TW201300375A - 雜環自分泌運動因子（ａｕｔｏｔａｘｉｎ）抑制劑及其用途 - Google Patents

雜環自分泌運動因子（ａｕｔｏｔａｘｉｎ）抑制劑及其用途 Download PDF

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Abstract

本文闡述為自分泌運動因子(autotaxin)之抑制劑的化合物。本文亦闡述包括本文所述化合物之醫藥組合物及藥劑、以及該等抑制劑單獨及與其他化合物組合使用來治療自分泌運動因子依賴性或自分泌運動因子介導之病況或疾病之方法。

Description

雜環自分泌運動因子(AUTOTAXIN)抑制劑及其用途
本文闡述化合物、製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及藥劑、及使用該等化合物治療、預防或診斷與自分泌運動因子活性相關之疾病、病症或病況的方法。
本申請案主張於2011年5月27日提出申請之標題為「雜環自分泌運動因子抑制劑及其用途(HETEROCYCLIC AUTOTAXIN INHIBITORS AND USES THEREOF)」之美國臨時專利申請案第61/491,038號的權益，其全文以引用方式併入本文中。
自分泌運動因子(ATX)係對產生脂質信號傳導分子溶血磷脂酸(LPA)至關重要的分泌酶。自分泌運動因子具有將溶血磷脂醯膽鹼轉化為LPA之溶血磷脂酶D活性。LPA係用作(例如)許多細胞類型之分裂素、化學吸引劑及存活因子的脂質介體。ATX-LPA信號傳導軸涉及(例如)血管發生、慢性發炎、自體免疫性疾病、纖維變性疾病、神經變性疾病、中風或心肌局部缺血後再灌注損傷、生殖(reproduction)及腫瘤進展。
在一個態樣中，本文提出抑制自分泌運動因子活性之式(I)化合物。在一些實施例中，本文所述自分泌運動因子抑制劑可用作治療或預防ATX及/或LPA參與、涉及疾病之病 源或病理或以其他方式與疾病之至少一種症狀相關的疾病或病況的藥劑。ATX及/或LPA之生理活性的抑制可用於多種疾病或病況。ATX-LPA信號傳導途徑涉及血管發生、慢性發炎、自體免疫性疾病、纖維變性疾病、生殖及腫瘤進展。
在一個態樣中，式(I)化合物可用於治療纖維化、細胞增殖性疾病(癌症及癌細胞之侵襲性轉移及諸如此類)、發炎性疾病、自體免疫性疾病(例如關節炎)、生殖疾病、與異常血管發生相關之疾病、硬皮病、腦或心臟再灌注損傷(腦梗塞、腦出血及諸如此類)、神經變性疾病、神經性疼痛、外周神經病變、眼部疾病(年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)、瘢痕性類天皰瘡、青光眼濾過手術瘢痕形成及諸如此類)。
在一個態樣中，本文闡述式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物及前藥。
式(I)化合物可用於治療自分泌運動因子活性促成疾病、病症或病況之症狀或進展的疾病或病況。該等疾病、病症或病況可由遺傳性、醫源性、免疫性、感染性、代謝性、腫瘤、毒性、手術性及/或創傷性病源中之一或多種產生。在一個態樣中，本文所述之方法、化合物、醫藥組合物及藥劑包含自分泌運動因子抑制劑。
在一個態樣中，本文提供具有式(I)結構之化合物、其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物或前藥： 其中，R1係H、經取代或未經取代C1-C6烷基、經取代或未經取代C1-C6氟烷基、經取代或未經取代C1-C6雜烷基、經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基或-L1-R4；L1係經取代或未經取代C1-C6伸烷基、經取代或未經取代伸苯基或經取代或未經取代單環伸雜芳基；R4係經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基或經取代或未經取代單環雜芳基；環A係雜芳基；R2係H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；X係-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-C(=O)-、-C(=O)CH2-或-CH2C(=O)-；L2不存在，為C1-C6伸烷基或C3-C6伸環烷基；RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-B(OH)2、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH- CN、-NHSO2C(=O)R9、四唑基或羧酸生物電子等排體；R3及R5各自獨立地係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R6係H、鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-NR10S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-CO2R10、-OCO2R9、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-OC(=O)N(R10)2、-NHC(=O)R9、-NHC(=O)OR9、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、-S(O)2-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4雜烷基、C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基，R9係C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基；每一R10獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基；或附接至同一N原子之兩個R10基團與其附接之N原子一起形成經取代或未經取代雜環；n係0、1或2。
對於任一及所有實施例，取代基選自所列示替代之子組。舉例而言，在一些實施例中，RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-B(OH)2、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)N(R10)2、 -C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、-NHSO2C(=O)R9、-CN、四唑基或羧酸生物電子等排體。在一些實施例中，RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-B(OH)2、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、-NHSO2C(=O)R9、-CN、四唑基或羧酸生物電子等排體。在一些實施例中，RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)或-B(OH)2。在一些實施例中，RA係-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，RA係-CO2H。
在一些實施例中，R1係C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基或-L1-R4；L1係C1-C4伸烷基、經取代或未經取代伸苯基或經取代或未經取代單環伸雜芳基；R4係經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基、經取代或未經取代單環雜芳基；環A係5員或6員雜芳基；R2係C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R6係鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4雜烷基；X係-O-或-S-。
在一些實施例中，X係-O-或-S-。在一些實施例中，X係-S-。在一些實施例中，X係-O-。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基。在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基、或雜芳基環中具有至少1個N原子之經取代 或未經取代單環雜芳基。在一些實施例中，R1係雜芳基環中具有至少1個N原子之經取代或未經取代單環雜芳基。
在一些實施例中，R2係H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3或-CF3。在一些實施例中，R2係H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CF3。在一些實施例中，R2係-CH3或-CF3。在一些實施例中，R2係-CH3。
在一些實施例中，L2不存在，為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、環丙基-1,1-二基、環丁基-1,1-二基或環戊基-1,1-二基。在一些實施例中，L2不存在，為-CH2-或-CH2CH2-。在一些實施例中，L2不存在。
在一些實施例中，L2不存在，為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、環丙基-1,1-二基、環丁基-1,1-二基或環戊基-1,1-二基；R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、-S-CH3或-S(O)2-CH3。
在一些實施例中，R5係H或F。在一些實施例中，R5係H。在一些實施例中，R5係F。
在一些實施例中，環A係單環雜芳基。在一些實施例中，環A係二環雜芳基。
在一些實施例中，環A係5員或6員雜芳基。在一些實施例中，環A係呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑 基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，環A係單環5員雜芳基。在一些實施例中，環A係雜芳基環中具有至少1個N原子之單環5員雜芳基。在一些實施例中，環A係吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、經取代或未經取代三唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些實施例中，環A係經取代或未經取代單環6員雜芳基。在一些實施例中，環A係經取代或未經取代單環6員雜芳基。在一些實施例中，環A係雜芳基環中具有至少1個N原子之單環6員雜芳基。在一些實施例中，環A係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基。
在一些實施例中，R2係H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3或-CF3；環A係呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，基團-X-及-L2-RA在環A之非毗鄰環原子上附接至環A；L2不存在，為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、環丙基-1,1-二基、環丁基-1,1-二基或環戊基-1,1-二基；R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、-S-CH3或-S(O)2-CH3。
在一些實施例中，R2係H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、 -CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3或-CF3；環A係呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其中基團-X-及-L2-RA在環A之非毗鄰環原子上附接至環A；L2不存在，為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、環丙基-1,1-二基、環丁基-1,1-二基或環戊基-1,1-二基；R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、-S-CH3或-S(O)2-CH3。
在一些實施例中，環A係
在一些實施例中，RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-B(OH)2或四唑基；X係-S-。
在一些實施例中，R2係-CH3、-CH2CH3或-CF3；L2不存 在，為-CH2-或-CH2CH2-；RA係-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)。
在一些實施例中，R1係C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基或-L1-R4；L1係-CH2-、經取代或未經取代伸苯基或經取代或未經取代單環伸雜芳基；R4係C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基、經取代或未經取代單環雜芳基。
在一些實施例中，R1係C1-C6烷基、C1-C6雜烷基或-L1-R4；L1係-CH2-；R4係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基、經取代或未經取代單環雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基或-L1-R4；L1係經取代或未經取代伸苯基或經取代或未經取代單環伸雜芳基；R4係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基、經取代或未經取代單環雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基。在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環5員雜芳基或經取代或未經取代單環6員雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代呋喃基、經取代或未經取代吡咯基、經取代或未經取代噁唑基、經取代或未經取代噻唑基、經取代或未經取代咪唑基、經取代或未經取代吡唑基、經取代或未經 取代三唑基、經取代或未經取代四唑基、經取代或未經取代異噁唑基、經取代或未經取代異噻唑基、經取代或未經取代噁二唑基、經取代或未經取代噻二唑基、經取代或未經取代吡啶基、經取代或未經取代嘧啶基、經取代或未經取代吡嗪基、經取代或未經取代嗒嗪基或經取代或未經取代三嗪基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環5員雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代吡咯基、經取代或未經取代噁唑基、經取代或未經取代噻唑基、經取代或未經取代咪唑基、經取代或未經取代吡唑基、經取代或未經取代三唑基、經取代或未經取代異噁唑基、經取代或未經取代異噻唑基、經取代或未經取代噁二唑基或經取代或未經取代噻二唑基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環6員雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代吡啶基、經取代或未經取代嘧啶基、經取代或未經取代吡嗪基或經取代或未經取代嗒嗪基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(II)之結構： 其中R1係經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基；環A係單環雜芳基；L2不存在，為-CH2-或-CH2CH2-；RA係-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；R3係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R6係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4氟烷氧基；每一經取代基團經1或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(III)之結構： 其中R1係經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基；環A係單環雜芳基；L2不存在，為-CH2-或-CH2CH2-；RA係-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；R3係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R5係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R6係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4氟烷氧基；每一經取代基團經1或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環5員雜芳基；環A係單環6員雜芳基；L2不存在或為-CH2-；RA係-CO2H；R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代吡咯基、經取代或未經取代噁唑基、經取代或未經取代噻唑基、經取代 或未經取代咪唑基、經取代或未經取代吡唑基、經取代或未經取代三唑基、經取代或未經取代異噁唑基、經取代或未經取代異噻唑基、經取代或未經取代噁二唑基或經取代或未經取代噻二唑基；每一經取代基團經1或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷基；環A係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基；X係-S-；R3係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R5係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代吡唑基；每一經取代基團經C1-C4烷基取代；R5係H、F或Cl；R6係Cl。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環5員雜芳基或經取代或未經取代單環6員雜芳基；環A係單環6員雜芳基。
在一些實施例中，L2不存在或為-CH2-；RA係-CO2H；R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環5員雜芳基。在一些實施例中，R1係雜芳基環中具有至少1個N原子之經取代或未經取代單環5員雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環6員雜芳基。在一些實施例中，R1係雜芳基環中具有至少1個N原子之經取代或未經取代單環6員雜芳基。
在一些實施例中，L2不存在或為-CH2-；RA係-CO2H。
在一些實施例中，R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。在一些實施例中，R6係Cl。
本文涵蓋上文對於各種變量所述基團之任一組合。在整個說明書中，由熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
在一個態樣中，式(I)化合物包括表1中所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個態樣中，式(I)化合物係自分泌運動因子抑制劑。
在一些實施例中，本文提出選自以下之化合物：式(I)化合物之活性代謝物、互變異構體、醫藥上可接受之溶劑合物、醫藥上可接受之鹽或前藥。
在一些實施例中，提供醫藥組合物，其包含治療式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之非活性成份。在一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，將該醫藥組合物調配以供靜脈內注射、皮下注射、經口投與、吸入、經鼻投與、局部投與、經眼部投與或經耳投與。在一些實施例中，該醫藥組合物係錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散液、懸浮液、溶液、乳液、軟膏、經皮貼劑、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。
在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種選自以下之其他治療活性劑：皮質類固醇、免疫抑制劑、鎮痛 藥、抗癌劑、抗發炎藥、非類固醇抗發炎藥、雙重環氧合酶-1及-2抑制劑、環氧合酶-2選擇性抑制劑、TNF阻斷劑、激酶抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、枝氣管擴張劑、白細胞三烯受體拮抗劑、白細胞三烯合成抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素形成抑制劑、單醯基甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、溶血磷脂酶D(溶血PLD)抑制劑、自分泌運動因子抑制劑及LPA受體拮抗劑。
本文所述醫藥組合物係以各種方式藉由多個投與途徑(包括(但不限於)，經口、非經腸(例如，靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、口腔、局部或經皮投與途徑)投與個體。本文所述醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、半乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、氣溶膠、固體劑型、粉劑、立即釋放調配物、受控釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配物、及混合立即釋放與受控釋放調配物。
在一些實施例中，經口投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，局部投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在該等實施例中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽調配成各種可局部投與之組合物，例如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、膏糊、洗髮劑、擦洗液、塗膜液、塗片、藥物棒、藥物繃帶、香膏、乳膏或軟膏。該等醫藥化 合物可含有增溶劑、穩定劑、滲透增強劑、緩衝劑及防腐劑。在一個態樣中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽局部投與至皮膚上。
在一個態樣中，藉由吸入投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，藉由吸入直接靶向肺系統投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽調配用於鼻內投與。該等調配物包括鼻噴霧劑、鼻噴劑及諸如此類。
在另一態樣中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽調配為滴眼劑。
在另一態樣中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防自分泌運動因子及/或至少一種LPA受體之活性促成疾病或病況之病理及/或症狀的疾病、病症或病況。在一態樣中，該疾病或病況係本文所指定疾病或病況中之任一者。
在任一上述態樣中係其他實施例，其中：(a)向哺乳動物經全身投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；及/或(b)向哺乳動物經口投與有效量化合物；及/或(c)向哺乳動物經靜脈內投與有效量化合物；及/或(d)藉由吸入投與有效量化合物；及/或(e)藉由經鼻投與投與有效量化合物；或及/或(f)藉由注射投與哺乳動物有效量化合物；及/或(g)向哺乳動物經局部投與有效量化合物；及/或(h)藉由眼部投與投與有效量化合物；及/或(i)向哺乳動物經直腸 投與有效量化合物；及/或(j)向哺乳動物經全身或局部投與有效量。
在任一上述態樣中係包含有效量化合物之單一投與的其他實施例，包括其他實施例，其中(i)將化合物投與一次；(ii)在一日內向哺乳動物投與化合物多次；(iii)不間斷投與；或(iv)連續投與。
在任一上述態樣中係包含多次投與有效量化合物的其他實施例，包括其他實施例，其中：(i)連續或間歇地投與化合物：以單一劑量形式；(ii)多次投與之間之時間係每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與化合物；(v)每24小時向哺乳動物投與化合物。在其他或替代實施例中，該方法包括休藥期，其中暫時中斷投與化合物或暫時降低所投與化合物之劑量；在休藥期結束時重新開始投用化合物。在一個實施例中，休藥期之長度自2天至1年不等。
在一些實施例中，提供治療或預防自分泌運動因子之活性涉及疾病或病況之病源的疾病或病況的方法，其包含向有需要之人類投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，除式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽外，已向人類投與一或多種其他治療活性劑。在一些實施例中，該方法進一步包含投與一或多種除式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽外之其他治療活性劑。
在一些實施例中，一或多種除式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽外的其他治療活性劑選自：皮質類固醇、免疫抑 制劑、鎮痛藥、抗癌劑、抗發炎藥、非類固醇抗發炎藥、雙重環氧合酶-1及-2抑制劑、環氧合酶-2選擇性抑制劑、TNF-阻斷劑、激酶抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、枝氣管擴張劑、白細胞三烯受體拮抗劑、白細胞三烯形成抑制劑、前列腺素受體拮抗劑、前列腺素形成抑制劑、單醯基甘油激酶抑制劑、磷脂酶A1抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、溶血磷脂酶D(溶血PLD)抑制劑、自分泌運動因子抑制劑及LPA受體拮抗劑。
亦提供抑制哺乳動物之ATX的生理活性之方法，其包含向有需要的哺乳動物投與治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所述化合物用於治療或預防哺乳動物中由增加之溶血磷脂酸含量或自分泌運動因子之活化介導或依賴於其的疾病或病況。
在一些實施例中，本文所述化合物用於抑制哺乳動物之自分泌運動因子的生理活性。
在一些實施例中，本文所述化合物用於控制哺乳動物中溶血磷脂酸之異常產生。
在一些實施例中，本文所述化合物用於治療或預防哺乳動物中特徵在於溶血磷脂酸異常產生的疾病或病況。在一些實施例中，疾病或病況涉及過度纖維化、血管發生、發炎或細胞增殖。
在一些實施例中，本文所述化合物用於治療或預防哺乳動物之纖維化、發炎、癌症、血管發生或疼痛。
在一些實施例中，本文所述化合物用於治療或預防哺乳動物之肺纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎病、肝纖維化、皮膚纖維化、腸纖維化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠質母細胞瘤、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸癌、黑素瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、癌症疼痛、腫瘤轉移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、膠原血管疾病、動脈粥樣硬化、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenom)、類風濕性關節炎、骨關節炎或神經性疼痛。
在一些實施例中，本文所述化合物用於減輕或抑制哺乳動物之血管發生。在一些實施例中，減輕或抑制哺乳動物之血管發生可治療動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕形式黃斑變性、脈絡膜血管增生、視網膜血管增生或糖尿病性視網膜病變。
在一些實施例中，本文所述化合物用於治療或預防哺乳動物之發炎性疾病或病況。在一些實施例中，發炎性疾病或病況係牛皮癬、類風濕性關節炎、脈管炎、發炎性腸疾病、皮炎、骨關節炎、哮喘、發炎性肌肉疾病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、濕疹、紅斑狼瘡、皮肌炎、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、甲狀腺炎、重症肌無力、自體免疫性溶血性貧血、多發性硬化、囊性纖維化、慢性復發性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、過 敏性結膜炎或特應性皮炎。
在一個態樣中，提供用於治療哺乳動物中ATX依賴性或ATX介導之疾病或病況的藥劑，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所揭示化合物抑制哺乳動物中ATX介導之LPA產生。在一些情形下，本文揭示式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防LPA依賴性或LPA介導之疾病或病況。在一些實施例中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病況包括(但不限於)器官或組織之纖維化、瘢痕形成、肝病、皮膚病學病況、癌症、心血管疾病、呼吸道疾病或病況、發炎性疾病、自體免疫性疾病、胃腸道疾病、腎疾病、與泌尿道相關之疾病、下泌尿道之發炎性疾病、排尿障礙、尿頻、生殖疾病、胰腺疾病、動脈阻塞、腦梗塞、腦出血、疼痛、外周神經病變、肌痛性腦炎及纖維肌痛。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防哺乳動物之呼吸道疾病或病況。在一些實施例中，呼吸道疾病或病況係哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病、肺纖維化、肺性高血壓或急性呼吸窘迫症候群。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防哺乳動物之自體免疫性疾病或病況。在一些實施例中，自體免疫性疾病係類風濕性關節炎、骨關節炎幼年型關節炎、椎關節炎、強直性脊柱炎、風濕性多肌痛、牛皮癬、巨細胞動脈炎、薛格連氏症候群或全身性紅斑狼 瘡。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防哺乳動物之疼痛。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防哺乳動物之神經性疼痛。在一些實施例中，疼痛病況與類風濕性關節炎、骨關節炎幼年型關節炎、椎關節炎、強直性脊柱炎、下背痛、頸痛、神經性疼痛、鐮狀細胞疼痛、腕道症候群、肌痛性腦炎或纖維肌痛相關。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防特發性肺纖維化；不同病源之其他彌漫性實質性肺病，包括醫源性藥物誘發之纖維化、職業及/或環境誘發之纖維化、肉芽腫病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管疾病、肺泡蛋白沈積症、朗格漢斯(langerhans)細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌增多症、遺傳疾病(赫門斯基-布德拉克氏(Hermansky-Pudlak)症候群、結節性硬化症、多發性神經纖維瘤、代謝儲存病症、家族間質性肺病)；輻射誘發之纖維化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博萊黴素(bleomycin)誘發之肺纖維化；慢性哮喘；矽肺病；石棉誘發之肺纖維化；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；腎纖維化；腎小管間質纖維化；腎小球腎炎；局灶性節段性腎小球硬化；IgA腎病；高血壓；Alport症候群；腸纖維化；肝纖維化；肝硬化；酒精誘發之肝纖維化；毒品/藥物誘發之肝纖維化；血色素沉著症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；膽管損傷；原發性膽汁性肝硬化；感染誘發之 肝纖維化；病毒誘發之肝纖維化；及自體免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；迪普雷病(Dupuytren disease)、瘢痕瘤、皮膚纖維化；皮膚硬皮病；全身性硬化；脊髓損傷/纖維化；骨髓纖維化；血管再狹窄；動脈粥樣硬化；動脈硬化；韋格納氏(Wegener's)肉芽腫病；佩羅尼氏病(Peyronie's disease)、慢性淋巴細胞性白血病、腫瘤轉移、移植器官排斥、子宮內膜異位症、新生兒呼吸窘迫症候群或神經性疼痛。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防癌症。在一些實施例中，癌症係骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹膠質瘤、腦瘤、腦及骨髓瘤、乳癌、伯基特淋巴瘤、前列腺癌、B細胞淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌及結腸癌。在一些實施例中，癌症係本文所述癌症。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防本文所述疾病或病況。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防哺乳動物之纖維化。在一些實施例中，纖維化包含肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化或皮膚纖維化。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療或預防哺乳動物之器官纖維化。在一個態樣中，器官纖維化包含肺纖維化、腎纖維化或肝纖維化。
在一個態樣中，提供改良哺乳動物肺功能之方法，其包含向有需要的哺乳動物投與治療有效量的式(I)化合物或其 醫藥上可接受之鹽。在一個態樣中，哺乳動物已被診斷為患有肺纖維化。
在一個態樣中，本文所揭示化合物用於治療哺乳動物之特發性肺纖維化(尋常性間質性肺炎)。
在一些實施例中，本文所揭示化合物用於治療哺乳動物之彌散性實質性間質性肺病：醫源性藥物誘發之肺病、職業/環境性肺病(農民肺)、肉芽腫病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管疾病(硬皮病及其他)、肺泡蛋白沈積症、朗格漢斯細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌增多症、赫門斯基-布德拉克氏症候群、結節性硬化症、多發性神經纖維瘤、代謝儲存病症、家族間質性肺病。
