JP4141954B2 - Ｃｏｘｉｉインヒビターとしてのインドール誘導体 - Google Patents

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Description

インドール誘導体
本発明は、ＣＯＸIIを阻害し、ゆえに、これが介在する病状を有する哺乳動物の治療に有用であるインドール誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬、これらの製造方法、及びこれらの使用に関する。
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、胃腸管窮迫又は腎毒性のような重篤な副作用を引き起こすという問題を持つ。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンＧ／Ｈ合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の活性を阻害し、これによって炎症部位だけでなく、胃や腎臓でもプロスタグランジンの生合成の阻害を起こす。ＣＯＸは、２つの型：ＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ−IIとして存在することが見い出されている（Cell, 83, 345, (1995)）。
ＣＯＸ−Ｉは、正常細胞において発現して、胃や腎臓の機能を制御するが、一方ＣＯＸ−IIは、炎症や他の免疫反応が起こる炎症部位でマイトジェン又はサイトカインにより誘導される（J. Biol. Chem., 271, 33157 (1996)）。
共存するＣＯＸ−Ｉの阻害によるＮＳＡＩＤの毒性を回避するために、ＣＯＸ−IIの選択的インヒビターが研究されている。選択的ＣＯＸ−IIインヒビターは、抗炎症作用、鎮痛作用、及び／又は解熱作用を持ち；胃腸管の出血のような副作用が少ない。ＣＯＸ−IIインヒビターは、抗癌活性を示し得るし、従来のＮＳＡＩＤに対して感受性の喘息患者の喘息の誘発を低下させ得る。ＣＯＸ−IIのこれらの選択的インヒビターはまた、アルツハイマー病及び閉経後の女性の骨粗鬆症の処置にも使用されるかもしれない。
米国特許第4,654,360号（シンテックス米国（Syntex USA）に譲渡）は、リポキシゲナーゼインヒビターとして有用な、ある種の新しい３−フェニルチオインドール誘導体に関する。
ヨーロッパ特許出願EP 396,124（サール（Searle）に譲渡）は、ＣＮＳ疾患の処置に使用される、ある種の新しいインドール−２−カルボキシレート化合物に関する。
ＰＣＴ特許出願公開WO 98/08818及びWO 99/43672（ジェネティクス研究所（Genetics Inst. Inc.）に譲渡）は、炎症性疾患の治療に使用される、ある種のベンゾイミダゾリル−、インドリル−、及びキノリル−安息香酸誘導体に関する。
ドイツ出願DE 4,338,770（レアー（Lehr）に譲渡）は、ホスホリパーゼＡ２インヒビターとして有用な、ある種のインドール誘導体に関する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004141954
〔式中、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ａｒは、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているナフタレニルであり；
Ｒ1は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＯＣ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＳＯ2Ｒ5又は−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＮＳＯ2Ｒ5（ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ′、及びＲ″は、存在ごとにそれぞれ独立に、水素又はアルキルである）であり（ただし、Ａが−ＣＨ2−であるとき、Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6ではない）；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、又は−ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5及びＲ6は、前記と同義である）であり；
Ｒ3は、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、又は−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ7は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアルコキシカルボニルアルキルであり；そしてＲ5及びＲ6は、前記と同義である）であり；
Ｒ4は、水素又はアルキルである〕
で表される化合物、並びにそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体の混合物、及び薬学的に許容しうる塩の群から選択される化合物を提供する。
また、上に定義される化合物（これらは、以下で（ｉ）の下に引用される）の中で、好ましいのは以下の化合物である：
（ii） Ａが、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ1が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＯＣ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＳＯ2Ｒ5、及び−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＮＳＯ2Ｒ5（ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ′及びＲ″は、存在ごとにそれぞれ独立に、水素又はアルキルである）であり（ただし、Ａが−ＣＨ2−であるとき、Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6ではない）；
Ｒ2が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、又は−ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5及びＲ6は、前記と同義である）であり；
Ｒ3が、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、又は−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ7は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアルコキシカルボニルアルキルであり；そしてＲ5及びＲ6は、前記と同義である）であり；
Ｒ4が、水素又はアルキルである、（ｉ）の化合物。
（iii） Ａｒが、ハロ及びアルコキシよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ3が、−ＳＯ2Ｒ7（ここでＲ7は、アルキルである）である、（ｉ）又は（ii）の化合物。
（iv） Ａが−Ｏ−である、（ｉ）、（ii）又は（iii）の化合物。
（ｖ） Ｒ1が、アルキル又はシアノである、（ｉ）〜（iv）のいずれか１つの化合物。
（vi） Ａが−Ｓ−である、（ｉ）〜（iii）のいずれか１つの化合物。
（vii） Ｒ1が、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はシアノである、（ｉ）、（ii）、（iii）及び（vi）のいずれか１つの化合物。
（viii） Ａが−ＣＨ2−である、（ｉ）、（ii）又は（iii）の化合物。
（ix） Ｒ1が、アルキル又はシアノである、（ｉ）、（ii）、（iii）及び（viii）のいずれか１つの化合物。
（ｘ） 下記：
３−（２−クロロ−ベンジル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール；
（６−メタンスルホニル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール；
３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール；
３−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール
である、（ｉ）の化合物。
第２の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬を提供する。
第３の態様において、本発明は、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼインヒビターの投与により治療可能な哺乳動物における、疾患、特に炎症性又は自己免疫疾患の処置用の、式（Ｉ）の化合物の１つ以上を含む医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
第４の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
他に記載がなければ、明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、後述の意味を持つ：
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐した飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルを意味する。
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐した飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンを意味する。
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」、又は「ヘテロアラルキルオキシ」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、それぞれ本明細書に定義されるアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）、例えば、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシを意味する。
「アルコキシカルボニルアルキル」は、基−ＲaＣ（Ｏ）Ｒb（ここで、Ｒaは、上記と同義のアルキレン基であり、そしてＲbは、上記と同義のアルコキシ基である）、例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルブチルを意味する。
「アルキルスルファニル」は、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル基である）を意味する。アルキルスルファニル基の例は、メタンスルファニル、ブタンスルファニルを含むが、これらに限定されない。
「アルキルスルフィニル」は、基−ＳＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルラジカルである）を意味する。アルキルスルフィニル基の例は、メタンスルフィニル、ブタンスルフィニルを含むが、これらに限定されない。
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル基である）を意味する。アルキルスルホニル基の例は、メタンスルホニル、ブタンスルホニルを含むが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素の飽和一価環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、場合により、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、又は場合により置換されているフェニルである）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、シクロアルキルという用語は、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキサミドシクロヘキシル、２−ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシルを含む。
