ES2247132T3 - P-(sulfonil) aril y heteroaril aminas. - Google Patents

P-(sulfonil) aril y heteroaril aminas.

Info

Publication number
ES2247132T3
ES2247132T3 ES01943280T ES01943280T ES2247132T3 ES 2247132 T3 ES2247132 T3 ES 2247132T3 ES 01943280 T ES01943280 T ES 01943280T ES 01943280 T ES01943280 T ES 01943280T ES 2247132 T3 ES2247132 T3 ES 2247132T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
compound
amino
cycloalkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01943280T
Other languages
English (en)
Inventor
Nancy Elisabeth Krauss
Taraneh Mirzadegan
David Bernard Smith
Keith Adrian Murray Walker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2247132T3 publication Critical patent/ES2247132T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto elegido entre el grupo de compuestos representados por la fórmula (I) en la que A es -(CR2)n-, en el que n es 1, 2 ó 3 y R con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo; B es arilo o heteroarilo; X e Y, con independencia, son CH o nitrógeno; R1 es alquilo, alquenilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilo sustituido por alquiltio, arilo sustituido por alquilsulfonilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilo o alquilcarbonilalquilo; R2 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarboni35 lalquilo, arilo, aralquilo o NR13R14, en el que R13 es hidrógeno o alquilo; R14 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, acilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aminoalquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi o alcoxi; y ésteres, carbamatos de grupos funcionales hidroxi de los compuestos de la fórmula (I), isómeros individuales, mezclas de isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición que se excluyan los compuestos siguientes: 4-{N, N-(bencil)(1-ciclohexil-4-piperidil)amino}fenil-4-metoxifenilsulfona; 4-{N, N-(3-nitrobencil)(1-ciclohexil-4-piperidil)amino}fenil-4-metoxifenilsulfona; 4-[N, N-[{1-(4-cianofenilmetil)-5-metil-imidazol-2-il}-metil](ciclopropilmetil)amino]-2metil-fenilfenilsulfona; 4-bencilamino-bencenosulfonamida; 4-[(bencil)(etil)amino]-N-acetil-bencenosulfonamida; 4-[(butil)(3-fenilpropil)amino]-3-nitro-N, N-butil-(fenilpropil)bencenosulfonamida; 3-nitro-4-metilbencilamino-N-metil-N-estearil-benceno-sulfonamida y 4-dibencilamino-3-metil-N, N-dimetil-bencenosulfonamida.

Description

p-(sulfonil)-aril y heteroaril-aminas.
Esta invención se refiere a compuestos antiinflamatorios y analgésicos, en especial a ciertas p-(sulfonil)-aril y heteroaril-aminas, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a métodos para su utilización y a métodos para la obtención de estos compuestos.
En la patente US-4 277 492 (Dow Chemical) se describen ácidos 4-bis((metilmetil)amino)bencenosulfónicos y a sus sales farmacéuticamente aceptables, útiles como agentes antivíricos.
En la patente US-4 857 530 (Warner-Lambert) se describen 4(3H)-quinazolinonas sustituidas en posición 6, que inhiben la enzima timidilato-sintasas y, de este modo, son útiles como agentes anticancerosos.
En la patente US-5 538 976 (Yamanouchi Pharmaceutical) se describen compuesto amino terciario sustituidos, uno de los sustituyentes es un anillo pirimidina, un anillo piridazina, un anillo triazina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos tienen actividad inhibidora de aromatasa y son útiles como agentes profilácticos y/o terapéuticos para el cáncer de mama, la mastopatía, la endometriosis, la hipertrofia prostática, etcétera.
En el documento WO 98/25893 (Athena Neurosciences) se describen arilsulfonamidas que tienen actividad de inhibidores de la fosfolipasa A_{2}, inhibidores de la liberación de citocina e inhibidores de la neurodegeneración.
En el documento WO 98/50029 (Universidad de Pittsburgh) se publican ciertas bencenosulfonamidas sustituidas como inhibidores de la proteína-isoprenil-transferasas.
En el documento EP-757 037 A2 (Ono Pharmaceutical) se publican ciertos bencenosulfonil-aminoácidos como inhibidores de metaloproteinasa.
En el documento WO 98/01425 (Schering Corporation) se describen piperidinas 1,4-disustituidas como antagonistas muscarínicos.
En un primer aspecto, esta invención proporciona compuestos elegidos entre el grupo de compuestos representados por la fórmula (I):
1
fórmula I
en la que
A es -(CR_{2})_{n}-, en el que n es 1, 2 ó 3 y R con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo;
B es arilo o heteroarilo;
X e Y, con independencia, son CH o nitrógeno;
R^{1} es alquilo, alquenilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilo sustituido por alquiltio, arilo sustituido por alquilsulfonilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilo o alquilcarbonilalquilo;
el significado preferido de R^{1} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroarilo;
R^{2} es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, aralquilo o NR^{13}R^{14}, en el que
R^{13} es hidrógeno o alquilo;
R^{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, acilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aminoalquilo;
el significado preferido de R^{2} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, aralquilo o NR^{13}R^{14}, en el que
R^{13} es hidrógeno o alquilo;
R^{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aminoalquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi o alcoxi; y
ésteres, carbamatos de grupos funcionales hidroxi de los compuestos de la fórmula (I), isómeros individuales, mezclas de isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición que se excluyan los compuestos siguientes:
4-{N,N-(bencil)(1-ciclohexil-4-piperidil)amino}fenil-4-metoxifenilsulfona;
4-{N,N-(3-nitrobencil)(1-ciclohexil-4-piperidil)amino}fenil-4-metoxifenilsulfona;
4-[N,N-[{1-(4-cianofenilmetil)-5-metil-imidazol-2-il}-metil](ciclopropilmetil)amino]-2-metil-fenilfenilsulfona;
4-bencilamino-bencenosulfonamida;
4-[(bencil)(etil)amino]-N-acetil-bencenosulfonamida;
4-[(butil)(3-fenilpropil)amino]-3-nitro-N,N-butil-(fenilpropil)bencenosulfonamida;
3-nitro-4-metilbencilamino-N-metil-N-estearil-benceno-sulfonamida y
4-dibencilamino-3-metil-N,N-dimetil-bencenosulfonamida.
Son también preferidos los compuestos que se mencionan en el siguiente apartado (i), que son compuestos definidos antes [estos se mencionarán en lo sucesivo como (A)], en los que:
R^{3} es hidrógeno; y
X e Y son, ambos, CH.
Otros compuestos preferidos son:
(ii)
El compuesto de (i), en el que B es arilo.
(iii)
El compuesto de (ii), en el que B es fenilo opcionalmente sustituido.
(iv)
El compuesto de (iii), en el que R^{1} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroarilo.
(v)
El compuesto de (iv), en el que R^{1} es heteroalquilo.
(vi)
El compuesto de (v), en el que R^{1} es alquilsulfonilalquilo.
(vii)
El compuesto de (vi), en el que R^{2} es alquilo.
(viii)
El compuesto de (vii), en el que A es -(CH_{2})-.
(ix)
El compuesto de (vi), en el que R^{2} es NR^{13}R^{14}, en el que R^{13} y R^{14} son hidrógeno.
(x)
El compuesto de (ix), en el que A es -(CH_{2})-.
(xi)
El compuesto de (i), en el que B es heteroarilo.
(xii)
El compuesto de (xi), en el que R^{1} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroarilo.
(xiii)
El compuesto de (xii), en el que R^{1} es heteroarilo.
(xiv)
El compuesto de (xiii), en el que R^{1} es alquilsulfonilalquilo.
(xv)
El compuesto de (xiv), en el que R^{2} es alquilo.
(xvi)
El compuesto de (xv), en el que A es -(CH_{2})-.
(xvii)
El compuesto de (xiv), en el que R^{2} es NR^{13}R^{14}, en el que R^{13} y R^{14} son hidrógeno.
(xviii)
El compuesto de (xvii), en el que A es -(CH_{2})-.
(xix)
El compuesto de (A), en el que R^{3} es hidrógeno; y uno de X e Y es N.
(xx)
El compuesto de (xix), en el que B es arilo.
(xxi)
El compuesto de (xx), en el que B es fenilo opcionalmente sustituido.
(xxii)
El compuesto de (xxi), en el que R^{1} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroarilo.
(xxiii)
El compuesto de (xxii), en el que R^{1} es heteroalquilo.
(xxiv)
El compuesto de (xxiii), en el que R^{1} es alquilsulfonilalquilo.
(xxv)
El compuesto de (xxiv), en el que R^{2} es alquilo.
(xxvi)
El compuesto de (xxv), en el que A es -(CH_{2})-.
(xxvii)
El compuesto de (xxiv), en el que R^{2} es NR^{13}R^{14}, en el que R^{13} y R^{14} son hidrógeno.
(xxviii)
El compuesto de (xxvii), en el que A es -(CH_{2})-.
(xxix)
El compuesto de (xix), en el que B es heteroarilo.
(xxx)
El compuesto de (xxix), en el que R^{1} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroarilo.
(xxxi)
El compuesto de (xxx), en el que R^{1} es heteroarilo.
(xxxii)
El compuesto de (xxxi), en el que R^{1} es alquilsulfonilalquilo.
(xxxiii)
El compuesto de (xxx), en el que R^{2} es alquilo.
(xxxiv)
El compuesto de (xxxii), en el que A es -(CH_{2})-.
(xxxv)
El compuesto de (xxx), en el que R^{2} es NR^{13}R^{14}, en el que R^{13} y R^{14} son hidrógeno.
(xxxvi)
El compuesto de (xxxiv), en el que A es -(CH_{2})-.
(xxxvii)
El compuesto de (A), en el que:
R^{1} es alquilsulfonilalquilo;
B es arilo; y
X e Y son CH.
(xxxviii)
El compuesto de (xxxvii), en el que R^{2} es alquilo.
(xxxix)
El compuesto de (xxxviii), en el que A es -(CH_{2})-.
(xxxx)
El compuesto de (xxxvii), en el que R^{2} es NH_{2}.
(xxxxi)
El compuesto de (xxxvii), en el que A es -(CH_{2})-.
En un segundo aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, esta invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad de un mamífero que pueda tratarse mediante la administración de un inhibidor de la sintasa de la prostaglandina-G/H, en particular una enfermedad inflamatoria o autoinmune.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona procesos para la obtención de compuestos de la fórmula (I).
A menos que se diga lo contrario, los siguientes términos utilizados en la descripción y en las reivindicaciones tienen los significados indicados a continuación:
"Acilo" significa el grupo -C(O)R', en el que R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo monovalente saturado y lineal de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, p.ej. metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, tert-butilo, pentilo y similares.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares.
"Alquenilo" significa un resto hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace, p.ej. etenilo, propenilo y similares.
"Alquinilo" significa un resto hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono que contiene por lo menos un triple enlace, p.ej. etinilo, propinilo y similares.
"Alcoxi", "ariloxi", "aralquiloxi" y "heteroaralquiloxi" significan un resto -OR, en el que R es alquilo, arilo, aralquilo y heteroaralquilo, respectivamente, definidos en esta descripción, p.ej. metoxi, fenoxi, benciloxi, piridin-2-ilmetiloxi y similares.
"Alcoxicarbonilalquilo" significa un resto -R^{a}C(O)R^{b}, en el que R^{a} es un grupo alquileno, ya definido antes, y R^{b} es un grupo alcoxi, ya definido antes, p.ej. metoxicarboniletilo, etoxicarbonilbutilo y similares.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo monocíclico monovalente o aromático bicíclico de 6 a 10 átomos en el anillo, que está sustituido con independencia de una a cuatro veces por sustituyentes, con preferencia por uno, dos o tres sustituyentes, elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo). El término arilo incluye más específicamente, pero no se limita a: fenilo, bifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo y los derivados de los mismos.
"Arilo sustituido por alquiltio" significa un resto hidrocarburo aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, de 6 a 10 átomos en el anillo, que está sustituido de una a cuatro veces por restos alquiltio.
"Arilo sustituido por alquilsulfonilo" significa un resto hidrocarburo aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, de 6 a 10 átomos en el anillo, que está sustituido de una a cuatro veces por restos alquilsulfonilo.
"Aralquilo" significa un resto -R^{a}R^{b}, en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo arilo, ya definidos, p.ej. bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo y similares.
"Aralquenilo" significa un resto -R^{a}R^{b}, en el que R^{a} es un grupo alquenileno y R^{b} es un grupo arilo, ya definidos, p.ej. 3-fenil-2-propenilo y similares.
"Arilheteroalquilo" significa un resto -R^{a}R^{b}, en el que R^{a} es un grupo heteroalquileno y R^{b} es un grupo arilo, ya definidos, p.ej. 2-hidroxi-2-fenil-etilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-2-fenil-etilo y similares.
"Cicloalquilo" significa un resto hidrocarburo cíclico monovalente y saturado de tres a siete carbonos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con independencia entre sí por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o -C(O)R (en el que R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, acilamino- mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxi, alcoxi o fenilo opcionalmente sustituido). El término cicloalquilo incluye más específicamente por ejemplo al ciclopropilo, ciclohexilo, fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, 2-carboxiamidociclohexilo, 2-dimetilaminocarbonil-ciclohexilo y similares.
"Cicloalquil-alquilo" significa un resto -R^{a}R^{b}, en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo cicloalquilo, ya definidos, p.ej. ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo, 3-ciclohexil-2-metilpropilo y similares.
"Haloalquilo" significa un alquilo sustituido por uno o varios átomos de halógeno, iguales o diferentes, p.ej.
-CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3} y similares e incluye además aquellos grupos alquilo tales como los perfluoralquilos, en los que todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de flúor.
"Heteroalquilo" significa un resto alquilo, ya definido antes, que tiene uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es un átomo de carbono del resto heteroalquilo. R^{a} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido o mono- o di-alquilcarbamoílo. R^{b} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo o aralquilo. R^{c} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, mono- o di-alquilcarbamoílo o alquilsulfonilo. R^{d} es hidrógeno (con la condición de que n sea 0), alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxialquilo o hidroxialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, entre otros, el 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo, benciloximetilo, 2-metilsulfonil-etilo.
"Heteroarilo" significa un resto monovalente, monocíclico o bicíclico, de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo se halla en el anillo aromático. El anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con independencia entre sí de una a cuatro veces por sustituyentes, con preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo,
-COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(C'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son, con independencia entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo). El término heteroarilo incluye más específicamente, pero sin limitarse a ellos: al piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindililo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo o benzotienilo y derivados de los mismos.
