JP3942897B2 - p−(スルホニル)アリール及びヘテロアリール - Google Patents
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Description
本発明は、抗炎症性及び鎮痛性化合物、特にある種のp−(スルホニル)−アリール及び−ヘテロアリールアミン類、これらを含む医薬組成物、これらの使用方法、及びこれらの化合物の製造方法に関する。
【0002】
米国特許第4,277,492号(ダウ・ケミカル)は、抗ウイルス剤として有用な4−ビス((フェニルメチル)アミノ)ベンゼンスルホン酸類及びこれらの薬学的に許容しうる塩を開示している。
【0003】
米国特許第4,857,530号(ワーナー・ランバート)は、酵素チミジル酸シンターゼを阻害するため、抗癌剤として有用である、6−置換−4(3H)−キナゾリノン類を開示している。
【0004】
米国特許第5,538,976号(山之内製薬)は、置換基の1つが、ピリミジン環、ピリダジン環、若しくはトリアジン環である、置換第3級アミノ化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を開示している。これらの化合物は、アロマターゼ阻害活性を持ち、乳癌、乳腺症、子宮内膜症、前立腺肥大症などの予防及び/又は治療剤として有用である。
【0005】
WO 98/25893(アテナ・ニューロサイエンシーズ)は、ホスホリパーゼA2のインヒビター、サイトカイン放出のインヒビターとして、及び神経変性のインヒビターとしての活性を有する、アリールスルホンアミド類を開示している。
【0006】
WO 98/50029(ピッツバーグ大学)は、タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼのインヒビターとして、ある種の置換ベンゼンスルホンアミド類を開示している。
【0007】
EP 757037 A2(小野薬品)は、メタロプロテイナーゼインヒビターとして、ある種のベンゼンスルホニルアミノ酸を開示している。
【0008】
第1の側面において、本発明は、式(I):
【0009】
【化2】
【0010】
〔式中、
Aは、−(CR2)n−(ここで、nは、1、2又は3であり、そしてRは、独立に水素又はアルキルである)であり;
Bは、アリール又はヘテロアリールであり;
X及びYは、独立に、CH又は窒素であり;
R1は、アルキル、アルケニル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アルキルチオ置換アリール、アルキルスルホニル置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル又はアルキルカルボニルアルキルであり;
R1の好ましい意味は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルであり;
R2は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、又はNR13R14(ここで、
R13は、水素又はアルキルであり;
R14は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はアミノアルキルである)であり;
R2の好ましい意味は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、又はNR13R14(ここで、
R13は、水素又はアルキルであり;
R14は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はアミノアルキルである)であり;
R3は、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ又はアルコキシである〕で表される化合物、並びにそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体の混合物、及び薬学的に許容しうる塩の群から選択される化合物を与える。
【0011】
好ましいものはまた、上記と同義の化合物〔これらは、以下(A)と言及される〕であり:R3が、水素であり;そしてX及びYが、両方ともCHである、化合物であり、以下(i)と言及される。
【0012】
更に好ましい化合物は、下記である:
(ii)Bが、アリールである、(i)の化合物。
(iii)Bが、場合により置換されているフェニルである、(ii)の化合物。
(iv)R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、(iii)の化合物。
(v)R1が、ヘテロアルキルである、(iv)の化合物。
(vi)R1が、アルキルスルホニルアルキルである、(v)の化合物。
(vii)R2が、アルキルである、(vi)の化合物。
(viii)Aが、−(CH2)−である、(vii)の化合物。
(ix)R2が、NR13R14(ここで、R13及びR14は、水素である)である、(vi)の化合物。
(x)Aが、−(CH2)−である、(ix)の化合物。
(xi)Bが、ヘテロアリールである、(i)の化合物。
(xii)R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、(xi)の化合物。
(xiii)R1が、ヘテロアルキルである、(xii)の化合物。
(xiv)R1が、アルキルスルホニルアルキルである、(xiii)の化合物。
(xv)R2が、アルキルである、(xiv)の化合物。
(xvi)Aが、−(CH2)−である、(xv)の化合物。
(xvii)R2が、NR13R14(ここで、R13及びR14は、水素である)である、(xiv)の化合物。
(xviii)Aが、−(CH2)−である、(xvii)の化合物。
(xix)R3が、水素であり;そして
X及びYの一方が、Nである、(A)の化合物。
(xx)Bが、アリールである、(xix)の化合物。
(xxi)Bが、場合により置換されているフェニルである、(xx)の化合物。
(xxii)R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、(xxi)の化合物。
(xxiii)R1が、ヘテロアルキルである、(xxii)の化合物。
(xxiv)R1が、アルキルスルホニルアルキルである、(xxiii)の化合物。
(xxv)R2が、アルキルである、(xxiv)の化合物。
(xxvi)Aが、−(CH2)−である、(xxv)の化合物。
(xxvii)R2が、NR13R14(ここで、R13及びR14は、水素である)である、(xxiv)の化合物。
(xxviii)Aが、−(CH2)−である、(xxvii)の化合物。
(xxix)Bが、ヘテロアリールである、(xix)の化合物。
(xxx)R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、(xxix)の化合物。
(xxxi)R1が、ヘテロアルキルである、(xxx)の化合物。
(xxxii)R1が、アルキルスルホニルアルキルである、(xxxi)の化合物。
(xxxiii)R2が、アルキルである、(xxx)の化合物。
(xxxiv)Aが、−(CH2)−である、(xxxii)の化合物。
(xxxv)R2が、NR13R14(ここで、R13及びR14は、水素である)である、(xxx)の化合物。
(xxxvi)Aが、−(CH2)−である、(xxxiv)の化合物。
(xxxvii)R1が、アルキルスルホニルアルキルであり;
Bが、アリールであり;そして
X及びYが、CHである、(A)の化合物。
(xxxviii)R2が、アルキルである、(xxxvii)の化合物。
(xxxix)Aが、−(CH2)−である、(xxxviii)の化合物。
(xxxx)R2が、NH2である、(xxxvii)の化合物。
(xxxxi)Aが、−(CH2)−である、(xxxvii)の化合物。
【0013】
第2の側面において、本発明は、治療上有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物を与える。
【0014】
第3の側面において、本発明は、治療上有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の投与を特徴とする、疾患、特にプロスタグランジンG/Hシンターゼインヒビターの投与により治療可能な哺乳動物における炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療方法を与える。
【0015】
第4の側面において、本発明は、式(I)の化合物の製造方法を与える。
【0016】
他に記載がなければ、明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する:
【0017】
「アシル」は、−C(O)R′基(ここで、R′は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)を意味する。
【0018】
「アルキル」は、1〜6個の炭素原子からなる直鎖飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子からなる分岐鎖飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、tert−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【0019】
「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子からなる直鎖飽和二価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子からなる分岐鎖飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【0020】
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含む、2〜6個の炭素原子からなる直鎖一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子からなる分岐鎖一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【0021】
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含む、2〜6個の炭素原子からなる直鎖一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子からなる分岐鎖一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【0022】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」、又は「ヘテロアラルキルオキシ」は、OR基(ここで、Rは、それぞれ、本明細書に定義のアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである)、例えば、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−2−イルメチルオキシなどを意味する。
【0023】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、−RaC(O)Rb基(ここで、Raは、上記と同義のアルキレン基であり、そしてRbは、上記と同義のアルコキシ基である)、例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルブチルなどを意味する。
【0024】
「アリール」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、COR(ここで、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)、−(CR′R″)n−COOR(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてRは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)又は−(CR′R″)n−CONRaRb(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてRa及びRbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)から選択される、1〜4個の置換基、好ましくは1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されている、6〜10個の環原子からなる一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する。更に具体的には、アリールという用語は、フェニル、ビフェニル、1−ナフチル、及び2−ナフチル、並びにこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【0025】
「アルキルチオ置換アリール」は、1〜4個のアルキルチオ基で置換されている、6〜10個の環原子からなる一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する。
【0026】
「アルキルスルホニル置換アリール」は、1〜4個のアルキルスルホニル基で置換されている、6〜10個の環原子からなる一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する。
【0027】
「アラルキル」は、−RaRb基(ここで、Raは、アルキレン基であり、そしてRbは、本明細書に定義のアリール基である)、例えば、ベンジル、フェニルエチル、3−(3−クロロフェニル)−2−メチルペンチルなどを意味する。
【0028】
「アラルケニル」は、−RaRb基(ここで、Raは、アルケニレン基であり、そしてRbは、本明細書に定義のアリール基である)、例えば、3−フェニル−2−プロペニルなどを意味する。
【0029】
「アリールヘテロアルキル」は、−RaRb基(ここで、Raは、ヘテロアルキレン基であり、そしてRbは、本明細書に定義のアリール基である)、例えば、2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチルなどを意味する。
【0030】
「シクロアルキル」は、3〜7個の環原子からなる飽和一価環状炭化水素基を意味する。このシクロアルキルは、場合により、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は−C(O)R(ここで、Rは、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、又は場合により置換されているフェニルである)から選択される、1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、シクロアルキルという用語は、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、4−カルボキシシクロヘキシル、2−カルボキシアミドシクロヘキシル、2−ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシルなどを含む。
【0031】
「シクロアルキルアルキル」は、−RaRb基(ここで、Raは、アルキレン基であり、そしてRbは、本明細書に定義のシクロアルキル基である)、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、3−シクロヘキシル−2−メチルプロピルなどを意味する。
【0032】
「ハロアルキル」は、1個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−CH2Cl、−CF3、−CH2CF3、−CH2CCl3などを意味し、そして更に、全ての水素原子がフッ素原子により置換されている、ペルフルオロアルキルのようなアルキル基を含む。
【0033】
「ヘテロアルキル」は、−ORa、−NRbRc、及び−S(O)nRd(ここで、nは、0〜2の整数である)から独立に選択される、1個、2個又は3個の置換基を持つ、本明細書に定義のアルキル基を意味する(ただし、該ヘテロアルキル基の結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介する)。Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、又はモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイルである。Rbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルである。Rcは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル又はアルキルスルホニルである。Rdは、水素(ただしnが、0である場合)、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシアルキルアミノである。代表的な例は、例えば、2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、2−メチルスルホニルエチルを含む。
【0034】
「ヘテロアリール」は、N、O、又はSから選択される1個、2個、又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がCである、少なくとも1個の芳香環を有する、5〜12個の環原子からなる一価の単環式又は二環式基を意味する(ただし、該ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にある)。ヘテロアリール環は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−COR(ここで、Rは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)、−(CR′R″)n−COOR(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてRは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)、又は−(CR′R″)n−CONRaRb(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてRa及びRbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)から選択される、1〜4個の置換基、好ましくは1個又は2個の置換基で独立に置換されている。更に具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【0035】