在一些實施例中，本文所揭示化合物用於治療哺乳動物之與慢性排斥相關之移植後纖維化：肺移植之閉塞性細枝氣管炎。
在一些實施例中，本文所揭示化合物用於治療哺乳動物之皮膚纖維化：皮膚硬皮病、迪普雷病、瘢痕瘤。
在一個態樣中，本文所揭示化合物用於治療哺乳動物之具有或無肝硬化之肝纖維化：毒品/藥物誘發之(血色素沉著症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NASH)、代謝性及自體免疫性病。
在一個態樣中，本文所揭示化合物用於治療哺乳動物之腎臟纖維化：腎小管間質纖維化、腎小球硬化。
在任一涉及治療LPA依賴性疾病或病況之上述態樣中係 除投與具有式(I)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽以外亦包含投與至少一種額外試劑的其他實施例。在不同實施例中，以任一順序(包括同時)投與各試劑。
在本文所揭示實施例中之任一者中，哺乳動物係人類。
在一些實施例中，將本文所提供之化合物投與人類。
在一些實施例中，經口投與本文提供之化合物。
本文提供製品，其包括包裝材料、在該包裝材料內的式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及指示化合物或組合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、醫藥上可接受之N-氧化物、醫藥上可接受之代謝物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物用於抑制自分泌運動因子之活性、或治療、預防或改善可受益於抑制自分泌運動因子之活性的疾病或病況之一或多種症狀的標籤。
自以下詳細說明可明瞭本文所述化合物、方法及組合物之其他目的、特徵及優點。然而，應理解，詳細說明及具體實例儘管指示具體實施例，但僅以闡釋性方式給出，此乃因彼等熟習此項技術者自此詳細說明可明瞭涵蓋於本發明之精神及範圍內的各種變化及修改。
自分泌運動因子(ATX或NPP2)係最初分離自黑素瘤細胞之分泌核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)。ATX(一種約120 kDa之糖蛋白)在NPP中之獨特之處在於其用作將細胞外溶血磷脂醯膽鹼(LPC)轉化為LPA之溶血磷脂酶D(溶血PLD)。ATX廣泛表現，在許多組織(例如，腦、卵巢、 肺、腸及腎)中檢測到mRNA。ATX表現係由經由自分泌運動因子基因之轉錄活化起作用的生長因子控制。
溶血磷脂(例如溶血磷脂酸(LPA)、鞘胺醇1-磷酸酯(S1P)、溶血磷脂醯膽鹼(LPC)及鞘胺醇基磷酸膽鹼(SPC))係膜衍生之生物活性脂質介體，其影響包括細胞增殖、分化、存活、遷移、黏附、侵襲及形態發生之基本細胞功能。此等功能影響許多生物過程，其包括神經發生、血管發生、傷口癒合、生殖、發炎、免疫及癌發生。
LPA具有生物效應分子作用，且具有多種生理作用(例如，但不限於，對血小板活化、血壓及平滑肌收縮之效應)，及各種細胞效應(其包括細胞生長、細胞變圓、神經突收縮、及肌動蛋白應激纖維形成及細胞遷移)。LPA之作用主要係介導受體。
LPA經由特異性G-蛋白-偶聯受體(GPCR)組以自分泌及旁分泌方式起作用。LPA結合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6、LPA7、LPA8)活化細胞內信號傳導途徑以產生各種生物反應。
由LPA活化LPA受體(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6、LPA7、LPA8)可介導多個下游信號傳導途徑。該等途徑包括(但不限於)分裂素活化之蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸環化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C(PLC)活化/Ca2+轉移、花生四烯酸釋放、Akt/PKB活化、及小GTP酶、Rho、ROCK、Rac及Ras之活化。受LPA受體活化影響之其他途徑包括(但不限於)細胞分裂週期42/GTP- 結合蛋白(Cdc42)、原致癌基因絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激Raf(c-RAF)、原致癌基因酪胺酸-蛋白激酶Src(c-src)、細胞外信號調節激酶(ERK)、黏附斑激酶(FAK)、鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)、糖原合酶激酶3b(GSK3b)、c-jun胺基末端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白輕鏈II(MLC II)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體活化、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、ras-相關之C3肉毒桿菌毒素基質1(RAC1)。實際途徑及顯示終點取決於大量變量，其包括受體使用、細胞類型、受體或信號傳導蛋白之表現程度及LPA濃度。幾乎所有哺乳動物細胞、組織及器官均共表現數種LPA受體亞型，此指示LPA受體以協同方式傳導信號。
LPA係在細胞及生物流體二者中產生，其中發生多個合成反應。在血清或血漿中，LPA主要係由稱作自分泌運動因子(ATX)之血漿酶產生。ATX係多功能胞外酶且涉及許多病理-生理病況，例如但不限於癌症神經性疼痛、發炎、自體免疫性疾病(例如關節炎)、纖維化、在淋巴節中追蹤淋巴細胞、肥胖症、糖尿病及胚胎血管形成。
ATX對血管發育至關重要且發現在各種人類癌症中過表現。在某些情況下，ATX或個別LPA受體之強制過表現會促使小鼠模型中之腫瘤進展，而某些LPA受體缺陷保護免受癌症影響。ATX-LPA信號傳導除其在癌症中之作用外亦涉及淋巴細胞尋靶及(慢性)發炎、纖維變性疾病及血栓。
由於通常在腫瘤組織中觀察到ATX之增強表現，故ATX 涉及腫瘤細胞之轉移性及侵襲性潛能。在某些情況下，ATX以LPA1-依賴性方式刺激小鼠成纖維細胞及各種癌細胞之細胞遷移。ATX大量存於血液中並產生LPA。在一些情況下，ATX及LPA含量強烈相關。另外，在ATX耗盡之血清及血漿中，完全不產生LPA。因此，認為ATX負責至少血液中之LPA產生。
已在動物及人類中之各種生物流體(例如血清、血漿、腦脊液、精液、尿及唾液)中檢測到ATX及LPA，此表明其係預測某些疾病之潛在生物標記。在一些情況下，在患有肝病之患者及孕婦中，血清ATX濃度及活性升高。在某些情況下，ATX濃度在術後癌症患者中由於術後損害或營養狀態較差而較低。另外，ATX存於腎病患者之尿中。此外，發現ATX活性在正常孕婦中的妊娠末三個月中增加且在有早產分娩風險之孕婦中更高。A.Tokumura,Biochim.Biophys.Acta(2002),1582(1-3),18-25。在一些情況下，溶血PLD活性亦在患有卵巢癌、皮樣囊腫或黏液性囊腺瘤之患者的人類腹膜液中顯著升高。
血管發生
在某些情況下，ATX缺陷小鼠因卵黃sac及胚胎中之顯著血管缺陷在胚胎第9.5天死亡。此外，在胚胎第8.5天時，ATX缺陷胚胎顯示尿囊畸形、神經管缺陷及不對稱頭褶。該等異常之發作與正常胚胎中之ATX及LPA受體之增加表現相吻合。LPA對內皮細胞具有多種作用，包括刺激細胞遷移及侵襲(其係血管發生期間之關鍵事件)、及內皮單層 滲透性增大。LPA亦對血管平滑肌細胞施加遷移及收縮作用。因此，在一些情況下，ATX介導之LPA產生及隨後LPA信號傳導藉由刺激內皮細胞遷移及侵襲以及調節與細胞外基質及平滑肌細胞之黏著性相互作用促成血管發育。ATX缺陷小鼠中觀察到之血管缺陷與缺乏涉及細胞遷移及黏附之基因(例如纖連蛋白及黏附斑激酶)之小鼠中的彼等類似。L.A.vanMeeteren等人，Mol.Cell.Biol.(2006)26(13),5015-5022。因此，ATX抑制劑可在涉及失調血管發生之一些疾病中具有益處。
在一些情況下，血管內皮生長因子(VEGF)刺激ATX及LPA受體LPA1在人類臍靜脈內皮細胞中的表現。ATX表現之敲除顯著降低受體LPA1、LPA2、S1P1、S1P2、S1P3及VEGFR2之mRNA含量且消除細胞遷移至LPC、LPA、重組ATX及VEGF。亦在ATX敲除細胞中減少遷移至鞘胺醇基磷酸膽鹼及鞘胺醇1-磷酸酯，而遷移至血清仍未改變。此外，ATX敲除會降低Akt2 mRNA含量，而LPA處理強烈刺激Akt2表現。在某些情況下，VEGF藉由誘發ATX表現刺激LPA產生。VEGF亦增加LPA1信號傳導，其又增加Akt2表現。Akt2與癌症進展、細胞遷移、及促進上皮-間質轉化強烈相關。在一些情況下，ATX在維持VEGF及溶血磷脂所需之受體表現中起作用以加速血管發生。M.M.Ptaszynska等人，Mol.Cancer Res.(2010)8(3),309-321。
在一個態樣中，介導血管發生之過程的失調導致動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕 形式黃斑變性、脈絡膜血管增生、視網膜血管增生及糖尿病性視網膜病變。在一些實施例中，自分泌運動因子抑制劑可用於治療或預防上述疾病或病況。
在一個態樣中，本文所述自分泌運動因子抑制劑用於治療或預防哺乳動物之心血管疾病。本文所述術語「心血管疾病」係指影響心臟或血管或二者之疾病，其包括(但不限於)：心律不整(心房或心室或二者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；絞痛症；心律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；脈管炎、中風；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；腦、心臟、腎或其他器官或組織缺血後之再灌注損傷；內毒素性、手術性或創傷性休克；高血壓、瓣膜性心臟病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管狹窄(包括與偏頭痛相關之血管狹窄)；血管異常；發炎；限於單一器官或組織之機能不全。
發炎
已在各種生物流體(包括血清、唾液及枝氣管肺泡灌洗液(BALF))中檢測到大量LPA。LPA之最顯著效應似乎經由G-蛋白偶聯受體LPA1-8之活化起作用。LPA經由若干轉錄因子(例如核因子B(NF-b)、AP-1及C/EBPβ)之活化調節基因表現。除GPCR外，LPA受體與受體酪胺酸激酶(RTK)之間之串擾部分調節LPA誘發之細胞內信號傳導及細胞反應。氣道上皮細胞經由細胞因子、趨化因子、脂質介體、其他發炎介體之釋放及因應各種吸入刺激之障壁功能增加參與先天性免疫。已證實LPA受體在氣道上皮細胞中表 現。Y.Zhao,Lysophophatidic Acid Signaling in Airway Epithelium：Role in Airway Inflammation and Remodeling,Cell Signal.(2009)21(3),367-377。
在一些情況下，ATX-LPA軸在各種發炎病況中上調。在人類類風濕性關節炎(RA)中，自分泌運動因子基因在RA患者之成纖維細胞中上調。此外，ATX蛋白存於RA患者之滑液中且LPA1在RA患者之滑膜成纖維細胞中上調。另外，自分泌運動因子係在多發性硬化患者中上調之四種蛋白質之一。在一些情況下，在大鼠氣袋模型中由ATX抑制劑減少血漿及氣袋LPA二者，此指示ATX係發炎期間LPA之主要來源。血漿ATX活性之抑制與發炎位點處及活體內血液中之ATX之抑制相關。J.Gierse,A Novel Autotaxin Inhibitor Reduces Lysophosphatidic Acid Levels in Plasma and the Site of Inflammation,JPET(2010)。
在某些情況下，ATX在淋巴樣器官之高內皮靜脈(HEV)中高度表現並分泌。趨化因子活化之淋巴細胞表現ATX之增強受體，從而提供將分泌ATX靶向至正經歷募集之淋巴細胞上的機制。LPA誘發T細胞中之化學活化。在一些情況下，酶非活性ATX之靜脈內注射可能藉由與內源性ATX競爭並施加主導副作用減弱T細胞至淋巴樣組織之尋靶。在某些情況下，胞外酶ATX有利於淋巴細胞進入淋巴樣器官。H.Kanda等人，Autotaxin,a lysophosphatidic acid-producing ectozyme,promotes lymphocyte entry into secondary lymphoid organs,Nat.Immunol.(2008)9(4), 415-423。因此，ATX抑制劑可阻斷淋巴細胞遷移至次要淋巴樣器官中且在自體免疫性疾病中具有益處。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防哺乳動物之發炎。在一個態樣中，發現式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療或預防哺乳動物之發炎性/免疫性病症。
發炎性/免疫性病症之實例包括牛皮癬、類風濕性關節炎、脈管炎、發炎性腸疾病、皮炎、骨關節炎、哮喘、發炎性肌肉疾病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、濕疹、同種異體移植或異種移植(器官、骨髓、幹細胞及其他細胞及組織)移植排斥、移植物抗宿主疾病、紅斑狼瘡、發炎性疾病、I型糖尿病、肺纖維化、皮肌炎、薛格連氏症候群、甲狀腺炎(例如，橋本氏(Hashimoto's)及自體免疫甲狀腺炎)、重症肌無力、自體免疫溶血性貧血、多發性硬化、囊性纖維化、慢性復發性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎及特應性皮炎。
纖維變性疾病及病況
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防哺乳動物之纖維化。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療哺乳動物之器官或組織之纖維化。在一個態樣中係預防哺乳動物之纖維化病況的方法，該方法包含向處於發生一或多種纖維化病況風險之哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個態樣中，將哺乳動物暴露於已知可增加器官 或組織纖維化之風險的一或多種環境情況。在一個態樣中，將哺乳動物暴露於已知可增加肺、肝或腎纖維化之風險的一或多種環境情況。在一個態樣中，哺乳動物具有發生器官或組織纖維化之遺傳性誘因。在一個態樣中，向哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以預防或最小化損傷後瘢痕形成。在一個態樣中，損傷包括手術。
本文所用術語「纖維化」或「纖維化病症」係指與細胞及/或纖連蛋白及/或膠原之異常累積及/或增大之纖維母細胞募集相關的病況，且包括(但不限於)個別器官或組織(例如，心臟、腎、肝、關節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨骼及消化道)之纖維化。
涉及纖維化之例示性疾病、病症或病況包括(但不限於)：與纖維化相關之肺病，例如，特發性肺纖維化、繼發於全身性發炎性疾病(例如類風濕性關節炎、硬皮病、狼瘡)之肺纖維化、隱原性纖維化肺泡炎、輻射誘發之纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、矽肺病、石棉誘發之肺或胸膜纖維化、急性肺損傷及急性呼吸窘迫(包括細菌肺炎誘發之、創傷誘發之、病毒肺炎誘發之、呼吸機誘發之、非肺敗血症誘發之及抽吸誘發之急性呼吸窘迫)；與損傷/纖維化相關之慢性腎病(腎纖維化)，例如，繼發於全身性發炎性疾病(例如狼瘡及硬皮病)之腎小球腎炎、糖尿病、腎小球腎炎、局灶性節段性腎小球硬化、IgA腎病、高血壓、同種異體移植排斥及Alport症候群；腸纖維化，例如，硬皮病及輻射誘發之腸纖維化； 肝纖維化，例如，肝硬化、酒精誘發之肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽管損傷、原發性膽汁性肝硬化、感染或病毒誘發之肝纖維化(例如，慢性HCV感染)、及自體免疫性肝炎；頭頸纖維化，例如，輻射誘發之頭頸纖維化；角膜瘢痕形成，例如，LASIK(雷射角膜原位磨削術)、角膜移植及小樑切除術之角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤，例如，燒傷誘發或手術之肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤；及其他纖維性疾病，例如，結節病、硬皮病、脊髓損傷/纖維化、骨髓纖維化、血管再狹窄、動脈粥樣硬化、動脈硬化、韋格納氏肉芽腫病、混合型結締組織疾病及佩羅尼氏病。
在某些情況下，LPA刺激肝星形細胞增殖並抑制肝細胞中之DNA合成。在患有慢性C型肝炎之患者中，LPA含量及血清ATX活性增加。在具有各種肝損傷之大鼠血液中，在與纖維化等級相關之四氯化碳誘發之肝纖維化中、在與血清丙胺酸胺基轉移酶含量相關之二甲基亞硝胺誘發之急性肝損傷中、或在早在手術後3小時之70%肝切除術中，血漿LPA濃度及血清ATX活性增加。在具有慢性及急性肝損傷之大鼠中，血漿LPA含量與血清ATX活性相關。在四氯化碳誘發之肝纖維化中，肝中之ATX mRNA未改變。在各種肝損傷中，關於其嚴重程度，血漿LPA濃度及血清ATX活性增加。N.Watanabe,Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity,Life Sci.(2007) 81(12),1009-1015。
在一個態樣中，向具有器官或組織纖維化或具有發生器官或組織纖維化之誘因的哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種用於治療纖維化之其他藥劑。在一個態樣中，一或多種藥劑包括皮質類固醇。在一個態樣中，一或多種藥劑包括免疫抑制劑。在一個態樣中，一或多種藥劑包括B細胞拮抗劑。在一個態樣中，一或多種藥劑包括子宮珠蛋白。
在一個態樣中，患有以下非限制性例示性疾病、病症或病況中之一者的哺乳動物可受益於利用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之療法：動脈粥樣硬化、血栓形成、心臟病、脈管炎、瘢痕組織之形成、再狹窄症、靜脈炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺性高血壓、肺纖維化、肺發炎、腸黏連、膀胱纖維化及膀胱炎、鼻道纖維化、鼻竇炎、由嗜中性白血球介導之發炎、及由纖維母細胞介導之纖維化。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療哺乳動物之皮膚病症。本文所用術語「皮膚(dermatological)病症」係指皮膚(skin)病症。該等皮膚病包括(但不限於)皮膚之增殖性或發炎性病症，例如，特應性皮炎、大皰病症、成膠質病、牛皮癬、牛皮癬病損、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、酒渣癬、硬皮病、傷口癒合、瘢痕形成、肥大性瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、酒渣癬、薛格連氏-拉松(Sjogren- Larsso)症候群、蕁麻疹。
在一些實施例中，提供減輕哺乳動物之肺損傷、血管滲漏、發炎及/或纖維化之方法，其包含向哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，提供減輕哺乳動物之肺損傷、血管滲漏、發炎及纖維化之方法，其包含向哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，提供減弱哺乳動物之纖維化的方法，其包含投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，提供減弱哺乳動物之組織重塑及纖維化的方法，其包含投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供減少哺乳動物之細胞因子產生的方法，其包含投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，包含投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的減少哺乳動物之細胞因子產生的方法可減輕哺乳動物之組織損傷及纖維化。
在一些實施例中，提供治療哺乳動物之纖維化的方法，其包含向哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
呼吸道及過敏性疾病及病況
ATX產生LPA且在一些實施例中，LPA係呼吸道疾病之發病機制的因素。LPA之促炎效應包括肥大細胞之去顆粒、平滑肌細胞收縮及細胞因子自樹突細胞釋放。氣道平滑肌細胞、上皮細胞及肺成纖維細胞均對LPA顯示反應。LPA誘發IL-8自人類枝氣管上皮細胞分泌。在患有哮喘、 慢性阻塞性肺病、肺結節病及急性呼吸窘迫症候群之患者的BAL流體中發現增大濃度之IL-8且已顯示IL-8加重哮喘患者之呼吸道發炎及呼吸道重塑。
在損傷位點處活化LPA自血小板釋放及其促進成纖維細胞增殖並收縮的能力係作為傷口修復之介體的LPA的特徵。在氣道疾病情況下，哮喘係不當氣道「修復」過程導致氣道結構「重塑」的發炎性疾病。在哮喘中，氣道之細胞由於多種損傷(包括過敏原、污染物、其他吸入環境因子、細菌及病毒)經歷持續損傷，從而導致特徵在於哮喘之慢性發炎。
在一個態樣中，在哮喘個體中，加劇正常修復介體(包括LPA)之釋放或不當地延長修復介體之作用，從而導致不當氣道重塑。哮喘中觀察到之重塑氣道之主要結構特徵包括增厚網狀板(恰好在氣道上皮細胞下之基膜樣結構)、增加成肌纖維細胞之數量及活化、平滑肌層變厚、黏液腺及黏液分泌增加、及通過氣道壁之結締組織及毛細血管床變化。在一個態樣中，ATX及/或LPA促成氣道中之該等結構變化。在一個態樣中，ATX及/或LPA涉及哮喘中之急性氣道高反應性。重塑哮喘氣道之管腔由於氣道壁變厚而變窄，由此減少氣流。在一個態樣中，LPA促成長期結構重塑及哮喘氣道之急性高反應性。在一個態樣中，LPA促成高反應性，其係哮喘之急性惡化的主要特徵。
在一個態樣中，由LPA刺激之成纖維細胞增殖及收縮及細胞外基質分泌促成其他氣道疾病之纖維增殖特徵，例如 慢性枝氣管炎、肺氣腫及間質性肺病中存在之細枝氣管周纖維化。肺氣腫亦與肺泡壁之輕度纖維化相關，一種據信代表嘗試修復肺泡損傷之特徵。在另一態樣中，LPA在纖維變性間質性肺病及閉塞性細枝氣管炎中起作用，其中膠原及成肌纖維細胞二者均增加。在另一態樣中，LPA涉及構成慢性阻塞性肺病之各種症候群中之若干。
活體內投與LPA會誘發氣道高反應性、發癢-抓撓反應、嗜酸性白血球及嗜中性白血球之滲透及活化、血管重塑、及傷害性屈肌反應。LPA亦誘發組胺自小鼠及大鼠肥大細胞釋放。在急性過敏反應中，組胺誘發各種反應，例如平滑肌收縮、血漿滲出及黏液產生。血漿滲出在氣道中係重要的，此乃因滲漏及隨後氣道壁水腫促成氣道高反應性發生。血漿滲出進展至眼部過敏病症中之結膜腫脹及過敏性鼻炎中之鼻阻塞(Hashimoto等人，J Pharmacol Sci 100,82-87,2006)。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療哺乳動物之各種過敏病症。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療哺乳動物之呼吸疾病、病症或病況。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療哺乳動物之哮喘。在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療哺乳動物之慢性哮喘。
在一些實施例中，提供治療哺乳動物之呼吸道疾病的方法，其包含向哺乳動物投與式(I)化合物或其醫藥上可接受 之鹽。
本文所用術語「呼吸疾病」係指影響涉及呼吸之器官(例如，鼻子、咽喉、喉、咽鼓管、氣管、枝氣管、肺、有關肌肉(例如，膈及肋間物)及神經)的疾病。呼吸疾病包括(但不限於)哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外源性)哮喘、非過敏性(內源性)哮喘、急性嚴重哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發之哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、運動誘發之哮喘、等二氧化碳換氣過度、兒童期發作性哮喘、成人期發作性哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、類固醇抵抗性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性枝氣管炎或肺氣腫、肺性高血壓、間質性肺纖維化及/或呼吸道炎症及囊性纖維化)及缺氧。
本文所用術語「哮喘」係指特徵在於與任何病因(內源性、外源性或二者；過敏性或非過敏性)之氣道狹窄相關的肺氣流變化的任何肺病症。術語哮喘可與一或多個形容詞一起使用以指示病因。
在一個態樣中，本文提出式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防哺乳動物之慢性阻塞性肺病中的用途，其包含投與哺乳動物至少一次有效量的至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。另外，慢性阻塞性肺病包括(但不限於)慢性枝氣管炎或肺氣腫、肺性高血壓、間質性肺纖維化及/或呼吸道發炎及囊性纖維化。
癌症
溶血磷脂受體信號傳導在癌症之病源中起作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G-蛋白-偶聯受體(GPCR)LPA1、LPA2、及/或LPA3在若干類型之癌症發展中起作用。癌症之引發、進展及轉移涉及若干同時及依序過程，包括細胞增殖及生長、存活及抗細胞凋亡、細胞遷移、外來細胞至界定組織及/或器官中之滲透及血管發生之促進。由生理及病理生理病況中之LPA信號傳導控制該等過程中之每一者可著重說明尤其藉由LPA受體拮抗作用或ATX/溶血PLD酶抑制調節LPA信號傳導途徑之潛在治療有效性以治療癌症。自分泌運動因子係最初分離自人類黑素瘤細胞之條件培養基的轉移性前酶，其刺激無數生物活性，包括經由產生LPA而血管發生及促進細胞生長、遷移、存活及分化(Mol Cancer Ther 2008；7(10)：3352-62)。
LPA經由其自身GPCR傳導信號，導致多個下游效應子途徑活化。該等下游效應子途徑在癌症中起作用。LPA及其GPCR經由主要致癌信號傳導途徑連接至癌症。
LPA藉由增強細胞之運動性及侵襲性促使腫瘤發生。LPA涉及卵巢癌之引發或進展。卵巢癌患者之腹水液中存在顯著濃度(2-80 μM)之LPA。與正常卵巢表面上皮細胞、卵巢上皮癌之前體相比，卵巢癌細胞組成性產生增大量之LPA，亦在患有早期卵巢癌之患者之血漿中檢測到與對照相比升高之LPA含量。LPA亦涉及前列腺癌、乳癌、黑素瘤、頭頸癌、腸癌(結腸直腸癌)、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、濾泡淋巴瘤及其他癌症之引發或進展(Gardell等 人，Trends in Molecular Medicine，第12卷，第2期，第65-75頁，2006；Ishii等人，Annu.Rev.Biochem,73,321-354,2004；Mills等人，Nat.Rev.Cancer,3,582-591,2003；Murph等人，Biochimica et Biophysica Acta,1781,547-557,2008；Kishi等人，J.Biol.Chem.,281,17492-17500,2006)。
在某些情況下，ATX參與腫瘤細胞之侵襲性及轉移性過程，此乃因通常在惡性腫瘤組織(例如乳癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、肝細胞癌及神經膠質母細胞瘤)中觀察到ATX之異位過表現。
發現ATX在多種腫瘤(例如惡性黑素瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌)中過表現。MJJG Stassar等人，Br.J.Cancer(2001)85(9),1371-1382。
此外，由癌細胞過表現ATX可控制溶骨性骨轉移形成。在某些情況下，LPA直接刺激癌生長及轉移及破骨細胞分化。在一些情況下，靶向ATX/LPA軌道會改良患有骨轉移至患者的結果。M.David等人(2010),PLoS One,5(3),e9741。
在一些情況下，抑制ATX產生或活性會阻斷人類乳癌及黑素瘤細胞之LPC誘發之遷移。單獨LPC不能刺激MDA-MB-231乳癌細胞(其產生較少ATX)及MDA-MB-435黑素瘤細胞(其分泌大量ATX)之遷移，除非存在ATX。敲除ATX分泌或抑制其催化活性藉由阻止LPA產生及隨後活化LPA受體阻斷細胞遷移。在某些情況下，抑制ATX產生或活性 為化學療法提供有益輔助作用以預防ATX在其腫瘤中高度表現之患者的腫瘤生長及轉移。C.B.Gaetano等人，Inhibition of autotaxin production or activity blocks lysophosphatidylcholine-induced migration of human breast cancer and melanoma cells,Mol.Carcinog.(2009)48(9)801-809。
在乳癌發生及進展期間，出現ATX及LPA受體之異常表現。另外，ATX或LPA在轉基因小鼠之乳腺中的表現足以誘發發生高頻率侵襲性轉移性乳腺癌。N.Panupinthu等人，Lysophosphatidic acid production and action：critical new players in breast cancer initiation and progression,Br.J.Cancer(2010)102(6),941-946。
在一些情況下，代謝穩定之LPA類似物減少細胞遷移及侵襲並引起活體內正位乳房腫瘤消退。在某些情況下，類似物用作pan-LPA GPCR拮抗劑亦及ATX之奈米莫耳抑制劑，其會減輕裸小鼠中確立之正位乳癌異種移植物的腫瘤負荷且在降低腫瘤中之血管密度方面優於紫杉醇(paclitaxel)。H.Zhang等人，Dual activity lysophosphatidic acid receptor pan-antagonist/autotaxin inhibitor reduces breast cancer cell migration in vitro and causes tumor regression in vivo,Cancer Res.(2009)69(13)5441-5449。
在某些情況下，LPC對MCF-7乳癌細胞中紫杉醇誘發之細胞凋亡無顯著作用，該等細胞不分泌大量ATX。添加MDA-MB-435黑素瘤細胞(其分泌ATX或重組ATX)之培育 培養基能使LPC抑制MCF-7細胞之紫杉醇誘發之細胞凋亡。ATX活性之抑制會阻斷此抵抗細胞凋亡之保護。在一些情況下，LPC在保護MCF-7細胞抵抗紫杉醇治療中無顯著作用，除非由ATX將其轉化為LPA。LPA經由刺激磷脂醯肌醇3-激酶並抑制神經醯胺形成強烈拮抗紫杉醇誘發之細胞凋亡。LPA亦部分逆轉紫杉醇誘發之停滯在細胞週期之G2/M期。N.Samadi等人，Autotaxin protects MCF-7 breast cancer and MDA-MB-435 melanoma cells against Taxol-induced apoptosis,Oncogene(2009)28(7),1028-1039。
在一些情況下，霍奇金淋巴瘤細胞感染愛潑斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒(EBV)可誘發ATX。ATX之上調會增加LPA之產生且導致霍奇金淋巴瘤細胞之增強生長及存活，而ATX之特定下調會降低LPA含量並減少細胞生長及存活力。在淋巴瘤組織中，ATX表現主要限於CD30+退行發育性大細胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤；在後者中，高含量之ATX與EBV陽性強烈相關。在某些情況下，ATX之誘發及隨後LPA之產生係介導EBV誘發之生長及霍奇金淋巴瘤細胞之存活的關鍵分子事件。K.R.N.Baumforth等人，Induction of autotaxin by the Epstein-Barr virus promotes the growth and survival of Hodgkin lymphoma cells,Blood(2005)106,2138-2146。
在一些情況下，在人類肝細胞癌(HCC)及正常對照個體之組織中評價ATX表現時，主要在組織切片內之腫瘤細胞 中檢測ATX且其在HCC中之過表現尤其與發炎及肝硬化相關。另外，在正常人類肝細胞及肝癌細胞系中檢驗ATX表現時，肝瘤Hep3B及Huh7細胞比肝母細胞瘤HepG2細胞及正常肝細胞展示更強ATX表現。促炎細胞因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)選擇性促進Hep3B及Huh7細胞中之ATX表現及分泌，此導致溶血PLD活性相應增大。此外，在肝瘤細胞中，確立核因子-(NF-B)在基底及TNF-α誘發之ATX表現中之關鍵作用。在某些情況下，由於TNF-α/NF-B軸與ATX-LPA信號傳導途徑之間之聯繫，ATX在發炎相關之肝腫瘤發生中起重要作用。J.-M.Wu等人，Autotaxin expression and its connection with the TNF-alpha-NF-Baxis in human hepatocellular carcinoma,Mol.Cancer 2010),9,71。
在某些情況下，ATX在多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)中高度表現。另外，LPA1(一種負責LPA驅動細胞運動之LPA受體)主要在GBM中表現。神經膠質母細胞瘤顯示最高ATX表現(SNB-78)之神經膠質母細胞瘤中之一者以及ATX穩定轉染子在Boyden室及傷口癒合分析中顯示因應LPA之LPA1-依賴性細胞遷移。該等ATX表現細胞亦對LPC顯示趨化反應。另外，SNB-78細胞中使用小干擾RNA技術之ATX含量的敲除抑制其對LPC之遷移反應。在一些情況下，由源自癌細胞之ATX及外源供應之LPC自分泌產生LPA可促成癌細胞之侵襲性。Y.Kishi,Autotaxin is Overexpressed in Glioblastoma Multiforme and Contributes to Cell Motility of Glioblastoma by Converting Lysophosphatidylcholine to Lysophosphatidic Acid,J.Biol.Chem.(2006),281(25),17492-17500。
在某些情況下，ATX延遲卵巢癌細胞中由卡鉑(carboplatin)誘發之細胞凋亡。ATX在OVCAR-3細胞中之穩定異位表現導致細胞凋亡延遲。在抽取血清以去除外源性LPA時，ATX之小分子抑制劑(2-碳環磷脂酸)在表現ATX之細胞中產生由卡鉑誘發之細胞凋亡的顯著增強作用。S.Vidot等人，Autotaxin delays apoptosis induced by carboplatin in ovarian cancer cells,Cell Signal.(2010)22(6),926-935。
在一些情況下，ATX通常在前列腺癌細胞及癌前高級上皮內贅瘤形成中表現。ATX之高表現程度與惡性潛能及較差結果二者相關。M.A.Nouh,Expression of autotaxin and acylglycerol kinase in prostate cancer：association with cancer development and progression,Cancer Sci.(2009)100(9),1631-1638。