"Heteroaralquilo" significa un resto -R^{a}R^{b}, en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heteroarilo, ya definidos antes, p.ej. el piridin-3-ilmetilo, 3-(benzofuran-2-il)propilo, 3-tieniletilo, imidazol-4-ilmetilo y similares.
"Heteroaralquenilo" significa un resto -R^{a}R^{b}, en el que R^{a} es un grupo alquenileno y R^{b} es un grupo heteroarilo, ya definidos, p.ej. el 3-(piridin-3-il)propen-2-ilo y similares.
"Heterociclilo" significa un resto cíclico no aromático, saturado o insaturado, de 3 a 8 átomos en el anillo, en el que uno dos átomos del anillo son heteroátomos elegidos entre O, NR (en el que R con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo) y S(O)_{n} (en el que n es un número entero de 0 a 2), los demás átomos del anillo son C, en los que uno o dos átomos de C pueden estar opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido y con independencia entre sí por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre alcoxi, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' son con independencia hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo). El término heterociclilo incluye más específicamente pero sin limitarse a ellos: el tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, 2-pirrolidon-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, 1-óxido de tiomorfolino, 1,1-dióxido de tiomorfolino, pirrolidinilo y derivados de los mismos.
"Heterociclilalquilo" significa un resto -R^{a}R^{b}, en el que R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heterociclilo, ya definidos, p.ej. el tetrahidropiran-2-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-iletilo, 3-piperidinilmetilo y similares.
"Heteroalquileno" significa un resto hidrocarburo divalente saturado lineal de una a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, que tiene uno, dos o tres sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre -OR^{a}, -NR^{b}R^{c} y -S(O)_{n}R^{d} (en el que n es un número entero de 0 a 2), en el que R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} tienen los significados definidos antes para un resto heteroalquilo. Los ejemplos incluyen al 2-hidroxietano-1,2-diilo, 2-hidroxipropano-1,3-diilo y similares.
"Cicloalquilo heterosustituido" significa un grupo cicloalquilo en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino y SO_{n}R (en el que n es un número entero entre 0 y 2, cuando n es 0, R es hidrógeno o alquilo y cuando n es 1 ó 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino o hidroxialquilo). Los ejemplos incluyen al 4-hidroxiciclohexilo, 2-aminociclohexilo, etc.
"Cicloalquilo sustituido por heteroalquilo" significa un grupo cicloalquilo en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con independencia entre sí por grupos heteroalquilo, dando por supuesto que el grupo heteroalquilo está unido al grupo cicloalquilo a través de un enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen al 1-hidroximetil-ciclopent-1-ilo, 2-hidroximetil-ciclohex-2-ilo y similares.
"Heterociclilo sustituido por heteroalquilo" significa un grupo heterociclilo en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con independencia entre sí por grupos heteroalquilo, dando por supuesto que el grupo heteroalquilo está unido al grupo heterociclilo a través de un enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen al 4-hidroximetil-piperidin-1-ilo y similares.
"Hidroxialquilo" significa un resto alquilo, ya definido antes, sustituido por uno o varios, con preferencia por uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que un mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetil-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-hidroximetil-3-hidroxipropilo, con preferencia el 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-hidroximetil-2-hidroxietilo. Por consiguiente, tal como se emplea en esta descripción, el término "hidroxialquilo" define también a un subconjunto de grupos heteroalquilo.
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido con independencia entre sí de una a cuatro veces por sustituyentes, con preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (en el que R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (en el que n es un número entero de 0 a 5, R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilal-
quilo).
"Grupo saliente" tiene el significa asociado convencionalmente con este término en química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo que es capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halógeno (por ejemplo cloro, bromo, yodo), alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquilcarboniloxi (p.ej. acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluormetanosulfoniloxi, ariloxi (p.ej. 2,4-dinitrofenoxi), metoxi, N,O-dimetilhidroxilamino y simila-
res.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para fabricar una composición farmacéutica que es en general seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido, e incluye un excipiente que es aceptable para el uso veterinario y para el uso farmacéutico humano. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" empleado en la descripción y en las reivindicaciones incluye tanto un excipiente como varios excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen:
(a) las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butil-acético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o
(2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica, por ejemplo la etanolamina, la dietanolamina, la trietanolamina, la trometamina, la N-metilglucamina y similares.
"Profármaco" significa cualquier compuesto que libera "in vivo" el fármaco activo original de la fórmula (I) cuando dicho profármaco (prodrug) se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula (I) se obtienen modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de la fórmula (I) de tal manera que estas modificaciones puedan eliminar "in vivo" para liberar el compuesto original. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a: ésteres (p.ej. los derivados acetato, formiato y benzoato), los carbamatos (p.ej. el N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxilo de compuestos de la fórmula (I).
"Grupo protector" indica un conjunto de átomos que, cuando está fijado sobre un grupo reactivo de una molécula, enmascara, reduce o impide su reactividad. Los ejemplos de grupos protectores podrán encontrarse en T.W. Greene y P.G. Futs: Protective Groups in Organic Chemistry, 2ª ed., 1991, editorial Wiley; y en Harrison and Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vol. 1-8, 1971-1996, editorial John Wiley and Sons. Los grupos protectores representativos de amino incluyen los grupos formilo, acetilo, trifluoracetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), tert-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Los grupos protectores representativos de hidroxi incluye aquellos en los que el grupo hidroxi se acila o se alquila, por ejemplo los éteres de bencilo y de tritilo así como los éteres de alquilo, los éteres de tetrahidropiranilo, los éteres de trialquilsililo y los éteres de alilo.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:
(1) prevenir la enfermedad, es decir, conseguir que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a dicha enfermedad pero que todavía no experimenta ni manifiesta los síntomas de la misma;
(2) inhibir la enfermedad, es decir, interrumpir o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos; o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, producir una regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para conseguir el tratamiento de la misma. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en función del compuesto, de la enfermedad, de la gravedad de la misma, de la edad, peso, etc. del mamífero que se va a tratar.
"Opcional" u "opcionalmente" dentro de las definiciones anteriores significa que el acontecimiento o circunstancia que se describe a continuación puede ocurrir pero no necesariamente y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurren y los casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "grupo heterocíclico opcionalmente mono- o di-sustituido por un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente pero no de forma forzosa, y la descripción incluye las situaciones en las que el grupo heterocíclico está mono- o disustituido por un grupo alquilo y las situaciones en las que el grupo heterociclo no está sustituido por el grupo alquilo.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o en la secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo de otro se denominan "diastereoisómeros" y los que no son imágenes en el espejo que puedan sobreponerse se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo cuando dicho centro está unido a cuatro grupos diferentes, es posible la existencia de un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico, tal como se describe en las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog o por la manera en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se denomina dextrógira o levógira (es decir, los isómeros (+) y (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir en forma de enantiómero individual o en forma de mezcla de varios. Una mezcla que contenga la misma proporción de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden existir en forma estereoisomérica si poseen uno o varios centros asimétricos o un doble enlace con una sustitución asimétrica y, por ello, pueden producirse en forma de estereoisómeros individuales o en forma de mezclas. A menos que se indique lo contrario, la descripción incluye los estereoisómeros individuales y también las mezclas. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase el debate del capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ª edición, J. March, editorial John Wiley and Sons, Nueva York, 1992).
\newpage
La denominación y la numeración de los compuestos de esta invención se ilustra seguidamente.
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{1} es 2-(metilsulfonil)etilo, A es CH_{2}, B es 4-fluorfenilo, X es CH e Y es CH se llama 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)-etil](4-fluorbencil)amino}fenil-metil-sulfona;
en la que R^{3} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{1} es bencilo, A es CH_{2}, B es 4-fluorfenilo, X es CH e Y es CH se llama 4-[N,N-(bencil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona;
en la que R^{3} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{1} es 2-(metilsulfonil)etilo, A es CH_{2}, B es 4-fluorfenilo, X es nitrógeno e Y es CH se llama 2-{N,N-[2-(metilsulfonil)-etil](4-fluorbencil)amino}piridin-5-il-metil-sulfona;
en la que R^{3} es hidrógeno, R^{2} es NH_{2}, R^{1} es 2-metilsulfonil-etilo, A es CH_{2}, B es 4-metilfenilo, X es CH e Y es CH se llama 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(4-metil-bencil)amino]-bencenosulfonamida;
en la que R^{3} es flúor, R^{2} es metilo, R^{1} es 2-metilsulfonil-etilo, A es CH_{2}, B es 4-etoxi-fenilo, X es CH e Y es CH se llama (4-etoxi-bencil)-(3-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-(2-metanosulfonil-etil)-amina.
Los ejemplos representativos de esta invención son los siguientes:
I. Compuestos de la fórmula (I), en la que R^{2} es CH_{3} y los demás grupos se definen a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
3
4
5
6
7
8 
\newpage
II. Compuestos de la fórmula (I), en la que X e Y son CH, R^{3} es hidrógeno y los demás grupos se definen a continuación.
9
La definición más amplia de esta invención es la mencionada antes, pero son preferidos los compuestos de la fórmula (I) en la que: R^{1} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo; R^{2} es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o NR^{13}R^{14} en el que: R^{13} es hidrógeno o alquilo; R^{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aminoalquilo. Dentro de este grupo de compuesto son preferidos además ciertos compuestos de la fórmula (I).
En ciertas formas de ejecución preferidas, R^{3} es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución preferidas, A es -CH_{2}-, CH_{2}-CH_{2}- o -CH(CH_{3})-; con preferencia -CH_{2}-.
En ciertas formas de ejecución preferidas, X es CH e Y es CH.
En otras formas de ejecución preferidas, X es N e Y es CH.
En otras formas de ejecución preferidas, X es CH e Y es N.
En ciertas formas de ejecución preferidas, B es arilo, con preferencia fenilo opcionalmente sustituido.
En otras formas de ejecución preferidas, B es heteroarilo, con preferencia furilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo o piridazinilo.
En ciertas formas de ejecución preferidas, R^{1} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo; con mayor preferencia heteroalquilo, en especial alquilsulfonil-alquilo (p.ej. 2-metilsulfonil-etilo).
En ciertas formas de ejecución preferidas, R^{2} es alquilo, con mayor preferencia metilo.
En otras formas de ejecución preferidas, R^{2} es NH_{2}.
Un grupo especialmente preferido es el (II), en el que X e Y son CH.
Dentro de este grupo, en una forma preferida de ejecución, B es fenilo opcionalmente sustituido por restos elegidos entre halógeno, alcoxi y ciano, en especial monosustituido por flúor (p.ej. 4-fluorfenilo); R^{1} es alquilsulfoniletilo, en particular 2-metilsulfonil-etilo; y R^{2} es alquilo, en especial metilo o NH_{2}.
En otro grupo preferido dentro del (II), B es heteroarilo, con preferencia furilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo o piridazinilo; R^{1} es alquilsulfoniletilo, en especial 2-metilsulfonil-etilo; y R^{2} es alquilo, en especial metilo o NH_{2}.
Otro especialmente preferido es el (III), en el que R^{3} es hidrógeno y tanto X como Y son CH. Otro grupo especialmente preferido es el (IV), en el que R^{3} es hidrógeno y uno de X e Y es N.
Dentro de estos dos grupos, un subgrupo preferido es el (V), en el que B es arilo y en especial fenilo opcionalmente sustituido; y el subgrupo preferido es el (VI), en el que B es heteroarilo.
Dentro de estos dos subgrupos (V) y (VI), un subgrupo preferido es el (VII), en el que R^{1} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo o heteroalquilo; con mayor preferencia heteroalquilo, en especial alquilsulfonilalquilo.
Dentro de este subgrupo (VII), un subgrupo preferido es el (VIII), en el que R^{2} es alquilo, con mayor preferencia metilo; y otro subgrupo preferido es el (IX), en el que R^{2} es NR^{13}R^{14}, en el que R^{13} y R^{14} son hidrógeno.
Dentro de este subgrupo (X), un subgrupo preferido es el (XI), en el que A es -(CH_{2})-.
Otro grupo especialmente preferido es el (XII), en el que R^{1} es alquilsulfonilalquilo; B es arilo; y X e Y son CH.
Dentro de este grupo (XII), un subgrupo preferido es el (XIII), en el que R^{2} es alquilo; otro subgrupo preferido es el (XIV), en el que R^{2} es NH_{2} y otro subgrupo preferido es el (XV), en el que A es -(CH_{2})-.
Dentro de estos dos subgrupos (XIII) y (XIV), un subgrupo preferido es el (XVI), en el que A es -(CH_{2})-.
Otro grupo especialmente preferido es el (XVII), en el que R^{3} es hidrógeno y por lo menos uno de X e Y es CH.
Dentro de este grupo (XVII), un subgrupo preferido es el (XVIII), en el que B es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo y/o R^{1} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo, con mayor preferencia heteroalquilo, en especial alquilsulfonilalquilo; y/o R^{2} es alquilo o NR^{13}R^{14}, en el que R^{13} y R^{14} son hidrógeno; y/o A es -(CH_{2})-.
En páginas anteriores se ha señalado un gran número de diferentes preferencias de sustituyentes y atendiendo una cualquiera de estas preferencias de sustituyentes se obtiene un compuesto de la invención que es más preferido que otro, en el que no se hayan respetado las preferencias de sustituyentes. Sin embargo, estas preferencias de sustituyentes son independientes en general, aunque algunas preferencias se excluyen recíprocamente y respetar más de una de estas preferencias puede desembocar en un compuesto más preferido que otro, en el que se hayan respetado menos preferencias de sustituyentes. Los compuestos de la invención pueden obtenerse por los métodos representados en los siguientes esquemas de reacción.
Los materiales y reactivos de partida empleados para obtener estos compuestos son productos comerciales suministrados por proveedores tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA) o Sigma (St. Louis, MO), Lancaster Synthesis (Pelham, N.C.), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido) o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia siguiendo los procedimientos establecidos en los manuales de referencia, como son el Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (editorial John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4ª edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten obtener los compuestos de la invención y se pueden introducir varias modificaciones en estos esquemas que los expertos en la materia las intuirán con facilidad después de haber leído esta publicación.
Los materiales de partida y los productos intermedios de reacción pueden aislarse y purificarse, si se desea, empleando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la filtración, la destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse empleando medios convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas se llevan a cabo a presión atmosférica, en un intervalo de temperaturas comprendido entre -78ºC y 150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y 125ºC y con preferencia especial en torno a la temperatura ambiente, p.ej. a 20ºC.
En los esquemas A-H se describen métodos para generar los compuestos de la fórmula (I). Un experto en la materia advertirá que los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y B pueden estar presentes en forma protegida en cualquier punto de los esquemas y se pueden eliminar en el momento posterior que sea oportuno.