「ヘテロアラルキル」は、−RaRb基(ここで、Raは、アルキレン基であり、そしてRbは、本明細書に定義のヘテロアリール基である)、例えば、ピリジン−3−イルメチル、3−(ベンゾフラン−2−イル)プロピル、3−チエニルエチル、イミダゾール−4−イルメチルなどを意味する。
【0036】
「ヘテロアラルケニル」は、−RaRb基(ここで、Raは、アルケニレン基であり、そしてRbは、本明細書に定義のヘテロアリール基である)、例えば、3−(ピリジン−3−イル)プロペン−2−イルなどを意味する。
【0037】
「ヘテロシクリル」は、1個又は2個の環原子が、O、NR(ここで、Rは、独立に水素又はアルキルである)又はS(O)n(ここで、nは、0〜2の整数である)から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCである(ここで、1個又は2個のC原子は、場合によりカルボニル基により置換されていてもよい)、3〜8個の環原子からなる飽和又は不飽和の非芳香族環状基を意味する。このヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−COR(ここで、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)、−(CR′R″)n−COOR(nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてRは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)、又は−(CR′R″)n−CONRaRb(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてRa及びRbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)から選択される、1個、2個又は3個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、ヘテロシクリルという用語は、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、N−メチルピペリジン−3−イル、ピペラジノ、N−メチルピロリジン−3−イル、3−ピロリジノ、2−ピロリドン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−1−オキシド、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、ピロリジニル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【0038】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−RaRb基(ここで、Raは、アルキレン基であり、そしてRbは、本明細書に定義のヘテロシクリル基である)、例えば、テトラヒドロピラン−2−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルエチル、3−ピペリジニルメチルなどを意味する。
【0039】
「ヘテロアルキレン」は、−ORa、−NRbRc、及び−S(O)nRd(ここで、nは、0〜2の整数であり、Ra、Rb、Rc、及びRdは、ヘテロアルキル基に関する本明細書の定義と同義である)から独立に選択される、1個、2個又は3個の置換基を持つ、1〜6個の炭素原子からなる直鎖飽和二価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。例は、2−ヒドロキシエタン−1,2−ジイル、2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイルなどを含む。
【0040】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、1個、2個、又は3個の水素原子が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−SOnR(ここで、nは、0〜2の整数であり、そしてnが、0であるとき、Rは、水素又はアルキルであり、そしてnが、1又は2であるとき、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヒドロキシアルキルである)よりなる群から独立に選択される置換基により置換されている、シクロアルキル基を意味する。例は、4−ヒドロキシシクロヘキシル、2−アミノシクロヘキシルなどを含む。
【0041】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、1個、2個、又は3個の水素原子が、独立にヘテロアルキル基により置換されている、シクロアルキル基を意味する(ただし、該ヘテロアルキル基は、炭素−炭素結合を介してシクロアルキル基に結合している)。例は、1−ヒドロキシメチル−シクロペント−1−イル、2−ヒドロキシメチル−シクロヘキス−2−イルなどを含む。
【0042】
「ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル」は、1個、2個、又は3個の水素原子が、独立にヘテロアルキル基により置換されている、ヘテロシクリル基を意味する(ただし、該ヘテロアルキル基は、炭素−炭素結合を介してヘテロシクリル基に結合している)。例は、4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イルなどを含む。
【0043】
「ヒドロキシアルキル」は、1個以上の、好ましくは1個、2個又は3個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義のアルキル基を意味する(ただし、同じ炭素原子は、2個以上のヒドロキシ基を担持しない)。代表例は、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル及び2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシプロピル、好ましくは2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル及び1−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基の部分集合を限定するために使用される。
【0044】
「場合により置換されているフェニル」は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−COR(ここで、Rは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)、−(CR′R″)n−COOR(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてRは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)、又は−(CR′R″)n−CONRaRb(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてRa及びRbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)から選択される、1〜4個の置換基、好ましくは1個又は2個の置換基で独立に置換されている、フェニル環を意味する。
【0045】
「脱離基」は、有機合成化学において従来からこれに関係づけられている意味、即ち、求核試薬により置換されうる原子又は基という意味を持ち、ハロ(クロロ、ブロモ、ヨードなど)、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ(例えば、アセトキシ)、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ(例えば、2,4−ジニトロフェノキシ)、メトキシ、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【0046】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性かつ生物学的にも他の意味でも有害でない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用並びにヒトの薬剤としての使用に許容できる賦形剤を含む。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬学的に許容しうる賦形剤」は、このような賦形剤1種及び2種以上の両方を含む。
【0047】
ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容できる塩であり、親化合物の所望の薬理学的活性を持つ塩を意味する。このような塩は、下記を含む:
(1)酸付加塩:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩;又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチルビシクロ〔2.2.2〕−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩;あるいは
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるとき形成される塩;又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するとき形成される塩。
【0048】
「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが被験哺乳動物に投与されると、インビボで式(I)の活性な親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式(I)の化合物のプロドラッグは、その修飾がインビボで開裂して親化合物を放出するように、式(I)の化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式(I)の化合物中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生させる任意の基に結合している、式(I)の化合物を含む。プロドラッグの例は、式(I)の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル(例えば、アセタート、ホルマート、及びベンゾアート誘導体)、カルバマート(例えば、N,N−ジメチルアミノカルボニル)などを含むが、これらに限定されない。
【0049】
「保護基」とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスクするか、低下させるか、又は妨げる、原子団のことをいう。保護基の例は、T.W. GreeneとP.G. Futs,、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」、(Wiley、第2版、1991年)及びHarrisonとHarrisonら、「有機合成法の概論(Compendium of Synthetic Organic Methods)」、1〜8巻、(John Wiley and Sons. 1971〜1996年)に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、トリメチルシリル(TMS)、2−トリメチルシリルエタンスルホニル(SES)、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、ニトロベラトリルオキシカルボニル(NVOC)などを含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ベンジル及びトリチルエーテル、更にはアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されているものを含む。
【0050】
疾患の「治療」又は「処置」は、下記を含む:
(1)疾患を予防すること、即ち、疾患に曝露されるか、又は疾患の素因はあるかもしれないが、未だ疾患を体験していないか、又は疾患の症候を示していない、哺乳動物において、疾患の臨床的症候を発現させないようにすること、
(2)疾患を阻害すること、即ち、疾患の発現又はその臨床的症候を阻止又は縮小すること、あるいは
(3)疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の緩解を起こすこと。
【0051】
「治療上有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与されるとき、このような疾患の治療を果たすのに充分な、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度並びに治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。
【0052】
上記定義中の「オプションの」又は「場合により」は、続いて記述される事象又は状況が、必ずしも存在する必要はないこと、そしてこの記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基でモノ−又はジ−置換されている、ヘテロシクロ基」は、このアルキルが、必ずしも存在する必要はないこと、そしてこの記述が、ヘテロシクロ基が、アルキル基でモノ−又はジ置換されている状況とアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
【0053】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、相互に重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が、不斉中心を持つとき、例えば、これが、4つの異なる基に結合しているとき、一対のエナンチオマーが存在しうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とし、そしてCahnとPrelogのR/S順位則により記述されるか、あるいはその分子が偏光面を回転する様式により右旋性又は左旋性(即ち、それぞれ(+)又は(−)異性体として)と称される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー、又はその混合物のいずれかとして存在しうる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【0054】
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心又は不斉置換を伴う二重結合を持つならば、立体異性体の形態で存在してよく、よって個々の立体異性体として、又は混合物として製造することができる。他に記載がなければ、本説明は、個々の立体異性体、更には混合物を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該分野において周知である(「高等有機化学(Advanced Organic Chemistry)」、第4版、J. March、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1992年の第4章の考察を参照のこと)。
【0055】
本発明の化合物の命名法及び番号付は、以下に図解される。
【0056】
【化3】
【0057】
R3が、水素であり、R2が、メチルであり、R1が、2−(メチルスルホニル)エチルであり、Aが、CH2であり、Bが、4−フルオロフェニルであり、Xが、CHであり、そしてYが、CHである場合、4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホンと命名される。
【0058】
R3が、水素であり、R2が、メチルであり、R1が、ベンジルであり、Aが、CH2であり、Bが、4−フルオロ−フェニルであり、Xが、CHであり、そしてYが、CHである場合、4−〔N,N−(ベンジル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホンと命名される。
【0059】
R3が、水素であり、R2が、メチルであり、R1が、2−(メチルスルホニル)エチルであり、Aが、CH2であり、Bが、4−フルオロフェニルであり、Xが、窒素であり、そしてYが、CHである場合、2−{N,N−〔2−(メチル−スルホニル)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}ピリジン−5−イルメチルスルホンと命名される。
【0060】
R3が、水素であり、R2が、NH2であり、R1が、2−メチルスルホニルエチルであり、Aが、CH2であり、Bが、4−メチルフェニルであり、Xが、CHであり、そしてYが、CHである場合、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−メチルベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミドと命名される。
【0061】
R3が、3−フルオロであり、R2が、メチルであり、R1が、2−メチルスルホニルエチルであり、Aが、CH2であり、Bが、4−エトキシフェニルであり、Xが、CHであり、そしてYが、CHである場合、(4−エトキシベンジル)(3−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)(2−メタンスルホニルエチル)アミンと命名される。
【0062】
本発明の代表的化合物は、以下のとおりである:
I.R2が、CH3であり、そして他の基が、以下のとおり定義される、式(I)の化合物:
【0063】
【表1】
【0064】
X及びYが、CHであり、R3が、水素であり、そして他の基が、以下のとおり定義される、式(I)の化合物:
【0065】
【表2】
【0066】
本発明の最も広い定義が上述されているが、R1が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアルキルであり;R2が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はNR13R14(ここで、R13は、水素又はアルキルであり;R14は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はアミノアルキルである)である、式(I)の化合物が好ましい。この群の化合物の中で、更に式(I)のある種の化合物が好ましい。
