CN110903225B - 一种对甲砜基苯甲醛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对甲砜基苯甲醛的合成方法，包括：第一步、加入甲硫醇钠水溶液、有机溶剂、对氯苯甲醛和相转移催化剂，升温至50℃～90℃并保温反应，反应结束后将反应产物静置分层，取有机层并脱除有机溶剂，得对甲硫基苯甲醛；第二步、加入第一步所得的对甲硫基苯甲醛、以及水；先将温度控制在0℃～20℃，再向反应器中滴加过氧乙酸水溶液，滴加过程中将温度控制在0℃～30℃，滴加结束后于0℃～40℃保温反应；之后，向反应器中滴加氢氧化钠水溶液调节pH值至7～12；将反应产物抽滤并取固体，将固体漂洗后烘干，所得类白色固体为对甲砜基苯甲醛。本发明方法所得产品纯度可一次性达到99%以上，无需再次精制，且收率较高。

Description

一种对甲砜基苯甲醛的合成方法
技术领域
本发明涉及一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，属于化合物合成技术领域。
背景技术
对甲砜基苯甲醛是一种重要的化工原料，是兽药氟苯尼考和甲砜霉素的起始原料，同时也是β-内酰胺抗菌剂、荧光增白剂、二氢吡啶衍生物类抗心绞痛药物，以及生产抗炎抗风湿类药物等方面的重要中间体。目前国内生产厂家不多，产能不足，产品供不应求。
目前，对甲砜基苯甲醛的合成工艺主要有：
(1)以对甲砜基甲苯为起始原料，在催化剂作用下与氯气或者液溴进行取代反应，紧接着进行水解、碱洗得到对甲砜基苯甲醛。然而，该工艺需要用到剧毒品氯气或者液溴，对运输与生产安全要求很高，同时步骤比较繁琐。
(2)以对甲砜基甲苯为起始原料，在催化剂作用下直接进行氧化反应，得到对甲砜基苯甲醛。该工艺采用氧化法，但是反应不彻底，原料需与产物分离后，再进行循环套用，所用氧化剂也需用电化学方法进行氧化再生，总体来说，设备投资大，操作步骤长。
(3)以对氟苯甲醛为起始原料，与甲磺酸钠反应得到对甲砜基苯甲醛。该工艺所用原料对氟苯甲醛对设备腐蚀严重，同时反应产生的副产物氢氰酸气体毒性很大，存在很大的安全隐患。
(4)以对氯苯甲醛为起始原料，与甲硫醇钠在相转移催化剂作用下进行取代反应生成对甲硫基苯甲醛；对甲硫基苯甲醛在硫酸、金属盐类催化剂作用下与双氧水进行氧化反应得到对甲砜基苯甲醛。该工艺的不利之处在于：所得对甲砜基苯甲醛纯度不高，一般在96％左右，精制后才能达到98％以上来满足客户要求，同时需要硫酸和重金属盐做催化剂，对环境不友好，硫酸在运输与使用过程中都需要特别注意。
发明内容
本发明的目的在于：针对上述现有技术存在的问题，提出一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，所得产品纯度可一次性达到99％以上，无需再次精制，同时操作简单，安全环保。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、取一反应器，向其中加入甲硫醇钠水溶液、有机溶剂、对氯苯甲醛和相转移催化剂，升温至50℃～90℃并保温反应，反应结束后将反应产物静置分层，取有机层并脱除有机溶剂，得对甲硫基苯甲醛；
第二步、取另一反应器，向其中加入第一步所得的对甲硫基苯甲醛、以及水；先将温度控制在0℃～20℃，再向反应器中滴加过氧乙酸水溶液，滴加过程中将温度控制在0℃～30℃，滴加结束后于0℃～40℃保温反应；之后，向反应器中滴加氢氧化钠水溶液调节pH值至7～12；将反应产物抽滤并取固体，将固体漂洗后烘干，所得类白色固体为对甲砜基苯甲醛。