En el esquema A se describe la síntesis de un compuesto de la fórmula (I), en la que X e Y son CH y R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y B tienen los significados definidos en el resumen de la invención.
Esquema A
11
En el paso 1, por reacción de un compuesto fenilsulfonilo de la fórmula 1 (en la que Z es un grupo saliente apropiado, por ejemplo flúor o bromo) con una amina monosustituida de la fórmula 2 (en la que R^{1} tiene el significado definido en el resumen de la invención o un compuesto previo protegido del mismo) se obtiene el compuesto 4-aminofenilsulfonilo de la fórmula 3. La reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, con preferencia entre 50 y 80ºC y en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, trietilamina o similares. Los disolventes idóneos para la reacción son disolventes apróticos polares, por ejemplo DMF, DMSO, HMPA y similares. En general, los compuestos de la fórmula 1 son productos comerciales o que los expertos en la materia pueden sintetizar
fácilmente.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse a partir de un compuesto de la fórmula 3 por cualquiera de los tres pasos siguientes: paso 2a, 2b o 2c.
Tal como se indica en el paso 2a se puede obtener un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula 3 por aminación reductora. Por reacción del compuesto 3 con un aldehído de la fórmula 4a (en la que B tiene el significado definido en el resumen de la invención o un producto previo protegido del mismo) y un reductor idóneo (p.ej. un reductor hidruro, por ejemplo el NaBH(OAc)_{3}) se obtiene un compuesto de la fórmula (I) (en la que A es CH_{2}). Los disolventes idóneos para la reacción son los hidrocarburos halogenados, tales como el diclorometano, el dicloroetano y similares. Véase entre otros el ejemplo 3.
Como alternativa, tal como se indica en el paso 2b, puede obtenerse un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula 3 por alquilación nucleófila directa. Por reacción del compuesto 3 con un compuesto de la fórmula 4b (en la que B y A tienen los significados definidos en el resumen de la invención o un producto previo protegido de los mismos y Z es un grupo saliente apropiado, por ejemplo bromo o cloro) se obtiene un compuesto de la fórmula (I). La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo el hidruro sódico. Los disolventes idóneos para la reacción son disolventes apróticos polares, tales como el DMF, DMSO, HMPA y similares. Esta reacción se efectúa en una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 70ºC. Véase al respecto los ejemplos 2 y 4.
Como alternativa, tal como se representa en el paso 2c se puede obtener un compuesto de la fórmula (I) a partir de un compuesto de la fórmula 3 por acilación/reducción. Se hace reaccionar el compuesto 3 con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico de la fórmula 4c (en la que Z es un grupo saliente, tal como cloro u -OH y B tiene el significado definido en el resumen de la invención o un producto previo protegido del mismo). Si el compuesto de la fórmula 4c es un ácido carboxílico puede estar también presente un agente de unión, tal como el DCC. Después de esta acilación sigue la reducción empleando un reductor idóneo (por ejemplo un reductor hidruro, tal como el LAH, B_{2}H_{6}, BH_{3}DMS y similares) para obtener un compuesto de la fórmula (I) (en la que A es CH_{2}). Los disolventes idóneos para la reacción son disolventes polares anhidros, por ejemplo el THF, éter y similares.
Pueden añadirse pasos adicionales al esquema general A, si fuera necesario, para obtener el compuesto deseado de la fórmula (I). Como ejemplo de paso adicional, puede que sea necesario proteger los grupos funcionales de R^{1} del compuesto 3 antes de obtener un compuesto de la fórmula (I) con el paso 2a, 2b o 2c y después desproteger el grupo funcional. Por ejemplo, un grupo funcional amina del compuesto de la fórmula 3 puede protegerse por tratamiento de 3 con dicarbonato de di-tert-butilo y después se puede eliminar el grupo protector tert-butiloxi-carbonilo una vez realizado el paso 2. Los ejemplos de grupos protectores para utilizar en síntesis orgánicas se encontrará en los manuales de T.W. Greene y P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, 2ª ed., 1991, Wiley; y en Harrison and Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, volúmenes 1-8, 1971-1996, John Wiley and Sons. Estos pasos de protección/desprotección son bien conocidos por los expertos en la materia y no precisan de mayor explica-
ción.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse también por la modificación ulterior de un grupo funcional de un compuesto de la fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), en la que R^{1} es alquilsulfonilalquilo (p. ej. metilsulfoniletilo) pueden obtenerse por oxidación del correspondiente compuesto alquiltioalquilo, que a su vez puede obtenerse mediante el paso 1 por tratamiento de un compuesto de la fórmula 1 con la correspondiente alquiltioalquil-amina.
En el esquema B se describe una síntesis alternativa de un compuesto de la fórmula (I) por alquilación sucesiva de una amina aromática, 5, en la que X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y B tienen los significados definidos en el resumen de la invención o productos previos protegidos de los mismos, excepto que R^{2} no debe ser NR^{13}R^{14}.
\newpage
Esquema B
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1, por reacción de una amina aromática de la fórmula 5 con un agente alquilante nucleófilo de la fórmula 6 (en la que B y A tienen los significados definidos en el resumen de la invención o un compuesto previo protegido de los mismos y Z es un grupo saliente apropiado, por ejemplo bromo o cloro) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina (TEA) o diisopropiletilamina) se obtiene el compuesto de la fórmula 7. Los disolventes idóneos para esta reacción son el diclorometano, THF y similares.
En el paso 2 se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 7 con un agente alquilante de la fórmula 8 (en la que R^{1} tiene el significado definido en el resumen de la invención y Z es un grupo saliente apropiado, por ejemplo bromo o cloro) para obtener un compuesto de la fórmula 9. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, tal como el hidruro sódico. Los disolventes idóneos para la reacción son disolventes apróticos polares, tales como la DMF, DMSO, HMPA y similares.
En el paso 3, por oxidación de un compuesto de la fórmula 9 con un oxidante idóneo, tal como el peroximonosulfato potásico (OXONE™), MCPBA o similares se obtiene un compuesto de la fórmula (I). Los disolventes idóneos para esta reacción son alcoholes, tales como el metanol y el etanol. Véase al efecto el ejemplo 1.
En el esquema C se representa la síntesis de un compuesto de la fórmula (I), en la que X, Y, R^{2}, R^{3} y B tienen los significados definidos en el resumen de la invención (excepto que R^{2} no es NR^{13}R^{14}), A es -CH_{2}- y R^{1} es alquilsulfonilalquilo.
\newpage
Esquema C
13
En el paso 1 del esquema C, por reacción de un sulfuro de amina aromática de la fórmula 10 con un aldehído de la fórmula 11 y un reductor idóneo (por ejemplo el NaBH(OAc)_{3}) se obtiene un sulfuro aromático sustituido por amino de la fórmula 12.
En el paso 2 se hace reaccionar un sulfuro aromático de la fórmula 12 con una vinil-sulfona de la fórmula 13 en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, para obtener un sulfuro de la fórmula 14. Los disolventes idóneos para esta reacción sol disolventes apróticos polares, tales como la DMF, DMSO, HMPA y similares.
En el paso 3, por oxidación de un sulfuro de la fórmula 14 con un oxidante idóneo, por ejemplo el peroximonosulfato potásico (OXONE™), MCPBA o similares se obtiene un compuesto de la fórmula (I). Los disolventes idóneos para esta reacción son alcoholes, tales como el metanol o el etanol. Véase al respecto el ejemplo 5.
Los sulfuros de 4-anilino de la fórmula 10, en la que X e Y son, ambos, CH, son productos comerciales suministrados por ejemplo por Aldrich Chemical Co. Los sulfuros de amido-piridilo y los sulfuros de amino-piridazinilo de la fórmula 10, en la que uno de X e Y es N, pueden obtenerse a partir de las amino-piridinas y amino-piridazinas correspondientes por halogenación y alquilación con tiolatos, tal como se indica en el esquema C1.
Esquema C1
14
En el paso 1 se trata la amina heteroaromática con I_{2} en DMSO, del modo descrito en Heterocycles 1195, 1984, para obtener un producto yodado que se trata con NaSR_{2} en DMF en el paso 2 para desplazar el yodo y formar un compuesto de la fórmula 10, que se utiliza para el esquema C.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula 10, en la que uno de X e Y es N, pueden obtenerse también por tiolación de los correspondientes compuestos halo-nitro-heteroaromáticos y posterior reducción del grupo nitro a amina del modo indicado en el esquema C2.
Esquema C2
15
En el paso 1 se trata un compuesto bromo-nitro-heteroaromático con NaSR_{2} en DMF para desplazar el bromo y formar el correspondiente sulfuro heteroaromático. Se trata el sulfuro con TiCl_{3} en acetona y NH_{4}OAc del modo descrito en Chem. Soc. Perkin Trans. I, 673, 1990, para obtener un compuesto de la fórmula 10, que se utiliza en el esquema C.
Los compuestos intermedios de la fórmula 12 del esquema C pueden alquilarse también con un agente alquilante, R^{1}-Z, o someterse a una aminación reductora con un aldehído, RCHO, tal como se indica en el esquema D para obtener los correspondientes compuestos de la fórmula I después de efectuar una oxidación.
Esquema D
16
En el esquema E se describe una síntesis alternativa de un compuesto de la fórmula (I), en la que X e Y son CH, R^{2} es alquilsulfonilalquilo y R^{1}, R^{3}, A y B tienen los significados definidos en el resumen de la invención, en la que se introduce el grupo alquilsulfonilalquilo antes de introducir el grupo A-B.
Esquema E
17
En el paso 1, por reacción de un compuesto de la fórmula 5 con una vinilsulfona de la fórmula 13 en presencia de una base, por ejemplo el hidruro sódico, se obtiene un compuesto de la fórmula 15. Los disolventes idóneos para esta reacción son disolventes apróticos polares, tales como la DMF, DMSO, HMPA o similares.
En el paso 2, por oxidación de un compuesto de la fórmula 15 con un oxidante idóneo, tal como el peroximonosulfato potásico (OXONE™), MCPBA o similares, se obtiene una sulfona de la fórmula 16. Los disolventes idóneos para esta reacción son alcoholes, tales como el metanol y el etanol.
Los compuestos de la fórmula 16 pueden convertirse en compuestos de la fórmula (I) con arreglo al esquema A: pasos 2a, 2b o 2c, ver antes.
Los compuestos, en los que R^{2} es NH_{2}, pueden obtenerse por la secuencia representada en el esquema F.
\newpage
Esquema F
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso i) se acila un compuesto de la fórmula 5 con un cloruro de ácido de la fórmula 17 para obtener una amida que se clorosulfonila y se amina con la bis(p-metoxibencil)amina (PMB) en los pasos ii) e iii) para obtener la bencenosulfonamida de la fórmula 18.
En el paso iv), por reducción de la amida 18 se obtiene una amida que después se somete a la transformación de los pasos v) y vi) por alquilación con una vinil-sulfona para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que R^{1} es 2-alquilsulfonil-etilo, o por alquilación con R^{1}-Z o por aminación reductora con un aldehído, RCHO, ya descrita
antes.
Los compuestos adicionales, en los que R^{2} es NR^{13}R^{14} o NH_{2}, pueden obtenerse con arreglo a los esquemas G y H, respectivamente, tal como se indica a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema G
19
Por acilación de una para-metiltioetilamino-sulfonamida 19 en ausencia de base con un agente acilante BC(O)Cl en un disolvente inerte se obtiene el producto intermedio monoacilado 20. La posterior acilación del grupo sulfonamido 20 permite obtener el producto bisacilado 21, que después se reduce para obtener el compuesto intermedio 22. Por oxidación se obtiene el compuesto 23, es decir, un compuesto de la fórmula (I) en la que A = CH_{2} y R^{2} = NHR^{13} (R^{13} es alquilo).
Esquema H
20
Como alternativa, tal como se indica en el esquema H, puede reducirse el grupo amida del compuesto intermedio monoacilado 20 para obtener un compuesto de la fórmula 24, es decir, un compuesto de la fórmula (I), en la que R^{2} es NH_{2}. Los compuestos de la fórmula 24 pueden someterse después a oxidación para obtener compuestos de la fórmula 25, en la que R^{1} es un grupo alquilsulfonil-alquilo.
A la luz de esta descripción, una persona experta en la materia podrá obtener fácilmente cualquier compuesto deseado de la fórmula (I) con arreglo a los esquemas anteriores.
Los compuestos de la invención son inhibidores "in vitro" de las sintasas I y II de la prostaglandina G/H (COX I y COX II), en especial de la COX II, y como tales se espera que posean "in vivo" propiedades antiinflamatorias y analgésicas a la vez. Véase por ejemplo la obra de Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", novena edición, McGraw Hill, Nueva York 1996, capítulo 27. Los compuestos y las composiciones que los contienen son, por tanto, útiles como agentes antiinflamatorios y analgésicos en mamíferos, especialmente en humanos. Se utilizan en el tratamiento de la fiebre, la inflamación y el dolor provocado por estados patológicos tales como la fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe y otras infecciones víricas, dolores de espalda y de cuello, dismenorrea, jaquecas, dolores de muelas, torceduras, miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoide y osteoartritis), gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y lesiones. Pueden utilizarse también para inhibir contracturas de músculos lisos provocadas por prostanoides (p.ej. en el tratamiento de la dismenorrea, el parto prematuro y el asma) y para tratar trastornos autoinmunes (por ejemplo el lupus sistémico eritematoso y la diabetes de tipo I).
Como inhibidores de la sintasa de prostaglandina G/H, se espera además que los compuestos de esta invención sean útiles para prevenir y tratar el cáncer, en particular el cáncer de colon. Se ha constatado que la expresión genética de la COX-2 está regulada hacia el exceso en caso de cáncer colorrectal humano y que los fármacos que inhiben la sintasas de prostaglandina G/H son eficaces en modelos animales de cáncer (Eberhart, C.E. y col., Gastroenterology 107, 1183-1188, 1994 y Ara, G. y Teicher, G.B., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 54, 3-16, 1996). Existen además indicios epidemiológicos que apuntan a una correlación entre el uso de fármacos que inhiben la sintasa de la prostaglandina G/H y un menor riesgo de desarrollar el cáncer colorrectal (Heath, C.W. Jr. y col., Cancer 74, nº 10, 2885-8, 1994).
Se espera además que los compuestos de esta invención sean útiles para prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer. Se ha constatado que la indometacina, un inhibidor de la sintasa de la prostaglandina G/H, inhibe el declive cognitivo de los pacientes de Alzheimer (Roger, J. y col., Neurology 43, 1609, 1993). Además, el uso de fármacos que inhiben la sintasa de prostaglandina G/H se ha relacionado en el aspecto epidemiológico con un retardo en el inicio de la enfermedad de Alzheimer (Breitner, J.C.S. y col., Neurobiology of Aging 16, nº 4, 523, 1995 y Neurology 44, 2073, 1994).