【0067】
ある好ましい実施態様では、R3は、水素である。
【0068】
ある好ましい実施態様では、Aは、−CH2−、−CH2−CH2−又は−CH(CH3)−であり;好ましくは−CH2−である。
【0069】
ある好ましい実施態様では、Xは、CHであり、そしてYは、CHである。
【0070】
他の好ましい実施態様では、Xは、Nであり、そしてYは、CHである。
【0071】
他の好ましい実施態様では、Xは、CHであり、そしてYは、Nである。
【0072】
ある好ましい実施態様では、Bは、アリールであり、好ましくは場合により置換されているフェニルである。
【0073】
他の好ましい実施態様では、Bは、ヘテロアリールであり、好ましくは、フリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル又はピリダジニルである。
【0074】
ある好ましい実施態様では、R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルであり;更に好ましくはヘテロアルキル、特にアルキルスルホニルアルキル(例えば、2−メチルスルホニルエチル)である。
【0075】
ある好ましい実施態様では、R2は、アルキルであり、更に好ましくはメチルである。
【0076】
他の好ましい実施態様では、R2は、NH2である。
【0077】
特に好ましい群は、X及びYが、CHである、(II)である。
【0078】
この群の中で、1つの好ましい実施態様では、Bは、場合により、ハロ、アルコキシ、及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されているフェニル、特にフルオロでモノ置換されているフェニル(例えば、4−フルオロフェニル)であり;R1は、アルキルスルホニルエチル、特に2−メチルスルホニルエチルであり;そしてR2は、アルキル、特にメチル、又はNH2である。
【0079】
(II)の中で別の好ましい群では、Bは、ヘテロアリール、好ましくはフリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル又はピリダジニルであり;R1は、アルキルスルホニルエチル、特に2−メチルスルホニルエチルであり;そしてR2は、アルキル、特にメチル、又はNH2である。
【0080】
別の特に好ましい群は、R3が、水素であり、そしてX及びYが、両方ともCHである、(III)である。更に別の特に好ましい群は、R3が、水素であり、そしてX及びYの一方が、Nである、(IV)である。
【0081】
これら2つの群の中で、1つの好ましい小群は、Bが、アリール、そして特に場合により置換されているフェニルである、(V)であり;そしてもう1つの好ましい小群は、Bが、ヘテロアリールである、(VI)である。
【0082】
これら2つの小群(V)及び(VI)の中で、1つの好ましい小群は、R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアルキルであり;更に好ましくはヘテロアルキル、特にアルキルスルホニルアルキルである、(VII)である。
【0083】
この小群(VII)の中で、1つの好ましい小群は、R2が、アルキル、更に好ましくはメチルである、(VIII)であり;そしてもう1つの好ましい小群は、R2が、NR1 3R14(ここで、R13及びR14は、水素である)である、(IX)である。
【0084】
この小群(X)の中で、1つの好ましい小群は、Aが、−(CH2)−である、(XI)である。
【0085】
更に別の特に好ましい群は、R1が、アルキルスルホニルアルキルであり;Bが、アリールであり;そしてX及びYが、CHである、(XII)である。
【0086】
この群(XII)の中で、1つの好ましい小群は、R2が、アルキルである、(XIII)であり;もう1つの好ましい小群は、R2が、NH2である、(XIV)であり、そして更に別の小群は、Aが、−(CH2)−である、(XV)である。
【0087】
これら2つの小群(XIII)及び(XIV)の中で、1つの好ましい小群は、Aが、−(CH2)−である、(XVI)である。
【0088】
更に別の特に好ましい群は、R3が、水素であり、そしてX及びYの少なくとも一方が、CHである、(XVII)である。
【0089】
この群(XVII)の中で、1つの好ましい小群は、Bが、場合により置換されているフェニル若しくはヘテロアルキルであるか、及び/又はR1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル若しくはヘテロアルキルであり、更に好ましくはヘテロアルキル、特にアルキルスルホニルアルキルであり;及び/又はR2が、アルキル若しくはNR13R14(ここで、R13及びR14は、水素である)であり;及び/又はAが、−(CH2)−である、(XVIII)である。
【0090】
多くの異なる置換基の選択が上述されており、これらの置換基の選択のいずれかにしたがうと、特定の置換基の選択にしたがわない化合物よりも好ましい本発明の化合物が得られる。しかしながら、幾つかの選択は、相互に排他的であるが、これらの置換基の選択は、一般には独立しており、そしてこれらの選択の2つ以上にしたがうと、置換基の選択にあまりしたがわない化合物よりも好ましい化合物が得られる。本発明の化合物は、以下に示される反応スキームに図解される方法により製造することができる。
【0091】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、アルドリッチ化学(Aldrich Chemical Co.)(ミルウォーキー、ウィスコンシン州)、バッケム(Bachem)(トーランス、カリフォルニア州)、又はシグマ(Sigma)(セントルイス、ミズーリ州)、ランカスター合成(Lancaster Synthesis)(ペラム(Pelham)、ノースカロライナ州)、メイブリッジ化学(Maybridge Chemical Co. LTD)(コーンウォール、英国)のような供給業者から入手可能であるか、あるいは「Fieserの有機合成用試薬(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis)」、1〜17巻(John Wiley and Sons、1991年);「Roddの炭素化合物の化学(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds)」、1〜5巻及び補遺(Elsevier Science Publishers、1989年);「有機反応(Organic Reactions)」、1〜40巻(John Wiley and Sons、1991年);「Marchの高等有機化学(March's Advanced Organic Chemistry)」、(John Wiley and Sons、第4版)及び「Larockの包括的有機変換(Larock's Comprehensive Organic Transformations)」(VCH Publishers Inc.、1989年)のような参考文献に記載される手順にしたがう当業者には既知の方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例示しているものであり、これらのスキームには種々の修飾を加えることができるが、こういった修飾は、この開示を参照した当業者には示唆される。
【0092】
反応の出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない、従来法を用いて、単離及び精製しうる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来手段を用いて性状解析しうる。
【0093】
他に反する記載がなければ、本明細書に記述される反応は、約−78℃〜約150℃、更に好ましくは約0℃〜約125℃の温度範囲にわたり、そして最も好ましくは約室温(又は周囲温度)、例えば、約20℃で、大気圧で行われる。
【0094】
スキームA〜Hは、式(I)の化合物を生成するための方法を記述する。当業者であれば、基:R1、R2、R3、A及びBが、スキームのどの時点でも保護形態で存在しうること、そして適切な接合点で脱離されることを認識できよう。
【0095】
スキームAは、X及びYが、CHであり、そしてR1、R2、R3、A及びBが、本発明の概要と同義である、式(I)の化合物の合成を記述する。
【0096】
【化4】
【0097】
工程1では、式(1)(ここで、Zは、フルオロ又はブロモのような適切な脱離基である)のフェニルスルホニル化合物の、式(2)(ここで、R1は、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体である)のモノ置換アミンとの反応によって、式(3)の4−アミノフェニルスルホニル化合物が得られる。この反応は、高温で、好ましくは50〜80℃の範囲で、かつ炭酸カリウム、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下で行われる。この反応に適切な溶媒は、DMF、DMSO、HMPAなどのような極性非プロトン性溶媒である。一般に、式(1)の化合物は、市販されているか、又は当該分野における通常の熟練者には容易に合成することができる。
【0098】
式(I)の化合物は、式(3)の化合物から、以下の3つの工程:工程2a、2b、又は2cのいずれかにより調製することができる。
【0099】
工程2aに示されるように、式(I)の化合物は、式(3)の化合物から、還元的アミノ化により調製することができる。化合物(3)の、式(4a)(ここで、Bは、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体である)のアルデヒド及び適切な還元剤(例えば、NaBH(OAc)3のような水素化物還元剤)との反応により、式(I)(ここで、Aは、CH2である)の化合物が得られる。この反応に適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのようなハロゲン化炭化水素である。例えば、実施例3を参照のこと。
【0100】
あるいは、工程2bに示されるように、式(I)の化合物は、式(3)の化合物から、直接求核アルキル化により調製することができる。化合物(3)の、式(4b)(ここで、B及びAは、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体であり、そしてZは、ブロモ及びクロロのような適切な脱離基である)との反応により、式(I)の化合物が得られる。この反応は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行われる。この反応に適切な溶媒は、DMF、DMSO、HMPAなどのような極性非プロトン性溶媒である。この反応は、およそ室温〜70℃で行われる。例えば、実施例2及び4を参照のこと。
【0101】
あるいは、工程2cに示されるように、式(I)の化合物は、式(3)の化合物から、アシル化/還元により調製することができる。化合物(3)を、式(4c)(ここで、Zは、クロロ又は−OHのような脱離基であり、そしてBは、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体である)の酸塩化物又はカルボン酸と反応させる。式(4c)の化合物が、カルボン酸であれば、DCCのようなカップリング剤も存在する必要がある。このアシル化に次いで、適切な還元剤(典型的にはLAH、B2H6、BH3DMSなどのような水素化物還元剤)を用いる還元が行われ、式(I)(ここで、Aは、CH2である)の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、THF、エーテルなどのような極性無水溶媒である。
【0102】
この一般的なスキームAに、所望の式(I)の化合物を得るために必要に応じて追加の工程を加えることができる。追加工程の一例として、工程2a、2b、又は2cにより式(I)の化合物を調製する前に、化合物(3)のR1中の官能基を保護し、そして次にこの官能基を脱保護することが必要かもしれない。例えば、式(3)の化合物中のアミン官能基を、(3)をジ−tert−ブチルジカルボナートで処理することにより保護してもよく、続いて工程2の後にtert−ブチルオキシカルボニル保護基を脱離する。保護基の例及びその合成における使用は、T.W. GreeneとP.G. Futs、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」、(Wiley、第2版、1991年)及びHarrisonとHarrisonら、「有機合成法の概論(Compendium of Synthetic Organic Methods)」、1〜8巻(John Wiley and Sons、1971−1996年)に見ることができる。これらの保護/脱保護工程は、当該分野における通常の熟練者には周知であり、更に詳述する必要はない。
【0103】
式(I)の化合物はまた、式(I)の化合物上の官能基の更なる修飾によっても得られる。例えば、R1が、アルキルスルホニルアルキル(例えば、メチルスルホニルエチル)である式(I)の化合物は、式(1)の化合物を、対応するアルキルチオアルキルアミンで処理することにより、工程1を介して調製される対応するアルキルチオアルキル化合物の酸化によって得られる。
【0104】
スキームBは、芳香族アミン(5)(ここで、X、Y、R1、R2、R3、A及びBは、R2が、NR13R14ではないことを除いて、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体である)の逐次アルキル化による、式(I)の化合物の代替合成法を記述している。
【0105】
【化5】
【0106】
工程1では、式(5)の芳香族アミンの、式(6)(ここで、B及びAは、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体であり、そしてZは、ブロモ、及びクロロのような適切な脱離基である)の求核性アルキル化剤との、塩基(例えばトリエチルアミン(TEA)又はジイソプロピルエチルアミン)の存在下での反応により、式(7)の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、ジクロロメタン、THFなどである。
【0107】
工程2では、式(7)の化合物を式(8)(ここで、R1は、発明の概要と同義であり、そしてZは、ブロモ及びクロロのような適切な脱離基である)のアルキル化剤と反応させることにより、式(9)の化合物が与えられる。この反応は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行われる。この反応に適切な溶媒は、DMF、DMSO、HMPAなどのような極性非プロトン性溶媒である。
【0108】
工程3では、式(9)の化合物の、ペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(OXONE)(登録商標))、MCPBAなどのような適切な酸化剤での酸化により、式(I)の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、メタノール及びエタノールのようなアルコールである。例えば、実施例1を参照のこと。
【0109】
スキームCは、式(I)(ここで、X、Y、R2、R3及びBは、(R2が、NR13R14ではないことを除いて)発明の概要と同義であり、Aは、−CH2−であり、そしてR1は、アルキルスルホニルアルキルである)の化合物の合成法を記述している。
【0110】
【化6】
【0111】
スキームCの工程1では、式(10)の芳香族アミン硫化物の、式(11)のアルデヒド及び適切な還元剤(例えばNaBH(OAc)3)との反応により、式(12)のアミノ置換芳香族硫化物が得られる。
【0112】
工程2では、式(12)の芳香族硫化物を、式(13)のビニルスルホンと、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることにより、式(14)の硫化物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、DMF、DMSO、HMPAなどのような極性非プロトン性溶媒である。
【0113】
工程3では、式(14)の硫化物の、ペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標))、MCPBAなどのような適切な酸化剤での酸化により、式(I)の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、メタノール及びエタノールのようなアルコールである。例えば、実施例5を参照のこと。
【0114】
式(10)(ここで、X及びYは、両方ともCHである)の4−アニリノ硫化物は、アルドリッチ化学のような供給業者から入手できる。式(10)(ここで、X及びYのいずれかは、Nである)のアミノ−ピリジル硫化物及びアミノ−ピリダジニル硫化物を、スキームC1に示されるように、対応するアミノ−ピリジン及びアミノ−ピリダジンから、ハロゲン化及びチオラートでのアルキル化により調製しうる。
【0115】
【化7】
【0116】
工程1では、複素環式芳香族アミンを、Heterocycles 1984, 1195に記載されるように、DMSO中でI2で処理することにより、ヨウ素化生成物が得られ、これを工程2においてDMF中でNaSR2で処理することにより、ヨウ素を置換して、式(10)の化合物を生成させ、これをスキームCに送り込む。
【0117】
あるいは、式(10)(ここで、X及びYのいずれかは、Nである)の化合物はまた、スキームC2に示されるように、対応するハロ−ニトロ−複素環式芳香族化合物のチオ化、及びこれに続くアミンへのニトロ基の還元により調製しうる。
【0118】
【化8】
【0119】
工程1では、ブロモ−ニトロ−複素環式芳香族化合物をDMF中でNaSR2で処理することにより、臭素を置換して、対応する複素環式芳香族硫化物を生成させる。この硫化物を、Chem. Soc. Perkin. Trans. I. 1990, 673に記載されるように、アセトン中のTiCl3及びNH4OAcで処理することにより、式(10)の化合物が得られ、これをスキームCに送り込む。
【0120】
スキームCからの式(12)の中間体をまた、スキームDに示されるように、アルキル化剤:R1−Zでアルキル化するか、又はアルデヒド:RCHOで還元的にアミノ化することにより、酸化後、式(I)の対応する化合物がもたらされる。