在某些情況下，經改造A549肺腫瘤因應LPA受體拮抗作用及ATX抑制使血管供應消退並損失。X.Xu等人，Inhibition of Tumor Growth and Angiogenesis by a Lysophosphatidic Acid Antagonist in a Engineered Three-dimensional Lung Cancer Xenograft Model,Cancer(2010)116(7),1739-1750。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用 於治療哺乳動物之癌症。本文所用術語「癌症」係指往往以不受控方式增殖且在一些情形下轉移(擴散)的異常細胞生長。癌症類型包括(但不限於)實體腫瘤(例如以下之彼等腫瘤：膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎、肺、子宮、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他內分泌器官(甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑素瘤或基底細胞癌))或血液學腫瘤(例如白血病及淋巴瘤)，該等腫瘤處於具有或不具有轉移之疾病的任一階段。
癌症之非限制性實例包括急性成淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、腎上腺皮質癌、直腸癌、闌尾癌、星細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹膠質瘤、腦腫瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、枝氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、結腸癌、結直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T-細胞瘤、胚胎瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤因氏肉瘤(ewing sarcoma)家族之腫瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌(gastric(stomach)cancer)、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、胃腸道基質細胞腫瘤、胚細胞瘤、膠質瘤、多毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下嚥癌、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰腺)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、郎格罕細胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、慢 性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、多毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、Waldenström巨球蛋白血症、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、間皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓樣白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛在腫瘤、胰腺癌、乳頭狀瘤病、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、中間分化之松果體實質瘤、松果體母細胞瘤及天幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體瘤、血漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、尤因氏肉瘤家族之腫瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、塞紮裏症候群(Sézary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌(stomach(gastric)cancer)、天幕上原始神經外胚層腫瘤、T-細胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、Waldenström巨球蛋白血症、維爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。
其他疾病、病症或病況
LPA經由LPA1誘發神經性疼痛以及脫髓鞘及疼痛相關之蛋白表現變化。在一些情況下，與野生型小鼠相比，ATX 雜合基因剔除小鼠顯示神經損傷誘發之神經性疼痛約50%恢復。已知溶血磷脂醯膽鹼(LPC)(亦稱作溶血-卵磷脂)可誘發神經性疼痛。在某些情況下，在ATX雜合基因剔除小鼠中部分減輕LPC誘發之神經性疼痛。該等結果支持以下觀點：LPA係由ATX產生，從而產生神經性疼痛。
藉由將角叉菜膠注射至小鼠氣袋中誘發LPA及ATX活性。此模型用於研發抗發炎藥物，包括關節炎之環氧合酶抑制劑。ATX抑制劑減少注射角叉菜膠之小鼠氣袋中之LPA及PGE2且亦減輕發炎性疼痛。該等結果支持以下觀點：在關節炎之治療中，ATX抑制劑可有益。
ATX亦涉及肥胖症及糖尿病。在一些情況下，ATX負責由脂肪細胞釋放之溶血PLD活性且經由LPA依賴性機制對前成脂肪細胞生長施加旁分泌控制。另外，在脂肪細胞分化期間及在遺傳性肥胖症中，ATX上調。在某些情況下，在db/db小鼠之脂肪細胞中，ATX mRNA上調，此表明ATX之上調與嚴重2型糖尿病表現型及脂肪細胞胰島素抗性相關。在一些情況下，脂肪細胞ATX之上調與人類之2型糖尿病相關。J.Boucher等人，J.Biol.Chem.(2003)278(20),18162-18169。
在一些情況下，ATX之轉基因過表現提高循環LPA含量且誘發小鼠中之出血素質及減弱血栓。血管內投與外源性LPA重現在ATX-Tg小鼠中觀察到之延長出血時間。ATX+/-小鼠(其具有約50%正常血漿LPA含量)更易患血栓。血漿ATX與聚集期間之血小板相關且在動脈血栓中濃縮，且活 化而非靜息血小板以整聯蛋白依賴性方式結合重組ATX。在某些情況下，由ATX之LPA產生會調節鼠類止血及血栓且ATX與活化血小板之結合會提供用以局部化LPA產生之機制。Z.Pamuklar等人，Autotaxin/lysopholipase D and lysophosphatidic acid regulate murine hemostasis and thrombosis,J.Biol.Chem.(2009)284,7385-7394。
化合物
在一個態樣中，本文提供具有式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之溶劑合物或前藥：
其中，R1係H、經取代或未經取代C1-C6烷基、經取代或未經取代C1-C6氟烷基、經取代或未經取代C1-C6雜烷基、經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基或-L1-R4；L1係經取代或未經取代C1-C6伸烷基、經取代或未經取代伸苯基或經取代或未經取代單環伸雜芳基；R4係經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基或經取代或未經取代單環雜芳基； 環A係雜芳基；R2係H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；X係-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-C(=O)-、-C(=O)CH2-或-CH2C(=O)-；L2不存在，為C1-C6伸烷基或C3-C6伸環烷基；RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-B(OH)2、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、-NHSO2C(=O)R9、四唑基或羧酸生物電子等排體；R3及R5各自獨立地係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R6係H、鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-NR10S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-CO2R10、-OCO2R9、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-OC(=O)N(R10)2、-NHC(=O)R9、-NHC(=O)OR9、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、-S(O)2-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4雜烷基、C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基，R9係C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基；每一R10獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取 代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基；或附接至同一N原子之兩個R10基團與其附接之N原子一起形成經取代或未經取代雜環；n係0、1或2。
對於任一及所有實施例，取代基選自所列示替代之子組。舉例而言，在一些實施例中，RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-B(OH)2、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、-NHSO2C(=O)R9、-CN、四唑基或羧酸生物電子等排體。在一些實施例中，RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-B(OH)2、-C(=O)NHSO2R9、-C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、-NHSO2C(=O)R9、-CN、四唑基或羧酸生物電子等排體。在一些實施例中，RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)或-B(OH)2。在一些實施例中，RA係-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，RA係-CO2H。
在一些實施例中，R1係C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基或-L1-R4；L1係C1-C4伸烷基、經取代或未經取代伸苯基或經取代或未經取代單環伸雜芳基；R4係經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基、經取代或未經取代單環雜芳基；環A係5員或6員雜芳基；R2係C1-C4烷基或C1- C4氟烷基；R6係鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4雜烷基；X係-O-或-S-。
在一些實施例中，X係-O-或-S-。在一些實施例中，X係-S-。在一些實施例中，X係-O-。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基。在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基、或雜芳基環中具有至少1個N原子之經取代或未經取代單環雜芳基。在一些實施例中，R1係雜芳基環中具有至少1個N原子之經取代或未經取代單環雜芳基。
在一些實施例中，R2係H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3或-CF3。在一些實施例中，R2係H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CF3。在一些實施例中，R2係-CH3或-CF3。在一些實施例中，R2係-CH3。
在一些實施例中，L2不存在，為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、環丙基-1,1-二基、環丁基-1,1-二基或環戊基-1,1-二基。在一些實施例中，L2不存在，為-CH2-或-CH2CH2-。在一些實施例中，L2不存在或為-CH2。在一些實施例中，L2係-CH2-或-CH2CH2-。在一些實施例中，L2係-CH2-。在一些實施例中，L2不存在。
在一些實施例中，L2不存在，為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、 -C(CH2CH3)2-、環丙基-1,1-二基、環丁基-1,1-二基或環戊基-1,1-二基；R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、-S-CH3或-S(O)2-CH3。
在一些實施例中，R5係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4雜烷基。在一些實施例中，R5係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些實施例中，R5係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些實施例中，R5係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在一些實施例中，R5係F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在一些實施例中，R5係H或鹵素。在一些實施例中，R5係H或F。在一些實施例中，R5係F。在一些實施例中，R5係H。
在一些實施例中，R6並非H。在一些實施例中，R5並非H。
在一些實施例中，R6並非H；且R5並非H。
在一些實施例中，環A係單環雜芳基。在一些實施例中，環A係二環雜芳基。
在一些實施例中，環A係5員或6員雜芳基。在一些實施例中，環A係呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，環A係單環5員雜芳基。在一些實施例中，環A係雜芳基環中具有至少1個N原子之單環5員雜芳基。在一些實施例中，環A係吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、經取代或未經取代三唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些實施例中，環A係經取代或未經取代單環6員雜芳基。在一些實施例中，環A係經取代或未經取代單環6員雜芳基。在一些實施例中，環A係雜芳基環中具有至少1個N原子之單環6員雜芳基。在一些實施例中，環A係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基。在一些實施例中，環A係吡啶基。
在一些實施例中，基團-X-及-L2-在環A上為1,2-位關係。在一些實施例中，環A係單環雜芳基，其中基團-X-及-L2-在環A上為1,2-位關係(即鄰位關係)。
在一些實施例中，基團-X-及-L2-在環A上為1,3-位關係。在一些實施例中，環A係單環雜芳基，其中基團-X-及-L2-在環A上為以1,3-位關係(即間位關係)。
在一些實施例中，基團-X-及-L2-在環A上為1,4-位關係。在一些實施例中，環A係單環雜芳基，其中基團-X-及-L2-在環A上為1,4-位關係(即對位關係)。
在一些實施例中，n係0或1。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，R3係H。在一些實施例中，環A經R3單取代。在一些實施例中，R3係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4雜烷基。在一些實施例中，R3係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些實施例中，R3係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。在一些實施例中，R3係H、F或Cl。在一些實施例中，R3係H或F。在一些實施例中，R3係H。
在一些實施例中，R2係H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3或-CF3；環A係呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，基團-X-及-L2-RA在環A之非毗鄰環原子上附接至環A；L2不存在，為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、環丙基-1,1-二基、環丁基-1,1-二基或環戊基-1,1-二基；R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、-S-CH3或-S(O)2-CH3。
在一些實施例中，環A係
在一些實施例中，環A係
在一些實施例中，環A係或
在一些實施例中，RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-B(OH)2或四唑基；X係-S-。
在一些實施例中，R2係-CH3、-CH2CH3或-CF3；L2不存在，為-CH2-或-CH2CH2-；RA係-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)。
在一些實施例中，R1係C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基或-L1-R4；L1係-CH2-、經取代或未經取代伸苯基或經取代或未經取代單環伸雜芳基；R4係C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基、經取代或未經取代單環雜芳基。
在一些實施例中，R1係C1-C6烷基、C1-C6雜烷基或-L1-R4；L1係-CH2-；R4係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基、經取代或未經取代單環雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基或-L1-R4；L1係經取代或未經取代伸苯基或經取代或未經取代單環伸雜芳基；R4係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基、經取代或未經取代單環雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代呋喃基、經取代或未經取代吡咯基、經取代或未經取代噁唑基、經取代或未經取代噻唑基、經取代或未經取代咪唑基、經取代或未經取代吡唑基、經取代或未經取代三唑基、經取代或未經取代四唑基、經取代或未經取代異噁唑基、經取代或未經取代異噻唑基、經取代或未經取代噁二唑基、經取代或未經取代噻二唑基、經取代或未經取代吡啶基、經取代或未經取代嘧啶基、經取代或未經取代吡嗪基、經取代或未經取代嗒嗪基或經取代或未經取代三嗪基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環5員雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代吡咯基、經取 代或未經取代噁唑基、經取代或未經取代噻唑基、經取代或未經取代咪唑基、經取代或未經取代吡唑基、經取代或未經取代三唑基、經取代或未經取代異噁唑基、經取代或未經取代異噻唑基、經取代或未經取代噁二唑基或經取代或未經取代噻二唑基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代吡咯基。在一些實施例中，R1係經C1-C4烷基取代之吡咯基。在一些實施例中，R1係經甲基、乙基、丙基或丁基取代之吡咯基。在一些實施例中，R1係1-(C1-C4烷基)-吡咯-4-基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環6員雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代吡啶基、經取代或未經取代嘧啶基、經取代或未經取代吡嗪基或經取代或未經取代嗒嗪基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有以下結構：
在一些實施例中，式(I)化合物具有以下結構：
在一些實施例中，式(I)化合物具有以下結構：
在一些實施例中，式(I)化合物具有以下結構：
在一些實施例中，式(I)化合物具有以下結構：
在一些實施例中，式(I)化合物具有以下結構：
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(II)結構：
其中R1係經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基；環A係單環雜芳基；L2不存在，為-CH2-或-CH2CH2-；RA係-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；R3係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R6係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4氟烷氧基；每一經取代基團經1或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(III)之結構：
其中R1係經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基； 環A係單環雜芳基；L2不存在，為-CH2-或-CH2CH2-；RA係-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；R3係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R5係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R6係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4氟烷氧基；每一經取代基團經1或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基；每一經取代基團經1或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基及C1-C4氟烷氧基。在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基每一經取代基團經1或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C4氟烷基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環5員雜芳 基或經取代或未經取代單環6員雜芳基；環A係單環6員雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環5員雜芳基；環A係單環6員雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代吡唑基；環A係吡啶基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環5員雜芳基；環A係單環6員雜芳基；L2不存在或為-CH2-；RA係-CO2H；R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代吡咯基、經取代或未經取代噁唑基、經取代或未經取代噻唑基、經取代或未經取代咪唑基、經取代或未經取代吡唑基、經取代或未經取代三唑基、經取代或未經取代異噁唑基、經取代或未經取代異噻唑基、經取代或未經取代噁二唑基或經取代或未經取代噻二唑基；每一經取代基團經1或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷基；環A係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基；X係-S-；R3係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R5係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代吡唑基；每一經取代基團經C1-C4烷基取代；R5係H、F或Cl；R6係Cl。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代吡唑基；每一 經取代基團經C1-C4烷基取代；環A係吡啶基；L2不存在或為-CH2-；RA係-CO2H。
在一些實施例中，R3係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R5係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R6係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。在一些實施例中，R3係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R5係H或F；R6係Cl。在一些實施例中，R3係H、F或Cl；R5係H或F；R6係Cl。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環5員雜芳基或經取代或未經取代單環6員雜芳基；環A係單環6員雜芳基。
在一些實施例中，L2不存在或為-CH2-；RA係-CO2H；R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環5員雜芳基。在一些實施例中，R1係雜芳基環中具有至少1個N原子之經取代或未經取代單環5員雜芳基。
在一些實施例中，R1係經取代或未經取代單環6員雜芳基。在一些實施例中，R1係雜芳基環中具有至少1個N原子之經取代或未經取代單環6員雜芳基。
在一些實施例中，L2不存在或為-CH2-；RA係-CO2H。
在一些實施例中，R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。在一 些實施例中，R6係Cl。
在一些實施例中，R5係H或鹵素；且R6係鹵素。在一些實施例中，R5係H、F或Cl；且R6係Cl。在一些實施例中，R5係H或F；且R6係Cl。
在一些實施例中，R5係Fl；且R6係Cl。
在一些實施例中，R1係如表1中所述。
在一些實施例中，R5係如表1中所述。
在一些實施例中，環A係如表1中所述。
本文涵蓋上文對於各種變量所述基團之任一組合。在整個說明書中，由熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
代表性式(I)化合物包括(但不限於)彼等表1中所述者。
在整個說明書中，由熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。本文涵蓋上文對於各種變量所述基團之任一組合。
化合物之合成
使用標準合成技術或使用本文所述方法合成本文所述式(I)化合物(例如，參見March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第4版，(Wiley 1992)；Carey及Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第4版，A及B卷(Plenum 2000,2001)；及Green及Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第3版(Wiley 1999))。可藉由使用引入如本文所提供各式中所發現不同部分的適當試劑及條件來修改製備化合物之一般方法。另外，本文提供之溶劑、溫度及其他反應條件可變。
用於合成式(I)化合物之起始材料係合成或自商業來源(例如但不限於Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、及諸如此類)獲得。可藉由使用引入如本文所提供各式中所發現不同部分的適當試劑及條件來修改製備化合物之一般方法。
在一些實施例中，本文所述化合物係根據反應圖1製得。
在一些實施例中，本文所述式(I)化合物之合成始於芳香族硫醇1-I(其中環A係如本文中所述)與α-鹵基酮(例如1-II，其中X1=Br或Cl)之反應以提供結構1-III之化合物。利用結構1-III之化合物及結構1-IV之經取代苯基肼實施Fischer吲哚合成以提供結構1-V之吲哚。在鹼(例如三乙胺)、甲醇及鈀(II)觸媒存在下用一氧化碳處理結構1-V之吲哚，從而提供結構1-VI之酯。在一些實施例中，鈀觸媒係PdCl2(dppf)。化合物1-VI與芳基鹵ArX1(其中X1係Br或I)之銅介導之偶合反應提供結構1-VIII之N-芳基化吲哚。結構1-VIII之吲哚之酯基團的水解提供呈結構1-IX之羧酸形式的式(I)化合物。
用雜芳基鹵代替芳基碘ArX1可製備含有吲哚N-雜芳基取代基之式(I)化合物。
對於吲哚式(I)化合物之合成之合成策略的其他非限制性實例包括對吲哚之各種合成的修改，該等吲哚合成包括(但不限於)：Batcho-Leimgruber吲哚合成、Reissert吲哚合成、Hegedus吲哚合成、Fukuyama吲哚合成、Sugasawa吲哚合成、Bischler吲哚合成、Gassman吲哚合成、Fischer吲哚合成、Japp-Klingemann吲哚合成、Buchwald吲哚合成、Larock吲哚合成、Bartoli吲哚合成、Castro吲哚合成、Hemetsberger吲哚合成、Mori-Ban吲哚合成、Madelung吲哚合成、Nenitzescu吲哚合成及其他未命名反應。
在一些實施例中，本文所述化合物係根據反應圖2製得。
在一些實施例中，本文所述式(I)化合物之合成始於結構2-I之化合物與α-鹵基酮(例如，2-II，其中X1係離去基團，例如Br或I)之反應以提供結構2-III之化合物。在一些實施例中，X=S或O。經由Fischer吲哚合成使結構2-III之化合物與結構2-IV之經取代芳香族肼反應以提供結構2-V之化 合物。先後用鹼及R1-X1處理結構2-V之吲哚，從而提供式(I)化合物。在一些實施例中，R1係經取代或未經取代烷基。在一些實施例中，R1係經取代或未經取代苄基。在一些實施例中，X1係離去基團。在一些實施例中，X1係Br或I。
在RA係烷基酯之情形下，結構2-VI之吲哚之酯基團的水解提供式(1)化合物，其中RA係羧酸。
在一些實施例中，本文所述化合物係根據反應圖3製得。
在一些實施例中，式(I)化合物之合成始於結構3-I之吲哚之反應。在用二異丁基氫化鋁時，將化合物3-I還原成結構3-II之相應醇。在一些實施例中，隨後氧化結構3-II之醇以提供結構3-III之醛。在一些實施例中，適宜氧化劑包括(但不限於)四丙基過釕酸銨及Dess-Martin過碘烷。利用Horner-Wadsworth-Emmons反應條件將結構3-III之化合物 轉換為結構3-IV之烯烴。在一些實施例中，用甲烷磺醯氯及鹼(例如Hunig鹼)處理結構3-II之醇以產生相應甲磺酸酯，將其在適宜溶劑中用氰化鈉處理以產生結構3-V之化合物。在一些實施例中，使結構3-V之化合物與三甲基甲矽烷基疊氮化物在錫催化之環化反應中反應，從而得到四唑3-VI。
適用於產生及移除保護基團之技術的詳細說明闡述於Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,New York,NY,1999；及Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中，該揭示內容以引用方式併入本文中。
在一個態樣中，式(I)化合物係如各實例部分中所概述合成。
化合物之其他形式
在一個態樣中，式(I)化合物具有一或多個立構中心且各立構中心獨立地以R或S構型存在。本文所提出化合物包括所有非對映異構體、對映異構體、及差向異構體形式以及其適當混合物。本文所提供之化合物及方法包括所有順式、反式、順位、反位、異側(E)、及同側(Z)異構體以及其適當混合物。在某些實施例中，藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性拆分試劑反應以形成一對非對映異構體化合物/鹽、分離該等非對映異構體並回收光學純對映異構體將式(I)化合物製成其個別立體異構體。在一些實施例中，使用本文所述化合物之共價非對映異構體衍生物實施 對映異構體之拆分。在另一實施例中，基於溶解度差異藉由分離/拆分技術分離非對映異構體。在其他實施例中，藉由層析或藉由形成非對映異構體鹽並藉由重結晶、或層析或其任一組合分離來實施立體異構體之分離。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen，「Enantiomers,Racemates and Resolutions」，John Wiley And Sons公司，1981。在一個態樣中，藉由立體選擇性合成獲得立體異構體。
本文所述之方法及組合物包括使用非晶型形式以及結晶形式(亦稱為多晶型)。在一個態樣中，本文所述化合物呈醫藥上可接受之鹽之形式。同樣，具有相同類型活性之該等化合物之活性代謝物包括於本發明範圍中。此外，本文所述化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)的溶劑化形式存在。本文所提出化合物之溶劑化形式亦視為本文所揭示之化合物。
在一些實施例中，將本文所述化合物製成前藥。「前藥」係指可在活體內轉化成母體藥物之試劑。經常使用前藥，此乃因在一些情況下，其較母體藥物更易於投與。其可(例如)具有經口投與之生物利用度，而母體沒有。前藥亦可較母體藥物在醫藥組合物中具有改良之溶解度。在一些實施例中，對前藥進行設計以增強有效水溶性。前藥之實例係(但不限於)本文所述化合物，其以酯(「前藥」)形式投與以促進跨細胞膜傳送(其中水溶性對於流動性不利)但隨後進入細胞後可代謝水解成羧酸(即活性實體)(其中水 溶性係有益的)。前藥之另一實例可為與酸基團結合的短肽(聚胺基酸)，其中該肽經代謝而展現活性部分。在某些實施例中，在活體內投與後，前藥以化學方式轉化成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。在某些實施例中，前藥藉由一或多個步驟或過程以酶促方式代謝成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。
在一個態樣中，前藥經設計以改變藥物之代謝穩定性或轉運特徵、掩蔽副作用或毒性、改良藥物味道或改變藥物之其他特徵或特性。根據藥物動力學、藥效動力學過程及活體內藥物代謝知識，在已知醫藥活性化合物後，可設計化合物之前藥。(例如，參見Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York，第388-392頁；Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press公司，San Diego，第352-401頁，Rooseboom等人，Pharmacological Reviews,56：53-102,2004；Aesop Cho，「Recent Advances in Oral Prodrug Discovery」，Annual Reports in Medicinal Chemistry，第41卷，395-407,2006；T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series之第14卷)。
