JP4212892B2 - ベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体 - Google Patents
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Description
Yは、O又はSであり;
Aは、−CH2−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−、好ましくは−O−又は−S−であり;
Arは、場合により置換されているフェニルであり;
R1は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ,−C(O)NR4R5、−COOR4、−NR4R5であり、ここでR4及びR5は、各場合において、それぞれ独立して、水素又はアルキル、好ましくはシアノであり;
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ又は−NR4R5であり、ここでR4及びR5は、上記定義のとおりであり、好ましくはR2が、水素であり;
R3は、−SR6、−SOR6、−SO2R6又は−SO2NR4R5であり、ここでR6は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル又はアルコキシカルボニルアルキルであり、ここでR4及びR5は、上記定義のとおりであり、好ましくはR3が、R6がアルキルである−SO2R6である)
で表される化合物又はそれらのプロドラッグ、個々の異性体、異性体混合物及び薬学的に許容されうる塩を提供する。
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩;酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、t-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩、あるいは
(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンといった金属イオンか、若しくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合したときに形成される塩
が含まれる。
DBN 1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
Et2O エチルエーテル
EtOH エタノール
HMPA ヘキサメチルリン酸トリアミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィ
KHMDS ヘキサメチルジシラジドカリウム
MCPBA m−クロロ過安息香酸
MHz メガヘルツ
MS マススペクトル
NMR 核磁気共鳴
OXONE(商標) ペルオキシ一硫酸カリウム
p−TsOH p−トルエンスルホン酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
スキームBには、Aが−S−又は−O−であり、Yが−O−であり、R1がシアノであり、R2、R3及びArが本発明の第一の態様で定義したとおりである式Iの化合物の合成が記載されている。このスキームの範囲内で、R、R’、R”はそれぞれ互いに独立であり、好ましくはアルキル基である。
メタノール(130ml)中の4−メチルスルファニルベンズアルデヒド(1)(10g、66mmol)、(MeO)3CH(8.6ml、79mmol)及びp−TsOH(0.25g、1.3mmol)を18時間撹拌した。残ったp−TsOHをNaOMeを加えて分解した。5分後、混合物を真空中で蒸発させ、SiO2パッドに通し(95:5 ヘキサン/Et2O)、1−(1,1−ジメトキシ−メチル)−4−メチルスルファニルベンゼン(2)を得た。蒸発後の残渣をCH2Cl2(360ml)に溶解し、MCPBA(41g、240mmol)で処理した。18時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAcと1M NaOHに分配した。有機層を1M NaOHで2回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、1−(1,1−ジメトキシ−メチル)−4−メタンスルホニル−ベンゼン(3)を得た。残渣をTHF(130ml)に溶解し、2%H2SO4(3.4ml)で処理した。2時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcとNaHCO3に分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、4−メチルスルホニルベンズアルデヒド(4)12gを白色固体として得た(3工程で98%)。1H NMR δ 3.11 (s, 3H), 8.09 (d, 2H, J = 8.6), 8.14 (d, 2H, J = 8.6), 10.15 (s, 1H)。
10:1 EtOH/ピリジン(12.1ml)中の4−メチルスルホニルベンズアルデヒド(4)(1.0g、5.9mmol)及びマロン酸(0.63g、6.0mmol)の溶液を静かに24時間加熱還流した。0℃に冷却した後、得られた沈殿を集め、冷Et2Oですすいだ。固体をEtOH(13ml)に再懸濁して、さらに2時間加熱還流した。0℃に冷却した後、得られた沈殿を集め、真空下で乾燥させて3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸(5)0.63g(51%)を白色固体として得た;1H NMR (DMSO) δ 3.18 (s, 3H), 6.65 (d, 1H, J = 16. 1), 7.60 (d, 1H, J = 16.1), 7.89 (m, 4H)。