【0121】
【化9】
【0122】
スキームEは、式(I)(ここで、X及びYは、CHであり、R1は、アルキルスルホニルアルキルであり、そしてR2、R3、A及びBは、発明の概要と同義である)の化合物の代替合成法(ここで、アルキルスルホニルアルキル基は、A−B基の導入の前に導入される)を記述している。
【0123】
【化10】
【0124】
工程1では、式(5)の化合物の、式(13)のビニルスルホンとの、水素化ナトリウムのような塩基の存在下での反応により、式(15)の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、DMF、DMSO、HMPAなどのような極性非プロトン性溶媒である。
【0125】
工程2では、式(15)の化合物の、ペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(登録商標))、MCPBAなどのような適切な酸化剤での酸化により、式(16)のスルホンが与えられる。この反応に適切な溶媒は、メタノール及びエタノールのようなアルコールである。
【0126】
式(16)の化合物は、続く上記スキームA:工程2a、2b、又は2cにより式(I)の化合物に変換しうる。
【0127】
R2が、NH2である、化合物は、スキームFに示される筋道により調製しうる。
【0128】
【化11】
【0129】
工程i)では、式(5)の化合物を、式(17)の酸塩化物でアシル化することにより、アミドが得られ、これを工程ii)及びiii)において、クロロスルホニル化し、そしてビス(p−メトキシベンジル)アミン(PMB)でアミノ化することにより、式(18)のベンゼンスルホンアミドが得られる。
【0130】
工程iv)では、(18)中のアミドの還元により、アミンが得られ、次にここから工程v)及びvi)において合成されるが、ビニルスルホンでアルキル化することにより、式(I)(ここで、R1は、2−アルキルスルホニルエチルである)の化合物が得られるか、あるいは前述されるように、R1−Zでのアルキル化又はアルデヒド:RCHOでの還元的アミノ化により、式(I)の化合物が得られる。
【0131】
R2が、NR13R14又はNH2である、追加の化合物は、以下に示されるように、それぞれスキームG及びHにより調製しうる。
【0132】
【化12】
【0133】
パラ−メチルチオエチルアミノスルホンアミド(19)の、塩基の非存在下、不活性溶媒中、アシル化剤:BC(O)Clでのアシル化により、モノアシル化中間体(20)が与えられる。続く(20)のスルホンアミド基のアシル化により、ビスアシル化生成物(21)が与えられ、次にこれを還元することにより、中間体(22)が得られる。次に酸化により(23)、即ち、式(I)(ここで、A=CH2であり、そしてR2=NHR13(R13は、アルキルである)である)の化合物が与えられる。
【0134】
【化13】
【0135】
あるいは、スキームHに示されるように、モノアシル化中間体(20)中のアミド基を還元することにより、式(24)の化合物、即ち、式(I)(ここで、R2は、NH2である)の化合物が与えられる。式(24)の化合物は、更に合成されて、酸化により式(25)(ここで、R1は、アルキルスルホニルアルキル基である)の化合物が与えられる。
【0136】
この開示に照らせば、当該分野における通常の熟練者は、前述のスキームによって、任意の所望の式(I)の化合物を容易に調製しうる。
【0137】
本発明の化合物は、インビトロでプロスタグランジンG/HシンターゼI及びII(COXI及びCOXII)、特にCOXIIのインヒビターであり、そしてそれ自体が、インビボで抗炎症性及び鎮痛性の両方を持つことが期待される。例えば、GoodmanとGilmanの「治療の薬理学的根拠(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第9版、McGraw Hill、ニューヨーク、1996年、27章を参照のこと。よって本化合物、及びこれらを含む組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける抗炎症剤及び鎮痛剤として有用である。これらは、リウマチ熱のような症状、インフルエンザ又は他のウイルス感染に関連した症候、腰痛及び頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、筋炎、滑膜炎、関節炎(慢性関節リウマチ及び変形性関節症)、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷又は傷害により引き起こされる、発熱、炎症及び疼痛の治療において有用である。これらは、(例えば、月経困難、早産及び喘息の治療における)プロスタノイド誘導性平滑筋収縮を阻害するため及び自己免疫障害(例えば全身性エリテマトーデス及びI型糖尿病)を治療するために使用されよう。
【0138】
プロスタグランジンG/Hシンターゼのインヒビターとして、本発明の化合物はまた、癌、特に結腸癌の予防及び治療において有用であることが期待される。COX−2遺伝子発現が、ヒト結腸直腸癌においてアップレギュレートされており、プロスタグランジンG/Hシンターゼを阻害する薬物が、癌の動物モデルにおいて有効であることが証明されている(Eberhart, C.E.ら, Gastroenterology, 107, 1183-1188, (1994)、及びAra, G.とTeicher, B.A., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3-16, (1996))。更に、プロスタグランジンG/Hシンターゼを阻害する薬物の使用と結腸直腸癌の発生リスクの低下の間の相関を示す疫学的証拠が存在する(Heath, C.W.Jr.ら, Cancer, 74, No. 10, 2885-8, (1994))。
【0139】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病の予防及び治療において有用であることが期待される。プロスタグランジンG/Hシンターゼのインヒビターであるインドメタシンは、アルツハイマー病患者の認知の減退を阻害することが証明されている(Rogers, J.ら, Neurology, 43, 1609, (1993))。また、プロスタグランジンG/Hシンターゼを阻害する薬物の使用は、アルツハイマー病の発症の遅延と疫学的に関連づけられている(Breitner, J.C.S.ら, Neurobiology of Aging, 16, No. 4, 523, (1995)及びNeurology, 44, 2073, (1994))。
【0140】
本発明の化合物の抗炎症活性は、実施例9に更に詳細に記述されるように、COXI及びCOXII、特にCOXIIをインビトロで阻害する化合物の能力を放射分析法を用いて測定することにより評価されうる。また、実施例10及び11に更に詳細に記述されるように、ラットカラゲニン足蹠及びラットエアーポウチ(Air-Pouch)測定法のようなインビボ測定法により評価されうる。本発明の化合物の鎮痛活性は、実施例12に記述されるように、Randall-Selitto測定法及びラット関節炎痛モデルのようなインビボ測定法により評価されうる。
【0141】
一般に、本発明の化合物は、同様な有用性を満たす薬剤の任意の容認された投与様式により、治療上有効量で投与される。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際量は、治療すべき疾患の重篤度、被験者の年齢及び相対健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、並びに他の因子のような、多くの因子に依存する。
【0142】
治療上有効量の式(I)の化合物は、1日当たりレシピエントの体重1kg当たりおよそ0.05〜35mg、好ましくは約0.15〜7mg/kg/日、最も好ましくは約0.35mg/kg/日〜3mg/kg/日の範囲であろう。即ち、70kgのヒトに投与するには、用量範囲は、好ましくは1日当たり約10.5mg〜500mg、最も好ましくは1日当たり約25mg〜200mgであろう。
【0143】
この開示に照らせば、当該分野における通常の熟練者は、治療上有効量というものを決定するのに何も困難はない。
【0144】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路:経口、全身性(例えば、経皮、鼻内又は坐剤による)、又は非経口(例えば、筋肉内、静脈内又は皮下)投与、のいずれか1つにより、医薬組成物として投与される。投与の好ましい様式は、病気の程度により調整することができる、便利な1日用量を用いての経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、粉剤、徐放性処方、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エーロゾル、又は任意の他の適切な組成物の剤形をとることができる。
【0145】
処方の選択は、薬物投与の様式(例えば、経口投与には、錠剤、丸剤又はカプセル剤が好ましい)及び薬物の生物学的利用能のような、種々の因子に依存する。最近、薬剤処方は、特に生物学的利用能が低い薬物に関して、表面積を増大させる、即ち、粒径を縮小することにより生物学的利用能を上昇させることができるという原理に基づいて開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が、高分子の架橋マトリックス上に支持されている、10〜1,000nmのサイズ範囲の粒子を有する薬剤処方を記述している。米国特許第5,145,684号は、薬物を、表面変性剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に微粉砕し、次に液体媒体中に分散させることにより、極めて高い生物学的利用能を示す薬剤処方が得られる、薬剤処方の製造を記述している。
【0146】
本組成物は、一般に、少なくとも1つの薬学的に許容しうる賦形剤と組合せた、式(I)の化合物よりなる。許容しうる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、そして式(I)の化合物の治療上の利点に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者には一般に利用可能な、任意の固体、液体、半固体、又はエーロゾル組成物の場合には、気体の賦形剤であってよい。
【0147】
固体の製剤賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどを含む。液体及び半固体の賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、並びに石油、動物油、植物油又は合成起源の油を含む種々の油、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射液のための好ましい液体担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールを含む。
【0148】
エーロゾルの剤形に本発明の化合物を分散させるために、圧縮ガスを使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【0149】
他の適切な製剤賦形剤及びこれらの処方は、「Remingtonの製剤科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、E.W. Martin編(Mack Publishing Company、第18版、1990年)に記載されている。
【0150】
処方中の本化合物のレベルは、当業者に使用される最大範囲の中で変化させることができる。典型的には、この処方は、重量パーセント(wt%)に基づいて、全処方に対して約0.01〜99.99wt%の式(I)の化合物を含み、そして残りは1つ以上の適切な製剤賦形剤である。好ましくは、本化合物は、約1〜80wt%のレベルで存在する。式(I)の化合物を含む代表的な薬剤処方を、実施例8に記述する。
【0151】
当該分野における通常の熟練者は、その技能及び本開示を顧慮すれば、どのように適切な処方を製造するかを決定するのに何も困難はない。
【0152】
【実施例】
実施例で使用する略語を次に定義する:「HCl」は塩酸、「DMF」はジメチルホルムアミド、「NaOH」は水酸化ナトリウム、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「THF」はテトラヒドロフラン、「BINAP」は2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル。
【0153】
実施例1
4−〔N,N−(ベンジル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン(1−42)の合成
【0154】
【化14】
【0155】
工程1
ジクロロメタン30mlに溶解した4−(メチルチオ)アニリン5.0ml(40.19mmol)とトリエチルアミン8.4ml(60.28mmol)に、4−フルオロベンジルブロミド5.0ml(40.19mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕チオアニソール3.10gを、回収された出発材料と共に得た。
【0156】
工程2
DMF2mlに溶解した4−〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕チオアニソール100mg(0.40mmol)に、臭化ベンジル76mg(0.44mmol)、続いてNaH 19mg(0.80mmol)を加えた。混合物を50℃に温め、48時間撹拌し、水でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗4−〔N,N−(ベンジル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕チオアニソール70mg(0.207mmol)を得た。
【0157】
工程3
粗4−〔N,N−(ベンジル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕チオアニソールをメタノール1.5mlに溶解し、OXONE(登録商標)254mg(0.414mmol)を加えた。反応を室温で12時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、4−〔N,N−(ベンジル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン36mgを得た。
【0158】
実施例2
4−〔N,N−(ピロリジン−3−イル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン(1−40)の合成
【0159】
【化15】
【0160】
工程1
DMF4mlに溶解した4−フルオロフェニルメチルスルホン500mg(2.87mmol)に、3−アミノピロリジン247mg(2.87mmol)、続いて炭酸カリウム793mg(5.74mmol)を加えた。混合物を70℃に加熱し、48時間撹拌した。室温に冷却して、混合物を酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、4−(ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルメチルスルホン708mg(1H NMRによると純粋)を得た。
【0161】
工程2
4−(ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルメチルスルホン(2.96mmol)をTHF5mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート645mg(2.96mmol)を加えた。1時間後、混合物を酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、ジクロロメタン/ヘキサンから生成物を結晶化して、4−(N−BOC−ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルメチルスルホン461mg(1H NMRによると純粋)を得た。
【0162】
工程3
DMF4mlに溶解した4−(N−BOC−ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルメチルスルホン(1.35mmol)に、4−フルオロベンジルブロミド168μl(1.35mmol)、続いてNaH62mg(2.70mmol)を加えた。混合物を70℃に温め、48時間撹拌し、次に水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン/ヘキサンから生成物を結晶化して、4−〔N,N−(N−BOC−ピロリジン−3−イル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン380mg(1H NMRにより純粋;融点174.4〜178.0℃)を得た。分析:C23H29FN2O4S・0.5H2Oの計算値:C, 60.37; H, 6.61; N, 6.12、実測値:C, 60.61; H, 6.40; N, 6.34。(1−38)
【0163】
ジクロロメタン5mlに溶解した4−〔N,N−(N−BOC−ピロリジン−3−イル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン200mg(0.45mmol)に、トリフルオロ酢酸2mlを加えた。反応を室温で3時間撹拌し、ジクロロメタンと飽和NaHCO3水溶液に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、4−〔N,N−(ピロリジン−3−イル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン148mg(1H NMRによると純粋;融点124.0〜124.3℃)を得た。分析:C18H21FN2O2Sの計算値:C, 62.05; H, 6.07; N, 8.04、実測値:C, 61.29; H, 6.00; N, 7.92。(1−40)
【0164】
工程1において3−アミノピロリジンを適切なアミンに代えることを除いて、実施例2の手順に従って、表1の化合物1−21、1−24〜1−30、1−32、1−36〜1−41及び1−43を得た。
【0165】