「シクロアルキルアルキル」は、基−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、Ｒbは、本明細書に定義されるシクロアルキル基である）、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルを意味する。
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ′〔ここで、Ｒ′は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキル（ここで、フェニル基は、場合により置換されていてもよい）である〕を意味する。
「アシルアミノ」は、基−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、アミノ基であり、そしてＲbは、本明細書に定義されるアシル基である）を意味する。
「モノアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」は、それぞれ基−ＮＨＲ又は−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、独立に本明細書に定義されるアルキルである）、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノを意味する。
「ハロアルコキシ」は、１個以上、好ましくは１〜３個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されている、本明細書に定義されるアルコキシを意味する。
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合点が、ヘテロアルキル基の炭素原子を介するという了解の下で、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択される、１個、２個又は３個の置換基を持つ、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。Ｒb及びＲcは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルである。Ｒdは、水素（ただし、ｎは０である）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ又はジ−アルキルアミノである。代表例は、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−メタンスルホニル−エチルを含む。
「フェニルアルキル」は、基−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、そしてＲbは、フェニル基である）、例えば、ベンジル、フェニルエチルを意味する。
「アリール」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）nＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）nＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている、６〜１０個の環原子の一価の単環式又は二環式芳香族基を意味する。更に具体的には、アリールという用語は、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、及び２−ナフチル、並びにこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、及び／又はヨード基を意味する。
「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3を意味し、そして更に全ての水素原子がフッ素原子により置換されている、ペルフルオロアルキルのようなアルキル基をも含む。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を意味する（ただし、同一の炭素原子は、１個を超えるヒドロキシ基を有していない）。代表例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。したがって本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
「場合により置換されているフェニル」は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）nＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）nＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルから選択される〔好ましくは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）nＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）nＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される〕、１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されている、フェニル環を意味する。
「場合により置換されているナフタレニル」は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）nＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）nＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルから選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されている、ナフタレニル環を意味する。
「脱離基」は、有機合成化学において従来からこれに関連していた意味、即ち、求核試薬により置き換えることができる原子又は基であり、ハロ（クロロ、ブロモ、ヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを含む。
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性であり、かつ生物学的にも他の意味でも有害でない、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤を意味し、そして獣医学的使用並びにヒトの薬学的使用のために許容しうる賦形剤を含む。「薬学的に許容しうる賦形剤」は、明細書及び請求の範囲において使用されるとき、１つ及び１つを超えるこのような賦形剤の両方を含む。
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：
（１） 酸付加塩〔無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と共に形成されるもの；又は有機酸（酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と共に形成されるもの〕；あるいは
（２） 親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）により置換されるか；又は有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位結合したときに形成される塩。
「プロドラッグ」は、インビボで、哺乳動物の対象に投与されると、式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する任意の化合物、又は式（Ｉ）のその酸化レベルを変化させる任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を、インビボで開裂して親化合物を放出できるように修飾することにより調製される。プロドラッグはまた、硫黄含有基のようなある種の官能基の不完全な酸化（インビボで該官能基の酸化が行われて式（Ｉ）の化合物を放出できるような方法での酸化）によっても調製できる。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、任意の基（インビボで開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生させる）に結合している、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基、及びチオール又はスルホキシド基の、エステル類（例えば、酢酸、ギ酸、及び安息香酸エステル誘導体）又はカルバメート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）を含むが、これらに限定されない。
「保護基」は、ある分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスクするか、減少させるか、又は妨げる原子団を意味する。保護基の例は、T.W. GreeneとP.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991）及びHarrisonとHarrisonら, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）を含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化のいずれかを受けたものであって、ベンジル及びトリチルエーテル類、並びにアルキルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、トリアルキルシリルエーテル類、及びアリルエーテル類などを含む。
疾患を「処置すること」又は疾患の「処置」は、以下を含む：
（１） 疾患を予防すること、即ち、疾患に曝されているか、又はその素因を持つかもしれないが、未だ疾患の症候を経験又は露呈していない哺乳動物において疾患の臨床症状を顕在化させないこと、
（２） 疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症状の進展を制止又は緩和すること、
（３） 疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症状の寛解を引き起こすこと。
「治療有効量」は、疾患の処置のために哺乳動物に投与されるとき、このような疾患の治療を行うのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患とその重症度、及び治療すべき哺乳動物の年齢、体重などにより変化する。
上記定義における「場合による」又は「場合により」は、続いて記述される事象又は状況が起こるかもしれないが、起こらなくてもよく、そしてその記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で一置換又は二置換されている複素環基」は、アルキルが存在してもしなくてもよいことを意味し、そしてこの記載は、複素環がアルキル基で一置換又は二置換されている状態と、複素環がアルキルで置換されていない状態とを含む。