フェニルクロリド(23ml)中の3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸(5)(3.7g、16mmol)、ピリジン(0.13ml、0.13g、1.6mmol)及びDMF(1.2ml、1.1g、15mmol)のスラリーを撹拌しながら、SOCl2(6.1ml、9.9g、84mmol)で処理した。得られた混合物を24時間加熱還流した。真空下、すべての揮発性物質を除去して、中間体酸塩化物(6)を橙色固体として得た;1H NMR δ 3.15 (s, 3H), 8.06 (dd, 1H, J = 1.5,8.6), 8.23 (dd, 1H, J = 0.6,8.7), 8. 53 (m, 1H)。得られた固体をCH2Cl2(50ml)に溶解し、0℃に冷却し、1,4−ジオキサン(12ml)中のNH3の0.5M溶液で処理した。30分後、得られた固体を集め、3−クロロ-6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸アミド(7)3.5g(74%)を得た;1H NMR (DMSO) δ 3.31 (s, 3H), 8.00 (br s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J = 1.6,8.6), 8.13 (dd, 1H, J = 0.7,8.6), 8.24 (br s, 1H), 8.80 (dd, 1H, J = 0.7,1.6)。
CH2Cl2(50ml)中の3−クロロ-6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸アミド(7)(2.8g、9.7mmol)のスラリーを、0℃で撹拌しながら、TFAA(4.0ml、5.9g、28mmol)、次いでピリジン(4.0ml、3.9g、49mmol)を順次添加することにより処理した。2時間後、得られた溶液を0.1M HClで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィにより3−クロロ−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(8)2.1g(81%)を得た;lH NMR δ 3.15 (s, 3H), 8.09 (dd, 1H, J = 1.5,8.6), 8.15 (dd, 1H, J = 0.7,8.6), 8. 52 (dd, 1H, J = 0.7,1.5)。
DMF(7ml)中のKHMDS(0.18g、0.90mmol)の溶液を、4−メトキシフェノール(0.12g、0.99mmol)、次いで3−クロロ−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(8)(0.20g、0.75mmol)を順次添加することにより処理した。2時間後、混合液をEtOAcとブラインに分配した。有機層をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィの後、再結晶(EtOAc/ヘキサン)させて、6−メタンスルホニル−3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(15)0.20g(74%)を白色針状物として得た;(m+H)+ 360。
4−メトキシチオフェノールで、6−メタンスルホニル−3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(16)を得た;(m+H)+ 376;
2−クロロチオフェノールで、3−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(17)を得た;(m+H)+ 380;
4−メチルチオフェノールで、6−メタンスルホニル−3−p−トリルスルファニルベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(18)を得た;(m+H)+ 360;
2,4−ジクロロチオフェノールで、3−(2,4−ジクロロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(19)を得た; (m+H)+ 415;
4−フルオロフェノールで、3−(4−フルオロ−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(20)を得た;(m+H)+ 348;
チオフェノールで、6−メタンスルホニル−3−フェニルスルファニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(21)を得た;(m+H)+ 345;
4−メチルフェノールで、6−メタンスルホニル−3−p−トリルオキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(22)を得た;(m+H)+ 344;
4−クロロチオフェノールで、3−(4−クロロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(23)を得た; (m+H)+ 380;
フェノールで、6−メタンスルホニル−3−フェノキシ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(24)を得た; (m+H)+ 330;
2−クロロ−4−メトキシフェノールで、3−(2−クロロ−4−メトキシ−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(25)を得た; (m+H)+ 394;