工程1において3−アミノピロリジンをn−ブチルアミンに、工程3において4−フルオロベンジルブロミドを適切な臭化アラルキルに代えることを除いて、実施例2の手順に従って、表1の化合物1−23及び1−47〜1−54を得た。
【0166】
実施例3
4−〔N,N−(ブチル)(チオフェン−2−イルメチル)アミノ〕フェニルメチルスルホン(1−22)の合成
【0167】
【化16】
【0168】
工程1
DMF5mlに溶解した4−フルオロフェニルメチルスルホン1.0g(5.74mmol)に、ブチルアミン840μl(11.48mmol)、続いて炭酸カリウム873mg(6.31mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、48時間撹拌した。室温に冷却して、混合物を酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4−(ブチルアミノ)フェニルメチルスルホン600mg(1H NMRによると純粋)を得た。
【0169】
工程2
ジクロロメタン5mlに溶解した4−(ブチルアミノ)フェニルメチルスルホン250mg(1.1mmol)と2−チオフェンカルボキシアルデヒド103μlに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム350mg(1.65mmol)、続いて酢酸50μlを加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。HPLCクロマトグラフィーにより精製して、4−〔N,N−(ブチル)(チオフェン−2−イルメチル)アミノ〕フェニルメチルスルホン(1−22)58mgを得た。
【0170】
実施例4
4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン(1−35)の合成
【0171】
【化17】
【0172】
工程1
DMF20mlに溶解した4−フルオロフェニルメチルスルホン8.28g(47.52mmol)に、2−(メチルチオ)エチルアミン5.20g(57.03mmol、1.2当量)、続いて炭酸カリウム13.13g(95.04mmol、2当量)を加えた。混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却して、混合物を酢酸エチルとブライン分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより、4−〔2−(メチルチオ)エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン5.53g(1H NMRによると純粋)を得た。
【0173】
工程2
DMF10mlに溶解した4−〔2−(メチルチオ)エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン2.5g(10.19mmol)に、4−フルオロベンジルブロミド1.26ml(10.19mmol)及びNaH468mg(20.38mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4−〔N,N−(メチルチオエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン2.44g(1H NMRによると純粋)を得た。
【0174】
工程3
MeOH40mlに溶解した4−{N,N−〔2−(メチルチオ)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン2.44g(6.91mmol)に、OXONE(登録商標)8.5g(13.83mmol)、続いてH2O5mlをゆっくりと加えた。室温で7時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2から生成物を結晶化して、4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン600mg(1H NMRにより純粋、融点168.6〜172.7℃)を得た。
【0175】
工程1において2−(メチルチオ)エチルアミンを2−(メチルチオ)プロピルアミンに代えることを除いて、実施例4の手順に従って、4−{N,N−〔3−(メチルスルホニル)プロピル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン(1−33)を得た。
【0176】
工程1において2−(メチルチオ)エチルアミンを2−(エチルチオ)エチルアミンに代えることを除いて、実施例4の手順に従って、4−{N,N−〔2−(エチルスルホニル)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン(融点109.6〜110.7℃)を得た。分析:C18H22FNO4S2の計算値:C, 54.12; H, 5.55; N, 3.51、実測値:C, 53.72; H, 5.48; N, 3.58。(1−34)
【0177】
工程3において4−フルオロベンジルブロミドを2,4−ジフルオロベンジルブロミドに代えることを除いて、実施例4の手順に従って、4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン(融点149.4〜150.4℃)を得た。分析:C17H19F2NO4S2・0.25H2Oの計算値:C, 50.05; H, 4.82; N, 3.43、実測値:C, 50.04; H, 4.63; N, 3.45。(1−44)
【0178】
工程2において4−フルオロベンジルブロミドを適切な臭化アラルキルに代えることを除いて、実施例4の手順に従って、表1の化合物1−31、1−46、1−55、1−56及び1−71を得た。
【0179】
実施例5
4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(ピリジン−2−イルメチル)アミノ}フェニルメチルスルホン(1−45)の合成
【0180】
【化18】
【0181】
工程1
ジクロロメタン25mlに溶解した4−(メチルチオ)アニリン2.0ml(16.07mmol)に、3−ピリジンカルボキシアルデヒド1.52ml(16.07mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム5.11g(24.11mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、酢酸エチルとブラインに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、4−〔(ピリジン−2−イルメチル)アミノ〕チオアニソール3.70g(1H NMRによると純粋)を得た。
【0182】
工程2
N,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解した4−〔(ピリジン−2−イルメチル)アミノ〕チオアニソール500mg(2.17mmol)に、メチルビニルスルホン230mg(2.17mmol)、続いて水素化ナトリウム50mg(2.17mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、酢酸エチルとブラインに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(ピリジン−2−イルメチル)アミノ}チオアニソールを収率98%(730mg)で得て、それは1H NMRによると純粋であった。
【0183】
工程3
メタノール10mlに溶解した4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(ピリジン−2−イルメチル)アミノ}チオアニソール718mg(2.13mmol)に、オキソン2.62g(4.27mmol)、続いて水500μlを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、1NNaOHを水相が中性になるまで加えた。次に有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(ピリジン−2−イルメチル)アミノ}フェニルメチルスルホンを収率57%(446mg)(1H NMRによると純粋)で得た。
【0184】
工程1において3−ピリジンカルボキシアルデヒドを適切な臭化へテロアラルキルに代えることを除いて、実施例5の手順に従って、表1の化合物1−57〜1−59、1−63、1−64、1−66及び1−67を得た。
【0185】
工程1において3−ピリジンカルボキシアルデヒドを適切な臭化アラルキルに代えて、そして工程2においてメチルビニルスルホンを適切なビニルスルホンに代えることを除いて、実施例5の手順に従って、表1の化合物1−80及び1−81を得た。
【0186】
実施例6
4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−ブロモベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン(1−12)の合成
【0187】
【化19】
【0188】
工程1
DMF100mlに溶解した4−(メチルチオ)アニリン8.94ml(1.83mmol)に、NaH1.72g(71.67mmol)を0℃で、続いてメチルビニルスルホン6.29ml(71.80mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌し、MeOHでクエンチし、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、HCl(1M)水溶液(2×100ml)、次に水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル1:1)により精製して、4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチルチオール(3.60g)を黄色の固体として得た。
【0189】
工程2
MeOH200mlとTHF50ml中の4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチルチオール(3.60g;14.67mmol)の溶液を0℃に冷却し、温水50ml中のOXONE(登録商標)13.57g(22.07mmol)の混合物を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。OXONE(登録商標)固体を濾取し、濾液を濃縮した。濃縮の間に褐色の固体が沈殿し、それを濾取して、4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン(2.38g)を得た。
【0190】
工程3
DMF20ml中の4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン(0.80g;2.88mmol)の溶液に、NaH0.104g(4.33mmol)、続いて4−ブロモベンジルブロミド1.25ml(9.21mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、MeOHでクエンチし、濃縮した。残渣を分取TLC(ヘキサン:酢酸エチル1:2)により精製して、生成物4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−ブロモベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン0.765gを白色の泡状物として得た。
【0191】
工程3において4−ブロモベンジルブロミドを適切な臭化アラルキルに代えるか、又は臭化へテロアラルキルに代えることを除いて、実施例6の手順に従って、表1の化合物1−1〜1−11、1−13〜1−20、1−62及び1−75を得た。
【0192】
実施例7
4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−エトキシベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン(1−65)の合成
【0193】
【化20】
【0194】
工程1
DMF100mlに溶解した4−(メチルチオ)アニリン8.94ml(1.83mmol)に、NaH1.72g(71.67mmol)を0℃で、続いてメチルビニルスルホン6.29ml(71.80mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌し、MeOHでクエンチし、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、HCl(1M)水溶液(2×100ml)、次に水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル1:1)により精製して、4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチルチオール(3.60g)を黄色の固体として得た。
【0195】
工程2
MeOH200mlとTHF50ml中の4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチルチオール(3.60g;14.67mmol)の溶液を0℃に冷却し、温水50ml中のOXONE(登録商標)13.57g(22.07mmol)の混合物を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。OXONE(登録商標)固体を濾取し、濾液を濃縮した。濃縮の間に褐色の固体が沈殿し、それを濾取して、4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン(2.38g)を得た。
【0196】
工程3
無水CH2Cl2中の4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン(0.548g;1.97mmol)及び4−エトキシベンゾイルクロリド0.73g(3.95mmol)の溶液にピリジン0.32ml(3.95mmol)を加えた。混合物を45℃に温め、14時間撹拌した。
【0197】
反応混合物を濃縮し、分取TLC(ヘキサン:酢酸エチル1:3)により精製して、4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−エトキシベンゾイル)アミノ}フェニルメチルスルホン(0.664g)を白色の泡状物として得た。
【0198】
上記の生成物4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−エトキシベンゾイル)アミノ}フェニルメチルスルホン(0.42g;0.98mmol)を無水トルエン20mlに溶解し、BH3・Me2S(10.0〜10.2M)錯体0.098ml(0.98mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら18時間還流し、NaHCO3水溶液(8ml)でクエンチした。トルエン層を分離し、水層をCH2Cl2(3×100ml)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取プレート(ヘキサン:酢酸エチル1:2)により精製して、生成物4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−エトキシベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン(0.143g)を白色の泡状物として得た。
【0199】
実施例8
4−〔N,N−(4−メチルスルホニルフェニル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン(1−68)及び4−〔N,N−(4−メチルチオフェニル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン(1−69)の合成
【0200】
【化21】
【0201】
工程1
トルエン2ml中の4−ブロモフェニルメチルスルホン150mg(0.64mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O) 7.8mg(2%)、BINAP10.6mg(4%)及びCs2CO3277mg(0.85mmol)に4−(メチルチオ)アニリン63.5μl(0.51mmol)を加えた。混合物をN2下で100℃に加熱し、48時間撹拌した。混合物を冷却し、エーテルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4−(4−メチルスルホニルフェニルアミノ)フェニルメチルスルフィド128mg(1H NMRによると純粋)を得た。
【0202】
工程2
DMF3ml中の4−(4−メチルスルホニルフェニルアミノ)フェニルメチルスルフィド191mg(0.65mmol)に水素化ナトリウム27mg(0.68mmol)を加えた。混合物をN2下で15分間撹拌し、次にp−フルオロベンジルブロミド122μl(0.98mmol)を加えた。混合物を18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4−〔N,N−(4−メチルスルホニルフェニル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルフィド118mg(1H NMR及びLCMSによると純粋)を得た。
【0203】
工程3
メタノール3ml中の4−〔N,N−(4−メチルスルホニルフェニル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルフィド138mg(0.34mmol)とオキソン423mg(0.69mmol)に水3滴(10容量%)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4−〔N,N−(4−メチルスルホニルフェニル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン115mg(1H NMR及びLCMSによると純粋)を得た。
【0204】
実施例9
4−〔N,N−(3−オキソブチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン(1−70)の合成
【0205】
【化22】
【0206】
工程1
CH2Cl250ml中の4−メチルチオアニリン2.9ml(23mmol)と4−フルオロベンジルブロミド2.9ml(23mmol)にトリエチルアミン6.5ml(47mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4−(4−フルオロベンジルアミノ)フェニルメチルスルフィド2.2g(1H NMRによると純粋)を得た。
