CN117222410A - 用于吸入的弗林蛋白酶抑制剂的制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供了包含化合物(I)的药物组合物，其中化合物(I)是下式：或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物。还公开了化合物(I)的多晶型物以及使用本文描述的药物组合物和化合物(I)的多晶型物来治疗疾病(例如，囊性纤维化和纤维化疾病，例如肺纤维化)的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文描述的化合物(I)的多晶型物或包含化合物(I)的药物组合物。在一些方面，该组合物被配制用于吸入(例如，口腔或鼻吸入)。

Description

用于吸入的弗林蛋白酶抑制剂的制剂
相关申请
本申请根据35 USC§119(e)要求2021年2月3日提交的美国临时申请U.S.S.N.63/145,363的优先权，其通过引用并入本文。
背景技术
很多酶、受体和分泌蛋白的无活性前体蛋白需要加工和成熟以发挥其生物学功能(Thomas G.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766)。前肽序列的蛋白水解切割依赖于钙依赖性内切蛋白酶的前蛋白转化酶(PC)家族。该PC家族由以下丝氨酸蛋白酶组成：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin1(PCSK1)、PCSK2、弗林蛋白酶/PCSK3、PCSK4、PCSK5、PCSK6/配对碱性氨基酸裂解酶4(PACE4)、PCSK7、PCSK8/枯草杆菌蛋白酶kexin同工酶1(SK-1)/膜结合转录因子肽酶位点1(MBTPS1)和PCSK9(ThomasG.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766；Nakayama K.Biochem.J.1997,327(3),625-635；Klein-Szanto AJ,Bassi DE.Biochem.Pharmacol.2017,140,8-15；Turpeinen H,Ortutay Z,Pesu M.Curr.Genomics 2013,14(7),453-467)。在这些PCSK当中，弗林蛋白酶(PCSK3)已被充分表征，并且是研究最广泛的具有多种生物学功能的家族成员。
弗林蛋白酶是794个氨基酸的1型跨膜蛋白，其在许多细胞类型中普遍表达(Thomas G.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766)。它由在PCSK中常见的高度保守的结构域结构组成，所述结构域结构包含N端信号肽、抑制性前结构域、催化肽酶S8/S53结构域、P结构域、富含半胱氨酸的区域和细胞质结构域(ThomasG.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766；Turpeinen H,Ortutay Z,PesuM.Curr.Genomics 2013,14(7),453-467)。前结构域对于弗林蛋白酶的适当的折叠、激活和运输至关重要，而P结构域通过调节pH/钙依赖性自蛋白水解裂解过程来控制催化结构域的酶活性(Thomas G.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766；Turpeinen H,OrtutayZ,Pesu M.Curr.Genomics 2013,14(7),453-467)。最后，弗林蛋白酶的细胞质结构域允许从细胞质膜有效内化，并从细胞质膜快速取回到反式高尔基体网络(TGN)(ThomasG.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766)。
弗林蛋白酶主要的定位在反式高尔基体网络(TGN)和核内体系统中，其在体内处理其大部分不同的底物。弗林蛋白酶的内切蛋白酶活性通过其前结构域片段的释放而被揭露，使得弗林蛋白酶能够以反式功能性地处理底物(ThomasG.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766)。位于羧基末端精氨酸(Arg)残基之后，弗林蛋白酶切割的切割位点是序列：-Arg-X-Lys/Arg-Arg↓-(Lys是赖氨酸，X是任何氨基酸，以及↓识别切割位点)。基于该底物肽氨基酸基序，弗林蛋白酶具有>400种预测的靶蛋白底物，包括激素、生长因子、酶、受体、神经肽和感染因子(Turpeinen H,Ortutay Z,PesuM.Curr.Genomics 2013,14(7),453-467；Shiryaev SA,Chernov AV,Golubkov VS,ThomsenER,Chudin E,Chee MS,et al.PLoS One 2013,8(1),e54290)(www.ebi.ac.uk/merops)。弗林蛋白酶依赖性蛋白水解处理的生物学作用的重要性可以通过敲除小鼠的各种研究的表型进一步例证。
种系弗林蛋白酶敲除小鼠研究表明，弗林蛋白酶在胚胎发育中的重要作用，胚胎致死发生在第10.5天至11.5天之间。观察到腹侧闭合和轴向旋转的失败以及绒毛膜尿囊融合的缺失。在内皮细胞中弗林蛋白酶敲减的影响导致心血管缺陷，其包括隔膜和瓣膜缺陷，这可能归因于TGFβ的处理受损(Turpeinen H,Ortutay Z,Pesu M.Curr.Genomics 2013,14(7),453-467；Roebroek AJ,Umans L,Pauli IG,Robertson EJ,van Leuven F,Van de VenWJ,et al.Development 1998,125(24),4863-4876；Seidah NG,Prat A.Nat.Rev.DrugDiscov.2012,11(5),367-383；Constam DB,Robertson EJ.Development2000,127(2),245-254；Susan-Resiga D,Essalmani R,Hamelin J,Asselin MC,Benjannet S,ChamberlandA,et al.J.Biol.Chem.2011,286(26),22785-22794)。然而，敲除成年小鼠肝脏中的弗林蛋白酶(可诱导的Mx1-Cre转基因)并不致命，并且弗林蛋白酶的典型底物被裂解，尽管较低的效率表明在PCSK之中可能存在冗余(Klein-Szanto AJ,BassiDE.Biochem.Pharmacol.2017,140,8-15；Roebroek AJ,Taylor NA,Louagie E,Pauli I,Smeijers L,Snellinx A,et al.J.Biol.Chem.2004,279(51),53442-53450)。此外，由于TGFβ1信号传导缺陷，在T细胞中弗林蛋白酶的靶向缺失导致调节性和效应T细胞的功能受损(Pesu M,Watford WT,Wei L,Xu L,Fuss I,Strober W,et al.Nature 2008,455(7210),246-250)。这些观察结果暗示了弗林蛋白酶在TGFβ生物学中的作用以及弗林蛋白酶抑制剂对于TGFβ依赖性疾病的潜在治疗用途。
TGFβ家族成员在纤维化中发挥关键作用(Dubois CM,Blanchette F,Laprise MH,Leduc R,Grondin F,Seidah NG.Am.J.Pathol.2001,158(1),305-316)，并且TGFβ1在纤维化器官中升高，如心脏、肺和肾脏(Pohlers D,Brenmoehl J,I,Müller CK,LeipnerC,Schultze-Mosgau S,et al.Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Molecular Basisof Disease 2009,1792(8),746-756；Thomas BJ,Kan OK,Loveland KL,Elias JA,BardinPG.Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.2016,55(6),759-766)。器官纤维化是伤口愈合反应异常的结果，导致过度的胶原蛋白沉积。结缔组织疤痕导致组织功能进行性丧失以及最终器官衰竭(Nanthakumar CB,Hatley RJ,Lemma S,Gauldie J,Marshall RP,MacdonaldSJ.Nat.Rev.Drug Discov.2015,14(10),693-720)。大多数细胞将前原TGFβ1作为单个390个氨基酸的肽合成。预测弗林蛋白酶依赖性处理事件立即发生在Arg-His-Arg-Arg序列之后，生长因子的NH2末端Ala 279残基之前(Constam DB.Seminars in Cell&DevelopmentalBiology2014,32,85-97)。在分泌到细胞外基质之前，成熟的TGFβ形成25kDa二聚体，其与特定的结合蛋白复合，例如TGFβ潜伏相关肽(LAP)(前体序列的NH2末端部分)和大的潜在结合蛋白(LTBP)(Constam DB.Seminars in Cell&Developmental Biology 2014,32,85-97；Robertson IB,Horiguchi M,Zilberberg L,Dabovic B,Hadjiolova K,Rifkin DB.Matrixbiology,Journal of the International Society for Matrix Biology 2015,47,44-53)。活性的成熟TGFβ1必须从潜在复合物释放，然后才能发挥其生物学作用。TGFβ的生物学效应是通过受体激活时典型的SMAD依赖性信号传导和涉及PI3K/ATK、Erk和p38的非典型途径介导的(Zhang YE.Cell Research 2009,19(1),128-139)。TGFβ1通过促进正常上皮细胞向活性成纤维细胞的转化以及随后的胶原蛋白合成和沉积来驱动促纤维化反应(Biernacka A,Dobaczewski M,Frangogiannis NG.Growth Factors(Chur,Switzerland)2011,29(5),196-202)。因此，使用弗林蛋白酶抑制剂的治疗干预将阻止前原TGFβ1的适当加工，从而通过消耗在纤维化疾病中的生物活性TGFβ来提供益处。
鉴于其底物的多样性，弗林蛋白酶的治疗干预也可能对疾病有益，例如高血压、癌症及传染性的、呼吸的和神经退行性的疾病(Thomas G.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766；Nakayama K.Biochem.J.1997,327(3),625-635；Shiryaev SA,Chernov AV,Golubkov VS,Thomsen ER,Chudin E,Chee MS,et al.PLoS One 2013,8(1),e54290；Bennett BD,Denis P,Haniu M,Teplow DB,Kahn S,Louis JC,et al.J.Biol.Chem.2000,275(48),37712-37717；Takahashi RH,Nagao T,Gouras GK.Pathology International2017,67(4),185-193)。高血压是一种血液对动脉壁施加更大压力的疾病。肾素-血管紧张素系统和调节钠-电解质平衡的分子会影响血压，并与弗林蛋白酶活性相关(Turpeinen H,Ortutay Z,Pesu M.Curr.Genomics 2013,14(7),453-467；Cousin C,Bracquart D,Contrepas A,Corvol P,Muller L,Nguyen G.Hypertension 2009,53(6),1077-1082)。最近的两项大规模遗传学的相关研究(GWAS)证明了弗林蛋白酶遗传学作为高血压危险因素的作用。一项研究利用GWAS方法对超过200,000名欧洲血统受试者进行了研究，从而鉴定了与收缩压和舒张压升高相关的弗林蛋白酶-FES位点中的单核苷酸多态性(SNP；rs2521501)(Ehret GB,Munroe PB,Rice KM,Bochud M,Johnson AD,et al.Nature 2011,478(7367),103-109)。在对2,100个候选基因之中的50,000个SNP进行基因分型的第二项多中心研究中发现了两个另外的弗林蛋白酶多态性rs2071410和rs6227，其分别与收缩压和舒张压相关(Turpeinen H,Ortutay Z,Pesu M.Curr.Genomics 2013,14(7),453-467；Ganesh SK,Tragante V,Guo W,Guo Y,Lanktree MB,Smith EN,et al.Hum.Mol.Genet.2013,22(8),1663-1678)。鉴于如此强有力的人类遗传学的证据，调节弗林蛋白酶活性可能是高血压的治疗方法。
癌症是一组涉及细胞异常、不受控制生长的疾病，这些细胞可能扩散到身体的其他部位(转移)。弗林蛋白酶底物与癌症进展中涉及的各种过程相关，例如增殖、抗凋亡、迁移/侵袭、转移和血管生成。在这些过程中，弗林蛋白酶靶向的底物是生长因子及其受体、基质金属蛋白酶、细胞粘附分子和血管生成/淋巴管生成因子(Shiryaev SA,Chernov AV,Golubkov VS,Thomsen ER,Chudin E,Chee MS,et al.PLoS One 2013,8(1),e54290；JaaksP,Bernasconi M.Int.J.Cancer 2017,141(4),654-663；Bassi DE,Mahloogi H,Al-SaleemL,Lopez De Cicco R,Ridge JA,Klein-Szanto AJ.Mol.Carcinog.2001,31(4),224-232)。许多生长因子及其受体对于细胞凋亡和促生存机制之间的平衡很重要。因此，生长因子的调节异常在癌症的发展中发挥着作用。除了不受控制的生长之外，细胞外基质(ECM)降解对于癌细胞逃离其原发部位是必要的。同样，ECM重塑对于转移生态位发展是必需的，其使弥散性癌细胞能够在转移的位点存活、定植和增殖(Bonnans C,Chou J,WerbZ.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2014,15(12),786-801)。许多介导ECM降解的此类酶(如MMP和ADAM蛋白酶)需要通过弗林蛋白酶的蛋白水解激活(Maquoi E,Noel A,Frankenne F,Angliker H,Murphy G,Foidart JM.FEBS Lett.1998,424(3),262-266；Yana I,WeissSJ.Mol.Biol.Cell 2000,11(7),2387-2401；Kang T,Nagase H,Pei D.Cancer Res.2002,62(3),675-681；Wang X,Pei D.J.Biol.Chem.2001,276(38),35953-35960；Loechel F,Gilpin BJ,Engvall E,Albrechtsen R,Wewer UM.J.Biol.Chem.1998,273(27),16993-16997；Schlondorff J,Becherer JD,Blobel CP.Biochem.J.2000,347(1),131-138)。最后，血管生成(血管形成过程)支持肿瘤的生长。血管内皮生长因子VEGF-C和VEGF-D通过弗林蛋白酶处理，使其能够促进VEGF信号传导，从而刺激血管生成和淋巴管生成(Joukov V,Sorsa T,Kumar V,Jeltsch M,Claesson-Welsh L,Cao Y,et al.EMBO J.1997,16(13),3898-3911；McColl BK,Paavonen K,Karnezis T,Harris NC,Davydova N,Rothacker J,etal.FASEB J.2007,21(4),1088-1098)。因此，对弗林蛋白酶活性的治疗干预将通过阻断促进癌细胞生长和扩散的多个关键生物过程来限制癌细胞的生长。
传染病可以从一个人传播到另一个人，并由病原微生物(例如细菌、病毒、寄生虫或真菌)引起。致病性是微生物菌剂引起疾病的能力，并且毒力是生物体致病的程度。为了使病毒进入宿主细胞并复制，包膜糖蛋白必须被蛋白水解激活(NakayamaK.Biochem.J.1997,327(3),625-635)。在某些情况下，包膜糖蛋白的加工可能影响病毒的致病性(Nakayama K.Biochem.J.1997,327(3),625-635)。许多致命病毒的糖蛋白前体，例如人类免疫缺陷病毒(HIV)、禽流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、埃博拉病毒、炭疽病毒和寨卡病毒(ZIKV)，在与弗林蛋白酶识别一致的共有序列标记的位点被切割(Thomas G.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3(10),753-766；2,36-38)。当弗林蛋白酶抑制剂α1-PDX在细胞中表达时，HIV糖蛋白160的裂解和传染性病毒的产生就会被阻断(Nakayama K.Biochem.J.1997,327(3),625-635)。因此，弗林蛋白酶抑制剂可能在流行病或生物竞争中有用。
囊性纤维化(CF)是欧洲和北美常见的限制生命的常染色体隐性遗传病(HoffmanLR,Ramsey BW.CHEST 2013,143(1),207-213)。肺部的传导气道内布满一层液体薄膜，促进粘液纤毛清除，其通过清除吸入的病原体有助于先天免疫防御。这种液体的体积由穿过气道上皮的氯和钠运输来调节。由于介导氯离子分泌和随后的钠重吸收以及跨上皮的液体平衡的囊性纤维化跨膜传导调节器(CFTR)的缺失，这种调节在囊性纤维化中消失。上皮钠通道(ENaC)过度吸收是CF病理生理学开始的液体层耗竭的促成因素。通道激活蛋白酶(CAP)(例如弗林蛋白酶)催化ENaC的内切蛋白酶解，并增加钠通道电导，否则钠通道电导将保持低水平(Reihill JA,Walker B,Hamilton RA,Ferguson TE,Elborn JS,Stutts MJ,etal.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2016,194(6),701-710；Myerburg MM,Harvey PR,Heidrich EM,Pilewski JM,Butterworth MB.Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.2010,43(6),712-719)。弗林蛋白酶抑制剂在阻断钠重吸收中是有效的(Reihill JA,Walker B,Hamilton RA,Ferguson TE,Elborn JS,Stutts MJ,et al.Am.J.Respir.Crit.CareMed.2016,194(6),701-710)，并因此为弗林蛋白酶抑制剂在CF的治疗中的潜在用途提供了概念证据的证明。
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性、多因素和异质性神经退行性疾病，其导致了进行性认知能力下降。在大脑中含有淀粉样蛋白-β(Aβ)的斑块和过度磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结是AD的神经病理学标志(Takahashi RH,Nagao T,Gouras GK.PathologyInternational 2017,67(4),185-193；Rangachari V,Dean DN,Rana P,Vaidya A,GhoshP.Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Biomembranes 2018,doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004；Crews L,Masliah E.Human Molecular Genetics 2010,19(R1),R12-R20)。淀粉样前体蛋白(APP)是包含单个跨膜结构域的完整膜蛋白(Takahashi RH,Nagao T,Gouras GK.Pathology International 2017,67(4),185-193；Rangachari V,Dean DN,Rana P,Vaidya A,Ghosh P.Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Biomembranes 2018,doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004)。淀粉样肽可通过天冬氨酰蛋白酶、β-(BACE)和γ-分泌酶连续裂解APP来形成。(Takahashi RH,Nagao T,GourasGK.Pathology International 2017,67(4),185-193；Rangachari V,Dean DN,Rana P,Vaidya A,Ghosh P.Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Biomembranes 2018,doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004；Fiala JC.Acta Neuropathologica 2007,114(6),551-571)。APP的蛋白水解裂解导致Aβ1-42单体的产生，Aβ1-42单体在病理条件下可以组装成潜在有毒的低聚物并形成斑块(Takahashi RH,Nagao T,Gouras GK.PathologyInternational 2017,67(4),185-193；Rangachari V,Dean DN,Rana P,Vaidya A,GhoshP.Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Biomembranes 2018,doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004；Fiala JC.Acta Neuropathologica 2007,114(6),551-571)。有人认为淀粉样蛋白沉积是由分泌Aβ的神经胶质引起的。该蛋白质自发聚集成淀粉样蛋白丝，激活小胶质细胞。激活的小胶质细胞随后分泌氧化种类和炎性细胞因子，导致轴突营养不良和细胞死亡(Rangachari V,Dean DN,Rana P,Vaidya A,Ghosh P.Biochimica etBiophysica Acta(BBA)-Biomembranes 2018,doi.org/10.1016/j.bbamem.2018.03.004；Crews L,Masliah E.Human Molecular Genetics 2010,19(R1),R12-R20；FialaJC.ActaNeuropathologica 2007,114(6),551-571)。APP和早老素(γ-分泌酶复合物的组成部分)的突变导致分泌酶对APP加工的改变，并增加形成Aβ肽的前斑块产量(Dai MH,Zheng H,Zeng LD,Zhang Y.Oncotarget 2018,9(19),15132-15143)，表明了分泌酶在疾病发展中的重要性。因此，APP加工的药理学调节已经是治疗AD的重要策略，在最近的临床试验中对BACE和γ-分泌酶抑制剂进行了评估(Panza F,Seripa D,Solfrizzi V,Imbimbo BP,Lozupone M,Leo A,et al.Expert Opinion on Emerging Drugs 2016,21(4),377-391)。BACE前肽共享弗林蛋白酶的共有序列，并且BACE前肽的加工显示依赖于活性弗林蛋白酶(Bennett BD,Denis P,Haniu M,Teplow DB,Kahn S,Louis JC,et al.J.Biol.Chem.2000,275(48),37712-37717)。因此，选择性弗林蛋白酶抑制剂可潜在地用于治疗AD和弗林蛋白酶加工失调相关的神经退行性疾病。
发明概述
通常，有效的弗林蛋白酶抑制剂是肽衍生物或含有多碱残基的肽模拟物以便实现高的抑制效力。由于抑制剂、反应性和肽结构的高度碱性，它们的化学和药代动力学特性限制了它们作为临床治疗剂的使用。然而，在PCT公开号WO 2019/215341中报道了许多弗林蛋白酶的小分子抑制剂。
一方面，本文提供了药物组合物，其包含下式的化合物(I)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，或其多晶型物；和有机酸。优选地，有机酸选自非芳族多元羧酸和非芳族羟基化多元羧酸，更优选地选自非芳族羟基化二羧酸和三羧酸，例如柠檬酸。在某些实施方案中，该组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂(例如，张度剂，例如糖(例如，右旋糖、乳糖、海藻糖、蔗糖)、糖醇(例如，甘露醇)、盐(例如，氯化钠、氯化钾)或多元醇(例如丙二醇、甘油))。在某些实施方案中，该张度剂是糖。在某些实施方案中，该张度剂是乳糖。在某些实施方案中，该组合物是溶液。在某些实施方案中，该组合物是粉末。在某些实施方案中，该组合物是通过包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物或其多晶型物的水溶液冻干得到的粉末。
另一方面，本文提供包含化合物(I)的组合物，其用于治疗疾病(例如，囊性纤维化、纤维化疾病(例如，肺纤维化))。在一些实施方案中，包含如本文描述的化合物(I)的组合物被配制用于吸入(例如，口腔和/或鼻吸入)。在其他实施方案中，包含化合物(I)的组合物被配制用于通过喷雾器施用。在其他实施方案中，包含化合物(I)的组合物被配制用于通过吸入器(例如，干粉吸入器)施用。在一些方面，本文提供治疗纤维化疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含化合物(I)的药物组合物。
本文还提供了化合物(I)的多晶型物，其中化合物(I)是下式：
或药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物。化合物(I)的多晶型形式包括如本文描述的游离形式A型、游离形式B型、游离形式C型和游离形式D型。本文进一步提供了包含化合物(I)及其多晶型物的组合物用于治疗疾病(例如，囊性纤维化、纤维化疾病(例如，肺纤维化))。在一些实施方案中，包含如本文描述的化合物(I)及其多晶型物的组合物被配制用于吸入(例如，口腔和/或鼻吸入)。在其他实施方案中，包含化合物(I)及其多晶型物的组合物被配制用于通过喷雾器施用。在其他实施方案中，包含化合物(I)及其多晶型物的组合物被配制用于通过吸入器(例如，干粉吸入器)施用。在一些方面，本文提供治疗纤维化疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物(I)的多晶型物或包含化合物(I)的药物组合物。另一方面，本文提供治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物(I)的多晶型物或包含化合物(I)的药物组合物。