同じ分子式を持つが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして相互に重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が不斉中心を持つとき、例えばこれが４個の異なる基に結合しているとき、一対のエナンチオマーが存在可能である。あるエナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けすることができ、そしてCahn, Ingold and PrelogのＲ−及びＳ−順序づけ規則（Cahnら, Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385；(1966)正誤表511；Cahnら, Angew. Chem., 78, 413；(1966) CahnとIngold, J. Chem. Soc. (London), 612；(1951) Cahnら, Experientia, 12, 81；(1956), Cahn, J. Chem. Educ., 41, 116, (1964)）により記述されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる様式により右旋性又は左旋性として（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）表される。あるキラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。等比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心又は不斉置換のある二重結合を持つならば、立体異性体の形で存在してもよく、よって個々の立体異性体として、又は混合物として製造することができる。他に記載がなければ、この説明は、個々の立体異性体及び混合物を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該分野において周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章の考察を参照のこと）。
本出願をとおして、以下の略語は、以下の意味で使用される：
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＭＰＡ ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラジド
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＸＯＮＥ（商標） ペルオキシ一硫酸カリウム
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＩＦＡ ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン
ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ−ＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
（ＢＯＣ）2Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
本発明の化合物の命名と番号付は以下に説明される。
Figure 0004141954
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの組織的命名の作成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータ化システムである、ＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）ｖ．４．０に基づく。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、及びＡｒが、以下に定義される、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0004141954
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本発明の最も広い定義は上に示されるが、式（Ｉ）のある種の化合物が好ましい。
ある種の好ましい実施態様において、Ａｒは、場合により１ヶ所以上の位置で、好ましくはハロ及びアルコキシよりなる群から独立に選択される１個〜２個の置換基により置換されているフェニルであり、そしてＲ3は、−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6はアルキルである）である。
前記好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、Ａｒが、場合により１ヶ所以上の位置で、好ましくはハロ及びアルコキシよりなる群から独立に選択される１個〜２個の置換基により置換されているフェニルであり；Ｒ3が−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6はアルキルである）であり；Ａが−Ｏ−である群であり；そして化合物の更に好ましい群は、Ａｒが、場合により１ヶ所以上の位置で、好ましくはハロ及びアルコキシよりなる群から独立に選択される１個〜２個の置換基により置換されているフェニルであり；Ｒ3が−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6はアルキルである）であり；Ａが−Ｏ−であり；Ｒ1が、アルキル又はシアノである群である。
別の好ましい実施態様において、化合物の好ましい群は、Ａｒが、場合により１ヶ所以上の位置で、好ましくはハロ及びアルコキシよりなる群から独立に選択される１個〜２個の置換基により置換されているフェニルであり；Ｒ3が−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6はアルキルである）であり；Ａが−Ｓ−である群であり；そして化合物の更に好ましい群は、Ａｒが、場合により１ヶ所以上の位置で、好ましくはハロ及びアルコキシよりなる群から独立に選択される１個〜２個の置換基により置換されているフェニルであり；Ｒ3が−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6はアルキルである）であり；Ａが−Ｓ−であり；Ｒ1が、アルキル又はシアノである群である。
別の好ましい実施態様において、化合物の好ましい群は、Ａｒが、場合により１ヶ所以上の位置で、好ましくはハロ及びアルコキシよりなる群から独立に選択される１個〜２個の置換基により置換されているフェニルであり；Ｒ3が−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6はアルキルである）であり；Ａが−ＣＨ2−である群であり；そして化合物の更に好ましい群は、Ａｒが、場合により１ヶ所以上の位置で、好ましくはハロ及びアルコキシよりなる群から独立に選択される１個〜２個の置換基により置換されているフェニルであり；Ｒ3が−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6はアルキルである）であり；Ａが−ＣＨ2−であり；そしてＲ1が、アルキル又はシアノである群である。
本発明の最も広い定義は上に示されるが、ある種の式（Ｉ）の化合物が好ましい。例えば、式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1が、シアノ又はアルキルであり、Ｒ2が、水素又はアルキルであり、Ｒ3がアルキルスルホニルであり、Ａが、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ａｒが、非置換、一置換、又は二置換のフェニルである化合物である。更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ａが、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ1がシアノであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がアルキルスルホニルであり、そしてＡｒが、ハロ又はアルコキシで一置換又は二置換されているフェニルである化合物である。
本発明の化合物は、以下に示される反応スキームに図解されている方法により製造することができる。
これらの化合物を製造する際に使用される出発物質及び試薬は、アルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）、バッケム（Bachem）（トーランス、カリフォルニア州）、又はシグマ（Sigma）（セントルイス、ミズーリ州）のような民間供給業者から利用できるか、あるいはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5及びSupplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)；March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition)；並びにLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)のような参考文献に記述される手順にしたがい、当業者には公知の方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に説明するものであり、これらのスキームには種々の修飾を加えることができ、またこの開示を参照した当業者であればこのような修飾を示唆されるであろう。
本反応の出発物質及び中間体は、所望であれば従来法（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない）を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来手段を用いて性状解析することができる。
他に反する記載がなければ、本明細書に記述される反応は、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲で、そして最も好ましくはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。
当業者ならば、どのように本発明の化合物を合成するかを決定するのに、その技術と本開示に照らせば何ら困難はない。
スキームＡ、Ｂ及びＣは、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を記述する。
スキームＡは、Ａが、−Ｓ−又は−ＣＨ2−であり；Ｒ1がメチルであり；Ｒ4が水素であり；Ｒ3がＲＳ（Ｏ）1-2（Ｒはアルキルである）であり；Ｒ2及びＡｒが上記と同義である、式（Ｉ）の化合物の合成法を記述する。
Figure 0004141954
工程１では、Ｒがアルキルである（好ましくは、Ｒがメチルである）、式（１）の特定のアルキルチオアニリンを、還元的アルキル化して、式（２）の特定の化合物を得ることができる。一般に、式（１）の化合物は、市販されているか、又は当業者ならば容易に合成することができる。例えば、３−メチルスルファニル−アニリンは、Goldkamp, A.H.; J. Org. Chem., 34, 6; (1969), 1780-1785に記載される手順により調製することができる。
工程２では、Ｒがアルキルである（好ましくは、Ｒがメチルである）、式（３）の特定のインドールは、当該分野において既知の方法により調製することができる。例えば、２−アルキル−６−アルキルチオインドール類は、還元的条件下で、Allais, A.らの Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 10(2) 187-99 (1975)に記載される手順により調製することができる。
工程３では、Ｒがアルキルである（好ましくは、Ｒがメチルである）、式（３）の特定の化合物の−ＳＲ基は、例えば、ＭＣＰＢＡ、ＯＸＯＮＥ（商標）で酸化することにより、Ｒがアルキルである（好ましくは、Ｒがメチルである）、式（４）のスルホキシド又はスルホンを得ることができる。本反応に適した溶媒は、アルコール類（メタノール及びエタノールなど）又はハロゲン化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）である。式（４）のスルホキシド類は、同様に対応するスルホン類に変換することができる。この２回目の酸化が、当業者の必要に応じてスキームＡの種々の時点で実施できることが知られている。
工程４では、Ｒがアルキルである（好ましくは、Ｒがメチルである）、式（４）の特定のスルホニルインドールは、ヘキサフルオロイソプロパノールのような適切な溶媒中で、ＰＩＦＡの存在下で撹拌することにより、一般式ＡｒＳＨのチオフェノールとカップリングして、Ａが−Ｓ−である、式（Ｉ）の化合物を得ることができるか；あるいは、ＴＭＳ−ＯＴｆの存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、一般式ＡｒＣＨＯのベンズアルデヒドで処理し、続いてトリエチルシランで処理して、Ａが−ＣＨ2−である、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキームＢは、Ａが−Ｏ−であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＡｒが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物の合成法を記述する。
