機酸)、および他の任意の成分を、特定された量で含む産物、ならびに特定された成分の特定された量での組み合わせの結果直接的または間接的に生じるいずれの産物も指す。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)のアモルファス形態を含む。
本明細書に使用されるとき、用語「賦形剤」は、活性剤の対象への投与を補助する物質を指す。本開示において有用な、薬学的に許容し得る賦形剤は、これらに限定されないが、本明細書に記載のものを包含する。当業者は、他の賦形剤も本開示において有用であり得ることを理解するであろう。
本明細書に使用されるとき、用語「等張化剤」は、溶液を、浸透圧特徴の点で生理液と同様にさせるよう機能する剤を指す。等張化剤は、これらに限定されないが、糖(例として、デキストロース、ラクトース、トレハロース、スクロース)、糖アルコール(例として、マンニトール)、塩(例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム)、およびポリオール(例として、プロピレングリコール、グリセリン)を包含する。
用語「糖」は、単糖類、二糖類、または多糖類を指す。単糖類は、より小さい炭水化物へ加水分解され得ない点で、最も単純な炭水化物である。ほとんどの単糖類は、一般式CyH2yOy(例として、C6H12O6(グルコースなどのヘキソース))によって表され得るが、式中yは、3と等しいかまたはこれより大きい整数である。上に記載の一般式によって表されない、ある多価アルコールもまた、単糖類と見なされてもよい。例えば、デオキシリボースは、式C5H10O4で表されるが、単糖類である。単糖類は大抵、5個または6個の炭素原子からなり、夫々ペントースおよびヘキソースと称される。単糖類は、アルデヒドを含有する場合、アルドースと称される;およびケトンを含有する場合、ケトースと称される。また単糖類は、アルドース形態もしくはケトース形態において、3個、4個、または7個の炭素原子からなる場合も、夫々トリオース、テトロース、およびヘプトースと称される。グリセルアルデヒドおよびジヒドロキシアセトンは夫々、アルドトリオース糖およびケトトリオース糖と見なされる。アルドテトロース糖の例は、エリトロースおよびトレオースを包含する;ならびにケトテトロース糖は、エリトルロースを包含する。アルドペントース糖は、リボース、アラビノース、キシロース、およびリキソースを包含する;ならびにケトペントース糖は、リブロース、アラブロース(arabulose)、キシルロース、およびリキスロースを包含する。アルドヘキソース糖の例は、グルコース(例えば、デキストロース)、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、タロース、グロース、およびイドースを包含する;ならびにケトヘキソース糖は、フルクトース、プシコース、ソルボース、およびタガトースを包含する。ケトヘプトース糖は、セドヘプツロースを包含する。最初と最後の炭素は例外であるが、ヒドロキシル基(-OH)を担持する単糖類の各炭素原子は不斉であって、炭素原子を立体中心にさせることで2つの立体配置(RまたはS)が可能となる。この不斉のせいで、いずれの所定の単糖類の式にも、数多の異性体が存在し得る。アルドヘキソースD-グルコースは、例えば式C6H12O6を有し、その6個すべての炭素原子のうち2個が立体中心(stereogenic)であって、D-グルコースは、16(すなわち、24)の可能な立体異性体の1つになる。DまたはLの割り当ては、カルボニル基から最も遠い不斉炭素の配向に従ってなされる:標準的なフィッシャー投影法において、ヒドロキシル基が右にある場合、分子はD糖であり、そうでなければL糖である。直鎖単糖類のアルデヒド基またはケトン基は、異なる炭素原子上のヒドロキシル基と可逆的に反応することで、ヘミアセタールまたはヘミケタールが形成され、2炭素原子間に酸素橋をもつ複素環式の環が形成されるであろう。5個および6個の原子をもつ環は夫々、フラノース形態およびピラノース形態と呼ばれ、直鎖形態との平衡状態で存在する。直鎖形態から環状形態への変換の最中、カルボニル酸素を含有する炭素原子は、アノマー炭素と呼ばれ、2つの可能な立体配置をもつ立体中心(stereogenic center)となる:酸素原子は、環平面の上または下のいずれかの位置を取り得る。その結果得られる立体異性体の可能な対は、アノマーと呼ばれる。αアノマーにおいて、アノマー炭素上の-OH置換基は、-CH2OH側枝からして環の反対側(trans)にある。-CH2OH置換基とアノマー性ヒドロキシルとが環平面の同じ側(cis)にある代替形態は、βアノマーと呼ばれる。結び合わされた2つまたはそれ以上の単糖類単位を包含する炭水化物は夫々、二糖類または多糖類(例として、三糖類)と呼ばれる。2以上の単糖類単位は、一方の単糖類からの水素原子と別の単糖類のヒドロキシル基との喪失をもたらす脱水反応を介して形成されるグリコシド連結として知られている共有結合によって一緒に結合される。例示の二糖類は、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、イソマルトース、トレハロース、セロビオース、キシロビオース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、マンノビオース、メリビオース、ニゲロース、またはルチノースを包含する。例示の三糖類は、これらに限定されないが、イソマルトトリオース、ニゲロトリオース(nigerotriose)、マルトトリオース、メレチトース、マルトトリウロース(maltotriulose)、ラフィノース、およびケストースを包含する。炭水化物という用語はまた、本明細書に記載の炭水化物の他の天然のまたは合成の立体異性体も包含する。
用語「炭水化物」または「糖類」は、多価アルコールのアルデヒド誘導体またはケトン誘導体を指す。炭水化物は、相対的に小さい分子の化合物(例として、糖)、ならびに巨大分子物質またはポリマー性物質(例として、デンプン、グリコーゲン、およびセルロースの多糖類)を包含する。
いくつかの態様において、処置は、疾患の1以上の兆候または症状が発症または観察された後に、施されて(administered)もよい。本明細書に使用されるとき、用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、肺障害に関する病的状態、傷害、疾病、もしくは症状の処置または回復が成功したいずれの証拠も指し、緩解(abatement);寛解(remission);症状の軽減;患者に対し、病的状態、傷害、疾病、または症状をより忍容できるようにさせること;病的状態、傷害、疾病、もしくは兆候の頻度または持続時間を減少させること;あるいはいくつかの状況において、病的状態、傷害、疾病、または症状の発病(onset)を予防することなどの、いずれの客観的または主観的パラメータも包含する。処置または回復は、いずれの客観的または主観的パラメータにも基づき得る;例として、物理的な検査の結果を包含する。
投与が企図される「対象」は、ヒト(すなわち、いずれの年齢(age)群の男性もしくは女性、例として、小児対象(例として、幼児、子ども、もしくは青年期の若者)、または成人対象(例として、若年成人、中年成人、または高齢成人))、あるいは非ヒト動物を指す。「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。
用語「投与する(施す)(administer)」、「投与する(施す)こと」、または「投与(施し)」は、対象中もしくは対象上、本明細書に記載の化合物(I)の多形形態またはその組成物を、移植、吸収、摂取、注入、吸入、あるいはそうでなければ導入することを指す。
用語「疾病」、「疾患」、および「障害」は、互換的に使用される。
本明細書に記載の多形形態の「有効量」は、所望される生物学的応答を惹起するのに、すなわち疾病を処置するのに充分な量を指す。当業者には当然のことながら、有効量の本明細書に記載の化合物(I)の多形形態は、所望される生物学的エンドポイント、多形形態の薬物動態、処置されている疾病、投与モード、ならびに対象の齢(age)および健康状態などの因子に応じて変動させてもよい。ある態様において、有効量は、治療的に有効な量である。ある態様において、有効量は、単回用量における、本明細書に記載の化合物(I)の多形形態の量である。ある態様において、有効量は、複数回用量における、本明細書に記載の化合物(I)の多形形態の合せた量である。
本明細書に記載の化合物(I)の多形形態の「治療的に有効な量」は、疾病の処置における治療上の利益を提供するのに、または疾病に関連する1以上の症状を遅延もしくは最小化するのに充分な量である。多形形態の治療的に有効な量は、治療剤の量単独、または疾病の処置における治療上の利益を提供する他の治療と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「治療的に有効な量」は、治療全体を改善する量、疾病の症状、兆候、もしくは原因を低減または回避する量、および/または別の治療剤の治療の効き目を増強する量を網羅し得る。
用語「予防する」、「予防すること」、または「予防」は、疾患を患っていないかおよび/または患っていなかったが疾患を発症するリスクがある対象あるいは疾患が進行するリスクがある対象の予防的処置を指す。ある態様において、対象は、集団の平均的な健常メンバーより、疾患を発症するリスクが高いか、または疾患が進行するリスクが高い。
用語「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、または「インヒビター」は、ビヒクルと比べて、対象における具体的な生物学的プロセスの活性(例として、フーリン活性、ウイルス感染価、ウイルスの複製、毒素の活性化および/または活性)を低減、減速、停止、または防止する、化合物の能力を指す。
詳細な記載
本明細書に提供されるのは、式:
で表される化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその多形を含む医薬組成物である。ある態様において、組成物は、化合物(I)、またはその薬学的許容し得る塩を含む。ある態様において、組成物は、化合物(I)を含むが、ここで化合物(I)の少なくとも一部は、フマル酸塩の形態である。ある態様において、組成物は、薬学的に許容し得る賦形剤(例として、緩衝剤(例として、有機酸(例として、クエン酸)))をさらに含む。ある態様において、組成物は、第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、等張化剤(例として、糖(例として、デキストロース、ラクトース、トレハロース、スクロース)、糖アルコール(例として、マンニトール)、塩(例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム)、およびポリオール(例として、プロピレングリコール、グリセリン)))をさらに含む。
別の側面において、本明細書に提供されるのは、疾患(例として、嚢胞性線維症、線維症(例として、肺線維症))の処置における使用のための、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその多形を含む組成物である。いくつかの態様において、本明細書に記載のとおりの化合物(I)を含む組成物は、吸入(例として、経口吸入および/または経鼻吸入)用に製剤化されている。他の態様において、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその多形を含む組成物は、噴霧器を介する投与用に製剤化されている。他の態様において、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその多形を含む組成物は、吸入器(例として、乾燥粉末吸入器)を介する投与用に製剤化されている。いくつかの側面において、本明細書に提供されるのは、線維症または線維化状態を処置する方法であって、前記方法は、これを必要とする対象へ、治療的に有効な量の化合物(I)を含む医薬組成物を投与することを含む。別の側面において、本明細書に提供されるのは、嚢胞性線維症を処置する方法であって、前記方法は、これを必要とする対象へ、治療的に有効な量の化合物(I)を含む医薬組成物を投与することを含む。
また、本明細書に提供されるのには、式:
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体である、化合物(I)の多形もある。ある態様において、本明細書に記載の化合物(I)を含む組成物は、化合物(I)の多形を含む。化合物(I)の多形形態は、本明細書に詳述されるとおりの遊離形態A型、遊離形態B型、遊離形態C型、遊離形態D型、HCl塩A型、HCl塩B型、HCl塩C型、HCl塩D型、HCl塩E型、HCl塩F型、硫酸塩A型、硫酸塩B型、マレイン酸塩A型、マレイン酸塩B型、酒石酸塩A型、フマル酸塩A型、フマル酸塩B型、フマル酸塩C型、フマル酸塩D型、コハク酸塩A型、コハク酸塩B型、コハク酸塩C型、トリフェニル酢酸塩A型、キシナホ酸塩A型、Ca塩A型、トロメタミン塩A型、およびトロメタミン塩B型を包含する。
組成物および化合物(I)の多形は、例に記載のとおりの方法によって調製され得る。当業者は、本開示の組成物、化合物、およびその多形が、例に提供される転換の代替として他の合成方法を使用して調製され得ることを解するであろう。
遊離形態A型
本開示は、遊離形態A型として特徴付けられる化合物(I)の多形を提供する。ある態様において、遊離形態A型は、以下の少なくとも1つによって特徴付けられる:
ａ．2シータ度±0.2゜で表される3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、28.65、29.36、30.06、31.95、33.92、および36.07から選択される3以上のピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターン;および/または
ｂ．約110.3℃にて吸熱を示すDSCサーモグラム。
ある態様において、遊離形態A型は、2シータ度±0.2゜で表される3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、28.65、29.36、30.06、31.95、33.92、および36.07から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態A型は、2シータ度±0.2゜で表される3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、30.06、31.95、33.92、および36.07から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態A型は、2シータ度±0.2゜で表される3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、19.82、23.83、26.83、31.95、および36.07から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態A型は、2シータ度±0.2゜で表される3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、19.82、23.83、および31.95から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態A型は、2シータ度±0.2゜で表される3.96、7.9、11.85、15.83、および19.82から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態A型は、2シータ度±0.2゜で表される3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、28.65、29.36、30.06、31.95、33.92、および36.07から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態A型は、2シータ度±0.2゜で表される3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、30.06、31.95、33.92、および36.07から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態A型は、2シータ度±0.2゜で表される3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、19.82、23.83、26.83、31.95、および36.07から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態A型は、2シータ度±0.2゜で表される3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、19.82、23.83、および31.95から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態A型は、2シータ度±0.2゜で表される3.96、7.9、11.85、15.83、および19.82から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態A型は、2シータ度±0.2゜で表され、3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、28.65、29.36、30.06、31.95、33.92、および36.07から選択される4以上のピーク、5以上のピーク、6以上のピーク、7以上のピーク、8以上のピーク、16以上のピーク、または20以上のピークによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態A型は、12.0～15.0、18.0～19.5、および34.0～36.0の各々にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態A型は、12.0～15.0および18.0～19.5の各々にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態A型は、12.0～15.0にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態A型は、8.0～19.5にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態A型は、34.0～36.0にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態A型は、図2に示されるXRPDパターンと実質的に同一のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの側面において、遊離形態A型は、図3に示されるのと本質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態A型は、約105℃～約115℃にて吸熱を示すDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態A型は、約110.3℃にて吸熱を示すDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
本開示のある側面において、遊離形態A型は、化合物(I)の他の形態(例として、他の多形、アモルファス形態)が実質的にない。ある態様において、遊離形態A型は、遊離形態B型が実質的にない。ある態様において、遊離形態A型は、遊離形態C型が実質的にない。ある態様において、遊離形態A型は、遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態A型は、遊離形態B型および遊離形態C型が実質的にない。ある態様において、遊離形態A型は、遊離形態B型および遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態A型は、遊離形態C型および遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態A型は、遊離形態B型、遊離形態C型、および遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態A型は、化合物(I)のアモルファス形態が実質的にない。
遊離形態B型
本開示は、遊離形態B型として特徴付けられる化合物(I)の多形を提供する。ある態様において、遊離形態B型は、以下の少なくとも1つによって特徴付けられる:
ａ．2シータ度±0.2゜で表される5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63、25.15、26.26、28.37、29.74、および34.85から選択される3以上のピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターン;および/または
ｂ．約190.6℃にて吸熱を示すDSCサーモグラム。
ある態様において、遊離形態B型は、2シータ度±0.2゜で表される5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63、25.15、26.26、28.37、29.74、および34.85から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態B型は、2シータ度±0.2゜で表される5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63、および26.26から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態B型は、2シータ度±0.2゜で表される5.21、8.26、11.6、12.96、16.61、17.23、19.65、20.8、および22.03から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態B型は、2シータ度±0.2゜で表される8.26、16.61、17.23、および22.03から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態B型は、2シータ度±0.2゜で表される17.23および22.03から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態B型は、2シータ度±0.2゜で表される5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63、25.15、26.26、28.37、29.74、および34.85から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態B型は、2シータ度±0.2゜で表される5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63、および26.26から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態B型は、2シータ度±0.2゜で表される5.21、8.26、11.6、12.96、16.61、17.23、19.65、20.8、および22.03から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態B型は、2シータ度±0.2゜で表される8.26、16.61、17.23、および22.03から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態D型は、2シータ度±0.2゜で表され、5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63、25.15、26.26、28.37、29.74、および34.85から選択される4以上のピーク、5以上のピーク、6以上のピーク、7以上のピーク、8以上のピーク、16以上のピーク、または20以上のピークによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態B型は、0.0～5.0、20.0～20.5、および30.0～34.0の各々にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態B型は、0.0～5.0および30.0～34.0の各々にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態B型は、0.0～5.0にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態B型は、20.0～20.5にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態B型は、30.0～34.0にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態B型は、図184に示されるXRPDパターンと実質的に同一のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの側面において、遊離形態B型は、図8に示されるのと本質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態B型は、図11に示されるのと本質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態B型は、約185℃～約195℃にて吸熱を示すDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態B型は、約190.6℃にて吸熱を示すDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