本文所述化合物之前藥形式包括於申請專利範圍之範圍內，其中前藥在活體內代謝而產生如本文所述式(I)化合物。在一些情形下，一些本文所述化合物可為另一衍生物或活性化合物之前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物之芳香族環部分上的位點易受多種代謝反應影響，因此在芳香族環結構上納入適當取代基可減少、最小化或消除此代謝途徑。在具體實施例中，降低或消除芳環對於代謝反應之易感性之適當取代基係(僅舉例而言)鹵素或烷基。
在另一實施例中，以同位素方式(例如使用放射性同位素)或藉由另一其他方式(包含但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記、或化學發光標記)標記本文所述化合物。
本文所述化合物包括同位素標記之化合物，除一或多個原子由原子量或質量數不同於自然界中常見原子量或質量數之原子代替外，該等化合物與本文所提出多個式及結構中所述的化合物相同。可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。在一個態樣中，同位素標記之本文所述化合物，例如其中納入諸如3H及14C等放射性同位素之化合物可用於藥物及/或基質組織分佈分析中。在一個態樣中，用同位素(例如氘)進行取代因更強代謝穩定性可提供某些治療優勢，例如延長活體內半衰期或降低劑量需求。
在其他或又一些實施例中，本文所述化合物在投與至有需要之有機體後經代謝而產生代謝物，然後使用代謝物產生期望效應(包括期望治療效應)。
本文所述化合物可以醫藥上可接受之鹽形式形成及/或 使用。醫藥上可接受之鹽的類型包括(但不限於)：(1)酸加成鹽，藉由使游離鹼形式之化合物與以下醫藥上可接受之酸反應而形成：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸、及諸如此類；(2)當存在於母體化合物中之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子(例如鋰、鈉、鉀)、鹼土金屬離子(例如鎂或鈣)或鋁離子)代替時形成的鹽。在式(I)化合物具有酸性質子之一些實施例中，形成式(I)化合物之鈉鹽。在一些情形下，本文所述化合物可與有機鹼配位以形成鹽，例如但不限於乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、膽鹼鹽、三乙醇胺鹽、胺基丁三醇鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、二環己胺鹽、叁(羥基甲基)甲基胺鹽。在其他情形下，本文所述化合物可與胺基酸(例如但不限於精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成鹽。用於與包含酸性質子之化合物形成鹽之可接受無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化 鈉，及諸如此類。
在一個態樣中，式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽包括表1中所述化合物之醫藥上可接受之鹽。
應瞭解，所提及醫藥上可接受之鹽包括其溶劑加成形式或晶體形式，具體而言溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量的溶劑，且可在用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)結晶過程期間形成。當溶劑係水時形成水合物，或當溶劑係醇時形成醇合物。本文所述化合物之溶劑合物可在本文所述過程期間方便地製得或形成。另外，本文所提供化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供化合物及方法之目的，將溶劑化形式視為等同於非溶劑化形式。
本文所述化合物(例如，式(I)化合物)可呈多種形式，包括(但不限於)非結晶形式、碾碎形式及奈米微粒形式。另外，本文所述化合物包括結晶形式，亦稱為多晶型物。多晶型物包括相同元素組成之化合物的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同X射線繞射圖、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學特性、穩定性及溶解性。諸如重結晶溶劑、結晶速率及存儲溫度等各種因素可使單晶形式佔主導地位。
某些術語
除非另有說明，否則本申請案(包括說明書及申請專利範圍)中所用之以下術語均具有下文給出的定義。應注意，除非上下文另外明確說明，否則說明書及隨附申請專 利範圍中所用之單數形式「一(a,an)」及「該」皆包括複數個指示物。除非另有說明，否則使用質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習用方法。在本申請案中，除非另有說明，否則使用「或」或「及」意指「及/或」。此外，使用術語「包括(including)」以及其他形式(例如「include」、「includes」及「included」)並非具有限制性。本文所用各部分標題僅出於組織目的，而不能理解為限制所述標的物。
「烷基」係指脂肪族烴基。烷基可為飽和烷基(此意指其不含任何碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵)或烷基可為不飽和烷基(此意指其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵)。烷基部分不管飽和或不飽和均可為具支鏈或直鏈。
「烷基」可具有1至10個碳原子(每當其在本文中出現，數值範圍(例如「1至10」)係指給定範圍中之每一整數；例如，「1至10個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、最多且包括10個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」。本文所述化合物之烷基可指定為「C1-C6烷基」或類似標識。僅舉例而言，「C1-C6烷基」指示烷基鏈中有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子。在一個態樣中，烷基選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基組成之群。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基及諸 如此類。在一個態樣中，烷基係C1-C6烷基。
術語「伸烷基」係指二價烷基。上文所提及烷基中之任一者藉由自烷基去除第二氫原子均可為伸烷基。在一個態樣中，伸烷基係C1-C6伸烷基。在另一態樣中，伸烷基係C1-C4伸烷基。典型伸烷基包括(但不限於)-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、及諸如此類。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基係如本文所定義。
術語「烷基胺」係指-N(烷基)xHy基團，其中x及y選自以下之群：x=1、y=1及x=2、y=0。在一些實施例中，在x=2且y=0時，烷基與其附接之氮原子一起形成環狀環系統。
術語「芳香族」係指具有含4n+2個π電子之離域π電子的平面環，其中n係整數。芳香族環可自5、6、7、8、9、10或10個以上原子形成。芳香族視情況經取代。術語「芳香族」包括碳環芳基(「芳基」，例如苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳香族」)(例如吡啶)。該術語包括單環或稠合環多環(即，共用毗鄰碳原子對之環)基團。
術語「碳環(carbocyclic或carbocycle)」係指形成環之主鏈的原子均為碳原子的環或環系統。因此，該術語將碳環與環主鏈含有至少一個不同於碳之原子的雜環區分開來。
本文所用術語「芳基」係指其中形成環之每一原子均為碳原子的芳香族環。芳基視情況經取代。在一個態樣中，芳基係苯基或萘基。在一個態樣中，芳基係苯基。在一個 態樣中，芳基係C6-C10芳基。端視結構而定，芳基可為單價基團或二價基團(即伸芳基)。例示性伸芳基包括(但不限於)苯基-1,2-烯、苯基-1,3-烯及苯基-1,4-烯。
術語「環烷基」係指單環或多環脂肪族、非芳香族基團，其中形成環之原子(即骨架原子)中之每一者均為碳原子。環烷基可飽和或部分不飽和。環烷基可與芳香族環稠合，且附接點係在並非芳香族環碳原子之碳處。環烷基包括具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。環烷基可經取代或未經取代。端視結構而定，環烷基可為單價基團或二價基團(即伸環烷基，例如但不限於環戊烷-1,1-二基、環丁烷-1,1-二基、環戊烷-1,1-二基、環己烷-1,1-二基、環己烷-1,4-二基、環庚烷-1,1-二基及諸如此類)。在一個態樣中，環烷基係C3-C6環烷基。
術語「鹵基」或另一選擇「鹵素」或「鹵化物」意指氟、氯、溴或碘。
術語「鹵代烷基」係指一或多個氫原子由一或多個鹵原子代替的烷基。在一個態樣中，鹵代烷基係C1-C4鹵代烷基。
術語「氟烷基」係指一或多個氫原子由氟原子代替之烷基。在一個態樣中，氟烷基係C1-C4氟烷基。
術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子選自除碳以外之原子(例如，氧、氮(例如NH或N烷基)、硫或其組 合)之烷基。在一個態樣中，雜烷基係C1-C6雜烷基。
術語「雜環(heterocycle或heterocyclic)」係指在環中含有1至4個雜原子之雜芳香族環(亦稱作雜芳基)及雜環烷基環(亦稱作雜脂環族基團)，其中環中之每一雜原子選自O、S及N，其中每一雜環基團在其環系統中具有4至10個原子，且前提係任一環均不含兩個毗鄰O或S原子。非芳香族雜環基團(亦稱作雜環烷基)包括在其環系統中僅具有3個原子之基團，但芳香族雜環基團在其環系統中應具有至少5個原子。雜環基團包括苯并稠合環系統。3員雜環基團之實例係氮丙啶基。4員雜環基團之實例係氮雜環丁基。5員雜環基團之實例係噻唑基。6員雜環基團之實例係吡啶基，且10員雜環基團之實例係喹啉基。非芳香族雜環基團之實例係吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶酮基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高六氫吡啶基、氧雜環庚烷基、硫基、噁氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基及喹嗪基。芳香族雜環基團之實例係吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、 吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啉基、吲唑基、中氮茚基、呔嗪基、嗒嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。上述基團可為C附接或N附接，若此種情況係可能的。舉例而言，衍生自吡咯之基團可為吡咯-1-基(N附接)或吡咯-3-基(C附接)。此外，衍生自咪唑之基團可為咪唑-1-基或咪唑-3-基(二者均為N附接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(所有均為C附接)。雜環基團包括苯并稠合環系統。非芳香族雜環可經一或兩個側氧基(=O)部分取代，例如吡咯啶-2-酮。
術語「雜芳基」或另一選擇為「雜芳香族」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的芳基。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啉基、吲唑基、中氮茚基、呔嗪基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、 吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基及呋呫基。在一個態樣中，雜芳基含有0-3個N原子。在另一態樣中，雜芳基含有1-3個N原子。在另一態樣中，雜芳基含有0-3個N原子、0-1個O原子及0-1個S原子。在另一態樣中，雜芳基係單環或二環雜芳基。在一個態樣中，雜芳基係C1-C9雜芳基。在一個態樣中，單環雜芳基係C1-C5雜芳基。在一個態樣中，單環雜芳基係5員或6員雜芳基。在一個態樣中，二環雜芳基係C6-C9雜芳基。端視結構而定，雜芳基可為單價基團或二價基團(即伸雜芳基)。在一些實施例中，雜芳基係C附接。
「雜環烷基」或「雜脂環族」基團係指包括至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。該等基團可與芳基或雜芳基稠合。雜環烷基(亦稱作非芳香族雜環)之闡釋性實例包括： 及諸如此類。在一些實施例中，雜環烷基選自噁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪 基及二氫吲哚基。術語雜脂環族亦包括所有環形式之碳水合物，包括(但不限於)單糖、二糖及寡糖。在一個態樣中，雜環烷基係C2-C10雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基係C4-C10雜環烷基。在一個態樣中，雜環烷基含有0-2個N原子。在另一態樣中，雜環烷基含有0-2個N原子、0-2個O原子或0-1個S原子。在一些實施例中，雜環烷基係C附接。在一些實施例中，環中包括至少1個N原子之雜環烷基係N附接。
術語「鍵」或「單鍵」係指兩個原子、或兩個部分之間之化學鍵，此時認為由鍵結合之原子係較大結構之部分。在一個態樣中，在本文所述基團係鍵時，所提及基團不存在，藉此可在剩餘識別基團之間形成鍵。
術語「員環」包括任一環狀結構。術語「員」意欲表示構成環之骨架原子的數量。因此，舉例而言，環己基、吡啶基、吡喃基及硫代吡喃基係6員環且環戊基、吡咯基、呋喃基及噻吩基係5員環。
術語「部分」係指分子之特定片段或官能團。化學部分經常視為包埋於分子中或附加至分子上之化學實體。
本文所用「羧酸生物電子等排體」係指作為羧酸部分呈現類似物理、化學及/或化學特性之官能團或部分。羧酸生物電子等排體之實例包括(但不限於) 及諸如此類。
術語「視情況經取代」或「經取代」意指所提及基團可經一或多個個別且獨立地選自以下之其他基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族基團、羥基、烷氧基、芳基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸、芳基碸、氰基、鹵基、硝基、鹵代烷基、氟烷基、氟烷氧基、烷基胺及胺基(包括單及二取代胺基)及其經保護之衍生物。可選取代基之實例可為鹵化物、-CN、-NO2或LsRs，其中Ls獨立地選自鍵、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-或-(C1-C6伸烷基)-；且每一Rs選自H、烷基、氟烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基。在一些實施例中，可選取代基選自鹵素、-CN、-NH2、-OH、-N(CH3)2、烷基、氟烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，可選取代基係鹵素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH烷基、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、-S-烷基或-S(=O)2烷基。在一些實施例中，可選取代基係鹵素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、 -N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3或-OCF3。在一些實施例中，可選取代基係鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基。在一些實施例中，經取代基團係經前述可選取代基中之至少一者取代。在一些實施例中，經取代基團係經前述可選取代基中之一者或二者取代。在一些實施例中，經取代基團係經前述可選取代基中之一者取代。在一些實施例中，脂肪族碳原子(非環狀或環狀、飽和或不飽和碳原子，不包括芳香族碳原子)上之可選取代基包括側氧基(=O)。
在某些實施例中，本文所提出化合物具有一或多個立構中心且各中心獨立地以R或S構型存在。本文所提出化合物包括所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及其適當混合物。若需要，可藉由諸如藉由對掌性層析管柱之立體選擇性合成及/或立體異構體分離等方法來獲得立體異構體。
本文所述方法及調配物包括使用具有式(I)結構之化合物的N-氧化物(若適當)、結晶形式(亦稱為多晶型物)或醫藥上可接受之鹽、以及具有相同類型活性之該等化合物之活性代謝物。在一些情況下，化合物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體均包括於本文所提供化合物之範疇內。在具體實施例中，本文所述化合物以與醫藥上可接受之溶劑(例如，水、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文所述化合物以非溶劑化形式存在。
本文所用關於調配物、組合物或成份之術語「可接受」意指對正接受治療之個體的總體健康情況無持續有害影響。
本文所用「醫藥上可接受」係指不會消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之材料(例如，載劑或稀釋劑)，即，可將該材料投與個體而不會造成不期望生物效應或不與含有其之組合物中的任一組份以有害方式相互作用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指不會對其投與之有機體造成明顯刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性之化合物的調配物。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係藉由使式(I)化合物與酸反應來獲得。亦藉由使式(I)化合物與鹼反應形成鹽來獲得醫藥上可接受之鹽。
本文所用之術語「調節」意指直接或間接與靶相互作用以改變靶之活性，包括(僅舉例而言)增強靶之活性、抑制靶之活性、限制靶之活性或擴展靶之活性。
本文所用術語「調節劑」係指直接或間接與靶相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)激動劑、部分激動劑、反激動劑及拮抗劑之相互作用。在一個實施例中，調節劑係拮抗劑。
本文所用術語「激動劑」係指結合至特異性受體並觸發細胞中之反應的分子，例如，化合物、藥物、酶活化劑或激素調節劑。激動劑模擬結合至相同受體之內源性配體(例如，LPA、前列腺素、激素或神經遞質)的作用。
本文所用術語「拮抗劑」係指減小、抑制或阻止另一分 子之作用或受體位點之活性的分子，例如，化合物。拮抗劑包括(但不限於)競爭性拮抗劑、非競爭性拮抗劑、反競爭性拮抗劑、部分激動劑及反激動劑。
本文所用術語「ATX依賴性」係指在不存在ATX時不會發生或不會以相同程度發生之病況或病症。
本文所用術語「ATX介導之」係指在不存在ATX時不會發生但在ATX存在時可發生之病況或病症。
本文所用術語「LPA依賴性」係指在不存在LPA時不會發生或不會以相同程度發生之病況或病症。
本文所用術語「LPA介導之」係指在不存在LPA時不會發生但在LPA存在時可發生之病況或病症。
本文所用術語「共投與」或類似用語意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括該等藥劑以相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與之治療方案。
本文所用術語「有效量」或「治療有效量」係指足以將所治療疾病或病況之一或多種症狀減輕一定程度的所投與試劑或化合物的量。結果可為疾病體徵、症狀或病因之減輕及/或緩解或生物系統之任何其他期望變化。舉例而言，對於治療用途而言，「有效量」係所需使疾病症狀在臨床上顯著減輕之包含本文所揭示化合物的組合物之量。任一個別情形中之適當「有效」量皆可使用諸如劑量遞增研究等技術來確定。
本文所用術語「增強(enhance或enhancing)」意指增加期望效應之效力或延長其持續時間。因此，關於增強治療 劑之效應，術語「增強」係指增加其他治療劑對系統之效應的效力或延長其持續時間。本文所用「增強有效量」係指在期望系統中足以增強另一治療劑之效應的量。
術語「套組」及「製品」用作同義詞。
本文所揭示化合物之「代謝物」係化合物代謝時所形成該化合物之衍生物。術語「活性代謝物」係指化合物代謝時所形成化合物之生物活性衍生物。本文所用之術語「代謝」係指有機體改變特定物質之過程(包括(但不限於)水解反應及由酶催化之反應)的總和。因此，酶可使化合物產生特定結構改變。舉例而言，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶催化活化葡糖醛酸分子轉移至芳香族醇、脂肪醇、羧酸、胺及游離硫氫基上。在一些實施例中，含有羧酸之化合物在活體內形成牛磺酸偶聯物。本文所揭示化合物之代謝物視情況藉由將化合物投與宿主並分析來自宿主之組織試樣、或藉由將化合物與肝細胞在活體外一起培育並分析所得化合物來進行鑑別。
本文所用術語「醫藥組合」意指自混合或組合一種以上活性成份產生且包括活性成份之固定及不固定組合的產品。術語「固定組合」意指將活性成份(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)及輔助試劑二者以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「不固定組合」意指將活性成份(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)及輔助試劑作為單獨實體同時、並行或依序投與患者而無具體間 隔時間限制，其中該投與在患者體內提供有效量的兩種化合物。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與三種或更多種活性成份。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)任何哺乳動物綱成員：人類、非人靈長類(例如黑猩猩)及其他猿及猴類；農業動物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，例如兔、狗及貓；實驗動物，包括齧齒動物，例如大鼠、小鼠及豚鼠及諸如此類。在一個實施例中，哺乳動物係人類。
本文所用之術語「治療」(「treat」、treating」或「treatment」)包括緩解、減弱或改善疾病或病況之至少一種症狀、預防其他症狀、抑制疾病或病況，例如，預防性及/或治療性阻止疾病或病況發展、減輕疾病或病況、使疾病或病況消退、減輕由疾病或病況所引起之狀況、或使疾病或病況之症狀終止。
投與途徑
適宜投與途徑包括(但不限於)經口、靜脈內、直腸、氣溶膠、非經腸、眼部、肺、經黏膜、經皮、陰道、耳、鼻及局部投與。此外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜腔內、淋巴管內及鼻內注射。
在某些實施例中，本文所述化合物係以局部而非全身方式經由(例如)將化合物直接注射至器官中、經常以儲積製劑或持續釋放調配物形式投與。在具體實施例中，長效調 配物係藉由植入(例如，經皮下或肌內)或藉由肌內注射投與。此外，在其他實施例中，藥物係以靶向藥物遞送系統，例如以塗覆有器官特異性抗體之脂質體遞送。在該等實施例中，脂質體靶向器官並且由器官選擇性吸收。在又一些實施例中，本文所述化合物係以快速釋放調配物形式、以延遲釋放調配物形式或以即刻釋放調配物形式提供。在又一些實施例中，本文所述化合物係以局部方式投與。
醫藥組合物/調配物
在一些實施例中，將本文所述化合物調配成醫藥組合物。以習用方式使用一或多種有利於將活性化合物加工成可在醫藥上使用之製劑的醫藥上可接受之非活性成份調配醫藥組合物。適宜調配物端視所選投與途徑而定。本文所述醫藥組合物之概述參見(例如)Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.：Mack Publishing公司，1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing公司，Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.編輯之Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第17版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，該揭示內容以引用方式併入本文中。
本文提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及至少一種醫藥上可接受之非活性成份的醫藥組合物。在一些 實施例中，本文所述化合物係以醫藥組合物形式作為組合療法投與，其中該式之化合物與其他活性成份混合。在其他實施例中，醫藥組合物包括其他醫療或醫藥劑、載劑、佐劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽、及/或緩衝劑。在又一些實施例中，醫藥組合物包括其他治療上有價值之物質。
本文所用之醫藥組合物係指式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與其他化學組份(亦即醫藥上可接受之非活性成份)之混合物，該等其他化學組份係(例如)載劑、賦形劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、矯味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、增塑劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑、或其一或多種組合。醫藥組合物有利於將化合物投與生物體。在本文所提供治療方法或用途之實踐中，將存於醫藥組合物中之治療有效量的本文所述化合物投與患有欲治療疾病、病症或病況之哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物係人類。治療有效量可隨疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素而廣泛變化。化合物可單獨或與一或多種治療劑組合以組份混合物形式使用。
本文所述醫藥調配物係藉由適當投與途徑(包括(但不限於)經口、非經腸(例如，靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、經頰、局部、直腸或經皮投與途徑)投與至個體。本文所述醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、液體、凝 膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、半乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、氣溶膠、固體口服劑型、粉劑、立即釋放調配物、受控釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、糖衣藥丸、泡騰調配物、凍乾調配物、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配物、及混合立即釋放與受控釋放調配物。
包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物係以習用方式製造，僅舉例說明，藉由習用混合、溶解、製粒、製糖衣丸、研碎、乳化、囊封、包封或壓縮過程。
醫藥組合物包括至少一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽作為呈游離酸或游離鹼形式、或呈醫藥上可接受之鹽形式之活性成份。另外，本文所述之方法及醫藥組合物包括使用N-氧化物(若適當)、結晶形式、非晶型相、以及具有相同類型活性之該等化合物的活性代謝物。在一些實施例中，本文所述化合物係以非溶劑化形式或與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在。本文所提出化合物之溶劑化形式亦視為本文所揭示之化合物。
經口使用之醫藥製劑係藉由以下步驟獲得：將一或多種固體賦形劑與一或多種本文所述化合物混合，視情況研磨所得混合物，且若需要在添加適宜助劑後處理顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣丸核心。適宜賦形劑包括(例如)填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉、馬鈴薯澱 粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他，例如聚乙烯基吡咯啶酮(PVP或聚維酮(聚維酮))或磷酸鈣。若期望，添加崩解劑，例如交聯之交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。在一些實施例中，向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料以識別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
經口投與之醫藥製劑包括由明膠製成之配合推入膠囊以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成之軟質密封膠囊。配合推入膠囊含有與填充劑(例如乳糖)、黏合劑(例如澱粉)、及/或潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑之混合的活性成份。在軟質膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。在一些實施例中，添加穩定劑。
所有經口投與之調配物皆為適合此投與之劑量。
在一個態樣中，固體口服劑型係藉由混合式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下中之一或多者製得：抗氧化劑、矯味劑、及載劑材料(例如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑及稀釋劑)。
在一些實施例中，本文所揭示之固體劑型呈以下形式：錠劑(包括懸浮錠劑、速溶錠劑、咀嚼崩解錠劑、快速崩解錠劑、泡騰錠劑或囊片)、丸劑、粉劑、膠囊、固體分散物、固體溶液、生物可蝕解劑型、受控釋放調配物、脈 衝式釋放劑型、多微粒劑型、珠粒、沈澱物、顆粒。在其他實施例中，醫藥調配物呈粉劑形式。在其他實施例中，醫藥調配物呈錠劑形式。在其他實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥調配物呈膠囊形式。
在一些實施例中，固體劑型(例如，錠劑、泡騰錠劑及膠囊)係藉由混合式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之粒子與一或多種醫藥賦形劑以形成體摻和組合物來製得。體摻合物易於細分為同等有效單位劑型，例如錠劑、丸劑及膠囊。在一些實施例中，個別單位劑量包括膜包衣。該等調配物係藉由習用調配技術製造。
習用調配技術包括(例如)以下方法之組合：(1)乾燥混合物，(2)直接壓縮，(3)研磨，(4)乾燥或非水性製粒，(5)濕式製粒，或(6)熔融。其他方法包括(例如)噴霧乾燥、盤塗覆、熔融製粒、製粒、流化床噴霧乾燥或塗覆(例如，wurster塗覆)、切向塗覆、頂部噴霧、製錠、擠出及諸如此類。
適於以本文所述固體劑型使用之載劑包括(但不限於)阿拉伯膠、明膠、膠質二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、硬脂醯乳酸鈉、角叉菜膠、甘油單酯、甘油二酯、預膠凝澱粉、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸乙酸羥丙基甲基纖維素、蔗糖、微晶纖維素、乳酸、甘露醇及諸如此類。
適於以本文所述固體劑型使用之填充劑包括(但不限於) 乳酸、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、右旋糖類、葡聚糖、澱粉、預膠凝澱粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、硬脂酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇及諸如此類。
適於以本文所述固體劑型使用之崩解劑包括(但不限於)天然澱粉(例如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預膠凝澱粉、或羥乙酸澱粉鈉、纖維素(例如甲基晶體纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素、或交聯纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、或交聯之交聯羧甲基纖維素))、交聯澱粉(例如羥乙酸澱粉鈉)、交聯聚合物(例如交聯聚維酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮)、海藻酸鹽(例如海藻酸或海藻酸之鹽，例如海藻酸鈉)、樹膠(例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠或黃蓍膠)、羥乙酸澱粉鈉、膨潤土、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉與澱粉組合、及諸如此類。
黏合劑賦予固體口服劑型調配物黏著性：對於粉末填充膠囊調配物而言，其有助於可填充至軟殼或硬殼膠囊中之栓塞形成，或對於錠劑調配物而言，其確保在壓製後錠劑仍完整且有助於確保壓製或填充步驟之前之摻和均勻性。適於以本文所述固體劑型用作黏合劑之材料包括(但不限於)羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸乙酸羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維 素、乙基纖維素、及微晶纖維素、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多糖酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯聚維酮、聚維酮、澱粉、預膠凝澱粉、黃蓍膠、糊精、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜)、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳酸、天然或合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠、印度膠(ghatti gum))、依沙貝果(isabgol)殼膠黏劑、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、落葉松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉、及諸如此類。
