CN100374416C - 对(磺酰基)芳基和杂芳基类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗炎和镇痛的化合物，尤其是某些对(磺酰基)苯基氨基衍生物、含有它们的药物组合物、其应用方法和制备这些化合物的方法。所述的化合物具有前列腺素G/H合酶抑制剂活性并且适用于炎性疾病例如肌炎、滑膜炎、关节炎、痛风、关节僵硬脊椎炎和粘液囊炎的治疗，和用于阿尔茨海默病或自身免疫性疾病如全身性红斑狼疮和I型糖尿病的治疗。

Description

对(磺酰基)芳基和杂芳基类化合物
本发明涉及抗炎和镇痛的化合物，具体涉及某些对(磺酰基)-芳基和-杂芳基胺化合物、含有它们的药物组合物、其应用方法，和制备这些化合物的方法。
美国专利号4,277,492(Dow Chemical)公开了用作抗病毒药的4-双((苯基甲基)氨基)苯磺酸类化合物及其药学可接受盐。
美国专利号4,857,530(Warner-Lambert)公开了6-取代的4(3H)-喹唑啉酮类化合物，其抑制胸腺嘧啶核苷酸合酶并由此用作抗癌药物。
美国专利号5,538,976(Yamanouchi Pharmaceutical)公开了被取代的叔氨基化合物，一种取代基是嘧啶环、哒嗪环或三嗪环，或其药学可接受盐。这些化合物具有芳香酶抑制活性并用作乳腺癌、乳腺病、子宫内膜异位、前列腺肥大等的预防和/或治疗药。
WO98/25893(Athena Neurosciences)公开了芳基磺酰胺类化合物，其具有作为磷脂酶A2的抑制剂、细胞因子释放的抑制剂和神经变性的抑制剂的活性。
WO98/50029(University of Pittsburgh)公开了某些被取代的苯磺酰胺类化合物作为蛋白异戊二烯转移酶。
EP757037A2(Ono Pharmaceutical)公开了某些苯磺酰基氨基酸作为金属蛋白酶抑制剂。
在第一方面，本发明提供选自式(I)所示化合物的化合物：
Figure C0180861700081
式I
其中：
A是-(CR2)n-其中n是1、2或3和R独立地是氢或烷基；
B是芳基或杂芳基；
X和Y独立地是CH或氮；
R1是烷基、链烯基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、烷硫基取代的芳基、烷基磺酰基取代的芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂烷基或烷基羰基烷基；R1的优选含义是烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基；
R2是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基，或NR13R14其中
R13是氢或烷基；
R14是氢、烷基、链烯基、酰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基，或氨基烷基；
R2的优选含义是烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、芳烷基或NR13R14其中
R13是氢或烷基；
R14是氢、烷基、链烯基、酰基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基，或氨基烷基；
R3是氢、烷基、卤素、硝基、氰基、羟基或烷氧基；和其前药、各个异构体、异构体的混合物，及其药学可接受盐。
还优选(i)下所列的化合物，其是如上定义的化合物[这些化合物在下面(A)中给出]，其中：
R3是氢；和X与Y同时是CH。
此外优选的化合物是：
(ii)(i)的化合物其中B是芳基。
(iii)(ii)的化合物其中B是任选取代的苯基。
(iv)(iii)的化合物其中R1是烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基。
(v)(iv)的化合物其中R1是杂烷基。
(vi)(v)的化合物其中R1是烷基磺酰基烷基。
(vii)(vi)的化合物其中R2是烷基。
(viii)(vii)的化合物其中A是-(CH2)-。
(ix)(vi)的化合物其中R2是NR13R14其中R13和R14是氢。
(x)(ix)的化合物其中A是(CH2)-。
(xi)(i)的化合物其中B是杂芳基。
(xii)(xi)的化合物其中R1是烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基。
(xiii)(xii)的化合物其中R1是杂烷基。
(xiv)(xiii)的化合物其中R1是烷基磺酰基烷基。
(xv)(xiv)的化合物其中R2是烷基。
(xvi)(xv)的化合物其中A是-(CH2)-。
(xvii)(xiv)的化合物其中R2是NR13R14其中R13和R14是氢。
(xviii)(xvii)的化合物其中A是-(CH2)-。
(xix)(A)的化合物，其中：
R3是氢；和X和Y之一是N。
(xx)(xix)的化合物其中B是芳基。
(xxi)(xx)的化合物其中B是任选取代的苯基。
(xxii)(xxi)的化合物其中R1是烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基。
(xxiii)(xxii)的化合物其中R1是杂烷基。
(xxiv)(xxiii)的化合物其中R1是烷基磺酰基烷基。
(xxv)(xxiv)的化合物其中R2是烷基。
(xxvi)(xxv)的化合物其中A是-(CH2)-。
(xxvii)(xxiv)的化合物其中R2是NR13R14其中R13和R14是氢。
(xxviii)(xxvii)的化合物其中A是-(CH2)-。
(xxix)(xix)的化合物其中B是杂芳基。
(xxx)(xxix)的化合物其中R1是烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基。
(xxxi)(xxx)的化合物其中R1是杂烷基。
(xxxii)(xxxi)的化合物其中R1是烷基磺酰基烷基。
(xxxiii)(xxx)的化合物其中R2是烷基。
(xxxiv)(xxxii)的化合物其中A是-(CH2)-。
(xxxv)(xxx)的化合物其中R2是NR13R14其中R13和R14是氢。
(xxxvi)(xxxiv)的化合物其中A是-(CH2)-。
(xxxvii)(A)的化合物其中：
R1是烷基磺酰基烷基；
B是芳基；和
X和Y是CH。
(xxxviii)(xxxvii)的化合物，其中R2是烷基。
(xxxix)(xxxviii)的化合物，其中A是-(CH2)-。
(xxxx)(xxxvii)的化合物，其中R2是NH2。
(xxxxi)(xxxvii)的化合物，其中A是-(CH2)-。
在第二方面，本发明提供含有治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐以及药学可接受赋形剂的药物组合物。
在第三方面，本发明提供一种在提供施用前列腺素G/I合酶抑制剂可以治疗的哺乳动物中治疗疾病，特别是炎症或自身免疫性疾病的方法，该方法包括治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受盐。
在第四方面，本发明提供制备式(I)的化合物的方法。
除非另外说明，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有如下含义：
“酰基”是指-C(O)R’，其中R’是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基。
“烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和单价烃基或支链饱和3-6个碳原子的单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、戊基等。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
″链烯基″是指2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，其含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等。