本開示のある側面において、遊離形態B型は、化合物(I)の他の形態(例として、他の多形、アモルファス形態)が実質的にない。ある態様において、遊離形態B型は、遊離形態A型が実質的にない。ある態様において、遊離形態B型は、遊離形態C型が実質的にない。ある態様において、遊離形態B型は、遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態B型は、遊離形態A型および遊離形態C型が実質的にない。ある態様において、遊離形態B型は、遊離形態A型および遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態B型は、遊離形態C型および遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態D型は、遊離形態A型、遊離形態C型、および遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態B型は、化合物(I)のアモルファス形態が実質的にない。
遊離形態C型
本開示は、遊離形態C型として特徴付けられる化合物(I)の多形を提供する。ある態様において、遊離形態C型は、2シータ度±0.2゜で表される3.9、12.18、13.27、16.16、17.35、18.76、19.37、19.84、20.41、20.74、21.91、24.12、26.07、27.12、28.67、30.45、31.9、33.86、および35.05から選択される3以上のピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態C型は、2シータ度±0.2゜で表される3.9、12.18、13.27、16.16、17.35、18.76、19.37、19.84、20.41、20.74、21.91、24.12、26.07、27.12、28.67、30.45、31.9、33.86、および35.05から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態C型は、2シータ度±0.2゜で表される13.27、16.16、17.35、28.67、30.45、31.9、33.86、および35.05から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態C型は、2シータ度±0.2゜で表される12.18、18.76、19.37、19.84、21.91、24.12、26.07、および27.12から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態C型は、2シータ度±0.2゜で表される3.9、20.41、および20.74から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態C型は、2シータ度±0.2゜で表される3.9、12.18、13.27、16.16、17.35、18.76、19.37、19.84、20.41、20.74、21.91、24.12、26.07、27.12、28.67、30.45、31.9、33.86、および35.05から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態C型は、2シータ度±0.2゜で表される13.27、16.16、17.35、28.67、30.45、31.9、33.86、および35.05から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態C型は、2シータ度±0.2゜で表される12.18、18.76、19.37、19.84、21.91、24.12、26.07、および27.12から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態C型は、2シータ度±0.2゜で表され、3.9、12.18、13.27、16.16、17.35、18.76、19.37、19.84、20.41、20.74、21.91、24.12、26.07、27.12、28.67、30.45、31.9、33.86、および35.05から選択される4以上のピーク、8以上のピーク、16以上のピーク、または20以上のピークによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態C型は、4.0～11.0、22.0～24.0、および30.0～34.0の各々にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態C型は、4.0～11.0および30.0～34.0の各々にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態C型は、4.0～11.0にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態C型は、22.0～24.0にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態C型は、30.0～34.0にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態C型は、図185に示されるXRPDパターンと実質的に同一のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
本開示のある側面において、遊離形態C型は、化合物(I)の他の形態(例として、他の多形、アモルファス形態)が実質的にない。ある態様において、遊離形態C型は、遊離形態A型が実質的にない。ある態様において、遊離形態C型は、遊離形態B型が実質的にない。ある態様において、遊離形態C型は、遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態C型は、遊離形態A型および遊離形態B型が実質的にない。ある態様において、遊離形態C型は、遊離形態A型および遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態C型は、遊離形態B型および遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態C型は、遊離形態A型、遊離形態B型、および遊離形態D型が実質的にない。ある態様において、遊離形態C型は、化合物(I)のアモルファス形態が実質的にない。
遊離形態D型
本開示は、遊離形態D型として特徴付けられる化合物(I)の多形を提供する。ある態様において、遊離形態D型は、以下の少なくとも1つによって特徴付けられる:
ａ．2シータ度±0.2゜で表される4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、25.65、26.08、26.63、27.18、28.53、29.04、30.45、32.37、および35.01から選択される3以上のピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターン;および/または
ｂ．約106.7℃にて吸熱を示すDSCサーモグラム。
ある態様において、遊離形態D型は、2シータ度±0.2゜で表される4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、25.65、26.08、26.63、27.18、28.53、29.04、30.45、32.37、および35.01から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態D型は、2シータ度±0.2゜で表される4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、26.63、27.18、28.53、および30.45から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態D型は、2シータ度±0.2゜で表される4.07、17.27、21.4、21.62、24.41、25.14、および28.53から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態D型は、2シータ度±0.2゜で表される4.07、21.62、および24.41から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態D型は、2シータ度±0.2゜で表される4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、25.65、26.08、26.63、27.18、28.53、29.04、30.45、32.37、35.01から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態D型は、2シータ度±0.2゜で表される4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、26.63、27.18、28.53、および30.45から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態D型は、2シータ度±0.2゜で表される4.07、17.27、21.4、21.62、24.41、25.14、および28.53から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態D型は、2シータ度±0.2゜で表される4.07、17.27、21.4、21.62、24.41、25.14、および28.53から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、遊離形態D型は、2シータ度±0.2゜で表され、4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、25.65、26.08、26.63、27.18、28.53、29.04、30.45、32.37、35.01から選択される4以上のピーク、8以上のピーク、16以上のピーク、または20以上のピークによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態D型は、4.50～9.50、12.1～12.3、および20.40～20.60の各々にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態D型は、12.1～12.3、および20.40～20.60の各々にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態D型は、4.50～9.50にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、遊離形態D型は、12.1～12.3にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、20.40～20.60にて遊離形態D型は、2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態D型は、図186に示されるXRPDパターンと実質的に同一のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの側面において、遊離形態D型は、図19に示されるのと本質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態D型は、約95℃～約115℃にて吸熱を示すDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態D型は、約100℃～約110℃にて吸熱を示すDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態D型は、約106.7℃にて吸熱を示すDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態D型は、106.7℃±2℃の融点によって特徴付けられる。
ある態様において、遊離形態D型は、以下の少なくとも1つによって特徴付けられる:
ａ．2シータ度±0.2゜で表される4.07、17.27、21.4、21.62、24.41、25.14、および28.53から選択される3以上のピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターン;および/または
ｂ．約106.7℃にて吸熱を示すDSCサーモグラム。
ある態様において、遊離形態D型は、以下の少なくとも1つによって特徴付けられる:
ａ．2シータ度±0.2゜で表される4.07、21.62、および24.41から選択される3以上のピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターン;および/または
ｂ．約106.7℃にて吸熱を示すDSCサーモグラム。
ある側面において、遊離形態D型は、図187に示される単結晶構造によって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態D型は、単斜晶の結晶系およびP21/cの空間群を有する。ある側面において、遊離形態D型は、a=21.65166(12)Å、b=14.93710(10)Å、c=10.35008(6)Å、α=90゜、β=90.5133(5)゜、γ=90゜、およびV=3347.22(3)Å3の単位格子寸法(unit cell dimensions)を有する。
本開示のある側面において、遊離形態D型は、化合物(I)の他の形態が実質的にない。ある態様において、遊離形態D型は、遊離形態A型が実質的にない。ある態様において、遊離形態D型は、遊離形態B型が実質的にない。ある態様において、遊離形態D型は、遊離形態C型が実質的にない。ある態様において、遊離形態D型は、遊離形態A型および遊離形態B型が実質的にない。ある態様において、遊離形態D型は、遊離形態A型および遊離形態C型が実質的にない。ある態様において、遊離形態D型は、遊離形態B型および遊離形態C型が実質的にない。ある態様において、遊離形態D型は、遊離形態A型、遊離形態B型、および遊離形態C型が実質的にない。
フマル酸塩A型
本開示は、フマル酸塩A型として特徴付けられる化合物(I)の多形を提供する。ある態様において、フマル酸塩A型は、以下の少なくとも1つによって特徴付けられる:
ａ．2シータ度±0.2゜で表される11.67、17.67、19.18、22.45、23.26、および27.14から選択される3以上のピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターン;および/または
ｂ．約158.9℃にて吸熱を示すDSCサーモグラム。
ある態様において、フマル酸塩A型は、2シータ度±0.2゜で表される11.67、17.67、19.18、22.45、23.26、および27.14から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、フマル酸塩A型は、2シータ度±0.2゜で表される17.67、19.18、22.45、および23.26から選択されるピークの各々を有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
ある態様において、フマル酸塩A型は、2シータ度±0.2゜で表される11.67、17.67、19.18、22.45、23.26、および27.14から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。ある態様において、フマル酸塩A型は、2シータ度±0.2゜で表される17.67、19.18、22.45、および23.26から選択される少なくとも3つのピークを有する、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンを有する。
ある態様において、フマル酸塩A型は、0～11.50、18.0～19.0、および28.0～35.0の各々にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、フマル酸塩A型は、0～11.50および18.0～19.0の各々にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、フマル酸塩A型は、0～11.50にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、フマル酸塩A型は、18.0～19.0にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。ある態様において、フマル酸塩A型は、0～28.0～35.0にて2シータ度±0.05゜で表されるピークを欠く、Cu-Kαでの照射によって得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
ある態様において、フマル酸塩A型は、図45に示されるXRPDパターンと実質的に同一のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの側面において、遊離形態D型は、図154に示されるのと本質的に同じDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態D型は、約150℃～約170℃にて吸熱を示すDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態D型は、約155℃～約165℃にて吸熱を示すDSCサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの側面において、遊離形態D型は、約158.9℃にて吸熱を示すDSCサーモグラムによって特徴付けられる。
本開示のある側面において、フマル酸塩A型は、化合物(I)の他の形態が実質的にない。ある態様において、フマル酸塩A型は、フマル酸塩B型が実質的にない。ある態様において、フマル酸塩A型は、フマル酸塩C型が実質的にない。ある態様において、フマル酸塩A型は、フマル酸塩D型が実質的にない。ある態様において、フマル酸塩A型は、フマル酸塩B型、フマル酸塩C型、およびフマル酸塩D型が実質的にない。
医薬組成物、キット、使用、および投与
本明細書に提供されるのは、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその多形を含む医薬組成物(また医薬製剤とも称される)である。
いくつかの側面において、本明細書に記載のとおりの医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその多形、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む。いくつかの側面において、本明細書に記載のとおりの医薬組成物は、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および1以上の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、第1の賦形剤、および第2の賦形剤を含む。
ある態様において、賦形剤は、緩衝剤(例として、有機酸(例として、クエン酸))である。ある態様において、賦形剤は、有機酸(例として、クエン酸)である。ある態様において、いくつかの側面において、本明細書に記載のとおりの医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその多形、および有機酸を含む。ある態様において、賦形剤は、ビタミンC、クエン酸、フマル酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸から選択される有機酸である。ある態様において、賦形剤は、クエン酸である。
ある態様において、いくつかの側面において、本明細書に記載のとおりの医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその多形、有機酸、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
ある態様において、賦形剤は、等張化剤である。ある態様において、等張化剤は、糖(例として、デキストロース、ラクトース、トレハロース、スクロース)、糖アルコール(例として、マンニトール)、塩(例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム)、およびポリオール(例として、プロピレングリコール、グリセリン)から選択される。ある態様において、等張化剤は、糖である。ある態様において、等張化剤は、デキストロースである。ある態様において、等張化剤は、ラクトースである。ある態様において、等張化剤は、トレハロースである。ある態様において、等張化剤は、スクロースである。ある態様において、等張化剤は、糖アルコールである。ある態様において、等張化剤は、マンニトールである。ある態様において、等張化剤は、塩である。ある態様において、等張化剤は、塩化ナトリウムである。ある態様において、等張化剤は、塩化カリウムである。ある態様において、等張化剤は、ポリオールである。ある態様において、等張化剤は、プロピレングリコールである。ある態様において、等張化剤は、グリセリンである。
ある態様において、医薬組成物は、水性溶液として製剤化されている。ある態様において、医薬組成物は、粉末として製剤化されている。ある態様において、本明細書に記載のとおりの水性の医薬組成物は、凍結乾燥されることで、化合物(I)を含む乾燥組成物が提供されてもよい。ある態様において、医薬組成物は、吸入(例として、経口吸入または経鼻吸入)用に製剤化されている。
いくつかの側面において、本明細書に記載のとおりの医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体;および薬学的に許容し得る賦形剤(例として、緩衝剤または等張化剤)を含む。ある態様において、本明細書に記載のとおりの医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体;および緩衝剤(例として、有機酸)を含む。ある態様において、本明細書に記載のとおりの医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体;および等張化剤(例として、糖(例として、ラクトース))を含む。いくつかの側面において、本明細書に記載のとおりの医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体;第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、緩衝剤);および第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、等張化剤)を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、緩衝剤(例として、クエン酸)、および第2の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、薬学的に許容し得る賦形剤(例として、緩衝剤)、および等張化剤(例として、ラクトース)を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体;クエン酸;および第2の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体;ラクトース;および第2の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体;クエン酸;およびラクトースを含む。