4−フルオロチオフェノールで、3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(26)を得た;(m+H)+ 364;
2−フルオロフェノールで、3−(2−フルオロ−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(27)を得た; (m+H)+ 348;
2,6−ジクロロチオフェノールで、3−(2,6−ジクロロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(28)を得た; (m+H)+ 415;
2−メトキシフェノールで、6−メタンスルホニル−3−(2−メトキシ−フェノキシ)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(29)を得た;(m+H)+ 360;
2−フルオロチオフェノールで、3−(2−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(30)を得た; (m+H)+ 364
4−エトキシフェノールで、3−(4−エトキシ−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(31)を得た;(m+H)+ 374;
2,4−ジフルオロチオフェノールで、3−(2,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(32)を得た;(m+H)+ 382;
4−クロロ−2−フルオロフェノールで、3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(33)を得た;(m+H)+ 382;
2,4−ジフルオロフェノールで、3−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル(34)を得た; (m+H)+ 366。
メタノール(400ml)中の2−メトキシ−4−メチルチオ安息香酸(9)(50.0g)の溶液を、撹拌しながら、不活性雰囲気下、濃H2SO4(5ml)で処理した。50℃で1日経過後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルパッドに通し(EtOAc)、濃縮後、油状物60gを得た。油状物の一部(20g)を10:1 MeOH/H2O(385ml)に溶解し、0℃で激しく撹拌しながら、Oxone(商標)(110g、3回に分けて添加)で処理した。2時間後、混合物をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルパッドに通した。溶媒を蒸発させて4−メタンスルホニル−2−メトキシ安息香酸メチルエステル(10)21gを得た。
化合物(10)(15g)とピリジニウム塩酸塩(45g)の混合物を、不活性雰囲気下、180℃で1.5時間加熱し、冷却した。混合物をEtOAcとHCl(5%)水溶液に分配した。有機層をHCl(5%)水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣のEtOH(400ml)中の溶液を濃H2SO4(10ml)で処理し、75℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、EtOAcと飽和水性NAHCO3に分配した。有機層を1M NaOHで4回抽出した。この水性層をあわせたものにHCl(5%)水溶液を加えて酸性pHとし、EtOAcで抽出した。この有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、固体として2−ヒドロキシ−4−メタンスルホニル−安息香酸エチルエステル(11)8.5gを固体として得た。
DMF(200ml)中の化合物(11)(6.0g)の溶液を、撹拌しながら、K2CO3(6g)及びクロロアセトニトリル(6ml)で処理し、75℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、1:1 EtOAc/ヘキサンとH2Oに分配した。有機層を1M NaOHで洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をEt2O/ヘキサンで磨砕した。得られた固体を濾過により集め、2−シアノメトキシ−4−メタンスルホニル−安息香酸エチルエステル(12)6.6gを得た。.
トルエン中の化合物(12)(4.0g)の懸濁液を、不活性雰囲気下、カリウムtert-ブトキシド(30ml、tert−ブタノール中1M)で処理した。110℃で1時間加熱した後、混合物を冷却し、得られた沈殿物を濾過により集めた。沈殿物をEt2Oで3回洗浄して、3−ヒドロキシ−6−メタンスルホニル−ベンゾフラン−2−カルボニトリル(13)5gを黄色固体として得た。
CH2Cl2(200ml)中の化合物(13)(3.9g)の懸濁液を、ピリジン(10ml)、メタンスルホニルクロリド(4ml)及び触媒量のジメチルアミノピリジンで、N2雰囲気下、0℃で2時間処理した。反応物を一晩かけて周囲温度にまで温度を上げた。反応物を1:1 Et2O/ヘキサンとブラインに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ(シリカゲル、1:1 EtOAc/ヘキサン)により精製し、メタンスルホン酸2−シアノ−6−メタンスルホニル−ベンゾフラン−3−イルエステル(14)1.05gを得た。