La actividad antiinflamatoria de los compuestos de esta invención puede ensayarse midiendo la capacidad del compuesto para inhibir "in vitro" la COX I o la COX II, en especial la COX II, empleando un ensayo radiométrico, descrito con mayor detalle en el ejemplo 9. Puede comprobarse además mediante ensayos "in vivo", tales como los ensayos de la pata carragenana en ratas y la bolsa de aire en ratas, descritos con mayor detalle en los ejemplos 10 y 11. La actividad analgésica de los compuestos de esta invención puede comprobarse mediante ensayos "in vivo", tales como el ensayo de Randall-Selitto y el modelo de dolor artrítico en ratas, descrito en el ejemplo 12.
En general, los compuestos de esta invención pueden administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que sirvan para utilidades similares. La cantidad actual del compuesto de esta invención, es decir, del ingrediente o principio activo, dependerá de numerosos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y estado de salud del sujeto, la potencia del compuesto empleado, la vía y forma de administración y otros factores.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la fórmula (I) pueden situarse entre 0,05 y 35 mg por kilogramo de peso corporal del paciente por día, con preferencia entre 0,15 y 7 mg/kg/día, con mayor preferencia entre 0,35 mg/kg/día y 3 mg/kg/día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg de peso, el intervalo de dosificación se situará con preferencia entre 10,5 mg y 500 mg por día, con mayor preferencia entre 25 mg y 200 mg por día.
La vista de esta descripción, una persona experta en la materia no tendrá dificultades para determinar cuál es la cantidad terapéuticamente eficaz.
En general, los compuestos de esta invención se administrarán en forma de composiciones farmacéuticas por cualquiera de las vías siguientes: oral, sistémica (p.ej. transdérmica, intranasal o con supositorio) o parenteral (p.ej. intramuscular, intravenosa o subcutánea). El modo preferido de administración es el oral, empleando un régimen conveniente de dosis diarias, que puede ajustar con arreglo al grado de la dolencia. Las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles o cualquier otro tipo apropiado de composición.
La elección de la formulación dependerá de varios factores, como son el modo de administración del fármaco (p. ej. administración oral: son preferidas las formulaciones en forma de tabletas, píldoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia medicamentosa. Recientemente se han desarrollado formulaciones farmacéuticas, en especial para fármacos que presentan una biodisponibilidad escasa, sobre la base del principio que dice que la biodisponibilidad puede mejorarse aumentando el área por unidad de volumen, es decir, disminuyendo el tamaño de las partículas. Por ejemplo, en la patente US-4 107 288 se describe una formulación farmacéutica que tiene partículas con un tamaño comprendido entre 10 y 1.000 nm, en ellas el material activo está soportado sobre una estructura macromolecular reticulada. En la patente US-5 145 684 se describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia medicamentosa está pulverizada hasta nanopartículas (tamaño medio de partícula = 400 nm) en presencia de un modificador superficial y después se dispersa en un medio líquido para obtener una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones constan, en general, de un compuesto de la fórmula (I) en combinación por lo menos con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son no tóxicos, facilitan la administración y no afectan negativamente el efecto terapéutico beneficioso del compuesto de la fórmula (I). Tales excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos o, en el caso de una composición de aerosol, gaseosos, por lo general están a disposición de los expertos en la materia.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen el almidón, la celulosa, el talco, la glucosa, la lactosa, la sucrosa, la gelatina, la malta, el arroz, la harina, la creta, el gel de sílice, el estearato magnésico, el estearato sódico, el monoestearato de glicerina, el cloruro sódico, la leche desnatada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse entre la glicerina, el propilenglicol, el agua, el etanol y diversos aceites, incluidos los derivados del petróleo y los de origen animal, vegetal o sintético, p.ej. el aceite de cacahuete, el aceite de soja, el aceite mineral, el aceite de sésamo, etc. Los excipientes líquidos preferidos, en particular para soluciones inyectables, incluyen el agua, la solución salina, la dextrosa acuosa y los glicoles.
Los gases comprimidos pueden utilizarse para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes idóneos para esta finalidad son el nitrógeno, el dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos idóneos y sus formulaciones se describen en el manual Remington, Pharmaceutical Sciences, coordinado por E.W. Martin, editorial Mack Publishing Company, 18ª edición, 1990.
El nivel de compuesto en una formulación puede variar dentro de un amplio margen, que los expertos en la materia saben emplear. Por ejemplo, una formulación podrá contener, sobre la base porcentual en peso (% en peso), entre el 0,01 y el 99,99% en peso de un compuesto de la fórmula (I), porcentaje referido a la formulación total, siendo el resto uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. El compuesto estará presente con preferencia en un nivel del 1 al 80% en peso. Las composiciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la fórmula (I) se describen en el ejemplo 8.
Un experto en la materia no tendrá dificultades, en base a su experiencia y a las enseñanzas de esta descripción, para determinar el modo de componer una formulación idónea.
Ejemplos
Las abreviaturas empleadas en los ejemplos se definen del modo siguiente: "HCl" indica ácido clorhídrico, "DMF" es dimetilformamida, "NaOH" es hidróxido sódico, "DMSO" es sulfóxido de dimetilo, "THF" es tetrahidrofurano, "BINAP" es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo.
Ejemplo 1 Síntesis de la 4-[N,N-(bencil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona (1-42)
21
Paso 1
Se disuelven 5,0 ml (40,19 mmoles) de 4-(metiltio)anilina y 8,4 ml (60,28 mmoles) de trietilamina en 30 ml de diclorometano y se les añaden 5,0 ml (40,19 mmoles) de bromuro de 4-fluorbencilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h, se reparte entre diclorometano y una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano, de este modo se obtienen 3,10 g del 4-[(4-fluorbencil)amino]tioanisol, junto con material de partida recuperado.
Paso 2
Se disuelven 100 mg (0,40 mmoles) del 4-[(4-fluorbencil)amino]tioanisol en 2 ml de DMF, se les añaden 76 mg (0,44 mmoles) de bromuro de bencilo y después 19 mg (0,80 mmoles) de NaH. Se calienta la mezcla a 50ºC y se agita durante 48 h, se interrumpe la reacción con agua y se concentra la mezcla reaccionante. Se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra, obteniéndose 70 mg (0,207 mmoles) del 4-[N,N-(bencil)(4-fluorbencil)amino]tioanisol en bruto.
Paso 3
Se disuelve el 4-[N,N-(bencil)(4-fluorbencil)amino]tioanisol en bruto en 1,5 ml de metanol, al que se han añadido previamente 254 mg (0,414 mmoles) de OXONE™. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h, se reparte entre acetato de etilo y agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra, obteniéndose 36 mg de la 4-[N,N-(bencil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona.
Ejemplo 2 Síntesis de la 4-[N,N-(pirrolidin-3-il)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona (1-40)
22
Paso 1
A 500 mg (2,87 mmoles) de 4-fluorfenil-metil-sulfona disueltos en 4 ml de DMF se les añaden 247 mg (2,87 mmoles) de 3-aminopirrolidina y después 793 mg (5,74 mmoles) de carbonato potásico. Se calienta esta mezcla a 70ºC y se agita durante 48 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se reparte entre EtOAc y agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra, obteniéndose 708 mg de 4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil-metil-sulfona, pura según RMN-H^{1}.
Paso 2
Se disuelven la 4-(pirrolidin-3-ilamino)fenil-metil-sulfona (2,96 mmoles) en 5 ml de THF y se le añaden 645 mg (2,96 mmoles) de dicarbonato de di-tert-butilo. Pasada 1 h se reparte la mezcla entre EtOAc y agua, se seca con MgSO_{4}, se concentra y se cristaliza el producto en diclorometano/hexano, obteniéndose 461 mg de la 4-(N-BOC-pirrolidin-3-ilamino)fenil-metil-sulfona, pura según RMN-H^{1}.
Paso 3
Se disuelve la 4-(N-BOC-pirrolidin-3-ilamino)fenil-metil-sulfona (1,35 mmoles) en 4 ml de DMF, a los que se añaden 168 \mul (1,35 mmoles) de bromuro de 4-fluorbencilo y después 62 mg (2,70 mmoles) de NaH. Se calienta la mezcla a 70ºC y se agita durante 48 h, después se interrumpe la reacción con agua, se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se cristaliza el producto en diclorometano/hexano, obteniéndose 380 mg de la 4-[N,N-(N-BOC-pirrolidin-3-il)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona, pura según RMN-H^{1}; p.f. 174,4-178,0ºC. Análisis elemental del C_{23}H_{29}FN_{2}O_{4}S\cdot0,5H_{2}O, calculado: C 60,37; H 6,61; N 6,12; hallado: C 60,61; H 6,40; N 6,34 (38).
A 200 mg (0,45 mmoles) de la 4-[N,N-(N-BOC-pirrolidin-3-il)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona disueltos en 5 ml de diclorometano se les añaden 2 ml de ácido trifluoracético. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h, se reparte entre diclorometano y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seca con MgSO_{4} y se concentra, obteniéndose 148 mg de la 4-[N,N-(pirrolidin-3-il)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona, pura según RMN-H^{1}; p.f. 124,0-124,3ºC. Análisis elemental del C_{18}H_{21}FN_{2}O_{2}S, calculado: C 62,05; H 6,07; N 8,04; hallado: C 61,29; H 6,00; N 7,92 (40).
Aplicando el procedimiento del ejemplo 2, pero reemplazando la 3-aminopirrolidina del paso 1 por la amina apropiada se obtienen los compuestos 1-21, de 1-24 a 1-30, 1-32, de 1-36 a 1-41 y 1-43 de la tabla 1.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 2, pero reemplazando la 3-aminopirrolidina del paso 1 por la n-butilamina y reemplazando el bromuro de 4-fluorbencilo del paso 3 por el bromuro de aralquilo apropiado se obtienen los compuestos 1-23 y de 1-47 a 1-54 de la tabla 1.
Ejemplo 3 Síntesis de la 4-[N,N-(butil)(tiofen-2-ilmetil)amino]fenil-metil-sulfona (1-22)
23
Paso 1
A 1,0 g (5,74 mmoles) de la 4-fluorfenil-metil-sulfona disuelto en 5 ml de DMF se le añaden 840 \mul (11,48 mmoles) de butilamina y después 873 mg (6,31 mmoles) de carbonato potásico. Se calienta la mezcla a 60ºC y se agita durante 48 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se reparte entre EtOAc y agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano/hexano, de este modo se obtienen 600 mg de producto, la 4-(butilamino)fenil-metil-sulfona, pura según RMN-H^{1}.
Paso 2
A 250 mg (1,1 mmoles) de la 4-(butilamino)fenil-metil-sulfona y 103 \mul del 2-tiofenocarboxaldehído disueltos en 5 ml de diclorometano se les añaden 350 mg (1,65 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico y después 50 \mul de ácido acético. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h. Después se reparte la mezcla entre acetato de etilo y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía HPLC, obteniéndose 58 mg de la 4-[N,N-(butil)(tiofen-2-ilmetil)amino]fenil-metil-sulfona (22).
Ejemplo 4 Síntesis de la 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](4-fluorbencil)amino}fenil-metil-sulfona (1-35)
24
Paso 1
A 8,28 g (47,52 mmoles) de la 4-fluorfenil-metil-sulfona disuelta en 20 ml de DMF se le añaden 5,20 g (57,03 mmoles) de al 2-(metiltio)etil-amina (1,2 eq.) y después 13,13 g (95,04 mmoles, 2 eq.) de carbonato potásico. Se calienta la mezcla a 65ºC y se agita durante 12 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se reparte entre EtOAc y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se somete a cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo/hexano, de este modo se obtienen 5,53 g de la 4-[2-(metiltio)etilamino]fenil-metil-sulfona, pura según RMN-H^{1}.
Paso 2
A 2,5 g de la 4-[2-(metiltio)etilamino]fenil-metil-sulfona (10,19 mmoles) disueltos en 10 ml de DMF se les añaden 1,26 ml (10,19 mmoles) de bromuro de 4-fluorbencilo y 468 mg (20,38 mmoles) de NaH. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h, se interrumpe la reacción con agua y se reparte la mezcla entre EtOAc y agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano, de este modo se obtienen 2,44 g del producto, la 4-[N,N-(metiltioetil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona, pura según RMN-H^{1}.
\newpage
Paso 3
A 2,44 g (6,91 mmoles) de la 4-[N,N-[2-(metiltio)etil](4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona disueltos en 40 ml de MeOH se les añaden 8,5 g (13,83 mmoles) de OXONE™ y después se añaden lentamente 5 ml de H_{2}O. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 7 h, se reparte entre EtOAc y agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se cristaliza el producto en CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose 600 mg de la 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](4-fluorbencil)amino}fenil-metil-sulfona, pura según RMN-H^{1}; p.f. 168,6-172,7ºC.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 4, pero reemplazando la 2-(metiltio)etil-amina del paso 1 por la 2-(metiltio)propil-amina se obtiene la 4-{N,N-[3-(metilsulfonil)propil](4-fluorbencil)amino}fenil-metil-sulfona (1-33).
Aplicando el procedimiento del ejemplo 4, pero reemplazando la 2-(metiltio)etil-amina del paso 1 por la 2-(etiltio)etil-amina se obtiene la 4-{N,N-[2-(etilsulfonil)etil](4-fluorbencil)amino}fenil-metil-sulfona; p.f. 109,6-110,7ºC. Análisis elemental del C_{18}H_{22}FNO_{4}S_{2}, calculado: C 54,12; H 5,55; N 3,51; hallado: C 53,72; H 5,48; N 3,58 (1-34).
Aplicando el procedimiento del ejemplo 4, pero reemplazando el bromuro de 4-fluorbencilo del paso 3 por el bromuro de 2,4-difluorbencilo se obtiene la 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](2,4-difluorbencil)amino}fenil-metil-sulfona; p.f. 149,4-150,4ºC; análisis elemental del C_{17}H_{19}F_{2}NO_{4}S_{2}\cdot0,25H_{2}O; calculado: C 50,05; H 4,82; N 3,43; hallado: C 50,04; H 4,63; N 3,45 (1-44).
Aplicando el procedimiento del ejemplo 4, pero reemplazando el bromuro de 4-fluorbencilo del paso 2 por un bromuro de aralquilo apropiado se obtienen los compuestos 1-31, 1-46, 1-55, 1-56 y 1-71 de la tabla 1.