“链炔基”是指2-6个碳原子的直链单价烃基或3-6个碳原子的支链单价烃基，其含有至少一个叁键，例如乙炔基、丙炔基等。
“烷氧基”、“芳氧基”、“芳烷基氧基”或“杂芳烷基氧基”是指基团OR，其中R分别是本文定义的烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基，例如甲氧基、苯氧基、苄氧基、吡啶-2-基甲基氧基等。
“烷氧基羰基烷基”是指基团-RaC(O)Rb其中Ra是定义如上的亚烷基并且Rb是定义如上的烷氧基，例如甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基丁基等。
“芳基”是指6-10个环原子的单价单环或二环芳烃基，其独立地被1-4个取代基取代，优选被1、2或3个取代基取代，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、COR(其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R″独立地是氢或烷基，和R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R″独立地是氢或烷基，和Ra及Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更加具体地，术语芳基包括但不限于苯基、联苯基、1-萘基和2-萘基，及其衍生物。
“烷硫基取代的芳基”是指6-10环原子的单价单环或二环芳烃基，其被1-4个烷硫基取代。
“烷基磺酰基取代的芳基”是指6-10环原子的单价单环或二环芳烃基，其被1-4个烷基磺酰基取代。
“芳烷基”是指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基和Rb是定义如上的芳基，例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“芳链烯基”是指基团-RaRb，其中Ra是亚链烯基和Rb是定义如上的芳基，例如3-苯基-2-丙烯基等。
“芳基杂烷基”是指基团-RaRb，其中Ra是杂亚烷基和Rb是定义如上的芳基，例如2-羟基-2-苯基-乙基、2-羟基-1-羟基甲基-2-苯基-乙基等。
“环烷基”是指3-7个环碳的饱和单价环状烃基。环烷基可以独立地被1、2或3个选自下列的取代基任选取代：烷基、任选取代的苯基或-C(O)R(其中R是氢、烷基、卤代烷基、氨基、酰基氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基、烷氧基或任选取代的苯基)。更加具体地，术语环烷基包括，例如环丙基、环己基、苯基环己基、4-羧基环己基、2-甲酰氨基环己基、2-二甲基氨基羰基-环己基等。
“环烷基-烷基”是指基团-RaRb其中Ra是亚烷基和Rb是定义如上的环烷基，例如环丙基甲基、环己基丙基、3-环己基-2-甲基丙基。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，并且还包括那些烷基例如全氟烷基，其中的全部氢原子均被氟原子代替。
“杂烷基”是指被1、2或3个独立选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)的取代基取代的本文所定义的烷基，应理解所述杂烷基的连接点是通过该杂烷基的碳原子。Ra是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、羧酰氨基或者一-或二-烷基氨基甲酰基。Rb是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳烷基。Rc是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、羧酰氨基、一-或二-烷基氨基甲酰基或烷基磺酰基。Rd是氢(条件是n是0)、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基烷基或羟基烷基氨基。代表性实例包括，例如2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、2-甲氧基乙基、苄氧基甲基、2-甲基磺酰基-乙基。
“杂芳基”是指具有至少一个芳环的5-12个环原子的单价单环或二环基团，其含有含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C，应理解该杂芳基的连接点是在芳环上。该杂芳基环独立地被1-4个取代基、优选1或2个取代基取代，所述的取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R″独立地是氢或烷基，和R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R″独立地是氢或烷基，和Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更加具体地，术语杂芳基包括，但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异唑基或苯并噻吩基及其衍生物。
“杂芳烷基”是指基团-RaRb其中Ra是亚烷基和Rb是定义如上的杂芳基，例如吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基、3-噻吩基乙基、咪唑-4-基甲基等。
″杂芳链烯基″是指基团-RaRb其中Ra是亚链烯基和Rb是在此定义的杂芳基，例如3-(吡啶-3-基)丙烯-2-基等。
“杂环基”是指3-8个环原子的饱和或不饱和非芳环基团，其中-个或两个环原子是选自O、NR(其中R独立地是氢或烷基或S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子，其余环原子是C，其中1或2个C原子可以任选地被羰基代替。杂环基环可以独立地被1、2或3个选自下列的取代基任选取代：烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COR(其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R″)n-COOR(n是0-5的整数，R’和R″独立地是氢或烷基，和R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并且Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更加具体地，术语杂环基包括，但不限于，四氢吡喃基、1-哌啶基、N-甲基哌啶-3-基、1-哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代-1-氧化物、硫代吗啉-1，1-二氧化物、吡咯烷基，和它们的衍生物。
“杂环基烷基”是指基团-RaRb其中Ra是亚烷基和Rb是定义如上的杂环基，例如四氢吡哺-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、3-哌啶基甲基等。
“杂亚烷基”是指1-6个碳的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子支链饱和烃基具有1、2或3个独立选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)的取代基，其中Ra、Rb、Rc和Rd如对杂烷基的定义。实例包括2-羟基乙烷-1，2-二基、2-羟基丙-1，3-二基等。
“杂取代的环烷基”是指其中1、2或3个氢原子被独立选自下列的取代基取代的环烷基：羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基，或-SOnR(其中n是0-2的整数和当n是0时，R是氢或烷基并且当n是1或2时，R是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、酰基氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基或羟基烷基)。实例包括4-羟基环己基、2-氨基环己基等。