Figure 0004141954
式（Ｉ）のインドールは、式（５）及び式（６）の特定の化合物から、当該分野において既知の方法により合成することができる。例えば、２，３−ジフェニル−１Ｈ−インドールは、Baccolin, G.ら、J. Chem Soc, Chem Commun, 1981, 11, 563に記載される手順により調製することができる。
スキームＣは、Ａが、−Ｓ−又は−ＣＨ2−であり、Ｒ1が、−ＣＮ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3がＲＳ（Ｏ）1-2（Ｒはアルキルである）であり、そしてＲ2及びＡｒが上記と同義である、式（Ｉ）の化合物の合成法を記述する。
Figure 0004141954
工程１では、式（７）の特定のアルキルチオベンズアルデヒドは、式（８）のアジド−酢酸エステルとの縮合を受け、式（９）の特定の化合物を形成することができる。一般に、式（７）の化合物は、市販されているか、又は当業者であれば容易に合成することができる。例えば、４−メルカプト−ベンズアルデヒドは、Arnould, J.C.ら; Tetrahedron Lett., 1996, 37(26), 4523-4524に記載される手順により調製することができる。一般に、式（８）の化合物は、市販されているか、又は当業者であれば容易に合成することができる。例えば、２−アジド−プロピオン酸エチルエステルは、Thomas, A.S.ら; J. Org. Chem., 1993, 58(22), 5886-5888に記載されるプロセスにより調製することができる。
工程２では、式（１０）のインドールは、式（９）の特定の化合物から、当該分野において既知の方法により調製することができる。例えば、７−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルは、Semerth, Sら; J. Heterocycl. Chem., 1981, 18, 1373-1377に記載される手順により調製することができる。
工程３では、Ｒがアルキルである（好ましくは、Ｒがメチルである）、式（１０）の特定の化合物の−ＳＲ基を、例えば、ＭＣＰＢＡ、ＯＸＯＮＥ（商標）で酸化して、Ｒがアルキルである（好ましくは、Ｒがメチルである）、式（１１）のスルホキシド又はスルホンを得ることができる。本反応に適した溶媒は、アルコール類（メタノール及びエタノールなど）又はハロゲン化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）である。式（１１）のスルホキシド類は、同様に対応するスルホン類に変換することができる。この２回目の酸化が、当業者の必要に応じてスキームＣの種々の時点で実施できることが知られている。
工程４では、Ｒがアルキルである（好ましくは、Ｒがメチルである）、式（１１）の特定のスルホニルインドールを、ヘキサフルオロイソプロパノールのような適切な溶媒中で、ＰＩＦＡの存在下で撹拌することにより、一般式ＡｒＳＨのチオフェノールとカップリングして、Ａが−Ｓ−である、式（１２）の化合物を得ることができるか；あるいは、ＴＭＳ−ＯＴｆの存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、一般式ＡｒＣＨＯのベンズアルデヒドで処理し、続いてトリエチルシランで処理して、Ａが−ＣＨ2−である、式（１２）の化合物を得ることができる。
工程５では、式（１２）の特定のカルボン酸をアミド化して、式（Ｉ）の特定の化合物を得ることができる。上記アミド化は、当該分野において既知の方法により実施することができる。
工程６では、式（Ｉ）の特定のアミドは、当該分野において既知の方法により、式（Ｉ）の特定のインドールニトリルに変換することができる。
本発明の化合物は、インビトロでプロスタグランジンＧ／ＨシンターゼＩ及びII（ＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ−II）、特にＣＯＸ−IIのインヒビターであり、そのためインビボで抗炎症性と鎮痛性の両方を持つことが期待される。例えば、Goodman and Gilmanの"The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ninth Edition, McGraw Hill, New York, 1996, Chapter 27を参照のこと。よって本化合物、及びこれらを含む組成物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、抗炎症薬及び鎮痛薬として有用である。これらは、リウマチ熱のような症状により引き起こされる発熱、炎症、及び疼痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う症状、腰痛及び頚痛、月経困難症、頭痛、歯痛、ねんざ、ひずみ（strain）、スポーツ損傷、滑液包炎、腱炎、筋炎、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ及び変形性関節症）、痛風、強直性脊椎炎、火傷、又は傷害の処置に有用性を見い出す。これらは、プロスタノイド誘導性平滑筋収縮（例えば、月経困難症、早産、及び喘息の処置におけるもの）を阻害するため、及び自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス及びＩ型糖尿病など）を処置するために使用することができる。
プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼのインヒビターとして、本発明の化合物はまた、癌、特に結腸癌の予防及び治療に有用であることも期待される。ＣＯＸ−II遺伝子発現が、ヒト結腸直腸癌においてアップレギュレートされており、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物が、癌の動物モデルにおいて有効であることが証明されている（Eberhart, C.E.ら, Gastroenterology, 107, 1183-1188, (1994)；及びAra, G.とTeicher, B.A., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3-16, (1996)）。更に、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物の使用と、結腸直腸癌の進展のリスク低下との間の相関性を示す疫学的証拠が存在する（Heath, C.W.Jr.ら, Cancer, 74, No.10, 2885-8, (1994)）。
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病の予防及び治療において有用であることが期待される。プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼのインヒビターである、インドメタシンは、アルツハイマー病患者の認知力減退を阻害することが証明されている（Rogers, J.ら, Neurology, 43, 1609, (1993)）。また、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物の使用は、アルツハイマー病の発症の遅延と疫学的に関連づけられている（Breitner, J.C.S.ら, Neurobiology of Aging, 16, No.4, 523, (1995)及びNeurology, 44, 2073, (1994)）。
本発明の化合物の抗炎症活性は、インビトロでＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ−II、特にＣＯＸ−IIを阻害する化合物の能力を、更に詳細には実施例１０に記載されているように、放射測定法を用いて測定することにより評価することができる。また、更に詳細には実施例１１及び１２に記載されているように、ラットのカラゲニン足蹠アッセイ法及びラットのエアポーチ（Air-Pouch）アッセイ法のようなインビボのアッセイ法により評価することができる。本発明の化合物の鎮痛活性は、実施例１３に記載されているように、ランドール・セリット（Randall-Selitto）アッセイ法及びラット関節炎痛モデルのようなインビボのアッセイ法により評価することができる。
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を与える、薬剤の任意の承認された投与様式により、治療有効量で投与される。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際の量は、処置すべき疾患の重症度、被験者の年齢と相対健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路と剤形、及び他の因子のような多くの因子に依存する。
式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たり約０．００５〜１０mg；好ましくは約０．０５〜１mg/kg/日の範囲であろう。即ち、７０kgのヒトへの投与では、用量範囲は、好ましくは１日当たり約３．５mg〜４００mgとなる。
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより医薬組成物として投与される：経口投与、全身投与（例えば、経皮、鼻内又は座薬により）、又は非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）。好ましい投与の様式は、便利な１日投薬計画を用いる経口投与であり、これは病気の程度により調整することができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形製剤、散剤、徐放処方、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、又は任意の他の適切な組成物の形態を取ることができる。
処方の選択は、薬物投与の様式（例えば、経口投与には、錠剤、丸剤又はカプセル剤の剤形の処方が好ましい）及び薬物物質の生物学的利用能のような、種々の因子に依存する。最近、特に生物学的利用能が低い薬物について、表面積を増加させる、即ち、粒度を低下させることにより、生物学的利用能を増大させることができるという原理に基づく薬剤処方が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持されている、１０〜１，０００nmのサイズ範囲の粒子を有する医薬処方を記述している。米国特許第5,145,684号は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００nmの平均粒度）まで微粉砕し、次いで液体媒体に分散させることにより、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬処方が得られる、薬剤処方の製造法を記述している。
本組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤と組合せた式（Ｉ）の化合物を含む。許容しうる賦形剤は、無毒性であり、投与を助け、そして式（Ｉ）の化合物の治療効果に有害な作用を及ぼさない。このような賦形剤は、一般に当業者に利用可能な、任意の固体、液体、半固体、又は気体の賦形剤（エアロゾル組成物の場合）であってよい。
固体の医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール・モノステアレート、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などを含む。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び種々の油（石油、動物、植物又は合成起源のものを含む、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）から選択することができる。特に注射液用の、好ましい液体担体は、水、食塩水、水性デキストロース、及びグリコール類を含む。
圧縮ガスは、本発明の化合物をエアロゾルの剤形に分散させるのに使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な医薬賦形剤及びその処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin編, (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。