Ejemplo 5 Síntesis de la 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](piridin-2-ilmetil)amino}fenil-metil-sulfona (1-45)
25
Paso 1
A 2,0 ml (16,07 mmoles) de la 4-(metiltio)anilina disueltos en 25 ml de diclorometano se les añaden 1,52 ml (16,07 mmoles) del 3-piridinacarboxaldehído y después 5,11 g (24,11 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h, se reparte entre EtOAc y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano, de este modo se obtienen 3,70 g del 4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tioanisol, puro según RMN-H^{1}.
Paso 2
A 500 mg (2,17 mmoles) del 4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tioanisol disueltos en 10 ml de N,N-dimetilformamida se les añaden 230 mg (2,17 mmoles) de la metil-vinil-sulfona y después 50 mg (2,17 mmoles) de hidruro sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h, se reparte entre EtOAc y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se obtiene el 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](piridin-2-ilmetil)amino}tioanisol en un rendimiento del 98% (730 mg) y es puro según RMN-H^{1}.
Paso 3
A 718 mg (2,13 mmoles) del 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](piridin-2-ilmetil)amino}tioanisol disueltos en 10 ml de metanol se les añaden 2,62 g (4,27 mmoles) de Oxone y después 500 \mul de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se reparte entre EtOAc y agua añadiendo NaOH 1 N hasta que la fase acuosa sea neutra. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra, obteniéndose la 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](piridin-2-ilmetil)amino}fenil-metil-sulfona en un rendimiento del 57% (446 mg) y es pura según la RMN-H^{1}.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 5, pero reemplazando el 3-piridinacarboxaldehído del paso 1 por un bromuro de heteroalquilo apropiado se obtienen los compuestos de 1-57 a 1-59, 1-63, 1-64, 1-66 y 1-67 de la tabla 1.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 5, pero reemplazando el 3-piridinacarboxaldehído del paso 1 por un bromuro de heteroalquilo apropiado y reemplazando la metil-vinil-sulfona del paso 2 por una vinil-sulfona apropiada se obtienen los compuestos 1-80 y 1-81 de la tabla 1.
Ejemplo 6 Síntesis de la 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](4-bromobencil)amino}fenil-metil-sulfona (1-12)
26
Paso 1
A 8,94 ml (1,83 mmoles) de la 4-(metiltio)anilina disueltos en 100 ml de DMF se les añaden a 0ºC 1,72 g (71,67 mmoles) de NaH y después 6,29 ml (71,80 mmoles) de metil-vinil-sulfona. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 14 h, se interrumpe la reacción con MeOH y se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl acuoso (1M) (2 x 100 ml), después con agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (mezcla 1:1 de hexano:acetato de etilo), obteniéndose el 4-[2-(metilsulfonil)etilamino]fenil-metiltiol (3,60 g) en forma de sólido amarillo.
Paso 2
Se enfría a 0ºC una solución de 4-[2-(metilsulfonil)etilamino]fenil-metiltiol (3,60 g, 14,67 mmoles) en 200 ml de MeOH y 50 ml de THF, después se le añade una mezcla de 13,57 g (22,07 mmoles) de OXONE™ y 50 ml de agua caliente. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se separa el OXONE™ sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado. Precipita un sólido marrón durante la concentración y se filtra, obteniéndose la 4-[2-(metilsulfonil)-etilamino]fenil-metil-sulfona (2,38 g).
Paso 3
A una solución de la 4-[2-(metilsulfonil)-etilamino]fenil-metil-sulfona (0,80 g, 2,88 mmoles) en 20 ml de DMF se le añaden 0,104 g (4,33 mmoles) de NaH y después 1,25 ml (9,21 mmoles) de bromuro de 4-bromobencilo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se interrumpe la reacción con MeOH y se concentra la mezcla. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina (CCF) preparativa (mezcla 1:2 de hexano:acetato de etilo), obteniéndose 0,765 g de producto, la 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](4-bromobencil)amino}fenil-metil-sulfona en forma de espuma blanca.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 6, pero reemplazando el bromuro de 4-bromobencilo del paso 3 por un bromuro de aralquilo apropiado se obtienen los compuestos de 1-1 a 1-11, de 1-13 a 1-20, 1-62 y 1-75 de la tabla 1.
Ejemplo 7 Síntesis de la 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](4-etoxibencil)amino}fenil-metil-sulfona (1-65)
27
Paso 1
A 8,94 ml (1,83 mmoles) de la 4-(metiltio)anilina disueltos en 100 ml de DMF se les añaden a 0ºC 1,72 g (71,67 mmoles) de NaH y después 6,29 ml (71,80 mmoles) de metil-vinil-sulfona. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 14 h, interrumpe la reacción con MeOH y se concentra la mezcla. Se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl acuoso (1M) (2 x 100 ml), después con agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (mezcla 1:1 de hexano:acetato de etilo), obteniéndose el 4-[2-(metilsulfonil)etilamino]fenil-metiltiol (3,60 g) en forma de sólido amarillo.
Paso 2
Se enfría a 0ºC una solución de 4-[2-(metilsulfonil)etilamino]fenil-metiltiol (3,60 g, 14,67 mmoles) en 200 ml de MeOH y 50 ml de THF y se le añade una mezcla de 13,57 g (22,07 mmoles) de OXONE™ y 50 ml de agua caliente. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se separa el OXONE™ sólido por filtración y se concentra el líquido filtrado. Precipita un sólido marrón durante la concentración y se filtra para obtener la 4-[2-(metilsulfonil)-etilamino]fenil-metil-sulfona (2,38 g).
Paso 3
A una solución de la 4-[2-(metilsulfonil)-etilamino]fenil-metil-sulfona (0,548 g, 1,97 mmoles) y 0,73 g (3,95 mmoles) de cloruro de 4-etoxibenzoílo en CH_{2}Cl_{2} anhidro se le añaden 0,32 ml (3,95 mmoles) de piridina. Se calienta la mezcla a 45ºC y se agita durante 14 h.
Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por CCF preparativa (mezcla 1:3 de hexano:acetato de etilo), obteniéndose la 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](4-etoxibencil)amino}fenil-metil-sulfona (0,664 g) en forma de espuma blanca.
Se disuelve el producto anterior, la 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](4-etoxibencil)amino}fenil-metil-sulfona (0,42 g, 0,98 mmoles) en 20 ml de tolueno anhidro, al que se han añadido 0,098 ml (0,98 mmoles) de complejo BH_{3}\cdotMe_{2}S (10,0-10,2 M). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 18 h y se interrumpe la reacción con una solución acuosa de NaHCO_{3} (8 ml). Se separa la capa de tolueno y se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se concentran. Se purifica el residuo por CCF preparativa (mezcla 1:2 de hexano: acetato de etilo), obteniéndose la 4-{N,N-[2-(metilsulfonil)etil](4-etoxibencil)amino}fenil-metil-sulfona (0,143 g) en forma de espuma blanca.
Ejemplo 8 Síntesis de la 4-[N,N-(4-metilsulfonilfenil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona (1-68) y de la 4-[N,N-(4-metiltiofenil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona (1-69)
28
Paso 1
A 150 mg (0,64 mmoles) de 4-bromo-fenil-metil-sulfona, 7,8 mg (2%) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), 10,6 mg (4%) de BINAP y 277 mg (0,85 mmoles) de Cs_{2}CO_{3} en 2 ml de tolueno se le añaden 63,5 \mul (0,51 mmoles) de 4-(metiltio)-anilina. Se calienta la mezcla a 100ºC en atmósfera de N_{2} y se agita durante 48 h. Se enfría la mezcla, se diluye con éter, se filtra a través de Celite y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con EtOAc/hexano, de este modo se obtienen 128 mg de producto, el sulfuro de 4-(4-metilsulfonil-fenilamino)fenil-metilo, puro según RMN-H^{1}.
\newpage
Paso 2
A 191 mg (0,65 mmoles) del sulfuro de 4-(4-metilsulfonil-fenilamino)fenil-metilo en 3 ml de DMF se le añaden 27 mg (0,68 mmoles) de hidruro sódico. Se agita la mezcla en atmósfera de N_{2} durante 15 min, después se le añaden 122 \mul (0,98 mmoles) de bromuro de p-fluorbencilo. Se agita la mezcla durante 18 h. Se reparte la mezcla entre EtOAc y agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con EtOAc/hexano, de este modo se obtienen 118 mg de producto, el sulfuro de 4-{N,N-(4-metilsulfonil-fenil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metilo, puro según RMN-H^{1} y EM-LC.
Paso 3
A 138 mg (0,34 mmoles) del sulfuro de 4-{N,N-(4-metilsulfonil-fenil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metilo y 423 mg (0,69 mmoles) de Oxone en 3 ml de metanol se le añaden 3 gotas (10% en vol.) de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se reparte la mezcla entre EtOAc y agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con EtOAc/hexano, de este modo se obtienen 115 mg de producto, la 4-[N,N-(4-metilsulfonilfenil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona, pura según RMN-H^{1} y EM-LC.
Ejemplo 9 Síntesis de la 4-{N,N-(3-oxo-butil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona (1-70) 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
A 2,9 ml (23 mmoles) de 4-metiltio-anilina y 2,9 ml (23 mmoles) de bromuro de 4-fluorbencilo en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se les añaden 6,5 ml (47 mmoles) de trietilamina. Se agita la mezcla a temp. amb. durante 18 h. Se lava la mezcla con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con EtOAc/hexano, de este modo se obtienen 2,2 g de producto, el sulfuro de 4-(4-fluorbencilamino)fenil-metilo, puro según RMN-H^{1}.
Paso 2
A 100 mg (0,40 mmoles) del sulfuro de 4-(4-fluorbencilamino)fenil-metilo en 1 ml de dioxano y 1 ml de tampón fosfato [mezcla 1:4 de KH2PO4/K2HPO4, de pH 7] se les añaden por goteo 40 \mul (0,48 mmoles) de metil-vinil-cetona. Se agita la mezcla bifásica a temperatura ambiente durante 18 h. Se añaden otros 40 \mul (0,48 mmoles) de metil-vinil-cetona y se agita la mezcla durante 18 h. Se extrae la mezcla con éter, se lava con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con EtOAc/hexano, pero no se logra la separación. Se utilizan directamente 55 mg del producto en bruto, el sulfuro de 4-{N,N-(3-oxo-butil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metilo, en el paso 3.
Paso 3
A 55 mg (0,17 mmoles) del sulfuro de 4-{N,N-(3-oxo-butil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metilo en 2 ml de metanol se les añaden 215 mg (0,35 mmoles) de Oxone y 2 gotas (10% en vol.) de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se reparte la mezcla entre EtOAc y agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se purifica por CCF preparativa, eluyendo con EtOAc/hexano, de este modo se obtienen 5,4 mg de la 4-[N,N-(3-oxobutil)(4-fluorbencil)amino]fenil-metil-sulfona, pura según RMN-H^{1} y EM-LC.
Ejemplo 10 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(4-metil-bencil)-amino]-bencenosulfonamida (2-2) y 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(4-metil-bencil)amino]-N-(4-metoxi-bencil)-bencenosulfonamida (2-1)
30
Paso 1
A una solución de 25 ml (274 mmoles) de anilina en diclorometano (300 ml), enfriada a 0ºC, se le añaden durante 10 min 16 ml (123 mmoles) de cloruro de para-toluoílo. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h, se trata con 200 ml de éter y se filtra inmediatamente. Se lava el líquido filtrado con HCl 1 M (2 x 50 ml), NaOH 0,1 M (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra. Se obtiene la para-metilbenzanilida (17,3 g) en forma de sólido marrón que se utiliza directamente.
Pasos (ii) e iii)
Se enfría el ácido clorosulfónico (5 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno y se trata con para-metilbenzanilida (850 mg, 4,0 mmoles). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 3 h, se vuelve a enfriar con un baño de hielo, se trata con 25 g de hielo, 100 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y bis(para-metoxibencil)amina (obtenida con arreglo a J. Org. Chem. 57, 7056, 1992; 1,1 g, 4,4 mmoles) disuelta en 50 ml de diclorometano. Se agita vigorosamente la mezcla bifásica a temp. ambiente 16 g. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano, se lava con salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con una mezcla 1:3 de acetato de etilo:hexano, de este modo se obtienen 1,4 g de la 4-[(4-metil-benzoil)-amino)]-[N,N-bis(4-metoxi-bencil)]-bencenosulfonamida.
Paso iv)
Se disuelve la 4-[(4-metil-benzoil)-amino)]-[N,N-bis(4-metoxi-bencil)]-bencenosulfonamida (1,4 g, 2,6 mmoles) en tolueno (60 ml), se trata con un complejo de borano-sulfuro de metilo (0,57 ml, 5,7 mmoles) y se calienta a reflujo durante 2 h. Se enfría la mezcla, se interrumpe la reacción con Na_{2}SO_{4}(H_{2}O)_{10}, se reparte la mezcla entre solución tampón de pH 4 y acetato de etilo y se seca con MgSO_{4}. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo:hexano 2:3. Se obtienen 1,03 g de 4-[(4-metil-bencil)-amino)]-[N,N-bis(4-metoxi-bencil)]-bencenosulfona-
mida.
Paso v)
Se disuelve la 4-[(4-metil-bencil)-amino)]-[N,N-bis(4-metoxi-bencil)]-bencenosulfonamida (1,03 g, 2,6 mmoles) en 6 ml de DMF a temperatura ambiente, a la que se ha añadido la metilvinil-sulfona (0,175 ml, 2,0 mmoles) e hidruro sódico (del 95%, 60 mg, 2,4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1,5 h, se reparte entre acetato de etilo y agua, se seca con MgSO_{4} y se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con una mezcla 1:4 de acetona:hexano, de este modo se obtienen 935 mg de la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(4-metil-bencil)-amino]-[N,N-bis(4-metoxi-bencil)]-bencenosulfonamida.
Paso vi)
Se disuelve a temperatura ambiente la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(4-metil-bencil)-amino]-[N,N-bis(4-metoxi-bencil)]-bencenosulfonamida (730 mg, 1,17 mmoles) en diclorometano (5 ml) y se trata con ácido trifluoracético (5 ml). Pasadas 6 h se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio y se reparte el residuo entre una solución acuosa de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminan los volátiles, se purifica la mezcla por cromatografía de columna eluyendo con una mezcla 2:3 de acetato de etilo:hexano. El primer producto que eluye es la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(4-metil-bencil)amino]-N-(4-metoxi-bencil)-bencenosulfonamida (276 mg), p.f. 85,7-86,6ºC. El siguiente producto que eluye es la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(4-metil-bencil)-amino]-bencenosulfonamida (184 mg), de p.f. 169,1-170,0ºC; análisis elemental del C_{17}H_{22}N_{2}O_{4}S_{2}(H_{2}O)_{0,6}, calculado: C 53,34; H 5,77; N 6,91; hallado: C 53,33; H 5,74; N 7,30.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 10, pero reemplazando el cloruro de p-toluoílo del paso 1 por el cloruro de 4-fluorbenzoílo en el paso 1, se obtiene la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(4-fluor-bencil)-amino]-bencenosulfonamida en forma de vidrio amorfo; análisis elemental del C_{17}H_{19}FN_{2}O_{4}S_{2}, calculado: C 49,73; H 4,96; N 7,25; hallado: C 49,39; H 4,96; N 6,86 (2-3).