ある態様において、組成物は、化合物(I)のアモルファス形態を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および1以上の賦形剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体;第1の賦形剤;および第2の賦形剤を含む。
ある態様において、化合物(I)の多形は、遊離形態A型、遊離形態B型、遊離形態C型、または遊離形態D型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、遊離形態A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、遊離形態B型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、遊離形態C型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、遊離形態D型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、HCl塩A型、HCl塩B型、HCl塩C型、HCl塩D型、HCl塩E型、またはHCl塩F型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、HCl塩A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、HCl塩B型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、HCl塩C型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、HCl塩D型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、HCl塩E型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、HCl塩F型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、硫酸塩A型、または硫酸塩B型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、硫酸塩A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、硫酸塩B型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、マレイン酸塩A型またはマレイン酸塩B型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、マレイン酸塩A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、マレイン酸塩B型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、酒石酸塩A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、フマル酸塩A型、フマル酸塩B型、フマル酸塩C型、またはフマル酸塩D型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、フマル酸塩A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、フマル酸塩B型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、フマル酸塩C型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、フマル酸塩D型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、コハク酸塩A型、コハク酸塩B型、またはコハク酸塩C型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、コハク酸塩A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、コハク酸塩B型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、コハク酸塩C型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、トリフェニル酢酸塩A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、キシナホ酸塩A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、Ca塩A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、トロメタミン塩A型またはトロメタミン塩B型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、トロメタミン塩A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、トロメタミン塩B型である。
ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を本質的に純粋な形態で含む。ある態様において、医薬組成物は、本質的に他の多形がない遊離形態D型を含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、90重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は,遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、95重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、96重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、97重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、98重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、99重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、99.5重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、90重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、95重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、96重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、97重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、98重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、99重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、遊離形態D型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、99.5重量％より多いかまたはこれと等しく含む。
ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形を含むが、ここで遊離形態D型の量:化合物(I)の他の形態の量の和のモル比は、約80:20と等しいかまたはこれより大きい。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形を含むが、ここで遊離形態D型の量:化合物(I)の他の形態の量の和のモル比は、約90:10と等しいかまたはこれより大きい。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形を含むが、ここで遊離形態D型の量:化合物(I)の他の形態の量の和のモル比は、約95:5と等しいかまたはこれより大きい。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形を含むが、ここで遊離形態D型の量:化合物(I)の他の形態の量の和のモル比は、約99:1と等しいかまたはこれより大きい。
ある態様において、多形は、化合物(I)のフマル酸塩の多形である。ある態様において、化合物(I)の多形は、フマル酸塩A型、フマル酸塩B型、フマル酸塩C型、またはフマル酸塩D型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、フマル酸塩A型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、フマル酸塩B型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、フマル酸塩C型である。ある態様において、化合物(I)の多形は、フマル酸塩D型である。
ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を本質的に純粋な形態で含む。ある態様において、医薬組成物は、本質的に他の多形がないフマル酸塩A型を含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、90重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、95重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、96重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、97重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、98重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、99重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、99.5重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、90重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、95重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、96重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、97重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、98重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、99重量％より多いかまたはこれと等しく含む。ある態様において、医薬組成物は、フマル酸塩A型を、その組成物中、化合物(I)の他の多形の合計と比較したとき、99.5重量％より多いかまたはこれと等しく含む。
ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形を含むが、ここでフマル酸塩A型の量:化合物(I)の他の形態の量の和のモル比は、約80:20と等しいかまたはこれより大きい。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形を含むが、ここでフマル酸塩A型の量:化合物(I)の他の形態の量の和のモル比は、約90:10と等しいかまたはこれより大きい。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形を含むが、ここでフマル酸塩A型の量:化合物(I)の他の形態の量の和のモル比は、約95:5と等しいかまたはこれより大きい。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形を含むが、ここでフマル酸塩A型の量:化合物(I)の他の形態の量の和のモル比は、約99:1と等しいかまたはこれより大きい。
典型的には、本開示の塩は薬学的に許容し得る塩であるが、絶対にそうとも言い切れない。化合物(I)の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸での、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)(グルクロン酸もしくはガラクツロン酸など)、アルファ-ヒドロキシ酸(クエン酸もしくは酒石酸など)、アミノ酸(アスパラギン酸もしくはグルタミン酸など)、芳香族酸(安息香酸またはケイ皮酸など)、スルホン酸(p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など)、または同種のものなどの有機酸での、遊離塩基の処置を包含する、当該技術分野において知られているいずれの好適な方法によっても調製されてもよい。
薬学的に許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにスルホン酸塩(キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、およびナフタレン-2-スルホン酸塩など)を包含する。
化合物(I)の塩は、化合物(I)を好適な塩基と反応させることによって調製され得る。かかる薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを供与する塩基で構成されていてもよく、前記塩は、アルカリ金属塩(とくにナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(とくにカルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩、およびアンモニウム塩、ならびに、例としてトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N'-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、および塩基性アミノ酸(リジンおよびアルギニン)などの生理学的に許容し得る有機塩基から構成される塩を包含する。
ある態様において、薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、トリフェニル酢酸、またはキシナホ酸の塩である。ある態様において、薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、トリフェニル酢酸、またはキシナホ酸の塩である。ある態様において、薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、硫酸塩、またはフマル酸塩である。
ある態様において、薬学的に許容し得る塩は、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、またはトロメタミン塩である。ある態様において、薬学的に許容し得る塩は、水酸化カルシウム塩である。本開示は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および1以上の賦形剤を含む医薬組成物(また医薬製剤とも称される)をさらに提供する。賦形剤は、製剤の他の成分に適合するという意味において許容し得るものであって、そのレシピエント(すなわち、患者)に対して有毒ではない。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および1以上の賦形剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、第1の賦形剤、および第2の賦形剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、第1の賦形剤、および第2の賦形剤を含む。
本明細書に記載の賦形剤は、製剤の他の成分に適合するという意味において許容し得るものであって、そのレシピエント(すなわち、患者)にとって有毒なものではない。好適な薬学的に許容される賦形剤は、選ばれる具体的な剤形に依存して変動するであろう。加えて、好適な薬学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る具体的な機能に関して選ばれてもよい。例えば、ある薬学的に許容される賦形剤は、一様な剤形の産生を容易にするそれらの能力に関して選ばれてもよい。ある薬学的に許容される賦形剤は、安定した剤形の産生を容易にするそれらの能力に関して選ばれてもよい。ある薬学的に許容される賦形剤は、一旦患者へ投与されると、ある器官もしくは身体のある部分から、別の器官もしくは身体の別部分への、本開示の化合物(単数もしくは複数)の運搬または輸送を容易にするそれらの能力に関して選ばれてもよい。ある薬学的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを増強させるそれらの能力に関して選ばれてもよい。ある薬学的に許容される賦形剤は、吸入用に安定した剤形の産生を容易にするそれらの能力に関して選ばれてもよい。ある薬学的に許容される賦形剤は、経口吸入用に安定した剤形の産生を容易にするそれらの能力に関して選ばれてもよい。ある薬学的に許容される賦形剤は、経鼻吸入用に安定した剤形の産生を容易にするそれらの能力に関して選ばれてもよい。ある薬学的に許容される賦形剤は、噴霧器での投与用に安定した剤形の産生を容易にするそれらの能力に関して選ばれてもよい。他の薬学的に許容される賦形剤も、吸入器(例として、乾燥粉末吸入器)での投与用に安定した剤形の産生を容易にするそれらの能力に関して選ばれてもよい。
好適な薬学的に許容し得る賦形剤は、以下のタイプの賦形剤:等張化剤、担体、希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤を包含する。当業者は、ある薬学的に許容し得る賦形剤が、賦形剤が製剤中にどの程度存在するかおよび他にどの成分が製剤中に存在するかに応じて、1より多くの機能を果たすこともあること、および代替機能を果たすこともあることを解するであろう。
いくつかの側面において、本明細書に記載のとおりの医薬組成物は、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物;薬学的に許容し得る賦形剤(例として、および有機酸);および第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、等張化剤 薬学的に許容し得る担体)を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の遊離形態D型、第1の薬学的に許容し得る賦形剤、および第2の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の遊離形態D型、クエン酸、および第2の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の遊離形態D型、薬学的に許容し得る賦形剤、およびラクトースを含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形、またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩、クエン酸、および第2の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形、またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る賦形剤、およびラクトースを含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の多形、またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩、クエン酸、およびラクトースを含む。ある態様において、医薬組成物は、化合物(I)の遊離形態D型、クエン酸、およびラクトースを含む。
ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、あるいはその多形、および約1～約2モル当量の有機酸(例として、クエン酸)を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約1.5当量の有機酸(例として、クエン酸)を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約0.8～約1.2モル当量の間の、好ましくは約0.9～約1.1モル当量の間の有機酸(例として、クエン酸)を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約1.2当量の有機酸(例として、クエン酸)を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約0.9～約1.1当量の有機酸(例として、クエン酸)を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約1.1当量の有機酸(例として、クエン酸)を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1.05当量の有機酸を含む。
ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約5モル当量の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、緩衝剤または等張化剤(例として、ラクトース))を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約5当量の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、緩衝剤または等張化剤(例として、ラクトース))を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約2～約4当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約2～約3当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約2.5～約3.0当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約1～約2モル当量の有機酸(例として、クエン酸)、および1～5モル当量の等張化剤(例として、糖(例として、ラクトース))を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、1～2モル当量の有機酸(例として、クエン酸)、および約2～約3モル当量の等張化剤(例として、ラクトース)を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約0.8～約1.2モル当量の有機酸(例として、クエン酸)、および約2.5～約3.0モル当量の等張化剤(例として、ラクトース)を含む。
ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約2モル当量の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約1.5当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約1.2当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約1.1当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1.05当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約5モル当量の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、緩衝剤または等張化剤(例として、ラクトース))を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約5当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約2～約4当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約2～約3当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約2.5～約3.0当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約1～約2モル当量の第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および約1～約5モル当量の第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、ラクトース))を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約1～約2モル当量の第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および約1～約5モル当量の等張化剤(例として、ラクトース)を含む。
ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の遊離形態D型、約1～約2モル当量のクエン酸、および約1～約5モル当量のラクトースを含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の遊離形態D型、約1.05モル当量のクエン酸、および約2.5～約3モル当量のラクトースを含む。
いくつかの側面において、本明細書に記載の組成物は、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、ラクトース)を含む溶液として提供される。いくつかの側面において、本明細書に記載の組成物は、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、ラクトース)を含む溶液として提供される。ある態様において、医薬組成物は、水性溶液である。ある態様において、溶液は、約40mg/mLの化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約10～約20mg/mLの第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および約50～約80mg/mLの第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、ラクトース)を含む。ある態様において、溶液は、約40mg/mLの化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約12～約13mg/mLの第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および約55～約65mg/mLの第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、ラクトース)を含む。ある態様において、溶液は、約40mg/mLの化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約12～約13mg/mLのクエン酸、および約50～約80mg/mLのラクトースを含む。
ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約2モル当量の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約1.5当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約1.2当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約1.1当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1.05当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約5モル当量の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、緩衝剤または等張化剤(例として、ラクトース))を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約1～約5当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約2～約4当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約2～約3当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、および約2.5～約3.0当量の薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約1～約2モル当量の第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および約1～約5モル当量の第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、ラクトース))を含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約1～約2モル当量の第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および約1～約5モル当量の等張化剤(例として、ラクトース)を含む。
ある態様において、組成物は、1モル当量の化合物(I)の遊離形態D型、約1～約2モル当量のクエン酸、および約1～約5モル当量のラクトースを含む。ある態様において、組成物は、1モル当量の遊離形態D型、約1.05モル当量のクエン酸、および約2.5～約3モル当量のラクトースを含む。
いくつかの側面において、本明細書に記載の組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、ラクトース)を含む溶液として提供される。いくつかの側面において、本明細書に記載の組成物は、化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、ラクトース)を含む溶液として提供される。ある態様において、医薬組成物は、水性溶液である。ある態様において、水性溶液のpHは、約pH 2と約pH 8との間である。ある態様において、水性溶液のpHは、約pH 3.5と約pH 6との間である。ある態様において、水性溶液のpHは、約pH 4.5と約pH 5.5との間である。
ある態様において、水性溶液は、約40mg/mLの化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約10～約20mg/mLの第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および約50～約80mg/mLの第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、ラクトース)を含む。ある態様において、水性溶液は、約40mg/mLの化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約12～約13mg/mLの第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および約55～約65mg/mLの第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、ラクトース)を含む。ある態様において、水性溶液は、約40mg/mLの化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、約12～約13mg/mLのクエン酸、および約50～約80mg/mLのラクトースを含む。
ある態様において、水性溶液は、化合物(I)を約10と約50mMとの間の濃度で含む。ある態様において、水性溶液は、化合物(I)を約35と約45mMとの間の濃度で含む。ある態様において、水性溶液は、化合物(I)を約10と約50mMとの間の濃度で含み、クエン酸の濃度は、約40mMである。ある態様において、水性溶液は、化合物(I)を約10と約50mMとの間の濃度で含み、ラクトース酸の濃度は、約173mMである。ある態様において、水性溶液は、化合物(I)を約10と約50mMとの間の濃度で含み、クエン酸の濃度は、約40mMであり、ラクトース酸の濃度は、約173mMである。ある態様において、化合物(I)の濃度は、約40mMであり、クエン酸の濃度は、約40mMであり、およびラクトースの濃度は、約173mMである。
ある態様において、水性溶液は、ヒト体液(例として、血液)と等張である。ある態様において、水性溶液は、ヒト血液と等張である。ある態様において、水性溶液は、ヒト組織(例として、ヒト肺組織または鼻腔組織)と等張である。ある態様において、水性溶液は、ヒト肺組織と等張である。ある態様において、水性溶液は、ヒト鼻腔組織と等張である。
医薬組成物は、いずれの適切なルートによる、例えば、経口(口腔内もしくは舌下を包含する)、経直腸、経鼻、局所(口腔内、舌下、もしくは経皮を含む)、膣内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を包含する)ルートによる投与に適応させられることもある。かかる組成物は、薬学の分野において知られているいずれの方法によっても、例えば、活性成分を賦形剤(単数または複数)と結び合わせることによって調製されてもよい。ある態様において、組成物は、水性溶液である。ある態様において、医薬組成物は、経口吸入用に製剤化されている。ある態様において、医薬組成物は、経鼻吸入用に製剤化されている。ある態様において、医薬組成物は、噴霧器による投与用に製剤化されている。ある態様において、医薬組成物は、吸入器(例として、乾燥粉末吸入器)による投与用に製剤化されている。
経口投与に適するとき、医薬組成物は、錠剤またはカプセル;粉末または顆粒;水性液体もしくは非水性液体における溶液または懸濁液;可食性の泡またはホイップ;水中油の液体エマルションまたは油中水の液体エマルションなどの不連続単位になっていてもよい。本開示の化合物もしくはその塩または本開示の医薬組成物はまた、「素早く溶ける」薬として、投与のための砂糖菓子(candy)、ウェハ、および/またはタンテープ(tongue tape)製剤中へも組み込まれてよい。
実例として、錠剤またはカプセルの形態での経口投与につき、活性薬物構成要素は、経口の、非毒性の、薬学的に許容し得る不活性な担体(たとえば、エタノール、グリセロール、水等)と組み合わされてもよい。粉末または顆粒は、化合物を好適な微細なサイズまで粉末状にして、同様に粉末状にされた、可食性の炭水化物(例えば、デンプンまたはマンニトールなど)などの薬学的に許容し得る担体と混合することによって調製される。フレーバー剤、防腐剤、分散剤、および着色剤もまた、存在し得る。
カプセルは、上に記載のとおりの粉末混合物を調製して、形成されたゼラチンまたは非ゼラチン性の覆い(sheaths)に充填することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤は、充填操作前に粉末混合物へ加えられ得る。寒天(agar-agar)、炭酸カルシウム、もしくは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルが摂取されたときの薬の利用可能性を改善するために加えられ得る。
その上、所望される場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物中へ組み込まれ得る。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコースまたはベータ-ラクトースなど)、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム(アカシアなど)、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等を包含する。これら剤形に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定せずに、デンプン、メチルセルロース、寒天(agar)、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒または強打し(slugging)、潤滑剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤にすることによって、製剤化される。粉末混合物は、化合物(好適に粉末状にされる)を、上に記載のとおりの希釈剤または塩基と、任意に、結合剤(カルボキシメチルセルロース、およびアルギナート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなど)、溶解遅延剤(パラフィンなど)、再吸収促進剤(四級塩など)、および/または吸収剤(ベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなど)と、混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤(シロップ剤、デンプンのり、アラビアゴム漿など)、またはセルロース系もしくはポリマー系材料の溶液を湿らせて、ふるい(screen)に通させることによって造粒され得る。造粒の代替手段として、粉末混合物は打錠機に通されてもよく、その結果、不完全に形成された小塊(slugs)が壊れて顆粒になる。顆粒は、錠剤を形成する金型へ付着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアラート塩、タルク、または鉱油の添加によって滑りやすくさせられ得る。滑りやすくさせられた混合物は、次いで圧迫されて錠剤になる。本開示の化合物または塩はまた、不活性な自由流動担体と組み合わされて、造粒または強打ステップを経ることなく直接圧迫されて錠剤にもなり得る。セラックニスのシーラー(sealing coat)からなる透明または不透明な保護コーティング、糖またはポリマー系材料のコーティング、および蝋の光沢コーティングが提供され得る。染料がこれらコーティングへ加えられて種々の投薬量を区別し得る。
溶液、シロップ剤、およびエリキシル剤などの経口流体は、所定分量が、予め決められた量の活性成分を含有するように、投薬量ユニット形態で調製され得る。シロップ剤は、化合物(I)の多形を好適にフレーバー付与された水性溶液に溶解することによって調製され得る一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を通して調製される。懸濁液は、化合物(I)の多形を非毒性のビヒクルに分散させることによって製剤化され得る。可溶化剤および乳化剤(エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど)、防腐剤、フレーバー添加剤(ハッカ油など)、天然甘味料、サッカリン、または他の人工甘味料等もまた、加えられ得る。
適切な場合、経口投与のための投薬量ユニット製剤は、マイクロカプセル化され得る。製剤はまた、例えば、微粒子材料をコーティングするか、またはポリマー、蝋、もしくは同種のものに埋め込むことによって、徐放または持続放出するためにも調製され得る。
別の側面において、本明細書に記載のとおりの多形および組成物は、吸入による患者への投与に適され得る。吸入は、口を通して吸入されるかまたは鼻道を通して吸入されるかどうかにかかわらず、患者の肺中への投与を指す。例えば、化合物(I)の多形は、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺中へ吸入されてもよい。
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微粉としての化合物(I)を、微粉としての1以上の薬学的に許容し得る賦形剤と一緒に含む。薬学的に許容し得る賦形剤は、具体的に、乾燥粉末における使用に適合し、当業者に知られており、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単-、二-、および多糖類を包含する。
乾燥粉末は、複数(非定量)の医薬を乾燥粉末形態で格納するのに好適なリザーバを有するリザーバ乾燥粉末吸入器(RDPI)を介して患者へ投与されてもよい。RDPIsは典型的には、リザーバから送達位置への各医薬用量を計量するための手段を包含する。例えば、計量する手段は計量カップを含んでいてもよく、これは第1の位置(ここでカップが、リザーバからの医薬で充填されてもよい)から、第2の位置(ここで、計量された医薬用量が患者に吸入を利用可能にさせる)への可動式である。
代替的に、乾燥粉末は、マルチ用量乾燥粉末吸入器(MDPI)における使用のための、カプセル(例としてゼラチンもしくはプラスチック)、カートリッジ、またはブリスターパックで提示されていてもよい。MDPIsは吸入器であるが、ここで医薬は、複数回規定用量(またはその一部)の医薬を含有する(または別様に担持する)マルチ用量パック内に含まれている。乾燥粉末がブリスターパックとして提示されるとき、それは、医薬を乾燥粉末形態で含有するための複数のブリスターを含む。ブリスターは典型的には、ブリスターからの医薬の放出を容易にするため規則的に配置されている。例えば、ブリスターは、一般にディスク型ブリスターパック上、環状に配置されていてもよく、またはブリスターは、例えばストリップもしくはテープを含む細長い形態であってもよい。各カプセル、カートリッジ、またはブリスターは、例えば、20μg～10mgの間の化合物(I)を含有していてもよい。
エアロゾルは、液化した推進剤に化合物(I)の多形を懸濁または溶解させることによって形成されてもよい。好適な推進剤は、ハロ炭素、炭化水素、および他の液化ガスを包含する。代表的な推進剤は以下を包含する:トリクロロフルオロメタン(推進剤11)、ジクロロフルオロメタン(推進剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(推進剤114)、テトラフルオロエタン(HFA-134a)、1,1-ジフルオロエタン(HFA-152a)、ジフルオロメタン(HFA-32)、ペンタフルオロエタン(HFA-12)、へプタフルオロプロパン(HFA-227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタン。本明細書に記載のとおりの化合物(I)の多形を含むエアロゾルは典型的には、定量吸入器(MDI)を介して患者へ投与されるであろう。かかるデバイスは、当業者に知られている。
エアロゾルは、製剤の物理的な安定性を改善するためか、バルブ性能を改善するためか、溶解度を改善するためか、または味を改善するため、等張化剤、担体、界面活性剤、潤滑剤、共溶媒、および他の賦形剤などの、典型的には複数回用量吸入器とともに使用される追加の薬学的に許容し得る賦形剤を含有していてもよい。
本明細書に記載のとおりの多形または組成物を含む懸濁液および溶液もまた、噴霧器を介して患者へ投与されてもよい。噴霧のために利用される溶媒または懸濁剤は、水、水性生理食塩水、アルコールもしくはグリコール、例として、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等々、またはそれらの混合物などの、いずれの薬学的に許容し得る液体であってもよい。生理食塩水溶液は、投与後に薬理学的な活性をほとんどまたはまったく現さない塩を利用する。有機塩または無機塩の両方とも、このために使用されてもよい。
本明細書に記載のとおりの多形または組成物を含む懸濁液および溶液もまた、吸入器(例として、乾燥粉末吸入器)を介して患者へ投与されてもよい。
他の薬学的に許容し得る賦形剤も、懸濁液または溶液へ加えられてもよい。本明細書に記載のとおりの化合物(I)の多形は、無機酸、例として、塩酸、硝酸、硫酸、および/またはリン酸;有機酸、例として、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸等々、EDTAなどの錯化剤、またはクエン酸およびそれらの塩;あるいはビタミンEまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化されられてもよい。これらは、本明細書に記載のとおりの化合物(I)の多形を安定化させるために、単独でまたは一緒に使用されてもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの防腐剤が加えられていてもよい。
また開示されるのには、疾患もしくは疾病を処置するために本明細書に記載の多形または組成物を使用する方法もあり、前記方法は、これを必要とする対象へ、本明細書に記載のとおりの治療的に有効な量の化合物(I)の多形または医薬組成物を投与することを含む。
別の側面において、本開示は、線維症(例として、肺線維症)などの、フューリンによって媒介される障害の処置における使用のための医薬の製造における使用のための、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、あるいは化合物(I)の多形を含む組成物を提供する。
別の側面において、本開示は、嚢胞性線維症などの、フューリンによって媒介される障害の処置における使用のための医薬の製造における使用のための、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、あるいは化合物(I)の多形を含む組成物を提供する。
別の側面において、本開示は、フューリンによって媒介される疾患の処置における使用のための、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、あるいは化合物(I)の多形を含む組成物を提供する。別の側面において、本開示は、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、あるいは化合物(I)の多形を含む組成物を、フューリンによって媒介されるかまたはフューリンに関連する疾患の処置における使用のための活性のある治療用物質として提供する。
別の側面において、本開示は、治療における使用のための、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、あるいは化合物(I)の多形を含む組成物を提供する。
別の側面において、本開示は、線維症の処置における使用のための、化合物(I)の多形、またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩、あるいは化合物(I)の多形を含む組成物を提供する。
別の側面において、本開示は、肺線維症の処置における使用のための、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、あるいは化合物(I)の多形を含む組成物を提供する。
別の側面において、本開示は、嚢胞性線維症の処置における使用のための、化合物(I)の多形、またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容し得る塩、あるいは化合物(I)の多形を含む組成物を提供する。