在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于以下至少一项：
a.通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、25.65、26.08、26.63、27.18、28.53、29.04、30.45、32.37和35.01的三个或更多个峰；和/或
b.DSC热谱图显示在约106.7℃的吸热峰。
在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于X射线粉末衍射图与图186所示的X射线粉末衍射(XRPD)图基本上相同。
另一方面，本文提供包含化合物(I)的多晶型物(例如，游离形式D型)的药物组合物。本文进一步提供了药物组合物，其包含化合物(I)的多晶型物(例如，游离形式D型)和药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)和任选地第二药学上可接受的赋形剂(例如，张度剂(例如，乳糖))。本文还提供了药物组合物，其包含化合物(I)的多晶型物或其溶剂合物或药学上可接受的盐(例如，游离形式D型)；第一药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)；和第二药学上可接受的赋形剂(例如张度剂(例如乳糖))。
还公开了使用如本文描述的化合物(I)的多晶型物或组合物来治疗疾病(例如囊性纤维化或纤维化疾病(例如肺纤维化))的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗性药物有效量的如本文描述的化合物(I)的多晶型物或药物组合物。在另一个方面，本公开提供了化合物(I)的多晶型物、或其溶剂化物或药学上可接受的盐、或包含化合物(I)的多晶型物的组合物，用于制造用于治疗由弗林蛋白酶介导或与弗林蛋白酶相关的障碍(例如纤维化疾病)的药物。
本公开的某些实施方案的细节在如下所述的特定实施方案的详细描述中阐述。本公开的其他特征、目的和优点将从附图、定义、实施例和权利要求的简要说明中显而易见。
附图简述
图1.化合物(I)游离形式多晶型物的XRPD叠加图。
图2.游离形式A型的XRPD图。
图3.游离形式A型的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)曲线。
图4.游离形式A型的1H NMR谱。
图5.游离形式A型的动态蒸气吸附(DVS)图。
图6.在DVS测试之前和之后游离形式A型的XRPD叠加图。
图7.在干燥之前和之后游离形式B型的XRPD叠加图。
图8.游离形式B型的TGA/DSC曲线。
图9.游离形式B型的1H NMR谱。
图10.重新制备的游离形式B型的XRPD图。
图11.重新制备的游离形式B型的TGA/DSC曲线。
图12.重新制备的游离形式B型的1H NMR谱。
图13.重新制备的游离形式B型的变温-XRPD(VT-XRPD)结果。
图14.在VT-XRPD测试后游离形式B型的TGA/DSC曲线。
图15.重新制备的游离形式B型的DVS图。
图16.在DVS测试之前和之后重新制备的游离形式B型的XRPD叠加图。
图17.在干燥之前和之后游离形式C型的XRPD叠加图。
图18.游离形式D型的XRPD图。
图19.游离形式D型的TGA/DSC曲线。
图20.游离形式D型的1H NMR谱。
图21.游离形式D型的DVS图。
图22.在干燥之前和之后游离形式D型的XRPD叠加图。
图23.游离形式D型的湿度诱导实验的XRPD叠加图。
图24.游离形式A型和B型浆料竞争的XRPD叠加图。
图25.重新进行游离形式A型和B型浆料竞争的XRPD叠加图。
图26.游离形式B型和D型浆料竞争的XRPD叠加图。
图27.游离形式A型和D型浆料竞争的XRPD叠加图(aw从0.4到1.0)。
图28.游离形式A型和D型浆料竞争的XRPD叠加图(aw从0.3到0.5)。
图29.游离形式的形态分析图。
图30.游离形式的形态分析图。
图31.游离形式的形态分析结构。
图32.游离形式D型在CD溶液中的溶解度曲线。
图33.在HPβCD溶液中平衡后得到的固体的XRPD结果。
图34.在SBECD溶液中平衡后得到的固体的XRPD结果。
图35.F型HCl盐的XRPD图。
图36.F型HCl盐的TGA/DSC曲线。
图37.F型HCl盐的1H NMR谱。
图38.F型HCl盐的DVS图。
图39.在DVS之前和之后F型HCl盐的XRPD叠加图。
图40.B型硫酸盐的XRPD图。
图41.B型硫酸盐的TGA/DSC曲线。
图42.B型硫酸盐的1H NMR谱。
图43.B型硫酸盐的DVS图。
图44.DVS之前和之后B型硫酸盐的XRPD叠加图。
图45.A型延胡索酸盐的XRPD图。
图46.A型延胡索酸盐的TGA/DSC曲线。
图47.A型延胡索酸盐的1H NMR谱。
图48.A型延胡索酸盐的DVS图。
图49.DVS之前和之后A型延胡索酸盐的XRPD叠加图。
图50.在研磨之前和之后游离形式A型的XRPD叠加图。
图51.在研磨之前和之后B型硫酸盐的XRPD叠加图。
图52.在研磨之前和之后A型延胡索酸盐的XRPD叠加图。
图53.在研磨之前和之后F型HCl盐的XRPD叠加图。
图54.在溶解度评估后游离形式A型的XRPD结果。
图55.在溶解度评估后B型硫酸盐的XRPD结果(I/III)。
图56.在溶解度评估后B型硫酸盐的XRPD结果(II/III)。
图57.在溶解度评估后B型硫酸盐的XRPD结果(III/III)。
图58.在溶解度评估后A型延胡索酸盐的XRPD结果(I/II)。
图59.在溶解度评估后A型延胡索酸盐的XRPD结果(II/II)。
图60.在溶解度评估后F型HCl盐的XRPD结果(I/II)。
图61.在溶解度评估后F型HCl盐的XRPD结果(II/II)。
图62.在溶解度评估后游离形式A型的XRPD结果。
图63.在溶解度评估后B型硫酸盐的XRPD结果。
图64.在溶解度评估后A型延胡索酸盐的XRPD结果。
图65.在溶解度评估后F型HCl盐的XRPD结果。
图66.原位盐形成实验的色谱图叠加图。
图67.无定形样品浆料实验的XRPD结果。
图68.游离形式D型的1H NMR谱。
图69.无定形样品的1H NMR谱。
图70.游离形式D型和柠檬酸的混合物的1H NMR谱。
图71.游离形式D型和无定形样品的1H NMR叠加图。
图72.游离形式D型+柠檬酸和无定形样品的1H NMR叠加图。
图73.游离形式D型和无定形样品的XPS叠加图。
图74.游离形式D型在柠檬酸盐缓冲液中的溶解度曲线。
图75.在10mM柠檬酸盐缓冲液中得到的固体的XRPD结果。
图76.在20mM柠檬酸盐缓冲液中得到的固体的XRPD结果。
图77.在50mM柠檬酸盐缓冲液中得到的固体的XRPD结果。
图78.在100mM柠檬酸盐缓冲液中得到的固体的XRPD结果。
图79.目视观察柠檬酸盐缓冲液中样品的稳定性。
图80.在10mM pH＝4.3柠檬酸盐缓冲液(1mg/mL)中在稳定性评估后游离形式D型的色谱图叠加图。
图81.在100mM pH＝4.1柠檬酸盐缓冲液(40mg/mL)中在稳定性评估后游离形式D型的色谱图叠加图。
图82.制剂1的杂质(RRT约为1.23)增加图。
图83.制剂2的杂质(RRT约为1.23)增加图。
图84.制剂3的杂质(RRT约为1.23)增加图。
图85.制剂4的杂质(RRT约为1.23)增加图。
图86.制剂5的杂质(RRT约为1.23)增加图。
图87.在25℃制剂1中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图88.在40℃制剂1中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图89.在60℃制剂1中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图90.在25℃制剂2中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图91.在40℃制剂2中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图92.在60℃制剂2中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图93.在25℃制剂3中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图94.在40℃制剂3中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图95.在60℃制剂3中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图96.在25℃制剂4中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图97.在40℃制剂4中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图98.在60℃制剂4中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图99.在25℃制剂5中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图100.在40℃制剂5中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图101.在60℃制剂5中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图102.在5℃在稳定性评估后在制剂1/2/3/4/5中得到的固体的XRPD结果。
图103.在5℃制剂1中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图104.在5℃制剂2中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图105.在5℃制剂3中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图106.在5℃制剂4中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图107.在5℃制剂5中溶液稳定性样品的色谱图叠加图。
图108.在5℃制剂1中得到的固体的1H NMR谱。
图109.在5℃制剂2中得到的固体的1H NMR谱。
图110.在5℃制剂3中得到的固体的1H NMR谱。
图111.在5℃制剂4中得到的固体的1H NMR谱。
图112.在5℃制剂5中得到的固体的1H NMR谱。
图113.40mg/mL游离形式+柠檬酸+乳糖制剂稳定性实验的色谱图叠加图。
图114.在25℃/60％RH在稳定性评估后游离形式D型的XRPD结果。
图115.在40℃/75％RH在稳定性评估后游离形式D型的XRPD结果。
图116.在60℃在稳定性评估后游离形式D型的XRPD结果。
图117.在25℃/60％RH在稳定性评估后游离形式D型的色谱图叠加图。
图118.在40℃/75％RH在稳定性评估后游离形式D型的色谱图叠加图。
图119.在60℃在稳定性评估后游离形式D型的色谱图叠加图。
图120.化合物(I)起始材料的XRPD图。
图121.化合物(I)起始材料的TGA/DSC曲线。
图122.化合物(I)起始材料的LC-MS结果。
图123.化合物(I)起始材料的PLM图像。
图124.化合物(I)起始材料的1H NMR谱(MeOH-d3)。
图125.在游离形式分离过程优化期间得到的固体的XRPD叠加图。
图126.在步骤3中在7g规模的游离形式分离期间得到的固体的XRPD叠加图。
图127.化合物(I)起始材料和游离形式D型的XRPD叠加图。
图128.化合物(I)起始材料的TGA/DSC曲线。
图129.化合物(I)起始材料的1H NMR谱。
图130.化合物(I)起始材料的PLM图像。
图131.化合物(I)起始材料的DVS图。
图132.在DVS测试之前和之后化合物(I)起始材料的XRPD叠加图。
图133.在环境条件下在储存之前和之后化合物(I)起始材料的TGA叠加图。
图134.HCl盐形式的XRPD叠加图。
图135.A型HCl盐的TGA/DSC曲线。
图136.A型HCl盐的1H NMR谱。
图137.D型HCl盐的TGA/DSC曲线。
图138.D型HCl盐的1H NMR谱。
图139.E型HCl盐的TGA/DSC曲线。
图140.E型HCl盐的1H NMR谱。
图141.硫酸盐形式的XRPD叠加图。
图142.A型硫酸盐的1H NMR谱。
图143.B型硫酸盐的TGA/DSC曲线。
图144.B型硫酸盐的1H NMR谱。
图145.马来酸盐形式的XRPD叠加图。
图146.A型马来酸盐的TGA/DSC曲线。
图147.A型马来酸盐的1H NMR谱。
图148.B型马来酸盐的TGA/DSC曲线。
图149.B型马来酸盐的1H NMR谱。
图150.A型酒石酸盐的XRPD图。
图151.A型酒石酸盐的TGA/DSC曲线。
图152.A型酒石酸盐的1H NMR谱。
图153.延胡索酸盐形式的XRPD叠加图。
图154.A型延胡索酸盐的TGA/DSC曲线。
图155.A型延胡索酸盐的1H NMR谱。
图156.B型延胡索酸盐的TGA/DSC曲线。
图157.B型延胡索酸盐的1H NMR谱。
图158.C型延胡索酸盐的TGA/DSC曲线。
图159.C型延胡索酸盐的1H NMR谱。
图160.琥珀酸盐形式的XRPD叠加图。
图161.A型琥珀酸盐的1H NMR谱。
图162.B型琥珀酸盐的TGA/DSC曲线。
图163.B型琥珀酸盐的1H NMR谱。
图164.C型琥珀酸盐的TGA/DSC曲线。
图165.C型琥珀酸盐的1H NMR谱。
图166.A型三苯基乙酸盐的XRPD图。
图167.A型三苯基乙酸盐的TGA/DSC曲线。
图168.A型三苯基乙酸盐的1H NMR谱。
图169.A型昔萘酸盐(xinafoic salt)的XRPD图。
图170.A型昔萘酸盐的TGA/DSC曲线。
图171.A型昔萘酸盐的1H NMR谱。
图172.A型Ca2+盐的XRPD图。
图173.A型Ca2+盐的TGA/DSC曲线。
图174.A型Ca2+盐的1H NMR谱。
图175.氨丁三醇盐形式的XRPD图。
图176.A型氨丁三醇盐的TGA/DSC曲线。
图177.A型氨丁三醇盐的1H NMR谱。
图178.B型氨丁三醇盐的TGA/DSC曲线。
图179.B型氨丁三醇盐的1H NMR谱。
图180.在pH＝4.0柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液中得到的固体的XRPD结果。
图181.在pH＝5.0柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液中得到的固体的XRPD结果。
图182.X形式的XRPD图。
图183.Y形式的XRPD图。
图184.游离形式B型的XRPD图。
图185.游离形式C型的XRPD图。
图186.游离形式D型的XRPD图。
图187.化合物(I)三水合物的单晶结构。
定义
术语在其普通的和公认的含义内使用。以下定义旨在阐明但不限制本文定义的术语。
如本文所用，术语“约”用于描述范围(例如，温度、摩尔浓度、质量、重量的范围)并且被赋予其在本领域中的普通含义，通常指的是与仪器收集测量值或读数相关的误差。术语“约”还可以指给定值周围10％至20％的变化。一般而言，术语“约”当提及温度时提供±0-2℃的偏差。
如本文所用，术语“盐”指的是化合物(I)的酸盐或碱盐。药学上可接受的盐可以衍生自，例如无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等等)、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等等)和季铵离子。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外的信息可以在Remington’sPharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985中找到，其通过引用并入本文。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。该化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)中不同于各种盐形式。
术语“室温”或“RT”指的是在19-26℃范围内的温度。
术语“溶剂化物”指的是通常通过溶剂分解反应与溶剂结合的化合物的形式。这种物理结合可以包括氢键。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、乙醚等等。本文描述的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。在某些方面，溶剂化物是明显的多晶型物。在一些方面，溶剂化物不是明显的多晶型物，即具有明显的晶体结构的确定的多晶型物可以含有残余溶剂分子。
术语“无定形”或“无定形形式”指的是固体的形式(“固体形式”)，该形式基本上缺乏三维有序。在某些实施方案中，固体的无定形形式是基本上非结晶的固体形式。在某些实施方案中，无定形形式的X射线粉末衍射(XRPD)图包括使用CuKα辐射在2θ处(例如在20°至70°2θ之间(包括端值))具有峰的宽散射频带。在某些实施方案中，无定形形式的XRPD图进一步包括归因于结晶结构的一个或多个峰。在某些实施方案中，在20°至70°2θ之间(包括端值)观察到的归因于结晶结构的一个或多个峰的任一个的最大强度不超过300倍、不超过100倍、不超过30倍、不超过10倍、或不超过3倍的宽散射频带的最大强度。在某些实施方案中，无定形形式的XRPD图不包括归因于结晶结构的峰。
如本文所用，术语“多晶型物”或“多晶型形式”指的是特定晶体堆积排列的化合物(或其盐、水合物或溶剂化物)的结晶形式。所有多晶型物都具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶的速率、储存温度和其他因素可能导致一种晶型占主导地位。化合物的各种多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
化合物(I)的“游离形式”(例如，游离形式D型)是化合物(I)或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物的游离碱的多晶型形式。化合物(I)的游离形式包括游离形式A型、游离形式B型、游离形式C型和游离形式D型。
术语“结晶”指的是固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构，并给出具有明确的峰的独特的X射线衍射图。此类材料在充分加热时也将表现出液体的特性，但从固体到液体的变化以相变为特征，通常是一阶(熔点)。术语“结晶”或“结晶形式”指的是基本上表现出三维有序的固体形式。在某些实施方案中，固体的结晶形式是基本上非无定形的固体形式。在某些实施方案中，结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)图包括一个或多个清晰明确的峰。
当描述多晶型形式时，其意指如本文描述的鉴定的多晶型物，其基本上不含任何其他多晶型物。“基本上不含”另一种多晶型物表示两种多晶型物的摩尔比至少为70/30，更优选地80/20、90/10、95/5、99/1或更高。在一些实施方案中，多晶型物之一将以至少99％的量存在。
化合物(I)的多晶型物还可以在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。同位素的非自然比例可以定义为从自然界中发现的量到由100％的相关原子组成的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。此类同位素变化可以为本申请中别处描述的那些提供额外的效用。例如，化合物(I)的同位素变体可以具有额外的效用，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射性毒性治疗剂。另外，化合物(I)的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，这可有助于增强治疗期间的安全性、耐受性或疗效。化合物(I)的所有同位素变体，无论是否有放射性，都旨在包括在本公开的范围内。当具体提及时，例如C1-C4氘代烷基——该术语指的是具有所示碳原子数并且有氢原子被氘替代，其数量为从一个到全氘代形式的烷基，其中氘替代量大于氘的自然丰度——通常为50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多的氘替代。C1-C4氘代烷基的实例为-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、-CH2CH2CH2D等等。
如本文所用，术语“药学上可接受的”指的是与化合物(I)以及与配制该化合物的任何其他成分相容的物质。此外，药学上可接受的物质对该物质的接受者是无害的。术语“药学上可接受的盐”指的是在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等等，并且与合理的收益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。
化合物(I)的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机的酸和碱的那些。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的实例是氨基基团与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域已知的其他方法例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。当合适时，药学上可接受的盐进一步包括无毒铵、季铵和使用抗衡离子(例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
如本文所用，术语“药物组合物”指的是包含化合物(I)、任选地赋形剂和/或第二药学上可接受的赋形剂(例如张度剂、有机酸)和指定量的其他任选成分的产品，以及直接或间接由指定成分以指定量组合产生的任何产品。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物。在某些实施方案中，药物组合物包含无定形形式的化合物(I)。
如本文所用，术语“赋形剂”指的是有助于向受试者施用活性剂的物质。在本公开中有用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于本文描述的那些。本领域技术人员将认识到其他赋形剂可用于本发明。
如本文所用，术语“张度剂”指的是起到使溶液的渗透特性与生理流体相似的作用的试剂。张度剂包括但不限于糖(例如右旋糖、乳糖、海藻糖、蔗糖)、糖醇(例如甘露醇)、盐(例如氯化钠、氯化钾)和多元醇(例如丙二醇、甘油)。
术语“糖”指的是单糖、二糖或多糖。单糖是最简单的碳水化合物，因为它们不能被水解成更小的碳水化合物。大多数单糖可由通式CyH2yOy(例如，C6H12O6(己糖，例如葡萄糖))表示，其中y是等于或大于3的整数。某些多元醇未通过以上描述的通式表示的也可以被认为是单糖。例如，脱氧核糖具有式C5H10O4并且是单糖。单糖通常由五个或六个碳原子组成并且通常被称为戊糖和己糖。如果单糖含有醛，则被称为醛糖；以及如果它含有酮，则被称为酮糖。单糖也可以由醛糖或酮糖形式的三个、四个或七个碳原子组成，并分别被称为丙糖、丁糖和庚糖。甘油醛和二羟基丙酮分别被认为是醛丙糖和酮丙糖。醛丁糖的实例包括赤藓糖和苏糖；以及酮丁糖包括赤藓酮糖。醛戊糖包括核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖；以及酮戊糖包括核酮糖、阿拉伯酮糖、木酮糖和来苏酮糖。己醛糖的实例包括葡萄糖(例如右旋糖)、甘露糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、塔罗糖、古洛糖和艾杜糖；以及己酮糖包括果糖、阿洛酮糖、山梨糖和塔格糖。庚酮糖包括景天庚酮糖。带有羟基基团(-OH)的单糖的每个碳原子，除了第一个和最后一个碳之外，都是不对称的，使得碳原子具有两种可能构型(R或S)的立体中心。由于这种不对称性，任何给定的单糖分子式都可能存在多种异构体。例如，己醛糖D-葡萄糖具有化学式C6H12O6，其中六个碳原子中除两个之外的所有碳原子都是立体的，使得D-葡萄糖成为16种(即24种)可能的立体异构体之一。D或L的分配是根据距羰基基团最远的不对称碳的方向做出的：在标准费歇尔投影中，如果羟基基团位于右侧，则分子是D糖，否则是L糖。直链单糖的醛基或酮基会与不同碳原子上的羟基发生可逆反应，形成半缩醛或半缩酮，形成在两个碳原子之间带有氧桥的杂环。具有五个和六个原子的环分别称为呋喃糖和吡喃糖形式，并与直链形式平衡存在。在从直链形式转化为环状形式的期间，含有羰基氧的碳原子(称为端基碳)成为具有两种可能构型的立体中心：氧原子可能占据环平面的上方或下方的位置。由此产生的可能的一对立体异构体称为端基异构体。在α端基异构体中，在端基碳上的-OH取代基依靠环的与-CH2OH侧支链相反的一侧(反式)。其替代形式，其中-CH2OH取代基和端基羟基位于环平面的同一侧(顺式)，称为β端基异构体。包括两个或更多个连接的单糖单元的碳水化合物分别称为二糖或多糖(例如三糖)。两个或多个单糖单元通过脱水反应形成的称为糖苷键的共价键结合在一起，导致一个单糖失去氢原子，并且另一个单糖失去羟基基团。示例性的二糖包括蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、木二糖、海带二糖、龙胆二糖、甘露二糖、蜜二糖、黑曲霉糖或芸香糖。示例性的三糖包括但不限于异麦芽三糖、黑曲霉三糖、麦芽三糖、松三糖、麦芽三酮糖、蜜三糖和蔗果三糖。术语碳水化合物还包括本文描述的碳水化合物的其他天然或合成立体异构体。
术语“碳水化合物”或“糖类”指的是多元醇的醛或酮衍生物。碳水化合物包括具有相对小分子(例如糖)以及大分子或聚合物质(例如淀粉、糖原和纤维素多糖)的化合物。
在一些实施方案中，可以在疾病的一种或多种体征或症状已经形成或已经观察到之后施用治疗。如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”指的是在治疗或改善与肺部障碍相关的病理、损伤、病症或症状中的任何成功标志，包括任何客观或主观参数，例如减少；缓解；症状的减轻；使患者更能忍受病理、损伤、病症或症状；减少病理、损伤、病症或症状的频率或持续时间；或者，在某些情况下，预防病理、损伤、病症或症状的发作。治疗或改善可以基于任何客观或主观参数；包括例如体检的结果。