THF(20ml)及びDMF(5ml)中の化合物(14)(0.25g)及び4−メトキシベンゼンチオール(0.4g)の溶液を、撹拌しながら、NaH(0.080g)で処理した。3時間後、H2Oを注意しながら加えて反応を止め、1:1 EtOAc/ヘキサンで希釈した。有機層を飽和水性NaHCO3で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィ(シリカゲル、20:80〜33:67 EtOAc/ヘキサン)により、6−メタンスルホニル−3−(4−メトキシ−フェニルスルファニル)−ベンゾフラン−2−カルボニトリル(35)0.11gを固体として得た;(m+H)+ 360。
3−(2,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾフラン−2−カルボニトリル(36);(M)+ =366。
式Iの化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
以下の成分を十分に混合し、シングルスコア錠に圧縮した。
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填した。
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤とした。
以下の成分を混合して、注射用製剤とした。
in vitroにおけるCOX I及びCOX IIの阻害
本発明の化合物のin vitroにおけるCOX I及びCOX IIの阻害活性を、J. Barnett et. al., Biochim. Biophys. Acta, 1209,130-139 (1994)に記載の方法で調製された部分精製COX I及びCOX II酵素を用いて測定した。
抗炎症活性
本発明の化合物の抗炎症活性を、Winter C. A. et al.,"Carrageenan-Induce Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs "Proc. Soc. Exp. Biol Med. 111, 544-547, (1962)に記載の方法の改変法を使用して、ラットにおけるカラゲニン誘発性足蹠浮腫の阻害を測ることにより測定した。本アッセイは、ほとんどのNSAIDの抗炎症活性のin vivoにおける第一スクリーニングとして使用されてきており、ヒトでの有効性を予見しうるものと考えられている。簡潔に述べると、試験物質を、塩化ナトリウム0.9%、カルボキシメチルセルロースナトリウム0.5%、ポリソルベート80 0.4%、ベンジルアルコール0.9%及び蒸留水97.3%を含有する水性媒体中の溶液又は懸濁液として調製し、1mlの容量で雌ラットに経口投与した。対照ラットには媒体のみを投与した。1時間後、0.9%食塩液中のカラゲニン(Type IV Lambda、Sigma Chemical Co.)の0.5%溶液0.05mlを右後肢足蹠部に注射した。3時間後、二酸化炭素雰囲気中、ラットを安楽死させ、後肢を足根下腿関節で切断・除去し、左足及び右足の重量を測定した。左足に対する右足の重量の増加を各動物で測定し、平均増加量を各群について算出した。試験物質の抗炎症活性は、媒体を投与した対照群に対して相対的な試験群の後肢重量の増加のパーセント阻害で示す。本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
in vivoにおけるエイコサノイド合成の阻害
炎症組織におけるin vivoエイコサノイド(プロスタグランジンE2)合成の阻害における本発明の化合物の活性を、Futaki, M., et al.,"Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation" J. Pharm. Pharmacol 45,753-755, (1993) and Masferrer, J. L., et al.;"Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic" Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91,3228-3232, (1994)に記載の方法の改変法を用いて、ラットにおけるカラゲニン誘発性炎症(空気嚢モデル)により測定した。このアッセイでは、ラットに空気嚢を設け、空気嚢滲出液中のPGE2濃度を酵素免疫測定法により測定した。簡潔に述べると、雄ラットをCO2:O2の60:40混合物を用いて麻酔し、その後、無菌条件下、背部上部領域に滅菌した空気20mlを皮下注射した。このように滅菌した空気を注射することにより皮下に「空気嚢」ができる。翌日、滅菌した空気をさらに10ml、同じ手法で以前に形成した嚢の中に注射した。試験物質を塩化ナトリウム0.9%、カルボキシメチル−セルロースナトリウム0.5%、ポリソルベート80 0.4%、ベンジルアルコール0.9%及び水97.3%を含有する水性媒体中の溶液又は懸濁液として1ml/100g体重の容量で経口投与した。対照ラットには、媒体のみを投与した。30分後、カラゲニン(Sigma, Lambda Type IV)の0.5%溶液5mlを空気嚢に注射した。化合物の投与から3〜6時間後にラットを安楽死させた。滅菌0.9%食塩水中の10μg/lのインドメタシン及び5.4mM EDTAを含有する溶液10mlを空気嚢に注射した。空気嚢を切開し、滲出液を回収した。滲出液の総容量を記録し、その検体について、PGE2及び6−ケトPGF1をELISA法(Titerzyme(登録商標), PerSeptive Diagnostics, Boston, MA, USA)により、TxB2を放射免疫測定法(New England Nuclear Research, Boston MA, USA, Catalog No. NEK-037)により、製造業者の指示書に従って、分析した。
鎮痛活性