適於以本文所述固體劑型使用之潤滑劑或滑動劑包括(但不限於)硬脂酸、氫氧化鈣、滑石粉、玉米澱粉、硬脂基富馬酸鈉、鹼金屬及鹼土金屬鹽(例如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(例如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸鈉、山萮酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉、及諸如此類。
適於以本文所述固體劑型使用之稀釋劑包括(但不限於)糖類(包括乳酸、蔗糖及右旋糖)、多糖(包括右旋糖類及麥芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇及山梨醇)、環糊精及諸如此類。
適於以本文所述固體劑型使用之潤濕劑包括(例如)油酸、單硬脂酸甘油酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單月 桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、四級銨化合物(例如Polyquat 10®)、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、多庫酯鈉、三醋汀、維生素E TPGS及諸如此類。
適於以本文所述固體劑型使用之表面活性劑包括(例如)月桂基硫酸鈉、山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物(例如Pluronic®(BASF))、及諸如此類。
適於以本文所述固體劑型使用之懸浮劑包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮(例如聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、或聚乙烯吡咯啶酮K30)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇之分子量可為約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、樹膠(例如，黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠類(包括黃原膠))、糖類、纖維素類(例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素)、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化山梨醇酐單月桂酸酯、聚乙氧基化山梨醇酐單月桂酸酯、聚維酮及諸如此類。
應瞭解，本文所述固體劑型中所用之添加劑之間存在明顯重疊。因此，上文所列舉添加劑應僅例示性而非限制性 地視為可包括於本文所述醫藥組合物之固體劑型中之類型的添加劑。該等添加劑之量可容易地由熟習此項技術者根據期望特定特性來測定。
壓製錠劑係藉由壓縮上述調配物之體摻合物製得的固體劑型。
在不同實施例中，錠劑可包括一或多種矯味劑。
在其他實施例中，錠劑可在最終壓制定製周圍包括膜。在一些實施例中，膜包衣可使式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽自調配物延遲釋放。
膠囊可藉由(例如)將上述化合物之調配物的體摻合物置於膠囊內部製得。在一些實施例中，將調配物(非水性懸浮液及溶液)置於軟質明膠膠囊中。在其他實施例中，將調配物置於標準明膠膠囊或非明膠膠囊(例如包含HPMC之膠囊)中。在其他實施例中，將調配物置於含顆粒套膜之膠囊(sprinkle capsule)，其中將膠囊整顆吞嚥或在進餐之前打開膠囊並將內容物撒在食物上。
在不同實施例中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之粒子、及一或多種賦形劑乾燥摻和並壓製成具有足以提供如下醫藥組合物之硬度的物質(例如錠劑)：在經口投與後，該醫藥組合物在小於約30分鐘、小於約35分鐘、小於約40分鐘、小於約45分鐘、小於約50分鐘、小於約55分鐘或小於約60分鐘內實質上崩解，藉此使調配物釋放至胃腸液中。
在其他實施例中，調配包括式(I)化合物或其醫藥上可接 受之鹽之粉劑以包括一或多種醫藥賦形劑及矯味劑。該粉劑係藉由(例如)混合式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及可選醫藥賦形劑以形成體摻和組合物來製得。其他實施例亦包括懸浮劑及/或潤濕劑。將此體摻合物均勻地細分成單位劑量包裝或多劑量包裝單位。
在又一些實施例中，亦製備泡騰粉劑。泡騰鹽用於將藥物分散於水中用於經口投與。
在一些實施例中，調配醫藥固體口服劑型以受控釋放式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。受控釋放係指根據期望特性在延長時間段內式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽自納入其之劑型的釋放。受控釋放特性包括(例如)持續釋放、延長釋放、脈衝式釋放、及延遲釋放之特性。與直接釋放組合物相反，受控釋放組合物可根據預定特定經延長時間段向個體遞送試劑。與習用快速釋放劑型相比，該等釋放速率可在延長時間段內提供治療有效量之試劑且由此提供較長藥理反應時間，同時使副作用最小化。該較長反應時段提供利用相應短效直接釋放製劑不可達成之許多固有益處。
在一些實施例中，將本文所述固體劑型調配物腸溶包衣延遲釋放口服劑型，亦即，如本文所述醫藥組合物之口服劑型，其使用腸溶包衣以影響在小腸或大腸中之釋放。在一個態樣中，腸溶包衣劑型係壓製或模製或擠出錠劑/含有顆粒、粉劑、沈澱物、珠粒或活性成份及/或其他組合物組份之粒子(其本身經包衣或無包衣)的模具(其經包衣或 無包衣)。在一個態樣中，腸溶包衣口服劑型呈含有沈澱物、珠粒或顆粒之膠囊形式，其包括經包衣或無包衣之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
對任何包衣所施加厚度應足以使在低於約5之pH下腸溶包衣在胃腸液中不溶解，但在約5及以上之pH下溶解。包衣通常選自以下中之任一者：蟲膠-此包衣在pH>7之介質中溶解；丙烯酸系聚合物-適宜丙烯酸系聚合物之實例包括甲基丙烯酸共聚物及甲基丙烯酸銨共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS及NE(Rohm Pharma)可以於有機溶劑中之溶液、水性分散液或乾粉獲得。Eudragit系列RL、NE及RS於胃腸道中不溶解，但可滲透且主要用於結腸靶向。Eudragit系列E於胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D及S於胃中不溶解且於腸中溶解；聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯(PVAP)-PVAP在pH>5中溶解，且其遠不可滲透水蒸氣及胃液。
利用習用包衣技術(例如噴霧或盤塗覆)來施加包衣。包衣厚度應足以確保口服劑型在到達腸道中之期望局部遞送位點之前保持完整。
在其他實施例中，使用脈衝式劑型遞送本文所述調配物。脈衝式劑型能夠在受控滯後時間之後之預定時間點時或在特定位點處提供一或多個直接釋放脈衝。例示性脈衝式劑型及其製造方法揭示於美國專利第5,011,692號、第5,017,381號、第5,229,135號、第5,840,329號及第5,837,284號中。在一個實施例中，脈衝式劑型包括至少兩 組粒子(亦即，多微粒)，其各自含有本文所述調配物。在由哺乳動物消解後，第一組粒子提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之實質上直接劑量。第一組粒子可無包衣或包括包衣及/或密封劑。在一個態樣中，第二組粒子包含包衣粒子。第二組粒子上之包衣提供在消解之後且第二劑量釋放之前的約2小時至約7小時之間之延遲。適於醫藥組合物之包衣係如本文所述或已為業內已知。
在一些實施例中，提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之粒子、及至少一種分散劑或懸浮劑之醫藥調配物，其用於經口投與個體。該等調配物可為用於懸浮之粉劑及/或顆粒，且在與水混合時獲得實質上均勻之懸浮液。
在一個態樣中，用於經口投與之液體調配物劑型呈選自包括(但不限於)以下之群的水性懸浮液形式：醫藥上可接受之水性口服分散液、乳液、溶液、酏劑、凝膠、及糖漿。例如，參見Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第754-757頁(2002)。除式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之粒子外，液體劑型亦包括添加劑，例如：(a)崩解劑；(b)分散劑；(c)潤濕劑；(d)至少一種防腐劑，(e)黏度增強劑，(f)至少一種甜味劑及(g)至少一種矯味劑。在一些實施例中，水性分散液可進一步包括晶體抑制劑。
此外，醫藥組合物視情況包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，其包括酸，例如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及 氫氯酸；鹼，例如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及叁-羥基甲基胺基甲烷；及緩衝劑，例如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。包括將組合物之pH維持在可接受範圍內所需的量之該等酸、鹼及緩衝劑。
另外，醫藥組合物視情況包括使組合物之滲透壓在可接受範圍內所需的量之一或多種鹽。該等鹽包括彼等具有鈉、鉀或銨陽離子及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子者；適宜鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉及硫酸銨。
其他醫藥組合物視情況包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適宜防腐劑包括含有汞之物質，例如硼酸苯汞及硫柳汞；穩定二氧化氯；及四級銨化合物，例如苄索氯銨(benzalkonium chloride)、十六烷基三甲基溴化銨及氯化十六烷基吡啶。
在一個實施例中，本文所述水性懸浮液保持如USP Pharmacists' Pharmacopeia(2005版，第905章)中所定義之均質狀態達至少4小時。在一個實施例中，藉由持續物理攪拌少於1分鐘將水性懸浮液重新懸浮於均質懸浮液中。在又一些實施例中，無需攪拌來維持均質水性分散液。
用於水性懸浮液及分散液中之崩解劑之實例包括(但不限於)澱粉，例如，天然澱粉(例如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預膠凝澱粉或羥乙酸澱粉鈉；纖維素，例如甲基晶 體纖維素、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素、或交聯纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲基纖維素)；交聯澱粉，例如羥乙酸澱粉鈉；交聯聚合物，例如交聯聚維酮；交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，例如海藻酸或海藻酸之鹽，例如海藻酸鈉；樹膠，例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠或黃蓍膠；羥乙酸澱粉鈉；膨潤土；天然海綿；表面活性劑；樹脂，例如陽離子交換樹脂；柑橘果肉；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉組合；及諸如此類。
在一些實施例中，適於本文所述水性懸浮液及分散液之分散劑包括(例如)親水聚合物、電解質、Tween® 60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮、及基於碳水合物之分散劑，例如羥丙基纖維素及羥丙基纖維素醚、羥丙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素醚、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基-纖維素、硬脂酸乙酸羥丙基甲基-纖維素、非晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、與環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚聚合物(亦稱作泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆；及保麗視明(poloxamine)。在其他實施例中，分散劑選自不包含以下試劑中之一者之群：親水聚合物；電解質；Tween® 60或80；PEG；聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；羥丙基纖維素及羥丙基纖維素醚；羥丙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素醚；羧甲基纖維素鈉；甲基纖維素；羥乙基纖維素；鄰苯二甲 酸羥丙基甲基-纖維素；硬脂酸乙酸羥丙基甲基-纖維素；非晶纖維素；矽酸鎂鋁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；與環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚聚合物；泊洛沙姆；或保麗視明。
適於本文所述懸浮液及分散液之潤濕劑包括(但不限於)十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如市售Tweens®，例如Tween 20®及Tween 80®)、及聚乙二醇、油酸、單硬脂酸甘油酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋汀、維生素E TPGS、牛黃膽酸鈉、西甲矽油、磷脂醯膽鹼及諸如此類。
適於本文所述水性懸浮液或分散液之防腐劑包括(例如)山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯(例如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸之其他酯(例如對羥基苯甲酸丁酯)、醇(例如乙醇或苄醇)、酚系化合物(例如苯酚)、四級化合物(例如苄索氯銨)。向該劑型中納入足以抑制微生物生長之濃度的本文所用防腐劑。
適於本文所述水性懸浮液或分散液之黏度增強劑包括(但不限於)甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、Plasdon® S-630、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合。黏度增強劑之濃度將取決於所選試劑及期望黏度。
在一些實施例中，液體調配物亦包括業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑。例示性乳化劑係乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、膽固醇、膽固醇酯、牛磺膽酸、磷脂醯膽鹼、油(例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、山梨醇酐之脂肪酸酯、或該等物質之混合物、及諸如此類。
代表性鼻內調配物闡述於(例如)美國專利第4,476,116號、第5,116,817號、第6,391,452號；Ansel,H.C.等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版)(1995)；Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005中。適宜載劑之選擇取決於期望經鼻劑型(例如溶液、懸浮液、軟膏或凝膠)之確切性質。經鼻劑型除活性成份外通常亦含有大量水。視情況存在微量其他成份，例如pH調節劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、表面活性劑、膠凝劑、或緩衝劑及其他穩定劑及增溶劑。較佳地，經鼻劑型應與鼻分泌物等滲。
對於藉由吸入之投與而言，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽調配為以氣溶膠、薄霧或粉劑形式使用。使用適宜推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟乙烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體)方便地以氣溶膠噴霧劑形式由壓力裝置或噴霧器遞送本文所述醫藥組合物。在壓力氣溶膠情形下，劑量單位可藉由提供閥門來遞送經計量的 量來確定。用於吸入器或吹入器中之諸如(僅舉例而言)明膠等膠囊及彈射劑可調配為含有本文所述化合物與適宜粉末基質(例如乳糖或澱粉)的粉劑混合物。
使用業內已知之多種調配物投與包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之經頰調配物。舉例而言，該等調配物包括(但不限於)美國專利第4,229,447號、第4,596,795號、第4,755,386號及第5,739,136號。另外，本文所述經頰劑型可進一步包括亦用於將劑型黏附至頰黏膜之生物可蝕解(可水解)聚合物載劑。對於經頰或舌下投與而言，組合物可採取以習用方式調配之錠劑、菱形錠劑、或凝膠形式。
在一些實施例中，以經皮劑型製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本文所述經皮調配物包括至少三種組份：(1)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之調配物；(2)滲透增強劑；及(3)水性佐劑。在一些實施例中，經皮調配物包括其他組份，例如但不限於膠凝劑、乳霜及軟膏基質及諸如此類。在一些實施例中，經皮調配物進一步包括織造或非織造背襯材料以增強吸收並防止經皮調配物自皮膚移除。在其他實施例中，本文所述經皮調配物可維持飽和或超飽和狀態以促進擴散至皮膚中。
在一個態樣中，適於經皮投與本文所述化合物之調配物採用經皮遞送裝置及經皮遞送貼劑且可為親脂乳液或經緩衝水溶液，溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中。在一個態樣中，該等貼劑經構造用於持續、脈動或按需遞送醫藥劑。另外，本文所述化合物之經皮遞送可借助離子導入貼 片及諸如此類來實現。在一個態樣中，經皮貼劑可受控遞送式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個態樣中，經皮裝置呈繃帶形式，其包含背襯部件、含有該化合物(視情況帶有載體)之儲液器、(視情況)用於以受控且預定速率經長時期將該化合物遞送至宿主皮膚之速率控制障壁以及將該裝置固定至皮膚上之構件。
在一個態樣中，將式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽調配成適於肌內、皮下、或靜脈內注射之醫藥組合物。在一個態樣中，適於肌內、皮下或靜脈內注射之調配物包括生理上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、及用於重構成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉劑。適宜水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)及諸如此類)、及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。可藉由(例如)以下方式來維持適宜流動性：利用諸如卵磷酯等包膜，在分散液情形下藉由維持所需粒度，以及利用表面活性劑。在一些實施例中，適於皮下注射之調配物亦含有諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑等添加劑。可由各種抗細菌及抗真菌試劑(例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸及諸如此類)來確保預防微生物生長。在一些情形下，期望包括諸如糖類、氯化鈉及諸如此類等等滲劑。可藉由使用延緩吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥形式之長效吸收。
對於靜脈內注射而言，將本文所述化合物調配於水溶液、較佳生理上相容之緩衝液(例如漢克氏(Hank's)溶液、林格氏(Ringer's)溶液或生理鹽水緩衝液)中。對於經黏膜投與而言，在調配物中使用適合於欲透過屏障之滲透劑。該等滲透劑在此項技術中為人們所普遍習知。對於其他非經腸注射而言，適當調配物包括水性或非水性溶液，較佳具有生理上相容之緩衝液或賦形劑。該等賦形劑已為人所知。
非經腸注射可涉及濃注或連續輸注。用於注射之調配物可以單位劑型存在，例如存於安瓿瓶或存於多劑量容器中，同時添加有防腐劑。本文所述醫藥組合物可呈適於以存於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液形式非經腸注射的形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑。在一個態樣中，活性成份呈粉劑形式，以便在使用前用適宜媒劑(例如無菌無熱原水)構造。
在某些實施例中，可採用醫藥化合物之遞送系統，例如脂質體及乳液。在某些實施例中，本文提供之組合物亦可包括黏膜黏著聚合物，其選自(例如)羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及葡聚糖。
在一些實施例中，本文所述化合物可局部投與且可調配成各種可局部投與之組合物，例如，溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、膏糊、藥用棒、香油、乳霜或軟膏。該等醫藥 化合物可含有增溶劑、穩定劑、滲透增強劑、緩衝劑及防腐劑。
在一些實施例中，將式(I)化或其醫藥上可接受之鹽調配於直腸組合物(例如灌腸劑、直腸凝膠、直腸發泡體、直腸氣溶膠、栓劑、膠狀栓劑或保留灌腸劑)中，該等組合物含有習用栓劑基質(例如可可脂或其他甘油酯)以及合成聚合物(例如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及諸如此類)。在組合物之栓劑形式中，首先熔融低熔點蠟，例如但不限於脂肪酸甘油酯、視情況與可可脂組合之混合物。
投藥方法及治療方案
在一個實施例中，使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來製備藥劑，該等藥劑用於治療自減ATX活性之抑制受益之疾病或病況。另外，用於治療需要此治療之個體的本文所述疾病或病況中任一者之方法包括向該個體投與治療有效量的醫藥組合物，其包括至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥上可接受之溶劑合物。
在某些實施例中，投與含有本文所述化合物之組合物以供預防性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，以足以治癒或至少部分阻止疾病或病況之至少一種症狀之量向已患有該疾病或病況之患者投與該等組合物。對於該用途有效之量可端視疾病或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應、及治療醫師之判斷而定。視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增臨床試 驗在內之方法測定治療有效量。
在預防性應用中，將含有本文所述化合物之組合物投與易感染特定疾病、病症或病況或具有特定疾病、病症或病況風險的患者。該量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，準確量亦取決於患者之健康狀況、體重及諸如此類。當用於患者時，對於該用途有效之量將視疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及藥物反應、及治療醫師之判斷而定。在一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷所治療疾病之至少一種症狀且目前正緩解之哺乳動物投與包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物，以便預防疾病或病況之症狀復發。
在患者病況未改善之某些實施例中，遵醫囑長期(即，較長時間段，包括貫穿患者生命持續時間)投與化合物，以改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病況之症狀。
在某些實施例中，可將所投與藥物之劑量暫時降低或暫時暫停特定時間長度(即，「休藥期」)。在具體實施例中，休藥期之長度介於2天與1年之間，包括(僅舉例而言)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、或28天以上。休藥期期間之劑量降低係(僅舉例而言)10%-100%，包括(僅舉例而言)10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
在患者病況得以改善後，若需要投與維持劑量。隨後，在具體實施例中，根據症狀變化將投與劑量或投與頻率或 二者降低到可保持疾病、病症或病況改善之程度。然而，在某些實施例中，在出現任何症狀復發後，患者需要長期間歇治療。
對應於該量之給定藥劑的量根據諸如以下等因素而變化：特定化合物、疾病病況及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主的特徵(例如，體重、性別)，但亦可根據關於病例之特定情況來確定，包括(例如)所投與具體藥劑、投與途徑、所治療病況及所治療個體或宿主。一般而言，然而，用於成人治療之劑量範圍通常為0.01 mg-5000 mg/天。在一個態樣中，用於成人治療之劑量為約1 mg至約1000 mg/天。在一個實施例中，期望劑量方便地以單一劑量或分開劑量同時(或在短時間內)或以適當間隔投與，例如每天兩次、三次、四次或更多次分劑量。
在一個實施例中，適於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之日劑量為約0.01至約20 mg/kg/體重。在另一實施例中，適於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之日劑量為約0.01至約50 mg/kg/體重。在具體實施例中，大型哺乳動物(包括(但不限於)人類)中之指定日劑量在約0.5 mg至約1000 mg範圍內，方便地以分開劑量(包括(但不限於)至多一天四次)投與。在一個實施例中，以延長釋放形式投與日劑量。在某些實施例中，適於經口投與之單位劑型包含約1至500 mg活性成份。在其他實施例中，根據關於個體治療方案之多個變量，日劑量或劑型中之活性量比本文指定範圍低或高。在不同實施例中，日劑量及單位劑量根據 多個變量而變化，該等變量包括(但不限於)所用化合物之活性、所治療之疾病或病況、投與方式、各個體之要求、所治療疾病或病況之嚴重程度及醫師之判斷。
藉由標準醫藥程序測定細胞培養物或實驗動物中之該等治療方案之毒性及治療功效，包括(但不限於)測定LD50及ED50。毒性與治療效果間之劑量比係治療指數，並且將其表示為LD50與ED50之比。在某些實施例中，自細胞培養物分析及動物研究獲得之數據用於調配用於哺乳動物(包括人類)中的治療有效之日劑量範圍及/或治療有效單位劑量量。在一些實施例中，本文所述化合物之日劑量量在包括具有最小毒性的ED50之循環濃度範圍內。在某些實施例中，根據所採用劑型及所利用投與途徑，日劑量範圍及/或單位劑量量在此範圍內變化。
組合治療
在某些情況下，適當地組合投與至少一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、與另一治療劑。僅舉例而言，若患者在服用本文所述一種化合物後經歷的一種副作用係發炎，則可適當投與抗發炎劑與起始治療劑的組合。
或者，在一個實施例中，藉由投與佐劑來增強本文所述一種化合物之治療效力(即，佐劑本身可具有極小治療益處，但與另一治療劑組合則會增強對患者之總體治療益處)。或者，在一些實施例中，藉由投與本文所述一種化合物與亦具有治療益處之另一治療劑(其亦包括治療方案)來增加患者經歷的益處。
在一個具體實施例中，共投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與第二治療劑，其中式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及第二治療劑調節所治療疾病、病症或病況之不同態樣，由此提供大於單獨投與任一治療劑時之總體益處。
在任一情形下，不論所治療之疾病、病症或病況如何，患者經歷之總體益處可僅為兩種治療劑之加和，或患者可經歷協同益處。
在某些實施例中，在組合投與本文所揭示化合物與一或多種其他藥劑(例如其他治療有效藥物、佐劑或諸如此類)時，本文所揭示化合物之不同治療有效劑量可用於調配醫藥組合物及/或治療方案中。與治療方案組合使用之藥物及其他藥劑之治療有效劑量可藉由類似於上文針對活性物本身闡述之方式的方式來測定。此外，本文所述預防/治療方法涵蓋使用節拍式投藥，即以較低劑量較頻繁投與以使毒副作用最小化。在一些實施例中，組合治療方案涵蓋以下治療方案：其中在用本文所述第二藥劑治療之前、期間或之後開始投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，且繼續直至用第二藥劑治療期間或停止用第二藥劑治療之後之任一時間。其亦包括以下治療：其中同時或在不同時間及/或在治療期間以降低或增大間隔投與組合使用之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及第二藥劑。組合治療進一步包括多次開始及終止以助於患者臨床管控之週期性治療。
本文提供用於組合療法之組合物及方法。根據一個態樣，本文所揭示醫藥組合物用於治療取決於ATX或由其介導之疾病或病況。
應瞭解，治療、預防或改善尋求減輕之病況的劑量方案可根據多種因素予以調整。該等因素包括個體所患有之疾病、病症或病況以及個體之年齡、體重、性別、飲食及醫療狀況。因此，在一些情況下，實際上採用之劑量方案有所變化，且在一些實施例中，背離本文所述劑量方案。
對於本文所述組合療法而言，共投與化合物之劑量端視所用輔助藥物之類型、所用具體藥物、所治療疾病或病況等而有所變化。在其他實施例中，當與一或多種其他治療劑共投與時，將本文提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或依序投與。
在組合療法中，以任何順序或甚至同時投與多種治療劑(其中之一者係本文所述化合物中之一者)。若同時投與，則(僅舉例而言)以單一、統一形式或多種形式(例如，作為單一丸劑或作為兩個單獨丸劑)提供多種治療劑。在一個實施例中，以多個劑量給予治療劑中之一者，且在另一實施例中，以多個劑量形式給予兩種治療劑(或更多種，若存在)。在非同時投與之一些實施例，多次劑量間之時間自大於零週至小於四週變化。另外，組合方法、組合物及調配物並不限於僅使用兩種藥劑；亦包括使用多種治療組合。
在疾病或病況發作之前、期間或之後投與式(I)或其醫藥 上可接受之鹽及組合療法，且投與含有化合物之組合物的時間可變。因此，在一個實施例中，本文所述化合物係以預防方式使用，且連續投與具有發生病況或疾病傾向之個體以預防疾病或病況發作。在另一實施例中，可在症狀發作期間或在症狀發作後盡可能快地向個體投與該等化合物及組合物。在具體實施例中，在檢測到或懷疑疾病或病況發作後在切實可行情況下儘快投與本文所述化合物並持續治療疾病所需之時間長度。在一些實施例中，治療所需之時長有所變化，且治療時長經調節以適於每一個體之具體需要。舉例而言，在具體實施例中，投與本文所述化合物或含有該化合物之調配物達至少2週、約1個月至約5年。
舉例而言，本文涵蓋組合式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與LPA合成抑制劑或LPA受體拮抗劑(在LPA合成或信號傳導途徑中之相同或其他點處起作用)的療法用於治療本文所述疾病或病況。
與式(I)化合物組合使用之例示性藥劑
在本文所述另一實施例中，治療或預防諸如增殖性病症(包括癌症)等病況或疾病的方法包含向哺乳動物組合投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、與至少一種選自(僅舉例而言)以下之其他藥劑：阿侖珠單抗(alemtuzumab)、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、基於鉑之化合物(例如順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、柔紅黴素(daunorubicin)/多柔比星(doxorubicin)/ 伊達比星(idarubicin)、依立替康(irinotecan)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、吉妥單抗(gemtuzumab)、胺甲喋呤(methotrexate)、PaclitaxelTM、紫杉醇、替莫唑胺(temozolomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、或包括激素之類別之藥物(抗雌激素、抗雄激素、或促性腺激素釋放激素類似物)、干擾素(例如α干擾素)、氮芥(nitrogen mustards)(例如白消安(busulfan)或美法侖(melphalan)或氮芥(mechlorethamine))、類視色素(例如維甲酸(tretinoin))、拓撲異構酶抑制劑(例如依立替康或托泊替坎(topotecan))、酪胺酸激酶抑制劑(例如吉非替尼(gefinitinib)或伊馬替尼(imatinib)、或用於治療由該療法誘發之體徵或症狀的藥劑(包括別嘌呤醇(allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司瓊(granisetron)/昂丹司瓊(ondansetron)/帕洛諾司瓊(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol))。
在一個態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種抗癌劑組合投與或調配。在一些實施例中，抗癌劑中之一或多者係促細胞凋亡劑。抗癌劑之實例包括(但不限於)以下中之任一者：棉子酚(gossyphol)、根納反義(genasense)、多酚E、氯氟新(Chlorofusin)、全反式視黃酸(ATRA)、苔蘚抑素(bryostatin)、與腫瘤壞死因子相關之細胞凋亡誘發配體(TRAIL)、5-氮雜-2'-去脫氧胞苷、全反式視黃酸、多柔比星、長春新鹼(vincristine)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、伊馬替尼、格爾德 黴素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、波生坦(bortezomib)、曲司佐單抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412或PD184352、TaxolTM(TaxolTM)(紫杉醇)、及TaxolTM類似物(例如TaxotereTM)。亦已顯示，具有基本紫杉烷骨架作為共同結構特徵之化合物能夠因穩定化微管使細胞停滯在G2-M期，且可用於與本文所述化合物組合治療癌症。
與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用之抗癌劑的其他實例包括促細胞分裂原活化蛋白質激酶信號傳導抑制劑，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制劑；mTOR抑制劑；及抗體(例如利妥西單抗(rituxan))。