考虑施用的“受试者”指的是人类(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如年轻人、中年人或老年人)或非人类的动物。“患者”指的是需要治疗疾病的人类受试者。
术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”指的是将本文描述的化合物(I)的多晶型形式或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入受试者体内或受试者身上。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
本文描述的多晶型形式的“有效量”指的是足以引发期望的生物反应(即治疗该病症)的量。如本领域普通技术人员将理解的，本文描述的化合物(I)的多晶型形式的有效量可以根据诸如期望的生物学终点、多晶型形式的药代动力学、所治疗的病症、施用的方式以及受试者的年龄和健康状况这些因素而变化。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是在单剂量中本文描述的化合物(I)的多晶型形式的量。在某些实施方案中，有效量是在多剂量中本文描述的化合物(I)的多晶型形式的组合量。
本文描述的化合物(I)的多晶型形式的“治疗有效量”是足以在病症的治疗中提供治疗益处或延迟或最小化与病症相关的一种或多种症状的量。多晶型形式的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体疗法、减少或避免病症的症状、体征或起因、和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”或“预防(prevention)”指的是对未患有和/或曾经未患有疾病但处于该疾病发展的风险中的受试者或处于该疾病进展的风险中的受试者的预防性治疗。在某些实施方案中，受试者比群体的平均健康成员处于更高的疾病发展的风险中或处于更高的疾病进展的风险中。
术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibiting)”、“抑制(inhibit)”或“抑制剂”指的是在受试者中相对于媒介物化合物降低、减慢、停止或预防特定生物过程的活性(例如弗林蛋白酶活性、病毒感染性、病毒复制、毒素激活和/或活性)的能力。
发明详述
本文提供了药物组合物，其包含下式的化合物(I)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，或其多晶型物。在某些实施方案中，组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，组合物包含化合物(I)，其中化合物(I)的至少一部分是延胡索酸盐的形式。在某些实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂(例如，缓冲剂(例如，有机酸(例如，柠檬酸)))。在某些实施方案中，组合物进一步包含第二药学上可接受的赋形剂(例如，张度剂(例如，糖(例如，右旋糖、乳糖、海藻糖、蔗糖)、糖醇(例如，甘露醇)、盐(例如，氯化钠、氯化钾)和多元醇(例如丙二醇、甘油)))。
另一方面，本文提供了组合物，其包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物、或其多晶型物，该组合物用于治疗疾病(例如，囊性纤维化、纤维化疾病(例如，肺纤维化))。在一些实施方案中，包含如本文描述的化合物(I)的组合物被配制用于吸入(例如，口腔和/或鼻吸入)。在其他实施方案中，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物或其多晶型物的组合物被配制用于通过喷雾器施用。在其他实施方案中，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物或其多晶型物的组合物被配制用于通过吸入器(例如干粉吸入器)施用。在一些方面中，本文提供了治疗纤维化疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含化合物(I)的药物组合物。另一方面，本文提供治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含化合物(I)的药物组合物。
另外，本文提供了化合物(I)的多晶型物，其中化合物(I)是下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物。在某些实施方案中，包含本文描述的化合物(I)的组合物包含化合物(I)的多晶型物。化合物(I)的多晶型形式包括如本文详述的游离形式A型、游离形式B型、游离形式C型、游离形式D型、A型HCl盐、B型HCl盐、C型HCl盐、D型HCl盐、E型HCl盐、F型HCl盐、A型硫酸盐、B型硫酸盐、A型马来酸盐、B型马来酸盐、A型酒石酸盐、A型延胡索酸盐、B型延胡索酸盐、C型延胡索酸盐、D型延胡索酸盐、A型琥珀酸盐、B型琥珀酸盐、C型琥珀酸盐、A型三苯基乙酸盐、A型昔萘酸盐、A型Ca盐、A型氨丁三醇盐和B型氨丁三醇盐。
化合物(I)的组合物和多晶型物可以通过在实施例中描述的方法制备。本领域技术人员将理解，本公开的组合物、化合物及其多晶型物可以使用作为实施例中提供的转化的替代的其他合成方法来制备。
游离形式A型
本公开提供了特征为游离形式A型的化合物(I)的多晶型物。在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于以下至少一项：
a.通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、28.65、29.36、30.06、31.95、33.92和36.07的三个或更多个峰；和/或
b.DSC热谱图显示在约110.3℃的吸热峰。
在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、28.65、29.36、30.06、31.95、33.92和36.07的每个峰。在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、30.06、31.95、33.92和36.07的每个峰。在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、19.82、23.83、26.83、31.95和36.07的每个峰。在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、19.82、23.83和31.95的每个峰。在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自3.96、7.9、11.85、15.83和19.82的每个峰。
在某些实施方案中，游离形式A型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、28.65、29.36、30.06、31.95、33.92和36.07的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式A型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、30.06、31.95、33.92和36.07的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式A型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、19.82、23.83、26.83、31.95和36.07的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式A型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、19.82、23.83和31.95的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式A型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自3.96、7.9、11.85、15.83和19.82的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于以2θ±0.2°度表示并选自3.96、7.9、11.85、15.83、16.26、17.78、19.82、20.66、22.76、23.83、24.86、25.71、26.83、27.87、28.65、29.36、30.06、31.95、33.92和36.07的4个或更多个峰、5个或更多个峰、6个或更多个峰、7个或更多个峰、8个或更多个峰、16个或更多个峰、或者20个或更多个峰。
在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在12.0至15.0、18.0至19.5和34.0至36.0的每一处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在12.0至15.0和18.0至19.5的每一处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在12.0至15.0处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在8.0至19.5处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在34.0至36.0处以2θ±0.05°度表示的峰。
在某些实施方案中，游离形式A型的特征在于X射线粉末衍射图与图2所示的XRPD图基本上相同。
在一些方面，游离形式A型的特征在于DSC热谱图与图3所示的基本上相同。在一些方面，游离形式A型的特征在于DSC热谱图显示在约105℃至约115℃的吸热峰。在一些方面，游离形式A型的特征在于DSC热谱图显示在约110.3℃的吸热峰。
在本公开的某些方面，游离形式A型基本上不含化合物(I)的其他形式(例如，其他多晶型物、无定形形式)。在某些实施方案中，游离形式A型基本上不含游离形式B型。在某些实施方案中，游离形式A型基本上不含游离形式C型。在某些实施方案中，游离形式A型基本上不含游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式A型基本上不含游离形式B型和游离形式C型。在某些实施方案中，游离形式A型基本上不含游离形式B型和游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式A型基本上不含游离形式C型和游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式A型基本上不含游离形式B型、游离形式C型和游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式A型基本上不含无定形形式的化合物(I)。
游离形式B型
本公开提供了特征为游离形式B型的化合物(I)的多晶型物。在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于以下至少一项：
a.通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63、25.15、26.26、28.37、29.74和34.85的三个或更多个峰；和/或
b.DSC热谱图显示在约190.6℃的吸热峰。
在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63、25.15、26.26、28.37、29.74和34.85的每个峰。在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63和26.26的每个峰。在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自5.21、8.26、11.6、12.96、16.61、17.23、19.65、20.8和22.03的每个峰。在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自8.26、16.61、17.23和22.03的每个峰。在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自17.23和22.03的每个峰。
在某些实施方案中，游离形式B型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63、25.15、26.26、28.37、29.74和34.85的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式B型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63和26.26的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式B型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自5.21、8.26、11.6、12.96、16.61、17.23、19.65、20.8和22.03的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式B型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自8.26、16.61、17.23和22.03的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于以2θ±0.2°度表示并选自5.21、5.77、8.26、9.37、11.6、12.96、15.65、16.61、17.23、18.51、19.65、20.8、22.03、23.2、24.24、24.63、25.15、26.26、28.37、29.74和34.85的4个或更多个峰、5个或更多个峰、6个或更多个峰、7个或更多个峰、8个或更多个峰、16个或更多个峰、或者20个或更多个峰。
在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在0.0至5.0、20.0至20.5和30.0至34.0的每一处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在0.0至5.0和30.0至34.0的每一处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在0.0至5.0处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在20.0至20.5处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在30.0至34.0处以2θ±0.05°度表示的峰。
在某些实施方案中，游离形式B型的特征在于X射线粉末衍射图与图184所示的XRPD图基本相同。
在一些方面，游离形式B型的特征在于DSC热谱图与图8所示的基本上相同。在一些方面，游离形式B型的特征在于DSC热谱图与图11所示的基本上相同的。在一些方面，游离形式B型的特征在于DSC热谱图显示在约185℃至约195℃的吸热峰。在一些方面，游离形式B型的特征在于DSC热谱图显示在约190.6℃的吸热峰。
在本公开的某些方面，游离形式B型基本上不含化合物(I)的其他形式(例如，其他多晶型物、无定形形式)。在某些实施方案中，游离形式B型基本上不含游离形式A型。在某些实施方案中，游离形式B型基本上不含游离形式C型。在某些实施方案中，游离形式B型基本上不含游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式B型基本上不含游离形式A型和游离形式C型。在某些实施方案中，游离形式B型基本上不含游离形式A型和游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式B型基本上不含游离形式C型和游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式D型基本上不含游离形式A型、游离形式C型和游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式B型基本上不含无定形形式的化合物(I)。
游离形式C型
本公开提供了特征为游离形式C型的化合物(I)的多晶型物。在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.05°度表示的选自3.9、12.18、13.27、16.16、17.35、18.76、19.37、19.84、20.41、20.74、21.91、24.12、26.07、27.12、28.67、30.45、31.9、33.86和35.05的三个或更多个峰。
在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自3.9、12.18、13.27、16.16、17.35、18.76、19.37、19.84、20.41、20.74、21.91、24.12、26.07、27.12、28.67、30.45、31.9、33.86和35.05的每个峰。在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自13.27、16.16、17.35、28.67、30.45、31.9、33.86和35.05的每个峰。在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自12.18、18.76、19.37、19.84、21.91、24.12、26.07和27.12的每个峰。在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自3.9、20.41和20.74的每个峰。
在某些实施方案中，游离形式C型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自3.9、12.18、13.27、16.16、17.35、18.76、19.37、19.84、20.41、20.74、21.91、24.12、26.07、27.12、28.67、30.45、31.9、33.86和35.05的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式C型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自13.27、16.16、17.35、28.67、30.45、31.9、33.86和35.05的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式C型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自12.18、18.76、19.37、19.84、21.91、24.12、26.07和27.12的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于以2θ±0.2°度表示并选自3.9、12.18、13.27、16.16、17.35、18.76、19.37、19.84、20.41、20.74、21.91、24.12、26.07、27.12、28.67、30.45、31.9、33.86和35.05的4个或更多个峰、8个或更多个峰、16个或更多个峰或20个或更多个峰。
在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在4.0至11.0、22.0至24.0和30.0至34.0的每一处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在4.0至11.0和30.0至34.0的每一处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在4.0至11.0处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在22.0至24.0处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在30.0至34.0处以2θ±0.05°度表示的峰。
在某些实施方案中，游离形式C型的特征在于X射线粉末衍射图与图185中所示的XRPD图基本上相同。
在本公开的某些方面，游离形式C型基本上不含化合物(I)的其他形式(例如，其他多晶型物、无定形形式)。在某些实施方案中，游离形式C型基本上不含游离形式A型。在某些实施方案中，游离形式C型基本上不含游离形式B型。在某些实施方案中，游离形式C型基本上不含游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式C型基本上不含游离形式A型和游离形式B型。在某些实施方案中，游离形式C型基本上不含游离形式A型和游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式C型基本上不含游离形式B型和游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式C型基本上不含游离形式A型、游离形式B型和游离形式D型。在某些实施方案中，游离形式C型基本上不含无定形形式的化合物(I)。
游离形式D型
本公开提供了特征为游离形式D型的化合物(I)的多晶型物。在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于以下至少一项：
a.通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、25.65、26.08、26.63、27.18、28.53、29.04、30.45、32.37和35.01的三个或更多个峰；和/或
b.DSC热谱图显示在约106.7℃的吸热峰。
在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、25.65、26.08、26.63、27.18、28.53、29.04、30.45、32.37和35.01的每个峰。在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、26.63、27.18、28.53和30.45的每个峰。在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、17.27、21.4、21.62、24.41、25.14和28.53的每个峰。在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于，通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、21.62和24.41的每个峰。
在某些实施方案中，游离形式D型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、25.65、26.08、26.63、27.18、28.53、29.04、30.45、32.37、35.01的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式D型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、26.63、27.18、28.53和30.45的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式D型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、17.27、21.4、21.62、24.41、25.14和28.53的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式D型具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图，其具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、17.27、21.4、21.62、24.41、25.14、和28.53的至少三个峰。在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于以2θ±0.2°度表示并选自4.07、10.03、12.01、12.53、14.68、17.01、17.27、18.29、18.91、19.89、20.33、21.4、21.62、22.27、22.85、23.25、24.41、25.14、25.65、26.08、26.63、27.18、28.53、29.04、30.45、32.37、35.01的4个或更多个峰、8个或更多个峰、16个或更多个峰或者20个或更多个峰。
在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在4.50至9.50、12.1至12.3和20.40至20.60的每一处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在12.1至12.3和20.40至20.60的每一处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在4.50至9.50处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在12.1至12.3处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在20.40至20.60处以2θ±0.05°度表示的峰。
在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于X射线粉末衍射图与图186中所示的XRPD图基本上相同。
在一些方面，游离形式D型的特征在于DSC热谱图与图19所示基本上相同。在一些方面，游离形式D型的特征在于DSC热谱图显示在约95℃至约115℃的吸热峰。在一些方面，游离形式D型的特征在于DSC热谱图显示在约100℃至约110℃的吸热峰。在一些方面，游离形式D型的特征在于DSC热谱图显示在约106.7℃的吸热峰。在一些方面，游离形式D型的特征在于熔点为106.7℃±2℃。
在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于以下至少一项：