该合成方法中，第一步为取代反应，其中采用有机溶剂进行非均相反应，可有效降低反应速度，防止反应过快、温度急剧上升，避免安全风险；同时也提高了对甲硫基苯甲醛的纯度，由正常工艺的96～97％提高至99.0％以上，同时分层更彻底，收率也提高2～3％。第二步为氧化反应，其中采用过氧乙酸做氧化剂，无需硫酸，也无需钨酸钠等重金属盐催化剂，通过滴加来控制加入速度，同时控制滴加温度，可有效减少杂质的生成，所得产品纯度在99％以上，高于现有工艺96％的纯度，同时收率也更高。该合成方法总收率可达97％以上，产品纯度可一次性达到99.0％以上；操作简单；避免使用硫酸、以及钨酸钠等重金属盐催化剂，更加安全、环保。
本发明进一步完善的技术方案如下：
优选地，第一步中，所得对甲硫基苯甲醛的纯度为99.0％以上；第二步中，所得对甲砜基苯甲醛的纯度为99.0％以上。
采用该优选方案，可进一步明确各步骤所得产物的纯度水平。
优选地，第一步中，所述保温反应的反应时间为4-10小时；第二步中，所述保温反应的反应时间为至少0.5小时。
采用该优选方案，可进一步优化各步的反应时间。
优选地，第二步中，滴加过氧乙酸水溶液时保持匀速滴加，且滴加过程的持续时间为至少3.5小时。
采用该优选方案，可通过优化滴加过氧乙酸的速度进一步减少生成杂质。
优选地，第一步中，对氯苯甲醛的重量：甲硫醇钠水溶液的重量：相转移催化剂的重量＝1:2.0～4.0：0～0.2，其中相转移催化剂的重量>0；或者，对氯苯甲醛的重量：甲硫醇钠水溶液的重量：相转移催化剂的重量＝1:2.5～3.5：0.05～0.15；
所述甲硫醇钠水溶液中甲硫醇钠的重量百分比为20±5％。
采用该优选方案，可进一步优化第一步的投料参数。
优选地，第二步中，对甲硫基苯甲醛与过氧乙酸水溶液的重量比为1：2.0～10.0，或者，对甲硫基苯甲醛与过氧乙酸水溶液的重量比为1：5.0～10.0；
所述过氧乙酸水溶液中过氧乙酸的重量百分比为5～40％，或者，所述过氧乙酸水溶液中过氧乙酸的重量百分比为10～20％。
采用该优选方案，可进一步优化第二步的投料参数。
优选地，第一步中，所述有机溶剂为甲苯、环己烷、甲基环己烷、或甲基异丁基酮；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、PEG400、或三乙基苄基氯化铵。
采用该优选方案，可进一步优化第一步的具体参数。
优选地，第二步中，所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的重量百分比为15±5％；向反应器中滴加氢氧化钠水溶液调节pH值至8～10；调节pH后继续搅拌至少0.5小时。
采用该优选方案，可进一步优化第二步的具体参数。
优选地，第一步中，所述有机溶剂的重量是对氯苯甲醛重量的1.2-3倍；第二步中，所述水的重量是对甲硫基苯甲醛重量的0.3-1.5倍。
采用该优选方案，可进一步优化第一步中有机溶剂的投料量、第二步中水的投料量。
优选地，第一步和第二步中，所述反应器为四口烧瓶；第一步中，有机层脱除有机溶剂时采用减压浓缩并回收有机溶剂。
采用该优选方案，可进一步完善各步骤的细节。
与现有技术相比，本发明方法所得产品纯度可一次性达到99％以上，无需再次精制，且收率较高；操作简单；避免使用硫酸、以及钨酸钠等重金属盐催化剂，更加安全、环保。
附图说明
图1为本发明实施例1中对甲硫基苯甲醛的纯度检测结果图。
图2为本发明实施例1中对甲砜基苯甲醛的纯度检测结果图。
具体实施方式
本发明具体实施的对甲砜基苯甲醛合成方法，包括以下步骤：
第一步、取一反应器，向其中加入甲硫醇钠水溶液、有机溶剂、对氯苯甲醛和相转移催化剂，升温至50℃～90℃并保温反应，反应结束后将反应产物静置分层，取有机层并脱除有机溶剂，得对甲硫基苯甲醛。