與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用之其他抗癌劑包括包括以下中之一或多者：阿比特龍(abiraterone)、阿巴瑞克(abarelix)、阿黴素(adriamycin)、放射菌素(aactinomycin)、阿西維辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)、阿克羅寧(acronine)、阿多來新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖珠單抗、別嘌呤醇、阿利維a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、安波黴素(ambomycin)、乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基酮戊酸(aminolevulinic acid)、 胺磷汀(amifostine)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、胺茴黴素(anthramycin)、阿瑞吡坦(aprepitant)、三氧化二砷、天門冬醯胺酶、曲林菌素(asperlin)、阿紮胞苷(azacitidine)、阿紮替派(azetepa)、阿佐黴素(azotomycin)、巴馬司他(batimastat)、鹽酸苯達莫司汀(bendamustine hydrochloride)、苯佐替派(benzodepa)、貝伐單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)、二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)、比折來新(bizelesin)、博來黴素、硫酸博來黴素、硼替佐米(bortezomib)、布喹那鈉(brequinar sodium)、溴匹立明(bropirimine)、白消安、放線菌素c(cactinomycin)、卡普睪酮(calusterone)、卡醋胺(caracemide)、卡貝替姆(carbetimer)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)、卡折來新(carzelesin)、卡培他濱(capecitabine)、西地芬戈(cedefingol)、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、西羅黴素(cirolemycin)、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱(clofarabine)、甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、達沙替尼(dasatinib)、鹽酸柔紅黴素(daunorubicin hydrochloride)、更生黴素(dactinomycin)、達依泊汀α(darbepoetin alfa)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、右奧馬鉑(dexormaplatin)、鹽酸右雷佐生(dexrazoxane hydrochloride)、 地紮胍寧(dezaguanine)、甲磺酸地紮胍寧、地吖醌(diaziquone)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星、鹽酸多柔比星、屈洛昔芬(droloxifene)、檸檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、達佐黴素(duazomycin)、依達曲沙(edatrexate)、鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)、依沙蘆星(elsamitrucin)、艾曲波帕(eltrombopag olamine)、恩洛鉑(enloplatin)、恩普胺酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、厄布洛唑(erbulozole)、鹽酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)、鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)、雌氮芥(estramustine)、雌氮芥磷酸鈉、依他硝唑(etanidazole)、依託泊苷、磷酸依託泊苷、氯苯乙嘧胺(etoprine)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、鹽酸法羅唑啉(fadrozole hydrochloride)、法紮拉濱(fazarabine)、芬維a銨(fenretinide)、非格司亭、氟尿苷(floxuridine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟西他濱(flurocitabine)、磷喹酮(fosquidone)、福司曲星鈉(fostriecin sodium)、氟維司群、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、吉西他濱-順鉑(gemcitabine-cisplatin)、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸高錫林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、羥基脲(hydroxyurea)、鹽酸伊達比星(idarubicin hydrochloride)、異環磷醯胺(ifosfamide)、依 莫佛新(iimofosine)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、咪喹莫特(imiquimod)、介白素I1(包括重組介白素II、或rlL2)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-1 a、干擾素γ-1 b、異丙鉑(iproplatin)、鹽酸依立替康(irinotecan hydrochloride)、伊沙匹隆(ixabepilone)、乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)、拉帕替尼、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、甲醯四氫葉酸鈣(leucovorin calcium)、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑(levamisole)、脂質體阿糖胞苷(liposomal cytarabine)、鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)、洛美曲索鈉(lometrexol sodium)、洛莫司汀(lomustine)、鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)、馬索羅酚(masoprocol)、美坦辛(maytansine)、鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)、美法侖、美諾立爾(menogaril)、巰嘌呤(mercaptopurine)、胺甲喋呤、胺甲喋呤鈉、甲氧沙林(methoxsalen)、氯苯胺啶(metoprine)、美妥替哌(meturedepa)、米丁度胺(mitindomide)、米特卡辛(mitocarcin)、絲裂紅素(mitocromin)、米托潔林(mitogillin)、米托馬星(mitomalcin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托司培(mitosper)、米托坦(mitotane)、鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)、黴酚酸 (mycophenolic acid)、苯丙酸南諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、諾考達唑(nocodazoie)、諾非單抗(nofetumomab)、諾拉黴素(nogalamycin)、奧法單抗(ofatumumab)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧馬鉑(ormaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奧昔舒侖(oxisuran)、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、鹽酸帕洛諾司瓊(palonosetron hydrochloride)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、培非司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、帕尼單抗(panitumumab)、鹽酸帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride)、培美曲塞二鈉、普樂沙福(plerixafor)、普拉曲沙(pralatrexate)、培門冬酶(pegaspargase)、培利黴素(peliomycin)、戊氮芥(pentamustine)、硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)、培磷醯胺(perfosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)、普利黴素(plicamycin)、普洛美坦(plomestane)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、泊非黴素(porfiromycin)、潑尼氮芥(prednimustine)、鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)、嘌呤黴素(puromycin)、鹽酸嘌呤黴素(puromycin hydrochloride)、吡唑黴素(pyrazofurin)、奎納克林(quinacrine)、鹽酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride)、拉布立酶(rasburicase)、重組HPV二價疫苗、重組HPV四價疫苗、利波腺苷 (riboprine)、羅穀亞胺(rogletimide)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙芬戈(safingol)、鹽酸沙芬戈、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、辛曲秦(simtrazene)、西普魯塞T(sipuleucel-T)、索拉非尼(sorafenib)、磷乙醯天冬胺酸鈉(sparfosate sodium)、司帕黴素(sparsomycin)、鹽酸螺旋鍺(spirogemianium hydrochloride)、螺莫司汀(spiromustine)、螺鉑(spiroplatin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate)、他利黴素(talisomycin)、檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)、替可加蘭鈉(tecogalan sodium)、喃氟啶(tegafur)、鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)、替莫唑胺、替莫泊芬(temoporfin)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、替羅昔隆(teroxirone)、睪內酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、替拉紮明(tirapazamine)、鹽酸托泊替坎(topotecan hydrochloride)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)及I 131碘托西莫單抗、曲妥珠單抗、乙酸曲托龍(trestolone acetate)、維甲酸、磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)、三甲曲沙(trimetrexate)、葡醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)、曲普瑞林(triptorelin)、鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)、尿嘧啶氮芥 (uracil mustard)、烏瑞替派(uredepa)、戊柔比星(valrubicin)、伐普肽(vapreotide)、維替泊芬(verteporfin)、長春鹼(vinblastine)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、長春地辛(vindesine)、硫酸長春地辛(vindesine sulfate)、硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)、硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)、硫酸環氧長春鹼(vinleurosine sulfate)、酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate)、硫酸異長春鹼(vinrosidine sulfate)、硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、折尼鉑(zeniplatin)、淨司他丁(zinostatin)、唑來膦酸(zoledronic acid)、及鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用之又一些抗癌劑包括烷基化劑、抗代謝物、天然產物或激素，例如，氮芥(nitrogen mustard)(例如，氮芥(mechlorethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥等)、磺酸烷基酯(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)等)、或三氮烯(胺烯咪胺(decarbazine))。抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如，胺甲蝶呤)、或嘧啶類似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如，巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。
與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用之天然產物的實例包括(但不限於)長春花生物鹼(例如，長春鹼、長春新鹼)、表鬼臼毒素(例如，依託泊苷)、抗生素(例如， 柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星、博來黴素)、酶(例如，L-天冬醯胺酶)或生物反應調節劑(例如，干擾素α)。
與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用之烷基化劑的實例包括(但不限於)氮芥(nitrogen mustard)(例如，氮芥(mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、乙烯亞胺及甲基蜜胺(methylmelamine)(例如，六甲蜜胺、噻替派)、磺酸烷基酯(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲菌素等)、或三氮烯(胺烯咪胺等)。抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如，胺甲蝶呤)、或嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如，巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。
與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用之激素及拮抗劑的實例包括(但不限於)腎上腺皮質類固醇(例如，潑尼松(prednisone))、黃體酮(例如，己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素(例如，二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素藥(例如，他莫昔芬(tamoxifen))、雄激素(例如，丙酸睪酮(testosterone propionate)、氟甲睪酮(fluoxymesterone))、抗雄激素藥(例如，氟他胺(flutamide))、促性腺激素釋放激素類似物(例如，亮丙瑞林(leuprolide))。可用於用以治療或預防癌症之本文所述方法及組合物中的其他藥劑包括鉑配位錯合物 (例如，順鉑、卡鉑)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、經取代脲(例如，羥基脲)、甲肼衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine))、腎上腺皮質抑制藥(例如，米托坦、胺魯米特)。
藉由因穩定化微管使細胞停滯在G2-M期起作用之抗癌劑之實例包括(但不限於)以下市售藥品及研發中之藥品：厄布洛唑、多拉司他汀10(Dolastatin 10)、羥乙磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)、長春新鹼、NSC-639829、盤形德莫利得(Discodermolide)、ABT-751、阿托海汀類(Altorhyrtin)(例如阿托海汀A及阿托海汀C)、海綿抑制素類(Spongistatin)(例如海綿抑制素1、海綿抑制素2、海綿抑制素3、海綿抑制素4、海綿抑制素5、海綿抑制素6、海綿抑制素7、海綿抑制素8及海綿抑制素9)、鹽酸西馬多丁(Cemadotin hydrochloride)、埃坡黴素類(Epothilone)(例如埃坡黴素A、埃坡黴素B、埃坡黴素C、埃坡黴素D、埃坡黴素E、埃坡黴素F、埃坡黴素B N-氧化物、埃坡黴素A N-氧化物、16-氮雜-埃坡黴素B、21-胺基埃坡黴素B、21-羥基埃坡黴素D、26-氟埃坡黴素)、奧裏斯他汀PE(Auristatin PE)、索利多汀(Soblidotin)、硫酸長春新鹼、克利特非辛52(Cryptophycin 52)、維替左醯胺(Vitilevuamide)、妥布賴森A(Tubulysin A)、卡納登索(Canadensol)、矢車菊黃素(Centaureidin)、恩考司丁A1(Oncocidin A1)、富吉耐德B(Fijianolide B)、勞力馬德(Laulimalide)、那可丁(Narcosine)、那卡丁(Nascapine)、哈米特林(Hemiasterlin)、 乙醯丙酮二茂釩(Vanadocene acetylacetonate)、吲達諾星軟珊瑚醇(Indanocine Eleutherobin)(例如去甲軟珊瑚醇(Desmethyleleutherobin)、去乙醯基軟珊瑚醇(Desaetyleleutherobin)、異軟珊瑚醇A(lsoeleutherobin A)及Z-軟珊瑚醇)、卡立百索德(Caribaeoside)、卡立百林(Caribaeolin)、軟海綿素B(Halichondrin B)、海鞘醯胺A(Diazonamide A)、根薯酮內酯A(Taccalonolide A)、地奧唑司坦(Diozostatin)、苯基阿夕斯丁((-)-Phenylahistin)、肌基質蛋白B(Myoseverin B)、白藜蘆司汀磷酸鈉(Resverastatin phosphate sodium)。
在一個態樣中，共投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與血栓溶解劑(例如阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、鏈激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)或組織纖維蛋白溶酶原活化劑)、肝素、亭紮肝素(tinzaparin)、華法林(warfarin)、達比加群(dabigatran)(例如，達比加群酯(dabigatran etexilate))、Xa因子抑制劑(例如，磺達肝素(fondaparinux)、德帕肝素(draparinux)、瑞伐克班(rivaroxaban)、DX-9065a、奧他克班(otamixaban)、LY517717或YM150)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、CS-747(普拉格雷(prasugrel)、LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR 1048。
在一些實施例中，組合使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與鎮吐藥來治療可由使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、抗癌藥及/或放射療法引起之噁心或嘔吐。鎮 吐藥包括(但不限於)：神經激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑(例如，昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊(tropisetron)、帕洛諾司瓊及紮托司瓊(zatisetron))、GABAB受體激動劑(例如，巴氯芬(baclofen))、皮質類固醇(例如，地塞米松(dexamethasone)、潑尼松、潑尼松龍(prednisolone)或其他)、多巴胺拮抗劑(例如但不限於多潘立酮(domperidone)、達哌啶醇(droperidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、異丙嗪(promethazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、甲氧氯普胺(metoclopramide))、抗組胺藥(H1組胺受體拮抗劑，例如但不限於塞克力嗪(cyclizine)、右美沙芬(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、美克洛嗪(meclizine)、異丙嗪、羥嗪)、大麻素(例如但不限於大麻、屈大麻酚(marinol，dronabinol))，及其他(例如但不限於曲美苄胺(trimethobenzamide)、生薑、依米特爾(emetrol)、丙泊酚(propofol))。
在一些實施例中，組合使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與用於治療貧血之藥劑。該貧血治療劑係(例如)連續紅血球生成受體活化劑(例如，阿法依伯汀)。
在一些實施例中，組合使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與用於治療嗜中性白血球減少症之藥劑。用於治療嗜中性白血球減少症之藥劑之實例包括(但不限於)調節嗜中性白血球生成及功能之造血生長因子，例如，人類顆粒球集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF之實例包括非格司亭。
在一些實施例中，組合使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與放射療法(radiation therapy或radiotherapy)。放射療法係使用電離輻射來治療癌症及其他疾病。可使用放射療法來治療局部實體瘤，例如皮膚癌、舌癌、喉癌、腦癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、子宮癌及/或子宮頸癌。亦可使用其來治療白血病及淋巴瘤(分別係形成血液之細胞及淋巴系統之癌症)。
用於將輻射遞送至癌細胞之技術係直接將放射性植入物置於腫瘤或體腔中。此稱為內部放射療法(近距離放射療法、間質內輻照、及腔內輻照係內部放射療法之類型)。使用內部放射療法，輻射劑量集中於較小區域，且使患者在醫院中逗留數日。內部放射療法通常用於舌癌、子宮癌、前列腺癌、結腸癌、及子宮頸癌。
術語「放射療法」或「電離輻射」包括所有形式之輻射，包括(但不限於)α、β及γ輻射及紫外光。
免疫抑制劑
在一個態樣中，組合投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種免疫抑制劑。臨床上使用免疫抑制療法來治療或預防移植器官及組織(例如，骨髓、心臟、腎、肝)排斥；自體免疫性疾病或最可能具有自體免疫起源之疾病(例如類風濕性關節炎、重症肌無力、全身性紅斑狼瘡、克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)之治療；及一些其他非自體免疫性發炎性疾病(例如長期過敏性哮喘控制)之治療，及纖維變性病況之治療。
在一些實施例中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與皮質類固醇一起投與。在一些實施例中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自以下之治療劑一起投與：鈣神經素抑制劑(例如但不限於環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus))；mTOR抑制劑(例如但不限於西羅莫司(sirolimus)、依維莫司)；抗增殖藥(例如但不限於硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸)；皮質類固醇(例如但不限於潑尼松、乙酸可的松(cortisone acetate)、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、地塞米松、倍他米松(betamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、乙酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、乙酸去氧可的松(deoxycorticosterone acetate)、醛固酮(aldosterone)、氫化可的松(hydrocortisone))；抗體(例如但不限於單株抗-IL-2Rα受體抗體(巴利昔單抗(basiliximab)、達克珠單抗(daclizumab))、多株抗-T細胞抗體(抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、抗淋巴細胞球蛋白(ALG))、B細胞拮抗劑、利妥昔單抗(rituximab)、那他珠單抗(natalizumab)。
其他治療劑包括(但不限於)環磷醯胺、青黴胺(penicillamine)、環孢素、亞硝基脲、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、胺甲喋呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤、嘧啶類似物、蛋白質合成抑制劑、更生黴素(dactinomycin)、蒽環抗生素(anthracycline)、絲裂黴素C、博萊黴素、普卡黴素(mithramycin)、Atgam(R)、Thymoglobuline®、OKT3®、巴利昔單抗、達克珠單抗、環孢素、他克莫司、西羅莫司、 干擾素(IFN-β、IFN-γ)、類鴉片(opioids)、TNF結合蛋白(英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab))、來氟米特(leflunomide)、硫化葡糖金(gold thioglucose)、金硫蘋果酸鹽(gold thiomalate)、金諾芬(aurofin)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、羥氯喹(hydroxychloroquinine)、米諾環素(minocycline)、雷帕黴素(rapamicin)、黴酚酸、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)、FTY720、以及彼等列舉於US 7,060,697中者。
在一個實施例中，組合投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與環孢素A(CsA)或他克莫司(FK506)。在一個實施例中，向哺乳動物組合投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與包括(但不限於)非類固醇抗發炎藥物(NSAID)及皮質類固醇(糖皮質激素)之抗發炎劑。
NSAID包括(但不限於)：阿司匹林、水楊酸、龍膽酸、膽鹼水楊酸鎂、水楊酸膽鹼、膽鹼水楊酸鎂、水楊酸膽鹼、水楊酸鎂、水楊酸鈉、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、非諾洛芬鈣、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮(nabumetone)、酮咯酸(ketorolac)、酮咯酸胺基丁三醇、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲氯芬那酸鈉、 甲芬那酸(mefenamic acid)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、COX-2特異性抑制劑(例如但不限於塞利考昔(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、依託考昔(etoricoxib)、蘆米考昔(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745,337及NS398)。
皮質類固醇包括(但不限於)：倍他米松、潑尼松、阿氯米松(alclometasone)、醛甾酮(aldosterone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松、倍他米松、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、可的松、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧可的松、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、去氧可的松、地塞米松、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、氟氯縮松(fluclorolone)、氟氫可的松、氟氫縮松(fludroxycortide)、flumetasone、氟尼縮松(flunisolide)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、乙酸氟輕鬆(fluocinonide)、氟考酯(fluocortin)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、氟培龍(fluperolone)、氟潑尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、鹵米松(halometasone)、氫化可的松(hydrocortisone)/皮質醇、醋 丙酸氫化可的松、丁丙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、氯替潑諾(loteprednol)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼松(meprednisone)、甲基潑尼松龍、醋丙酸甲基潑尼松龍、呋喃甲酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、潑尼松/潑尼松龍、利美索龍(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龍及烏倍他索(ulobetasol)。
在一個實施例中，組合投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與白細胞三烯受體拮抗劑，該等拮抗劑包括(但不限於)BAY u9773(參見EP 00791576；1997年8月27日公開)、DUO-LT(Tsuji等人，Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003)、紮魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(prankulast)及其衍生物或類似物。
其他組合療法
在本文所述之另一實施例中，用於治療或預防本文所述病況或疾病(例如動脈粥樣硬化)之方法包含向患者組合投與本文所述化合物、醫藥組合物或藥劑、以及至少一種選自(僅舉例而言)以下之其他藥劑：HMG-CoA還原酶抑制劑(例如呈內酯化或二羥基開環酸形式之汀類藥物(statins)及其醫藥上可接受之鹽及酯，包括(但不限於)洛伐他汀(lovastatin)；辛伐他汀(simvastatin)；二羥基開環酸辛伐他汀，尤其其銨鹽或鈣鹽；普伐他汀(pravastatin)，尤其其鈉鹽；氟伐他汀(fluvastatin)，尤其其鈉鹽；阿托伐他汀 (atorvastatin)，尤其其鈣鹽；尼伐他汀(nisvastatin)，亦稱作NK-104；羅舒伐他汀(rosuvastatin))；具有脂質改變效應及其他醫藥活性之藥劑；HMG-CoA合成酶抑制劑；膽固醇吸收抑制劑，例如依折麥布(ezetimibe)；膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑，例如JTT-705及CP529、414；角鯊烯環氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑(亦稱作角鯊烯合成酶抑制劑)；醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶(ACAT)抑制劑，包括ACAT-1或ACAT-2之選擇性抑制劑以及ACAT-1及-2之雙重抑制劑；微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)抑制劑；普羅布考；菸酸(niacin)；膽汁酸多價螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘發劑；血小板聚集抑制劑，例如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑及阿司匹林；人類過氧化物酶體增生物活化受體γ(PPARγ)激動劑，包括通常稱作格列酮(glitazone)(例如，曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone))之化合物且包括彼等包括於稱作噻唑啶二酮結構類別內的化合物以及彼等不屬於噻唑啶二酮結構類別之PPARγ激動劑；PPARα激動劑，例如氯貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)(包括微粉化非諾貝特)、及吉非貝齊(gemfibrozil)；PPAR雙重α/γ激動劑，例如5-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲醯胺，稱作KRP-297；維生素B6(亦稱作吡哆醇(pyridoxine))及其醫藥上可接受之鹽，例如HCl鹽；維生素B12(亦稱作氰基鈷胺)；葉酸或其醫藥上可接受之鹽或酯，例如鈉鹽及甲基葡萄糖胺 鹽；抗氧化維生素，例如維生素C及E及β胡蘿蔔素；β-阻斷劑；血管緊張素II拮抗劑，例如氯沙坦(losartan)；血管緊張素轉化酶抑制劑，例如依那普利(enalapril)及卡托普利(captopril)；鈣通道阻斷劑，例如硝苯地平(nifedipine)及地爾硫卓(diltiazam)；內皮拮抗劑；增強ABC1基因表現之藥劑；FXR及LXR配體，包括抑制劑及激動劑；雙膦酸酯化合物，例如阿倫膦酸鈉；及環氧合酶-2抑制劑，例如羅非考昔及塞利考昔。