“杂烷基烷基取代环烷基”是指其中1、2或3个碳原子独立地被杂烷基取代的环烷基，应理解该杂烷基通过碳-碳键与环烷基相连。实例包括1-羟基甲基-环戊-1-基、2-羟基甲基-环己-2-基等。
“杂烷基取代的杂环基”是指其中1、2或3个氢原子被杂烷基取代的杂环基，应理解杂烷基通过碳-碳键与杂环基连接。实例包括4-羟基甲基-哌啶-1-基等。
“羟基烷基”是指定义如上的烷基，被一个或多个羟基取代，优选被1、2或3个羟基取代，条件是同一碳原子不带有一个以上的羟基。代表性实例包括，但不限于，2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基甲基-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4二羟基丁基和2-羟基甲基-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基和1-羟基甲基-2-羟基乙基。所以，本文使用的术语“羟基烷基”用来定义杂烷基的一个子集。
“任选取代的苯基”是指独立地被1-4个取代基任选取代的苯基环，优选1或2个取代基选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基、(CR’R″)n-COOR(其中n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，和R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整数，R’和R″独立地是氢或烷基，并且Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“离去基团”具有与其在合成有机化学中常用的含有，即原子或基团能够被亲核试剂置换并且包括卤素(例如氯、溴、碘)、链烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰基羰基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
“药学可接受赋形剂”是指用于制备普遍安全、无毒和在生物学上或其它方面没有不良作用的药物组合物的赋形剂，而且包括兽医学可接受的以及人体药用的赋形剂。在说明书和权利要求书中使用的“药学可接受赋形剂”包括一种和一种以上的所述赋形剂。
化合物的“药学可接受盐”是指药学上可接受的具有母体化合物的预期药理学活性的化合物。此类盐包括：
(1)酸加成盐，与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；与有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成的盐；或
(2)当母体化合物中存在的酸性质子或者被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时形成的盐；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配合时形成的盐。
“前药”是指任何当将该前药施用给哺乳动物对象时在体内释放出式(I)的活性母体药物的化合物。式(I)的化合物的前药是通过修饰式(I)的化合物中存在的官能团来制备的，以这种方式的修饰作用可以在体内释放出母体化合物。前药包括式(I)的化合物，其中式(I)的化合物的羟基、氨基或硫氢基分别与任何可以在体内裂解再生出游离羟基、氨基或硫氢基的基团结合。前药的实例包括，但不限于式(I)化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)等。
“保护基”是指一组原子当与分子内的反应基团连接时掩蔽、减少或防止反应性。保护基的实例可以参见T.W.Greene和P.G.Futs的有机化学中的保护基(Protective Groups in OrganicChemistry)(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison和Harrison等的Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8(John Wiley和Sons.1971-1996)。代表性氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)等。代表性羟基保护基包括那些其中羟基或者被酰化或者被烷基化的保护基，例如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的“治疗”或“疗法”包括：
(1)预防疾病，即使困难接触或易患该疾病但还未经历或表现出该疾病的症状的哺乳动物不发展出疾病的临床症状，
(2)抑制疾病，即阻止或减轻疾病及其临床症状的恶化，或
(3)缓解疾病，即使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是指化合物当施用给哺乳动物用于治疗疾病时足以实现对疾病的治疗的用量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性和被治疗哺乳动物的年龄、体重来变化。
“任选”或“任选地”在上述定义中是指后面所述的事件或情况可能但不一定发生，并且这种描述包括所述的事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。例如“被烷基任选一-或二取代的杂环基”是指烷基可能但不一定存在，并且该描述包括其中杂环基被烷基一-或二取代的情形和其中杂环基不被烷基取代的情形。
具有相同分子式但在性质或其原子的结合顺序或者其原子的空间排列上不同的化合物被称作“异构体”。其原子空间的排列有所不同的异构体被称作“立体异构体”。彼此不呈镜像的化合物称作“非对映异构体”而那些彼此是非叠加镜像的异构体是“对映异构体”。当化合物具有一个不对称中心时，例如，它与4个不同基团结合，可能存在一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来描述特性，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序法则来描述，或者通过其中分子旋转偏振光的平面的方式来描述并且称作右旋或左旋(即分别(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以一各个对映异构体存在或者是其混合物。含有等比例的对映异构体的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以以立体异构体形式存在，如果它们具有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键，所以可以制备成为各个立体异构体或者成为混合物。除非另外说明，描述包括各个立体异构体以及混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离是现有技术公知的(参见″高等有机化学″，第4版J.March，John Wiley和Sons，New York，1992的第4章中的讨论)。
本发明的化合物的命名和编号方式举例说明如下。
Figure C0180861700181
其中R3是氢，R2是是甲基，R1是2-(甲基磺酰基)乙基，A是CH2，B是4-氟苯基，X是CH.和Y是CH被命名为4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)-乙基](4-氟苄基)氨基}苯基甲基砜。
其中R3是氢，R2是甲基，R1是苄基，A是CH2，B是4-氟苯基，X是CH和Y是CH被命名为4-[N，N-(苄基)(4-氟苄基)氨基]-苯基甲基砜。
其中R3是氢，R2是甲基，R1是2-(甲基磺酰基)乙基，A是CH2，B是4-氟苯基，X是氮和Y是CH被命名为2-{N，N-[2-(甲基-磺酰基)乙基](4-氟苄基)氨基}吡啶-5-基甲基砜。
其中R3是氢，R2是NH2，R1是2-甲基磺酰基-乙基，A是CH2，B是4-甲基-苯基，X是CH和Y是CH被命名为4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-苯磺酰胺。