a.通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、17.27、21.4、21.62、24.41、25.14和28.53的三个或更多个峰；和/或
b.DSC热谱图显示在约106.7℃的吸热峰。
在某些实施方案中，游离形式D型的特征在于以下至少一项：
a.通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自4.07、21.62和24.41的三个或更多个峰；和/或
b.DSC热谱图显示在约106.7℃的吸热峰。
在某些方面，游离形式D型的特征在于在图187中所示的单晶结构。在一些方面，游离形式D型具有单斜晶系和P21/c空间群。在某些方面，游离形式D型具有α＝90°,β＝90.5133(5)°,γ＝90°和/>的晶胞尺寸。
在本公开的某些方面，游离形式D型基本上不含化合物(I)的其他形式。在某些实施方案中，游离形式D型基本上不含游离形式A型。在某些实施方案中，游离形式D型基本上不含游离形式B型。在某些实施方案中，游离形式D型基本上不含游离形式C型。在某些实施方案中，游离形式D型基本上不含游离形式A型和游离形式B型。在某些实施方案中，游离形式D型基本上不含游离形式A型和游离形式C型。在某些实施方案中，游离形式D型基本上不含游离形式B型和游离形式C型。在某些实施方案中，游离形式D型基本上不含游离形式A型、游离形式B型和游离形式C型。
A型延胡索酸盐
本公开提供了特征为A型延胡索酸盐的化合物(I)的多晶型物。在某些实施方案中，A型延胡索酸盐的特征在于以下至少一项：
a.通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自11.67、17.67、19.18、22.45、23.26和27.14的三个或更多个峰；和/或
b.DSC热谱图显示在约158.9℃的吸热峰。
在某些实施方案中，A型延胡索酸盐的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自11.67、17.67、19.18、22.45、23.26和27.14的每个峰。在某些实施方案中，A型延胡索酸盐的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自17.67、19.18、22.45和23.26的每个峰。
在某些实施方案中，A型延胡索酸盐具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自11.67、17.67、19.18、22.45、23.26和27.14的至少三个峰。在某些实施方案中，A型延胡索酸盐具有通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图具有以2θ±0.2°度表示的选自17.67、19.18、22.45和23.26的至少三个峰。
在某些实施方案中，A型延胡索酸盐的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在0至11.50、18.0至19.0和28.0至35.0的每一处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，A型延胡索酸盐的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在0至11.50和18.0至19.0的每一处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，A型延胡索酸盐的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在0至11.50处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，A型延胡索酸盐的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在18.0至19.0处以2θ±0.05°度表示的峰。在某些实施方案中，A型延胡索酸盐的特征在于通过用Cu-Kα照射得到的X射线粉末衍射图缺乏在0至28.0至35.0处以2θ±0.05°度表示的峰。
在某些实施方案中，A型延胡索酸盐的特征在于X射线粉末衍射图与图45所示的XRPD图基本上相同。
在一些方面，游离形式D型的特征在于DSC热谱图与图154所示基本上相同。在一些方面，游离形式D型的特征在于DSC热谱图显示在约150℃至约170℃的吸热峰。在一些方面，游离形式D型的特征在于DSC热谱图显示在约155℃至约165℃的吸热峰。在一些方面，游离形式D型的特征在于DSC热谱图显示在约158.9℃的吸热峰。
在本公开的某些方面，A型延胡索酸盐基本上不含化合物(I)的其他形式。在某些实施方案中，A型延胡索酸盐基本上不含B型延胡索酸盐。在某些实施方案中，A型延胡索酸盐基本上不含C型延胡索酸盐。在某些实施方案中，A型延胡索酸盐基本上不含D型延胡索酸盐。在某些实施方案中，A型延胡索酸盐基本上不含B型延胡索酸盐、C型延胡索酸盐和延胡索酸盐D型。
药物组合物、试剂盒、用途和施用
本文提供药物组合物(也称为药物制剂)，其包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，或其多晶型物。
在一些方面，本文描述的药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，或其多晶型物，以及药学上可接受的赋形剂。在一些方面，本文描述的药物组合物包含化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、第一赋形剂和第二赋形剂。
在某些实施方案中，赋形剂是缓冲剂(例如有机酸(例如柠檬酸))。在某些实施方案中，赋形剂是有机酸(例如柠檬酸)。在某些实施方案中，在一些方面，本文描述的药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，或其多晶型物，以及有机酸。在某些实施方案中，赋形剂是选自维生素C、柠檬酸、延胡索酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸的有机酸。在某些实施方案中，赋形剂是柠檬酸。
在某些实施方案中，在一些方面，本文描述的药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物或其多晶型物、有机酸以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，赋形剂是张度剂。在某些实施方案中，张度剂选自糖(例如，右旋糖、乳糖、海藻糖、蔗糖)、糖醇(例如，甘露醇)、盐(例如，氯化钠、氯化钾)和多元醇(例如，丙二醇、甘油)。在某些实施方案中，张度剂是糖。在某些实施方案中，张度剂是右旋糖。在某些实施方案中，张度剂是乳糖。在某些实施方案中，张度剂是海藻糖。在某些实施方案中，张度剂是蔗糖。在某些实施方案中，张度剂是糖醇。在某些实施方案中，张度剂是甘露醇。在某些实施方案中，张度剂是盐。在某些实施方案中，张度剂是氯化钠。在某些实施方案中，张度剂是氯化钾。在某些实施方案中，张度剂是多元醇。在某些实施方案中，张度剂是丙二醇。在某些实施方案中，张度剂是甘油。
在某些实施方案中，药物组合物被配制为水溶液。在某些实施方案中，药物组合物被配制为粉末。在某些实施方案中，可将本文描述的含水的药物组合物冻干以提供包含化合物(I)的干燥组合物。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于吸入(例如，口腔或鼻吸入)。
在一些方面，本文描述的药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物；以及药学上可接受的赋形剂(例如缓冲剂或张度剂)。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物包含化合物(I)，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物；以及缓冲剂(例如有机酸)。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物；和张度剂(例如糖(例如乳糖))。在一些方面，本文描述的药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物；第一药学上可接受的赋形剂(例如，缓冲剂)；以及第二药学上可接受的赋形剂(例如张度剂)。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、缓冲剂(例如柠檬酸)以及第二药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、药学上可接受的赋形剂(例如缓冲剂)和张度剂(例如乳糖)。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物；柠檬酸；和第二药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物；乳糖；以及第二药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物；柠檬酸；和乳糖。
在某些实施方案中，组合物包含无定形形式的化合物(I)。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物；第一赋形剂；和第二赋形剂。
在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是游离形式A型、游离形式B型、游离形式C型或游离形式D型。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是游离形式A型。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是游离形式B型。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是游离形式C型。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是游离形式D型。在某些实施方案中，化合物(I)是A型HCl盐、B型HCl盐、C型HCl盐、D型HCl盐、E型HCl盐或F型HCl盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型HCl盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是B型HCl盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是C型HCl盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是D型HCl盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是E型HCl盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是F型HCl盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型硫酸盐或B型硫酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型硫酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是B型硫酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型马来酸盐或B型马来酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型马来酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是B型马来酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型酒石酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型延胡索酸盐、B型延胡索酸盐、C型延胡索酸盐或D型延胡索酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是B型延胡索酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是C型延胡索酸盐，在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是D型延胡索酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型琥珀酸盐、B型琥珀酸盐或C型琥珀酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型琥珀酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是B型琥珀酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是C型琥珀酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型三苯基乙酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型昔萘酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型Ca盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型氨丁三醇盐或B型氨丁三醇盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型氨丁三醇盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是B型氨丁三醇盐。
在某些实施方案中，药物组合物包含基本上纯的形式的游离形式D型。在某些实施方案中，药物组合物包含基本上不含其他多晶型物的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于90重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于95重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于96重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于97重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于98重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于99重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于99.5重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于90重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于95重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于96重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于97重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于98重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于99重量％的游离形式D型。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于99.5重量％的游离形式D型。
在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物，其中游离形式D型的量与化合物(I)的其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于约80:20。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物，其中游离形式D型的量与化合物(I)的其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于约90:10。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物，其中游离形式D型的量与化合物(I)的其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于约95:5。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物，其中游离形式D型的量与化合物(I)的其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于约99:1。
在某些实施方案中，多晶型物是化合物(I)的延胡索酸盐的多晶型物。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型延胡索酸盐、B型延胡索酸盐、C型延胡索酸盐或D型延胡索酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是B型延胡索酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是C型延胡索酸盐。在某些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是延胡索酸盐D型。
在某些实施方案中，药物组合物包含基本上纯的形式的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，药物组合物包含基本上不含其他多晶型物的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于90重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于95重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于96重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于97重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于98重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于99重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他多晶型物的总量相比，药物组合物包含大于或等于99.5重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于90重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于95重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于96重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于97重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于98重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于99重量％的A型延胡索酸盐。在某些实施方案中，与组合物中化合物(I)的其他形式的总量相比，药物组合物包含大于或等于99.5重量％的A型延胡索酸盐。
在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物，其中A型延胡索酸盐的量与化合物(I)的其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于约80:20。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物，其中A型延胡索酸盐的量与化合物(I)的其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于约90:10。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物，其中A型延胡索酸盐的量与化合物(I)的其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于约95:5。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物，其中A型延胡索酸盐的量与化合物(I)的其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于约99:1。
通常但非绝对地，本公开的盐是药学上可接受的盐。化合物(I)的盐可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备，包括用无机酸处理的游离碱，该无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，或用有机酸处理的游离碱，该有机酸例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷(pyranosidyl)酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸酸)、α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸)等等。
药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐(例如二甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐)。
化合物(I)的盐还可以通过使化合物(I)与合适的碱反应来制备。这种药学上可接受的盐可以用提供药学上可接受的阳离子的碱来制作，该碱包括碱金属盐(特别是钠和钾)、碱土金属盐(特别是钙和镁)、铝盐和铵盐，以及由生理学上可接受的有机碱制作，例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基))胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢枞胺、N,N'-双脱氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可力丁、奎宁、喹啉以及碱性氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。
在某些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、柠檬酸、琥珀酸、乙酸、甲基磺酸、羟乙基磺酸、三苯乙酸或昔萘酸盐。在某些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸、硫酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、琥珀酸、三苯乙酸或昔萘酸盐。在某些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸、硫酸或延胡索酸盐。
在某些实施方案中，药学上可接受的盐是氢氧化钙、氢氧化钠或氨丁三醇盐。在某些实施方案中，药学上可接受的盐是氢氧化钙盐。本公开进一步提供了药物组合物(也称为药物制剂)，其包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及一种或多种赋形剂。赋形剂在与制剂的其他成分相容并且对其接受者(即患者)无害的意义上是可接受的。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、第一赋形剂和第二赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、第一赋形剂和第二赋形剂。
本文描述的赋形剂是在与制剂的其他成分相容并且对其接受者(即患者)无害的意义上是可接受的。合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选择的具体剂型而变化。此外，可以针对它们可以在组合物中发挥的特定功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，某些药学上可接受的赋形剂可以因为它们促进生产均匀剂型的能力而被选择。某些药学上可接受的赋形剂可以因为它们促进生产稳定剂型的能力而被选择。某些药学上可接受的赋形剂可以因为一旦向患者施用本公开的一种或多种化合物，它们能够促进其从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一器官或身体的一部分的能力而被选择。某些药学上可接受的赋形剂可以因为它们增强患者依从性的能力而被选择。某些药学上可接受的赋形剂可以因为它们促进生产用于吸入的稳定剂型的能力而被选择。某些药学上可接受的赋形剂可以因为它们促进生产用于口服吸入的稳定剂型的能力而被选择。某些药学上可接受的赋形剂可以因为它们促进生产用于鼻吸入的稳定剂型的能力而被选择。某些药学上可接受的赋形剂可以因为它们促进生产用于雾化器施用的稳定剂型的能力而被选择。某些药学上可接受的赋形剂可以因为它们促进生产用于用吸入器(例如干粉吸入器)施用的稳定剂型的能力而被选择。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：张度剂、载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、风味掩蔽剂、着色剂、抗结剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以起到多于一种的功能，并且可以起到替代的功能，这取决于在制剂中存在多少赋形剂以及在制剂中存在哪些其他成分。