在本文所述之另一實施例中，用於治療或預防本文所述病況或疾病之方法包含向患者組合投與本文所述化合物、醫藥組合物或藥劑、以及至少一種選自以下之其他藥劑：COX-2抑制劑；一氧化氮合成酶抑制劑，例如N-(3-(胺基甲基)苄基)乙脒；Rho激酶抑制劑，例如法舒地爾(fasudil)；血管緊張素II型-1受體拮抗劑，包括坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦、厄貝沙坦(irbesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)及纈沙坦(valsartan)；糖原合成酶激酶3抑制劑；鈉或鈣通道阻斷劑，包括克羅奈汀(crobenetine)；p38 MAP激酶抑制劑，包括SKB 239063；血栓烷(thromboxane)AX-合成酶抑制劑，包括伊波格雷(isbogrel)、奧紮格雷(ozagrel)、利多格雷(ridogrel)及達唑氧苯(dazoxiben)；汀類藥物(HMG CoA還原酶抑制劑)，包括洛伐他汀、辛伐他汀、二羥基開環酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、尼伐他汀及羅舒伐他汀；神經保護劑，包括自由基清除劑，包括 鈣通道阻斷劑、興奮性胺基酸拮抗劑、生長因子、抗氧化劑(例如依達拉奉(edaravone)、維生素C、TROLOXTM、胞磷膽鹼(citicoline)及米諾環素)、及反應性星狀細胞抑制劑，例如(2R)-2-丙基辛酸；β腎上腺素阻斷劑，例如普萘洛爾(propranolol)、納多洛爾(nadolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、拉貝洛爾(labetalol)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、艾司洛爾(esmolol)及醋丁洛爾(acebutolol)；NMDA受體拮抗劑，包括美金剛(memantine)；NR2B拮抗劑，例如曲索羅地(traxoprodil)；5-HT1A激動劑；受體血小板纖維蛋白原受體拮抗劑，包括替羅非班(tirofiban)及拉米非班(lamifiban)；凝血酶抑制劑；抗血栓形成劑，例如阿加曲班(argatroban)；抗高血壓劑，例如依那普利；血管舒張劑，例如環扁桃酯(cyclandelate)；痛敏肽(nociceptin)拮抗劑；DPIV拮抗劑；GABA 5反激動劑；及選擇性雄激素受體調節劑。
在本文所述之另一實施例中，將本文所述自分泌運動因子抑制劑與至少一種選自(僅舉例而言)二甲基亞碸、奧馬珠單抗(omalizumab)及多硫酸戊聚糖酯(pentosan polysulfate)之其他藥劑共投與。
在本文所述之又一實施例中，將本文所述自分泌運動因子抑制劑與至少一種用於治療呼吸道病況之藥劑共投與。用於治療呼吸道病況之藥劑包括(但不限於)枝氣管擴張劑(例如擬交感神經藥劑及黃嘌呤衍生物)、白細胞三烯受體 拮抗劑、白細胞三烯形成抑制劑、白細胞三烯調節劑、鼻解充血劑、呼吸道酶、肺表面活性劑、抗組胺藥(例如美吡拉敏(mepyramine，吡拉明(pyrilamine))、安他唑啉(antazoline)、右美沙芬、卡比沙明(carbinoxamine)、多西拉敏(doxylamine)、氯馬斯汀(clemastine)、茶苯海明、非尼拉敏(pheniramine)、氯苯那敏(chlorphenamine，chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、曲普立定(triprolidine)、西替利嗪(cetirizine)、塞克力嗪、氯苯那敏(chlorcyclizine)、羥嗪、美克洛嗪、氯雷他定(loratadine)、地洛瑞林(desloratidine)、異丙嗪、阿利馬嗪(alimemazine，trimeprazine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿紮提定(azatadine)、酮替芬(ketotifen)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、奧洛他定(olopatadine)、左西替立嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine))、溶黏痰藥、皮質類固醇、抗膽鹼能劑、止咳藥、鎮痛藥、祛痰藥、沙丁胺醇(albuterol)、麻黃鹼(ephedrine)、腎上腺素(epinephrine)、福莫特羅(fomoterol)、奧西那靈(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、布地奈德、環索奈德、地塞米松、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、丙酮曲安西龍、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、茶鹼(theophylline)、孟魯司特、紮魯 司特、安立生坦(ambrisentan)、波生坦(bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、司他生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、伊洛前列素(iloprost)、曲羅尼爾(treprostinil)、吡非尼酮(pirfenidone)、5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑、FLAP調節劑及5-LO抑制劑。
在本文所述之具體實施例中，將本文所述自分泌運動因子抑制劑與抗發炎劑共投與。在某些實施例中，將本文所述自分泌運動因子抑制劑與至少一種選自(但不限於)以下之其他藥劑共投與：腎上腺素、異丙腎上腺素(isoproterenol)、奧西那林(orciprenaline)、枝氣管擴張劑、糖皮質激素、白細胞三烯改良劑、肥大細胞穩定劑、黃嘌呤、抗膽鹼能劑、β-2激動劑、FLAP抑制劑、FLAP調節劑或5-LO抑制劑。β-2激動劑包括(但不限於)短效β-2激動劑(例如硫酸舒喘寧(salbutamol，沙丁胺醇)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、奧西那靈、非諾特羅(fenoterol)及甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate))及長效β-2激動劑(例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅、班布特羅(bambuterol)及克侖特羅(clenbuterol))。FLAP抑制劑及/或FLAP調節劑包括(但不限於)3-[3-第三丁基硫烷基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、3-[3-第三丁基硫烷基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、MK-886、MK-0591、BAY-x1005及參見US 2007/0225285、US 2007/0219206、US 2007/0173508、US 2007/0123522及US 2007/0105866(其各自以引用方式併入本文中)中之化合物。糖皮質激素包括(但不限於)倍氯米松、布地奈德、環索奈德、氟替卡松及莫米松。抗膽鹼能劑包括(但不限於)異丙托銨(ipratropium)及噻托銨(tiotropium)。肥大細胞穩定劑包括(但不限於)色甘酸酯(cromoglicate)及奈多羅米(nedocromil)。黃嘌呤包括(但不限於)胺茶鹼(amminophylline)、可可鹼(theobromine)及茶鹼。白細胞三烯拮抗劑包括(但不限於)孟魯司特、托魯司特(tomelukast)、普侖司特(pranlukast)及紮魯司特。5-LO抑制劑包括(但不限於)齊留通(zileuton)、VIA-2291(ABT761)、AZ-4407及ZD-2138及參見US 2007/0149579、WO 2007/016784中之化合物。
在本文所述之另一具體實施例中，將本文所述自分泌運動因子抑制劑與至少一種選自抗組胺藥、白細胞三烯拮抗劑、皮質類固醇及解充血劑之其他藥劑共投與。白細胞三烯拮抗劑包括(但不限於)孟魯司特、托魯司特、普侖司特及紮魯司特。
在一個態樣中，將本文所述自分泌運動因子抑制劑與一或多種用於治療哮喘之藥劑共投與，該等藥劑包括(但不限於)：組合吸入劑(氟替卡松及沙美特羅經口吸入劑(例如Advair))；吸入β-2激動劑(沙丁胺醇吸入劑、沙丁胺醇霧化溶液、福莫特羅、異丙腎上腺素經口吸入劑、左旋沙丁胺醇、奧西那靈吸入劑、乙酸吡布特羅經口吸入劑、沙美 特羅氣霧吸入劑、沙美特羅粉末吸入劑、特布他林吸入劑)；吸入皮質類固醇(倍氯米松(beclomethasone)經口吸入劑、布地奈德吸入溶液、布地奈德吸入劑、氟尼縮松經口吸入劑、氟替卡松吸入氣霧劑、經口吸入之氟替卡松粉劑、莫米松吸入粉劑、曲安西龍經口吸入劑)；白細胞三烯改良劑(孟魯司特、紮魯司特、齊留通)；肥大細胞穩定劑(色甘酸(cromolyn)吸入劑、奈多羅米經口吸入劑)；單株抗體(奧馬珠單抗)；經口β-2激動劑(沙丁胺醇口服漿液、沙丁胺醇口服錠劑、奧西那靈、特布他林)；枝氣管擴張劑(胺茶鹼、膽茶鹼(oxtriphylline)、茶鹼)。
在一個態樣中，將本文所述自分泌運動因子抑制劑與一或多種用於治療過敏症之藥劑共投與：該等藥劑包括(但不限於)抗組胺藥與解充血劑組合(西替利嗪及偽麻黃鹼、地氯雷他定(desloratadine)及偽麻黃鹼ER、非索非那定及偽麻黃鹼、氯雷他定及偽麻黃鹼)；抗組胺藥(氮卓斯汀鼻噴霧劑、溴苯那敏、溴苯那敏口服懸浮液、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、氯苯苄咯(clemastine)、地氯雷他定、右氯苯那敏ER、右氯苯那敏口服漿液、口服右美沙芬、非索非那定、氯雷他定、異丙嗪)；解充血劑(偽麻黃鹼)；白細胞三烯改良劑(孟魯司特、孟魯司特顆粒)；經鼻抗膽鹼能劑(異丙托銨)；經鼻皮質類固醇(倍氯米松經鼻吸入劑、布地奈德經鼻吸入劑、氟尼縮松經鼻吸入劑、氟替卡松經鼻吸入劑、莫米松鼻噴霧劑、曲安西龍經鼻吸入劑、曲安西龍鼻噴霧劑)；鼻解充血劑(去氧腎上腺素 (phenylephrine))；經鼻肥大細胞穩定劑(色甘酸鼻噴霧劑)。
在一個態樣中，將本文所述自分泌運動因子抑制劑與一或多種用於治療慢性阻塞性肺病(COPD)之藥劑共投與，該等藥劑包括(但不限於)抗膽鹼能劑-異丙托溴銨經口吸入劑；組合吸入劑(沙丁胺醇及異丙托銨(例如Combivent、DuoNeb)；氟替卡松及沙美特羅經口吸入劑(例如Advair))；皮質類固醇(地塞米松錠劑、乙酸氟氫可的松、氫化可的松錠劑、甲基潑尼松龍、潑尼松龍液體、口服潑尼松、口服曲安西龍)；吸入β-2激動劑(沙丁胺醇吸入劑、沙丁胺醇霧化溶液、福莫特羅、異丙腎上腺素經口吸入劑、左旋沙丁胺醇、奧西那靈吸入劑、乙酸吡布特羅經口吸入劑、沙美特羅氣霧吸入劑、沙美特羅粉末吸入劑、特布他林吸入劑)；吸入皮質類固醇(倍氯米松經口吸入劑、布地奈德吸入溶液、布地奈德吸入劑、氟尼縮松經口吸入劑、氟替卡松吸入氣霧劑、經口吸入之氟替卡松粉劑、曲安西龍經口吸入劑)；黏液溶解藥(mukolytics)(愈創木酚甘油醚(guaifenesin))；經口β-2激動劑(沙丁胺醇口服漿液、沙丁胺醇口服錠劑、奧西那靈、特布他林)；枝氣管擴張劑(胺茶鹼、膽茶鹼、茶鹼)。
套組/製品
為用於本文所述治療應用，本文亦闡述套組及製品。該等套組可包含載劑、包裝或間隔化成可容納一或多個容器(例如小瓶、管及諸如此類)之容器，各容器包含一個欲用 於本文所述方法之單獨元件。適宜容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器及試管。容器係自任何可接受材料(包括例如玻璃或塑膠)形成。
舉例而言，容器可包含一或多種本文所述化合物，視情況存於組合物中或與本文所揭示另一藥劑組合。容器視情況具有無菌入口孔(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。該等套組視情況包含化合物及與其在本文所述方法中之使用有關的識別說明或標籤或說明。
套組通常包含一或多個額外容器，各容器具有一或多種自商業及用戶立場考慮使用本文所述化合物所期望之各種物質(例如視情況呈濃縮形式之試劑及/或裝置)。該等物質之非限制性實例包括(但不限於)緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器、載劑、包裝、容器、小瓶及/或管、列示含量及/或使用說明之標籤、及帶有使用說明之包裝插頁。通常亦包括一套說明書。
標籤可位於容器上或伴隨容器提供。當形成標籤之字母、數字或其他符號黏貼、模製或蝕刻至容器本身上時，標籤可位於容器上；當容納容器之貯藏器或輸送器中亦含有標籤時(例如，作為包裝插頁)，標籤伴隨容器提供。標籤可用於指示欲用於特定治療應用之內容物。標籤亦可指示內容物在(例如)本文所述方法中之使用。
實例
僅出於例示性目的提供該等實例且並不限制本文所提供 申請專利範圍之範圍。
化合物之合成 實例1：5-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-菸酸(化合物1-1)之合成
步驟1：3-苄基硫烷基-5-溴-吡啶
將苄硫醇(1 g，7.35 mmol)溶解於DMF(10 mL)中並冷卻至0℃。添加氫化鈉(60%，存於礦物油中，0.294 g，7.35 mmol)，去除冰浴，並將反應物攪拌15分鐘。添加3,5-二溴吡啶(1.74 g，7.35 mmol)並將反應物加熱至130℃。在加熱1小時後，冷卻反應物，隨後用EtOAc及己烷(1：1)稀釋並用4×H2O及鹽水洗滌，同時反萃取。將合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(0-40% EtOAc，存於己烷中)上純化粗物質，得到標題化合物。
步驟2：5-溴-吡啶-3-硫醇
向氯化鋁(1.311 g，9.86 mmol)存於苯(30 mL)中之懸浮液中逐滴添加存於苯(30 mL)中之3-苄基硫烷基-5-溴-吡啶(1.621 g，5.8 mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，將反應物冷卻至0℃並用冰驟冷。對反應物進行EtOAc/H2O萃取並乾燥有機部分，過濾並濃縮，從而獲得標題化合物。
步驟3：1-(5-溴-吡啶-3-基硫烷基)-丙-2-酮
將存於THF(100 mL)中之5-溴-吡啶-3-硫醇(0.880 g，4.63 mmol)冷卻至0℃並添加Hünig鹼(2.4 mL,13.89 mmol)。添加氯丙酮(0.371 mL，4.63 mmol)並去除冰浴。15分鐘後，濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋，並用H2O/鹽水洗滌。在經MgSO4乾燥後，濃縮混合物並在矽膠(0-50% EtOAc，存於己烷中)上純化，從而產生標題化合物。
步驟4：3-(5-溴-吡啶-3-基硫烷基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚
將(3-氯-苯基)-肼鹽酸鹽(0.828 g，4.63 mmol)及1-(5-溴-吡啶-3-基硫烷基)-丙-2-酮(1.1 g，4.63 mmol)溶解於第三丁醇(50 mL)中並加熱至80℃。在加熱過夜後，冷卻並濃縮反應物。在矽膠(0-50% EtOAc，存於己烷中)上純化，揭示存在腙中間體。因此使此材料重新經受反應條件，同時添加存於醚(13.9 mmol)中之HCl。2小時後，添加乙酸(2 mL)並於80℃下繼續攪拌反應物。在攪拌1小時後，冷卻反應物，濃縮並進行矽膠層析(10% MeOH，存於CH2Cl2中)，從而獲得異構體之可分離混合物，其中首先自管柱洗脫出者係標題化合物。
步驟5：5-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-菸酸甲基酯
將3-(5-溴-吡啶-3-基硫烷基)-6-氯-2-甲基-1H-吲哚(0.568 g，1.6 mmol)及三乙胺(0.556 mL，4 mmol)溶解於CH2Cl2：MeOH(1：1,20 mL)中。將反應物用N2(g)吹掃30分鐘，隨後添加PdCl2(dppf)(0.118 g，0.16 mmol)。隨後將反應物用CO(g)鼓泡10分鐘並加熱至80℃。在加熱過夜後，冷卻反應物並用1：1 EtOAc：己烷稀釋並用H2O/鹽水洗滌。將合併之有機部分經MgSO4乾燥並濃縮。經由矽膠層析(1：1 EtOAc：己烷)純化粗殘餘物，從而提供標題化合物。
步驟6：5-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-菸酸
將5-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-菸酸甲基酯(0.050 g，0.15 mmol)溶解於MeOH：THF(1：1,4 mL)中並添加LiOH(1 M aq.，1 mL)。將反應物加熱至50℃並保持3.5小時，隨後冷卻。將反應物用HCL(1 M aq.，1 mL)酸化，用EtOAc稀釋，經MgSO4乾燥，隨後過濾並濃縮，從而供應標題化合物。質譜數據：[M+H]+=319。
實例2：5-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-菸酸(化合物1-2)之合成
步驟1：5-(1-苄基-6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-菸酸
將5-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-菸酸甲基酯及苄基溴(0.0267 mL，0.225 mmol)溶解於DMF：THF(1：1,4 mL)中。將混合物冷卻至0℃，添加氫化鈉(60%，存於礦物油中，0.015 g，0.375 mmol)，並去除冰浴。在冷卻至室溫後，將反應物加熱至50℃並保持1小時。分析型LCMS指示完全轉化，且此外，甲基酯完全水解。將反應物用HCl(aq.)中和，用EtOAc/己烷稀釋並用H2O/鹽水洗滌。乾燥並濃縮有機部分並經由製備型HPLC(10-100% ACN，存於H2O中，運行20分鐘，r.t.=13.1分鐘)，從而產生標題化合物。質譜數據：[M+H]+=409。
實例3：5-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸(化合物1-3)之合成
步驟1：5-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸甲基酯
在密封小瓶中將5-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-菸酸甲基酯(0.100 g，0.3 mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.0966 mL，0.9 mmol)、氧化銅(II)(0.048 g，0.6 mmol)及碳酸鉀(0.054 g，0.39 mmol)合併於吡啶(1 mL)中。將反應物加熱至150℃過夜，隨後冷卻，隨後用EtOAc稀釋。將用HCl(1 M aq.)及鹽水洗滌，且乾燥並濃縮有機部分，得到粗混合物狀標題化合物，其直接用於下一步驟中。
步驟2：5-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸
將5-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸甲基酯(來自前一步驟)溶解於THF：MeOH(1：1,4 mL)中並添加LiOH(1 M aq.，2 mL)。15分鐘後，將反應混合物濃縮至乾燥，隨後經由製備型HPLC(10-100% ACN，存於H2O中，運行15分鐘，r.t.=8.21分鐘)純化，從而提供期望產物。質譜數據：[M-H]=397。
實例4：5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸(化合物1-4)之合成
步驟1：5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸甲基酯
根據實例3之步驟1中所述程序使用以下起始材料製得：5-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-菸酸甲基酯及4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步驟2：5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：5-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸甲基酯。質譜數據：[M+H]+=413。
實例5：5-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸(化合物1-5)之合成
步驟1：5-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸甲基酯
根據實例3之步驟1中所述程序使用以下起始材料製得：5-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-菸酸甲基酯及4-溴-1-異丙基-1H-吡唑。
步驟2：5-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：5-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-菸酸甲基酯。質譜數據：[M+H]+=427。
實例6：2-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-異菸酸(化合物1-6)之合成
步驟1：2-三異丙基矽烷基硫烷基-異菸酸甲基酯
將存於THF(15 mL)中之三異丙基矽烷-硫醇(97%,1.29 mL，6.0 mmol)冷卻至0℃且隨後添加氫化鈉(60%，存於礦物油中，0.240 g，6.0 mmol)。15分鐘後，添加存於甲苯中之2-溴-異菸酸甲基酯(1 g，4.6 mmol)並用N2(g)吹掃混合物。添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.531 g，4.6 mmol)並將反應物加熱回流。在冷卻後，將反應物用EtOAc稀釋，隨後用H2O及鹽水洗滌。乾燥並濃縮有機部分，從而獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於以下步驟中。
步驟2：2-(2-側氧基-丙基硫烷基)-異菸酸甲基酯
將2-三異丙基矽烷基硫烷基-異菸酸甲基酯(1.5 g，4.6 mmol)溶解於THF(50 mL)中並添加四丁基氟化銨(1 M，存於THF中，6.9 mL，6.9 mmol)。15分鐘後，TLC指示保護基團完全解離並添加氯丙酮(0.440 mL，5.52 mmol)及Hünig鹼(2.8 mL，16.1 mmol)。1小時後，添加其他份數之氯丙酮(1.2 eq.)及Hünig鹼(3.5當量)。於室溫下攪拌2小時後，將反應物用EtOAc稀釋並用H2O/鹽水洗滌，同時反萃取。將合併之有機部分經MgSO4乾燥並濃縮，隨後在矽膠(0-100% EtOAc，存於己烷中)上純化，得到標題化合物。
步驟3：2-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-異菸酸甲基酯
根據實例1之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：2-(2-側氧基-丙基硫烷基)-異菸酸甲基酯及(3-氯-苯基)-肼鹽酸鹽。
步驟4：2-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-異菸酸甲基酯
根據實例3之步驟1中所述程序使用以下起始材料製得：2-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-異菸酸甲基酯及4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
步驟5：2-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-異菸酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：2-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-異菸酸甲基酯。質譜數據：[M+H]+=399。
實例7：2-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚- 3-基硫烷基]-異菸酸(化合物1-7)之合成
步驟1：2-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-異菸酸甲基酯
根據實例3之步驟1中所述程序使用以下起始材料製得：2-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-異菸酸甲基酯及4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步驟2：2-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-異菸酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：2-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-異菸酸甲基酯。質譜數據：[M+H]+=413。
實例8：2-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-異菸酸(化合物1-8)之合成
步驟1：2-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-異菸酸甲基酯
根據實例3之步驟1中所述程序使用以下起始材料製得：2-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-異菸酸甲基酯及4-溴-1-異丙基-1H-吡唑。
步驟2：2-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-異菸酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：2-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-異菸酸甲基酯。質譜數據：[M+H]+=427。
實例9：6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸(化合物1-9)之合成
步驟1：6-三異丙基矽烷基硫烷基-吡啶-2-甲酸乙基酯
根據實例6之步驟1中所述程序使用以下起始材料製得： 6-溴-吡啶-2-甲酸乙基酯及三異丙基矽烷-硫醇。
步驟2：6-(2-側氧基-丙基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯
根據實例6之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：6-三異丙基矽烷基硫烷基-吡啶-2-甲酸乙基酯及氯丙酮。
步驟3：6-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯
根據實例1之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：6-(2-側氧基-丙基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯及(3-氯-苯基)-肼鹽酸鹽。
步驟4：6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯
在密封小瓶中將6-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯(0.0563 g，0.16 mmol)、4-溴-1-乙基-1H- 吡唑(0.042 g，0.24 mmol)、磷酸三鉀(0.067 g，0.32 mmol)、碘化銅(I)(0.006 g，0.032 mmol)及N,N-二甲基乙二胺(0.014 mL，0.13 mmol)合併於甲苯(1 mL)中。將混合物加熱至120℃過夜。粗反應混合物直接用於下一步驟中。
步驟5：6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯。質譜數據：[M-H]=411。
實例10：6-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸(化合物1-10)之合成
步驟1：6-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯
根據實例9之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得： 6-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯及4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
步驟2：6-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：6-[6-氯-2-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯。質譜數據：[M-H]=397。
實例11：6-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸(化合物1-11)之合成
步驟1：6-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯
根據實例9之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：6-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯及4-溴-1-丙基-1H-吡唑。
步驟2：6-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：6-[6-氯-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯。質譜數據：[M+H]+=427。
實例12：6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸(化合物1-12)之合成
步驟1：6-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯
根據實例1之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：6-(2-側氧基-丙基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯及3-氯-2-氟苯基肼鹽酸鹽。
步驟2：6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯
根據實例9之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：6-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯及4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步驟3：6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯。質譜數據：[M+H]+=431。
實例13：6-[6-氯-7-氟-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸(化合物1-13)之合成
步驟1：6-[6-氯-7-氟-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯
根據實例9之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得： 6-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯及4-溴-1-異丙基-1H-吡唑。
步驟2：6-[6-氯-7-氟-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：6-[6-氯-7-氟-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯。質譜數據：[M-H]=443。
實例14：6-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸(化合物1-14)之合成
步驟1：6-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯
根據實例9之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：6-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯及4-溴-1-異丙基-1H-吡唑。
步驟2：6-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：6-[6-氯-1-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯。質譜數據：[M-H]=425。
實例15：6-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸(化合物1-15)之合成
步驟1：6-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯
根據實例9之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：6-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-甲酸乙基酯及4-溴-1-丙基-1H-吡唑。