其中R3是3-氟，R2是甲基，R1是2-甲基磺酰基-乙基，A是CH2，B是4-乙氧基-苯基，X是CH和Y是CH被命名为(4-乙氧基-苄基)-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺。
本发明的代表性化合物如下所述：
I.式(I)的化合物其中R2是CH3和其它基团定义如下：
Figure C0180861700191
  CPD#   A   B   X   Y   R<sup>1</sup>   R<sup>3</sup>   通过实施例制备   熔点℃   M/S m/e
  1-1   CH<sub>2</sub>   苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   367
  1-2   CH<sub>2</sub>   2-氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   385
  1-3   CH<sub>2</sub>   2-甲氧基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   397
  1-4   CH<sub>2</sub>   3，4-二氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   403
  1-5   CH<sub>2</sub>   2-氯-4-氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   419
  1-6   CH<sub>2</sub>   3，4-二甲基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   395
  1-7   CH<sub>2</sub>   2，4-二氯苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   436
  1-8   CH<sub>2</sub>   4-三氟甲基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   435
  1-9   CH<sub>2</sub>   2-溴苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   446
  1-10   CH<sub>2</sub>   3-氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   385
  CPD#   A   B   X   Y   R<sup>1</sup>   R<sup>3</sup>   实施例制备   熔点℃   M/Sm/e
  1-11   CH<sub>2</sub>   3-氯苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   401
  1-12   CH<sub>2</sub>   4-溴苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   446
  1-13   CH<sub>2</sub>   2，3-二氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   403
  1-14   CH<sub>2</sub>   3，5-二氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   403
  1-15   CH<sub>2</sub>   4-甲氧基羰基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   425
  1-16   CH<sub>2</sub>   2，5-二氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   403
  1-17   CH<sub>2</sub>   2-甲基噻唑-4-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   388
  1-18   CH<sub>2</sub>   4-甲基噻唑-2-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   388
  1-19   CH<sub>2</sub>   2-苯基噻唑-4-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   450
  1-20   CH<sub>2</sub>   2-(4-氯苯基)-噻唑-4-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   485
  1-21   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   乙基   H   2   307
  1-22   CH<sub>2</sub>   噻吩-2-基   CH   CH   丁基   H   3   323
  1-23   CH<sub>2</sub>   苯基   CH   CH   丁基   H   2   317
  1-24   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   戊基   H   2   349
  1-25   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   异丙基   H   2   321
  1-26   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   丙基   H   E2   321
  1-27   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   丁基   H   2   335
  1-28   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   异戊基   H   2   349
  1-29   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   异丁基   H   2   335
  1-30   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   2-(甲氧基)乙基   H   2   337
  CPD#   A   B   X   Y   R<sup>1</sup>   R<sup>3</sup>   通过实施例制备   熔点℃   M/Sm/e
  1-31   (CH)CH<sub>3</sub>   苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   4   381
  1-32   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   羟基丙基   H   2   337
  1-33   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   3-(甲基磺酰基)丙基   H   4   399
  1-34   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   2-(乙基磺酰基)乙基   H   4   109.6-110.7   399
  1-35   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   4   472
  1-36   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   羟基乙基   H   2   323
  1-37   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   环丙基甲基   H   2   333