別の側面において、本開示は、化合物(I)の多形、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、あるいは化合物(I)の多形を含む組成物を、他の活性成分とともに共投与する方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物、とくにヒトにおける処置の方法をも提供する。本明細書に提供される方法および組成物によって処置され得る病状は、これらに限定されないが、線維症を包含する。線維症は、修復過程もしくは反応過程における臓器または組織の過度な線維性結合組織の形成を伴う。疾患は、これらに限定されないが、肺線維症、例として、特発性肺線維症、非特異的間質性肺炎(NSIP)、通常型間質性肺炎(UIP)、ヘルマンスキー・パドラック症候群、進行性塊状線維症(炭坑作業員塵肺症の合併症)、喘息およびCOPDにおける気道の線維化、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)関連の線維症、急性の肺傷害(例として、放射線誘発性の急性の肺傷害、化学的肺傷害(chemical lung injury));全身性強皮症を伴う間質性肺疾患;放射線誘発性の線維症;家族性の肺線維症;肺高血圧症;腎線維症(例として、糖尿病性腎症、IgA腎症、ループス腎炎;巣状分節状糸球体硬化症(FSGS)、移植腎症、自己免疫腎症、薬剤性腎症、高血圧症に関する腎症、腎性全身性線維症)、肝線維症(例として、ウイルス誘発性の線維症(例としてC型またはB型肝炎)、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を包含する非アルコール性脂肪性肝疾患、先天性肝線維症、原発性硬化性胆管炎、薬剤性肝炎、肝硬変)、皮膚線維症(例として、肥厚性瘢痕、強皮症、ケロイド、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、デュピュイトラン拘縮、エーラース・ダンロス症候群、ペロニー病、栄養障害型表皮水疱症、口腔粘膜下線維症);非嚢胞性線維症気管支拡張症(NCFBC);眼線維症(例として、AMD、糖尿病黄斑浮腫、ドライアイ、緑内障);心筋線維症(例として、うっ血性心不全、心内膜心筋線維症、肥大型心筋症(HCM)、拡張型心筋症(DCM)、不整脈原性右室心筋症(ARVC)、高血圧性心疾患、心サルコイドーシス、および心不全の他の形態)、ならびに他の混合型の(miscellaneous)線維化疾病(例として、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、クローン病、神経線維腫症、子宮平滑筋腫(子宮筋腫)、慢性臓器移植拒絶反応)を包含してもよい。
ある態様において、疾患は、嚢胞性線維症である。ある態様において、疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。ある態様において、疾患は、非嚢胞性線維症気管支拡張症(NCFBC)である。ある態様において、疾患は、喘息である。ある態様において、疾患は、肺線維症、例として、特発性肺線維症である。ある態様において、疾患は、特発性肺線維症である。ある態様において、疾患は、放射線誘発性の急性の肺傷害である。ある態様において、疾患は、化学的な(chemical)急性の肺傷害である。ある態様において、疾患は、全身性強皮症を伴う間質性肺疾患である。
本明細書に提供される方法および組成物によって処置され得る追加の病状は、これらに限定されないが、高血圧症、がん、感染性疾患(ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ニパウイルス、鳥インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、エボラウイルス、炭疽病、およびジカウイルス(ZIKV)など)、呼吸器疾患(嚢胞性線維症(CF)など)、および神経変性疾患(アルツハイマー病(AD)など)を包含する。ある態様において、疾患は、高血圧症である。ある態様において、疾患は、がんである。ある態様において、疾患は、感染性疾患(ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ニパウイルス、鳥インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)、エボラウイルス、コロナウイルス、炭疽病、およびジカウイルス(ZIKV)など)である。ある態様において、疾患は、呼吸器疾患(嚢胞性線維症(CF)など)、および神経変性疾患(アルツハイマー病(AD)など)である。
本明細書に記載の多形および組成物は、他の治療剤(具体的には、多形の活性を増強することもある剤)と組み合わせられ得るか、または前記剤と共投与され得る。併用治療は、少なくとも1の本明細書に記載のとおりの化合物(I)の多形の投与、および少なくとも1の他の処置方法(1以上の他の治療剤の投与を包含する)の使用を含む。本明細書に記載のとおりの多形または化合物(I)を含む組成物と組み合わされて使用されてもよい他の治療剤は、これらに限定されないが、抗原免疫治療、抗ヒスタミン、コルチコステロイド(例として、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド)、NSAIDs、ロイコトリエンモジュレーター(例として、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト)、iNOSインヒビター、トリプターゼインヒビター、IKK2インヒビター、p38インヒビター、Sykインヒビター、エラスターゼインヒビター、ベータ2インテグリンアンタゴニスト、アデノシンa2aアゴニスト、ケモカインアンタゴニスト(CCR3アンタゴニストもしくはCCR4アンタゴニストなど)、メディエーター放出インヒビター(クロモグリク酸ナトリウムなど)、5-リポキシゲナーゼインヒビター(zyflo)、DP1アンタゴニスト、DP2アンタゴニスト、pI3Kデルタインヒビター、ITKインヒビター、LP(リゾホスファチジン酸)インヒビターもしくはFLAP(5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)インヒビター(例として、ナトリウム3-(3-(tert-ブチルチオ)-1-(4-(6-エトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-5-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパノアート)、メトトレキサート、および同様の剤;抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1、および同様の剤などのモノクローナル抗体治療;受容体治療、例としてエタネルセプトおよび同様の剤;抗原非特異的な免疫治療(例として、インターフェロンもしくは他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニストもしくはアンタゴニスト、TLRアゴニスト、および同様の剤))、TGFβ合成のインヒビター(例えば、ピルフェニドン)、血管内皮成長因子(VEGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、および線維芽細胞成長因子(FGF)の受容体キナーゼを標的にするチロシンキナーゼインヒビター(例えば、インテダニブ(intedanib)(BIBF-1120)およびイマニチブメシラート(Gleevec))、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、アンブリセンタンもしくはマシテンタン)、抗酸化剤(N-アセチルシステイン(NACまたはフルイムシル(fluimucil))など)、テトラサイクリンなどの抗生物質(例えば、ミノサイクリン塩酸塩)、ホスホジエステラーゼ5(PDE5)インヒビター(例えば、シルデナフィル)、またはαvβ6インテグリンアンタゴニスト(例として、モノクローナル抗体(WO 2003/100033 A2に記載されるものなど))を包含する。
本明細書に使用されるとき、用語「共投与」およびその派生語とは、本明細書に記載のとおりのフューリン阻害化合物とさらなる活性成分(単数もしくは複数)との、同時投与またはいずれのやり方での別々の逐次投与のいずれかを指す。本明細書に使用されるとき、さらなる活性成分(単数または複数)という用語は、処置を必要とする患者へ投与されるとき有利な特性を実証することが知られているかまたはこれを実証する、いずれの化合物または治療剤をも包含する。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近い時間内に投与される。さらにまた、例として、一方の化合物が経口的に投与され、もう一方の化合物が静脈内に投与されるように化合物が同じ剤形で投与される場合も問題はない。
有効量を達成するのに要される化合物(I)を含む組成物の多形の厳密な量は、例えば、対象の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、具体的な化合物の同一性、投与モード等に依存して、対象ごとに変動するであろう。有効量は、単回用量(例として、単回経口用量)、または複数回用量(例として、複数回経口用量)に包含されていてもよい。ある態様において、複数回用量のうち初回用量と最終回用量との間の持続期間は、3カ月間、6カ月間、または1年間である。ある態様において、複数回用量のうち初回用量と最終回用量との間の持続期間は、対象の生存期間である。ある態様において、本明細書に記載の用量(例として、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量)は、独立して、本明細書に記載の化合物の、0.1μgと1μgとの間、0.001mgと0.01mgとの間、0.01mgと0.1mgとの間、0.1mgと1mgとの間、1mgと3mgとの間、3mgと10mgとの間、10mgと30mgとの間、30mgと100mgとの間、100mgと300mgとの間、300mgと1,000mgとの間、または1gと10gとの間(両端含む)を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の化合物の1mgと3mgとの間(両端含む)を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の化合物の3mgと10mgとの間(両端含む)を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の化合物の10mgと30mgとの間(両端含む)を包含する。ある態様において、本明細書に記載の用量は、本明細書に記載の化合物の30mgと100mgとの間(両端含む)を包含する。
用量範囲は、本明細書に記載のとおり、提供される医薬組成物の成人への投与に関する指針を提供する。例えば、児童または青年者へ投与されるべき量は、医師または当業者によって決定され得、成人へ投与されるのより少ないかまたは同じであり得る。
本開示の化合物の治療的に有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの年齢および体重、処置を要する正確な疾病およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与ルートを包含する数多の因子に依存し、結局は薬を処方する付添人(attendant)の裁量によるであろう。
また本開示によって網羅されるものには、キット(例として、医薬パック)もある。ある態様において、キットは、本明細書に記載のとおりの化合物(I)の多形または医薬組成物と、多形または医薬組成物を使用するための指示を含む。ある態様において、キットは、第1の容器を含み、ここで第1の容器は、化合物(I)の多形または化合物(I)を含む医薬組成物を含む。いくつかの態様において、キットはさらに、第2の容器を含む。ある態様において、第2の容器は、賦形剤(例として、化合物もしくは医薬組成物の希釈または懸濁のための賦形剤)を包含する。ある態様において、第1のまたは第2の容器の各々は、独立して、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、ディスペンサーパッケージ、管、噴霧器、または吸入器(例として、乾燥粉末吸入器)である。ある態様において、キットは、本明細書に記載のとおりの化合物(I)の多形または化合物(I)を含む医薬組成物 、第1の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、クエン酸)、および第2の薬学的に許容し得る賦形剤(例として、ラクトース)を含む。
ある態様において、本明細書に記載のキットは、化合物(I)の多形または本明細書に記載のとおりの医薬組成物を含む第1の容器を包含する。ある態様において、本明細書に記載のキットは、肺線維症を処置および/または予防するのに有用である。
ある態様において、キットは、化合物(I)の多形、またはその医薬組成物;および本明細書に記載のとおりの多形または医薬組成物を使用するための指示を含む。
ある態様において、キットは、化合物(I)のアモルファス形態、またはその医薬組成物;および本明細書に記載のとおりのアモルファス形態または医薬組成物を使用するための指示を含む。
ある態様において、キットはさらに、キットに包含される化合物(I)の多形または医薬組成物を使用するための指示を含む。本明細書に記載のキットはまた、米国食品医薬品局(FDA)などの規制当局によって要求される情報も包含していてもよい。ある態様において、キットに包含される情報は、処方情報である。ある態様において、キットおよび指示は、肺線維症を処置することを提供する。
ある態様において、指示は、対象(例として、本明細書に記載の疾患の処置または予防を必要とする対象)へ化合物(I)の多形または医薬組成物を投与するためのものである。ある態様において、指示は、米国食品医薬品局(FDA)または欧州医薬品審査庁(EMA)などの規制当局によって要求される情報を含む。ある態様において、指示は、処方情報を含む。

例
表1-1 化合物(I)の塩形態および遊離形態の概要
表1-2 製剤1～5の安定性評価における面積％結果によるHPLC純度の概要
例1．多形の形成および特徴付け
化合物(I)の遊離形態A型および遊離形態D型が、遊離形態単離から得られた(例7)。化合物(I)の遊離形態A型を出発材料として使用し、RT/50℃でのスラリー、ゆっくりした蒸発、固体/液体蒸気拡散、温度サイクル、ポリマー誘発結晶化、および逆溶媒(anti-solvent)添加を介して100の多形形成実験を実施した。実験の詳細は例7に提供する。
得られた2つの新しい結晶形態を遊離形態のB型およびC型と命名した。4つの形態のXRPDオーバーレイを図1に示す。4つの形態のTGA/DSC/1H NMR特徴付けを実施した。詳細な特徴付けの結果を表2-1および下にまとめる。データは、遊離形態A型および遊離形態D型が水和物であり、遊離形態B型が無水物であり、遊離形態C型が、準安定形態であることを示す。
熱力学的関係性の研究を遊離形態A型/B型/D型に対して実施した。awが0.2を下回るとき遊離形態B型が得られ、awが0.34を上回るとき遊離形態D型が得られた。遊離形態D型は、周囲条件にて熱力学的形態(thermodynamic form)にある。
表2-1 化合物(I)遊離形態の多形特徴付け結果の概要
遊離形態多形の特徴付け
遊離形態A型
遊離形態A型試料が、CHCl3を使用する遊離形態単離実験において得られた。詳細な調製手順を表9-3に示す。
遊離形態A型のXRPDパターンを、下に列挙されるピークとともに図2に表示する。TGA/DSC結果(図3)は、150℃へ至るまでに7.3％の重量減少を、および110.3℃にて(ピーク)1つの吸熱を示す。1H NMRスペクトル(図4)は、CHCl3のシグナルを示さなかった。遊離形態A型のDVS(動的水蒸気収着)プロットは、10％RHから0％RHまでで25℃にて2.3％の水分取り込みを示した(図5)。湿度が10％から0％まで減少したとき試料重量は急速に減少したが、これは結晶水の喪失によって引き起こされた可能性がある。DVS試験後に形態変化は観察されなかった(図6、60％RH～95％RH～0％RH～95％RH)。これらのデータは、遊離形態A型が水和物であることを示す。
表2-1a: 遊離形態A型に係るXRPDピークの列挙:
遊離形態B型
7日間DMAc/ACN(1:9、v/v)中での遊離形態A型のスラリーによって得られた遊離形態B型試料を特徴付け用に選択した。RTにて終夜乾燥の前および後で形態変化は観察されなかった(図7)。TGA/DSC結果(図8)は、170℃へ至るまでに0.6％の重量減少を、および191.6℃(ピーク)にて1つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図9)は、ACNおよびDMAcのシグナルを示さなかった。
さらなる特徴付けおよび熱力学的関係性の研究のため、遊離形態B型を500mg規模で再調製した。約595.7mg遊離形態A型を1mL MeOHに溶解し、磁気撹拌(1000rpm)下で4mL MTBEを溶液中へゆっくり加えた。得られた懸濁液をRTにて6日間撹拌し、固体を真空濾過によって分離した。得られた湿潤ケーク(wet cake)をRT下8時間真空乾燥させ、約340mg遊離形態B型が得られた(図10)。再調製された遊離形態B型をTGA/DSC/1H NMR/DVSによって特徴付けた。TGA/DSC結果(図11)は、170℃へ至るまでに6.0％の重量減少を、および190.6℃にて1つの吸熱(ピーク)を示した。1H NMRスペクトル(図12)は、MeOHおよびMTBEのシグナルを示さなかった。160℃まで加熱した後に遊離形態B型の形態変化はVT-XRPDによって観察されなかった(図13)。VT-XRPD試験後の遊離形態B型試料をTGA/DSCによって特徴付けた。結果を図14に示す。TGA/DSC結果は、170℃へ至るまでに0.9％の重量減少を、および189.5℃(ピーク)にて1つの吸熱を示す。遊離形態B型のDVSプロットは、0％RHから80％RHまでで25℃にて6.3％の水分取り込みを示したが(図15)、これは遊離形態B型が吸湿性であったことを指し示す(European pharmacopoeia 5.0,Example 4)。DVS試験後に形態変化は観察されなかった(図16、60％RH～95％RH～0％RH～95％RH)。これらのデータは、遊離形態B型が無水物であることを示す。
表2-1b: 遊離形態B型(乾燥)に係るXRPDピークの列挙:
遊離形態C型
遊離形態A型のEtOH中の固体蒸気拡散を介して遊離形態C型が得られた。およそ20mgの遊離形態A型を3-mLバイアルへ加えた。固体を次いで4mLのEtOHのある20-mLバイアル中へ入れた。20-mLバイアルをキャップで密封し、RTにて保ち有機蒸気が固体と相互作用できるようにした。RTにて17日間の固体蒸気拡散後に遊離形態C型が得られた。
遊離形態C型のXRPDパターンを、下に列挙されるピークとともに図17に表示する。遊離形態C型の湿潤ケークは、RTにて約3時間真空乾燥した後に遊離形態A型へ転換した。これらのデータは、遊離形態C型が準安定形態であることを示す。
表2-1c: 遊離形態C型に係るXRPDピークの列挙:
遊離形態D型
CHCl3を使用する単離実験において遊離形態D型試料が得られた。詳細な調製手順を表9-3に示す。
遊離形態D型のXRPDパターンを、下に列挙される乾燥ケークについてのピークとともに図18および図186に表示する。TGA/DSC結果(図19)は、120℃へ至るまでに8.2％の重量減少を、および106.7℃にて(ピーク)1つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図20)は、CHCl3のシグナルを示さなかった。遊離形態D型のDVSプロットは、10％RHから80％RHまでで25℃にて0.3％の水分取り込みを示した(図21)。湿度が10％から0％まで減少したとき試料重量は急速に減少したが、これは結晶水の喪失によって引き起こされた可能性がある。DVS試験後に形態変化は観察されなかった(図22、40％RH～95％RH～0％RH～95％RH)。遊離形態D型の単結晶決定を実施したが、これによって遊離形態D型が三水和物であったことが実証された。
種々の湿度下での遊離形態D型の固体状態安定性をチェックするため、～7％RH(シリカゲルありのデシケーター)、～22％RH、～43％RH、～58％RH、および～84％RH下での遊離形態D型の湿気誘発実験を実施した。およそ20mgの遊離形態D型を3-mLバイアルに加えた。3-mLバイアルを次いで、4mLの対応する飽和塩溶液のある20-mLバイアル中へ入れた。20-mLバイアルをキャップで密封し、水蒸気が固体と相互作用するようRTに保った。XRPD結果を図23に示す。種々の湿度レベルへの6週間の曝露後、遊離形態D型の形態変化は観察されなかった。
表2-1d: 遊離形態D型(乾燥)に係るXRPDピークの列挙:
熱力学的関係性の研究
水分活性が様々である(0.0～1.0)アセトン/H2O系においてスラリー競合を行った。水和物の遊離形態A型と無水物の遊離形態B型との等しい質量比での混合物を飽和溶液(遊離形態A型で調製された)に懸濁させ、次いでRTにて2日間撹拌した。固体を分離し、XRPDによって試験した。表2-2にまとめ、図24に示すとおり、結果は、アセトンおよびアセトン/H2O(aw=0.2)において遊離形態B型が得られ、H2Oおよびアセトン/H2O(aw=0.4/0.6/0.8)において遊離形態A型が得られたことを示す。
水分活性が様々なアセトン/H2O系において遊離形態の溶解度を測定するため、aw=0.3アセトン/H2O系の添加で上の実験を再実施した。懸濁液試料を遠心分離することで沈殿物および上清が得られた。濾過後の上清について溶解度を試験し、単離された沈殿物をXRPDによって試験した。表2-3にまとめ、図25に示すとおり、アセトンおよびアセトン/H2O(aw=0.2)において遊離形態B型が得られ、アセトン/H2O(aw=0.3/0.4/0.6/0.8)において遊離形態A型が得られ、H2Oにおける実験では遊離形態A型に追加のピークがあることが観察された。遊離形態A型は、アセトン/H2O(aw=0.8)において最高溶解度(10.3mg/mL)を示した。約5mgの遊離形態D型を、遊離形態A型またはB型とのスラリー競合実験へ加え、試料をRTにて再度10日間撹拌した。表2-4にまとめ、図26および図27に示すとおり、アセトンおよびアセトン/H2O(aw=0.2)において遊離形態B型が得られ、H2Oおよびアセトン/H2O(aw=0.6/0.8)において遊離形態D型が得られ、アセトン/H2O(aw=0.4)において遊離形態A型とD型との混合物が得られた。
0.3から0.5までのaw範囲内で水和物の遊離形態A型およびD型の熱力学的関係性を決定するため、アセトン/H2O(aw=0.3/0.4/0.5)においてスラリー競合を行った。水和物の遊離形態A型と遊離形態D型との等しい質量比での混合物を飽和溶液に懸濁させ、次いでRTにて4日間撹拌した。固体を分離し、XRPDによって試験した。表2-5にまとめ、図28に示すとおり、アセトン/H2O(aw=0.3/0.4/0.5)において遊離形態D型が得られた。アセトン/H2O(aw=0.3)系の上清をスラリー競合実験後にKFによってチェックし、KF結果は最終水分活性が約0.34であったことを示した。
遊離形態A型とB型とのスラリー競合実験に従い、awが0.2を下回るとき遊離形態B型が得られ、awが0.3を上回るとき遊離形態A型が得られた。遊離形態A型とD型とのスラリー競合実験に従い、awが0.3を上回るとき遊離形態D型が得られた。遊離形態D型は、遊離形態A型と比較してより安定した水和物形態である。
表2-2 遊離形態A型とB型との熱力学的関係性研究の概要
表2-3 遊離形態A型とB型との熱力学的関係性研究(溶解度試験を包含する)の概要
表2-4 遊離形態A型とB型とD型との熱力学的関係性研究の概要
表2-5 遊離形態A型とD型との熱力学的関係性研究(0.3から0.5までのaw)の概要
例2．化合物(I)遊離形態の特徴付け
pKa試験
化合物(I)遊離形態のpKa試験のため、分光光度法(UV計量pKa)および電位差測定法(pH計量pKa)を使用した。
1．UV計量pKaにつき、化合物がイオン化を経たときpHとともにUV吸光度が変化することを監視することによって、pKa値を決定した。
2．pH計量pKaにつき、結果として生じる滴定曲線の形状の調査および化合物のイオン化挙動に好適な理論的モデルの滴定データ上へのフィッティングから、pKa値を決定した。
pKa試験のため共溶媒としてMeOHを使用した。psKaは、水/共溶媒混合物中で測定された化合物の見掛けのpKa値を表す。psKa値を、～30％、～40％および～50％のMeOH濃度で試験した。pKa値に係るYasuda-Shedlovsky外挿手順を使用してpsKa値を有機含量0％へ外挿した。
試験されたpKa結果および算出されたpKa結果を表3-1にまとめる。UV計量によって試験された1つのpKa結果(2.21)が有効なpHの範囲外であり、pH計量によって試験されたpKa結果を推奨した。遊離形態の化学種別の略図を図29(UV計量)および図30(pH計量)に示す。遊離形態の化学種別の構造体を図31に示す。
表3-1 pKa試験結果の概要
Log D7.4試験