処方中の本化合物のレベルは、当業者が利用する全範囲内で変化させることができる。典型的には、処方は、重量パーセント（wt％）をベースにして、全処方に基づき約０．０１〜９９．９９wt％の式（Ｖ）の化合物を含む（残りは１つ以上の適切な医薬賦形剤である）。好ましくは、本化合物は、約１〜８０wt％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含む代表的薬剤処方は、実施例７に記載されている。
実施例
実施例１
３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール
Figure 0004141954
工程１：
２−メチル−６−メチルスルファニル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Allais A.ら、Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. (1975), 10(2), 187-99により調製した２−メチル−６−メチルチオインドール（１３．９ｇ）を、ＣＨ3ＣＮ（１５０ml）に溶解し、続いてＤＭＡＰ ４８０mgと共に（ＢＯＣ）2Ｏ（１８ｇ）を加えた。５時間後、この混合物を蒸発乾固して、生じた２−メチル−６−メチルスルファニル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
工程２：
６−メタンスルホニル−２−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
工程１の生成物（２０．３ｇ）を１：１のＭｅＯＨ／水３００ml中のＯＸＯＮＥ（商標）１３５ｇで処理した。この混合物を塩化メチレンと水とに分配して、有機層を分離し、洗浄し、乾燥して、蒸発乾固することにより、６−メタンスルホニル−２−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｇ）を固体として得た。
工程３：
６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドールの調製
工程２の上記生成物を塩化メチレン１００mlに溶解して、ＴＦＡ １２mlで処理した。一晩撹拌後、揮発性成分を除去して、生成物を１０：１の塩化メチレン／ＭｅＯＨから結晶化した。こうして６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール８．０ｇを得た。
工程４：
３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドールの調製
ヘキサフルオロイソプロパノール６ml中の６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール（２０７mg、１mmol）の溶液を、４−フルオロチオフェノール（２mmol）で処理し、続いてＰＩＦＡ（１．５mmol）を加えた。この暗色の溶液を３０分間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃと水とに分配した。ＴＬＣ（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール（１０１）、ＭＳ：３３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）１４５mgを得た。
同様に、４−フルオロチオフェノールを適切に置換されたチオフェノールで置き換えたことを除いて、工程４に上述された手順により、Ａが−Ｓ−である式（Ｉ）のさらなる化合物を調製した：
６−メタンスルホニル−３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール、１０２、ＭＳ：３４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、１０３、ＭＳ：３５３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、１０４、ＭＳ：３５４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；及び
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、１０５、ＭＳ：３７１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）
ＯＸＯＮＥ（商標）１当量での３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール（１０１）の酸化により、３−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール（１０６）、ＭＳ：３５２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を得た。
実施例２
３−（４−ブロモ−ベンジル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール
Figure 0004141954
ＣＨ2Ｃｌ2 ９ml中の実施例１工程３に記載されたように調製した６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール（１１２mg）の溶液を、ｐ−ブロモベンズアルデヒド（１００mg）及びＴＭＳ−ＯＴｆ ０．２mlで処理した。０℃に冷却後、Ｅｔ3ＳｉＨ ０．２６mlを加えた。この溶液を３０分間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃと水とに分配した。ＴＬＣ（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（４−ブロモ−ベンジル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール（２０１）、ＭＳ：３７９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）１３０mgを得た。
同様に、ｐ−ブロモベンズアルデヒドを適切に置換されたベンズアルデヒドで置き換えたことを除いて、上述の手順により、Ａが−Ｃ−である式（Ｉ）のさらなる化合物を調製した：
３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール ２０２、ＭＳ：３１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（３−フルオロ−ベンジル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール ２０３、ＭＳ：３１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
６−メタンスルホニル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール ２０４、ＭＳ：３１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
６−メタンスルホニル−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール ２０５、ＭＳ：３５０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
６−メタンスルホニル−２−メチル−３−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール ２０６、ＭＳ：３１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
６−メタンスルホニル−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール；２０７、ＭＳ：３６８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール ２０８、ＭＳ：３３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
６−メタンスルホニル−２−メチル−３−（４−メチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール ２０９、ＭＳ：３４６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
６−メタンスルホニル−３−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール ２１０、ＭＳ：３８０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−クロロ−ベンジル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール ２１１、ＭＳ：３３５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（４−クロロ−ベンジル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール ２１２、ＭＳ：３３５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；及び
６−メタンスルホニル−２−メチル−３−（４−メチルスルホニル−ベンジル）−１Ｈ−インドール ２１３、ＭＳ：３７８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例３
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
Figure 0004141954
工程１：
２−カルボメトキシ−６−メタンスルホニルインドールの調製
ナトリウム（１６．６ｇ）をＭｅＯＨ ６００mlに溶解して、−２０℃に冷却した。ジアゾ酢酸メチル（８３．２ｇ）、４−チオメチルベンズアルデヒド、及びＭｅＯＨ ３０mlの混合物を４５分間で滴下により加えた。−２０℃で３時間撹拌後、この混合物を冷蔵庫中で０℃で２日間保持した。この物質をＥｔＯＡｃと水とに分配することにより、大量の固体ポリマーを除去した。乾燥及び溶媒の除去後、粗アジドエステルをトルエン７００mlに溶解して、３時間還流した。溶媒を除去して、生じた２−カルボメトキシ−６−メチルチオインドールをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次にこの生成物をＭｅＯＨ ２００ml及びＴＨＦ １００mlに溶解した。水１００ml中のＯＸＯＮＥ（商標）（３当量）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2と水とに分配した。生成物の２−カルボメトキシ−６−メタンスルホニルインドールは、有機相の留去により白色の固体として得た（１６．０ｇ）。
工程２：
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの調製
ヘキサフルオロイソプロパノール１０ml中の２−カルボメトキシ−６−メタンスルホニルインドール（７５０mg、２．８mmol）の溶液を、２，４−ジフルオロチオフェノール（７．５mmol）で処理し、続いてＰＩＦＡ（５．６mmol）を加えた。この暗色の溶液を一晩撹拌し、次に塩化メチレンと水とに分配した。２０mlまで塩化メチレン層を濃縮後、ヘキサン３０mlの添加により生成物を沈殿させた。収率８８％の３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
工程３：
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドの調製
工程２からの生成物をＬｉＯＨ ４．５当量と共に１：１の水／ＴＨＦ １２ml中で３６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと２Ｎ ＨＣｌとに分配することにより、粗酸を得た。この物質（４５２mg）をベンゼン８ml及び塩化メチレン３mlに溶解して、塩化オキサリル０．１６ml及びＤＭＦ触媒量で処理した。１４時間撹拌後、ジオキサン中の０．５Ｍ ＮＨ3 １０mlを加えた。３時間撹拌後、この混合物を水と塩化メチレンとに分配した。生成物をＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ／塩化メチレン）により精製した。３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドの収量は４２７mgであった。