  1-38   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-3-基   H   2   174.4-178.0   448
  1-39   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   2-(吗啉-4-基)乙基   H   2   392
  1-40   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   吡咯烷-3-基   H   2   124.0-124.3   348
  1-41   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   3-(吡咯烷-2-酮-1-基)-丙基   H   2   404
  1-42   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   芐基   H   1   369
  1-43   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   2-[N，N-(乙酰基)(4-氟苄基)氨基]乙基   H   2   472
  1-44   CH<sub>2</sub>   2，4-二氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   4   149.4-150.4   403
  1-45   CH<sub>2</sub>   吡啶-2-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   5   139.5-140.5   368
  CPD#   A   B   X   Y   R<sup>1</sup>   R<sup>3</sup>   通过实施例制备   熔点℃   M/Sm/e
  1-46   CH<sub>2</sub>   4-甲氧基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   4   397
  1-47   CH<sub>2</sub>   2-氯苯基   CH   CH   丁基   H   2   351
  1-48   CH<sub>2</sub>   2-氟苯基   CH   CH   丁基   H   2   335
  1-49   CH<sub>2</sub>   2-甲氧基苯基   CH   CH   丁基   H   2   347
  1-50   CH<sub>2</sub>   4-氯苯基   CH   CH   丁基   H   2   351
  1-51   CH<sub>2</sub>   4-甲氧基苯基   CH   CH   丁基   H   2   347
  1-52   CH<sub>2</sub>   4-氰基苯基   CH   CH   丁基   H   2   342
  1-53   CH<sub>2</sub>   2，4-二氟苯基   CH   CH   丁基   H   2   353
  1-54   CH<sub>2</sub>   3，4-二氟苯基   CH   CH   丁基   H   2   353
  1-55   CH<sub>2</sub>   4-氯苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   4   401
  1-56   CH<sub>2</sub>   2-氯苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   4   401
  1-57   CH<sub>2</sub>   6-氯哒嗪-3-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   5   403
  1-58   CH<sub>2</sub>   6-氧代-哒嗪-3-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   5   385
  1-59   CH<sub>2</sub>   苯并噻唑-2-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   5   424
  1-60   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   N   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   11   386
  1-61   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   N   2-(甲基磺酰基)乙基   H   12   386
  1-62   CH<sub>2</sub>   噻唑-2-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   388
  1-63   CH<sub>2</sub>   2-甲氧基吡啶-5-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   5   398
  1-64   CH<sub>2</sub>   2-乙氧基吡啶-5-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   412   5   412
  1-65   CH<sub>2</sub>   4-乙氧基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基7   411   7   411
  1-66   CH<sub>2</sub>   吡啶-3-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   5   368
  CPD#   A   B   X   Y   R<sup>1</sup>   R<sup>3</sup>   通过实施例制备   熔点℃   M/S m/e
  1-67   CH<sub>2</sub>   吡啶-4-基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   5   154.4-154.6   368
  1-68   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   4-甲基磺酰基-苯基   H   8   433
1-69 CH<sub>2</sub> 4-氟苯基 CH CH 4-甲硫基-苯基 H 8 401
  1-70   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   3-氧代-丁基   H   9   349
  1-71   (CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>   苯基   C   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   4   395
  1-72   CH<sub>2</sub>   4-乙氧基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   3-F   13   56-59   429
  1-73   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   3-F   13   403
  1-74   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   3-OMe   13   415
  1-75   CH<sub>2</sub>   4-(甲基磺酰基)苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   6   445