Aplicando el procedimiento del ejemplo 10, pero reemplazando el cloruro de p-toluoílo del paso 1 por el cloruro de 2,4-difluorbenzoílo se obtiene la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(2,4-difluorbencil)-amino]-bencenosulfonamida, de p.f. 152,9-153,2ºC (2-4).
Ejemplo 11 3-[N,N-(2-metilsulfonil-etil)(4-fluorbencil)amino]-piridin-6-il-metil-sulfona (1-60) 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,0 g (9,85 mmoles) de 2-bromo-5-nitropiridina en 8 ml de DMF se le añaden 690 mg (9,85 mmoles) de tiometóxido sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se reparte entre acetato de etilo y agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra, obteniéndose 1,13 g de la 2-metiltio-5-nitro-piridina, pura según RMN-H^{1}.
A un embudo de decantación que contiene 646 mg (3,796 mmoles) de 2-metiltio-5-nitro-piridina disueltos en 20 ml de acetona y 150 ml de una solución 4 M de acetato amónico se le añaden 26,57 ml (26,57 mmoles) de una solución 1M de TiCl_{3} en CH_{2}Cl_{2}/THF. Se agita la mezcla durante 5 min, se añade acetato de etilo y se reparte, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano, de este modo se obtienen 185 mg de producto, la 5-amino-2-metiltio-piridina, pura según RMN-H^{1}.
A 344 \mul (3,20 mmoles) de 4-fluorbenzaldehído y 449 mg (3,20 mmoles) de 5-amino-2-metiltio-piridina disueltos en 8 ml de diclorometano se les añaden 1,11 g (5,25 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h y se reparte entre acetato de etilo y agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra, obteniéndose 320 mg del sulfuro de 5-[(4-fluorbencil)amino]-piridin-2-il-metilo, puro según
RMN-H^{1}.
A 320 mg (1,29 mmoles) del sulfuro de 5-[(4-fluorbencil)amino]-piridin-2-il-metilo disueltos en 5 ml de N,N-dimetilformamida se les añaden 137 mg (1,29 mmoles) de metil-vinil-sulfona y después 30 mg (1,29 mmoles) de hidruro sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h, se reparte entre EtOAc y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Por cristalización en CH_{2}Cl_{2}/hexano se obtienen 447 mg de producto, el sulfuro de 5-[N,N-(2-metilsulfonil-etil)(4-fluorbencil)amino]-piridin-2-il-metilo, puro según RMN-H^{1}.
A 447 mg (1,26 mmoles) del sulfuro de 5-[N,N-(2-metilsulfonil-etil)(4-fluorbencil)amino]-piridin-2-il-metilo disueltos en 5 ml de metanol se le añaden 1,55 g (2,52 mmoles) de Oxone y después 500 \mul de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, después se reparte entre EtOAc y agua, añadiendo NaOH 1 N hasta que neutralizar la fase acuosa. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra, obteniéndose 387 mg de producto, la 5-[N,N-(2-metilsulfonil-etil)(4-fluorbencil)amino]-piridin-2-il-metil-sulfona.
Ejemplo 12 2-[N,N-(2-metilsulfonil-etil)(4-fluorbencil)amino]-piridin-5-il-metil-sulfona (1-61)
32
Paso 1
A una solución de 16 ml de H_{2}O_{2} del 10% en 24 ml de H_{2}SO_{4} concentrado se le añade por goteo y con agitación a 0ºC una solución de 2,34 g de la 2-amino-5-bromopiridina. Se retira el baño de hielo y se deja calentar a temperatura ambiente. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h, se vierte sobre hielo y se recogen por filtración con vacío 1,62 g del producto precipitado, la 5-bromo-2-nitro-piridina.
Paso 2
A una solución de 1,0 g (4,93 mmoles) de 5-bromo-2-nitro-piridina en 10 ml de DMF se le añaden 379 mg (5,42 mmoles) de tiometóxido sódico y después 569 mg (0,493 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se calienta la mezcla a 80ºC durante 2 h, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano, de este modo se obtienen 318 mg de producto, la 5-metiltio-2-nitro-piridina, pura según RMN-H^{1}.
Paso 3
A 318 mg (1,86 mmoles) de la 5-metiltio-2-nitro-piridina disueltos en 10 ml de acetona se les añaden 7,44 ml (7,44 mmoles) de una solución 1M de TiCl_{3} en HCl. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min, se reparte entre acetato de etilo y NaOH 1 N hasta pH neutro, se seca con MgSO_{4} y se concentra, obteniéndose 225 mg de producto, la 2-amino-5-metiltio-piridina, pura según RMN-H^{1}.
Paso 4
A 112 \mul (1,05 mmoles) de 4-fluorbenzaldehído y 147 mg (1,05 mmoles) de la 2-amino-5-metiltio-piridina disueltos en 6 ml de diclorometano se les añaden 334 mg (1,57 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h. Se reparte la mezcla entre acetato de etilo y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano, de este modo se obtienen 185 mg de producto, el sulfuro de 2-[(4-fluorbencil)amino]-piridin-5-il-metilo, puro según RMN-H^{1}.
Paso 5
A 185 mg (0,744 mmoles) del sulfuro de 2-[(4-fluorbencil)amino]-piridin-5-il-metilo disueltos en 3 ml de N,N-dimetilformamida se les añaden 80 mg (0,744 mmoles) de metil-vinil-sulfona y después 17 mg (0,744 mmoles) de hidruro sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 0,25 h, se reparte entre EtOAc y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra, obteniéndose 262 mg de producto, el sulfuro de 2-[N,N-(2-metilsulfonil-etil)(4-fluorbencil)amino]-piridin-5-il-metilo.
Paso 6
A 262 mg (0,74 mmoles) del sulfuro de 2-[N,N-(2-metilsulfonil-etil) (4-fluorbencil)amino]-piridin-5-il-metilo disueltos en 3 ml de metanol se les añaden 939 mg (1,53 mmoles) de Oxone y después 500 \mul de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se reparte entre EtOAc y agua, añadiendo NaOH 1N hasta neutralizar la fase acuosa. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra, obteniéndose 271 mg de producto, la 2-[N,N-(2-metilsulfonil-etil)(4-fluorbencil)amino]-piridin-5-il-metil-sulfona.
Ejemplo 13 Síntesis de la (4-etoxi-bencil)-(3-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-(2-metanosulfonil-etil)-amina (1-72)
33
Paso 1
3-fluor-4-tiometil-nitrobenceno
Se trata una solución de 3,4-difluornitrobenceno (5,0 g) en 65 ml de dimetilformamida con tiometóxido sódico (3,0 g) en una sola porción. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno, se diluye con agua y se extrae con hexanos/acetato de etilo (1/1). Se reúnen las fases orgánicas y se lavan con agua y salmuera. Se filtra la fase orgánica a través de un lecho de gel de sílice y se elimina el disolvente, obteniéndose 3,98 g de 3-fluor-4-tiometil-nitrobenceno sólido, que se utiliza seguidamente sin caracterización.
Paso 2
3-fluor-4-tiometil-anilina
Se disuelve una porción del nitrobenceno anterior (3,0 g) en 40 ml de acetona y se trata con cloruro de titanio (III) (50 ml, 1,0 M en HCl). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de nitrógeno, se interrumpe cuidadosamente la reacción con NaOH (solución acuosa 1 M) y después con bicarbonato sódico (solución acuosa saturada). Se extrae con tres porciones de acetato de etilo, después se lava el producto de la fase acuosa con tres porciones de HCl acuoso del 5%. Se basifican los lavados acuosos con un exceso de NaOH acuoso (1 M) y se lava el producto con acetato de etilo. Se seca, se filtra y se elimina el disolvente, recuperándose 1,6 g de 3-fluor-4-tiometil-anilina en forma de aceite. Se utiliza este material sin más purificación ni caracterización.
Paso 3
(4-etoxi-bencil)-(3-fluor-4-metiltio-fenil)-amina
Se disuelve la anilina anterior (0,51 g, 3,24 mmoles) y 4-etoxibenzaldehído (0,50 g, 3,33 mmoles) en 1,2-dicloroetano (3 ml). Se añaden cinco gotas de ácido acético glacial y después triacetoxiborhidruro sódico (1,2 g, 5,7 mmoles). Se agita la solución a temperatura ambiente durante un fin de semana, se vierte directamente sobre un lecho de gel de sílice y se eluye con acetato de etilo al 20% en hexanos. Se eliminan los disolventes de las fracciones que contienen producto, obteniéndose la (4-etoxi-bencil)-(3-fluor-4-metiltio-fenil)-amina deseada (1,0 g, contaminada con 4-etoxibenzaldehído, según indica el análisis RMN-H^{1}) en forma de aceite, que se convierte en el producto final del modo que se detalla a continuación.
Paso 4
(4-etoxi-bencil)-(3-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-(2-metanosulfonil-etil)-amina
Se trata la (4-etoxi-bencil)-(3-fluor-4-metiltio-fenil)-amina anterior (0,40 g) en 10 ml de DMF con metil-vinil-sulfona (0,35 g) y después con hidruro sódico (0,12 g, dispersión al 60% en aceite mineral). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de nitrógeno, se interrumpe la reacción con bicarbonato sódico acuoso y se extrae la mezcla con acetato de etilo (dos extracciones). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se elimina el disolvente. Se diluye el residuo con 17 ml de metanol y se añaden 3 ml de agua. Después se añade Oxone (1,6 g) a la solución enfriada (0ºC) y se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se diluye con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se elimina el disolvente. Por cromatografía flash empezando con acetato de etilo al 33% en hexanos, cambiando a acetato de etilo al 50% en hexanos y terminando en acetato de etilo al 66% en hexanos, se obtienen después de eliminar el disolvente 0,29 del producto final en forma de sólido, de p.f. 56-69ºC. Análisis elemental del C_{19}H_{24}FNO_{5}S_{2}, calculado: C 53,13; H 5,63; N 3,26; hallado: C 52,81; H 5,70; N 3,28.
Aplicando el procedimiento anterior, pero sustituyendo el 4-etoxibenzaldehído por el 4-fluorbenzaldehído en el paso 3 se obtiene la (4-fluor-bencil)-(3-fluor-4-metanosulfonil-fenil)-(2-metanosulfonil-etil)-amina (1-73).
Aplicando el procedimiento anterior, pero sustituyendo el 3,4-difluor-nitrobenceno por el 2-bromo-5-nitroanisol en el paso 1 y el 4-etoxibenzaldehído por el 4-fluorbenzaldehído en el paso 3 se obtiene la (4-fluor-bencil)-(4-metanosulfonil-3-metoxi-fenil)-(2-metanosulfonil-etil)-amina (1-74).
Ejemplo 14 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(2-metoxi-bencil)-amino]-bencenosulfonamida (2-9)
34
Paso 1
Se calienta a 120ºC durante 4 h en atmósfera de nitrógeno una mezcla de 4-fluorfenilsulfonamida (1,4 g) y (2-tiometil)etilamina (3 g); después se calienta la mezcla a 160ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla oscura resultante y se filtra a través de un lecho de SiO_{2} (hexano/EtOAc), obteniéndose 0,34 g de la 4-[(2-tiometil-etil)amino]-bencenosulfonamida en forma de polvo blanco. RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,1 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 6,5 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 6,6 (m, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,5 (m, 2H).
Paso 2
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 1 h una suspensión de 4-[(2-tiometil-etil)amino]-bencenosulfonamida (0,33 g, 1,34 mmoles) y cloruro de 2-metoxibenzoílo (0,22 ml, 0,25 g, 1,5 mmoles) en (CH_{2}Cl)_{2}. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo por MPLC (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc de 85:15 a 70:30), obteniéndose 0,51 g (100%) de la 4-[(2-metiltio-etil)-(2-metoxi-benzoil)-amino]-bencenosulfonamida en forma de vidrio incoloro; RMN-H^{1} \delta = 2,09 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,86 (t, 1H, J = 7,1), 7,2 (m, 4H), 7,72 (d, 2H, J = 7,1).
Paso 4
Se añade una solución 1 M de BH_{3}\cdotTHF/THF (6,8 ml, 6,8 mmoles) sobre una solución de la 4-[(2-metiltio-etil)-(2-metoxi-benzoil)-amino]-bencenosulfonamida (0,51 g, 1,34 mmoles) en THF (5 ml). Pasadas 18 h se elimina el exceso de BH_{3} por adición de HCl 0,1 M; después se reparte la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra, se concentra con vacío y se purifica el residuo por MPLC (CH_{2}Cl_{2} y después 70:30 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc), obteniéndose 0,38 g (77%) de la 4-[(2-metiltio-etil)-(2-metoxi-bencil)-amino]-bencenosulfonamida en forma de vidrio transparente.
Paso 5
Se añade a 0ºC una solución de Oxone® (1,6 g, 2,6 mmoles) en H_{2}O (5 ml) a una solución de la 4-[(2-metiltio-etil)-(2-metoxi-bencil)-amino]-bencenosulfonamida (0,38 g, 1,0 mmol) en MeOH (21 ml), formándose inmediatamente un precipitado. Pasada 1 h se reparte la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. Se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 veces). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran, se concentran con vacío y se tritura el residuo con CH_{2}Cl_{2} caliente, obteniéndose después de enfriar 0,38 g (92%) de la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(2-metoxi-bencil)-amino]-bencenosulfonamida en forma de sólido blanco; EM (M+H)^{+} = 399.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 14, pero reemplazando el cloruro de 2-metoxibenzoílo del paso 2 por cloruro de 4-etoxibenzoílo y reemplazando 2 equivalentes de Oxone del paso 4 por 1 equivalente de Oxone se obtiene la 4-{N,N-[2-(metilsulfinil)etil](4-fluorbencil)amino}fenil-metil-sulfona (1-78), EM (M+H)^{+} = 395.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 14, pero reemplazando el cloruro de 2-metoxibenzoílo del paso 2 por cloruro de 4-fluorbenzoílo se obtiene la 4-[(2-metiltio-etil)-(4-fluorbenzoil)amino]-bencenosulfonamida en forma de sólido blanco; RMN-H^{1} \delta = 2,16 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,8 (ancha s, 2H), 6,90 (dd, 2H, J = 8,6, 8,6), 7,21 (d, 2H, J = 8,6), 7,32 (dd, 2H, J = 5,3, 8,9), 7,81 (d, 2H, J = 8,5) y la 4-[(2-metiltio-etil)-(4-fluor-bencil)-amino]-bencenosulfonamida (2-5) en forma de sólido blanco; RMN-H^{1} \delta = 2,16 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,6 (ancha s, 2H), 6,1 (ancha s, 2H), 6,67 (d, 2H, J = 9,1), 7,01 (dd, 2H, J = 8,7, 8,7), 7,15 (dd, 2H, J = 5,3, 8,8), 7,70 (d, 2H, J = 9,1).