工程４：
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルの調製
工程３のアミド（２５０mg）をジオキサン８mlに溶解して、ＴＦＡ無水物（０．２８ml）及びピリジン（０．４ml）で処理した。６時間後、反応物を濃縮して、ＴＬＣ（３％ ＭｅＯＨ／塩化メチレン）により精製した。３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（３０１）（２２０mg）を固体、ＭＳ：３６５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）として得た。
同様に、２，４−ジフルオロチオフェノールを適切に置換されたチオフェノールで置き換えたことを除いて、工程２に上述された手順により、Ａが−Ｓ−である式（Ｉ）のさらなる化合物を調製した：
３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、３０２、ＭＳ：３４７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
６−メタンスルホニル−３−ｐ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、３０３、ＭＳ：３４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
６−メタンスルホニル−３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、３０４、ＭＳ：３６５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、３０５、ＭＳ：３６４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、３０６、ＭＳ：３９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、３０７、ＭＳ：３６４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、３０８、ＭＳ：３７７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、３０９、ＭＳ：３８１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
６−メタンスルホニル−３−（４−エトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、３１１、ＭＳ：３７３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
同様に、２，４−ジフルオロチオフェノールを適切に置換されたチオフェノールで置き換えたこと、及び工程４を割愛したことを除いて、工程２に上述された手順により、Ａが−Ｓ−である式（Ｉ）のさらなる化合物を調製した：
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、３１５、ＭＳ：４１２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、３１６、ＭＳ：３８２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
６−メタンスルホニル−３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、３１７、ＭＳ：３７７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、３１８、ＭＳ：３８３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、３１９、ＭＳ：３８２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；及び
６−メタンスルホニル−３−ｐ−トリルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、３２０、ＭＳ：３８２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
同様に、２，４−ジフルオロチオフェノールを適切に置換されたチオフェノールで置き換えたこと、続いて当業者には既知の方法により工程３で得られたアミドをアルキル化したことを除いて、工程２に上述された手順により、Ａが−Ｓ−である式（Ｉ）のさらなる化合物を調製した：
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、３２１、ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピルアミド、３２２、ＭＳ：４２５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド、３２３、ＭＳ：４１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド、３２４、ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド、３２５、ＭＳ：４２５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド、３２６、ＭＳ：３９７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルアミド、３２７、ＭＳ：４１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピルアミド、３２８、ＭＳ：３６６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ブチルアミド、３２９、ＭＳ：４２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルアミド、３３０、ＭＳ：３９３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド、３３１、ＭＳ：４０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピルアミド、３３２、ＭＳ：４０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ブチルアミド、３３３、ＭＳ：４３８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルアミド、３３４、ＭＳ：４１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド、３３５、ＭＳ：４３８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド、３３６、ＭＳ：３７９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド、３３７、ＭＳ：３９３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；及び
３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルアミド、３３８、ＭＳ：４２１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例４
３−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール
Figure 0004141954
工程１：
１−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−２−オンの調製
アセトン１００ml中のパラ−フルオロフェノール（１５ｇ）とＫ2ＣＯ3（１８．５ｇ）の混合物に、クロロアセトン（１０．４ml）及びＫＩ（２２ｇ）を加えた。１８時間加熱還流後、反応混合物を冷却して、室温で一晩放置した。この反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄して、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンと水とに分配して、有機層を分離して水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、１−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−２−オン１５ｇを黄色の液体として得た。
工程２：
（３−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジンの調製
ＨＣｌ ６ml中の３−メタンスルホニル−フェニルアミン（２．５ｇ）の溶液に、Ｈ2Ｏ ５ml中のＮａＮＯ2の溶液を−５℃〜０℃で加えた。３０分間撹拌後、生じたジアゾニウム塩を、ＨＣｌ ６ml中の塩化第一スズの冷溶液（−１０℃〜−１５℃）中に注ぎ入れた。ＨＣｌ中の生じたヒドラジン塩酸塩の混合物を冷蔵庫中で一晩貯蔵した。ＮａＯＨの６Ｎ溶液の添加により、この溶液をｐＨ１０まで塩基性にして、ＴＨＦで抽出した。有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、溶媒を留去することにより、明褐色の固体の（３−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン２ｇを得た。
工程３：
３−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール
ベンゼン中の（３−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン（１．３５ｇ）及び１−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−２−オン（１．０１ｇ）の溶液に、室温でＰＣｌ3等モル量を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、溶媒を真空下で除去した。残渣をバイオテージ（Biotage）クロマトグラフィーにより精製して、１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することにより、３−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール（４０１）０．１ｇを明橙色の粉末、ＭＳ：３２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）として得た。
同様に、１−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−２−オンを適切に置換されたフェノキシ−プロパン−２−オンで置き換えたことを除いて、上述された工程３の手順により、Ａが−Ｏ−である式（Ｉ）のさらなる化合物を調製した：
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、４０２、ＭＳ：３６６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、４０３、ＭＳ：３７７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、４０４、ＭＳ：３７０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−（４−クロロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、４０５、ＭＳ：３３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例５
（６−メタンスルホニル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール
Figure 0004141954