化合物(I)遊離形態の分布係数を決定するため、分配(partitioning)振盪フラスコ法による室温でのn-オクタノール/水性の(pH=7.4)系において遊離形態D型のLog D7.4を決定した。詳細な手順を下にまとめる。
1．n-オクタノールおよび水性緩衝剤を、10mL n-オクタノールおよび10mL水性緩衝剤をガラス製バイアル中へ加えることによって予め平衡化し、これを24h回転し続ける。相互に飽和されたn-オクタノールおよび水性緩衝剤が、相分離後に得られる。
2．およそ1.0mg試料を秤量し、これを1.0mLの飽和n-オクタノール(上のステップ1において得られた)がその中にある3-mLガラス製バイアル中へ入れ、超音波処理によって溶解を促進する。
3．1.0mLの補充用の(complementary)飽和水性緩衝剤をバイアル中へ加える。
4．試料を三通りに調製する。ガラス製バイアルを密封し、回転ミキサー上25℃にて24h混合する。
5．回転後に相を分離する。
6．各相における化合物の濃度をHPLCによって決定する。n-オクタノール相中の試料を、100μLの試料溶液および900μLのACN/H2O(v/v、3:1)希釈剤を加えることによって10倍希釈し、十分に混合する。
7．Dowと称される分布係数を、n-オクタノール相中の試験化合物(イオン化されたものと非イオン化されたものとの両方)の濃度を水性相中の対応する濃度で除したものとして算出する。LogD7.4を、3ランに基づくDowのlog10の平均として算出する。
詳細な結果を図30に示す。結果は、遊離形態のLogD7.4が2.23であることを示した。
表3-2 LogD7.4試験結果の概要
錯体形成安定度定数試験
化合物(I)遊離形態の錯体形成安定度定数(K1:1)を決定するため、HPβCD溶液およびSBECD溶液の異なる濃度における遊離形態D型の溶解度をRTにて試験した。～5mgの固体を1mLの各培地中へ懸濁させて、～5mg/mLでの投薬濃度とした。追加の固体を試料中へ加えて、透明な溶液が得られた場合には懸濁液が生成された。24時間の撹拌(1000rpm)を介して懸濁液を平衡化した。懸濁液を遠心分離することで沈殿物および上清が得られた。濾過後の上清について溶解度およびpHを決定し、単離された沈殿物についてXRPDを得た。
詳細な溶解度結果を表3-3にまとめる。HPβCD溶液およびSBECD溶液の異なる濃度における遊離形態D型の溶解度曲線を図32に示す。錯体形成安定度定数(K1:1)が、HPβCDおよびSBECDについて夫々、1529M-1および3831M-1として算出された(Higuchi-Connors相溶解度法によって算出)。データは、AL型錯体がHPβCDおよびSBECDで形成されることを示唆する。HPβCD溶液およびSBECD溶液における溶解度評価の最中、形態変化は観察されなかった。XRPDパターンを図33および図34に示す。
表3-3 錯体形成安定度定数試験結果の概要
表3-4 錯体形成安定度定数算出の概要
例3．塩形成および特徴付け
遊離形態A型のおよその溶解度(表9-5)と、化合物(I)のシミュレーションされたpKa(3.00/カルボン酸、4.24/ピリジン、7.78/ピペラジン、および8.44/ピペリジン、MarvinBeans 5.6.0.2でシミュレーションした)とに従い、6つの溶媒系において16の対イオンを使用する96の条件下で塩スクリーニングを設計して実施した。遊離形態A型と対応する対イオンとを1:1のモル比で、6つの溶媒(MeOH、THF、EtOAc、アセトン、IPA、およびACN/H2O(19:1、v/v))において混合し、次いでRTにて3日間撹拌した。遠心分離後、その結果生じた固体を真空下RTにて終夜乾燥させ、次いでXRPDによって分析した(表4-1)。塩スクリーニングにおいて得られた透明な溶液に対し、5℃でのスラリーおよび蒸発を適用して固体沈殿を誘発した。XRPD結果に基づき、10の結晶塩(17形態)が得られ、これらを特徴付けた。特徴付け結果を表4-2にまとめる。詳細な特徴付け結果を例7に示す。
電荷比が異なる6つの追加のHCl塩形成実験を実施した。実験および結果を表4-3にまとめる。HCl塩B型/C/D/E形態が観察され、これらを特徴付けた。特徴付け結果を表4-2にまとめる。詳細な特徴付け結果を例7に示す。
表4-1 塩形成実験の概要
表4-2 化合物(I)の塩形態の特徴付け
表4-3 追加のHCl塩形成実験の概要
塩調製および特徴付け
HCl塩D型、フマル酸塩B型、および硫酸塩B型は、他の塩形態と比較したとき、より良好な固体状態特性を示した。500mg規模での再調製のため3つの塩を選択した。再調製実験の最中にHCl塩F型(新しい形態)、フマル酸塩A型、および硫酸塩B型が得られ、溶解度評価のため3つの形態を選択した。3つの塩の調製手順を表4-4にまとめる。
表4-4 3つの塩形態の調製手順
HCl塩F型
HCl塩D型の再調製の最中にHCl塩F型が得られた。詳細な調製手順を表4-4にまとめる。HCl塩F型のXRPDパターンを図35に表示する。試料のTGA/DSC結果(図36)は、190℃へ至るまでに3.4％の重量減少を、249.5℃(ピーク)および288.1℃(ピーク)にて2つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図37)は、ACNのシグナルを示さなかった。HPLC/IC結果は、Cl-:遊離形態のモル比が2.2:1.0であったことを示した。HCl塩F型のDVSプロットは、0％RHから80％RHまでで25℃にて2.3％の水分取り込みを示した(図38)。DVS試験後に形態変化は観察されなかった(図39)。
硫酸塩B型
アセトンにおける塩形成実験の最中に硫酸塩B型が得られ、その形態を500mg規模での再調製ために選択した。硫酸塩B型の詳細な調製手順を表4-4にまとめる。再調製された硫酸塩B型のXRPDパターンを図40に表示する。試料のTGA/DSC結果(図41)は、200℃へ至るまでに4.8％の重量減少を、86.4℃(ピーク)、255.3℃(ピーク)、および279.7℃(ピーク)にて3つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図42)は、アセトンのシグナルを示さなかった。HPLC/IC結果は、SO4 2-:遊離形態のモル比が1.0:1.0であったことを示した。硫酸塩B型のDVSプロットは、0％RHから80％RHまでで25℃にて7.2％の水分取り込みを示した(図43)。DVS試験後に2つの追加のピーク(矢印でマークされる)が観察された(図44)。
フマル酸塩A型
THF/EtOAc/アセトンにおける塩形成実験の最中にフマル酸塩B型試料が得られた。500mg規模での再調製のためにこの形態を選択した。フマル酸塩B型の詳細な調製手順を表4-4にまとめるが、フマル酸塩A型が得られた。フマル酸塩A型のXRPDパターンを図45に表示する。試料のTGA/DSC結果(図46)は、170℃へ至るまでに6.6％の重量減少を、158.9℃(ピーク)にて1つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図47)は、フマル酸塩A型におけるアセトン:遊離形態のモル比が約0.01:1.0(～0.08％)であったこと、およびフマル酸:遊離形態のモル比が1.0:1.0であったことを示した。フマル酸塩A型のDVSプロットは、0％RHから80％RHまでで25℃にて6.1％の水分取り込みを示した(図48)。フマル酸塩A型の結晶化度はDVS試験後に減少した(図49)。
例4．塩形態および遊離形態の評価
種々の塩と遊離形態A型との粉砕安定性および溶解度を比較するための塩形態として、HCl塩F型、フマル酸塩A型、および硫酸塩B型を選択した。
粉砕安定性
遊離形態A型、硫酸塩B型、フマル酸塩A型、およびHCl塩F型の粉砕安定性を比較するため、およそ30mgの各固体試料をすり鉢中へ加え、次いで約5分間手動で粉砕した。遊離形態A型、硫酸塩B型、フマル酸塩A型、およびHCl塩F型の結晶化度は粉砕後に減少した。結果を図50～53に示す。
pH緩衝剤(3.0～8.0)、20％カプチゾール、および水における平衡溶解度
50mM pH緩衝剤(pH=3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0)、20％カプチゾール(pH=5.0、w/v)、および水における遊離形態A型、硫酸塩B型、フマル酸塩A型、およびHCl塩F型の平衡溶解度を、RT(約21℃)にて24時間での試料採取時間で実施した。～5mgの固体を1mLの各媒体中へ懸濁させ、投薬濃度を～5mg/mLとした。透明な溶液が得られた場合、追加の固体を試料中へ加えて懸濁液を生成させた。懸濁液を撹拌(1000rpm)を介して平衡化した。懸濁液を遠心分離することで沈殿物および上清が得られた。
溶解度およびpHを、濾過後の上清について試験し、単離された沈殿物をXRPDによって試験した。平衡溶解度結果を表5-1にまとめる。XRPD結果を図54～61に示す。
1．遊離形態A型について、すべての媒体における24時間の平衡後に(pH=4.0緩衝剤において透明な溶液が得られた)、形態変化は観察されなかった。3つの塩形態については、すべての媒体における24時間の平衡後に、形態変化が観察された(水における硫酸塩B型を除く)。
2．遊離形態A型は、pH=4.0緩衝剤において最高溶解度を示した(＞17.9mg/mL、50mMクエン酸塩緩衝剤、最終pH=4.8)。フマル酸塩A型は、pH=6.0緩衝剤において最高溶解度を示した(20.6mg/mL、50mMクエン酸塩緩衝剤、最終pH=5.1)。HCl塩F型および硫酸塩B型は、pH緩衝剤において低溶解度を示した(＜8mg/mL)。
表5-1 RTでの平衡溶解度結果の概要
pH調整したpH緩衝剤(pH4.0～6.0)における平衡溶解度
遊離形態A型およびフマル酸塩A型は、50mM pH=4.0およびpH=6.0緩衝剤においてより高い溶解度を示した。pH4.0～6.0の範囲の異なるpH下で溶解度を区別するため、50mM pH=4.0、5.0、および6.0クエン酸塩緩衝剤と、pH調整したpH=6.0リン酸塩緩衝液とにおいて4つすべての材料の溶解度を試験した。詳細には、～5mgの固体を1mLの各媒体中へ懸濁させて、投薬濃度を～5mg/mLとした。透明な溶液が得られた場合、追加の固体を試料中へ加えて懸濁液を生成させた。懸濁液を24時間の撹拌(1000rpm)を介して平衡化した。シフトした最終pHが0.3を上回るとき懸濁液のpHを調整し、試料をpH調整後もう1.5時間撹拌した。懸濁液を遠心分離することで沈殿物および上清が得られた。溶解度、純度、およびpHを濾過後の上清について試験し、単離された沈殿物をXRPDによって試験した。平衡溶解度結果を表5-2にまとめる。XRPD結果を図62～65に示す。
1．遊離形態A型について、すべての媒体における24時間の平衡後に(pH=4.0緩衝剤において透明な溶液が得られた)、形態変化は観察されなかった。3つの塩形態については、すべての媒体における24時間の平衡後に、形態変化が観察された(硫酸塩B型は、水において形態変化しなかったことを示した)。
2．遊離形態A型は、pH=4.0緩衝剤において最高溶解度を示した(＞36.9mg/mL、50mMクエン酸塩緩衝剤、最終pH=4.2)。フマル酸塩A型は、pH=5.0緩衝剤において最高溶解度を示した(19.3mg/mL、50mMクエン酸塩緩衝剤、最終pH=4.9)。HCl塩F型および硫酸塩B型は、pH緩衝剤において低溶解度を示した(＜6.8mg/mL)。
表5-2 pH=4.0/5.0/6.0緩衝剤におけるRTでの平衡溶解度結果の概要
例5．予備製剤(Pre-formulation)の開発
In Situ塩溶解度試験
遊離形態は、pH=4.0緩衝剤において高溶解度を示し(＞36.9mg/mL、50mMクエン酸塩緩衝剤、最終pH=4.2)、フマル酸塩A型は、pH=5.0緩衝剤において高溶解度を示した(19.3mg/mL、50mMクエン酸塩緩衝剤、最終pH=4.9)。遊離形態D型でのin situ塩溶解度試験のためにクエン酸およびフマル酸を選択した。
クエン酸のin situ塩形成については、～50mg遊離形態D型および1.1当量のクエン酸を5mLバイアル中へ加え、1.1mL水を加えて試料を溶解させた。試料はほとんど透明であった(固体はほとんど観察されなかった)。これを溶解度試験のために濾過した。水中1.1当量のクエン酸で試験された遊離形態D型の濃度は39.3mg/mLであった(最終pH=3.4)。
フマル酸のin situ塩形成については、～5mg遊離形態D型および1.1当量のフマル酸を5mLバイアル中へ加え、4.2mL水を加えて試料を溶解させた。試料はほとんど透明であった(固体はほとんど観察されなかった)。これを溶解度試験のために濾過した。水中1.1当量のフマル酸で試験された遊離形態D型の濃度は1.1mg/mLであった(最終pH=4.0)。
試料調製の最中に観察されたわずかな固体は、in situ塩形成試料からのデータ(図66)に従うと不溶性不純物である可能性がある。結果は、遊離形態D型において保持時間がほぼ9分の、ある不純物が、クエン酸との溶液およびフマル酸との溶液において消失したことを示し、よって不純物は純度試験および濃度試験の前に濾過された可能性がある。
in situ塩形成および溶解度評価の結果を表6-1にまとめる。クエン酸でのIn situ塩形成は、より高い溶解度を示し、さらなるin situ塩形成およびさらなる予備製剤研究のためにクエン酸を選択した。
表6-1 in situ塩溶解度試験結果の概要
固体クエン酸塩試料の調製
約35mg遊離形態D型および9.6mgクエン酸(～1当量)を1mL水(～50mM)に溶解させ、試料はわずかに混濁し、濾過して上清を得た。得られた上清をRTにて真空乾燥させ、アモルファス試料を得た。アモルファス試料をEtOH中およびEtOAc中で夫々9日間撹拌した。XRPD結果は、溶媒中での撹拌後の試料が依然としてアモルファスであったことを示した(図67)。
遊離形態D型、アモルファス試料、および遊離形態D型+1当量クエン酸の混合物の1H NMRを得た。結果を図68～72に示した。それら試料においてシフトした1H NMRシグナルが観察された。遊離形態D型およびアモルファス試料のXPS(図73)は、2つの試料の窒素ピークがシフトしたことを示すが、これは潜在的な塩形成を指し示す。
クエン酸塩緩衝剤中の遊離形態D型の溶解度プロファイル
濃度およびpHが異なるクエン酸塩緩衝剤中の遊離形態D型の溶解度プロファイルを理解するため、クエン酸塩緩衝剤中の遊離形態D型の平衡溶解度を、異なる緩衝剤濃度(10/20/50/100mM)および異なるpH(2.8～5.5)でRTにて試験した。～5mgの固体を1mLの各媒体中へ懸濁させて、投薬濃度を～5mg/mLとした。透明な溶液が得られた場合、追加の固体を試料中へ加えて懸濁液を生成させた。24時間の撹拌(1000rpm)を介して懸濁液を平衡化した。懸濁液を遠心分離することで沈殿物および上清が得られた。溶解度およびpHを濾過後の上清について試験し、単離された沈殿物をXRPDによって試験した。平衡溶解度結果を表6-2にまとめ、クエン酸塩緩衝剤における遊離形態D型の溶解度曲線を図74に示す。XRPD結果を図75～図78に示す。すべての緩衝剤中で24時間平衡化した後に遊離形態D型の形態変化は観察されなかった。pHが減少または緩衝剤濃度が増大したとき、遊離形態D型の溶解度は増大した。試験された最高溶解度は56.8mg/mLであった(100mMクエン酸塩緩衝剤、最終pH=4.9)。
表6-2 クエン酸塩緩衝剤におけるRTでの平衡溶解度結果の概要
例6．遊離形態の安定性評価
クエン酸塩緩衝剤における溶液安定性
10mMクエン酸塩緩衝剤(pH4.3、1mg/mL)および100mMクエン酸塩緩衝剤(pH4.1、40mg/mL)における遊離形態D型の溶液安定性を決定した。100mM pH=4.1クエン酸塩緩衝剤中の40mg/mL遊離形態D型の保管溶液はわずかに混濁しており、0.45μm PTFEフィルターを介して懸濁液を濾過した後に安定性実験を始動した。10mM pH=4.3 クエン酸塩緩衝剤中の1mg/mL遊離形態D型の保管溶液は透明であり、安定性実験を始動する前に濾過しなかった。安定性試料を5℃下および25℃下で夫々28日間保管した。28日間の保管後、安定性試料をHPLC試験およびpH試験のために持ち出した。
10mMクエン酸塩緩衝剤(pH4.3)中の1mg/mL遊離形態D型は、28日間25℃にて混濁しかつ黄色くなり、28日間5℃にて黄色い溶液となった。100mMクエン酸塩緩衝剤(pH4.1)中の40mg/mL遊離形態D型は、28日間5℃にて混濁し、28日間25℃にて透明な溶液のままであった。視覚的所見を図79に示す。
安定性結果を表7-1にまとめる。クエン酸塩緩衝剤中の1mg/mL遊離形態D型のアッセイは、28日間5℃および25℃にて保管した後、68.4％および11.6％まで減少した。28日間5℃および25℃での100mMクエン酸塩緩衝剤中の40mg/mL遊離形態D型について、有意な分解は観察されなかった。安定性試料のアッセイは減少した(5℃および25℃安定性試料について95.0％および98.9％)。安定性試料のクロマトグラムオーバーレイを図80および図81に示す。
表7-1 クエン酸塩緩衝剤における溶液安定性実験の概要
製剤溶液安定性
5℃、25℃、40℃、および60℃下の5つの製剤における遊離形態D型の溶液安定性を試験した。5つの製剤を表7-2に示し、特徴付け結果を例7にまとめる。手順を下にまとめる。
1．約544mg遊離形態D型を25mL容量フラスコ中へ秤量し、5コピー(製剤1/2/3/4/5と命名した)を調製する。
2．約149mgクエン酸を製剤1/2/3/4の容量フラスコ中へ加える。
3．約2037mgの対応する糖を製剤2/3/4の容量フラスコ中へ加える。(糖存在下の遊離形態D型の溶解度を例7に示した)
4．製剤1/2/3/4について、その体積を水で希釈する(Dilute to volume with water)。
5．製剤5について、その体積をpH=4.0クエン酸塩/リン酸塩緩衝液で希釈する。(クエン酸塩/リン酸塩緩衝液中の遊離形態D型の溶解度を例7に示した。)
6．試料を約2分間超音波処理し、0.45μmフィルターで濾過して透明な溶液を得る。
7．約0.7mL溶液を各製剤あたり32の別々のHPLCバイアル中へ注いで密封し、対応する条件下で保管する。
安定性試料を5℃、25℃、40℃、および60℃にて28日間保管した。1日、3日間、7日間、14日間、および28日間の保管後、25℃、40℃、および60℃での安定性試料をHPLC試験およびpH試験のために持ち出した。28日間の保管後、5℃での安定性試料をHPLC試験およびpH試験のために持ち出した。
表7-2 安定性試験用に使用された5つの製剤の概要
25℃、40℃、および60℃下の安定性実験
25℃、40℃、および60℃でのすべての安定性試料は依然として透明な溶液であった。25℃、40℃、および60℃下の製剤1～製剤5における遊離形態の安定性結果を表7-3～7-7にまとめる。
1．すべての5製剤において、25℃にて28日間の保管後に有意な分解は観察されなかった。
2．すべての5製剤において、40℃にて28日間の保管後に1.3％～2％の分解が観察された。
3．すべての5製剤において、60℃にて16日間の保管後に～7％の分解が観察された。
RRTがほぼ1.23での不純物が主な成長不純物であった。不純物は温度および時間が増大するにつれ増加した。製剤1～5の不純物増加プロットを図82～図86に示す。安定性試料のクロマトグラムオーバーレイを図87～図101に示す。結果は、製剤中の糖の存在が安定性に影響を及ぼさないことを示す。
表7-3 製剤1に係る溶液安定性評価実験の概要
表7-4 製剤2に係る溶液安定性評価実験の概要
表7-5 製剤3に係る溶液安定性評価実験の概要
表7-6 製剤4に係る溶液安定性評価実験の概要
表7-7 製剤5に係る溶液安定性評価実験の概要
5℃での安定性実験
5℃での安定性試料のいくつかは、37日間の保管後に懸濁した。試料を次いで5℃にて2日間撹拌し(1000rpm)、すべての試料が懸濁するようになった。3つの試料を各条件下で特徴付けて、沈殿物の同一性、5℃でのクエン酸塩の溶解度、および5℃での安定性を決定した。
1．撹拌後の製剤1/2/3/4/5の試料1を単離し、固体のXPRD/1H NMRを得て、上清の純度/アッセイ/濃度/pHを試験した。
2．撹拌後の製剤1/2/3/4/5の試料2をRTにて約1時間保管し、固体を溶解させた。溶液の純度/アッセイ/濃度を試験した。
3．撹拌後の製剤1/2/3/4/5の試料3をRTにて約2～3分間超音波処理し、固体を溶解させた。
製剤1～5における5℃での安定性試料の特徴付けを表7-8～7-12にまとめる。XRPD結果は、製剤1/2/3/4/5において5℃にて得られた固体がアモルファスであることを示し(図102)、1H NMRは、すべてのケースにおける沈殿物が、その固体中のクエン酸:遊離形態のモル比が約0.8:1～1:1であるクエン酸塩であり得ることを示した(図108～図112)。製剤1および5において得られた固体量は、表7-8および7-12に示される上清濃度結果によって確認されたとおりの製剤2～4における量未満であったが、これは糖の存在が、5℃でのクエン酸塩の溶解度を16.9mg/mlから10.4mg/mLと同程度まで減少させることを示唆する。製剤1～5について、5℃にて37日間の保管後に有意な分解は観察されなかった。すべての製剤において、一旦室温まで加温させてすべての固体を溶解させたが、これはRTでのクエン酸塩の溶解度が20mg/mLより高いことを示唆する。安定性試料のクロマトグラムオーバーレイを図103～図107に示す。
表7-8 5℃での製剤1における溶液安定性評価実験の概要
表7-9 5℃での製剤2における溶液安定性評価実験の概要
表7-10 5℃での製剤3における溶液安定性評価実験の概要
表7-11 5℃での製剤4における溶液安定性評価実験の概要
表7-12 5℃での製剤5における溶液安定性評価実験の概要
ラクトースとの製剤における溶液安定性(投薬濃度40mg/mL)
例6における製剤2の物理的および化学的安定性を40mg/mL濃度にて試験した。217.5mg遊離形態試料(当量から～200mgAPI)、62.5mgクエン酸、および297mgラクトースを5mL容量フラスコ中へ移してその体積を水で希釈することによって、40mg/mL遊離形態+クエン酸+ラクトース製剤を調製した。得られた試料を約2分間超音波処理し、0.22umフィルターに通して濾過した。試験された濃度は39.3mg/mLであり、溶液のpHは3.6であった。約5mgアモルファス湿潤試料(製剤2において5℃にて得られた固体、例6)を1mLの40mg/mL製剤中へ加え、1時間撹拌後に固体を溶解させた。もう5mgのアモルファス湿潤試料を40mg/mL製剤中へ加え、1時間撹拌後に固体を溶解させた。得られた溶液の試験された濃度は41.6mg/mLであり、溶液のpHは3.6であった。約5mg湿潤ケークを40mg/mL製剤(～41.6mg/mL)中へ加え、試料を5℃にて終夜撹拌し、懸濁液が得られた。懸濁液をRTにて1時間撹拌し、透明な溶液が得られた。得られた溶液のpHは3.7であり、溶液の濃度は42.8mg/mLであった。この結果は、40mg/mL濃度での製剤が物理的に安定し過飽和されていないことを示唆する。溶液を室温にて保管したとき、クエン酸塩の沈殿は予想されない。
もう1mLの40mg/mL遊離形態+クエン酸+ラクトース製剤をRTにて1週間保管した(アルミニウム箔で覆った)。1週間の安定性試料の純度は99.01％であり、pHは3.7であった。有意な分解は観察されなかった。安定性試料のクロマトグラムオーバーレイを図113に示す。
固体状態安定性
遊離形態D型の固体状態安定性を決定した。およそ30mgの各固体試料をHPLCバイアル(Parafilm(登録商標)によって密封し数個の針穴を開けた)へ加え、次いで25℃/60％RH、40℃/75％RH、および60℃にて28日間保管した。
1/3/7/14/28日間の保管後、固体をHPLCおよびXRPDのために持ち出し、化学的および物理的安定性を夫々評価した。
安定性結果を表7-13にまとめる。25℃/60％RH、40℃/75％RH、および60℃にて28日間保管後に有意な分解も形態変化も観察されなかった。安定性試料のXRPDオーバーレイを図114～図116に示し、安定性試料のクロマトグラムオーバーレイを図117～図119に示す。
表7-13 固体状態安定性評価実験の概要
要約すれば、化合物(I)遊離形態の遊離形態単離および100の多形および塩形成実験を種々の結晶化法によって実施した。遊離形態の4つの結晶形態(遊離形態A型、B型、C型、およびD型と命名)と10の結晶塩(19形態)とが得られた。遊離形態D型のHPβCDおよびSBECDにおけるpKa、Log D7.4、および錯体形成安定度定数もまた決定した。