Aplicando el procedimiento del ejemplo 14, pero reemplazando el cloruro de 2-metoxibenzoílo del paso 2 por cloruro de 4-etoxibenzoílo se obtiene la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(4-etoxi-bencil)amino]-bencenosulfonamida (2-6) en forma de sólido blanco; EM (M+H)^{+} = 413.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 14, pero reemplazando el cloruro de 2-metoxibenzoílo del paso 2 por cloruro de 2-fluorbenzoílo se obtiene la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(2-fluor-bencil)amino]-bencenosulfonamida (2-7) en forma de sólido blanco; EM (M+H)^{+} = 387.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 14, pero reemplazando el cloruro de 2-metoxibenzoílo del paso 2 por cloruro de 2,6-difluorbenzoílo se obtiene la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(2,6-difluor-bencil)amino]-bencenosulfonamida (2-8) en forma de sólido blanco; EM (M+H)^{+} = 405.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 14, pero reemplazando el cloruro de 2-metoxibenzoílo del paso 2 por cloruro de 2-clorobenzoílo se obtiene la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(2-cloro-bencil)amino]-bencenosulfonamida (2-10) en forma de sólido blanco; EM (M+H)^{+} = 403.
Ejemplo 15 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(4-fluor-bencil)amino]-N-etil-bencenosulfonamida (2-12)
35
Paso 1
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h una solución de la 4-[(2-metiltio-etil)-(4-fluor-benzoil)-amino]-bencenosulfonamida (0,32 g, 0,88 mmoles), cloruro de acetilo (0,069 ml, 76 mg, 0,97 mmoles) y Et3N (0,13 ml, 97 mg, 0,96 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (9 ml). Se enfría la mezcla, se concentra con vacío y se purifica el residuo por MPLC (CH_{2}Cl_{2} y después 60:40 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc), obteniéndose 0,29 g (81%) de la 4-[(2-metiltio-etil)-(4-fluor-benzoil)-amino]-N-acetil-bencenosulfonamida en forma de vidrio incoloro; RMN-H^{1} \delta = 2,03 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,90 (dd, 2H, J = 7,5, 7,5), 7,24 (d, 2H, J = 9,0), 7,32 (dd, 2H, J = 3,0, 9,0), 7,92 (d, 2H, J = 9,0), 9,1 (ancha s, 1H).
Paso 2
Se añade una solución 1M de BH_{3}\cdotTHF/THF (7,0 ml, 7,0 mmoles) sobre una solución agitada de la 4-[(2-metiltio-etil)-(4-fluor-benzoil)-amino]-N-acetil-bencenosulfonamida (0,29 g, 0,69 mmoles) en THF (8 ml). Pasadas 18 h se elimina el exceso de BH_{3} por adición de HCl 0,1 M; después se reparte la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtra, se concentra con vacío y se purifica el residuo por MPLC (CH_{2}Cl_{2} y después 90:10 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc), obteniéndose 0,16 g (59%) de la 4-[(2-metiltio-etil)-(4-fluor-bencil)-amino]-N-etil-bencenosulfonamida en forma de vidrio incoloro; RMN-H^{1} \delta = 1,09 (t, 3H, J = 7,5), 2,16 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,37 (t, 1H, J = 6,0), 4,62 (s, 2H), 6,69 (d, 2H, J = 9,0), 7,04 (dd, 2H, J = 4,5, 7,5), 7,15 (dd, 2H, J = 6,0, 9,0), 7,66 (d, 2H, J = 7,5).
Paso 3
Se añade a 0ºC una solución de Oxone® (0,54 g, 0,88 mmoles) en H_{2}O (2 ml) sobre una solución de la 4-[(2-metiltio-etil)-(4-fluor-bencil)-amino]-N-etil-bencenosulfonamida (0,13 g, 0,34 mmoles) en MeOH (8 ml), formándose inmediatamente un precipitado. Pasada 1 h se reparte la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. Se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 veces). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 0,14 g (100%) de la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(4-fluor-bencil)amino]-N-etil-bencenosulfonamida en forma de vidrio pálido; EM (M+H)^{+} = 415.
Ejemplo 16 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(2-fluor-bencil)amino]-(N-2-fluorbencil)-bencenosulfonamida (2-11) 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h una solución de la 4-[(2-tiometil-etil)amino]-bencenosulfonamida (0,30 g, 1,2 mmoles), cloruro de 2-fluorbenzoílo (0,29 ml, 0,39 g, 2,4 mmoles) y Et3N (0,34 ml, 0,25 g, 2,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml). Se enfría la mezcla, se concentra con vacío y se purifica el residuo por MPLC (CH_{2}Cl_{2} y después 75:25 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc), obteniéndose 0,20 g (33%) de la 4-[(2-metiltio-etil)-(2-fluor-benzoil)amino]-(N-2-fluorbenzoil)-bencenosulfonamida 3 g en forma de vidrio incoloro; RMN-H^{1} \delta = 2,13 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 6,80 (t, 1H, J = 9,0), 7,06 (t, 1H, J = 7,5), 7,17 (dd, 1H, J = 7,5, 12,0), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,36 (t, 1H, J = 7,5), 7,59 (m, 1H), 7,97 (t, 1H, J = 7,5), 8,02 (d, 2H, J = 9,0), 9,02 (d, 1H, J = 15,0).
Aplicando el procedimiento del ejemplo 15, paso 2, pero reemplazando la 4-[(2-metiltio-etil)-(4-fluor-benzoil)amino]-N-acetil-bencenosulfonamida por la 4-[(2-metiltio-etil)-(2-fluor-benzoil)-amino]-(N-2-fluorbenzoil)-bencenosulfonamida se obtiene la 4-[(2-metilsulfonil-etil)-(2-fluor-bencil)-amino]-N-(2-fluor-bencil)-bencenosulfonamida en formade vidrio pálido; EM (M+H)^{+} = 495.
Ejemplo 17 2-fluor-5-{[(4-metanosulfonil-fenil)-(3-metanosulfonil-propil)-amino]-metil}-fenol (1-79) 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
A 694 mg (1,67 mmoles) de la (4-fluor-3-metoxi-bencil)-(4-metanosulfonil-fenil)-(3-metanosulfonil-propil)-amina, obtenida con arreglo al método del ejemplo 5, pero reemplazando el 3-piridinacarboxaldehído por el 4-fluor-3-metoxibenzaldehído, disueltos en 3 ml de 2,4,6-colidina se les añaden 402 mg (3,01 mmoles) de yoduro de litio. Se calienta la mezcla a 150 grados durante 3 horas, se enfría a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y HCl 1 N. Se seca con sulfato magnésico y se concentra, se purifica por cromatografía de columna eluyendo con acetona/ diclorometano, obteniéndose 169 mg del 2-fluor-5-{[(4-metanosulfonil-fenil)-(3-metanosulfonil-propil)-amino]-metil}-fenol; EM (M+H)^{+} = 401.
Ejemplo 18 Síntesis de la (4-etoxi-bencil)-(4-metanosulfonil-fenil)-tiofen-3-ilmetil-amina (1-76) 
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
A 5,0 ml (40,19 mmoles) de 4-(metiltio)anilina disueltos en 25 ml de diclorometano se les añaden 5,59 ml (40,19 mmoles) de 4-etoxibenzaldehído y después 12,78 g (60,28 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se reparte entre EtOAc y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Se cristaliza en diclorometano/hexano, obteniéndose 7,87 g de la (4-etoxi-bencil)-(4-metilsulfanil-fenil)-amina, pura según RMN-H^{1}.
Paso 2
A 200 mg (0,731 mmoles) de la (4-etoxi-bencil)-(4-metilsulfanil-fenil)-amina disueltos en 5 ml de diclorometano se les añaden 68 \mul (0,731 mmoles) del 3-tiofenocarboxaldehído y después 232 mg (1,09 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se reparte entre EtOAc y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra. Por cromatografía de columna, eluyendo con acetato de etilo/hexano se obtienen 241 mg de producto, la (4-etoxi-bencil)-(4-metilsulfanil-fenil)-tiofen-3-ilmetil-amina, pura según RMN-H^{1}.
Paso 3
A 241 mg (0,652 mmoles) de la (4-etoxi-bencil)-(4-metilsulfanil-fenil)-tiofen-3-ilmetil-amina disueltos en 6 ml de metanol se les añaden 800 mg (1,3 mmoles) de OXONE™ y después 600 \mul de agua. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, después se reparte entre EtOAc y agua, añadiendo NaOH 1 N hasta neutralizar la fase acuosa. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se concentra. Se obtiene la (4-etoxi-bencil)-(4-metanosulfonil-fenil)-tiofen-3-ilmetil-amina en un rendimiento del 92% (240 mg) y es pura según RMN-H^{1}.
Aplicando el procedimiento del ejemplo 18, pero reemplazando el 2-tiofenocarboxaldehído del paso 2 por el 4-imidazolcarboxaldehído se obtiene la (4-etoxi-bencil)-(1H-imidazol-4-ilmetil)-(4-metanosulfonil-fenil)-amina; EM (M+H)^{+} = 385 (1-77).
Ejemplo 19
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la fórmula (I).
Formulación de tabletas
Se mezclan íntimamente los siguientes ingredientes y se comprimen para formar tabletas con una ranura central.
ingrediente cantidad por tableta, mg
compuesto de la invención 400
almidón de maíz 50
croscarmelosa sódica 25
lactosa 120
estearato magnésico 5
Formulación de cápsulas
ingrediente cantidad por cápsula, mg
compuesto de la invención 200
lactosa, secada por atomización 148
estearato magnésico 2
Formulación de suspensiones
Se mezclan los ingredientes siguientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.
ingrediente cantidad
compuesto de la invención 1,0 g
ácido fumárico 0,5 g
cloruro sódico 2,0 g
metil-paraben 0,15 g
propil-paraben 0,05 g
azúcar granulado 25,5 g
sorbita (solución al 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
aromas 0,035 ml
colorantes 0,5 mg
agua destilada, cantidad suficiente hasta 100 ml
Formulación inyectable
Se mezclan los siguientes ingredientes para fabricar una formulación inyectable.
ingrediente cantidad
compuesto de esta invención 0,4 mg
solución tampón de acetato sódico, 0,4 M 2,0 ml
HCl (1N) o NaOH (1N), para ajustar pH cant. sufic.
agua (destilada, estéril), cant. sufic. hasta 20 ml
Ejemplo 20 Inhibición de la COX I y de la COX II "in vitro"
La actividad inhibidora "in vitro" de los compuestos de esta invención sobre la COX I y la COX II se determina empleando enzimas COX I y COX II parcialmente purificadas, obtenidas del modo descrito por J. Barnett y col., Biochim. Biophys. Acta 1209, 130-139, 1994.
Se diluyen las muestras de COX I y COX II en tampón Tris-HCl (Tris-HCl 50 mM, pH 7,9) que contiene EDTA 2 mM y un 10% de glicerina y se reconstituyen incubando en primer lugar con fenol 2 mM durante 5 minutos y después con hematina 1 micromolar durante 5 minutos más. Se preincuban 125 \mul de la enzima COX I o de la COX II reconstituida a temperatura ambiente durante 10 minutos en un baño de agua agitada con los compuestos de la invención disueltos en 2-15 \mul de DMSO o en vehículos soporte (muestras de control). Se inicia la reacción de la enzima añadiendo 25 \mul de ácido 1-[14C]-araquidónico (80.000-100.000 cpm/tubo); concentración final: 20 micromolar) y se deja proseguir la reacción durante 45 segundos más. Se termina la reacción añadiendo 100 \mul de HCl 2N y 750 \mul de agua. Se carga una parte alícuota (950 \mul) de la mezcla reaccionante en una columna C_{18} Sep-Pak de 1 ml (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) que se ha lavado previamente con 2-3 ml de metanol y se ha equilibrado con 5-6 ml de agua destilada. Se eluyen cuantitativamente los productos oxigenados con 3 ml de acetonitrilo/agua/ácido acético (50/50/0,1 en v/v) y se determina la radiactividad del líquido eluido en un contador de centelleo.
Los compuestos de esta invención son activos en este ensayo.
Las actividades inhibidoras de las COX (expresadas en formas de IC_{50}, la concentración que produce una inhibición del 50% de la enzima COX ensayada) de algunos compuestos de la invención, son las siguientes:
comp. nº COX I COX II comp. nº COX I COX II
IC_{50}, \muM IC_{50}, \muM IC_{50}, \muM IC_{50}, \muM
1-19 <2,0 1-49 >40 <0,20
1-24 >40 <0,20 1-50 >40 <0,20
1-26 >40 <0,20 1-51 >40 <0,20
1-27 <0,20 1-53 >40 <0,20
1-37 >40 <0,20 1-60 <2,0
1-47 >20 <0,20 2-2 <5,0
1-48 >15 <0,20
Ejemplo 21 Actividad antiinflamatoria
La actividad antiinflamatoria de los compuestos de esta invención puede determinarse midiendo la inhibición del edema de la pata de una rata inducida por carragenano, aplicando una modificación del método descrito por Winter, C.A. y col., "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs", Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547, 1962. Este ensayo se viene utilizando como exploración primaria "in vivo" de la actividad antiinflamatoria de la mayoría de NSAID y se considera predictivo de la eficacia en humanos. Resumiendo, los compuesto a ensayar se administran por vía oral a ratas hembras en un volumen de 1 ml de solución o de suspensión preparada en un vehículo acuoso que contiene un 0,9% de cloruro sódico, un 0,5% de carboximetilcelulosa sódica, un 0,4% de polisorbato 80, un 0,9% de alcohol bencílico y un 97,3% de agua destilada. Las ratas de control solamente reciben el vehículo. Después de 1 h se inyectan 0,05 ml de una solución de carragenano al 0,5% (tipo IV Lambda, Sigma Chemical Co.) en solución salida del 0,9% en la región subplantar de la pata posterior derecha. Tres horas después se sacrifican las ratas en atmósfera de dióxido de carbono; se extraen las patas traseras por rotura de la articulación tarso-crural y se pesan las patas derecha e izquierda. En todos los animales se observa un aumento de peso de la pata derecha con respecto a la pata izquierda y se calculan para grupo los incrementos promedio. La actividad antiinflamatoria de los compuestos ensayados se expresa en forma de inhibición porcentual del incremento de peso de la pata trasera derecha del grupo sometido a ensayo con respecto al grupo de control que solamente ha recibido el vehículo.