  1-76   CH<sub>2</sub>   4-乙氧基苯基   CH   CH   2-(3-噻吩基)乙基   H   18   401
  1-77   CH<sub>2</sub>   4-乙氧基苯基   CH   CH   咪唑-4-基甲基   H   18   385
  1-78   CH<sub>2</sub>   4-乙氧基苯基   CH   CH   2-(甲基亚磺酰基)乙基   H   14   395
  1-79   CH<sub>2</sub>   4-氟-3-羟基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   H   17   401
  1-80   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   2-(2-羟基-乙基氨基磺酰基)乙基   H   5   430
  1-81   CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   2-(咪唑-1-基磺酰基)乙基   H   5   437
式(I)的化合物其中X和Y是CH，R3是氢和其它基团定义如下：
Figure C0180861700241
  CPD#   A  B   X   Y   R<sup>1</sup>   R<sup>2</sup>   通过实施例制备   熔点℃   质谱m/e
  2-1   CH<sub>2</sub>  4-甲基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   4-甲氧基-苄基氨基   10   85.7-86.6   502
  2-2   CH<sub>2</sub>  4-甲基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   NH<sub>2</sub>   10   169.1-170.0   385
  2-3   CH<sub>2</sub>  4-氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   NH<sub>2</sub>   10   386
  2-4   CH<sub>2</sub>  2，4-二氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   NH<sub>2</sub>   10   152.9-153.2   404
  2-5   CH<sub>2</sub>  4-氟苯基   CH   CH   2-(甲硫基)乙基   NH<sub>2</sub>   14   355
  2-6   CH<sub>2</sub>  4-乙氧基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   NH<sub>2</sub>   14   413
  2-7   CH<sub>2</sub>  2-氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   NH<sub>2</sub>   14   387
  2-8   CH<sub>2</sub>  2，6-二氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   NH<sub>2</sub>   14   405
  2-9   CH<sub>2</sub>  2-甲氧基苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   NH<sub>2</sub>   14   399
  2-10   CH<sub>2</sub>  2-氯苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   NH<sub>2</sub>   14   403
  CPD#  A   B   X   Y   R<sup>1</sup>   R<sup>3</sup>   通过实施例制备   熔点℃   M/Sm/e
  2-11  CH<sub>2</sub>   2-氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   2-氟苄基氨基   16   495
  2-12  CH<sub>2</sub>   4-氟苯基   CH   CH   2-(甲基磺酰基)乙基   乙基氨基   15   415
虽然本发明的最广义定义如上所述，但优选式(I)的化合物其中：R1是烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基，或杂烷基；R2是烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基，或NR13R14其中：R13是氢或烷基；R14是氢、烷基、链烯基、酰基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基，或氨基烷基。在这组化合物中，进一步优选式(1)的某些化合物。
在某些优选的实施方式中，R3是氢。
在某些优选的实施方式中，A是-CH2-、CH2-CH2-和-CH(CH3)-；优选-CH2-。
在某些优选的实施方式中，X是CH和Y是CH。
在其他优选的实施方式中，X是N和Y是CH。
在其他优选的实施方式中，X是CH和Y是N。
在某些优选的实施方式中，B是芳基，优选任选取代的苯基。
在其他优选的实施方式中，B是杂芳基，优选呋喃基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基或哒嗪基。
在某些优选的实施方式中R1是烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基；更优选杂烷基，尤其是烷基磺酰基-烷基(例如2-甲基磺酰基-乙基)。
在某些优选的实施方式中R2是烷基，更优选甲基。
在其他优选的实施方式中R2是NH2。
特别优选的组是(II)其中X和Y是CH。
在这组内的一个优选实施方式中，B是被卤素、烷氧基和氰基任选取代的苯基，尤其是被氟一取代(例如4-氟苯基)；R1是烷基磺酰基乙基，特别是2-甲基磺酰基-乙基；和R2是烷基，特别是甲基或NH2。
在(II)的另一优选实施方式中，B是杂芳基，优选呋喃基，咪唑基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，苯并噻唑基或哒嗪基；R1是烷基磺酰基乙基，特别是2-甲基磺酰基-乙基；和R2是烷基，特别是甲基或NH2。
另一个特别优选的组是(III)其中R3是氢且X和Y同时为CH。更加特别优选的组是(IV)，其中R3是氢且X和Y之一是N。
在上述两个组中，一个优选的小组是(V)其中B是芳基，和尤其是任选取代的苯基；和优选小组(VI)其中B是杂芳基。
在这两个小组(V)和(VI)中，一个优选小组是(VII)其中R1是烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳烷基或杂烷基；更优选杂烷基，尤其是烷基磺酰基烷基。
在这个小组(VII)中，一个优选小组是(VIII)其中R2是烷基，更优选甲基；和另一个优选小组是(IX)其中R2是NR113R14其中R13和R14同时是氢。
在这个小组(X)中，一个优选小组是(XI)其中A是-(CH2)-。
另一个特别优选的组是(XII)其中R1是烷基磺酰基烷基；B是芳基；并且X和Y是CH。
在这组(XII)中，一个优选小组是(XIII)其中R2是烷基；另一个优选小组是(XIV)其中R2是NH2并且另一小组是(XV)其中A是-(CH2)-。
在这两个组(XIII)和(XIV)中，一个优选小组是(XVI)其中A是-(CH2)-。
另一个特别优选的组是(XVII)其中R3是氢并且X和Y的至少一个是CH。
在这组(XVII)中，一个优选组是(XVIII)其中B是任选取代的苯基或杂烷基和/或R1是烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基，更优选杂烷基，尤其是烷基磺酰基烷基；和/或R2是烷基或NR13R14其中R13和R14是氢；和/或A是-(CH2)-。