在一些方面，本文描述的药物组合物包含化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；药学上可接受的赋形剂(例如，和有机酸)；以及第二药学上可接受的赋形剂(例如张度剂药学上可接受的载体)。在某些实施方案中，药物组合物包含游离形式D型的化合物(I)、第一药学上可接受的赋形剂和第二药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含游离形式D型的化合物(I)、柠檬酸和第二药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含游离形式D型的化合物(I)、药学上可接受的赋形剂和乳糖。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物或其溶剂化物或药学上可接受的盐、柠檬酸和第二药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物或其溶剂化物或药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂和乳糖。在某些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的多晶型物或其溶剂化物或药学上可接受的盐、柠檬酸和乳糖。在某些实施方案中，药物组合物包含游离形式D型的化合物(I)、柠檬酸和乳糖。
在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物或其多晶型物以及约1至约2摩尔当量的有机酸(例如柠檬酸)。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约1.5当量的有机酸(例如柠檬酸)。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及在约0.8至约1.2摩尔当量之间的有机酸(例如柠檬酸)，优选地在约0.9至约1.1摩尔当量之间。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约1.2当量的有机酸(例如柠檬酸)。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约0.9至约1.1当量的有机酸(例如柠檬酸)。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约1.1当量的有机酸(例如柠檬酸)。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1.05当量的有机酸。
在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约5摩尔当量的药学上可接受的赋形剂(例如，缓冲剂或张度剂(例如，乳糖))。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约5当量的药学上可接受的赋形剂(例如缓冲剂或张度剂(例如乳糖))。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约2至约4当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约2至约3当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约2.5至约3.0当量的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、约1至约2摩尔当量的有机酸(例如柠檬酸)以及1至5摩尔当量的张度剂(例如糖(例如乳糖))。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、1至2摩尔当量的有机酸(例如柠檬酸)以及约2至约3摩尔当量的张度剂(例如乳糖))。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、约0.8至约1.2摩尔当量的有机酸(例如柠檬酸)和约2.5至约3.0摩尔当量的张度剂(例如、乳糖)。
在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约2摩尔当量的药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约1.5当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约1.2当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约1.1当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1.05当量的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约5摩尔当量的药学上可接受的赋形剂(例如，缓冲剂或张度剂(例如，乳糖))。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约5当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约2至约4当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约2至约3当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约2.5至约3.0当量的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，约1至约2摩尔当量的第一药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)，以及约1至约5摩尔当量的第二药学上可接受的赋形剂(例如乳糖)。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、约1至约2摩尔当量的第一药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)以及约1至约5摩尔当量的张度剂(例如乳糖)。
在某些实施方案中，组合物包含1摩尔当量的游离形式D型的化合物(I)、约1至约2摩尔当量的柠檬酸以及约1至约5摩尔当量的乳糖。在某些实施方案中，组合物包含1摩尔当量的游离形式D型、约1.05摩尔当量的柠檬酸和约2.5至约3摩尔当量的乳糖。
在一些方面，本文描述的组合物作为溶液提供，该溶液包含化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、第一药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)以及第二药学上可接受的赋形剂(例如乳糖)。在一些方面，本文描述的组合物作为溶液提供，该溶液包含化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、第一药学上可接受的赋形剂(例如柠檬酸)以及第二药学上可接受的赋形剂(例如乳糖)。在某些实施方案中，药物组合物是水溶液。在某些实施方案中，溶液包含约40mg/mL的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、约10至约20mg/mL的第一药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)，和约50至约80mg/mL的第二药学上可接受的赋形剂(例如乳糖)。在某些实施方案中，溶液包含约40mg/mL的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、约12至约13mg/mL的第一药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)以及约55至约65mg/mL的第二药学上可接受的赋形剂(例如乳糖)。在某些实施方案中，溶液包含约40mg/mL的化合物(I)的多晶型物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、约12至约13mg/mL的柠檬酸以及约50至约80mg/mL的乳糖。
在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约2摩尔当量的药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约1.5当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约1.2当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约1.1当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1.05当量的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约5摩尔当量的药学上可接受的赋形剂(例如，缓冲剂或张度剂(例如，乳糖))。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约1至约5当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约2至约4当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约2至约3当量的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，以及约2.5至约3.0当量的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、约1至约2摩尔当量的第一药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)以及约1至约5摩尔当量的第二药学上可接受的赋形剂(例如，乳糖)。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、约1至约2摩尔当量的第一药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)以及约1至约5摩尔当量的张度剂(例如乳糖)。
在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的游离形式D型的化合物(I)、约1至约2摩尔当量的柠檬酸以及约1至约5摩尔当量的乳糖。在某些实施方案中，该组合物包含1摩尔当量的游离形式D型、约1.05摩尔当量的柠檬酸以及约2.5至约3摩尔当量的乳糖。
在一些方面，本文描述的组合物作为溶液提供，该溶液包含化合物(I)或其药学上可接受的盐或溶剂化物、第一药学上可接受的赋形剂(例如柠檬酸)以及第二药学上可接受的赋形剂(例如乳糖)。在一些方面，本文描述的组合物作为溶液提供，该溶液包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、第一药学上可接受的赋形剂(例如柠檬酸)以及第二药学上可接受的赋形剂(例如乳糖)。在某些实施方案中，药物组合物是水溶液。在某些实施方案中，水溶液的pH在约pH 2和约pH 8之间。在某些实施方案中，水溶液的pH在约pH 3.5和约pH 6之间。在某些实施方案中，水溶液的pH在约pH 4.5和约pH 5.5之间。
在某些实施方案中，该水溶液包含约40mg/mL的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、约10至约20mg/mL的第一药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)以及约50至约80mg/mL的第二药学上可接受的赋形剂(例如，乳糖)。在某些实施方案中，该水溶液包含约40mg/mL的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、约12至约13mg/mL的第一药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)以及约55至约65mg/mL的第二药学上可接受的赋形剂(例如，乳糖)。在某些实施方案中，该水溶液包含约40mg/mL的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物、约12至约13mg/mL的柠檬酸以及约50至约80mg/mL的乳糖。
在某些实施方案中，水溶液包含浓度在约10至约50mM之间的化合物(I)。在某些实施方案中，水溶液包含浓度在约35至约45mM之间的化合物(I)。在某些实施方案中，水溶液包含浓度在10至50mM之间的化合物(I)，并且柠檬酸的浓度为约40mM。在某些实施方案中，水溶液包含浓度在约10至约50mM之间的化合物(I)，并且乳糖的浓度为约173mM。在某些实施方案中，水溶液包含浓度在约10至约50mM之间的化合物(I)，并且柠檬酸的浓度为约40mM，并且乳糖的浓度为约173mM。在某些实施方案中，化合物(I)的浓度为约40mM，柠檬酸的浓度为约40mM，并且乳糖的浓度为约173mM。
在某些实施方案中，水溶液与人体体液(例如血液)等渗。在某些实施方案中，水溶液与人血液等渗。在某些实施方案中，水溶液与人体组织(例如，人肺或鼻组织)等渗。在某些实施方案中，水溶液与人肺组织等渗。在某些实施方案中，水溶液与人鼻组织等渗。
药物组合物可以适合于通过任何适当的途径施用，例如通过口服(包括颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。此类组合物可以通过药学领域已知的任何方法来制备，例如通过使活性成分与一种或多种赋形剂结合。在某些实施方案中，组合物是水溶液。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于口服吸入。在某些实施方案中，药物组合物配制为鼻吸入剂。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于通过喷雾器施用。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于通过吸入器(例如，干粉吸入器)施用。
当适合于口服施用时，药物组合物可以是离散单元，例如片剂或胶囊；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫或鞭子(whips)；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。本公开的化合物或其盐或本公开的药物组合物还可掺入糖果、威化饼和/或舌带制剂中以作为“快速溶解”药物施用。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服施用，活性药物成分可以与口服、无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等等组合。通过将化合物粉碎至合适的细小尺寸并与类似地粉碎的药学上可接受的载体(例如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇)混合来制备粉末或颗粒。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊是通过制备如上所述的粉末混合物并填充形成的明胶或非凝胶鞘而制成的。助流剂和润滑剂，例如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇，可以在填充操作之前添加至粉末混合物。还可以添加崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善胶囊服用时药物的利用度。
此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄芪胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。
片剂的配制是例如，通过制备粉末混合物、造粒或重压(slugging)、添加润滑剂和崩解剂并压制成片剂进行的。粉末混合物是通过将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，并任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素)、和藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶液阻滞剂(例如石蜡)、再吸收促进剂(例如季盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备的。粉末混合物可通过润湿粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚粘液或纤维素或聚合物材料的溶液并强行通过筛子来造粒。作为造粒的替代方案，粉末混合物可以通过压片机，并且结果是将不完美成形的块破碎成颗粒。该颗粒可以借助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油来润滑以防止粘附到片剂形成模具上。然后将润滑的混合物压制成片剂。本公开的化合物或盐还可以与自由流动的惰性载体组合并直接压制成片剂，而无需经过造粒或压片步骤。可以提供清晰不透明的保护性包衣，其由虫胶密封层、糖或聚合物材料包衣和蜡抛光包衣组成。可以向这些包衣添加染料以区分不同的剂量。
口服液例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位形式制备，使得给定的量含有预定量的活性成分。糖浆剂可以通过将化合物(I)的多晶型物溶解在适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可以通过使用无毒的醇媒介来制备。悬浮液可以通过将化合物(I)的多晶型物分散在无毒媒介中来配制。还可以添加增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、风味添加剂例如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其他人造甜味剂等等。
在适当的情况下，用于口服施用的剂量单位制剂可以被微囊化。还可以制备制剂以延长或持续释放，例如通过将微粒材料涂覆或嵌入聚合物、蜡等等中。
在另一个方面，本文描述的多晶型物和组合物可适合于通过吸入向患者施用。吸入指的是通过口腔或通过鼻腔吸入施用至患者的肺中。例如，化合物(I)的多晶型物可以作为干粉、气雾剂、悬浮液或溶液吸入肺中。
用于通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含作为细碎粉末的化合物(I)以及作为细碎粉末的一种或多种药学上可接受的赋形剂。本领域技术人员已知的是药学上可接受的赋形剂特别适合用于干粉，并且包括乳糖、淀粉、甘露醇以及单糖、二糖和多糖。
干粉可以通过储库干粉吸入器(RDPI)向患者施用，该RDPI具有适合于储存多种(未计量的剂量)干粉形式的药物的储库。RDPI通常包括用于计量从储库到递送位置的每次药物剂量的装置。例如，计量装置可以包括计量杯，计量杯可从第一位置(杯可以充满来自储库的药物)移动到第二位置(计量的药物剂量可供患者吸入)。
或者，干粉可以存在于胶囊(例如明胶或塑料)、药筒或泡罩包装中，用于多剂量干粉吸入器(MDPI)。MDPI是吸入器，其中药物包含在含有(或以其他方式装有)多个限定剂量(或其部分)的药物的多剂量包内。当干粉以泡罩包装呈现时，其包括用于容纳干粉形式的药物的多个泡罩。泡罩通常以规则的方式布置以便于从其中释放药物。例如，泡罩可以以大致圆形的方式布置在盘形泡罩包装上，或者泡罩可以是细长形式的，例如包括条或带。每个胶囊、药筒或泡罩可以例如含有在20μg-10mg之间的化合物(I)。
气溶胶可通过将化合物(I)的多晶型物悬浮或溶解在液化推进剂中来形成。合适的推进剂包括卤化碳、碳氢化合物和其他液化气体。代表性推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含如本文描述的化合物(I)的多晶型物的气雾剂通常将通过定量吸入器(MDI)向患者施用。这样的装置对于本领域技术人员来说是已知的。
气雾剂可含有通常与多剂量吸入器一起使用的另外的药学上可接受的赋形剂(例如张度剂、载体、表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其他赋形剂)以改善制剂的物理稳定性、改善阀门性能、改善溶解度或改善味道。
包含本文所述多晶型物或组合物的悬浮液和溶液也可通过喷雾器向患者施用。用于雾化的溶剂或悬浮剂可以是任何药学上可接受的液体，例如水、盐水、醇或二醇类(例如乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等)或其混合物。盐溶液使用的盐在施用后很少或不显示药理活性。有机盐或无机盐均可用于此目的。
包含本文所述多晶型物或组合物的悬浮液和溶液也可通过吸入器(例如，干粉吸入器)向患者施用。
可以将其他药学上可接受的赋形剂添加到悬浮液或溶液。本文描述的化合物(I)的多晶型物可以通过添加无机酸，例如盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸；有机酸，例如抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等，络合剂，例如EDTA或柠檬酸及其盐；或抗氧化剂，例如维生素E或抗坏血酸来稳定。这些可以单独或一起使用以稳定本文描述的化合物(I)的多晶型物。可以添加防腐剂，例如苯扎氯铵或苯甲酸及其盐。
还公开了使用本文描述的多晶型物或组合物治疗疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文描述的化合物(I)的多晶型物或药物组合物。
在另一个方面，本公开提供了化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含化合物(I)的多晶型物的组合物，用于制造用于治疗由弗林蛋白酶介导的障碍例如纤维化疾病(例如肺纤维化)的药物。
在另一个方面，本公开提供了化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含化合物(I)的多晶型物的组合物，用于制造用于治疗由弗林蛋白酶介导的障碍例如囊性纤维化的药物。
另一方面，本公开提供了化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含化合物(I)的多晶型物的组合物，用于治疗由弗林蛋白酶介导的疾病。另一方面，本公开提供了化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或包含化合物(I)的多晶型物的组合物，作为活性治疗物质用于治疗由弗林蛋白酶介导或与弗林蛋白酶相关的疾病。
另一方面，本公开提供了用于治疗的化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含化合物(I)的多晶型物的组合物。
另一方面，本公开提供了化合物(I)的多晶型物或其溶剂化物、或药学上可接受的盐，或包含化合物(I)的多晶型物的组合物，用于治疗纤维化疾病。
另一方面，本公开提供了化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含化合物(I)的多晶型物的组合物，用于治疗肺纤维化。
在另一个方面，本公开提供了化合物(I)的多晶型物或其溶剂化物、或药学上可接受的盐，或包含化合物(I)的多晶型物的组合物，用于治疗囊性纤维化。
另一方面，本公开提供了与其他活性成分共同施用化合物(I)的多晶型物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含化合物(I)的多晶型物的组合物的方法。
可以通过本文提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括但不限于纤维化疾病。纤维化疾病涉及在修复或反应过程中在器官或组织中过量纤维结缔组织的形成。疾病可包括但不限于肺纤维化，例如特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通间质性肺炎(UIP)、Hermansky-Pudlak综合征、进行性大块纤维化(煤炭工人尘肺病的并发症)、结缔组织病相关的肺纤维化、哮喘和COPD中的气道纤维化、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相关的纤维化、急性肺损伤(例如，辐射引起的急性肺损伤、化学性肺损伤)；系统性硬化症相关的间质性肺疾病；辐射引起的纤维化；家族性肺纤维化；肺动脉高压)；肾纤维化(糖尿病肾病、IgA肾病、狼疮性肾炎、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、移植肾病、自身免疫性肾病、药物引起的肾病、高血压相关肾病、肾源性系统性纤维化)；肝纤维化(病毒引起的纤维化(例如丙型或乙型肝炎)、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、先天性肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、药物引起的肝炎、肝硬化)；皮肤纤维化(肥厚性疤痕、硬皮病、疤痕疙瘩、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、掌腱膜挛缩症、埃勒斯-当洛斯综合征、佩罗尼氏病、营养不良性大疱性表皮松解症、口腔粘膜下纤维化)；非囊性纤维化支气管扩张症(NCFBC)；眼纤维化(AMD、糖尿病性黄斑水肿、干眼症、青光眼)；心脏纤维化(充血性心力衰竭、心内膜心肌纤维化、肥厚性心肌病(HCM)、扩张型心肌病(DCM)、致心律失常性右心室心肌病(ARVC)、高血压性心脏病、心脏结节病和其他形式的心力衰竭)以及其他杂项纤维化病症(纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、克罗恩病、神经纤维瘤病、子宫肌瘤(纤维瘤)、慢性器官移植排斥反应)。
在某些实施方案中，该疾病是囊性纤维化。在某些实施方案中，该疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。在某些实施方案中，该疾病是非囊性纤维化支气管扩张症(NCFBC)。在某些实施方案中，该疾病是哮喘。在某些实施方案中，疾病是肺纤维化，例如特发性肺纤维化。在某些实施方案中，该疾病是特发性肺纤维化。在某些实施方案中，该疾病是辐射诱发的急性肺损伤。在某些实施方案中，该疾病是化学性急性肺损伤。在某些实施方案中，该疾病是系统性硬化症相关的间质性肺病。
可以通过本文提供的方法和组合物治疗的另外的疾病状态包括但不限于高血压、癌症、传染病(例如人类免疫缺陷病毒(HIV)、尼帕病毒、禽流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、埃博拉病毒、炭疽和寨卡病毒(ZIKV))、呼吸道疾病(如囊性纤维化(CF))和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病(AD))。在某些实施方案中，该疾病是高血压。在某些实施方案中，疾病是癌症。在某些实施方案中，疾病是传染病(例如人类免疫缺陷病毒(HIV)、尼帕病毒、禽流感病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、埃博拉病毒、冠状病毒、炭疽和寨卡病毒(ZIKV))。在某些实施方案中，该疾病是呼吸系统疾病(例如囊性纤维化(CF))和神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病(AD))。