本発明の化合物の鎮痛作用は、Randall, L. O., and Selitto, J. J.,"A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4,409, (1957) 及び Gans, et. al., "Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmcol. Exp. Ther., 254, No. 1, 180, (1990)に記載の方法の改変法を用いて測定してもよい。このアッセイでは、脱イオン水(Sigma, St. Louis)中の20%ビール酵母0.1mlを、雄Sprague Dawleyラットの左後肢足蹠部に注射した。2時間後、試験物質を塩化ナトリウム0.9%、カルボキシメチル−セルロースナトリウム0.5%、ポリソルベート80 0.4%、ベンジルアルコール0.9%及び水97.3%を含有する水性媒体中の溶液又は懸濁液として1ml/100g体重の容量で経口投与した。対照ラットには、媒体のみを投与した。1時間後、後肢をBasile Analgesy-Meter(Ugo Biological Research Apparatus, Italy, Model # 7200)の台の上に載せ、ラット後肢背部に機械力を加えた。本発明の化合物は、このアッセイにおいて活性であった。
Claims (14)
- 式I:
Yは、O又はSであり;
Aは、−CH2−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−又は−S(O)2−であり;
Arは、場合により置換されているフェニルであり;
R1は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ,−C(O)NR4R5、−COOR4、−NR4R5であり;
R4及びR5は、各場合において、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ又は−NR4R5であり;
R3は、−SR6、−SOR6、−SO2R6又は−SO2NR4R5であり、ここでR6は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル又はアルコキシカルボニルアルキルである)
で表される化合物又はそれらのプロドラッグ(式Iの化合物のヒドロキシ官能基、チオール、又はスルホキシドのアセテート、ホルメート又はベンゾエートエステル、あるいはN,N−ジメチルカルバミン酸エステルから選択される)、個々の異性体、異性体混合物又は薬学的に許容されうる塩。 - Arが、ハロ及びアルコキシからなる群より独立して選択される、1つ又は2つの置換基で、場合により置換されているフェニルであり、R3が、−SO2R6(ここで、R6が、アルキルである)である、請求項1記載の化合物。
- Yが、−O−であり、Aが、−S−である、請求項2記載の化合物。
- R1が、アルキル又はシアノである、請求項3記載の化合物。
- Yが、−S−であり、Aが、−S−である、請求項2記載の化合物。
- R1が、アルキル又はシアノである、請求項5記載の化合物。
- Yが、−S−であり、Aが、−O−である、請求項2記載の化合物。
- R1が、アルキル又はシアノである、請求項7記載の化合物。
- 以下の群:
3−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル;
3−(2,4−ジクロロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル;
3−(4−エトキシ−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル;
3−(2−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル;
3−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル;又は
3−(4−クロロ−2−フルオロ−フェノキシ)−6−メタンスルホニル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニトリル
から選択される、請求項1記載の化合物。 - 治療上有効量の請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物及び所望により薬学的に許容されうる賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項11記載の方法により製造される、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- 哺乳類の疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物の使用であって、疾患が、筋炎、滑膜炎、関節炎(関節リウマチ及び変形性関節症)、痛風、腰痛、歯痛、スポーツ傷害、捻挫、挫傷、頭痛、腱炎、強直性脊椎炎及び滑液包炎から選択される炎症性疾患であるか、又は疾患が、月経困難症若しくは早期分娩であるか、又は疾患が、アルツハイマー病である、使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物の治療上有効量を含む哺乳類の疾患の治療用医薬組成物であって、疾患が、筋炎、滑膜炎、関節炎(関節リウマチ及び変形性関節症)、痛風、腰痛、歯痛、スポーツ傷害、捻挫、挫傷、頭痛、腱炎、強直性脊椎炎及び滑液包炎から選択される炎症性疾患であるか、又は疾患が、月経困難症若しくは早期分娩であるか、又は疾患が、アルツハイマー病である医薬組成物。
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