许多不同的取代基选择业已在上文给出并且按照这些取代基选择可以得到本发明的化合物，这些化合物要比那些其中没有采用这些具体取代基选择的化合物更加优选。然而，这些取代基优选一般是独立地，尽管一些选择相互排斥，并且根据一个以上的这些选择可以得到比其中只采用较少这些取代基选择的化合物更加可取的化合物。本发明的化合物可以通过下面合成路线中所示的方法制备。
制备这些化合物所用的起始原料和试剂或者购自商业供应商例如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)或Sigma(St.Louis，MO)、Lancaster Synthesis(Pelham，N.C.)、Maybridge Chemical Co.LTD(Cornwall，United Kingdom)或者通过所属领域技术人员已知的方法按照文献Fieser和Fieser的《有机合成试剂》1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd的《碳化合物的化学》，1-5卷和增补(Elsevier Science Publishers，1989)；《有机反应》，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)；March的《高等有机化学》(John Wiley和Sons，4th Edition)和Larock的《综合有机转化》(ComprehensiveOrganic Transforma tions)(VCH Publishers Inc.，1989)中提供的规程制备。这些反应路线仅仅举例说明一些方法，通过这些方法可以合成本发明的化合物，并且对这些反应路线可以进行多种改进并且参考本文内容建议给所属领域的技术人员。
反应的起始原料和中间体如果需要可以用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类物质可以用常规方式描述其特征，包括物理常数和光谱数据。
除非另外作出相反说明，在此所述的反应是在常压、约-78℃至约150℃的温度下，优选0℃至约125℃和首选约室温(常温)如20℃下进行。
反应路线A-H描述了制备式(I)的化合物的方法。
一名所属领域的技术人员应该懂得基团R1、R2、R3、A和B可以以被保护形式存在于反应路线的任意点并且在适当接合处脱除。
反应路线A描述了式(I)的化合物的合成，其中X和Y是CH和R1、R2、R3、A和B如发明概述中定义。
反应路线A
在步骤1中，式1的苯基磺酰基化合物(其中Z是适当的离去基团例如氟或溴)与式2的一取代的胺(其中R1如发明概述中定义或其被保护前体)的反应生成式3的4-氨基苯基磺酰基化合物。该反应是在高温下、优选50-80℃下和在碱例如碳酸钾、三乙胺等的存在下进行。
适合该反应的溶剂是极性非质子溶剂例如DMF、DMSO、HMPA等。通常，式1的化合物可以商购或可以由所属领域普通技术人员轻易合成。
式(I)的化合物可以从式3的化合物、通过任意下面三个步骤制备：步骤2a、2b或2c。
如步骤2a所示，可以从式3的化合物通过还原性胺化来制备式(I)的化合物。化合物3与式4a的醛(其中B如发明概述中定义或其被保护前体)和适当的还原剂(例如氢化物还原剂例如NaBH(OAc)3)的反应生成式(I)的化合物(其中A是CH2)。适合该反应的溶剂是卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷等。参见，例如实施例3。
或者，如步骤2b所示，式(I)的化合物可以从式3的化合物通过直接亲核性烷基化作用来制备。化合物3与式4b的化合物(其中B和A如发明概述中定义或其被保护前体并且Z是适当的离去基团例如溴和氯)的反应生成式(I)的化合物。该反应是在碱例如氢化钠的存在下进行。适合该反应的溶剂是极性非质子溶剂例如DMF、DMSO、HMPA等。这个反应是在约室温-70℃下进行。参见例如实施例2和4。
或者，如步骤2c中所示，式(I)的化合物可以从式3的化合物通过酰化/还原作用来制备。化合物3与式4c的酰氯或羧酸(其中Z是离去基团，例如氯或-OH并且B如发明概述中定义或其被保护前体)反应。如果式4c的化合物是羧酸，则偶联剂例如DCC也必须存在。这种酰化作用之后是用适当的还原剂(典型地是氢化物还原剂例如LAH、B2H6、BH3DMS等)还原得到式(I)的化合物(其中A是CH2)。适合该反应的溶剂是极性、无水溶剂例如THF、醚等。
可以向这个通用反应路线A中根据需要添加附加步骤来提供预期的式(I)的化合物。作为附加步骤的实例，可能需要在通过步骤2a、2b或2c制备式(I)的化合物之前保护化合物3的R1中的官能团，随后将该官能团脱保护。例如，可以通过用二碳酸二-叔丁基酯处理3来保护式3的化合物中的胺官能度，随后在步骤2之后脱除叔丁氧基羰基保护基。保护基的实例及其合成应用可以参见T.W.Greerne和P.G.Futs，《有机化学中的保护基》(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison与Harrison等的Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8(JohnWiley&Sons.1971-1996)。这些保护/脱保护步骤是所属领域普通技术人员公知的并且无需进一步详述。
通过进一步修饰式(I)的化合物上的官能团也可以获得式(I)的化合物。例如，通过氧化相应的烷硫基烷基化合物可以得到其中R1是烷基磺酰基烷基(例如甲基磺酰基乙基)的式(I)的化合物，其可以经过步骤1通过用相应烷硫基烷基胺处理式1的化合物来制备。
反应路线B描述了通过芳族胺的顺序烷基化合成式(I)的化合物的另一种方法，其中X、Y、R1、R2、R3、A和B如发明概述中定义或其被保护前体，除了R2不是NR13R14之外。
反应路线B
Figure C0180861700311
在步骤1中，式5的芳胺与式6的亲核性烷基化试剂6(其中B和A如发明概述中定义或其被保护前体和Z是适当的离去基团例如溴和氯)在碱存在下(例如三乙胺(TEA)或二异丙基乙基胺)的反应生成式7的化合物。适合该反应的溶剂是二氯甲烷、THF等。
在步骤2中，式7的化合物与式8的烷基化试剂(其中R1如发明概述中定义和Z是适当的离去基团例如溴和氯)反应生成式9的化合物。该反应是在碱例如氢化钠的存在下进行。适合该反应的溶剂是极性、非质子溶剂例如DMF、DMSO、HMPA等。
在步骤3中，式9的化合物用适当氧化剂例如过硫酸钾(OXONE(过硫酸氢钾制剂)TM)、MCPBA等的氧化，生成式(I)的化合物。适合该反应的溶剂是醇，例如甲醇和乙醇。参见例如实施例1。
反应路线C描述了式(I)的化合物的合成，其中X、Y、R2、R3和B如发明概述中定义(除了R2不是NR13R14之外)，A是-CH2-和R1是烷基磺酰基烷基。
反应路线C
在反应路线C的步骤1中，式10的芳胺硫化物与式11的醛和适当还原剂(例如NaBH(OAc)3)的反应生成式12的氨基取代的芳族硫化物。
在步骤2中，式12的芳族硫化物与式13的乙烯基砜碱例如氢化钠的存在下反应生成式14的硫化物。适合该反应的溶剂是极性非质子溶剂，例如DMF、DMSO、HMPA等。
在步骤3中，式14的硫化物与适当氧化剂例如过硫酸钾(OXONETM)、MCPBA等的反应，生成式(I)的化合物。适合该反应的溶剂是醇，例如甲醇和乙醇。参见例如实施例5。
其中X和Y同时为CH的式10的4-苯氨基硫化物购自供应商例如Aldrich Chemical Co.。式10的氨基-吡啶基硫化物和氨基-哒嗪基硫化物，其中X和Y中任一一个是N，可以从相应的氨基-吡啶类化合物和氨基-哒嗪类化合物通过卤化和烷基化用硫醇盐制备，如反应路线C1所示。
反应路线C1
Figure C0180861700331
在步骤1中，杂芳胺用I2在DMSO中按照Heterocycles 1984，1195所述方法处理得到碘化产物，其用NaSR2在DMF内于步骤2中处理置换碘生成式10的化合物，其继续按照反应路线C进行反应。
或者，其中X和Y是N的式10的化合物也可以通过将相应的卤代硝基杂芳化合物硫醇化、随后将硝基还原为胺来制成，如反应路线C2所示。
反应路线C2
Figure C0180861700341