第二步、取另一反应器，向其中加入第一步所得的对甲硫基苯甲醛、以及水；先将温度控制在0℃～20℃，再向反应器中滴加过氧乙酸水溶液，滴加过程中将温度控制在0℃～30℃，滴加结束后于0℃～40℃保温反应；之后，向反应器中滴加氢氧化钠水溶液调节pH值至7～12(优选8～10)；将反应产物抽滤并取固体，将固体漂洗后烘干，所得类白色固体为对甲砜基苯甲醛。
具体而言，第一步中，
(1)所得对甲硫基苯甲醛的纯度为99.0％以上。
(2)保温反应的反应时间为4-10小时。
(3)对氯苯甲醛的重量：甲硫醇钠水溶液的重量：相转移催化剂的重量＝1:2.0～4.0：0～0.2，其中相转移催化剂的重量>0；或者，对氯苯甲醛的重量：甲硫醇钠水溶液的重量：相转移催化剂的重量＝1:2.5～3.5：0.05～0.15。甲硫醇钠水溶液中甲硫醇钠的重量百分比为20±5％。
(4)有机溶剂为甲苯、环己烷、甲基环己烷、或甲基异丁基酮；相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、PEG400、或三乙基苄基氯化铵。
(5)有机溶剂的重量是对氯苯甲醛重量的1.2-3倍。
(6)反应器为四口烧瓶。
(7)有机层脱除有机溶剂时采用减压浓缩并回收有机溶剂。
第二步中，
(1)所得对甲砜基苯甲醛的纯度为99.0％以上。
(2)保温反应的反应时间为至少0.5小时。
(3)滴加过氧乙酸水溶液时保持匀速滴加，且滴加过程的持续时间为至少3.5小时。
(4)对甲硫基苯甲醛与过氧乙酸水溶液的重量比为1：2.0～10.0，或者，对甲硫基苯甲醛与过氧乙酸水溶液的重量比为1：5.0～10.0。过氧乙酸水溶液中过氧乙酸的重量百分比为5～40％，或者，过氧乙酸水溶液中过氧乙酸的重量百分比为10～20％。
(5)氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的重量百分比为15±5％；调节pH后继续搅拌至少0.5小时。
(6)水的重量是对甲硫基苯甲醛重量的0.3-1.5倍。
(7)反应器为四口烧瓶。
该合成方法中，第一步为取代反应，其中采用有机溶剂进行非均相反应，可有效降低反应速度，防止反应过快、温度急剧上升，避免安全风险；同时也提高了对甲硫基苯甲醛的纯度，由正常工艺的96～97％提高至99.0％以上，同时分层更彻底，收率也提高2～3％。第二步为氧化反应，其中采用过氧乙酸做氧化剂，无需硫酸，也无需钨酸钠等重金属盐催化剂，通过滴加来控制加入速度，同时控制滴加温度，可有效减少杂质的生成，所得产品纯度在99％以上，高于现有工艺96％的纯度，同时收率也更高。该合成方法总收率可达97％以上，产品纯度可一次性达到99.0％以上；操作简单；避免使用硫酸、以及钨酸钠等重金属盐催化剂，更加安全、环保。
下面参照附图并结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1
本实施例合成对甲砜基苯甲醛的具体步骤如下：
第一步、取一1000ml四口烧瓶，向其中加入20％甲硫醇钠水溶液396g、甲苯200g、对氯苯甲醛128g，四丁基氯化铵13.0g，升温至60℃～65℃并保温反应6小时，反应结束后将反应产物静置0.5小时，然后分层，分去水层，有机层减压回收甲苯，剩余物即为对甲硫基苯甲醛：136.21g，纯度：99.2％(如图1所示)。