【0207】
工程2
ジオキサン1mlとリン酸緩衝液〔1:4 KH2PO4/K2HPO4、pH7〕1ml中の4−(4−フルオロベンジルアミノ)フェニルメチルスルフィド100mg(0.40mmol)に、メチルビニルケトン40μl(0.48mmol)を滴加した。二相性混合物を室温で18時間撹拌した。別のメチルビニルケトン40μl(0.48mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物をエーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製したが、分離は起きなかった。粗生成物4−〔N,N−(3−オキソブチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルフィド55mgを直接工程3で使用した。
【0208】
工程3
メタノール2ml中の4−〔N,N−(3−オキソブチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルフィド55mg(0.17mmol)に、オキソン215ml(0.35mmol)及び水2滴(10容量%)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで展開する分取TLCにより精製して、4−〔N,N−(3−オキソブチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン5.4mg(1H NMR及びLCMSによると純粋)を得た。
【0209】
実施例10
4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−メチルベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(2−2)及び4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−メチルベンジル)アミノ〕−N−(4−メトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミド(2−1)
【0210】
【化23】
【0211】
工程1
アニリン25ml(274mmol)の0℃のジクロロメタン(300ml)溶液に、パラトルイルクロリド16ml(123mmol)を10分間かけて加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、エーテル200mlで処理し、直ちに濾過した。濾液を1MHCl(2×50ml)、0.1MNaOH(2×50ml)及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。パラメチルベンズアニリド(17.3g)を褐色の固体として得て、それを直接使用した。
【0212】
工程ii)及びiii)
クロロスルホン酸(5ml)を窒素雰囲気下で0℃に冷却し、パラメチルベンズアニリド(850mg、4.0mmol)で処理した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、氷浴で再冷却し、氷約25g、飽和重炭酸ナトリウム約100ml及びジクロロメタン約50mlに溶解したビス(パラメトキシベンジル)アミン(J. Org. Chem. 1992, 57, 7056に従って調製、1.1g、4.4mmol)で処理した。二相性混合物を室温で16時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。1:3酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−〔(4−メチルベンゾイル)アミノ〕〔N,N−ビス(4−メトキシベンジル)〕ベンゼンスルホンアミド1.4gを得た。
【0213】
工程iv)
4−〔(4−メチルベンゾイル)アミノ〕〔N,N−ビス(4−メトキシベンジル)〕ベンゼンスルホンアミド(1.4g、2.6mmol)をトルエン(60ml)に溶解し、ボランメチルスルフィド錯体(0.57ml、5.7mmol)で処理し、2時間加熱還流した。冷却して、混合物をNa2SO4(H2O)10でクエンチし、pH4緩衝液と酢酸エチルに分配し、MgSO4で乾燥させた。2:3酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−〔(4−メチルベンジル)アミノ〕〔N,N−ビス(4−メトキシベンジル)〕ベンゼンスルホンアミド1.03gを得た。
【0214】
工程v)
4−〔(4−メチルベンジル)アミノ〕〔N,N−ビス(4−メトキシベンジル)〕ベンゼンスルホンアミド(1.03g、2.6mmol)をDMF6mlに室温で溶解し、メチルビニルスルホン(0.175ml、2.0mmol)及び水素化ナトリウム(95%、60mg、2.4mmol)を加えた。反応を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、1:4アセトン/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−メチルベンジル)アミノ〕〔N,N−ビス(4−メトキシベンジル)〕ベンゼンスルホンアミド935mgを得た。
【0215】
工程vi)
4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−メチルベンジル)アミノ〕〔N,N−ビス(4−メトキシベンジル)〕ベンゼンスルホンアミド(730mg、1.17mmol)をジクロロメタン(5ml)に室温で溶解し、トリフルオロ酢酸(5ml)で処理した。6時間後、揮発物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。Na2SO4で乾燥させ、揮発物を除去し、続いて、混合物を2:3酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に溶離した生成物は、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−メチルベンジル)アミノ〕−N−(4−メトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミド(276mg)、融点85.7〜86.6℃であった。次に溶離した生成物は、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−メチルベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(184mg)、融点169.1〜170.0℃であった。分析:C17H22N2O4S2(H2O)0.6の計算値:C, 53.34; H, 5.77; N, 6.91、実測値:C, 53.33; H, 5.74; N, 7.30。
【0216】
工程1においてp−トルイルクロリドを4−フルオロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例10の手順に従って、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロべンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミドを無定形のガラスとして得た。分析:C17H19FN2O4S2の計算値:C, 49.73; H, 4.96; N, 7.25、実測値:C, 49.39; H, 4.96; N, 6.86。(2−3)
【0217】
工程1においてp−トルイルクロリドを2,4−ジフルオロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例10の手順に従って、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(2,4−ジフルオロべンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド、融点152.9〜153.2℃を得た。(2−4)
【0218】
実施例11
3−〔N,N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−6−イルメチルスルホン(1−60)
【0219】
【化24】
【0220】
DMF8mlに溶解した2−ブロモ−5−ニトロピリジン2.0g(9.85mmol)の溶液に、ナトリウムチオメトキシド690mg(9.85mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、2−メチルチオ−5−ニトロピリジン1.13g(1H NMRによると純粋)を得た。
【0221】
アセトン20mlと4M酢酸アンモニウム150mlに溶解した2−メチルチオ−5−ニトロピリジン646mg(3.796mmol)を含有する分液漏斗に、CH2Cl2/THFに溶解したTiCl31M溶液26.57ml(26.57mmol)を加えた。混合物を5分間振とうし、酢酸エチルを加え、分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物5−アミノ−2−メチルチオピリジン185mg(1H NMRによると純粋)を得た。
【0222】
ジクロロメタン8mlに溶解した4−フルオロベンズアルデヒド344μl(3.20mmol)と5−アミノ−2−メチルチオピリジン449mg(3.20mmol)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.11g(5.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、5−〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−2−イルメチルスルフィド320mg(1H NMRによると純粋)を得た。
【0223】
N,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解した5−〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−2−イルメチルスルフィド320mg(1.29mmol)に、メチルビニルスルホン137mg(1.29mmol)、続いて水素化ナトリウム30mg(1.29mmol)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、酢酸エチルとブラインに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2/ヘキサンから結晶化させて、生成物5−〔N,N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−2−イルメチルスルフィド447mg(1H NMRによると純粋)を得た。
【0224】
メタノール5mlに溶解した5−〔N,N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−2−イルメチルスルフィド447mg(1.26mmol)に、オキソン1.55g(2.52mmol)、続いて水500μlを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、1NNaOHを水相が中性になるまで加えた。次に有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物5−〔N,N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−2−イルメチルスルホン387mgを得た。
【0225】
実施例12
2−〔N,N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−5−イルメチルスルホン(1−61)
【0226】
【化25】
【0227】
工程1
濃H2SO424ml中の10%H2O216mlの溶液に、0℃で、2−アミノ−5−ブロモピリジン2.34gの溶液を撹拌しながら滴加した。次に氷浴を取り外し、室温に温めた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、沈殿した生成物5−ブロモ−2−ニトロピリジン1.62gを真空濾過により回収した。
【0228】
工程2
DMF10mlに溶解した5−ブロモ−2−ニトロピリジン1.0g(4.93mmol)の溶液に、ナトリウムチオメトキシド379mg(5.42mmol)、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O) 569mg(0.493mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物5−メチルチオ−2−ニトロピリジン318mg(1H NMRによると純粋)を得た。
【0229】
工程3
アセトン10mlに溶解した5−メチルチオ−2−ニトロピリジン318mg(1.86mmol)に、HClに溶解したTiCl3 1M溶液7.44ml(7.44mmol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、酢酸エチルと1NNaOHに中性になるまで分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物2−アミノ−5−メチルチオピリジン225mg(1H NMRによると純粋)を得た。
【0230】
工程4
ジクロロメタン6mlに溶解した4−フルオロベンズアルデヒド112μl(1.05mmol)と2−アミノ−5−メチルチオピリジン147mg(1.05mmol)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム334mg(1.57mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物2−〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−5−イルメチルスルフィド185mg(1H NMRによると純粋)を得た。
【0231】
工程5
N,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解した2−〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−5−イルメチルスルフィド185mg(0.744mmol)に、メチルビニルスルホン80mg(0.744mmol)、続いて水素化ナトリウム17mg(0.744mmol)を加えた。混合物を室温で0.25時間撹拌し、酢酸エチルとブラインに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物2−〔N,N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−5−イルメチルスルフィド262mgを得た。
【0232】
工程6
メタノール3mlに溶解した2−〔N,N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−5−イルメチルスルフィド262mg(0.74mmol)に、オキソン939mg(1.53mmol)、続いて水500μlを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、1NNaOHを水相が中性になるまで加えた。次に有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物2−〔N,N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−5−イルメチルスルホン271mgを得た。
【0233】
実施例13
(4−エトキシベンジル)(3−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)(2−メタンスルホニルエチル)アミン(1−72)の合成
【0234】
【化26】
【0235】
工程1 (3−フルオロ−4−チオメチルニトロベンゼン):
ジメチルホルムアミド65ml中の3,4−ジフルオロニトロベンゼン(5.0g)の溶液を、ナトリウムチオメトキシド(3.0g)で一度に処理した。窒素下、周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ヘキサン/酢酸エチル(1/1)で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。乾燥させた有機層をシリカゲルパッドを通して濾過し、続いて溶媒を除去して、3−フルオロ−4−チオメチルニトロベンゼン3.98g(固体)を得て、それを特性評価しないで続けて使用した。
【0236】
工程2 (3−フルオロ−4−チオメチルアニリン):
上記のニトロベンゼンの一部(3.0g)をアセトン40mlに溶解し、塩化チタン(III)(50ml、HCl中1.0M)で処理した。窒素下、周囲温度で3時間撹拌した後、反応をNaOH(1M水溶液)、次に重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で注意深くクエンチした。3回に分けた酢酸エチルで抽出を実施し、次に生成物を水相で、3回に分けた5%HCl水溶液により洗浄した。水性洗浄液を過剰量のNaOH(1M)水溶液で塩基性にした後、生成物を酢酸エチルに抽出した。乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した後、3−フルオロ−4−チオメチルアニリン1.6gを油状物として回収した。この物質を更に精製又は特性評価しないで使用した。
【0237】
工程3 ((4−エトキシベンジル)−(3−フルオロ−4−メチルチオフェニル)アミン):
上記のアニリン(0.51g、3.24mmol)及び4−エトキシベンズアルデヒド(0.50g、3.33mmol)を1,2−ジクロロエタン(3ml)に溶解した。氷酢酸5滴を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、5.7mmol)を加えた。周囲温度で週末にかけて撹拌した後、溶液をシリカゲルパッドに直接注ぎ、ヘキサン中の20%酢酸エチルで溶離した。生成物を含有する画分から溶媒を除去して、目的の(4−エトキシベンジル)(3−フルオロ−4−メチルチオフェニル)アミン(1.0g、1H NMRにより4−エトキシベンズアルデヒドで汚染されていることが示された)を油状物として得て、それを続けて使用して下記に詳述する最終生成物にした。
【0238】