Los compuestos de la invención son activos en este ensayo.
Ejemplo 22 Inhibición de la síntesis de eicosanoide "in vivo"
La actividad de los compuestos de esta invención para inhibir "in vivo" la síntesis del eicosanoide (prostaglandina E_{2}) en tejido inflamados puede determinarse por la inflamación inducida por carragenano (modelo de bolsas de aire) en ratas, empleando una modificación del método descrito por Futaki, M. y col., "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation", J. Pharm. Pharmacol. 45, 753-755, 1993, y por Masferrer, J.L. y col., "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiinflammatory and Nonulgerogenic", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 3228-3232, 1994. En este ensayo se crea una bolsa de aire en la rata y se miden mediante un inmunoensayo enzimático los niveles de PGE_{2} en los exudados de la bolsa de aire. Resumiendo, se anestesian ratas machos empleando una mezcla 60:40 de CO_{2}:O_{2} y después se les inyectan por vía subcutánea 20 ml de aire esterilizado, en condiciones asépticas, en la región proximal del dorso. Esta inyección de aire estéril provoca la creación de una bolsa de aire subcutánea. Al día siguiente se inyectan 10 ml más de aire estéril en la bolsa formada previamente, aplicando la misma técnica. Se administran los compuestos de ensayo por vía oral en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal en forma de soluciones o de suspensiones en un vehículo acuoso que contiene un 0,9% de cloruro sódico, un 0,5% de carboximetil-celulosa sódica, un 0,4% de polisorbato 80, un 0,9% de alcohol bencílico y un 97,3% de agua. Las ratas de control solamente reciben el vehículo. Pasados 30 minutos se inyectan dentro de la bolsa 5 ml de una solución del 0,5% de carragenano (Sigma, Lambda tipo IV). Se sacrifican las ratas 3 ó 6 h después de la administración del compuesto. Se inyectan en la bolsa de aire 10 ml de una solución que contiene 10 \mug/l de indometacina y EDTA 5,4 mM en solución salina estéril del 0,9%; se abre la bolsa por incisión; y se recoge el exudado. Se anota el volumen total de exudado y se analizan los contenidos de PGE_{2} y de 6-ceto-PGF_{1} de las muestras mediante un ensayo ELISA (Titerzyme®, PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) y el contenido de TxB_{2} por ensayo radioinmune (New England Nuclear Research, Boston, MA, nº de catálogo: NEK-037) con arreglo a las instrucciones del fabricante.
Se calculan para cada grupo las concentraciones medias de PGE_{2}. La actividad antiinflamatoria de los compuestos ensayados se expresa en forma de inhibición porcentual de la formación de la PGE_{2} dentro del grupo que recibe los compuestos de ensayo frente al grupo de control que solo recibe vehículo.
Ejemplo 23 Actividad analgésica
La actividad analgésica de los compuestos de esta invención puede determinarse aplicando una modificación del método descrito por Randall, L.O. y Selitto, J.J., "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn. CXI, 4, 409, 1957; y Gans y col., "Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmacol. Exp. Ther. 254, nº 1, 180, 1990. En este ensayo se inyectan a ratas Sprague Dawley machos 0,1 ml de levadura de cerveza al 20% en agua desionizada (Sigma, St. Louis), en la región subplantar de la pata trasera izquierda. Pasadas 2 h se administran los compuestos a ensayar por vía oral en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal, en forma de soluciones o de suspensiones en un vehículo acuoso que contiene un 0,9% de cloruro sódico, un 0,5% de carboximetil-celulosa sódica, un 0,4% de polisorbato 80, un 0,9% de alcohol bencílico y un 97,3% de agua. Las ratas de control solamente reciben el vehículo. Pasada 1 h se coloca la pata trasera sobre una plataforma de un aparato Basile Analgesy-Meter (Ugo Biological Research Apparatus, Italia, modelo nº 7200) y se aplica una fuerza mecánica sobre el dorso de la pata trasera de la rata. Se puede determinar también la actividad analgésica de los compuestos de esta invención aplicando un modelo de dolor artrítico inducido por adyuvante en ratas, en el que se evalúa el dolor por la respuesta vocal del animal cuando se le aplica una fuerza de compresión o de flexión sobre la articulación inflamada del tobillo, tal como describen Winter, C.A. y Nuss, G.W., "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Anti-Inflammatory Drugs", Arthritis Rheum. 9, 394-403, 1966; y Winter, C.A., Kling, P.J., Tocco, D.J. y Tanabe, K., "Analgesic activity of Diflunial [MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther. 211, 678-685, 1979.

Claims (17)

1. Un compuesto elegido entre el grupo de compuestos representados por la fórmula (I)
39
fórmula I
en la que
A es -(CR_{2})_{n}-, en el que n es 1, 2 ó 3 y R con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo;
B es arilo o heteroarilo;
X e Y, con independencia, son CH o nitrógeno;
R^{1} es alquilo, alquenilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilo sustituido por alquiltio, arilo sustituido por alquilsulfonilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilo o alquilcarbonilalquilo;
R^{2} es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, aralquilo o NR^{13}R^{14}, en el que
R^{13} es hidrógeno o alquilo;
R^{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, acilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aminoalquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi o alcoxi; y
ésteres, carbamatos de grupos funcionales hidroxi de los compuestos de la fórmula (I), isómeros individuales, mezclas de isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
con la condición que se excluyan los compuestos siguientes:
4-{N,N-(bencil)(1-ciclohexil-4-piperidil)amino}fenil-4-metoxifenilsulfona;
4-{N,N-(3-nitrobencil)(1-ciclohexil-4-piperidil)amino}fenil-4-metoxifenilsulfona;
4-[N,N-[{1-(4-cianofenilmetil)-5-metil-imidazol-2-il}-metil](ciclopropilmetil)amino]-2metil-fenilfenilsulfona;
4-bencilamino-bencenosulfonamida;
4-[(bencil)(etil)amino]-N-acetil-bencenosulfonamida;
4-[(butil)(3-fenilpropil)amino]-3-nitro-N,N-butil-(fenilpropil)bencenosulfonamida;
3-nitro-4-metilbencilamino-N-metil-N-estearil-benceno-sulfonamida y
4-dibencilamino-3-metil-N,N-dimetil-bencenosulfonamida.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1}
es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo;
R^{2}
es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o NR^{13}R^{14} en el que:
R^{13} es hidrógeno o alquilo;
R^{14} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o aminoalquilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que:
R^{3} es hidrógeno; y
por lo menos uno de X e Y es CH.
4. El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que B es fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R^{1} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o heteroalquilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{1} es heteroalquilo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R^{1} es alquilsulfonilalquilo.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que R^{2} es alquilo o NR^{13}R^{14}, en el que R^{13} y R^{14} son hidrógeno.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que A es -(CH_{2})-.
10. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que: R^{1} es alquilsulfonilalquilo; B es arilo; y X e Y son CH.
11. El compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 10, en el que R^{2} es alquilo o NH_{2}.
12. El compuesto de la reivindicación 1, 2, 10 u 11, en el que A es -(CH_{2})-.
13. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de un medicamento que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, destinado al tratamiento de una enfermedad en un mamífero que pueda tratarse mediante la administración de un inhibidor de sintasa de prostaglandina G/H.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria, la enfermedad de Alzheimer o una enfermedad autoinmune.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que la enfermedad inflamatoria se elige entre miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoide y osteoartritis), gota, espondilitis anquilosante y bursitis.
17. El uso de la reivindicación 15, en el que la enfermedad autoinmune se elige entre el lupus sistémico eritematoso y la diabetes de tipo I.
ES01943280T 2000-04-28 2001-04-24 P-(sulfonil) aril y heteroaril aminas. Expired - Lifetime ES2247132T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20031000P 2000-04-28 2000-04-28
US200310P 2000-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2247132T3 true ES2247132T3 (es) 2006-03-01

Family

ID=22741170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01943280T Expired - Lifetime ES2247132T3 (es) 2000-04-28 2001-04-24 P-(sulfonil) aril y heteroaril aminas.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7071177B2 (es)
EP (1) EP1278723B1 (es)
JP (1) JP3942897B2 (es)
KR (1) KR20030017502A (es)
CN (1) CN100374416C (es)
AR (1) AR029913A1 (es)
AT (1) ATE303360T1 (es)
AU (1) AU6589801A (es)
BR (1) BR0110358A (es)
CA (1) CA2405832A1 (es)
DE (1) DE60113090T2 (es)
ES (1) ES2247132T3 (es)
MX (1) MXPA02010564A (es)
WO (1) WO2001083434A2 (es)
ZA (1) ZA200208136B (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030017502A (ko) * 2000-04-28 2003-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 파라(설포닐)아릴 및 헤테로아릴
US20050228017A1 (en) * 2001-10-31 2005-10-13 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Novel anticancer compounds
MXPA04006709A (es) 2002-01-11 2004-10-04 Sankyo Co Derivados de aminoalcohol o derivados de acido fosfonico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7169775B2 (en) 2002-08-21 2007-01-30 Neurogen Corporation Amino methyl imidazoles as C5a receptor modulators
WO2005079788A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Sankyo Company, Limited アミノアルコール化合物
JP2008502684A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なピロリジン−３−イル化合物
TWI439452B (zh) 2005-05-13 2014-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（二）
JP5219465B2 (ja) * 2006-11-10 2013-06-26 大塚製薬株式会社 医薬
US8076491B2 (en) 2007-08-21 2011-12-13 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof
GB0915523D0 (en) 2009-09-07 2009-10-07 Genome Res Ltd Cells and methods for obtaining them
WO2015054662A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors
CN113200945A (zh) * 2021-04-23 2021-08-03 上海应用技术大学 一种芳香胺化合物的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3615606A (en) * 1967-07-10 1971-10-26 Agfa Gevaert Ag Colorphotographic material
US4277492A (en) 1980-05-21 1981-07-07 The Dow Chemical Company Novel 4-bis((Phenylmethyl)amino)-benzenesulfonic acids possessing antiviral activity
US4857530A (en) * 1987-11-03 1989-08-15 Warner-Lambert Company Substituted quinazolinones as anticancer agents
JP3153537B2 (ja) * 1988-03-29 2001-04-09 株式会社東芝 有機薄模素子
TW345577B (en) * 1992-04-28 1998-11-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd A substituted tertiary amino compound or the salt thereof
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
KR980009238A (ko) 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
HUP9904622A3 (en) * 1996-07-10 2001-07-30 Schering Corp 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5994398A (en) 1996-12-11 1999-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors
AU7371998A (en) * 1997-05-07 1998-11-27 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6008254A (en) * 1997-05-09 1999-12-28 Kligman; Douglas E. Method of treating skin disorders with high-strength tretinoin
GB9920872D0 (en) * 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
KR20030017502A (ko) * 2000-04-28 2003-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 파라(설포닐)아릴 및 헤테로아릴

Also Published As

Publication number Publication date
DE60113090D1 (de) 2005-10-06
US20020052349A1 (en) 2002-05-02
ATE303360T1 (de) 2005-09-15
EP1278723A2 (en) 2003-01-29
AR029913A1 (es) 2003-07-23
EP1278723B1 (en) 2005-08-31
US20060173075A1 (en) 2006-08-03
BR0110358A (pt) 2003-03-05
AU6589801A (en) 2001-11-12
CA2405832A1 (en) 2001-11-08
DE60113090T2 (de) 2006-06-29
WO2001083434A3 (en) 2002-03-28
JP2003531886A (ja) 2003-10-28
MXPA02010564A (es) 2003-03-10
KR20030017502A (ko) 2003-03-03
WO2001083434A2 (en) 2001-11-08
JP3942897B2 (ja) 2007-07-11
US7071177B2 (en) 2006-07-04
CN100374416C (zh) 2008-03-12
CN1708478A (zh) 2005-12-14
ZA200208136B (en) 2004-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2346665T3 (es) Derivados de fenol y tiofenol 3- o 4-monosustituidos utiles como ligandos de h3.
US20060173075A1 (en) P-(sulfonyl) aryl and heteroarylamines-as anti-inflammatory agents
AU2005209441B2 (en) Derivatives of N-` (1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl) sulphonamide with CB1 receptor affinity
CN104487433B (zh) 作为mPGES‑1抑制剂的三唑酮化合物
ES2255119T3 (es) Antagonistas del receptor ccr-3.
ES2291464T3 (es) Derivados de n-(arilsulfonil)beta-aminoacidos que comprenden un grupo aminoetilo sustituido, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2402805T3 (es) Derivados de carboxamida y urea aromáticos sustituidos como ligandos del receptor vanilloide
ES2402362T3 (es) Inhibidores de la bomba de protones
CA2482551C (en) 1-(4-piperidinyl) benzimidazolones as histamine h3 antagonists
JP2002504483A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンド
ES2308601T3 (es) Derivados de cicloalquil-lactama como inhibidores del 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1&#39;.
AU2007275415A2 (en) Proline urea CCR1 antagonists for the treatment of autoimmune diseases or inflammation
BRPI0609062A2 (pt) composição farmacêutica, compostos, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxiesteróide-11ß e utilização dos compostos
WO2006022442A1 (ja) ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
US6630461B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl) amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
ES2221399T3 (es) Antagonistas muscarinicos.
KR20100065377A (ko) ２- 및 ３-위치에서 치환된 ５,６-디아릴 피리딘, 그의 제법, 및 그의 치료학적 용도
CA2412188A1 (en) 3-azabicyclo¬3.1.0|hexane derivatives useful in therapy
US6770650B2 (en) Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
PT902018E (pt) Derivados de 2- (arilfenil) amino-imidazolina
US20070117847A1 (en) N-(3-(4-Substituted-1-piperiding1)-1-phenylpropyl) substituted sulfonamides as NK-3 receptor antagonists
ES2233703T3 (es) Benzo(b)tiofenos y benzo (d)isotiazoles hipocolesterolemiantes..
ES2290161T3 (es) Derivados de quinolina.
CZ259399A3 (cs) Derivát 5-aroylnaftalenu, způsob jeho přípravy a jeho použití