第二步、取另一1000ml四口烧瓶，向其中加入第一步所得的对甲硫基苯甲醛136.21g，以及水100g；先将温度控制在5℃～10℃，再向烧瓶中滴加过25％氧乙酸水溶液582g，滴加过程中将温度控制在5℃～10℃，约4小时滴加结束，滴加结束后于20℃～30℃保温反应0.5小时；之后，向烧瓶中滴加15％氢氧化钠水溶液调节pH值至8～9，反应液pH稳定后继续搅拌0.5小时；将反应产物抽滤并取固体，将固体用水100g分2次进行漂洗后烘干，所得类白色固体为对甲砜基苯甲醛：163.94g，纯度：99.3％(如图2所示)，总收率：97.8％。
实施例2
本实施例合成对甲砜基苯甲醛的具体步骤如下：
第一步、取一1000ml四口烧瓶，向其中加入20％甲硫醇钠水溶液360g、环己烷200g、对氯苯甲醛128g，四丁基溴化铵14.4g，升温至70℃～75℃并保温反应6小时，反应结束后将反应产物静置0.5小时，然后分层，分去水层，有机层减压回收环己烷，剩余物即为对甲硫基苯甲醛：135.94g，纯度：99.0％。
第二步、取另一1000ml四口烧瓶，向其中加入第一步所得的对甲硫基苯甲醛135.94g，以及水100g；先将温度控制在0℃～5℃，再向烧瓶中滴加过35％氧乙酸水溶液420g，滴加过程中将温度控制在0℃～5℃，约4小时滴加结束，滴加结束后于10℃～20℃保温反应0.5小时；之后，向烧瓶中滴加15％氢氧化钠水溶液调节pH值至8～9，反应液pH稳定后继续搅拌0.5小时；将反应产物抽滤并取固体，将固体用水100g分2次进行漂洗后烘干，所得类白色固体为对甲砜基苯甲醛：162.91g，纯度：99.2％，总收率：97.2％。
实施例3
本实施例合成对甲砜基苯甲醛的具体步骤如下：
第一步、取一1000ml四口烧瓶，向其中加入20％甲硫醇钠水溶液380g、甲基环己烷200g、对氯苯甲醛128g，PEG400 9.5g，升温至75℃～80℃并保温反应6小时，反应结束后将反应产物静置0.5小时，然后分层，分去水层，有机层减压回收甲基环己烷，剩余物即为对甲硫基苯甲醛：136.18g，纯度：99.2％。
第二步、取另一1000ml四口烧瓶，向其中加入第一步所得的对甲硫基苯甲醛136.18g，以及水100g；先将温度控制在8℃～12℃，再向烧瓶中滴加过20％氧乙酸水溶液730g，滴加过程中将温度控制在8℃～15℃，约4小时滴加结束，滴加结束后于30℃～35℃保温反应0.5小时；之后，向烧瓶中滴加15％氢氧化钠水溶液调节pH值至9～10，反应液pH稳定后继续搅拌0.5小时；将反应产物抽滤并取固体，将固体用水100g分2次进行漂洗后烘干，所得类白色固体为对甲砜基苯甲醛：163.45g，纯度：99.4％，总收率：97.5％。
本发明还包括若干其它实施例(编号为示例1至5)，其基本步骤与实施例1相同，且各步骤的具体参数如下表所示。
Figure BDA0002312764970000071
Figure BDA0002312764970000081
Figure BDA0002312764970000082
对比例
本对比例合成对甲砜基苯甲醛的具体步骤如下：
1)取代反应：在1000ml四口烧瓶加入对氯苯甲醛128g、20％甲硫醇钠溶液410g和四丁基溴化铵14.4g，先升温至50℃～55℃保持0.5小时，再缓慢升温至75℃～80℃保温反应4小时，反应结束，静置1小时，然后分层，分去水层，物料层再加水150g升温至75℃～80℃进行水洗、分层，得到对甲硫基苯甲醛：153.21g，纯度：96.5％。
2)氧化反应：在500ml四口烧瓶加入对甲硫基苯甲醛153.21g、硫酸2.5g，二水钨酸钠5.6g和水10g，升温至35℃～40℃滴加27.5％(质量分数)双氧水280g，滴加过程中温度控制在35℃～45℃，约3小时滴加结束，然后升温至40℃～50℃保温反应1.5小时，最后降温至30℃～35℃滴加15％氢氧化钠水溶液调节反应液pH＝8～9，反应液pH稳定后继续搅拌0.5小时，抽滤，用水100g分2次进行漂洗，烘干得到对甲砜基苯甲醛：157.23g，纯度：96.2％，总收率：93.8％。