工程4 (4−エトキシベンジル)(3−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)(2−メタンスルホニルエチル)アミン:
DMF10ml中の上記の(4−エトキシベンジル)(3−フルオロ−4−メチルチオフェニル)アミン(0.40g)を、メチルビニルスルホン(0.35g)、続いて水素化ナトリウム(0.12g、鉱油中60%分散)で処理した。窒素下、周囲温度で3時間撹拌した後、反応を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2回抽出)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。次に残渣をメタノール17mlで希釈し、水3mlを加えた。次にオキソン(1.6g)を冷却溶液(0℃)に加え、反応を室温に温めた。一晩撹拌した後、反応を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン中の33%酢酸エチルから出発し、ヘキサン中の50%酢酸エチルに変え、最後にヘキサン中の66%酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、溶媒を除去した後、最終生成物0.29gを固体として得た。融点56〜59℃。C19H24FNO5S2の計算値 C, 53.13; H, 5.63; N, 3.26、実測値:C, 52.81; H, 5.70; N, 3.28。
【0239】
工程3において4−エトキシベンズアルデヒドを4−フルオロベンズアルデヒドに代えることを除いて、上記の手順に従って、(4−フルオロベンジル)(3−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)(2−メタンスルホニルエチル)アミン(1−73)を得た。
【0240】
工程1において3,4−ジフルオロニトロベンゼンを2−ブロモ−5−ニトロアニソールに代え、工程3において4−エトキシベンズアルデヒドを4−フルオロベンズアルデヒドに代えることを除いて、上記の手順に従って、(4−フルオロベンジル)(4−メタンスルホニル−3−メトキシフェニル)(2−メタンスルホニルエチル)アミン(1−74)を得た。
【0241】
実施例14
4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(2−メトキシベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(2−9)
【0242】
【化27】
【0243】
工程1
4−フルオロフェニルスルホンアミド(1.4g)及び(2−チオメチル)エチルアミン(3g)の混合物を、窒素雰囲気下、120℃で4時間加熱し、次に混合物を160℃で2時間加熱した。得られた暗色の混合物を冷却し、SiO2(ヘキサン/酢酸エチル)のパッドを通して、4−〔(2−チオメチルエチル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド0.34gを白色の粉末として得た;1H NMR (DMSO) δ 2.1 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 6.5 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.6 (m, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.5 (m, 2H)。
【0244】
工程2
(CH2Cl)2中の4−〔(2−チオメチルエチル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(0.33g、1.34mmol)と2−メトキシベンゾイルクロリド(0.22ml、0.25g、1.5mmol)のスラリーを、1時間加熱還流した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をMPLC(85:15〜70:30 CH2Cl2/酢酸エチル)により精製して、4−〔(2−メチルチオエチル)(2−メトキシベンゾイル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド0.51g(100%)を無色のガラスとして得た;1H NMR δ 2.09 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.86 (t, 1H, J = 7.1), 7.2 (m, 4H), 7.72 (d, 2H, J = 7.1)。
【0245】
工程3
1MBH3・THF/THF溶液(6.8ml、6.8mmol)を、THF(5ml)中の4−〔(2−メチルチオエチル)(2−メトキシベンゾイル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(0.51g、1.34mmol)の溶液に加えた。18時間後、過剰量のBH3を、0.1MHClを加えてクエンチし、続いて混合物をCH2Cl2とNaHCO3に分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣をMPLC(CH2Cl2〜70:30CH2Cl2/酢酸エチル)により精製して、4−〔(2−メチルチオエチル)(2−メトキシベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド0.38g(77%)を明澄なガラスとして得た。
【0246】
工程4
H2O(5ml)中のOxone(登録商標)(1.6g、2.6mmol)の溶液を、MeOH(21ml)中の4−〔(2−メチルチオエチル)(2−メトキシベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(0.38g、1.0mmol)の0℃の溶液に加え、直ちに沈殿物を得た。1時間後、混合物をCH2Cl2とH2Oに分配した。水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣を高温CH2Cl2で粉砕し、冷却した後、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(2−メトキシベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド0.38g(92%)を白色の固体として得た;(m+H)+ 399。
【0247】
工程2において2−メトキシベンゾイルクロリドを4−エトキシベンゾイルクロリドに代え、工程4において2当量のオキソンを1当量のオキソンに代えることを除いて、実施例14の手順に従って、4−{N,N−〔2−(メチルスルフィニル)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホンを得た(1−78)、(m+H)+ 395。
【0248】
工程2において2−メトキシベンゾイルクロリドを4−フルオロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例14の手順に従って、4−〔(2−メチルチオエチル)(4−フルオロベンゾイル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得;1H NMR δ 2.16 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.8 (br s, 2H), 6.90 (dd, 2H, J = 8.6, 8.6), 7.21 (d, 2H, J = 8.6), 7.32 (dd, 2H, J = 5.3, 8.9), 7.81 (d, 2H, J = 8.5)、そして4−〔(2−メチルチオエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(2−5)を白色の固体として得た;1H NMR δ 2.16 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.6 (br s, 2H), 6.1 (br s, 2H), 6.67 (d, 2H, J = 9.1), 7.01 (dd, 2H, J = 8.7, 8.7), 7.15 (dd, 2H, J = 5.3, 8.8), 7.70 (d, 2H, J = 9.1)。
【0249】
工程2において2−メトキシベンゾイルクロリドを4−エトキシベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例14の手順に従って、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−エトキシベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(2−6)を白色の固体として得た;(m+H)+ 413。
【0250】
工程2において2−メトキシベンゾイルクロリドを2−フルオロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例14の手順に従って、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(2−フルオロベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(2−7)を白色の固体として得た;(m+H)+ 387。
【0251】
工程2において2−メトキシベンゾイルクロリドを2,6−ジフルオロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例14の手順に従って、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(2,6−ジフルオロベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(2−8)を白色の固体として得た;(m+H)+ 405。
【0252】
工程2において2−メトキシベンゾイルクロリドを2−クロロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例14の手順に従って、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(2−クロロベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(2−10)を白色の固体として得た;(m+H)+ 403。
【0253】
実施例15
4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕−N−エチルベンゼンスルホンアミド(2−12)
【0254】
【化28】
【0255】
工程1
CH2Cl2(9ml)中の4−〔(2−メチルチオエチル)(4−フルオロベンゾイル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(0.32g、0.88mmol)、塩化アセチル(0.069ml、76mg、0.97mmol)及びEt3N(0.13ml、97mg、0.96mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。冷却した後、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をMPLC(CH2Cl2〜60:40CH2Cl2/酢酸エチル)により精製して、4−〔(2−メチルチオエチル)(4−フルオロベンゾイル)アミノ〕−N−アセチルベンゼンスルホンアミド0.29g(81%)を無色のガラスとして得た;1H NMR δ 2.03 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.90 (dd, 2H, J= 7.5, 7.5), 7.24 (d, 2H, J = 9.0), 7.32 (dd, 2H, J = 3.0, 9.0), 7.92 (d, 2H, J = 9.0), 9.1 (br s, 1H)。
【0256】
工程2
1MBH3・THF/THF溶液(7.0ml、7.0mmol)を、THF(8ml)中の4−〔(2−メチルチオエチル)(4−フルオロベンゾイル)アミノ〕−N−アセチルベンゼンスルホンアミド(0.29g、0.69mmol)の撹拌している溶液に加えた。18時間後、過剰量のBH3を、0.1MHClを加えてクエンチし、続いて混合物をCH2Cl2とNaHCO3に分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣をMPLC(CH2Cl2〜90:10CH2Cl2/酢酸エチル)により精製して、4−〔(2−メチルチオエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕−N−エチルベンゼンスルホンアミド0.16g(59%)を無色のガラスとして得た;1H NMR δ 1.09 (t, 3H, J = 7.5), 2.16 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.37 (t, 1H, J = 6.0), 4.62 (s, 2H), 6.69 (d, 2H. J = 9.0), 7.04 (dd, 2H, J = 4.5, 7.5), 7.15 (dd, 2H, J = 6.0, 9.0), 7.66 (d, 2H, J = 7.5)。
【0257】
工程3
H2O(2ml)中のOxone(登録商標)(0.54g、0.88mmol)の溶液を、MeOH(8ml)中の4−〔(2−メチルチオエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕−N−エチルベンゼンスルホンアミド(0.13g、0.34mmol)の0℃の溶液に加え、直ちに沈殿物を得た。1時間後、混合物をCH2Cl2とH2Oに分配した。水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕−N−エチルベンゼンスルホンアミド0.14g(100%)を淡色のガラス;(m+H)+ 415として得た。
【0258】
実施例16
4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(2−フルオロベンジル)アミノ〕−N−(2−フルオロベンジル)ベンゼンスルホンアミド(2−11)
【0259】
【化29】
【0260】
工程1
CH2Cl2(12ml)中の4−〔(2−チオメチルエチル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(0.30g、1.2mmol)、2−フルオロベンゾイルクロリド(0.29ml、0.39g、2.4mmol)及びEt3N(0.34ml、0.25g、2.4mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。冷却した後、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をMPLC(CH2Cl2〜75:25CH2Cl2/酢酸エチル)により精製して、4−〔(2−メチルチオエチル)(2−フルオロベンゾイル)アミノ〕−N−(2−フルオロベンゾイル)ベンゼンスルホンアミド0.20g(33%)を無色のガラスとして得た;1H NMR δ 2.13 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.80 (t, 1H, J = 9.0), 7.06 (t, 1H, J = 7.5), 7.17 (dd, 1H, J = 7.5, 12.0), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.36 (t, 1H, J = 7.5), 7.59 (m, lH), 7.97 (t, IH, J = 7.5), 8.02 (d, 2H, J = 9.0), 9.02 (d, 1H, J = 15.0)。
【0261】
4−〔(2−メチルチオエチル)(4−フルオロベンゾイル)アミノ〕−N−アセチルベンゼンスルホンアミドを4−〔(2−メチルチオエチル)(2−フルオロベンゾイル)アミノ〕−N−(2−フルオロベンゾイル)ベンゼンスルホンアミドに代えることを除いて、実施例15、工程2の手順に従って、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(2−フルオロベンジル)アミノ〕−N−(2−フルオロベンジル)ベンゼンスルホンアミドを淡色のガラスとして得た;(m+H)+ 495。
【0262】
実施例17
2−フルオロ−5−{〔(4−メタンスルホニルフェニル)(3−メタンスルホニルプロピル)アミノ〕メチル}フェノール(1−79)
【0263】
【化30】
【0264】
2,4,6−コリジン3mlに溶解した(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)(4−メタンスルホニルフェニル)(3−メタンスルホニルプロピル)アミン(3−ピリジンカルボキシアルデヒドを4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒドに代えることを除いて実施例5の方法に従って調製)694mg(1.67mmol)に、ヨウ化リチウム402mg(3.01mmol)を加えた。混合物を150℃で3時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと1NHClに分配した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、アセトン/ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、2−フルオロ−5−{〔(4−メタンスルホニルフェニル)(3−メタンスルホニルプロピル)アミノ〕メチル}フェノール169mgを得た;(m+H)+ = 401。
【0265】
実施例18
(4−エトキシベンジル)(4−メタンスルホニルフェニル)チオフェン−3−イルメチルアミン(1−76)の合成
【0266】
【化31】
【0267】
工程1
ジクロロメタン25mlに溶解した4−(メチルチオ)アニリン5.0ml(40.19mmol)に、4−エトキシベンズアルデヒド5.59ml(40.19mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム12.78g(60.28mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルとブラインに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させて、(4−エトキシベンジル)(4−メチルスルファニルフェニル)アミン7.87g(1H NMRによると純粋)を得た。