遊離形態A型、HCl塩F型、フマル酸塩A型、および硫酸塩B型について平衡溶解度評価を実施した。遊離形態A型は、pH=4.0緩衝剤において高い溶解度を示した(＞36.9mg/mL、50mMクエン酸塩緩衝剤、最終pH=4.2)。さらなる開発のために遊離形態を選択した。さらなる予備製剤研究のために溶解度結果に従い遊離形態およびクエン酸を選択した。遊離形態D型のクエン酸との溶解度、安定性(固体および溶液)、および予備製剤実験を実施した。化合物(I)遊離形態の1.05当量クエン酸および173mMラクトース(40mg/mL)との製剤をさらなる開発のために選択し、製剤はRT下7日間の保管後に分解を示さなかった。
三水和物の遊離形態D型をさらなる開発のために選択した。熱力学的関係性研究の最中、aw＞0.3のとき遊離形態D型が得られ、広範なRH(7％～84％)下、少なくとも6週間速度論的に安定していた。クエン酸塩は、有意な水性溶解度増強(＞50mg/mL vs 遊離形態0.02mg/mL)および良好な溶液安定性を供する。加えて、これは、水中でクエン酸と遊離形態とを単に混合することによってin situで都合良く調製され得る。結果として、40mg/mL化合物(I)遊離形態(重量を調整)、1.05当量クエン酸、および173mMラクトース(等張にするためのQS)の溶液を、毒物学研究に採用されるべき製剤として同定した。
例7．出発材料の特徴付け
化合物(I)出発材料をXRPD、TGA、DSC、LC-MS、PLM、および1H NMRによって特徴付けた。XRPDパターン(図120)は、試料が低結晶化度であったことを示した。図121において、TGA曲線は、130℃へ至るまでに6.1％の重量減少、次いで130℃から280℃まで10.9％の継続的な重量減少を示し、DSC曲線は、72.4℃(ピーク)、140.7℃(ピーク)、159.8℃(ピーク)、187.7℃(ピーク)、および194.3℃(ピーク)にて5つの吸熱を示した。LC-MS結果(図122)は、試料のm/zが641.2であることを示した。PLM(図123)は、試料が凝集で不規則な粒子であったことを示した。1H NMR(図124)は、試料中イソプロピルアミン:遊離形態のモル比が約0.8:1.0であったことを示した。
出発材料の遊離形態単離
遊離形態単離手順を下のとおりにまとめる:
1．出発材料(SM)を対応する溶媒に溶解または分散させる。
2．対応する酸を(概要表における比率で)溶液または懸濁液へ加える。
3．実験物を5℃にて約10分～1時間撹拌し、遠心分離または濾過で固体を収集し、これに続き水で濯ぐ。固体を真空中で乾燥させて、特徴付けした。
種々の酸での異なる溶媒中で4つの遊離形態単離実験を実施した。固体がDCM/HCl系およびCHCl3/HCl系において得られた。固体をXRPD/1H NMR/ICによって特徴付け、2つの試料が、イソプロピルアミンおよび残余Cl-がない結晶試料であった(遊離形態A型と命名)。実験および結果を表9-1にまとめる。出発材料および遊離形態A型のおよその溶解度をRTにて試験し、出発材料はCHCl3においてより高い溶解度を示し、遊離形態A型は、CHCl3においてより低い溶解度を示した(表9-2)。
残余Cl-が遊離形態A型において検出されたこと、およびHClが単離の最中に遊離形態と反応した可能性があることを考慮し、遊離形態とHClと間の比率を調整した。CHCl3中の酸と出発材料との充填比が異なる別の4つの遊離形態単離実験を実施した。実験および結果を表9-3にまとめる。HCl:出発材料の充填比を0.5:1としてCHCl3中で得られた固体は、イソプロピルアミンおよびCl-の残余がないことを示し、XRPD結果は、固体が遊離形態A型であったことを示した。
遊離形態単離手順において得られたすべての固体を図125に示す。CHCl3(0.5当量HCl)およびDCM(1当量HCl)中で得られた固体は一貫性があり(consistent)、遊離形態A型と命名した。CHCl3(0.9当量HCl)、CHCl3(0.8当量HCl)、およびCHCl3(1当量HCl)においては追加の回折ピークが観察されたが、これはHCl塩の部分的な形成に起因する可能性があった。
CHCl3を最終的な遊離形態単離溶媒として選択し、電荷比が0.5:1であるHClを最終的な酸として選択した。遊離形態単離を8g規模で実施した。詳細な手順を表9-4にまとめる。残余イソプロピルアミンはないがCl-が0.35％の遊離形態A型が得られた(固体中のCl-:遊離形態の算出されたモル比は約0.06:1であった)。8g遊離形態A型の特徴付け結果を例1に示す。その試料を多形および塩形成のために使用した。
形成実験用に8g遊離形態A型を使用し、遊離形態単離を再実施した。詳細な手順を表9-4にまとめる。手順のステップ3において得られた湿潤ケークは新しい結晶形態であった。新しい結晶形態を真空乾燥後に低結晶化度試料へ移行させた(図126)。IC結果は、試料中Cl-の重量パーセンテージが約1.6％であったことを示した(固体中のCl-:遊離形態の算出されたモル比は約0.3:1であった)。固体をH2O/アセトン(10:1、v/v)中3日間撹拌して潜在的なHCl塩を除去し、次いで真空乾燥させた。イソプロピルアミンおよびCl-の残余がない別の新しい結晶形態が最終的に得られ、この形態を遊離形態D型と命名した。遊離形態D型の特徴付け結果を例1に示す。溶解度および安定性評価のために試料を使用した。
表9-1 遊離形態単離実験および結果(I/II)
表9-2 遊離形態単離用の溶媒のおよその溶解度結果
表9-3 遊離形態単離実験および結果(II/II)
表9-4 遊離形態単離手順
出発材料の特徴付け
出発材料をXRPD、TGA、DSC、PLM、1H NMR、DVS、およびKFによって特徴付けた。XRPDパターン(図127)は、出発材料の回折ピークが遊離形態D型と同様であるが、回折ピークのいくつかはシフトしたことを示した。図128において、TGA曲線は、130℃へ至るまでに7.1％の重量減少を示し、DSC曲線は、85.8℃(開始(onset))にて1つの吸熱を示した。1H NMR結果を図129に示す。PLM(図130)は試料を棒状粒子として示した。DVS結果(図131)は、湿度が10％RHから80％RHまで変動したとき0.7％の水分取り込みを示し、DVS試験後に形態変化は観察されなかった(図132)。KF結果は、試料中の含水量が2.7％であったことを示した。KF結果がTGA結果と一致しなかったので、いくつかの実験を実施した。約100mgの出発材料を周囲条件下、開放瓶および密閉瓶中週末にかけて保管した。TGA試験およびKF試験を2つの試料について実施した(図133)。特徴付け結果に従い試料の含水量は周囲湿度と相関する。含水量を確認するために単結晶決定を実施した。
およその溶解度および溶媒の略語
多形および塩形成実験の指針とするために化合物(I)遊離形態A型のおよその溶解度(表9-5)をRTにて試験した。およそ2mg固体を3-mLガラス製バイアル中へ加えた。次いで、以下の表中の溶媒を段階的に(各ステップにつき50-50- 200-700-1000μL)バイアル中へ加え、固体が溶解するまでまたは総体積が1mLに達するまで撹拌した。多形形成における溶媒選択の指針とするために溶解度結果を使用した。
表9-5 RTでの遊離形態A型のおよその溶解度
表9-6 溶媒の略語の列挙
化合物(I)遊離形態の多形
化合物(I)遊離形態A型を出発材料として使用する多形形成実験を100の条件下で実施した。利用された方法および同定された結晶形態を表9-7にまとめる。
表9-7 遊離形態多形形成の概要
RTでのスラリー
19の種々の溶媒系においてスラリー実験をRTにて行った。～20mgの遊離形態A型を、HPLCバイアル中の0.5mLの対応する溶媒に懸濁させた。懸濁液を磁気的に(～1000rpm)RTにて約7日間撹拌した後、XRPD分析のために残存する固体を単離した。表9-8にまとめた結果は、遊離形態A型および遊離形態B型が生成されたことを指し示す。
表9-8 RTでのスラリー変換実験の概要
50℃でのスラリー
18の種々の溶媒系においてスラリー実験を50℃にて行った。約20mgの遊離形態A型を、HPLCバイアル中の0.5mLの対応する溶媒に懸濁させた。懸濁液を磁気的に(～1000rpm)50℃にて約3日間撹拌した後、遊離形態A型および遊離形態B型が観察された。結果を表9-9にまとめる。
表9-9 50℃でのスラリー変換実験の概要
ゆっくりした蒸発
ゆっくりした蒸発実験を9つの条件下で実施した。およそ20mg遊離形態A型を、3-mLガラス製バイアル中の対応する溶媒に溶解した。PTFE膜(0.45μmの孔サイズ)を使用してすべての試料を濾過し、経過観察ステップのために濾過物を使用した。バイアルをParafilm(登録商標)によって密封し(数個の針穴を開けた)、RTにてゆっくり蒸発させた。遊離形態A型が観察された。結果を表9-10にまとめる。
表9-10 ゆっくりした蒸発実験の概要
液体蒸気拡散
液体蒸気拡散を10の条件下で実施した。およそ20mgの遊離形態A型を、3-mLバイアル中の0.5～1.2mLの適切な溶媒に溶解した。溶液を濾過することで透明な溶液が得られた。次いでこの溶液を、4mLの対応する揮発性溶媒が入っている20-mLバイアル中へ入れた。20-mLバイアルをキャップで密封し、有機蒸気が溶液と相互作用できるのに充分な時間RTにて保った。遊離形態A型および遊離形態B型が観察された。結果を表9-11にまとめる。
表9-11 液体蒸気拡散実験の概要
温度サイクル
12の種々の溶媒系において温度サイクル実験を50℃から5℃まで(0.1℃/min、3サイクル)行った。約20mgの遊離形態A型を、HPLCバイアル中の0.5mLの対応する溶媒に懸濁させた。懸濁液を磁気的に(～1000rpm)約5日間撹拌した後、遊離形態A型および遊離形態B型が観察された。結果を表9-12にまとめる。
表9-12 温度サイクル実験の概要
ポリマー誘発結晶化
ポリマー誘発結晶化を4つの条件下で実施した。およそ20mg遊離形態A型を、3-mLガラス製バイアル中の対応する溶媒に溶解した。PTFE膜(0.45μmの孔サイズ)を使用してすべての試料を濾過し、経過観察ステップのために濾過物を使用した。約2mgの対応するポリマーを濾過物中へ加え、次いでバイアルをParafilm(登録商標)によって密封し(数個の針穴を開けた)、RTにてゆっくり蒸発させた。遊離形態A型が観察された。結果を表9-13にまとめる。
表9-13 ポリマー誘発結晶化実験の概要
固体蒸気拡散
固体蒸気拡散を12の条件下で実施した。およそ20mgの遊離形態A型を3-mLバイアルに加えた。固体を次いで、4mLの対応する揮発性溶媒が入った20-mLバイアル中へ入れた。20-mLバイアルをキャップで密封し、有機蒸気が固体と相互作用できる充分な時間RTにて保った。20日間の蒸発後、遊離形態A型および遊離形態B型が観察された。結果を表9-14にまとめる。
表9-14 固体蒸気拡散実験の概要
逆溶媒添加
逆溶媒添加を16の条件下で実施した。約20mgの遊離形態A型を、対応する溶媒に溶解した。溶液を濾過することで透明な溶液が得られ、溶液を磁気的に(～1000rpm)撹拌した。これに続き、沈殿物が消失するかまたは逆溶媒の総体積が5mLに達するかのいずれかになるまで逆溶媒をゆっくり加えた。得られた沈殿物をXRPD分析のために単離した。表9-15の結果は、遊離形態A型および遊離形態B型が生成されたことを示した。
表9-15 逆溶媒添加実験の概要
塩的中(Hits)の特徴付け
HCl塩
塩形成および再調製実験の最中にHCl塩A型、B型、C型、D型、E型、およびF型と命名された6つのHCl塩形態が得られた。それら形態のXRPDオーバーレイを図134に表示する。HCl塩A型、B型、およびC型の試料は夫々、MeOHまたはTHF、EtOAc、およびACN中1当量HClと遊離形態との反応によって得られた。RTにて5時間真空乾燥した後にHCl塩B型/C型はHCl塩E型へ転換した。HCl塩D型が遊離形態とACN中2当量HClとの反応によって得られた。HCl塩F型がHCl塩D型の再調製の最中に得られた。HCl塩A型、D型、E型、およびF型のTGA/DSC/1H NMR/HPLC/ICを実施した。
図135におけるHCl塩A型のTGA/DSC曲線は、140℃へ至るまでに3.6％の重量減少を、70.9℃(ピーク)、98.5℃(ピーク)、および221.2℃(開始)にて3つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図136)は、THFのシグナルを示さなかった。HPLC/IC結果は、Cl-:遊離形態のモル比が0.3:1.0であったことを示した。
図137におけるHCl塩D型のTGA/DSC曲線は、200℃へ至るまでに4.4％の重量減少を、231.6℃(ピーク)、263.0℃(ピーク)、および286.6℃(開始)にて3つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図138)は、試料中ACN:遊離形態のモル比が0.1:1(0.8％)であったことを示した。HPLC/IC結果は、Cl-:遊離形態のモル比が1.8:1.0であったことを示した。図139におけるHCl塩E型のTGA/DSC曲線は、200℃へ至るまでに3.2％の重量減少を、272.4℃(ピーク)および281.2℃(ピーク)にて2つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図140)は、EtOAcのシグナルを示さなかった。HPLC/IC結果は、Cl-:遊離形態のモル比が2.4:1.0であったことを示した。
HCl塩F型の特徴付け結果を例3にまとめる。
硫酸塩
塩形成実験の最中に硫酸塩A型および硫酸塩B型と命名された2つの硫酸塩形態が得られた。それら形態のXRPDオーバーレイを図141に表示する。硫酸塩A型およびB型の試料は夫々、MeOHおよびEtOAc中の1当量硫酸と遊離形態との反応によって得られた。硫酸塩A型およびB型のTGA/DSC/1H NMR/HPLC/ICを実施した。
硫酸塩A型の1H NMRスペクトル(図142)は、MeOHのシグナルを示さなかった。硫酸塩A型の試料量はTGA/DSC/HPLC/IC 試験には十分ではなかった。
図143における硫酸塩B型のTGA/DSC曲線は、200℃へ至るまでに2.6％の重量減少を、66.7℃(ピーク)、259.5℃(ピーク)、および280.0℃(ピーク)にて3つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図144)は、アセトンのシグナルを示さなかった。HPLC/IC結果は、SO4 2-:遊離形態のモル比が1.0:1.0であったことを示した。
マレイン酸塩
塩形成実験の最中にマレイン酸塩A型およびB型と命名された2つのマレイン酸塩形態が得られた。それら形態のXRPDオーバーレイを図145に表示する。マレイン酸塩A型およびB型の試料は夫々、THFおよびACN/H2O(19:1、v/v)中の1当量マレイン酸と遊離形態との反応によって得られた。マレイン酸塩A型およびB型のTGA/DSC/1H NMRを実施した。
図146におけるマレイン酸塩A型のTGA/DSC曲線は、130℃へ至るまでに7.3％の重量減少を、66.1℃(ピーク)、116.4℃(ピーク)、および140.9℃(ピーク)にて3つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図147)は、THF:遊離形態のモル比が約0.3:1.0(～2.6％)であったこと、およびマレイン酸:遊離形態のモル比が1.1:1.0であったことを示した。
図148におけるマレイン酸塩B型のTGA/DSC曲線は、140℃へ至るまでに10.3％の重量減少を、56.0℃(開始)および193.6℃(ピーク)にて2つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図149)は、ACNのシグナルを示さず、マレイン酸:遊離形態のモル比が1.0:1.0であったことを示した。
酒石酸塩
塩形成実験の最中に酒石酸塩A型と命名された酒石酸塩の一形態が得られた。その形態のXRPDパターンを図150に表示する。酒石酸塩A型試料は遊離形態とACN/H2O(19:1、v/v)中1当量酒石酸との反応によって得られた。酒石酸塩A型のTGA/DSC/1H NMRを実施した。
図151における酒石酸塩A型のTGA/DSC曲線は、160℃へ至るまでに16.1％の重量減少を、89.5℃(ピーク)、124.0℃(ピーク)、141.9℃(ピーク)、および209.8℃(ピーク)にて4つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図152)は、ACNのシグナルを示さず、酒石酸:遊離形態のモル比が1.2:1.0であったことを示した。
フマル酸塩
塩形成および再調製の最中にフマル酸塩A型、B型、C型、およびD型と命名された4つのフマル酸塩形態が得られた。それら形態のXRPDオーバーレイを図153に表示する。フマル酸塩A型、B型、およびC型の試料は夫々、MeOH、THFまたはEtOAcまたはアセトン、およびACN/H2O(19:1、v/v)中の1当量フマル酸と遊離形態との反応によって得られた。アセトンにおけるフマル酸塩B型の再調製の最中にフマル酸塩D型が観察され、試料は終夜真空乾燥した後にフマル酸塩A型とB型との混合物へ移行した。フマル酸塩A型、B型、およびC型のTGA/DSC/1H NMRを実施した。
図154におけるフマル酸塩A型のTGA/DSC曲線は、175℃へ至るまでに6.2％の重量減少を、72.6℃(ピーク)、165.1℃(ピーク)、および214.4℃(ピーク)にて3つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図155)は、フマル酸:遊離形態のモル比が1.1:1.0であったことを示した。図156におけるフマル酸塩B型のTGA/DSC曲線は、160℃へ至るまでに7.3％の重量減少を、107.2℃(開始)、134.1℃(開始)、および218.5℃(ピーク)にて3つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図157)は、THFのシグナルを示さず、フマル酸:遊離形態のモル比が0.9:1.0であったことを示した。
図158におけるフマル酸塩C型のTGA/DSC曲線は、170℃へ至るまでに9.9％の重量減少を、70.8℃(ピーク)および167.0℃(ピーク)にて2つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図159)は、ACNのシグナルを示さず、フマル酸:遊離形態のモル比が1.2:1.0であったことを示した。
コハク酸塩
塩形成実験の最中にコハク酸塩A型、B型、およびC型と命名された3つのコハク酸塩形態が得られた。それら形態のXRPDオーバーレイを図160に表示する。コハク酸塩A型、B型、およびC型の試料は夫々、THF、IPA、およびACN/H2O(19:1、v/v)中の1当量コハク酸と遊離形態との反応によって得られた。コハク酸塩A型、B型、およびC型のTGA/DSC/1H NMRを実施した。
コハク酸塩A型の1H NMRスペクトル(図161)は、THF:遊離形態のモル比が約0.03:1.0であったこと、およびコハク酸:遊離形態のモル比が1.0:1.0であったことを示した。
図162におけるコハク酸塩B型のTGA/DSC曲線は、130℃へ至るまでに5.4％の重量減少を、76.0℃(ピーク)、117.6℃(ピーク)、および179.0℃(ピーク)にて3つの吸熱を、147.8℃(ピーク)にて1つの発熱ピークを示した。1H NMRスペクトル(図163)は、IPA:遊離形態のモル比が約0.3:1.0(～2.6％)であったこと、およびコハク酸:遊離形態のモル比が0.3:1.0であったことを示した。
図164におけるコハク酸塩C型のTGA/DSC曲線は、150℃へ至るまでに6.4％の重量減少を、72.9℃(ピーク)、102.4℃(ピーク)、119.3℃(ピーク)、130.7℃(ピーク)、および205.3℃(ピーク)にて5つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図165)は、ACNのシグナルを示さず、コハク酸:遊離形態のモル比が0.8:1.0であったことを示した。
トリフェニル酢酸塩
塩形成実験の最中にトリフェニル酢酸塩A型と命名されたトリフェニル酢酸塩の一形態が得られた。その形態のXRPDパターンを図166に表示する。トリフェニル酢酸塩A型試料は、遊離形態とTHF中1当量トリフェニル酢酸塩との反応によって得られた。トリフェニル酢酸塩A型のTGA/DSC/1H NMRを得た。
図167におけるトリフェニル酢酸塩A型のTGA/DSC曲線は、140℃へ至るまでに6.1％の重量減少を、58.4℃(ピーク)、148.8℃(ピーク)、および222.5℃(ピーク)にて3つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図168)は、THF:遊離形態のモル比が約0.5:1.0(～3.7％)であったこと、およびトリフェニル酢酸:遊離形態のモル比が1.0:1.0であったことを示した。
キシナホ酸塩
塩形成実験の最中にキシナホ酸塩A型と命名されたキシナホ酸塩の一形態が得られた。その形態のXRPDパターンを図169に表示する。キシナホ酸塩A型試料は、遊離形態とTHF中1当量キシナホ酸との反応によって得られた。キシナホ酸塩A型のTGA/DSC/1H NMRを得た。
図170におけるキシナホ酸塩A型のTGA/DSC曲線は、130℃へ至るまでに3.8％の重量減少を、67.9℃(ピーク)、180.4℃(ピーク)、213.6℃(ピーク)、および243.6℃(ピーク)にて4つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図171)は、THFのシグナルを示さず、キシナホ酸:遊離形態のモル比が1.1:1.0であったことを示した。
Ca2+塩
塩形成実験の最中にCa2+塩A型と命名されたCa2+塩の一形態が得られた。その形態のXRPDパターンを図172に表示する。Ca2+塩A型試料は、遊離形態とACN/H2O(19:1、v/v)中1当量水酸化カルシウムとの反応によって得られた。Ca2+塩A型のTGA/DSC/1H NMR/HPLC/ICを得た。
図173におけるCa2+塩A型のTGA/DSC曲線は、150℃へ至るまでに5.6％の重量減少を、76.2℃(ピーク)および171.4℃(ピーク)にて2つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図174)は、ACNのシグナルを示さなかった。HPLC/IC結果は、Ca+:遊離形態のモル比が0.4:1.0であったことを示した。
トロメタミン塩
塩形成実験の最中にトロメタミン塩A型およびB型と命名された2つのトロメタミン塩形態が得られた。それら形態のXRPDパターンを図175に表示する。トロメタミン塩A型およびB型の試料は夫々、IPAおよびACN/H2O(19:1、v/v)中の1当量トロメタミンと遊離形態との反応によって得られた。トロメタミン塩A型およびB型のTGA/DSC/1H NMRを得た。
図176におけるトロメタミン塩A型のTGA/DSC曲線は、140℃へ至るまでに3.6％の重量減少を、65.3℃(ピーク)、77.8℃(ピーク)、86.2℃(ピーク)、110.5℃(ピーク)、124.7℃(ピーク)、および203.7℃(ピーク)にて6つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図177)は、IPA:遊離形態のモル比が約0.2:1.0(1.4％)であったこと、およびトロメタミン:遊離形態のモル比が1.8:1.0であったことを示した。
図178におけるトロメタミン塩B型のTGA/DSC曲線は、150℃へ至るまでに9.2％の重量減少を、90.2℃(ピーク)、104.6℃(ピーク)、および127.9℃(ピーク)にて3つの吸熱を示した。1H NMRスペクトル(図179)は、ACNのシグナルを示さず、トロメタミン:遊離形態のモル比が1.3:1.0であったことを示した。
遊離形態D型の糖との溶解度
種々の糖の、遊離形態D型の溶解度に対する影響を決定するため、pH=5.0にて糖(ラクトースまたはスクロース)の存在下での遊離形態D型の平衡溶解度をRTにて試験した。～35mgの遊離形態D型固体および9.6mgクエン酸を1mL水中へ懸濁させて2つの試料を調製した。試料を約2分間超音波処理し、試料はほぼ透明であった(固体はほとんど観察されなかった)。透明な溶液になるまで濾過した。溶液のpHは3.5であった。約68.5mgラクトースおよびスクロースを夫々、2つの溶液中へ加えた。糖を加えた後の2つの試料は透明であった。2つの試料のpHが3.5のままであった。1M NaOHを加えることによって2つの溶液のpHを5.1へ調整した。pH調整後に固体は析出しなかった。また糖がない別の試料も調製した。～21mgの遊離形態D型固体および5.8mgクエン酸を1mL水中へ懸濁させた。