由该对比例的结果可知，其所得对甲砜基苯甲醛的纯度、总收率均明显低于本发明各实施例。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (8)

1.一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、取一反应器，向其中加入甲硫醇钠水溶液、有机溶剂、对氯苯甲醛和相转移催化剂，升温至50℃～90℃并保温反应，反应结束后将反应产物静置分层，取有机层并脱除有机溶剂，得对甲硫基苯甲醛；所得对甲硫基苯甲醛的纯度为99.0％以上；
其中，对氯苯甲醛的重量：甲硫醇钠水溶液的重量：相转移催化剂的重量＝1:2.0～4.0：0～0.2，其中相转移催化剂的重量>0；所述甲硫醇钠水溶液中甲硫醇钠的重量百分比为20±5％；所述有机溶剂的重量是对氯苯甲醛重量的1.2-3倍；
第二步、取另一反应器，向其中加入第一步所得的对甲硫基苯甲醛、以及水；先将温度控制在0℃～20℃，再向反应器中滴加过氧乙酸水溶液，滴加过程中将温度控制在0℃～30℃，滴加结束后于0℃～40℃保温反应；滴加过氧乙酸水溶液时保持匀速滴加，且滴加过程的持续时间为至少3.5小时；之后，向反应器中滴加氢氧化钠水溶液调节pH值至7～12；将反应产物抽滤并取固体，将固体漂洗后烘干，所得类白色固体为对甲砜基苯甲醛；所得对甲砜基苯甲醛的纯度为99.0％以上；
其中，对甲硫基苯甲醛与过氧乙酸水溶液的重量比为1：2.0～10.0，所述过氧乙酸水溶液中过氧乙酸的重量百分比为5～40％。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，第一步中，所述保温反应的反应时间为4-10小时；第二步中，所述保温反应的反应时间为至少0.5小时。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，第一步中，对氯苯甲醛的重量：甲硫醇钠水溶液的重量：相转移催化剂的重量＝1:2.5～3.5：0.05～0.15。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，第二步中，对甲硫基苯甲醛与过氧乙酸水溶液的重量比为1：5.0～10.0；所述过氧乙酸水溶液中过氧乙酸的重量百分比为10～20％。
5.根据权利要求1至4任一项所述的合成方法，其特征是，第一步中，所述有机溶剂为甲苯、环己烷、甲基环己烷、或甲基异丁基酮；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、PEG400、或三乙基苄基氯化铵。
6.根据权利要求1至4任一项所述的合成方法，其特征是，第二步中，所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的重量百分比为15±5％；向反应器中滴加氢氧化钠水溶液调节pH值至8～10；调节pH后继续搅拌至少0.5小时。
7.根据权利要求1至4任一项所述的合成方法，其特征是，第二步中，所述水的重量是对甲硫基苯甲醛重量的0.3-1.5倍。
8.根据权利要求1至4任一项所述的合成方法，其特征是，第一步和第二步中，所述反应器为四口烧瓶；第一步中，有机层脱除有机溶剂时采用减压浓缩并回收有机溶剂。
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