【0268】
工程2
ジクロロメタン5mlに溶解した(4−エトキシベンジル)−(4−メチルスルファニルフェニル)アミン200mg(0.731mmol)に、3−チオフェンカルボキシアルデヒド68μl(0.731mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム232mg(1.09mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルとブラインに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、(4−エトキシベンジル)(4−メチルスルファニルフェニル)チオフェン−3−イルメチルアミン241mg(1H NMRによると純粋)を得た。
【0269】
工程3
メタノール6mlに溶解した(4−エトキシベンジル)(4−メチルスルファニルフェニル)チオフェン−3−イルメチルアミン241mg(0.652mmol)に、 OXONE(登録商標)800mg(1.3mmol)、続いて水600μlを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、1NNaOHを水相が中性になるまで加えた。次に有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。(4−エトキシベンジル)(4−メタンスルホニルフェニル)チオフェン−3−イルメチルアミンを収率92%(240mg)で得て、それは1H NMRによると純粋であった。
【0270】
工程2において2−チオフェンカルボキシアルデヒドを4−イミダゾールカルボキシアルデヒドに代えることを除いて、実施例18の手順に従って、(4−エトキシベンジル)(1H−イミダゾール−4−イルメチル)(4−メタンスルホニルフェニル)アミンを得た。(m+H)+ = 385(1−77)
【0271】
実施例19
下記は、式(I)の化合物を含有する医薬配合物の代表例である。
錠剤配合物
下記の成分を十分に混合し、単一の溝を付した(single scored)錠剤に圧縮した。
【0272】
【表3】
【0273】
カプセル剤配合物
下記の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填した。
【0274】
【表4】
【0275】
懸濁剤配合物
下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【0276】
【表5】
【0277】
注射用配合物
下記の成分を混合して、注射用配合物を形成した。
【0278】
【表6】
【0279】
実施例20
インビトロにおけるCOXI及びCOXIIの阻害
インビトロにおける本発明の化合物のCOXI及びCOXII阻害活性を、部分的に精製したCOXI及びCOXII酵素(J. Barnett 等、 Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994)の記載と同様にして調製)を使用して測定した。
【0280】
COXI及びCOXIIサンプルを、2mMEDTA及び10%グリセリンを含有するTris−HCl緩衝剤(50mMTris−HCl、pH7.9)で希釈し、最初に2mMフェノールで5分間、次に1μMのヘマチンで更に5分間インキュベートして再構成した。再構成したCOXI又はCOXII酵素125μlを、DMSO2〜15μlに溶解した本発明の化合物、又はキャリアービヒクル(対照サンプル)と共に、振とう水浴中、室温で10分間プレインキュベートした。酵素反応は、1−〔14C〕アラキドン酸25μl(80,000〜100,000cpm/tube;最終濃度20μM)を加えて開始させ、反応を更に45秒間続けさせた。反応を、2NHCl100μl及び水750μlを加えて停止させた。反応混合物のアリコート(950μl)を、予めメタノール2〜3mlで洗浄し、蒸留水5〜6mlで平衡させた1mlC18 Sep-Pakカラム(J.T. Baker, Phillipsburg, NJ)に装填した。酸素化生成物を、アセトニトリル/水/酢酸(50:50:0.1、v/v)3mlで定量的に溶離し、溶出液中の放射能をシンチレーション計数管で測定した。本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【0281】
幾つかの本発明の化合物のCOX阻害活性(IC50で表示、COX酵素の50%阻害を引き起こす濃度をアッセイした)は下記である。
【0282】
【表7】
【0283】
実施例21
抗炎症活性
本発明の化合物の抗炎症活性を、Winter C. Aらにより"Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs" Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547, (1962)に記載された方法の修正を使用して、ラットのカラゲニン誘発の足浮腫(paw edema)の阻害を測定することにより決定した。このアッセイは、大多数のNSAIDの抗炎症活性の第一次インビボスクリーンとして使用され、ヒトに対する効力を予測すると考えられている。簡潔には、塩化ナトリウム0.9%、ナトリウムカルボキシメチルセルロース0.5%、ポリソルベート80 0.4%、ベンジルアルコール0.9%及び蒸留水97.3%を含有する水性ビヒクル中の溶液又は懸濁液として調製した試験材料を、雌ラットに1ml容量で経口投与した。対照ラットはビヒクルのみを受けた。1時間後、0.9%生理食塩水中のカラゲニン(Type IV Lambda, Sigma Chemical Co.)の0.5%溶液0.05mlを右後足の足底(subplantar)領域に注射した。3時間後、ラットを二酸化炭素雰囲気下で安楽死させ、後足を距腿関節(tatso-crural)で切断することにより除去し、左及び右足の重量を測定した。左足に対する右足の重量の増加が各動物で得られ、各群の平均増加を計算した
。試験材料の抗炎症活性を、ビヒクル投与対照群と比較した試験群の後足の重量の増加に対する阻害率として表した。
【0284】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【0285】
実施例22
インビボにおけるエイコサノイド合成の阻害
炎症を起こした組織においてインビボでのエイコサノイド(プロスタグランジンE2)合成を阻害する本発明の化合物の活性は、Futaki, M.らの "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation" J. Pharm. Pharmacol. 45, 753-755, (1993)、及びMasferrer, J. L.らの "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic" Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91, 3228-3232, (1994)に記載された方法の修正を使用して、ラットにおけるカラゲニン誘発炎症(エアーポウチモデル)により測定できる。このアッセイにおいて、エアーポウチをラット中に作成し、エアーポウチ滲出液のPGE2濃度をエンザイムイムノアッセイにより測定した。簡潔には、雄ラットをCO2:O2(60:40)混合物を使用して麻酔し、その後、滅菌空気20mlを無菌条件下で背部の近位領域に皮下注射した。この滅菌空気の注射により皮下「エアーポウチ」が作成された。翌日、更なる滅菌空気10mlを、同じ技術を使用して既に形成された嚢(ポウチ)に注入した。塩化ナトリウム0.9%、ナトリウムカルボキシメチルセルロース0.5%、ポリソルベート80 0.4%、ベンジルアルコール0.9%及び水97.3%を含有する水性ビヒクル中の溶液又は懸濁液として、試験材料を、1ml/100g体重の容量で経口投与した。対照ラットはビヒクルのみを受けた。30分後、カラゲニン(Sigma, Lambda Type IV)の0.5%溶液5mlをエアーポウチに注入した。化合物を投与した3〜6時間後、ラットを安楽死させた。0.9%滅菌生理食塩水中にインドメタシン10μg/l及び5.4mMEDTAを含有する溶液10mlをエアーポウチに注入し、エアーポウチを切開して、滲出液を採取した。滲出液の総量を記録し、製造者の説明書に従って、サンプルを、PGE2及び6−ケトPGF1にはELISA (Titerzyme(登録商標), PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) を用いて、TxB2にはラジオイムノアッセイ(New England Nuclear Research, Boston MA, Catalog No. NEK-037)を用いて分析した。
【0286】
PGE2の平均濃度を各群で計算した。試験材料の抗炎症活性を、対照群と比較した試験群のPGE2形成に対する阻害率として表した。
【0287】
実施例23
鎮痛活性
本発明の化合物の鎮痛活性は、Randall, L. O.及びSelitto, J. J.の "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue" Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4, 409, (1957)、及びGansらの "Anti Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmcol. Exp. Ther., 254, No. 1, 180, (1990)に記載された方法の修正を使用して測定できる。このアッセイでは、雄Sprague Dawleyラットに、脱イオン水(Sigma, St. Louis)中のビール酵母20% 0.1mlを左後足の足底領域に注射した。2時間後、塩化ナトリウム0.9%、ナトリウムカルボキシメチルセルロース0.5%、ポリソルベート80 0.4%、ベンジルアルコール0.9%及び水97.3%を含有する水性ビヒクル中の溶液又は懸濁液として、試験材料を、1ml/100g体重の容量で経口投与した。対照ラットはビヒクルのみを受けた。1時間後、後足をBasile Analgesy-Meter (Ugo Biological Research Apparatus, イタリア, Model # 7200)のプラットフォーム上に置いて、ラットの後足の背部に機械力を適用した。本発明の化合物の鎮痛活性は、また、Winter C.A.及びNuss, G.W.の"Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Anti-inflammatory Drugs" Arthritis Rheum., 9, 394-403, (1966)、及びWinter, C.A.、Kling P.J.、 Tocco, D.J.及びTanabe, K. の "Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678-685, (1979)で記載されたように、炎症を起こした足関節の圧縮又は収縮に対する動物の声応答により疼痛を評価する、ラットのアジュバント誘発関節炎痛モデルを使用して測定できる。
Claims (16)
- 式(I):
Aは、−(CR2)n−(ここで、nは、1、2又は3であり、そしてRは、独立に水素又はアルキルである)であり;
Bは、場合により置換されているフェニル又はヘテロアリールであり;
X及びYは、独立に、CH又は窒素であり;
R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルチオ置換フェニル、アルキルスルホニル置換フェニル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル又はアルキルカルボニルアルキルであり;
R2は、アルキル、又はNR13R14(ここで、
R13は、水素又はアルキルであり;
R14は、水素、アルキル、又はアラルキルである)であり;
R3は、水素、アルキル、ハロ、又はアルコキシであり、
ここで、「アルキル」は、1〜6個の炭素原子からなる直鎖飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子からなる分岐鎖飽和一価炭化水素基を意味し、
「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子からなる直鎖飽和二価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子からなる分岐鎖飽和二価炭化水素基を意味し、
「アルコキシ」は、OR基(ここで、Rは、前記アルキルである)を意味し、
「アルキルチオ置換フェニル」は、1〜4個のアルキルチオ基で置換されている、フェニル基を意味し、
「アルキルスルホニル置換フェニル」は、1〜4個のアルキルスルホニル基で置換されている、フェニル基を意味し、
「アラルキル」は、−RaRb基(ここで、Raは、前記アルキレン基であり、そしてRbは、フェニル基である)を意味し、
「シクロアルキル」は、3〜7個の環原子からなる飽和一価環状炭化水素基を意味し、
「シクロアルキルアルキル」は、−RaRb基(ここで、Raは、前記アルキレン基であり、そしてRbは、前記シクロアルキル基である)を意味し、
「ハロアルキル」は、1個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されている前記アルキルを意味し、
「ヘテロアルキル」は、−ORa、及び−S(O)nRd(ここで、nは、0〜2の整数であり、Raは、水素又は前記アルキルであり、Rdは、水素(ただしnが、0である場合)又は前記アルキルである)から独立に選択される、1個、2個又は3個の置換基を持つ、前記アルキル基を意味し(ただし、該ヘテロアルキル基の結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介する)、
「ヘテロアリール」は、N、O、又はSから選択される1個、2個、又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がCである、少なくとも1個の芳香環を有する、5〜12個の環原子からなる一価の単環式又は二環式基を意味し(ただし、該ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にある)、これは場合により、前記アルキル、ハロ、ヒドロキシ又は前記アルコキシから選択される、1〜4個の置換基で独立に置換され、
「ヘテロアラルキル」は、−RaRb基(ここで、Raは、前記アルキレン基であり、そしてRbは、前記ヘテロアリール基である)を意味し、
「ヘテロシクリル」は、1個又は2個の環原子が、O、NR(ここで、Rは、独立に水素又は前記アルキルである)又はS(O)n(ここで、nは、0〜2の整数である)から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCである(ここで、1個又は2個のC原子は、場合によりカルボニル基により置換されていてもよい)、3〜8個の環原子からなる飽和又は不飽和の非芳香族環状基を意味し、
「ヘテロシクリルアルキル」は、−RaRb基(ここで、Raは、前記アルキレン基であり、そしてRbは、前記ヘテロシクリル基である)を意味し、
「場合により置換されているフェニル」は、場合により、前記アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、前記アルコキシ、前記ハロアルキル又は−COOR(ここで、Rは、水素、前記アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)から選択される、1〜4個の置換基で独立に置換されているフェニル環を意味する〕で表される化合物、並びにその個々の異性体、異性体の混合物、及び薬学的に許容しうる塩の群から選択される化合物(但し、下記の化合物;
4−ジベンジルアミノベンゼンスルホンアミド;及び
4−ジベンジルアミノ−3−メチル−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドは除外される)。 - R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアルキルであり;
R2が、アルキル、又はNR13R14(ここで、
R13は、水素又はアルキルであり;
R14は、水素又はアルキルである)である、請求項1記載の化合物。 - R3が、水素であり、そして
X及びYの少なくとも一方が、CHである、請求項1又は2記載の化合物。 - R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、ヘテロアルキルである、請求項4記載の化合物。
- R1が、アルキルスルホニルアルキルである、請求項5記載の化合物。
- R2が、アルキル又はNR13R14(ここで、R13及びR14は、水素である)である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- Aが、−(CH2)−である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R1が、アルキルスルホニルアルキルであり;Bが、場合により置換されているフェニルであり;そしてX及びYが、CHである、請求項1又は2記載の化合物。
- R2が、アルキル又はNH2である、請求項1、2又は9記載の化合物。
- Aが、−(CH2)−である、請求項1、2、9又は10記載の化合物。
- 治療上有効量の請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- プロスタグランジンG/Hシンターゼインヒビターの投与により治療可能な、哺乳動物における疾患を処置するための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物を含むことを特徴とする薬剤の製造のための、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 疾患が、炎症性疾患、アルツハイマー病又は自己免疫疾患である、請求項13記載の使用。
- 炎症性疾患が、筋炎、滑膜炎、関節炎(慢性関節リウマチ及び変形性関節症)、痛風、強直性脊椎炎及び滑液包炎から選択される、請求項14記載の使用。
- 自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス及びI型糖尿病から選択される、請求項14記載の使用。
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