本文描述的多晶型物和组合物可以与其他治疗剂，特别是可以增强多晶型物活性的药剂组合或共同施用。组合疗法包括施用至少一种本文描述的化合物(I)的多晶型物和使用至少一种其他治疗方法，包括施用一种或多种其他治疗剂。可以与包含本文描述的化合物(I)的多晶型物或组合物组合使用的其他治疗剂包括但不限于抗原免疫疗法、抗组胺药、皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、去炎松、氟尼缩松)、NSAID、白三烯调节剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、Syk抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂、腺苷a2a激动剂、趋化因子拮抗剂(例如CCR3拮抗剂或CCR4拮抗剂)、介质释放抑制剂(例如色甘酸钠)、5-脂氧合酶抑制剂(齐留通)、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、pI3Kδ抑制剂、ITK抑制剂、LP(溶血磷脂)抑制剂或FLAP(5-脂氧合酶激活蛋白)抑制剂(例如，3-(3-(叔丁硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠)、甲氨蝶呤和类似药剂；单克隆抗体疗法，例如抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1和类似药剂；受体疗法，例如依那西普和类似药剂；抗原非特异性免疫疗法(例如，干扰素或其他细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似药剂)、TGFβ合成抑制剂，例如吡非尼酮、靶向血管内皮生长因子(VEGF)酪氨酸激酶抑制剂、血小板源性生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶，例如尼达尼布(BIBF-1120)和甲磺酸伊马替尼(格列卫)，内皮素受体拮抗剂，例如安贝生坦或马西替坦，抗氧化剂，例如N-乙酰半胱氨酸(NAC或富露施)，抗生素，例如四环素(例如盐酸米诺环素)，磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂例如西地那非，或αvβ6整联蛋白拮抗剂，例如单克隆抗体，例如在WO 2003/100033 A2中描述的那些。
本文所用的术语“共同施用”及其派生词指的是同时施用或以任何方式单独连续施用本文描述的弗林蛋白酶抑制化合物和另外的一种或多种活性成分。本文所用的术语另外的一种或多种活性成分包括任何已知的化合物或治疗剂，或当向需要治疗的患者施用时表现出有利特性的任何化合物或治疗剂。优选地，如果不是同时施用，则化合物在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同剂型施用并不重要，例如，一种化合物可以口服施用，而另一种化合物可以静脉内施用。
达到有效量所需的包含化合物(I)的组合物的多晶型物的确切量将因受试者而异，这取决于例如受试者的物种、年龄和一般情况、副作用或障碍的严重程度、特定化合物的特性、施用方式等等。有效量可以包含在单次剂量(例如，单次口服剂量)或多次剂量(例如，多次口服剂量)中。在某些实施方案中，多次剂量的第一次剂量和最后一次剂量之间的持续时间是三个月、六个月或一年。在某些实施方案中，多次剂量的第一次剂量和最后一次剂量之间的持续时间是受试者的寿命。在某些实施方案中，本文描述的剂量(例如，单次剂量或任何剂量的多次剂量)独立地包括在0.1μg至1μg之间、在0.001mg至0.01mg之间、在0.01mg至0.1mg之间、在0.1mg至1mg之间、在1mg至3mg之间、在3mg至10mg之间、在10mg至30mg之间、在30mg至100mg之间、在100mg至300mg之间、在300mg至1,000mg之间或在1g至10g之间(包括端值)的本文描述的化合物。在某些实施方案中，本文描述的剂量独立地包括在1mg至3mg之间(包括端值)的本文描述的化合物。在某些实施方案中，本文描述的剂量独立地包括在3mg至10mg之间(包括端值)的本文描述的化合物。在某些实施方案中，本文描述的剂量独立地包括在10mg至30mg之间(包括端值)的本文描述的化合物。在某些实施方案中，本文描述的剂量独立地包括在30mg至100mg(包括端值)的本文描述的化合物。
本文描述的剂量范围为向成人施用所提供的药物组合物提供指导。向例如儿童或青少年施用的量可以由医疗从业者或本领域技术人员确定，并且可以低于或与向成人施用的量相同。
本公开化合物的治疗有效量将取决于许多因素，包括例如预期接受者的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、制剂的性质和施用的途径，并最终将由开药的人员自行决定。
本公开还包括试剂盒(例如，药物包)。在某些实施方案中，试剂盒包含本文描述的化合物(I)的多晶型物或药物组合物，以及使用该多晶型物或药物组合物的说明书。在某些实施方案中，试剂盒包含第一容器，其中第一容器包含化合物(I)的多晶型物或包含化合物(I)的药物组合物。在一些实施方案中，试剂盒进一步包含第二容器。在某些实施方案中，第二容器包含赋形剂(例如，用于稀释或悬浮化合物或药物组合物的赋形剂)。在某些实施方案中，第一或第二容器中的每一个独立地是小瓶、安瓿、瓶、注射器、分配器包装、管、喷雾器或吸入器(例如，干粉吸入器)。在某些实施方案中，试剂盒包含化合物(I)的多晶型物或包含如本文描述的化合物(I)、第一药学上可接受的赋形剂(例如，柠檬酸)和第二药学上可接受的赋形剂(例如，乳糖)的药物组合物。
在某些实施方案中，本文描述的试剂盒包括包含本文描述的化合物(I)的多晶型物或药物组合物的第一容器。在某些实施方案中，本文描述的试剂盒可用于治疗和/或预防肺纤维化。
在某些实施方案中，该试剂盒包含化合物(I)的多晶型物或其药物组合物；以及使用本文描述的多晶型物或药物组合物的说明书。
在某些实施方案中，该试剂盒包含无定形形式的化合物(I)或其药物组合物；以及使用本文描述的无定形形式或药物组合物的说明书。
在某些实施方案中，本文描述的试剂盒进一步包含使用包含在试剂盒中的化合物(I)的多晶型物或药物组合物的说明书。本文描述的试剂盒还可以包含监管机构例如美国食品和药物管理局(FDA)所要求的信息。在某些实施方案中，在试剂盒中包含的信息是处方信息。在某些实施方案中，试剂盒和说明书提供用于治疗肺纤维化。
在某些实施方案中，说明书用于向受试者(例如，需要治疗或预防本文描述疾病的受试者)施用化合物(I)的多晶型物或药物组合物。在某些实施方案中，说明书包括监管机构例如美国食品和药物管理局(FDA)或欧洲药品评估机构(EMA)所需的信息。在某些实施方案中，说明书包括处方信息。
实施例
表1-1化合物(I)盐形式和游离形式的总结
表1-2在制剂1-5的稳定性评价中HPLC纯度(根据面积％)结果的总结
实施例1.多晶型物形成和表征
化合物(I)游离形式A型和游离形式D型由游离形式分离得到(实施例7)。使用化合物(I)游离形式A型作为起始材料，通过在RT/50℃的浆料、缓慢蒸发、固体/液体蒸气扩散、温度循环、聚合物诱导结晶和反溶剂添加进行100次多晶型形成实验。实验细节在实施例7中提供。
得到的两种新的结晶形式被命名为游离形式B型和C型。四种形式的XRPD叠加显示在图1中所示。对四种形式进行TGA/DSC/1H NMR表征，并且详细表征结果总结于表2-1及下表中。数据显示，游离形式A型和游离形式D型为水合物，游离形式B型是无水物以及游离形式C型是亚稳定形式。
对游离形式A/B/D型进行了热力学关系研究。当aw低于0.2时得到游离形式B型，当aw高于0.34时得到游离形式D型。游离形式D型是在环境条件的热力学形式。
表2-1化合物(I)游离形式多晶型物表征结果的总结
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游离形式多晶型物表征
游离形式A型
在使用CHCl3的游离形式分离实验中获得游离形式A型样品，并且详细的制备过程在表9-3中所示。
游离形式A型的XRPD图案在图2中显示，具有下面列出的峰。TGA/DSC结果(图3)显示，直到150℃重量损失7.3％，并在110.3℃(峰值)有一个吸热峰。1H NMR谱(图4)显示没有CHCl3信号。游离形式A型的DVS(动态蒸汽吸附)图显示，在25℃从10％ RH至80％ RH，水分吸收为2.3％(图5)。当湿度从10％降至0％时，样品重量迅速下降，这可能是由于结晶水的损失造成的。DVS测试后未观察到形式变化(图6，60％RH～95％RH～0％RH～95％RH)。这些数据表明游离形式A型是水合物。
表2-1a：游离形式A型的XRPD峰列表：
游离形式B型
选择通过将游离形式A型在DMAc/ACN(1:9,v/v)中浆化7天而得到的游离形式B型样品进行表征。在RT干燥过夜之前和之后没有观察到形式变化(图7)。TGA/DSC结果(图8)显示，直到170℃重量损失0.6％，并在191.6℃(峰值)有一个吸热峰。1H NMR谱(图9)显示没有ACN和DMAc的信号。
游离形式B型以500mg规模重新制备，用于进一步表征和热力学关系研究。将约595.7mg游离形式A型溶解在1mL MeOH中，并在磁力搅拌(1000rpm)下将4mL MTBE缓慢添加到溶液中。将得到的悬浮液在RT搅拌6天，并通过真空过滤分离固体。将得到的湿饼在RT真空干燥8小时，并得到约340mg的游离形式B型(图10)。重新制备的游离形式B型通过TGA/DSC/1H NMR/DVS进行表征。TGA/DSC结果(图11)显示，直到170℃重量损失6.0％，并在190.6℃(峰值)有一个吸热峰。1H NMR谱(图12)显示没有MeOH和MTBE的信号。在通过VT-XRPD加热至160℃后未观察到游离形式B型的形式变化(图13)。在VT-XRPD测试后对游离形式B型样品通过TGA/DSC表征，结果在图14中所示。TGA/DSC结果显示，直到170℃重量损失0.9％，并在189.5℃(峰值)有一个吸热峰。游离形式B型的DVS图显示在25℃从0％RH至80％RH的水分吸收为6.3％(图15)，表明游离形式B型具有吸湿性(欧洲药典5.0，实施例4)。DVS测试后未观察到形式变化(图16，60％RH～95％RH～0％RH～95％RH)。这些数据表明游离形式B型是无水物。
表2-1b：游离形式B型(干燥)的XRPD峰列表：
游离形式C型
游离形式C型是通过在EtOH中的游离形式A型的固体蒸气扩散得到的。将大约20mg游离形式A型添加到3mL小瓶中。然后将固体放入具有4mL EtOH的20mL小瓶中。将20mL小瓶用盖子密封并保持在室温，使有机蒸气与固体相互作用。游离形式C型是在RT在固体蒸气扩散17天后得到的。
游离形式C型的XRPD图在图17中显示，下面列出了峰值。在室温真空干燥约3小时后，游离形式C型的湿饼转变为游离形式A型。这些数据表明游离形式C型是亚稳态形式。
表2-1c：游离形式C型的XRPD峰列表：
游离形式D型
在使用CHCl3的分离实验中获得游离形式D型样品，详细的制备过程在表9-3中所示。
游离形式D型的XRPD图在图18和图186中显示，干饼的峰如下所列。TGA/DSC结果(图19)显示，直到120℃重量损失8.2％，并在106.7℃(峰值)有一个吸热峰。1H NMR谱(图20)显示没有CHCl3信号。游离形式D型的DVS图显示，在25℃从10％RH至80％RH，水分吸收为0.3％(图21)。当湿度从10％降至0％时，样品重量迅速下降，这可能是由于结晶水的损失造成的。DVS测试后没有观察到形式变化(图22，40％RH～95％RH～0％RH～95％RH)。对游离形式D型进行了单晶测定，证明游离形式D型是三水合物。
为了检查游离形式D型在不同湿度下的固态稳定性，在～7％RH(硅胶干燥器)、～22％RH、～43％RH、～58％RH和～84％RH下进行游离形式D型的湿度诱导实验。将大约20mg游离形式D型添加到3mL小瓶中。然后将3mL小瓶放入装有4mL相应饱和盐溶液的20mL小瓶中。将20mL小瓶用盖子密封并保持在室温，以使水蒸气与固体相互作用。XRPD结果在图23中所示，并且在暴露于不同湿度水平6周后，没有观察到游离形式D型的形式变化。
表2-1d：游离形式D型(干燥)的XRPD峰列表：
热力学关系研究
在具有各种水分活度(0.0-1.0)的丙酮/H2O系统中进行浆料竞争。将等质量比的游离形式A型水合物和游离形式B型无水物的混合物悬浮于饱和溶液(用游离形式A型制备)中，然后在RT搅拌2天。分离固体并通过XRPD测试。如在表2-2中总结的并在图24中所示，结果表明，在丙酮和丙酮/H2O(aw＝0.2)中得到游离形式B型，并在H2O和丙酮/H2O(aw＝0.4/0.6/0.8)中得到游离形式A型。
为了测量自由形式在具有各种水分活度的丙酮/H2O系统中的溶解度，用添加aw＝0.3丙酮/H2O系统重新进行上述实验。将悬浮液样品离心以得到沉淀和上清液。过滤后测试上清液的溶解度，并通过XRPD测试分离的沉淀物。如在表2-3中所总结并在图25中所示，在丙酮和丙酮/H2O(aw＝0.2)中得到游离形式B型，在丙酮/H2O(aw＝0.3/0.4/0.6/0.8)中得到游离形式A型，并且在H2O中的实验观察到了游离形式A型的额外的峰。游离形式A型在丙酮/H2O(aw＝0.8)中显示出最高的溶解度(10.3mg/mL)。将约5mg的游离形式D型添加到与游离形式A型或B型的浆料竞争实验中，并将样品在室温重新搅拌10天。如在表2-4中总结并在图26和图27中所示，在丙酮和丙酮/H2O(aw＝0.2)中得到游离形式B型，在H2O和丙酮/H2O(aw＝0.6/0.8)中得到游离形式D型，以及在丙酮/H2O(aw＝0.4)中得到游离形式A型和D型的混合物。
为了确定游离形式A型和D型水合物在从0.3至0.5的aw范围内的热力学关系，在丙酮/H2O(aw＝0.3/0.4/0.5)中进行浆料竞争。将等质量比的游离形式A型和游离形式D型水合物的混合物悬浮在饱和溶液中，然后在室温搅拌4天。分离固体并通过XRPD进行测试。如在表2-5中总结并如图28所示，在丙酮/H2O(aw＝0.3/0.4/0.5)中得到游离形式D型。丙酮/H2O(aw＝0.3)体系的上清液在浆料竞争实验后用KF检查，KF结果显示最终的水分活度为约0.34。
根据游离形式A型和B型的浆料竞争实验，当aw低于0.2时得到游离形式B型，当aw大于0.3时得到游离形式A型。根据游离形式A型和D型的浆料竞争实验，当aw大于0.3时，得到游离形式D型。与游离形式A型相比，游离形式D型是更稳定的水合物形式。
表2-2游离形式A型和B型的热力学关系研究的总结
表2-3游离形式A型和B型的热力学关系研究的总结(包括溶解度测试)
表2-4游离形式A、B和D型的热力学关系研究的总结
表2-5游离形式A型和D型的热力学关系研究的总结(aw从0.3至0.5)
实施例2.化合物(I)游离形式的表征
pKa测试
采用分光光度法(UV测量pKa)和电位法(pH测量pKa)进行化合物(I)游离形式的pKa测试。
1.对于UV测量pKa，pKa值是通过监测化合物电离时UV吸光度随pH的变化来确定的。
2.对于pH测量pKa，pKa值是通过检查所得滴定曲线的形状并将化合物电离行为的合适理论模型拟合到滴定数据来确定的。
使用MeOH作为共溶剂进行pKa测试，psKa代表在水/共溶剂混合物中测量的化合物的表观pKa值，并且psKa值是在MeOH浓度为～30％、～40％和～50％时测试的。使用pKa值的Yasuda-Shedlovsky外推程序将pKa值外推至0％有机物含量。
测试的pKa结果和计算的pKa结果总结在表3-1中。通过UV测量测试的一项pKa结果(2.21)超出了有效pH范围，并且推荐pH测量测试的pKa结果。游离形式的形态分析图在图29(UV测量)和图30(pH测量)中所示。游离形式的形态分析结构在图31中所示。
表3-1 pKa测试结果的总结
1.由于Yasuda-Shedlovsky外推法中使用的pKa值在滴定过程中超出了有效pH范围2-12，因此应以UV测量得到的pKa1作为参考。(在MeOH浓度为36.4％、48.2％和63.9％时，psKa值分别为1.84、1.56和1.27)
2.用MarvinBeans 5.6.0.2计算。
Log D7.4测试
为了确定化合物(I)游离形式的分配系数，在室温在正辛醇/水(pH＝7.4)系统中通过分配摇瓶法测定游离形式D型的Log D7.4。详细过程总结如下。
1.通过将10mL正辛醇和10mL水缓冲液添加到玻璃瓶中并保持其滚动24h来预平衡正辛醇和水缓冲液。相分离后得到相互饱和的正辛醇和水缓冲液。
2.称取约1.0mg样品放入3mL玻璃瓶中，该瓶内部含有1.0mL饱和正辛醇(在上述步骤1中得到)，并通过超声加速溶解。
3.将1.0mL互补饱和水性缓冲液添加到小瓶中。
4.准备样品一式三份。将玻璃瓶密封并在25℃在旋转混合器上混合24h。
5.旋转后将相分离。
6.通过HPLC测定各相中化合物的浓度。将在正辛醇相中的样品通过添加100μL样品溶液和900μL ACN/H2O(v/v，3:1)稀释剂稀释10倍并充分混合。
7.分配系数(称为Dow)的计算为在正辛醇相中测试化合物(离子化和非离子化)的浓度除以在水相中的相应浓度。LogD7.4的计算为基于三次运行的Dow的log10的平均值。
详细结果在图30中所示，并且结果显示游离形式的LogD7.4为2.23。
表3-2 LogD7.4测试结果的总结
LOQ：0.02μg/ml
络合稳定性常数测试
为了确定化合物(I)游离形式的络合稳定性常数(K1:1)，在RT测试游离形式D型在不同浓度的HPβCD溶液和SBECD溶液中的溶解度。将～5mg的固体悬浮于1mL的每种介质(剂量浓度在～5mg/mL)中。如果得到澄清溶液，则将额外的固体添加到样品中以产生悬浮液。通过搅拌(1000rpm)24小时平衡悬浮液。将悬浮液离心以得到沉淀物和上清液。过滤后测定上清液的溶解度和pH，并得到分离的沉淀物的XRPD。
详细的溶解度结果总结于表3-3中。在不同浓度HPβCD溶液和SBECD溶液中的游离形式D型的溶解度曲线在图32中所示。HPβCD和SBECD的络合稳定性常数(K1:1)分别地计算为1529M-1和3831M-1(通过Higuchi-Connors相溶解度法计算)，并且数据表明AL型络合物由HPβCD和SBECD形成。在HPβCD溶液和SBECD溶液中在溶解度评估期间没有观察到形式变化，并且XRPD图谱显示在图33和图34中。
表3-3络合稳定性常数测试结果的总结
表3-4络合稳定性常数计算的总结
*25％ HPβCD(或SBECD)溶液(w/w)是通过将2.5g HPβCD(或SBECD)添加到7.5mL水中来制备的。20％/15％/10％/5％溶液是通过将25％溶液稀释得到的。用于计算的HPβCD和SBECD的分子量分别为1618.5和1217。
实施例3.盐的形成和表征
根据游离形式A型的近似溶解度(表9-5)和化合物(I)的模拟pKa(3.00/羧酸、4.24/吡啶、7.78/哌嗪和8.44/哌啶，用MarvinBeans 5.6.0.2模拟)，盐筛选被设计并在96种条件下使用在6种溶剂系统中的16种抗衡离子进行。将游离形式的A型和相应的抗衡离子以1:1的摩尔比在六种溶剂(MeOH、THF、EtOAc、丙酮、IPA和ACN/H2O(19:1，v/v))中混合，然后在RT搅拌3天。离心后，将所得固体在室温在真空下干燥过夜，然后通过XRPD进行分析(表4-1)。应用在5℃的浆料和蒸发来诱导固体沉淀，以在盐筛选中得到澄清溶液。根据XRPD结果，得到了10种结晶盐(17种形式)并进行了表征，并且表征结果总结在表4-2中。详细的表征结果显示在实施例7中。
以不同的配料比进行了六次额外的HCl盐形成实验。实验和结果总结在表4-3中。对B/C/D/E型HCl盐形式进行了观察和表征，表征结果总结在表4-2中。详细的表征结果显示在实施例7中。
表4-1盐形成实验的总结
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*在RT蒸发后得到固体。#在5℃蒸发后得到固体。
表4-2化合物(I)的盐形式的表征
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*起始温度。#放热峰。
表4-3额外的HCl盐形成实验的总结
盐的制备和表征
与其他盐形式相比，D型HCl盐、B型延胡索酸盐和B型硫酸盐表现出更好的固态性质，并选择这三种盐进行500mg规模的重新制备。在重新制备实验期间得到了F型HCl盐(新形式)、A型延胡索酸盐和B型硫酸盐，并选择这三种形式进行溶解度评价。三种盐的制备过程总结于表4-4中。
表4-4三种盐形式的制备过程
F型HCl盐
F型HCl盐是在重新制备D型HCl盐期间得到的，详细的制备过程总结在表4-4中。F型HCl盐的XRPD图显示在图35中。样品的TGA/DSC结果(图36)显示，直到190℃温度重量损失3.4％，并且在249.5℃(峰值)和288.1℃(峰值)有两个吸热峰。1H NMR谱(图37)显示没有ACN信号。HPLC/IC结果显示Cl-与游离形式的摩尔比为2.2:1.0。F型HCl盐的DVS图显示，在25℃从0％RH至80％RH，水分吸收为2.3％(图38)。DVS测试后没有观察到形式变化(图39)。
B型硫酸盐
B型硫酸盐是在丙酮中的盐形成实验期间得到的，并选择该形式进行500mg规模的重新制备。B型硫酸盐的详细制备过程总结于表4-4中。重新制备的B型硫酸盐的XRPD图显示在图40中。样品的TGA/DSC结果(图41)显示，直到200℃重量损失4.8％，并在86.4℃(峰值)、255.3℃(峰值)和279.7℃(峰值)有三个吸热峰。1H NMR谱(图42)显示没有丙酮的信号。HPLC/IC结果显示SO4 2-与游离形式的摩尔比为1.0:1.0。B型硫酸盐的DVS图显示，在25℃从0％RH至80％RH，水分吸收为7.2％(图43)。在DVS测试之后观察到两个额外的峰(用箭头标记)(图44)。
A型延胡索酸盐
B型延胡索酸盐样品是在THF/EtOAc/丙酮中的盐形成实验期间得到的。选择该形式进行500mg规模的重新制备。尽管得到了A型延胡索酸盐，但B型延胡索酸盐的详细制备过程总结于表4-4中。A型延胡索酸盐的XRPD图显示在图45中。样品的TGA/DSC结果(图46)显示，直到170℃重量损失6.6％，并在158.9℃(峰值)有一个吸热峰。1H NMR谱(图47)显示在A型延胡索酸盐中丙酮与游离形式的摩尔比为约0.01:1.0(～0.08％)，且延胡索酸与游离形式的摩尔比为1.0:1.0。A型延胡索酸盐的DVS图显示，在25℃从0％RH至80％RH，水分吸收为6.1％(图48)。在DVS测试后A型延胡索酸盐的结晶度降低(图49)。
实施例4.盐形式和游离形式的评估
选择F型HCl盐、A型延胡索酸盐和B型硫酸盐作为盐形式以比较不同盐和游离形式A型的研磨稳定性和溶解度。
研磨稳定性
为了比较游离形式A型、B型硫酸盐、A型延胡索酸盐和F型HCl盐的研磨稳定性，将每种固体样品约30mg添加到研钵中，然后手动研磨约5分钟。在研磨后游离形式A型、B型硫酸盐、A型延胡索酸盐和F型HCl盐结晶度降低，并且结果在图50-53中所示。
在pH缓冲液(3.0-8.0)、20％Captisol和水中的平衡溶解度
游离形式A型、B型硫酸盐、A型延胡索酸盐和F型HCl盐在50mM pH缓冲液(pH＝3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0)、20％ Captisol(pH＝5.0,w/v)和水中的平衡溶解度是采样时间在24小时在RT(约21℃)进行的。将～5mg的固体悬浮于1mL每种介质(剂量浓度在5mg/ml)中。如果得到澄清溶液，则将额外的固体添加到样品中以产生悬浮液。通过搅拌(1000rpm)平衡悬浮液。将悬浮液离心以得到沉淀物和上清液。
在过滤后测试上清液的溶解度和pH，并通过XRPD测试分离的沉淀物。平衡溶解度结果总结于表5-1中。XRPD结果显示在图54-61中。
1.在所有介质中平衡(在pH＝4.0缓冲液中得到的澄清溶液)24小时后，没有观察到游离形式A型的形式变化。在所有介质中平衡24小时后，观察到三种盐形式的形式变化(水中的B型硫酸盐除外)。
2.游离形式A型在pH＝4.0缓冲液中显示出最高溶解度(>17.9mg/mL，50mM柠檬酸盐缓冲液，最终pH＝4.8)。A型延胡索酸盐在pH＝6.0缓冲液中显示出最高溶解度(20.6mg/mL，50mM柠檬酸盐缓冲液，最终pH＝5.1)。F型HCl盐和B型硫酸盐在pH缓冲液中显示出低溶解度(<8mg/mL)。
表5-1在RT平衡溶解度结果的总结
S：溶解度(mg/mL)；FC：形式变化；N：固体形式未改变；-：样品不足以进行测试；
1/2/3/4/5：新形式1/2/3/4/5；A：游离形式A型；A+：游离形式A型+额外峰；
低：低结晶度；
1.添加约～50mg样品后得到的澄清溶液。
#：将20mg游离形式A型添加到1mL缓冲液中并平衡约20分钟后得到的悬浮液。然后在24小时平衡后悬浮液转变成澄清溶液。
*：添加5mg样品后得到的澄清溶液。添加更多样品以产生悬浮液。溶解度低于5mg/mL，在溶解度测试期间固体可能会沉淀。
在pH缓冲液(pH 4.0-6.0)中用pH调节的平衡溶解度
游离形式A型和A型延胡索酸盐在50mM pH＝4.0和pH＝6.0缓冲液中显示出更高的溶解度。为了区分在pH 4.0至6.0范围内在不同pH下的溶解度，所有四种材料的溶解度均在50mM pH＝4.0、5.0和6.0柠檬酸盐缓冲液以及pH＝6.0磷酸盐缓冲液(用pH调节)中测试。具体而言，将～5mg的固体悬浮于1mL的每种介质(剂量浓度在5mg/mL)中。如果得到澄清溶液，则将额外的固体添加到样品中以产生悬浮液。通过搅拌(1000rpm)24小时平衡悬浮液。当最终pH移至0.3以上时调节悬浮液的pH，并且在pH调节后将样品再搅拌1.5小时。将悬浮液离心以得到沉淀物和上清液。过滤后测试上清液的溶解度、纯度和pH，并通过XRPD测试分离的沉淀物。平衡溶解度结果总结于表5-2中。XRPD结果显示在图62-65中。
1.在所有介质中平衡(在pH＝4.0缓冲液中得到澄清溶液)24小时后，没有观察到游离形式A型的形式变化。在所有介质中平衡24小时后，观察到三种盐形式的形式变化(B型硫酸盐在水中没有表现出形式变化)。
2.游离形式A型在pH＝4.0缓冲液中显示出最高溶解度(>36.9mg/mL，50mM柠檬酸盐缓冲液，最终pH＝4.2)。A型延胡索酸盐在pH＝5.0缓冲液中显示出最高溶解度(19.3mg/mL，50mM柠檬酸盐缓冲液，最终pH＝4.9)。F型HCl盐和B型硫酸盐在pH缓冲液中显示出低溶解度(<6.8mg/mL)。
表5-2在RT在pH＝4.0/5.0/6.0缓冲液中的平衡溶解度结果的总结
S：溶解度(mg/mL)，FC：形式改变，N：固体形式未改变，-：样品不足以进行测试。
3/4/6/7/8：新形式3/4/6/7/8。A：游离形式A型。低；低结晶度。