ＴＨＦ（３５ml）中の、実施例３、工程１及び２のように調製した（６−メタンスルホニル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−カルボン酸メチルエステル（８００mg）の溶液を、トルエン中の１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ ５．６mlで−７８℃で処理し、次に３０分間で室温まで温まるのを待った。これを３Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この生成物をＳｉＯ2クロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製することによって、（６−メタンスルホニル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール（５０１）、ＭＳ：３３４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）６８６mgを得た。
同様に、上述された手順により、〔３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−メタノール（５０２）、ＭＳ：３５２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を調製した。
実施例６
３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−２−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール
Figure 0004141954
〔３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−メタノール（１mmol）（実施例５のように調製）をＣＨ2Ｃｌ2 ２mlに溶解して、ＮＥｔ3 ０．３ml、続いてＭｓＣｌ ０．０８mlで処理した。１０分間撹拌後、ＤＭＦ ３mlを加え、続いてＮａＳＯ2Ｍｅ ０．５ｇを加えた。この混合物を一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、ＰＴＬＣプレートに適用した。１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出により、３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−２−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−インドール（６０１）、ＭＳ：３４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）８０mgを得た。
実施例７
酢酸３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イルメチルエステル
Figure 0004141954
ピリジン（２ml）中の〔３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−メタノール（７５mg）（実施例５に記載されたように調製）の溶液を、Ａｃ2Ｏ ０．５mlで処理した。３０分後、全ての揮発性成分を除去することにより、酢酸３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イルメチルエステル（７０１）、ＭＳ：４１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）８２mgを得た。
実施例８
３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
Figure 0004141954
ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中のアルコールの〔３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−メタノール（７５mg）（実施例５に記載されたように調製）の溶液を、−７８°で調製しておいたＤＭＳＯ（０．２ml）と塩化オキサリル（０．１ml）の溶液に加えた。１５分後、トリエチルアミン（０．４５ml）を加え、３０分間でこの反応物が２０°まで温まるのを待った。これをＥｔＯＡｃと水とに分配して、有機相から溶媒を留去することにより、３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサルデヒド（８０１）、ＭＳ：３４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を得た。
実施例９
以下は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的医薬組成物である。
錠剤処方
以下の成分を完全に混合して、一割線錠剤に打錠した。
Figure 0004141954
カプセル剤処方
以下の成分を完全に混合して、硬殻ゼラチンカプセルに充填した。
Figure 0004141954
懸濁剤処方
以下の成分を混合することにより、経口投与用の懸濁剤を形成した。
Figure 0004141954
注射剤処方
以下の成分を混合することにより、注射用処方を形成した。
Figure 0004141954
実施例１０
インビトロでのＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ−IIの阻害
インビトロでの本発明の化合物のＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ−II阻害活性は、J. Barnettら, Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994)に記載されているように調製した、部分精製したＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ−II酵素を用いて測定した。
ＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ−II試料は、２mM ＥＤＴＡ及び１０％グリセロールを含むトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．９）で希釈して、最初に２mMフェノールと共に５分間インキュベートし、次に１マイクロモルのヘマチンと共に更に５分間インキュベートすることにより再構成した。再構成ＣＯＸ−Ｉ又はＣＯＸ−II酵素１２５μlを、ＤＭＳＯ ２〜１５μlに溶解した本発明の化合物又は担体ビヒクル（対照試料）と共に、振盪水浴中で室温で１０分間プレインキュベートした。酵素反応は、１−〔１４Ｃ〕アラキドン酸（８０，０００〜１００，０００cpm/チューブ；２０マイクロモルの最終濃度）２５μlを添加することにより開始して、反応は更に４５秒間続けさせた。２Ｎ ＨＣｌ １００μl及び水７５０μlを加えることにより反応を停止させた。反応混合物のアリコート（９５０μl）を１mlのＣ18 Sep-Pakカラム（J.T. Baker, フィリプスバーグ（Phillipsburg）、ニュージャージー州）上に載せたが、これは前もってメタノール２〜３mlで洗浄して、蒸留水５〜６mlで平衡化しておいた。酸素化生成物をアセトニトリル／水／酢酸（５０：５０：１、v/v）３mlで定量的に溶出して、溶出液中の放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。本発明の化合物は、ＣＯＸ−IIのこのアッセイ法において活性であった。
本発明の幾つかの例示的化合物のＣＯＸ阻害活性（測定されるＣＯＸ酵素の５０％阻害を引き起こす濃度である、ＩＣ50として表される）は、以下のとおりであった：
Figure 0004141954
実施例１１
抗炎症活性
本発明の化合物の抗炎症活性は、Winter C.A.ら, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of Rat as as Assay for Anti-inflammatory Drugs", Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547, (1962)に記載された方法の変法を用いて、ラットのカラゲニン誘導性足蹠浮腫の阻害を測定することにより求めた。このアッセイ法は、多くのＮＳＡＩＤの抗炎症活性について第１次のインビボスクリーニングとして使用されており、ヒトでの効力を予見すると考えられる。簡単に述べると、試験物質は、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチル−セルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコール、及び９７．３％蒸留水を含む水性ビヒクル中の溶液又は懸濁液として調製して１mlの容量でメスラットに経口投与した。対照ラットには、ビヒクル単独を与えた。１時間後、０．９％食塩水中のカラゲニン（IV型ラムダ、シグマ化学（Sigma Chemical Co.））の０．５％溶液０．０５mlを、右後足蹠の足底下領域に注射した。３時間後、ラットを二酸化炭素雰囲気で安楽死させ；ふ節−脚関節で切断することにより後足蹠を取り；そして左と右の足蹠を秤量した。左足蹠に対する右足蹠の重量の増加が各ラットで得られ、平均増加量を各群について計算した。試験物質の抗炎症活性は、ビヒクル投与対照群に対する試験群の後足蹠重量の増加の阻害パーセントとして表した。
本発明の化合物は、このアッセイ法において活性であった。
実施例１２
インビボでのエイコサノイド合成の阻害
炎症組織においてインビボでエイコサノイド（プロスタグランジンＥ2）合成を阻害する本発明の化合物の活性は、Futaki, M.ら, "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation", J. Pharm. Pharmacol. 45, 753-755, (1993)及びMasferrer, J.L.ら; "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3228-3232, (1994)に記載された方法の変法を用いて、ラットでのカラゲニン誘導炎症（エアポーチ（air-pouch）モデル）により測定した。このアッセイでは、ラットにエアポーチを作成して、エアポーチ滲出液中のＰＧＥ2レベルを酵素免疫測定法により測定した。簡単に述べると、６０：４０のＣＯ2：Ｏ2混合物を用いてオスラットに麻酔をかけ、次に無菌条件下で、背の近位領域に滅菌空気２０mlを皮下注射した。この滅菌空気の注射によって、皮下の「エアポーチ」を生成させた。翌日、滅菌空気更に１０mlを、同じ方法を用いて前に形成されたポーチ中に注射した。試験物質を、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチル−セルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコール、及び９７．３％水を含む水性ビヒクル中の溶液又は懸濁液として、体重１００ｇ当たり１mlの容量で経口投与した。対照ラットには、ビヒクル単独を与えた。３０分後、カラゲニン（シグマ、ラムダIV型）の０．５％溶液５mlをエアポーチ中に注射した。化合物投与の３〜６時間後、ラットを安楽死させた。０．９％滅菌食塩水中に１０μg/lのインドメタシン及び５．４mM ＥＤＴＡを含む溶液１０mlをエアポーチ中に注射し；エアポーチを切開し；そして滲出液を回収した。総滲出液容量を記録して、試料をＰＧＥ2及び６−ケトＰＧＦ1についてＥＬＩＳＡ（タイターザイム（Titerzyme）（登録商標）、パーセプティブ・ダイアグノスティックス（PerSeptive Diagnostics）、ボストン、マサチューセッツ州）により、そしてＴｘＢ2について放射免疫測定法（ニュー・イングランド・ニュークリア・リサーチ（New England Nuclear Research）、ボストン、マサチューセッツ州、カタログ番号ＮＥＫ−０３７）により製造業者の指示書にしたがい分析した。
各群についてＰＧＥ2の平均濃度を計算した。試験物質の抗炎症活性は、対照群に対する試験群のＰＧＥ2形成の阻害パーセントとして表した。
本発明の化合物は、このアッセイ法において活性であった。
実施例１３
鎮痛活性