步驟2：6-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：6-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-甲酸乙基酯。質譜數據：[M-H]=443。
實例16：{4-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡唑-1-基}-乙酸(化合物1-16)之合成
步驟1：(4-碘-吡唑-1-基)-乙酸乙基酯
將4-碘-1H-吡唑(2 g，10.3 mmol)、溴乙酸乙酯(2.3 mL，20.6 mmol)及碳酸銫(5 g，15.5 mmol)合併於DMF(20 mL)中。在於室溫下攪拌30分鐘後，將反應物用EtOAc/己烷(1：1)稀釋並用H2O/鹽水洗滌，同時反萃取。將有機層經MgSO4乾燥，濃縮並經由矽膠層析(0-20% EtOAc，存於己烷中)過濾，從而產生標題化合物。
步驟2：[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯
將(4-碘-吡唑-1-基)-乙酸乙基酯(1.8 g，10.3 mmol)、4- 甲氧基苄硫醇(1.43 mL，10.3mmol)、Xantphos(0.298 g，0.515 mmol)及隨後Hünig鹼(3.7 mL，21.2 mmol)溶解於二噁烷(100 mL)中。將反應物用N2(g)吹掃10分鐘且隨後添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.235 g，0.258 mmol)。將反應物加熱至90℃並保持2小時，隨後冷卻並用EtOAc稀釋。將有機部分用H2O及鹽水洗滌，同時反萃取，隨後乾燥並濃縮。在矽膠(存於己烷中之0-20% EtOAc)上純化粗物質，從而獲得標題化合物。
步驟3：[4-(1-乙氧基羰基甲基-1H-吡唑-4-基二硫烷基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯
將[4-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯(1.96 g，6.4 mmol)溶解於三氟乙酸(20 mL)中並加熱至70℃過夜。將溫度升高至120℃並將反應物再次攪拌過夜。濃縮反應混合物，與甲苯共沸，隨後經由矽膠層析(存於己烷中之0-100% EtOAc)純化，得到標題化合物。
步驟4：(4-巰基-吡唑-1-基)-乙酸乙基酯
將[4-(1-乙氧基羰基甲基-1H-吡唑-4-基二硫烷基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯(0.4547 g，1.22 mmol)及三苯基膦(0.450 g，1.71 mmol)溶解於EtOH(10 mL)及H2O(3 mL)中。於室溫下攪拌過夜後，將反應物用EtOAc稀釋並用H2O及鹽水 洗滌，乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC(存於H2O中之10-100% ACN)純化殘餘物，從而提供標題化合物。
步驟5：[4-(2-側氧基-丙基硫烷基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯
根據實例1之步驟3中所述程序使用以下起始材料製得：(4-巰基-吡唑-1-基)-乙酸乙基酯及氯丙酮。
步驟6：[4-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯
根據實例1之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：[4-(2-側氧基-丙基硫烷基)-吡唑-1-基]-乙酸乙基酯及3-氯-2-氟苯基肼鹽酸鹽。
步驟7：{4-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡唑-1-基}-乙酸乙基酯
根據實例9之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：[4-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡唑-1-基]-乙 酸乙基酯及4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步驟8：{4-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡唑-1-基}-乙酸
根據實例1之步驟6中所述程序使用以下起始材料製得：{4-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡唑-1-基}-乙酸乙基酯。質譜數據：[M-H]=432。
實例17：{6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-基}-乙酸(化合物1-17)之合成
步驟1：[6-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡啶-2-基]-乙酸乙基酯
根據實例16之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：(6-溴-吡啶-2-基)-乙酸乙基酯及4-甲氧基苄硫醇。
步驟2：(6-巰基-吡啶-2-基)-乙酸乙基酯
根據實例16之步驟3中所述程序使用以下起始材料製得：[6-(4-甲氧基-苄基硫烷基)-吡啶-2-基]-乙酸乙基酯。
步驟3：[6-(2-側氧基-丙基硫烷基)-吡啶-2-基]-乙酸乙基酯
根據實例1之步驟3中所述程序使用以下起始材料製得：(6-巰基-吡啶-2-基)-乙酸乙基酯及氯丙酮。
步驟4：[6-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-基]-乙酸乙基酯
根據實例1之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：[6-(2-側氧基-丙基硫烷基)-吡啶-2-基]-乙酸乙基酯及3-氯-2-氟苯基肼鹽酸鹽。
步驟5：{6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-基}-乙酸乙基酯
根據實例9之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：[6-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-基]-乙酸乙基酯及4-溴-1-乙基-1H-吡唑。
步驟6：{6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-基}-乙酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：{6-[6-氯-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-基}-乙酸乙基酯。質譜數據：[M+H]+=445。
實例18：{6-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-基}-乙酸(化合物1-18)之合成
步驟1：{6-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-基}-乙酸乙基酯
根據實例9之步驟4中所述程序使用以下起始材料製得：[6-(6-氯-7-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基硫烷基)-吡啶-2-基]-乙酸乙基酯及4-溴-1-丙基-1H-吡唑。
步驟2：{6-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基]-吡啶-2-基}-乙酸
根據實例3之步驟2中所述程序使用以下起始材料製得：{6-[6-氯-7-氟-2-甲基-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基硫烷基}-吡啶-2-基}-乙酸乙基酯。質譜數據：[M+H]+=459。
實例19：天然自分泌運動因子膽鹼釋放分析
在來自人類黑素瘤細胞系MDA-MB-435S(其內源性表現自分泌運動因子)之條件培養基中分析自分泌運動因子(ATX)活性之抑制。藉由量測自基質磷脂醯膽鹼(LPC)釋放之膽鹼之量測定ATX活性。使MDA-MB-435S細胞(American Type Tissue Culture，目錄號HTB-129)生長以在含有10%胎牛血清(FBS)及丙酮酸鈉之DMEM中融合。在達到融合後，將細胞用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌，隨後在無酚紅、無血清且含有丙酮酸鈉之DMEM中培育48小時。隨後去除條件培養基，以1200 rpm離心並使用Centriprep-30過濾器裝置(Millipore目錄號4322)濃縮20倍。為分析自分泌運動因子抑制，於37℃下將20 μl濃縮條件培養基與存於DMSO中之2.5 μl測試化合物及72.5 μl溶血-PLD緩衝液 (100 mM Tris pH 9、500 mM NaCl、5 mM MgCl2、30 μM CoCl2、0.05% Triton X-100±0.2%無脂肪酸之人類血清白蛋白)(無脂肪酸之人類血清白蛋白係來自SeraCare Diagnostics目錄號HS-455-80或Sigma目錄號A3782)一起培育15分鐘。在15 min培育後，添加稀釋於溶血-PLD緩衝液中之5 μl 3 mM LPC(14：0；Avanti Polar Lipids目錄號855575C)達到150 μM之最終濃度並於37℃下繼續培育90分鐘。添加含有4.5 mM 4-胺基安替比林(antipyrine)、2.7 mM N-乙基-N-(2-羥基-3-磺丙基)-間-甲苯胺、21單位/ml辣根過氧化物酶及3單位/ml膽鹼氧化酶(存於50 mM Tris中，pH 8)、4.5 mM MgCl2之100 μl彩色混合物並於37℃下繼續培育10分鐘，之後對555 nm處之吸光率進行讀數。根據膽鹼標準曲線測定所釋放膽鹼在試樣中之濃度且其等於所產生LPA之濃度。
實例20：人類血清自分泌運動因子分析
藉由量測自基質溶血磷脂醯膽鹼(LPC)釋放之膽鹼之量分析人類血清中之自分泌運動因子活性的抑制。於4℃下將人類血清(Delipidated/Opticlear Serum目錄號1121-00；Biocell Laboratories公司)在Slide-A-Lyzer G2透析盒(2 KD MWCO；Pierce Biotechnology目錄號87720)中之0.9%鹽水中透析18-24小時，更換三次透析緩衝液。為分析自分泌運動因子抑制，於37℃下將20 μl透析人類血清與存於DMSO中之2 μl測試化合物及73 μl溶血-PLD緩衝液(100 mM Tris pH 9、500 mM NaCl、5 mM MgCl2、30 μM CoCl2、0.05% Triton X-100)一起培育15分鐘。在15 min培育後，添加稀釋於溶血-PLD緩衝液中之5 μl 6 mM LPC(14：0；Avanti Polar Lipids目錄號855575C)達到300 μM之最終濃度並於37℃下繼續培育4分鐘。添加含有4.5 mM 4-胺基安替比林、2.7 mM N-乙基-N-(2-羥基-3-磺丙基)-間-甲苯胺、21單位/ml辣根過氧化物酶及3單位/ml膽鹼氧化酶(存於50 mM Tris中，pH 8)、4.5 mM MgCl2之100 μl彩色混合物並於室溫下繼續培育15分鐘，之後對555 nm處之吸光率進行讀數。根據膽鹼標準曲線測定所釋放膽鹼在試樣中之濃度且其等於所產生LPA之濃度。
本文所述代表性化合物之闡釋性生物活性呈現於下表中：
A<0.3 μM；B=0.3至1.0 μM；C>1.0 μM
實例21：人類全血自分泌運動因子分析
藉由量測於37℃下長期培育後之20：4 LPA於血漿中之濃 度分析人類全血中之自分泌運動因子活性的抑制。簡言之，將抽取自同意人類志願者之血液放入肝素真空試管中並向存於DMSO中之測試化合物或僅DMSO(媒劑)中添加150-300 μl等份試樣。於4℃下將若干媒劑管以800×g直接離心10分鐘並移出血漿進行處理以測定LPA之基線濃度。於37℃下將含有媒劑或測試化合物之剩餘血樣培育4小時，之後於4℃下以800×g離心10分鐘以獲得血漿。如下處理血漿進行LCMS：移出血漿並添加3體積有機溶液(50/50/1甲醇/乙腈/乙酸，含有125 ng/ml 17：0 LPA)並將混合物於-20℃下培育至少1小時，之後於4℃下以4000×g離心30分鐘。將100 μl上清液轉移至96孔板中並用2-3體積有機溶液(66：34：0.1甲醇/水/三乙胺)稀釋，以藉由LCMS分析20：4 LPA濃度。以陰離子模式(ESI)藉由多反應監測(MRM)利用四極柱質譜儀(ABI Sciex 4000QTrap)分析LPA 20：4及內標(LPA 17：0)。流動相含有存於水與0.05%甲酸(溶劑A)中之10 mM乙酸銨及存於50%乙腈/50%甲醇與0.05%甲酸(溶劑B)中之10 mM乙酸銨。流速維持於1 mL/min下且總運行時間係4 min。如下使用線性梯度分離分析物：1.將流動相以5% B保持1 min，2.隨後經下一0.2 min將B自5%增加至95%，3.將B於95%下保持恆定2.3 min，且4.使B返回至初始梯度條件。
實例22：小鼠氣袋分析
利用小鼠氣袋分析測定自分泌運動因子抑制劑在降低角 叉菜膠誘發之LPA生物合成中的功效。藉由向扇羽區域中之皮下空間中注入5 ml 0.2 μm過濾空氣在雌性CD-1小鼠(重20-30克)中形成氣袋。3天後，向袋中注入3 ml空氣。1至7天後，藉由口服管飼法以10 ml/kg之劑量體積投與袋初始測試化合物。在投與化合物後之適當時間，向小鼠之氣袋中注射角叉菜膠(1 ml，1%，存於無菌鹽水中)。1至4小時後，將角叉菜膠攻擊小鼠放入密封樹脂玻璃(Plexiglas)室中並於CO2中暴露1至2分鐘之時段或直至停止呼吸為止。隨後將其移出並經由心臟穿刺取血。實施頸椎脫臼以確保小鼠不會自CO2恢復。使用1 ml注射器向氣袋中注入1 ml冰冷磷酸鹽緩衝鹽水溶液團。在輕輕揉捏20秒後，打開袋並移出流體。將等份試樣與相等份數之冰冷驟冷試劑(MeCH/ACN/水/TEA，116/50/34/0.1)混合並於4℃下以10,000×g離心10分鐘。藉由LCMS測定上清液中之LPA濃度。取單獨等份試樣，離心(800×g，10 min)並使用TOOS方法分析膽鹼含量。藉由LCMS分析自血液製備之血漿中的藥物濃度。藉由抑制%對藥物濃度對數的非線性回歸(Graphpad Prism)計算達成角叉菜膠誘發之袋LPA之50%抑制的藥物濃度。
實例23：膠原誘發之關節炎(CIA)
膠原誘發之關節炎(CIA)係可用於評價自分泌運動因子抑制劑在減輕發炎及疼痛中之治療效應的類風濕性關節炎(RA)之臨床前動物發炎模型(Bourgoin及Zhao,Current Opinions in Investigational Drugs,2010,11(5)：515-526)。 該模型係在小鼠或大鼠中藉由用佐劑中之異源II型膠原免疫來實施。膠原誘發之類風濕性關節炎之易感性與主要組織相容性複合物II類基因強烈相關，且類風濕性關節炎之發展伴隨對II型膠原之穩定T細胞及B細胞發炎反應。膠原誘發之關節炎之主要病理特徵包括增殖性滑膜炎，同時多形核細胞及單核細胞浸潤、血管翳形成、軟骨惡化、骨蝕及纖維化。當在人類類風濕性關節炎中時，促發炎細胞因子(例如腫瘤壞死因子α(TNF-a)、介白素-1b(IL-1b)及IL-6)在膠原誘發之關節炎中增加。
藉由隨時間量測感染關節中之發炎腫脹(爪體積或厚度)評定疾病活性。可以預防性或治療性測試範例評定治療。疾病活性之其他量度可包括評價血清IL-1b、IL-6、C-反應蛋白(CRP)或血清澱粉樣蛋白A(SAA)、及紅細胞沉降率。可藉由臨床前正電子發射斷層掃描(臨床前PET)推斷骨損傷評分。
實例24：神經性疼痛之大鼠模型
涉及部分坐骨神經結紮之神經性疼痛之大鼠模型用於測試本文所揭示化合物在減輕疼痛中之功效。該大鼠模型係改編自Kim等人Exp Brain Res(1997)113：200-206。簡言之，使用重150-200 g之雄性Sprague-Dawley大鼠且在氣體麻醉下利用氟烷混合物(2%用於誘發及0.8%用於維持)及1：1 N2O與O2之流速比對所有大鼠進行神經手術。大鼠自手術程序充分恢復以在停止氣體麻醉後30 min內重新開始正常活動。簡言之，暴露在股上方位準處之左側坐骨神 經。在恰好遠離後半腱二頭肌神經分叉之點的位點處用8-0絲線紮緊坐骨神經之背側三分之一至一半。
實施代表神經性疼痛之兩種不同要素(component)的四個行為測試：誘發疼痛(機械及冷痛覺超敏)及持續性疼痛(自發性疼痛及冷應激加劇之持續性疼痛)。除非另外指明，否則所有大鼠之行為測試均係在手術前1天、術後(PO)1、3、5及7天且其後週期性執行。術後投與(經口或注射)測試化合物。針對投與測試化合物之大鼠及對照大鼠獲得之行為測試結果的比較可評定測試化合物之治療效應。
實例25：肺轉移模型
使用實驗肺轉移模型測試化合物在減少注射B16-F10小鼠黑素瘤細胞至肺之轉移數量中的功效。該模型改編自Kolber等人，J.of National Cancer Institut，第87卷，第4期，1995,304-309。簡言之，使用7-18週齡之雌性C57BL/6J小鼠、雌性(BALB/cByJ×C57BL/6J)F1小鼠(下文稱作CByB6F1/J)、無胸腺裸雌性及雄性CByB6F1/J小鼠(nu/nu)、及對照同胞仔(nu/nu)，此時其體重介於18 g與28 g之間。將藉由簡單暴露於0.05%胰蛋白酶-0.53 mM EDTA收穫之對數期之B16F10細胞的單細胞懸浮液懸浮於完全MEM中。將0.2 mL漢克氏平衡鹽溶液中之細胞(約5-10×104)靜脈內注射至小鼠之側面尾部靜脈中。靜脈內或皮下投與利用小於0.25個內毒素單位/mg之測試化合物內毒素或緩衝液對照(10 mM乙酸鈉/150 mM NaCI[pH 5.0])的治療。除非另外注明，否則每個實驗中包括六隻小鼠/ 組。21天後，殺死小鼠，並移出肺。將肺固定於10%緩衝福爾馬林(formalin)中過夜並稱重，且借助解剖顯微鏡列舉表面處之腫瘤純系。通常以非盲實驗形式實施研究。注射時間表在對照組中之動物與實驗組中之動物之間系統地改變以使可能歸因於注射方案之持續的差異最小化。
實例26：小鼠四氯化碳(CCl 4 )誘發之肝纖維化模型
每個籠子圈養4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan,20-25 g)，讓其自由進食及飲水且在測試開始之前使其適應至少7天。在適應期後，小鼠經由腹腔內注射接受稀釋於玉米油媒劑(100 μL體積)中之CCl4(1.0 ml/kg體重)，一週兩次共8週。(Higazi,A.A.等人，Clin Exp Immunol.2008年4月；152(1)：163-73.Epub 2008年2月14日)。對照小鼠僅接受等體積玉米油媒劑。每天經口、經腹腔內或皮下遞送測試化合物或媒劑。在研究結束時(首次腹腔內注射CCl4 8週後)，利用吸入異氟烷處死小鼠並經由心臟穿刺採集血液用以ALT/AST值之後續分析。收穫肝，並將一半肝在-80℃下冷凍並將另一半固定於10%中性緩衝福爾馬林中以使用光學顯微鏡(放大10倍)進行肝纖維化之組織學評定。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肝組織勻漿之膠原量。使用蘇木精及伊紅(H&E)及三色染色劑對固定肝組織實施染色並藉由使用光學顯微鏡對肝組織切片中之膠原實施電腦輔助之定量密度測定來測定肝纖維化。亦使用市售ELISA分析血漿及肝組織裂解物之發炎性、促纖維化及組織損傷生物標記(包括轉化生長因子β1、透明質酸、金屬 蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-7之組織抑制劑、結締組織生長因子及乳酸脫氫酶活性)的濃度。使用Graphpad prism繪示所得數據並測定各組間之統計學差異。
實例27：非經腸組合物
為製備適於藉由注射(皮下、靜脈內及諸如此類)投與之非經腸醫藥組合物，將100 mg式(I)化合物之水溶性鹽溶於DMSO中，且然後與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。將混合物納入適於經由注射投與之劑量單位形式中。
在另一實施例中，混合一下成份以形成可注射調配物：1.2 g式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、2.0 mL乙酸鈉緩衝溶液(0.4 M)、HCl(1 N)或NaOH(1 M)(補足至適宜pH)、水(蒸餾，無菌)(補足至20 mL)。將除水外之所有上述成份合併並攪拌，且(若需要)略微加熱。然後添加足量水。
實例28：經口組合物
為製備用於經口遞送之醫藥組合物，將100 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與750 mg澱粉混合。將混合物納入適於經口投與之用於諸如硬質明膠膠囊的口服劑量單位中。
實例29：經舌下(硬菱形錠劑)組合物
為製備經頰遞送之醫藥組合物(例如硬菱形錠劑)，將100 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與420 mg糖粉混合，該糖粉混合有1.6 mL淡玉米糖漿(light corn syrup)、2.4 mL蒸餾水及0.42 mL薄荷提取物。將混合物輕輕摻和 並倒入模具中以形成適於經頰投與之菱形錠劑。
實例30：快速崩解之舌下錠劑
藉由將48.5重量%式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、44.5重量%微晶纖維素(KG-802)、5重量%低取代羥丙基纖維素(50 μm)及2重量%硬脂酸鎂混合來製備快速崩解舌下錠劑。藉由直接壓縮來製備錠劑(AAPS PharmSciTech.2006；7(2)：E41)。使壓縮錠劑之總重量維持在150 mg。藉由使用三維手動混合器(lnversina®,Bioengineering AG,Switzerland)將一定量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與總量之微晶纖維素(MCC)及2/3量之低取代羥丙基纖維素(L-HPC)混合4.5分鐘來製備該調配物。在混合結束前30秒添加所有硬脂酸鎂(MS)及剩餘1/3量之L-HPC。
實例31：吸入組合物
為製備用於吸入遞送之醫藥組合物，將20 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與50 mg無水檸檬酸及100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物納入適於吸入投與之吸入遞送單元(例如霧化器)中。
在另一實施例中，將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽(500 mg)懸浮於無菌水(100 mL)中，添加Span 85(1 g)，之後添加右旋糖(5.5 g)及抗壞血酸(10 mg)。添加苄索氯銨(3 mL 1：750水溶液)並用磷酸鹽緩衝液將pH調節至7。將懸浮液包裝於無菌霧化器中。
實例32：直腸凝膠組合物
為製備直腸遞送之醫藥組合物，將100 mg式(I)化合物或 其醫藥上可接受之鹽與2.5 g甲基纖維素(1500 mPa)、100 mg對羥基苯甲酸甲基酯、5 g甘油及100 mL純淨水混合。然後將所得凝膠混合物納入適於直腸投與之直腸遞送單元(例如注射器)中。
實例33：局部凝膠組合物
為製備醫藥局部凝膠組合物，將100 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與1.75 g羥丙基纖維素、10 mL丙二醇、10 mL肉豆蔻酸異丙酯及100 mL純淨醇USP混合。然後將所得凝膠混合物納入適於局部投與之容器(例如管)中。
實例34：眼部溶液組合物
為製備醫藥眼部溶液組合物，將100 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與存於100 mL純淨水中的0.9 g NaCl混合，並使用0.2微米過濾器進行過濾。然後將所得等滲溶液納入適於眼部投與之眼部遞送單元(例如滴眼劑容器)中。
實例35：鼻噴霧溶液
為製備醫藥鼻噴霧溶液，將10 g式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與30 mL 0.05 M磷酸鹽緩衝液溶液(pH 4.4)混合。將溶液放置於鼻投與器中，其設計用以遞送供每次施用用之100 μl噴霧劑。
本文所述實例及實施例僅用於例示性目的且熟習此項技術之人員所建議之各種修改或變化皆包括於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範圍內。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中，R1係H、經取代或未經取代C1-C6烷基、經取代或未經取代C1-C6氟烷基、經取代或未經取代C1-C6雜烷基、經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基或-L1-R4；L1係經取代或未經取代C1-C6伸烷基、經取代或未經取代伸苯基或經取代或未經取代單環伸雜芳基；R4係經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基或經取代或未經取代單環雜芳基；環A係雜芳基；R2係H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；X係-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-C(=O)-、-C(=O)CH2-或-CH2C(=O)-；L2不存在，為C1-C6伸烷基或C3-C6伸環烷基；RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-B(OH)2、 -C(=O)NHSO2R9、-C(=O)N(R10)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH2N(CH3)3、-C(=O)NH-OH、-C(=O)NH-CN、-NHSO2C(=O)R9、四唑基或羧酸生物電子等排體；R3及R5各自獨立地係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R6係H、鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-NR10S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-CO2R10、-OCO2R9、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-OC(=O)N(R10)2、-NHC(=O)R9、-NHC(=O)OR9、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、-S(O)2-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4雜烷基、C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基，R9係C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基；每一R10獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基；或附接至同一N原子之兩個R10基團與其附接之N原子一起形成經取代或未經取代雜環；n係0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1係C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環雜芳基或-L1-R4；L1係C1-C4伸烷基、經取代或未經取代伸苯基或經取代或未經取代單環伸雜芳基；R4係經取代或未經取代C3-C6環烷基、經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代萘基、經取代或未經取代單環雜芳基；環A係5員或6員雜芳基；R2係C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；R6係鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4雜烷基；X係-O-或-S-。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R2係H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-C(CH3)3或-CF3；環A係呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其中基團-X-及-L2-RA在環A之非毗鄰環原子上附接至環A；L2不存在，為-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、C(CH3)2-、-C(CH2CH3)2-、環丙基- 1,1-二基、環丁基-1,1-二基或環戊基-1,1-二基；R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3、-S-CH3或-S(O)2-CH3。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係 RA係-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-B(OH)2或四唑基；X係-S-。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R2係-CH3、-CH2CH3或-CF3；L2不存在，為-CH2-或-CH2CH2-；RA係-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中：R1係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代單環5員雜芳基或經取代或未經取代單環6員雜芳基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係經取代或未經取代苯基、經取代或未經取代呋喃基、經取代或未經取代吡咯基、經取代或未經取代噁唑基、經取代或未經取代噻唑基、經取代或未經取代咪唑基、經取代或未經取代吡唑基、經取代或未經取代三唑基、經取代或未經取代四唑基、經取代或未經取代異噁唑基、經取代或未經取代異噻唑基、經取代或未經取代噁二唑基、經取代或未經取代噻二唑基、經取代或未經取代吡啶基、經取代或未經取代嘧啶基、經取代或未經取代吡嗪基、經取代或未經取代嗒嗪基或經取代或未經取代三嗪基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(II)之結構： 其中，R1係經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜 芳基；環A係單環雜芳基；L2不存在，為-CH2-或-CH2CH2-；RA係-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；R3係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R6係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4氟烷氧基；每一經取代基團經1或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(III)之結構： 其中R1係經取代或未經取代苯基或經取代或未經取代單環雜芳基；環A係單環雜芳基； L2不存在，為-CH2-或-CH2CH2-；RA係-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；R3係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R5係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基；R6係H、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C1-C4氟烷氧基；每一經取代基團經1或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-S-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4雜烷基。
  10. 如請求項8或9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係經取代或未經取代單環5員雜芳基；環A係單環6員雜芳基；L2不存在或為-CH2-；RA係-CO2H；R6係F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCF3或-S-CH3。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係經取代或未經取代吡咯基、經取代或未經取代噁唑基、經取代或未經取代噻唑基、經取代或未經取代咪 唑基、經取代或未經取代吡唑基、經取代或未經取代三唑基、經取代或未經取代異噁唑基、經取代或未經取代異噻唑基、經取代或未經取代噁二唑基或經取代或未經取代噻二唑基；每一經取代基團經1或多個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4氟烷基；環A係吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基；X係-S-；R3係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R5係H、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1係經取代或未經取代吡唑基；每一經取代基團經C1-C4烷基取代；R5係H、F或Cl；R6係Cl。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  14. 如請求項1至5、8及9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療哺乳動物之纖維化、發炎、癌症、血管發生或疼痛。
  15. 如請求項1至5、8及9中任一項之化合物或其醫藥上可接 受之鹽，其用於治療哺乳動物之肺纖維化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎病、肝纖維化、皮膚纖維化、腸纖維化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠質母細胞瘤、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸癌、黑素瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、癌症疼痛、腫瘤轉移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纖維化、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性視網膜病變、膠原血管疾病、動脈粥樣硬化、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenom)、類風濕性關節炎、骨關節炎或神經性疼痛。
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