*：观察到pH偏移(＞0.3)，并用相应的固体(柠檬酸或柠檬酸三钠或Na2HPO4或NaH2PO4)将pH调节至目标pH。
#：pH调节后得到澄清溶液，并向生成的悬浮液中添加额外的固体。将样品再搅拌～1.5小时。
实施例5.预制剂开发
原位盐溶解度测试
游离形式在pH＝4.0缓冲液中显示出高溶解度(>36.9mg/mL，50mM柠檬酸盐缓冲液，最终pH＝4.2)，以及A型延胡索酸盐在pH＝5.0缓冲液中显示出高溶解度(19.3mg/mL，50mM柠檬酸盐缓冲液，最终pH＝4.9)。选择柠檬酸和延胡索酸用游离形式D型进行原位盐溶解度测试。
对于柠檬酸原位盐形成，将～50mg游离形式D型和1.1当量的柠檬酸添加到5mL小瓶中，并添加1.1mL水以溶解样品。样品几乎澄清(观察到很少固体)并过滤以进行溶解度测试。在水中含有1.1当量柠檬酸的游离形式D型的测试浓度为39.3mg/mL(最终pH＝3.4)。
对于延胡索酸原位盐形成，将～5mg游离形式D型和1.1当量的延胡索酸添加到5mL小瓶中，并添加4.2mL水以溶解样品。样品几乎澄清(观察到很少固体)并过滤以进行溶解度测试。在水中含有1.1当量延胡索酸的游离形式D型的测试浓度为1.1mg/mL(最终pH＝4.0)。
根据来自原位盐形成样品的数据(图66)，在样品制备期间观察到的少量固体可能是不溶性杂质。结果表明，在游离形式D型中保留时间约为9分钟的一种杂质在柠檬酸溶液和延胡索酸溶液中消失，因此可以在纯度和浓度测试之前过滤该杂质。
原位盐形成和溶解度评价结果总结于表6-1中。与柠檬酸的原位盐形成显示出更高的溶解度，选择柠檬酸进行进一步的原位盐形成和进一步的预制剂研究。
表6-1原位盐溶度测试结果总结
*：游离形式D型的初始纯度为99.6％。
固体柠檬酸盐样品的制备
将约35mg游离形式D型和9.6mg柠檬酸(～1当量)溶解于1mL水(～50mM)中，并使样品稍微混浊并过滤以得到上清液。将得到的上清液在RT真空干燥，并得到无定形样品。将无定形样品分别在EtOH和EtOAc中搅拌9天。XRPD结果显示样品在溶剂中搅拌后仍然是无定形的(图67)。
得到了游离形式D型、无定形样品以及游离形式D型+1当量柠檬酸的混合物的1HNMR。结果显示在图68-72中。观察到样品的1H NMR信号发生偏移。游离形式D型和无定形样品的XPS(图73)显示两个样品的氮峰发生偏移，表明潜在的盐形成。
在柠檬酸盐缓冲液中游离形式D型的溶解度曲线
为了了解在不同浓度和pH的柠檬酸盐缓冲液中游离形式D型的溶解度曲线，在RT测试了在不同缓冲液浓度(10/20/50/100mM)和不同pH(2.8-5.5)的柠檬酸盐缓冲液中游离形式D型的平衡溶解度。将～5mg的固体悬浮于1mL每种介质(剂量浓度5mg/ml)中。如果得到澄清溶液，则将额外的固体添加到样品中以产生悬浮液。通过搅拌(1000rpm)24小时平衡悬浮液。将悬浮液离心以得到沉淀物和上清液。过滤后测试上清液的溶解度和pH，并通过XRPD测试分离的沉淀物。平衡溶解度结果总结于表6-2中，并且在柠檬酸盐缓冲液中游离形式D型的溶解度曲线显示于图74中。XRPD结果显示在75至图78中。在所有缓冲液中平衡24小时后，没有观察到游离形式D型的形式变化。当pH降低或缓冲液浓度增加时，游离形式D型的溶解度增加。测试的最高溶解度为56.8mg/mL(100mM柠檬酸盐缓冲液，最终pH＝4.9)。
表6-2在RT在柠檬酸盐缓冲液中平衡溶解度结果的总结
实施例6.游离形式的稳定性评估
在柠檬酸盐缓冲液中的溶液稳定性
测定了在10mM柠檬酸盐缓冲液(pH 4.3,1mg/mL)和100mM柠檬酸盐缓冲液(pH4.1,40mg/mL)中游离形式D型的溶液稳定性。在100mM pH＝4.1的柠檬酸盐缓冲液中的40mg/mL游离形式D型的储备溶液略显浑浊，并且在悬浮液通过0.45μm PTFE过滤器过滤后开始稳定性实验。在10mM pH＝4.3柠檬酸盐缓冲液中的1mg/mL游离形式D型的储备溶液是澄清的，并且在稳定性实验开始前未过滤。稳定性样品分别在5℃和25℃下储存28天。储存28天后，取出稳定性样品进行HPLC测试和pH测试。
在10mM柠檬酸盐缓冲液(pH 4.3)中的1mg/mL游离形式D型在25℃保持28天变得混浊并呈黄色，且在5℃保持28天变成黄色溶液。在100mM柠檬酸盐缓冲液(pH 4.1)中的40mg/mL游离形式D型溶液在5℃保持28天变得混浊，并在25℃保持28天仍然为澄清溶液。目视观察如图79所示。
稳定性结果总结于表7-1中。在5℃和25℃储存28天后，在柠檬酸盐缓冲液中的1mg/mL游离形式D型的含量降至68.4％和11.6％。在5℃和25℃保持28天在100mM柠檬酸盐缓冲液中没有观察到40mg/mL游离形式D型的明显降解。稳定性样品的含量降低(5℃和25℃稳定性样品为95.0％和98.9％)。稳定性样品的色谱图叠加图显示在80和图81中。
表7-1在柠檬酸盐缓冲液中溶液稳定性实验的总结
游离形式D型的初始纯度为99.6％。
制剂溶液稳定性
测试了在5℃、25℃、40℃和60℃条件下在五种制剂中游离形式D型的溶液稳定性。五种制剂在表7-2中所示，并且表征结果总结于实施例7中。过程总结如下。
1.称取约544mg的游离形式D型至25mL容量瓶中，并制备5份(命名为制剂1/2/3/4/5)。
2.将约149mg柠檬酸添加至制剂1/2/3/4的容量瓶中。
3.将约2037mg相应的糖添加至制剂2/3/4的容量瓶中。(游离形式D型在糖存在时的溶解度在实施例7中所示)
4.用水稀释至制剂1/2/3/4的容积。
5.用pH＝4.0柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液稀释至制剂5的容积。(在柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液中的游离形式D型的溶解度在实施例7中所示。)
6.将样品超声约2分钟，并用0.45μm过滤器过滤以得到澄清溶液。
7.将每个制剂的约0.7mL溶液填充并密封到32个单独的HPLC小瓶中，并在相应条件下储存。
稳定性样品在5℃、25℃、40℃和60℃下保持28天。在储存1天、3天、7天、14天和28天后，取出在25℃、40℃和60℃的稳定性样品进行HPLC和pH测试。在储存28天后，取出在5℃的稳定性样品进行HPLC和pH测试。
表7-2用于稳定性试验的五种制剂的总结
在25℃、40℃、60℃条件下的稳定性实验
在25℃、40℃和60℃的所有稳定性样品仍然是澄清溶液。在制剂1至制剂5中在25℃、40℃和60℃条件下的游离形式的稳定性结果总结于表7-3至7-7中。
1.所有5种制剂在25℃储存28天后均未观察到明显降解。
2.所有5种制剂在40℃储存28天后均观察到1.3％-2％的降解。
3.所有5种制剂在60℃储存16天后均观察到约～7％的降解。
在RRT约为1.23的杂质是主要增长的杂质。杂质随着温度和时间的增加而增加，在制剂1至5中的杂质增加图在图82至图86中所示。稳定性样品的色谱图叠加图在图87至图101中所示。结果表明，在制剂中糖的存在不会影响稳定性。
表7-3制剂1的溶液稳定性评估实验的总结
初始纯度为99.01％。
*：由于校准曲线误差，未计算1/3/7天稳定性样品的含量。在稳定性实验后将稳定性样品储存在5℃条件下，并用14天稳定性样品进行测试。
#：稳定性样品在60℃条件下储存16天。
表7-4制剂2的溶液稳定性评价实验总结
初始纯度为99.01％。
*：由于校准曲线误差，未计算1/3/7天稳定性样品的含量。在稳定性实验后将稳定性样品储存在5℃条件下，并用14天稳定性样品进行测试。
-：在样品的色谱图中观察到基线波动，并且不能积分纯度。
#：稳定性样品在60℃条件下储存16天。
表7-5制剂3的溶液稳定性评估实验的总结
初始纯度为99.01％。
*：由于校准曲线误差，未计算1/3/7天稳定性样品的含量。在稳定性实验结束后将稳定性样品储存在5℃条件下，并用14天稳定性样品进行测试。
#：稳定性样品在60℃条件下储存16天。
表7-6制剂4的溶液稳定性评估实验的总结
初始纯度为99.01％。
*：由于校准曲线误差，未计算1/3/7天稳定性样品的含量。在稳定性实验结束后将稳定性样品储存在5℃条件下，并用14天稳定性样品进行测试。
-：注射错误且无法计算含量。
#：稳定性样品在60℃条件下储存16天。
表7-7制剂5的溶液稳定性评估实验的总结
初始纯度为99.01％。
*：由于校准曲线误差，未计算1/3/7天稳定性样品的含量。在稳定性实验后将稳定性样品储存在5℃条件下，并用14天稳定性样品进行测试。
#：稳定性样品在60℃条件下储存16天。
在5℃的稳定性实验
在5℃的一些稳定性样品在储存37天后变成悬浮液。然后将样品在5℃搅拌(1000rpm)两天，导致所有样品变成悬浮液。对在每种条件下的三个样品进行表征，以确定沉淀物的特性、在5℃柠檬酸盐的溶解度以及在5℃的稳定性。
1.分离搅拌后的制剂1/2/3/4/5的样品1，得到固体的XPRD/1H NMR，并测试上清液的纯度/含量/浓度/pH。
2.在搅拌后将制剂1/2/3/4/5的样品2在RT储存约1小时，并且固体溶解。测试溶液的纯度/含量/浓度。
3.在搅拌后将制剂1/2/3/4/5的样品3在RT超声约2-3分钟，并且固体溶解。
在表7-8至7-12中总结了在制剂1至5中在5℃稳定性样品的表征。XRPD结果显示在制剂1/2/3/4/5中在5℃得到的固体是无定形的(图102)，并且1H NMR显示在所有情况下的沉淀物可能是柠檬酸盐，其在固体中的柠檬酸和游离形式的摩尔比为约0.8:1至1:1(图108至图112)。在表7-8和7-12中所示的上清液浓度结果证实，在制剂1和5中得到的固体量少于在制剂2-4中的量，这表明糖的存在降低了在5℃的柠檬酸盐溶解度(从16.9mg/mL降至低至10.4mg/mL)。在5℃储存37天后，制剂1-5未观察到明显降解。一旦升温至室温，所有固体溶解在所有制剂中，这表明在rt柠檬酸盐的溶解度高于20mg/mL。稳定性样品的色谱图叠加图显示在图103至图107中。
表7-8在5℃在制剂1中溶液稳定性评估实验的总结
初始纯度为99.01％。
表7-9在5℃在制剂2中溶液稳定性评估实验的总结
初始纯度为99.01％。
表7-10在5℃在制剂3中溶液稳定性评估实验的总结
初始纯度为99.01％。
表7-11在5℃在制剂4中溶液稳定性评估实验的总结
初始纯度为99.01％。
表7-12在5℃在制剂5中溶液稳定性评估实验的总结
初始纯度为99.01％。
在具有乳糖的制剂中的溶液稳定性(剂量浓度40mg/mL)
测试了在40mg/mL浓度实施例6中的制剂2的物理和化学稳定性。通过将217.5mg游离形式样品(相当于～200mg API)、62.5mg柠檬酸和297mg乳糖转移至5mL容量瓶中并用水稀释至容积，来制备40mg/mL游离形式+柠檬酸+乳糖制剂。将得到的样品超声约2分钟并通过0.22um过滤器过滤。测试浓度为39.3mg/mL，并且溶液的pH为3.6。将约5mg无定形湿样品(制剂2在5℃得到的固体，实施例6)添加到1mL的40mg/mL制剂中，并在搅拌1小时后固体溶解。另取5mg无定形湿样品添加40mg/mL制剂中，并在搅拌1小时后固体溶解。所得溶液的测试浓度为41.6mg/mL，并且溶液的pH为3.6。将约5mg湿饼添加到40mg/mL制剂(～41.6mg/mL)中，将样品在5℃搅拌过夜，并得到悬浮液。将悬浮液在RT搅拌1小时，并得到澄清溶液。所得溶液的pH为3.7，并且溶液浓度为42.8mg/mL。该结果表明，浓度为40mg/mL的制剂物理稳定且未过饱和。当溶液在室温储存时，预计不会出现柠檬酸盐沉淀。
另外1mL的40mg/mL游离形式+柠檬酸+乳糖制剂在RT储存(用铝箔覆盖)1周。一周稳定性样品纯度为99.01％，并且pH为3.7。没有观察到明显的降解。稳定性样品的色谱图叠加图显示于图113中。
固态稳定性
确定了游离形式D型的固态稳定性。将大约30mg的每种固体样品添加到HPLC小瓶(通过密封并戳上几个针孔)，然后在25℃/60％RH、40℃/75％RH和60℃储存28天。
在储存1/3/7/14/28天后，取出固体进行HPLC和XRPD以分别评估化学和物理稳定性。
稳定性结果总结于表7-13中。在25℃/60％RH、40℃/75％RH和60℃储存28天后，未观察到明显的降解或形式变化。稳定性样品的XRPD叠加图显示在图114至图116中，并且稳定性样品的色谱图叠加图显示在图117至图119中。
表7-13固态稳定性评估实验的总结
*游离形式D型的初始纯度为99.62％。
FC：形式改变。N：形式没有改变。
总之，通过不同的结晶方法进行了化合物(I)游离形式的游离形式分离以及100个多晶型物和盐形成实验。得到了四种游离形式的结晶形式(命名为游离形式A、B、C和D型)和10种结晶盐(19种形式)。还确定了游离形式D型在HPβCD和SBECD中的pKa、Log D7.4和络合稳定性常数。
对游离形式A型、F型HCl盐、A型延胡索酸盐和B型硫酸盐进行平衡溶解度评估。游离形式A型在pH＝4.0缓冲液(>36.9mg/mL，50mM柠檬酸盐缓冲液，最终pH＝4.2)中显示出高溶解度。选择游离形式进行进一步开发。根据溶解度结果选择游离形式和柠檬酸进行进一步的预制剂研究。进行了具有柠檬酸的游离形式D型的溶解度、稳定性(固体和溶液)和预制剂实验。选择了具有1.05当量柠檬酸和173mM乳糖(40mg/mL)的化合物(I)游离形式的制剂进行进一步开发，并且该制剂在RT条件下储存7天后未表现出降解。
选择游离形式D型三水合物进行进一步开发。在热力学关系研究期间，当aw>0.3时得到游离形式D型，并且在较宽的RH范围(7％至84％)的条件下动力学稳定至少6周。柠檬酸盐提供了显着增强的水溶性(>50mg/mL相对于游离形式0.02mg/mL)以及良好的溶液稳定性。此外，它可以通过在水中简单地将柠檬酸和游离形式混合来方便地原位制备。作为结果，40mg/mL化合物(I)的游离形式的溶液(重量调整)、1.05当量柠檬酸和173mM乳糖(QS表示等渗)被确定作为用于毒理学研究的制剂。
实施例7.起始材料的表征
通过XRPD、TGA、DSC、LC-MS、PLM和1H NMR表征化合物(I)的起始材料。XRPD图(图120)显示了样品的低结晶度。在图121中，TGA曲线显示，直到130℃重量损失6.1％，然后从130℃到280℃持续重量损失10.9％，并且DSC曲线显示在72.4℃(峰值)、140.7℃(峰值)、159.8℃(峰值)、187.7℃(峰值)和194.3℃(峰值)有5个吸热峰。LC-MS结果(图122)显示样品的m/z为641.2。PLM(图123)显示样品是不规则颗粒且结块。1H NMR(图124)显示在样品中异丙胺与游离形式的摩尔比为约0.8:1.0。
起始材料的游离形式分离
游离形式分离过程总结如下：
1.将起始材料(SM)溶解或分散在相应的溶剂中。
2.将相应的酸(在总结表中的比例)添加到溶液或悬浮液中。
3.在5℃搅拌实验约10分钟至1小时，并用离心或过滤收集固体，然后用水冲洗。将固体在真空中干燥并表征。
在具有不同酸的不同溶剂中进行了四次游离形式分离实验。在DCM/HCl和CHCl3/HCl系统中得到固体。通过XRPD/1H NMR/IC对固体进行表征，并且两个样品均为结晶样品(命名为游离形式A型)，且不含异丙胺和残留Cl-。实验和结果总结在表9-1中。在RT测试了起始材料和游离形式A型的近似溶解度，并且起始材料在CHCl3中显示出更高的溶解度，而游离形式A型在CHCl3中显示出较低的溶解度(表9-2)。
考虑到在游离形式A型中检测到残留的Cl-并且HCl在分离期间可能与游离形式发生反应，因此调整了游离形式与HCl之间的比例。在CHCl3中用酸和起始材料的不同装料比进行了另外四个游离形式的分离实验。实验和结果总结在表9-3中。用HCl与起始原料为0.5:1的装料比在CHCl3中得到的固体显示出没有残留的异丙胺和Cl-，并且XRPD结果显示该固体为游离形式A型。
在游离形式分离过程中得到的所有固体显示在图125中。在CHCl3(0.5当量HCl)和DCM(1当量HCl)中得到的固体是一致的，并命名为游离形式A型。在CHCl3(0.9当量HCl)、CHCl3(0.8当量HCl)和CHCl3(1当量HCl)中观察到额外的衍射峰，这可能归因于HCl盐的部分形成。
选择CHCl3作为最终的游离形式分离溶剂，并选择装料比为0.5:1的HCl作为最终的酸。以8g规模进行游离形式分离，并且详细过程总结于表9-4中。得到不含残留异丙胺和0.35％ Cl-的游离形式A型(计算出在固体中Cl-与游离形式的摩尔比为约0.06:1)。8g游离形式A型的表征结果显示在实施例1中，并且该样品用于多晶型物和盐形成。
将8g游离形式A型用于进行形成实验，并重新进行游离形式分离，并且详细过程总结于表9-4中。在该过程的步骤3中得到的湿饼是新结晶形式，并且在真空干燥后新结晶形式转变为低结晶度样品(图126)。IC结果显示样品中Cl-的重量百分比为约1.6％(计算出的在固体中Cl-与游离形式的摩尔比为约0.3:1)。将固体在H2O/丙酮(10:1，v/v)中搅拌3天以除去潜在的HCl盐，然后真空干燥。最终得到另一种不含残留异丙胺和Cl-的新结晶形式，并将该形式命名为游离形式D型。游离形式D型的表征结果显示在实施例1中，并将该样品用于溶解度和稳定性评估。
表9-1游离形式分离实验和结果(I/II)
表9-2游离形式分离溶剂的近似溶解度结果
表9-3游离形式分离实验和结果(II/II)
表9-4游离形式分离过程
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起始材料的表征
通过XRPD、TGA、DSC、PLM、1H NMR、DVS和KF对起始材料表征。XRPD图(图127)显示起始材料的衍射峰与游离形式D型相似，但一些衍射峰发生了偏移。在图128中，TGA曲线显示，直到130℃重量损失7.1％，并且DSC曲线显示在85.8℃(起始)有一个吸热峰。1H NMR结果显示于图129中。PLM(图130)显示样品为棒状颗粒。DVS结果(图131)显示，当湿度从10％RH变化至80％RH时，水分吸收为0.7％，并且在DVS测试后没有观察到形式变化(图132)。KF结果显示样品中的含水量为2.7％。由于KF结果与TGA结果不一致，进行了一些实验。将约100mg的起始材料在环境条件下在敞口瓶和密闭瓶中储存一个周末。对两个样品进行了TGA和KF测试(图133)。根据表征结果，样品的含水量与环境湿度相关，并进行单晶测定以确认含水量。
近似溶解度和溶剂缩写
在RT测试化合物(I)游离形式A型的近似溶解度(表9-5)以指导多晶型物和盐形成实验。将大约2mg固体添加到3-mL玻璃瓶中。然后将下表中的溶剂逐步添加(每步50-50-200-700-1000μL)到小瓶中并搅拌直至固体溶解或达到1mL的总体积。溶解度结果用于指导在多晶型物形成中的溶剂选择。
表9-5在RT游离形式A型的近似溶解度
表9-6溶剂缩写表
缩写 溶剂 缩写 溶剂
MeOH 甲醇 THF 四氢呋喃
EtOH 乙醇 2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
IPA 异丙醇 ACN 乙腈
MEK 甲基乙基酮 CHCl3 氯仿
MIBK 4-甲基-2-戊酮 DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯 DMAc 二甲基乙酰胺
IPAc 乙酸异丙酯 NMP 甲基吡咯烷酮
MTBE 甲基叔丁基醚 H2O 水
DCM 二氯甲烷 CPME 环戊基甲基醚
DMF 甲基甲酰胺 正丁醇 正丁醇
化合物(I)游离形式的多晶型物
使用化合物(I)游离形式A型作为起始材料，在100个条件下进行多晶型物形成实验。所用的方法和鉴定的结晶形式总结于表9-7中。
表9-7游离形式多晶型物形成的总结
方法 数量 结果
在RT的浆料 19 A型、B型
在50℃的浆料 18 A型、B型
缓慢蒸发 9 A型、B型
液体蒸气扩散 10 A型、B型
温度循环 12 A型、B型
聚合物诱导结晶 4 A型
固体蒸气扩散 12 A型、B型、C型
反溶剂添加 16 A型、B型
总计 100 A型、B型、C型
在RT的浆料
浆料实验是在RT在19种不同的溶剂系统中进行的。将～20mg游离形式A型悬浮在HPLC小瓶中的0.5mL的相应溶剂中。将悬浮液在RT磁力搅拌(～1000rpm)约7天后，分离剩余的固体用于XRPD分析。在表9-8中总结的结果表明生成了游离形式A型和游离形式B型。
表9-8在RT的浆料转化实验的总结
*：在蒸发后得到固体。
在50℃的浆料
浆料实验是在50℃在18种不同的溶剂系统中进行的。将约20mg的游离形式A型悬浮在HPLC小瓶中的0.5mL相应溶剂中。将悬浮液在50℃磁力搅拌(～1000rpm)约3天后，观察到游离形式A型和游离形式B型。结果总结于表9-9中。
表9-9在50℃的浆料转化实验的总结
*：在蒸发后得到固体。
缓慢蒸发
在9种条件下进行缓慢蒸发实验。将大约20mg游离形式A型溶解在3-mL玻璃瓶中的相应溶剂中。所有样品均使用PTFE膜(0.45μm孔径)过滤，并将滤液用于后续步骤。将小瓶通过密封(戳上几个针孔)并在RT缓慢蒸发。观察到游离形式A型，结果总结于表9-10中。
表9-10缓慢蒸发实验的总结
溶剂(v/v) 结果
MeOH/EtOAc,(1:1) A型
MeOH/ACN,(8:5) A型
MeOH/H2O,(97:75) A型
MeOH/甲苯,(1:1) A型
MeOH/丙酮,(31:25) A型
MeOH/2-MeTHF,(1:1) A型
EtOH A型
EtOH/DCM,(2:1) A型
液体蒸气扩散
在10种条件下进行液体蒸气扩散。将大约20mg的游离形式A型溶解在3mL小瓶中的0.5-1.2mL的适当溶剂中。过滤溶液以得到澄清溶液。然后将该溶液放入装有4mL相应挥发性溶剂的20mL小瓶中。将20mL小瓶用盖子密封并保持在RT，使有机蒸气有足够的时间与溶液相互作用。观察到游离形式A型和游离形式B型，并且结果总结于表9-11中。
表9-11液体蒸气扩散实验总结
*：在蒸发后得到固体。
温度循环
在12种不同的溶剂系统中进行了从50℃至5℃(0.1℃/min，三个循环)的温度循环实验。将约20mg游离形式A型悬浮在HPLC小瓶中的0.5mL的相应溶剂中。将悬浮液磁力搅拌(～1000rpm)约5天后，观察到游离形式A型和游离形式B型。结果总结于表9-12中。
表9-12温度循环实验的总结
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*：在蒸发后得到固体。
聚合物诱导结晶
聚合物诱导结晶是在4种条件下进行的。将大约20mg游离形式A型溶解在3mL玻璃瓶中的相应溶剂中。所有样品均使用PTFE膜(0.45μm孔径)过滤，并将滤液用于后续步骤。将约2mg相应的聚合物添加到滤液中，然后用密封小瓶(戳上几个针孔)并在RT缓慢蒸发。观察到游离形式A型，并且结果总结于表9-13中。
表9-13聚合物诱导结晶实验的总结
聚合物混合物A：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚醋酸乙烯酯(PVAC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)(质量比为1:1:1:1:1:1)聚合物混合物B：聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)(质量比1:1:1:1:1)。
固体蒸气扩散
固体蒸气扩散是在12种条件下进行的。将大约20mg的游离形式A型添加到3mL小瓶中。然后将固体放入装有4mL相应挥发性溶剂的20mL小瓶中。将20mL小瓶用盖子密封并保持在RT，使有机蒸气有足够的时间与固体相互作用。在20天蒸发后，观察到游离形式A型和游离形式B型，并且结果总结于表9-14中。
表9-14固体蒸气扩散实验的总结
溶剂 结果
H2O A型
DCM A型
CHCl3 A型
EtOH C型
MeOH A型
ACN A型
THF A型
丙酮 A型
EtOAc A型
EtOAc A型
IPA B型
DMSO A型
反溶剂添加
在16种条件下进行反溶剂添加。将约20mg的游离形式A型溶解在相应的溶剂中。过滤溶液以得到澄清溶液并将溶液磁力搅拌(～1000rpm)。随后缓慢添加反溶剂直至出现沉淀或反溶剂的总体积达到5mL。分离得到的沉淀物用于XRPD分析。在表9-15中的结果显示生成了游离形式A型和游离形式B型。
表9-15反溶剂添加实验的总结
*：在蒸发后得到固体。
盐命中(Salt Hits)表征
HCl盐
在盐形成和再制备实验期间得到了六种HCl盐形式，称为A型、B型、C型、D型、E型和F型HCl盐。该形式的XRPD叠加图显示在图134中。A型、B型和C型HCl盐样品是通过游离形式分别与在MeOH或THF、EtOAc和ACN中的1当量HCl的反应得到的。在RT真空干燥5小时后，B/C型HCl盐转化为E型HCl盐。D型HCl盐是通过游离形式与在乙腈溶液中的2当量HCl的反应得到。F型HCl盐是在重新制备D型HCl盐期间得到的。对A型、D型、E型和F型HCl盐进行了TGA/DSC/1H NMR/HPLC/IC。
在图135中的A型HCl盐的TGA/DSC曲线显示，直到140℃重量损失3.6％，并在70.9℃(峰值)、98.5℃(峰值)和221.2℃(起始)有三个吸热峰。1H NMR谱(图136)显示没有THF信号。HPLC/IC结果显示Cl-与游离形式的摩尔比为0.3:1.0。
在图137中的D型HCl盐的TGA/DSC曲线显示，直到200℃重量损失4.4％，并在231.6℃(峰值)、263.0℃(峰值)和286.6℃(起始)有三个吸热。1H NMR谱(图138)显示样品中ACN与游离形式的摩尔比为0.1:1(0.8％)。HPLC/IC结果显示Cl-与游离形式的摩尔比为1.8:1.0。在图139中的E型HCl盐的TGA/DSC曲线显示，直到200℃重量损失3.2％，并在272.4℃(峰值)和281.2℃(峰值)有两个吸热峰。1H NMR谱(图140)显示没有EtOAc的信号。HPLC/IC结果显示Cl-与游离形式的摩尔比为2.4:1.0。
F型HCl盐的表征结果总结在实施例3中。
硫酸盐
在盐形成实验期间得到了两种硫酸盐形式，称为A型硫酸盐和B型硫酸盐。该形式的XRPD叠加图显示在图141中。A型和B型硫酸盐样品是通过游离形式分别与在MeOH和EtOAc中的1当量硫酸反应得到的。对A型和B型硫酸盐进行TGA/DSC/1H NMR/HPLC/IC。
A型硫酸盐的1H NMR谱(图142)显示没有MeOH的信号。A型硫酸盐的样品量不足以进行TGA/DSC/HPLC/IC测试。
在图143中的B型硫酸盐的TGA/DSC曲线显示，直到200℃重量损失2.6％，并在66.7℃(峰值)、259.5℃(峰值)和280.0℃(峰值)有三个吸热峰。1H NMR谱(图144)显示没有丙酮的信号。HPLC/IC结果显示SO4 2-与游离形式的摩尔比为1.0:1.0。
马来酸盐
在盐形成实验期间得到了两种马来酸盐形式，称为A型和B型马来酸盐。该形式的XRPD叠加图显示在图145中。A型和B型马来酸盐样品是通过游离形式分别与在THF和ACN/H2O(19:1,v/v)中的1当量的马来酸反应得到的。对A型和B型马来酸盐进行了TGA/DSC/1HNMR。
在图146中A型马来酸盐的TGA/DSC曲线显示，直到130℃重量损失7.3％，并在66.1℃(峰值)、116.4℃(峰值)和140.9℃(峰值)有三个吸热峰。1H NMR谱(图147)显示THF与游离形式的摩尔比为约0.3:1.0(～2.6％)，并且马来酸与游离形式的摩尔比为1.1:1.0。