本発明の化合物の鎮痛活性は、Randall, L.O.とSelitto, J.J., "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4, 409, (1957)及びGansら, "Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmcol. Exp. Ther., 254, No.1, 180, (1990)に記載された方法の変法を用いることにより測定することができる。このアッセイ法では、オスのスプラーク・ドーリー（Sprague Dawley）ラットに脱イオン水中の２０％醸造酵母（シグマ、セントルイス）０．１mlを左後肢の足底下領域に注射した。２時間後、試験物質を、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチル−セルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコール、及び９７．３％水を含む水性ビヒクル中の溶液又は懸濁液として、体重１００ｇ当たり１mlの容量で経口投与した。対照ラットには、ビヒクル単独を与えた。１時間後、後足蹠をバジーレ・アナルジェシー・メーター（Basile Analgesy-Meter）（ウゴ・バイオロジカル・リサーチ・アパレイタス（Ugo Biological Research Apparatus）、イタリア、モデル＃７２００）のプラットフォーム上に置いて、ラットの後足蹠の背側に機械力を加えた。本発明の化合物は、このアッセイ法において活性であった。
本発明の化合物の鎮痛活性はまた、ラットにおけるアジュバント誘導関節炎痛モデルを用いることによって測定することができるが、ここで疼痛は、Winter C.A.とNuss, G.W., "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Anti-inflammatory Drugs", Arthritis Rheum., 9, 394-403, (1966)及びWinter, C.A., Kling P.J., Tocco, D.J.及びTanabe, K., "Analgesic activity of Diflunisal 〔MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid〕 in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678-685, (1979)に記載されたように、炎症足首関節の絞り（squeezing）又は折り曲げ（flexing）に対するラットの声の応答によって評価した。
前述の発明は、明快さと理解を目的として、説明及び例示により幾分詳細に記述されている。当業者には、添付された請求の範囲の範囲内で、修正と修飾を加えることができることは明らかであろう。したがって、当然ながら上記説明は、説明を目的とするものであり、制限を目的とするものでない。よって本発明の範囲は、上記説明を参照して決定すべきではなく、以下に添付の請求の範囲を、このような請求の範囲が権利を持つ同等物の完全な範囲に沿って参照して決定すべきものである。
本出願に引用された全ての特許、特許出願及び刊行物は、それぞれ個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に表示されたのと同じ程度に、参照することによりその全体が全ての目的について本明細書に援用する。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004141954
    〔式中、
    Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
    Ａｒは、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているナフタレニルであり；
    Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＯＣ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＳＯ2Ｒ5、及び−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＮＳＯ2Ｒ5（ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ′及びＲ″は、存在ごとにそれぞれ独立に、水素又はＣ1-6アルキルである）であり（ただし、Ａが−ＣＨ2−であるとき、Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6ではない）；
    Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ニトロ、シアノ、又は−ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5及びＲ6は、前記と同義である）であり；
    Ｒ3は、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、又は−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ7は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキルであり；そしてＲ5及びＲ6は、前記と同義である）であり；
    Ｒ4は、水素又はＣ1-6アルキルである〕
    で表される化合物、又はその個々の異性体、異性体の混合物若しくは薬学的に許容しうる塩からなる群から選択される化合物。
  2. Ａが、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
    Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり；
    Ｒ1が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＯＣ（Ｏ）Ｒ5、−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＳＯ2Ｒ5、及び−（ＣＲ′Ｒ″）0-3ＮＳＯ2Ｒ5（ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ′及びＲ″は、存在ごとにそれぞれ独立に、水素又はＣ1-6アルキルである）であり（ただし、Ａが−ＣＨ2−であるとき、Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6ではない）；
    Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロＣ1-6アルキル、ニトロ、シアノ、又は−ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ5及びＲ6は、前記と同義である）であり；
    Ｒ3が、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、又は−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6（ここでＲ7は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、又はＣ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキルであり；そしてＲ5及びＲ6は、前記と同義である）であり；
    Ｒ4が、水素又はＣ1-6アルキルである、請求項１記載の化合物。
  3. Ａｒが、ハロ及びＣ1-6アルコキシよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ3が、−ＳＯ2Ｒ7（ここでＲ7は、Ｃ1-6アルキルである）である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ａが−Ｏ−である、請求項１、２又は３記載の化合物。
  5. Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル又はシアノである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ａが−Ｓ−である、請求項１、２又は３記載の化合物。
  7. Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はシアノである、請求項１、２、３及び６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ａが−ＣＨ2−である、請求項１、２又は３記載の化合物。
  9. Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル又はシアノである、請求項１、２、３及び８のいずれか１項記載の化合物。
  10. 下記：
    ３−（２−クロロ−ベンジル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール；
    （６−メタンスルホニル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール；
    ３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ３−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ３−（４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール；
    ３−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール
    である、請求項１記載の化合物。
  11. 治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする、医薬。
  12. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  13. 選択的ＣＯＸIIインヒビターにより治療可能な疾患の処置用の、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の１つ以上を含む医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
  14. 疾患が、筋炎、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ及び変形性関節症）、痛風、背痛、歯痛、スポーツ損傷、ねんざ、ひずみ、頭痛、腱炎、強直性脊椎炎及び滑液包炎から選択される炎症性疾患である、請求項１３記載の使用。
  15. 疾患が、月経困難症又は早産である、請求項１３記載の使用。
  16. 疾患が、アルツハイマー病である、請求項１３記載の使用。
  17. Ｒ1がメチルであり、Ｒ3が−Ｓ（Ｏ）1-2Ｒ7であり、Ｒ4が水素であり、そしてＡが−Ｓ−である、請求項１記載の化合物の製造方法であって、
    一般式：
    Figure 0004141954
    〔式中、Ｒ2は、請求項１と同義であり、そしてＲは、Ｃ1-6アルキルである〕
    で示される化合物を、一般式ＡｒＳＨの化合物と反応させ、式（Ｉ）：
    Figure 0004141954
    （式中、Ｒ2及びＡｒは、請求項１と同義であり、ＡはＳであり、そしてＲはＣ1-6アルキルである）
    で示される化合物を得ることを特徴とする方法。
  18. Ｒ4が水素であり、そしてＡが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物の製造方法であって、
    一般式：
    Figure 0004141954
    〔式中、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義である〕
    で示される化合物を、一般式：
    Figure 0004141954
    〔式中、Ｒ1及びＡｒは、請求項１と同義である〕
    で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）：
    Figure 0004141954
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＡｒは、請求項１と同義である）
    で示される化合物を得ることを特徴とする方法。
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