3つの溶液を5℃下3日間保管した。冷却後に固体は析出しなかった。濃度およびpHを各試料について試験した。結果を図136にまとめる。
表9-16 RTでのクエン酸塩/リン酸塩緩衝液における平衡溶解度結果の概要
pH=4.0および5.0クエン酸塩/リン酸塩緩衝液における遊離形態D型の溶解度
pH=4.0および5.0クエン酸塩/リン酸塩における遊離形態D型の平衡溶解度をRTにて評価した。～35mgの固体を1mLの各媒体中へ懸濁させて、投薬濃度を～35mg/mLとした。24時間の撹拌(1000rpm)を介して懸濁液を平衡化した。懸濁液を遠心分離することで沈殿物および上清が得られた。溶解度およびpHを濾過後の上清について試験し、単離された沈殿物をXRPDによって試験した。平衡溶解度結果を表9-17にまとめ、XRPD結果を図180および図181に示す。pH=4.0クエン酸塩/リン酸塩中24時間の平衡後に低結晶化度試料が得られた。pH=5.0クエン酸塩/リン酸塩中24時間の平衡後に遊離形態D型の形態変化は観察されなかった。
表9-17 クエン酸塩/リン酸塩緩衝液におけるRTでの平衡溶解度結果の概要
NaClとの製剤開発
糖を選択する前に製剤のモル浸透圧濃度調整のためNaClを選択した。～35mg遊離形態D型を水中～9.6mgクエン酸+～6.1mg NaClと合わせ、24時間撹拌して懸濁液が得られた。懸濁液中の遊離形態の濃度は0.60mg/mLであった(pH3.8)。得られた固体は新しい形態であった(形態Xと命名、図182)。HPLC/IC結果は、Cl-:遊離形態とのモル比が1.0:1.0であったことを示した。データは試料がHCl塩であることを示唆する。再度実験し、1mL水を～32mg/mL API+9.6mg/mLクエン酸中へ加えた後即時に透明な溶液(少し混濁した)が得られた。NaClの添加後に固体が析出した。得られた固体は別の新しい形態であった(形態Yと命名、図183)。真空乾燥後に形態Yは低結晶化度試料へ転換した。HPLC/IC結果は、Cl-:遊離形態のモル比が1.2:1.0であったことを示した。
pH緩衝剤の調製
1．pH=3.0緩衝剤(50mM HCl+KCl):
365.39mg KClを100mL容量フラスコ(VF)中へ秤量し、0.1mL 1M HClをVF中へ加え、その体積を水で希釈する。
2．pH=4.0緩衝剤(50mMクエン酸塩):
56.74mgクエン酸および60.18mgトリクエン酸ナトリウムを10mL容量フラスコ中へ秤量し、その体積を水で希釈する。
3．pH=5.0緩衝剤(50mMクエン酸塩)
11.12mgクエン酸および95.38mgトリクエン酸ナトリウムを10mL容量フラスコ中へ秤量し、その体積を水で希釈する。
4．pH=6.0緩衝剤(50mMクエン酸塩)
11.04mgクエン酸および130.2mgトリクエン酸ナトリウムを10mL容量フラスコ中へ秤量し、その体積を水で希釈する。
5．pH=6.0緩衝剤(50mMリン酸塩)
8.7mg Na2HPO4および52.6mg NaH2PO4を10mL容量フラスコ中へ秤量し、その体積を水で希釈する。
6．pH=7.0緩衝剤(50mMリン酸塩)
23.47mg Na2HPO4および43.34mg NaH2PO4を10mL容量フラスコ中へ秤量し、その体積を水で希釈する。
7．pH=8.0緩衝剤(50mMリン酸塩)
31.64mg Na2HPO4および67.18mg NaH2PO4を10mL容量フラスコ中へ秤量し、その体積を水で希釈する。
器械および方法
XRPD
XRPD分析のために、PANalytical X'Pert3 X線粉末回折計を使用した。使用されたXRPDパラメータを表9-18に列挙する。
表9-18 XRPD試験のためのパラメータ
TGAおよびDSC
TA InstrumentsからのTA Discovery5500/Q5000 TGAを使用してTGAデータを収集した。TA InstrumentsからのTA Discovery2500/Q2000 DSCを使用してDSCを実施した。使用された詳細なパラメータを表9-19に列挙する。
表9-19 TGAおよびDSC試験のためのパラメータ
DVS
SMS(Surface Measurement Systems)DVS Intrinsicを介してDVSを測定した。DVS試験のためのパラメータを表9-20に列挙する。
表9-20 DVS試験のためのパラメータ
IC
化学量論のIonic Chromatography(IC)分析用にThermoFisher ICS-1100を使用した。詳細な方法を表9-21に示す。
表9-21 IC試験のためのパラメータ
UPLC
純度、溶解度、アッセイ、および安定性試験用にWaters HクラスUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を使用した。詳細な方法を表9-22、表9-23、および表9-24に示す。
表9-22 安定性測定(例6)のためのクロマトグラフ条件およびパラメータ
表9-23 安定性測定(例6)用のクロマトグラフの条件およびパラメータ
表9-24 溶解度試験のためのクロマトグラフの条件およびパラメータ
KF
KF試験のためにMetrohm 870 KF Titrinoplusを使用した。その器械は精製水を使用して較正した。滴定試薬は、Sigma-Aldrichによって提供されるHydranal(登録商標) R-Composite 5であった。HPLCグレードのメタノールを使用して試料を溶解させた。
1H NMR
溶媒としてMeOH-d6を使用するBruker 400M NMR分光計上で1H NMRを収集した。
顕微鏡
Shanghai Cewei PXS9-T実体顕微鏡を使用して単結晶試料の画像を撮った。Carl Zeiss GermanからのAxio Scope A1顕微鏡を使用してPLM画像を撮った。
例8．化合物(I)のPK試験。
材料および方法
動物
五十匹(50)の同系交配6～8週齢、Sigmodon hispidusメスおよびオスのコットンラット(供給源:Sigmovir Biosystems,Inc.,Rockville MD)を、獣医学的監督下、国立衛生研究所のガイドラインおよびSigmovir Institutional Animal Care and Use Committeeの承認された動物研究プロトコル(IACUC Protocol #15)に従い維持し取り扱った。15匹の動物を第I相に、35匹の動物を第II相の研究に使用した。5匹の動物の各群は、3匹のメス(各群において最初の3匹の動物)および2匹のオス(各群において最後の2匹の動物)を包含した。偶数匹の動物の群は等しい数のオスおよびメスを包含した。コットンラットを透明なポリカーボネート檻の中で飼育し、標準的な齧歯類動物用飼料(Harlan #7004)および水道水を自由裁量で提供した。
化合物(I)賦形剤溶液の調製
賦形剤溶液を調製するため、125mgの無水クエン酸および972mgの無水ラクトースを水に、6mlを粉末へ加えることによって溶解させた。溶液をボルテックスした(vortexed)。最終体積を水で10mLまで調整して、最終濃度を65mM無水クエン酸および284mM無水ラクトースとした。溶液を4±2℃にて保管した。
実験研究設計
第I相．PK研究。
第0日
ステップ1．15匹の幼齢S.hispidus(6～8週齢)を3群(1群あたり3匹のメスおよび2匹のオス)に分けた。血清および血漿のため、イソフルレン麻酔下ですべての動物に耳標を付け、秤量して眼出血させた。すべての動物を、下の表8-1に指し示される溶液、50μl/100g動物で鼻腔内処置した(両鼻孔中に投与した)。
表8-1: 鼻腔内処置計画
第1日
ステップ2．重量を測定し、臨床所見(例として、外観、運動、姿勢の変化)を収集し、すべての動物に対しステップ1にあるとおりの処置を反復した。
第2日
ステップ3．重量を測定し、臨床所見(例として、外観、運動、姿勢の変化)を収集し、すべての動物に対しステップ1にあるとおりの処置を反復した。
第3日
ステップ4．重量を測定し、臨床所見(例として、外観、運動、姿勢の変化)を収集し、すべての動物に対しステップ1にあるとおりの処置を反復した。
第4日
ステップ5．重量を測定し、臨床所見を収集し、すべての動物に対しステップ1にあるとおりの処置を反復した。1h後のステップ6、各群からの1匹の動物の末端から出血させ、これに続き肉眼的病的状態の検査を伴う検視をし、PK査定のためBAL(右肺)および肺試料(左肺)を収集した。3h後のステップ7、各群からの2匹目の動物の末端から出血させ、これに続き肉眼的病的状態の検査を伴う検視をし、PK査定のためBALおよび肺試料を収集した。
ステップ8．各群からの3匹目の動物の末端から出血させ、これに続き肉眼的病的状態の検査を伴う検視をし、PK査定のためBALおよび肺試料を収集した。
ステップ9．各群からの4匹目の動物の末端から出血させ、これに続き肉眼的病的状態の検査を伴う検視をし、PK査定のためBALおよび肺試料を収集した。
第5日
ステップ10．残存する動物に対し重量を測定し、臨床所見を収集した。動物の末端から出血させ、これに続き肉眼的病的状態の検査を伴う検視をし、PK査定のためBALおよび肺試料を収集した。
表8-2．試料収集の時期および手順の概要
表8-3．投与体積(鼻腔内送達用)の決定。
第I相．PK研究。
第I相の研究において、3つの異なる用量の化合物(I):1日あたり0.1mg/kg、0.3mg/kg、および1mg/kgを、幼齢コットンラットS.hispidusにおいて1日に1度(QD)鼻腔内ルートを介して投与したとき試験した。処置を5日間連続して与えた。最後の処置後、PK分析のため肺、BAL、および血漿を、化合物(I)の最終投与から1h、3h、6h、12h、および24h後に収集し、要望どおりAIT Bioscienceへ発送した。概して、化合物(I)での処置はコットンラットによって十分忍容された。唯一の顕著な効果は、最高用量の化合物(I)(1mg/kg/日)で処置された動物の1匹において、血液凝固時間における見掛けの増加であった。血液は、あまりに急速に凝固したので、その動物から末端出血時に有効に収集することができなかった。
PK分析の結果は、化合物(I)が、化合物(I)で処置されたコットンラットの血漿および肺(しかしBALFにおいてはかなり少ない)において検出可能であったことを示した。血漿中および肺中の化合物(I)濃度に対する用量依存的効果が見られ、1mg/kg処置では、処置から1hr後に血漿および肺において検出された最高レベルの化合物(I)がもたらされ、0.3および0.1mg/kg用量の化合物(I)がこれに続いた。処置動物の血漿および肺において検出可能なレベルの化合物(I)は、数時間上昇したままであった(処置の用量に応じて)。
均等物および範囲
反対に指示されないかまたは別様に文脈から明白でない限り、請求項において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は1つまたは1つよりも多くを意味し得る。反対に指示されないかまたは別様に文脈から明白でない限り、ある群の1つ以上の構成員の間に「または」を包含する請求項または記載は、群の構成員の1つ、1つよりも多く、または全てが所与の産物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関係する場合には、満たされると考えられる。本開示は、群の厳密に1つの構成員が所与の産物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関係する態様を包含する。本開示は、群の構成員の1つよりも多くまたは全てが所与の産物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または別様に関係する態様を包含する。
さらにその上、本開示は、列挙されている請求項の1つ以上からの1つ以上の限定、要素、節、および記述用語が別の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、および並べ替えを包含する。例として、別の請求項に従属するいずれかの請求項は、同じ基本請求項に従属するいずれかの他の請求項に見出される1つ以上の限定を包含するように改変され得る。要素がリストとして例としてマーカッシュ群フォーマットで提示されるところでは、要素の各部分群もまた開示され、いずれかの要素(単数または複数)は群から除かれ得る。一般的に、本開示または本開示の側面が特定の要素および/または特徴を含むと言われるところでは、本開示または本開示の側面のある種の態様はかかる要素および/または特徴からなるかまたは本質的になるということは理解されるべきである。単純の目的のために、それらの態様は本願においてはその通り具体的に提出されてはいない。用語「含む」および「含有する」は開放的であることを意図され、追加の要素またはステップの包含を許可するということもまた注意される。範囲が与えられているところでは、エンドポイントが包含される。さらにその上、別様に指示されないかまたは文脈および当業者の理解から別様に明白でない限り、文脈が明瞭に別様に述べていない限り、範囲として表現されている値は、本開示の異なる態様において、申し立てられている範囲内のいずれかの特定の値または部分範囲を範囲の下限の単位の十分の一まで取り得る。
本願は、種々の登録された特許、公開された特許出願、雑誌記事、および他の刊行物を参照し、その全ては参照によって本願に組み込まれる。組み込まれた参照のいずれかと本明細書との間に不一致がある場合には、本明細書が優先される。加えて、先行技術に属する本開示のいずれかの具体的な態様は、請求項のいずれか1つ以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者には公知であると見なされるため、除外が本願においてはっきりと表明されない場合であっても、それらは除外され得る。先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、本開示のいずれかの具体的な態様はいずれかの請求項からいずれかの理由で除外することができる。
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜい慣例的な実験作業を用いて確かめる能力があるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は上の明細書に限定されることを意図されず、むしろ添付の特許請求の範囲にて提出される。当業者であれば、次の請求項において定義される本開示の技術思想または範囲を逸脱することなしに、この記載の種々の変更および改変がなされ得るということを理解するであろう。

Claims (50)

  1. 式:
    で表される化合物(I)、あるいはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、またはその多形を含む、医薬組成物;および
    これが、有機酸を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  2. 式:
    で表される化合物(I)、あるいはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体、またはその多形を含む、医薬組成物;ならびに
    これが、有機酸;および薬学的に許容し得る賦形剤を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  3. 有機酸が、ビタミンC、クエン酸、フマル酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、フィチン酸、およびそれらいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
  4. 有機酸が、クエン酸である、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. クエン酸が、化合物(I)に対し、約0.8～約1.2の間、好ましくは約0.9～約1.1の間のモル比で存在する、請求項4に記載の医薬組成物。
  6. 薬学的に許容し得る賦形剤が、等張化剤である、請求項2～5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 薬学的に許容し得る賦形剤が、デキストロース、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ラクトース、トレハロース、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項2～6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 薬学的に許容し得る賦形剤が、ラクトースである、請求項2～7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. ラクトースが、ヒト組織と等張になる量で存在する、請求項8に記載の医薬組成物。
  10. 組成物が、水性溶液である、請求項1～9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 水性溶液のpHが、約2と約8との間である、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 水性溶液のpHが、約3.5と約6との間である、請求項10または11に記載の医薬組成物。
  13. 水性溶液中の化合物(I)の濃度が、10mMと50mMとの間、好ましくは35mMと45mMとの間である、請求項10～12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 化合物(I)の濃度が、40mMであり、クエン酸の濃度が、40mMであり、およびラクトースの濃度が、173mMである、請求項10～13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 溶液が、ヒト体液またはヒト組織と等張である、請求項10～14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体の少なくとも一部が、多形形態である、請求項1～9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 化合物(I)の少なくとも一部が、多形形態であり、ここで多形が、遊離形態D型である、請求項1～9または16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 多形が、95重量％より多いかまたはこれと等しい遊離形態D型である、請求項16または17に記載の医薬組成物。
  19. 多形が、99重量％より多いかまたはこれと等しい遊離形態D型である、請求項16～18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 遊離形態D型の量:他の形態の量の和のモル比が、90:10と等しいかまたはこれより大きい、請求項16または17に記載の医薬組成物。
  21. 遊離形態D型の量:他の形態の量の和のモル比が、95:5と等しいかまたはこれより大きい、請求項16、17または20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. 遊離形態D型の量:他の形態の量の和のモル比が、99:1と等しいかまたはこれより大きい、請求項16、17、20または21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 多形が、遊離形態D型を本質的に純粋な形態で含む、請求項16または17に記載の医薬組成物。
  24. 化合物(I)の多形を含み、ここで多形が、フマル酸塩A型である、請求項1～9または16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. 多形が、95重量％より多いかまたはこれと等しいフマル酸塩A型である、請求項16または24に記載の医薬組成物。
  26. 多形が、99重量％より多いかまたはこれと等しいフマル酸塩A型である、請求項16、24または25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. フマル酸塩A型の量:他の形態の量の和のモル比が、90:10と等しいかまたはこれより大きい、請求項16または24に記載の医薬組成物。
  28. フマル酸塩A型の量:他の形態の量の和のモル比が、95:5と等しいかまたはこれより大きい、請求項16または24に記載の医薬組成物。
  29. フマル酸塩A型の量:他の形態の量の和のモル比が、99:1と等しいかまたはこれより大きい、請求項16または24に記載の医薬組成物。
  30. 多形が、フマル酸塩A型を本質的に純粋な形態で含む、請求項16または24に記載の医薬組成物。
  31. アモルファス形態の化合物(I)、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、もしくは同位体標識された誘導体を含む、請求項1～9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  32. 組成物が、粉末である、請求項1～9または16～31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  33. 組成物が、請求項10～15のいずれか一項に記載の水性溶液の凍結乾燥によって得られる、請求項1～9または16～32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. 組成物が、経口吸入または経鼻吸入用に製剤化されている、請求項1～33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  35. 組成物が、噴霧器または乾燥粉末吸入器での投与用に製剤化されている、請求項1～34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  36. 治療における使用のための、請求項1～35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  37. 線維症の処置における使用のための、請求項1～36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  38. 線維症が、肺線維症である、請求項37に記載の医薬組成物。
  39. 嚢胞性線維症の処置における使用のための、請求項1～36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  40. 線維症の処置のための医薬の製造における、請求項1～36のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  41. 線維症が、肺線維症である、請求項40に記載の使用。
  42. 嚢胞性線維症の処置のための医薬の製造における、請求項1～35のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  43. 線維症または線維化状態を処置する方法であって、これを必要とする対象へ、治療的に有効な量の請求項1～36のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  44. 線維症または線維化状態が、肺線維症である、請求項43に記載の方法。
  45. 嚢胞性線維症を処置する方法であって、これを必要とする対象へ、治療的に有効な量の請求項1～36のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  46. 請求項1～27のいずれか一項に記載の医薬組成物;および
    前記医薬組成物を使用するための指示
    を含む、キット。
  47. 指示が、線維症を処置するためにキットを使用するためのものである、請求項46に記載のキット。
  48. 指示が、肺線維症を処置するためにキットを使用するためのものである、請求項46または47に記載のキット。
  49. 指示が、嚢胞性線維症を処置するためにキットを使用するためのものである、請求項46に記載のキット。
  50. キットが、噴霧器または乾燥粉末吸入器を含む、請求項46～49のいずれか一項に記載のキット。
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