在图148中B型马来酸盐的TGA/DSC曲线显示，直到140℃重量损失10.3％，并在56.0℃(起始)和193.6℃(峰值)有两个吸热峰。1H NMR谱(图149)显示没有ACN的信号并且马来酸与游离形式的摩尔比为1.0:1.0。
酒石酸盐
在盐形成实验期间得到了一种酒石酸盐形式，称为A型酒石酸盐。该形式的XRPD图显示在图150中。A型酒石酸盐样品是通过游离形式与在ACN/H2O(19:1，v/v)中的1当量酒石酸反应得到的。对A型酒石酸盐进行了TGA/DSC/1H NMR。
在图151中A型酒石酸盐的TGA/DSC曲线显示，直到160℃重量损失16.1％，并在89.5℃(峰值)、124.0℃(峰值)、141.9℃(峰值)和209.8℃(峰值)有四个吸热峰。1H NMR谱(图152)显示没有ACN的信号，并且酒石酸与游离形式的摩尔比为1.2:1.0。
延胡索酸盐
在盐形成和再制备期间得到了四种延胡索酸盐形式，称为A型、B型、C型和D型延胡索酸盐。该形式的XRPD叠加图显示在图153中。A型延、B型和C型胡索酸盐样品是通过游离形式分别与在MeOH、THF或EtOAc或丙酮和ACN/H2O(19:1，v/v)中的1当量延胡索酸反应得到的。在丙酮中重新制备B型延胡索酸盐期间观察到D型延胡索酸盐，在真空干燥过夜后该样品转变为A型和B型延胡索酸盐的混合物。对A型、B型和C型延胡索酸盐进行了TGA/DSC/1HNMR。
在图154中A型延胡索酸盐的TGA/DSC曲线显示，直到175℃重量损失6.2％，并在72.6℃(峰值)、165.1℃(峰值)和214.4℃(峰值)有三个吸热峰。1H NMR谱(图155)显示延胡索酸与游离形式的摩尔比为1.1:1.0。在图156中B型延胡索酸盐的TGA/DSC曲线显示，直到160℃重量损失7.3％，并且在107.2℃(起始)、134.1℃(起始)和218.5℃(峰值)有三个吸热峰。1H NMR谱(图157)显示没有THF的信号，并且延胡索酸与游离形式的摩尔比为0.9:1.0。
在图158中C型延胡索酸盐的TGA/DSC曲线显示，直到170℃重量损失9.9％，并且在70.8℃(峰)和167.0℃(峰)有两个吸热峰。1H NMR谱(图159)显示没有ACN的信号，并且延胡索酸与游离形式的摩尔比为1.2:1.0。
琥珀酸盐
在盐形成实验期间得到了三种琥珀酸盐形式，称为A型、B型和C型琥珀酸盐。该形式的XRPD叠加图显示在图160中。A型、B型和C型琥珀酸盐样品是通过游离形式分别与在THF、IPA和ACN/H2O(19:1，v/v)中的1当量琥珀酸反应得到的。对A型、B型和C型琥珀酸盐进行了TGA/DSC/1H NMR。
A型琥珀酸盐的1H NMR谱(图161)显示THF与游离形式的摩尔比为约0.03:1.0，并且琥珀酸与游离形式的摩尔比为1.0:1.0。
在图162中B型琥珀酸盐的TGA/DSC曲线显示，直到130℃重量损失5.4％，并在76.0℃(峰值)、117.6℃(峰值)和179.0℃(峰值)有三个吸热峰，并且在147.8℃(峰值)有一个放热峰。1H NMR谱(图163)显示IPA与游离形式的摩尔比为约0.3:1.0(～2.6％)，并且琥珀酸与游离形式的摩尔比为0.3:1.0。
在图164中C型琥珀酸盐的TGA/DSC曲线显示，直到150℃重量损失6.4％，并在72.9℃(峰值)、102.4℃(峰值)、119.3℃(峰值)、130.7℃(峰值)和205.3℃(峰值)有五个吸热峰。1H NMR谱(图165)显示没有ACN的信号，并且琥珀酸与游离形式的摩尔比为0.8:1.0。
三苯基乙酸盐
在盐形成实验期间得到了一种三苯基乙酸盐形式，称为A型三苯基乙酸盐。该形式的XRPD图显示在图166中。A型三苯基乙酸盐样品是通过游离形式与在THF中的1当量三苯基乙酸反应得到的。得到A型三苯基乙酸盐的TGA/DSC/1H NMR。
在图167中A型三苯基乙酸盐的TGA/DSC曲线显示，直到140℃重量损失6.1％，并在58.4℃(峰值)、148.8℃(峰值)和222.5℃(峰值)有三个吸热峰。1H NMR谱(图168)显示THF与游离形式的摩尔比为约0.5:1.0(～3.7％)，并且三苯乙酸与游离形式的摩尔比为1.0:1.0。
昔萘酸盐
在盐形成实验期间得到了一种昔萘酸盐形式，称为A型昔萘酸盐。该形式的XRPD图显示在图169中。A型昔萘酸盐样品是通过游离形式与在THF中的1当量昔萘酸反应得到的。得到A型昔萘酸盐的TGA/DSC/1HNMR。
在图170中A型昔萘酸盐的TGA/DSC曲线显示，直到130℃重量损失3.8％，并在67.9℃(峰值)、180.4℃(峰值)、213.6℃(峰值)和243.6℃(峰值)有四个吸热峰。1H NMR谱(图171)显示没有THF的信号，并且昔萘酸与游离形式的摩尔比为1.1:1.0。
Ca2+盐
在盐形成实验期间得到了一种Ca2+盐形式，称为A型Ca2+盐。该形式的XRPD图显示在图172中。A型Ca2+盐样品是通过游离形式与在ACN/H2O(19:1，v/v)中的1当量氢氧化钙反应得到的。得到A型Ca2+盐的TGA/DSC/1H NMR/HPLC/IC。
在图173中A型Ca2+盐的TGA/DSC曲线显示，直到150℃重量损失5.6％，并在76.2℃(峰值)和171.4℃(峰值)有两个吸热峰。1H NMR谱(图174)显示没有ACN的信号。HPLC/IC结果显示Ca+与游离形式的摩尔比为0.4:1.0。
氨丁三醇盐
在盐形成实验期间得到了两种氨丁三醇盐形式，称为A型和B型氨丁三醇盐。该形式的XRPD图显示在图175中。A型和B型氨丁三醇盐样品是通过游离形式分别与在IPA和ACN/H2O(19:1，v/v)中的1当量的氨丁三醇反应得到的。得到A型和B型氨丁三醇盐的TGA/DSC/1HNMR。
在图176中A型氨丁三醇盐的TGA/DSC曲线显示，直到140℃重量损失3.6％，并在65.3℃(峰值)、77.8℃(峰值)、86.2℃(峰值)、110.5℃(峰值)、124.7℃(峰值)和203.7℃(峰值)有六个吸热峰。1H NMR谱(图177)显示IPA与游离形式的摩尔比为约0.2:1.0(1.4％)，氨丁三醇与游离形式的摩尔比为1.8:1.0。
在图178中B型氨丁三醇盐的TGA/DSC曲线显示，直到150℃重量损失9.2％，并在90.2℃(峰值)、104.6℃(峰值)和127.9℃(峰值)有三个吸热峰。1H NMR谱(图179)显示没有ACN的信号，并且氨丁三醇与游离形式的摩尔比为1.3:1.0。
具有糖的游离形式D型的溶解度
为了确定不同糖对游离形式D型溶解度的影响，在RT测试了在糖(乳糖或蔗糖)存在时在pH＝5.0游离形式D型的平衡溶解度。将～35mg游离形式D型固体和9.6mg柠檬酸悬浮于1mL水中，并制备两个样品。将样品超声约2分钟，且样品几乎澄清(观察到很少固体)，并过滤得到澄清溶液，溶液的pH为3.5。将约68.5mg乳糖和蔗糖分别添加到两种溶液中。加糖后两个样品都是澄清的，并且两个样品的pH保持为3.5。通过添加1M NaOH将两种溶液的pH调节至5.1，在pH调节后无固体沉淀析出。还制备了另一个没有糖的样品，将～21mg的游离形式D型固体和5.8mg柠檬酸悬浮于1mL水中。
将三种溶液在5℃条件下储存三天，并且在冷却后无固体沉淀析出。测试了每个样品的浓度和pH。结果总结于图136中。
表9-16在RT在柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度结果的总结
*较弱的强度可能是由于XRPD测试的固体量有限所致。
在pH＝4.0和5.0柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液中游离形式D型的溶解度
在RT评估在pH＝4.0和5.0柠檬酸盐/磷酸盐中游离形式D型的平衡溶解度。将～35mg的固体悬浮于1mL的每种介质(剂量浓度在35mg/mL)中。通过搅拌(1000rpm)24小时平衡悬浮液。将悬浮液离心以得到沉淀物和上清液。在过滤后测试上清液的溶解度和pH，并通过XRPD测试分离的沉淀物。平衡溶解度结果总结于表9-17中，并且XRPD结果显示于图180和图181中。在pH＝4.0柠檬酸盐/磷酸盐中平衡24小时后得到低结晶度样品，并且在pH＝5.0柠檬酸盐/磷酸盐中平衡24小时后没有观察到游离形式D型的形式变化。
表9-17在RT在柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度结果的总结
*较弱的强度可能是由于XRPD测试的固体量有限所致。
含有NaCl的制剂开发
在选择糖之前，选择NaCl来调节制剂的渗透压。将～35mg游离形式D型与～9.6mg柠檬酸+～6.1mg NaCl在水中结合搅拌24小时，并得到悬浮液。在悬浮液中游离形式的浓度为0.60mg/mL(pH 3.8)。得到的固体是新形式(命名为X形式，图182)，HPLC/IC结果显示Cl-与游离形式之间的摩尔比为1.0:1.0。数据表明该样品是HCl盐。重做实验并在向～32mg/mLAPI+9.6mg/mL柠檬酸中添加1mL水后，立即得到澄清溶液(稍浑浊)，在添加NaCl后有固体沉淀析出。得到的固体为另一种新形式(命名为Y形式，图183)，并在真空干燥后Y形式转变为低结晶度样品。HPLC/IC结果显示Cl-与游离形式的摩尔比为1.2:1.0。
pH缓冲液的制备
1.pH＝3.0缓冲液(50mM HCl+KCl):
称取365.39mg KCl放入100mL容量瓶(VF)中，并添加0.1mL 1M HCl到VF中，并用水稀释至容积。
2.pH＝4.0缓冲液(50mM柠檬酸盐):
称取56.74mg柠檬酸和60.18mg柠檬酸三钠放入10mL容量瓶中，并用水稀释至容积。
3.pH＝5.0缓冲液(50mM柠檬酸盐)
称取11.12mg柠檬酸和95.38mg柠檬酸三钠放入10mL容量瓶中，并用水稀释至容积。
4.pH＝6.0缓冲液(50mM柠檬酸盐)
称取11.04mg柠檬酸和130.2mg柠檬酸三钠放入10mL容量瓶中，并用水稀释至容积。
5.pH＝6.0缓冲液(50mM磷酸盐)
称取8.7mg Na2HPO4和52.6mg NaH2PO4放入10mL容量瓶中，并用水稀释至容积。
6.pH＝7.0缓冲液(50mM磷酸盐)
称取23.47mg Na2HPO4和43.34mg NaH2PO4放入10mL容量瓶中，并用水稀释至容积。
7.pH＝8.0缓冲液(50mM磷酸盐)
称取31.64mg Na2HPO4和67.18mg NaH2PO4放入10mL容量瓶中，并用水稀释至容积。
仪器和方法
XRPD
对于XRPD分析，使用PANalytical X’Pert3 X射线粉末衍射仪。使用的XRPD参数列于表9-18中。
表9-18XRPD测试的参数
TGA和DSC
使用来自TA Instruments的TA Discovery5500/Q5000 TGA收集TGA数据。使用来自TA Instruments的TA Discovery2500/Q2000 DSC进行DSC。使用的详细参数显示在表9-19中。
表9-19TGA和DSC测试的参数
DVS
通过SMS(表面测量系统)DVS Intrinsic测量DVS。DVS测试参数显示在表9-20中。
表9-20DVS测试参数
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IC
ThermoFisher ICS-1100用于化学计量的离子色谱(IC)分析。具体方法显示在表9-21中。
表9-21 IC测试的参数
范围 IC(Thermo ICS1100)
柱 IonPac AS18分析柱(4×250mm)
流动相 25mM NaOH
进样量 25μL
流速 1.0mL/min
箱温 35℃
柱温 35℃
电流 80mA
运行时间 18mins
UPLC
使用Waters H-class UPLC(超高效液相色谱)进行纯度、溶解度、含量和稳定性测试。具体方法显示在表9-22、表9-23和表9-24中。
表9-22用于稳定性测定的色谱条件和参数(实施例6)
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表9-23用于稳定性测定的色谱条件和参数(实施例6)
表9-24用于溶解度测试的色谱条件及参数
KF
使用Metrohm 870KF Titrinoplus进行KF测试，并使用纯化水校准仪器，并且滴定试剂为由Sigma-Aldrich提供的R-Composite 5。使用HPLC级甲醇溶解样品。
1H NMR
使用MeOH-d6作为溶剂在Bruker 400M NMR光谱仪上收集1H NMR
显微镜
使用上海策威PXS9-T立体显微镜拍摄单晶样品的图像。使用来自Carl ZeissGerman的Axio Scope A1显微镜拍摄PLM图像。
实施例8.化合物(I)的PK测试。
材料和方法
动物
将五十(50)只近交系、6-8周龄、刚毛棉花鼠(Sigmodon hispidus)雌性和雄性棉鼠(来源：Sigmovir Biosystems,Inc.,Rockville MD)根据美国国立卫生研究院指南和Sigmovir机构动物护理和使用委员会批准的动物研究方案(IACUC方案#15)在兽医监督下饲养和处理。I期研究使用了15只动物且II期研究使用了35只动物。每组5只动物，包括3只雌性(每组中的前3只动物)和2只雄性(每组中的最后2只动物)。偶数动物组包括雄性和雌性的数量相同。将棉鼠饲养在透明的聚碳酸酯笼中，并随意提供标准的啮齿动物食物(Harlan#7004)和自来水。
化合物(I)赋形剂溶液的制备
为了制备赋形剂溶液，将125mg的无水柠檬酸和972mg的无水乳糖溶解在水中通过添加6mL至粉末中。将溶液涡旋。用水将最终体积调节至10mL，以使最终浓度为65mM无水柠檬酸和284mM无水乳糖。该溶液储存于4±2℃。
实验研究设计
I期PK研究。
第0天
步骤1.将15只年轻的刚毛棉花鼠(6-8周龄)分为3组(每组3只雌性和2只雄性)。在异氟烷麻醉下对所有动物进行耳检(Eartaged)、称重和眼出血以得到血清和血浆。用下表8-1中所示的溶液(50μl/100g动物)对所有动物进行鼻内治疗(在两个鼻孔中施用)。
表8-1：鼻内治疗方案
组 动物数量 治疗途径 化合物(I)的剂量 牺牲时间
1 5 IN 0.1mg/kg D4-5
2 5 IN 0.3mg/kg D4-5
3 5 IN 1.0mg/kg D4-5
第1天
步骤2.测量体重，收集临床观察结果(例如，外观、运动、姿势的变化)，并对所有动物重复步骤1中的治疗。
第2天
步骤3.测量体重，收集临床观察结果(例如，外观、运动、姿势的变化)，并对所有动物重复步骤1中的治疗。
第3天
步骤4.测量体重，收集临床观察结果(例如，外观、运动、姿势的变化)，并对所有动物重复步骤1中的治疗。
第4天
步骤5.测量体重，收集临床观察结果并对所有动物重复步骤1中描述的治疗。在1h后步骤6，对来自每组的一只动物进行末端放血，然后进行尸检包括大体病理学检查并收集BAL(右肺)和肺样品(左肺)用于PK评估。在3h后步骤7，对来自每组的第二只动物进行末端放血，然后进行尸检包括大体病理学检查并收集BAL和肺样品用于PK评估。
步骤8.对来自每组的第三只动物进行末端放血，然后进行尸检包括大体病理学检查并收集BAL和肺样品用于PK评估。
步骤9.对来自每组的第四只动物进行末端放血，然后进行尸检包括大体病理学检查并收集BAL和肺样品用于PK评估。
第5天
步骤10.对剩余动物测量体重并收集临床观察结果。对动物进行末端放血，然后进行尸检包括大体病理学检查并收集BAL和肺样品用于PK评估。
表8-2.样品采集时间和过程的总结
表8-3.确定施用体积(用于鼻内递送)。
体重(g) 测试材料体积(μL)
100-91 25
90-81 22.5
80-71 20
70-61 17.5
I期PK研究。
在I期研究中，当通过鼻内途径每天一次施用(QD)时，在年轻棉鼠刚毛棉花鼠中测试了三种不同剂量的化合物(I)：每天0.1mg/kg、0.3mg/kg和1mg/kg。给予的治疗连续进行5天。在最后一次治疗后，在最终化合物(I)施用后在1h、3h、6h、12h和24h收集肺、BAL和血浆进行PK分析，并根据要求运送至AIT Bioscience。总体而言，棉鼠对用化合物(I)治疗具有良好的耐受性。唯一显而易见的效果是用最高剂量的化合物(I)(1mg/kg/天)治疗的一只动物的血液凝固时间明显增加。由于血液凝固得太快，因此在末端出血的时间无法有效地从该动物收集血液。
PK分析的结果显示，在化合物(I)治疗的棉鼠的血浆和肺中可检测到化合物(I)(但在BALF中非常少)。观察到对在血浆和肺中的化合物(I)浓度的剂量依赖性影响，1mg/kg治疗导致在治疗后1hr在血浆和肺中检测到最高水平的化合物(I)，随后是0.3和0.1mg/kg剂量的化合物(I)。在治疗的动物的血浆和肺中可检测到的化合物(I)的水平保持升高数小时(取决于治疗的剂量)。
等同形式和范围
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此外，本发明涵盖其中来自一个或多个所列出的权利要求的一种或多种限制、要素、条款和描述性术语被引入另一个权利要求中的所有变化、组合和排列。例如，依赖于另一个权利要求的任何权利要求可被修改为包括在依赖于相同基础权利要求的任何其它权利要求中存在的一种或多种限制。在要素以列表形式(例如，以马库什组格式)呈现时，也公开了所述要素的每个子组，并且可从所述组中除去任何要素。应该理解的是，一般来说，在本发明或本发明的方面被称为包含特定要素和/或特征时，本发明的某些实施方案或本发明的方面由这些要素和/或特征组成或基本上由这些要素和/或特征组成。为简化目的，那些实施方案未明确阐述于本文这些措词中。此外注意到，术语“包含”和“含有”旨在是开放的并且允许包括另外的要素或步骤。在给出范围时，端点包括在内。此外，除非另有说明或者另外从上下文显而易见和本领域普通技术人员理解，否则在本发明的不同实施方案中以范围表示的值可取所述范围内的任何特定值或子范围，到所述范围的下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确说明。
本申请提及各种已授权专利、已公开专利申请、期刊文章和其它出版物，所有这些都以引用的方式并入本文中。如果任何所并入参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，落在现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这些实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以它们可被排除，即使本文中未明确阐述所述排除。本发明的任何特定实施方案可出于任何原因从任何权利要求中排除，而无论是否与现有技术的存在有关。
本领域技术人员应认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的特定实施方案的许多等效方案。本文描述的本实施方案的范围并不旨在局限于上述说明书，而是如所附权利要求中所阐述。本领域普通技术人员应理解，可在不脱离如以下权利要求中所限定的本发明的精神或范围的情况下对本说明书作出各种改变和修改。

Claims (50)

1.药物组合物，其包含下式的化合物(I)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物，或其多晶型物；并且其特征在于其包含有机酸。
2.药物组合物，其包含下式的化合物(I)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物或其多晶型物；并且其特征在于其包含有机酸；和药学上可接受的赋形剂。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述有机酸选自维生素C、柠檬酸、延胡索酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸、植酸及其任何组合。
4.权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中所述有机酸是柠檬酸。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述柠檬酸以与化合物(I)的摩尔比在约0.8至约1.2之间，优选地在约0.9至约1.1之间存在。
6.权利要求2至5任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是张度剂。
7.权利要求2至6任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自右旋糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾、乳糖、海藻糖、丙二醇、甘油及其任何组合。
8.权利要求2至7任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是乳糖。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述乳糖以实现与人体组织等渗的量存在。
10.权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是水溶液。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中所述水溶液的pH在约2至约8之间。
12.权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述水溶液的pH在约3.5至约6之间。
13.权利要求10至12任一项所述的药物组合物，其中化合物(I)在所述水溶液中的浓度在10至50mM之间，优选的在35至45mM之间。
14.权利要求10至13任一项所述的药物组合物，其中化合物(I)的浓度为40mM，柠檬酸的浓度为40mM，且乳糖的浓度为173mM。
15.权利要求10至14任一项所述的药物组合物，其中所述溶液与人体体液或人体组织等渗。
16.权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其中至少一部分的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物是多晶型物的形式。
17.权利要求1至9或16任一项所述的药物组合物，其中至少一部分的化合物(I)是多晶型物的形式，其中所述多晶型物是游离形式D型。
18.权利要求16或17所述的药物组合物，其中所述多晶型物是大于或等于95重量％的游离形式D型。
19.权利要求16至18任一项所述的药物组合物，其中所述多晶型物是大于或等于99重量％的游离形式D型。
20.权利要求16或17所述的药物组合物，其中游离形式D型的量与其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于90:10。
21.权利要求16、17或20任一项所述的药物组合物，其中游离形式D型的量与其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于95:5。
22.权利要求16、17、20或21任一项所述的药物组合物，其中游离形式D型的量与其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于99:1。
23.权利要求16或17所述的药物组合物，其中所述多晶型物包含基本上纯的形式的游离形式D型。
24.权利要求1至9或16任一项所述的药物组合物，其包含化合物(I)的多晶型物，其中所述多晶型物是A型延胡索酸盐。
25.权利要求16或24所述的药物组合物，其中所述多晶型物是大于或等于95重量％的A型延胡索酸盐。
26.权利要求16、24或25任一项所述的药物组合物，其中所述多晶型物是大于或等于99重量％的A型延胡索酸盐。
27.权利要求16或24所述的药物组合物，其中A型延胡索酸盐的量与其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于90:10。
28.权利要求16或24所述的药物组合物，其中A型延胡索酸盐的量与其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于95:5。
29.权利要求16或24所述的药物组合物，其中A型延胡索酸盐的量与其他形式的量的总和的摩尔比等于或大于99:1。
30.权利要求16或24所述的药物组合物，其中所述多晶型物包含基本上纯的形式的A型延胡索酸盐。
31.权利要求1至9任一项所述的药物组合物，其包含无定形形式的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或同位素标记的衍生物。
32.权利要求1至9或16至31任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是粉末。
33.权利要求1至9或16至32任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是通过将权利要求10至15任一项所述的水溶液冻干得到的。
34.权利要求1至33任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于口腔或鼻吸入。
35.权利要求1至34任一项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于用喷雾器或干粉吸入器施用。
36.权利要求1至35任一项所述的药物组合物，其用于治疗。
37.权利要求1至36任一项所述的药物组合物，其用于治疗纤维化疾病。
38.权利要求37所述的药物组合物，其中所述纤维化疾病是肺纤维化。
39.权利要求1至36任一项所述的药物组合物，其用于治疗囊性纤维化。
40.权利要求1至36任一项所述的药物组合物在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。
41.权利要求40所述的用途，其中所述纤维化疾病是肺纤维化。
42.权利要求1至35任一项所述的药物组合物在制备用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
43.治疗纤维化疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至36任一项所述的药物组合物。
44.权利要求43所述的方法，其中所述纤维化疾病或病症是肺纤维化。
45.治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至36任一项所述的药物组合物。
46.试剂盒，其包含：
权利要求1至27任一项的药物组合物；以及
用于使用药物组合物的说明书。
47.权利要求46所述的试剂盒，其中所述说明书用于使用所述试剂盒来治疗纤维化疾病。
48.权利要求46或47所述的试剂盒，其中所述说明书用于使用所述试剂盒来治疗肺纤维化。
49.权利要求46所述的试剂盒，其中所述说明书用于使用所述试剂盒来治疗囊性纤维化。
50.权利要求46至49任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含喷雾器或干粉吸入器。
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