在步骤1，溴-硝基-杂芳化合物用NaSR2在DMF中处理置换溴生成相应的杂芳族硫化物。该硫化物用TiCl3在丙酮和NH4OAc中按照Chem.Soc.Parkin.Trans.I.1990，673所述方法处理生成式10的化合物，其继续进行反应路线C。
反应路线C中的式12的中间体也可以用烷基化试剂R1-Z烷基化，或用醛RCHO还原胺化，如反应路线D所示在氧化后生成相应的式I化合物。
反应路线D
Figure C0180861700351
反应路线E描述了另一种合成式(I)的化合物的方法，其中X和Y是CH，R2是烷基磺酰基烷基和R1、R3、A和B如发明概述中定义，其中引入烷基磺酰基烷基再引入A-B基团。
反应路线E
Figure C0180861700361
在步骤1中，式5的化合物与式13的乙烯基砜在碱例如氢化钠的存在下反应生成式15的化合物。适合该反应的溶剂是极性非质子溶剂例如DMF、DMSO、HMPA等。
在步骤2中，式15的化合物用适当的氧化剂例如过硫酸钾(OXONETM)、MCPBA等的氧化作用，生成式16的砜。适合该反应的溶剂是醇，例如甲醇和乙醇。
式16的化合物通过上述反应路线A：步骤2a、2b，或2c后可以转化为式(I)的化合物。
其中R2是NH2的化合物可以按照反应路线F的顺序制备。
反应路线F
Figure C0180861700371
在步骤i)中式5的化合物用式17的酰氯酰化得到酰胺，其用二(对甲氧基苄基)胺(PMB)步骤ii)和iii)氯磺酰基化和胺化得到式18的苯磺胺。
在步骤iv)中，18的酰胺的还原生成胺，其随后顺序经过步骤v)和vi)处理通过用乙烯基砜烷基化生成式(I)的化合物其中R1是2-烷基磺酰基-乙基，或通过用R1-Z烷基化或通过用上述醛RCHO还原胺化。
其他其中R是NR13R14或NH2的化合物可以分别通过下列反应路线G和H制备。
反应路线G
Figure C0180861700381
对甲硫基乙基氨基磺酰胺19在碱的存在下用酰化剂BC(O)C1在惰性溶剂中酰化生成一酰化的中间体20。随后20的磺酰氨基的酰化生成二酰化产物21，其中随后还原中间体22。随后氧化得到23，即式I的化合物其中A＝CH2和R2＝NH13(R13是烷基)。
反应路线H
Figure C0180861700391
或者，如反应路线H所示，一酰化的中间体20的酰氨基可以被还原得到式24的化合物，即式I的化合物其中R2是NH2。式24的化合物可以进一步通过氧化处理生成式25的化合物其中R1是烷基磺酰基-烷基。
按照本文的内容，所属领域中的普通技术人员可以很容易按照上述反应路线制备任何所需的式(I)的化合物。
本申请还涉及本发明的化合物在制备用于治疗通过施用前列腺素G/H合成酶抑制剂可治疗的疾病的药物中的应用，该药物含有本发明的化合物。
本发明的化合物是前列腺素G/H合酶I和II(COX I和COX II)，尤其是COX II的体外抑制剂，因此认为在体内兼具抗炎和镇痛性质。参见例如Goodman和Gilmans’的″治疗剂的药理学基础″，9版，McGraw Hill，New York，1996，27章。所以含有它们的化合物和组合物在哺乳动物、尤其是人体中用作抗炎剂和镇痛剂。发现它们适用于由病症例如类风湿性发热引起的发热、炎症和疼痛，与流感和其他病毒有关的症状、背下部和颈部疼痛、经间痛、头痛、牙痛、扭伤、肌炎、滑膜炎、关节炎(类风湿性关节炎和骨关节炎)、痛风、关节僵硬脊椎炎、粘液囊炎、烧伤或损伤的治疗。它们可以用来抑制类前列腺素引起的平滑肌收缩(例如，经间痛、早产和哮喘)和用来治疗自身免疫性疾病(例如全身性红斑狼疮和I型糖尿病)。
作为前列腺素G/H合酶的抑制剂，本发明的化合物还用于预防和治疗癌症，特别是结肠癌。业已显示COX-2基因表达在人体结肠直肠癌中上调，所述的抑制前列腺素G/H合酶的药物在动物癌模型中显效(Eberhart，C.E.，等，Gastroenterology，107，1183-1188，(1994)，和Ara，G.和Teicher，B.A.，Prostaglandins，Leukotrienes andEssential Fatty Acids，54，3-16，(1996))。此外，流行病学证据显示，抑制前列腺素G/H合酶的药物的使用与降低结肠直肠癌危险性之间存在关联(Heath，C.W.Jr.，等，Cancer，74，No.10，2885-8，(1994))。
本发明的化合物还也可以用于治疗和预防阿尔茨海默病。消炎痛，一种前列腺素G/H合酶的抑制剂，业已背证明能够抑制阿尔茨海默患者的认知衰退(Rogers，J.，等.，Neurology，43，1609，(1993))。另外，抑制前列腺素G/H合酶的药物的应用在流行病学上与阿尔茨海默病的延迟发作有关(Breitner，J.C.S.等，Neacrobiology of Aging，16，No.4,523，(1995)和Nettrology，44，2073，(1994))。
可以通过利用如实施例9中详述的放射分析法测定该化合物抑制体外COX I和COX II，尤其是COX II的性能来分析本发明的化合物的抗炎活性。也可以通过体内试验例如大鼠角叉菜胶爪和大鼠空气袋试验(详见实施例10和11)测定。本发明的化合物的镇痛活性可以通过体内试验例如Randall-Selitto试验和大鼠关节炎疼痛模型(如实施例12所述)来测定。
通常，应该以治疗有效量通过任何上述相似用途的药物的可接受给药方式来给予本发明的化合物。本发明的化合物(即活性成分)的精确用量将取决于多种因素，例如被治疗疾病的严重性、对象的年龄和相对健康、所用化合物的效价、甘油的途径和形式以及其他因素。
式(I)的化合物的治疗有效量可以是约0.05-35mg/kg接受者的体重/天，优选约0.15-7mg/kg/day，首选约0.35mg/kg/天-3mg/kg/天。所以，对于70kg个人给药，剂量范围应优选在约10.5mg-500mg/天内，首选约25mg-200mg/天。
按照本文的内容，所属领域的普通技术人员部难于确定该治疗有效量。
通常，本发明的化合物是作为药物组合物通过下列任何抑制途径给药：口服、全身性(例如，透皮、鼻内或栓剂)，或非肠道(例如，肌肉内、静脉内或皮下)给药。优选的给药方式是采用常规日剂量方案口服，该方案可以根据疾患的程度进行调整。组合物可以是片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气溶胶和任何其他适当组合物的形式。
制剂的选择取决于多种因素，例如给药的方式(例如，用于口服给药，优选制剂是片剂、丸剂和胶囊的形式)和该药物的生物利用度。目前，基于可以通过增加表面积提高生物利用度的原理业已开发出特别适合具有低生物利用度的药物的药物制剂，即减小粒度。譬如，美国专利号4,107,288描述了含有粒度范围在10-1,000nm内的微粒的药物制剂，其中活性物质支持在大分子的交联骨架上。美国专利号5,145,684描述了一种药物制剂的制备，其中药物在表明改性剂的存在下被粉碎为毫微颗粒(平均粒度为400nm)并进而分散在液体介质中得到具有非常高生物利用度的药物制剂。
所述的组合物一般含有与至少一种药学可接受赋形剂联合的式(I)的化合物，可接受赋形剂是无毒的，有助于给药，并且对式(I)的化合物的治疗效益没有不良影响。所述的赋形剂可以任何固体、液体、半固体或者在气溶胶组合物的情况中，所属领域技术人员一般会使用气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油，包括石油、动物、植物和合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是对于可注射溶液来说，包括水、盐水、葡萄糖水和二醇类。
压缩气体可以用来分散气溶胶形式的本发明化合物。适合这种目的的是惰性气体是氮、二氧化碳等。
其它适用的药物赋形剂家禽制剂描述在Remington’药物科学，E.W.Martin(Mack Publishing Company，18版，1990)编辑。
所述的化合物制剂中的水平可以通过所属领域的技术人员在整个范围内内变化。典型地，以重量百分比(重量％)计，该制剂含有占总制剂约0.01-99.99(重量％)的式(I)的化合物，余量是一种或多种设定的药物赋形剂。更加可取地，所述的化合物是以约1-80(％重量)的水平存在。含有式(I)化合物的代表性药物制剂如实施例8所述。
所属领域的普通技术人员参考本文所述的技术和难溶将不难以确定如果制备适当的制剂。
实施例
实施例中所有的缩写定义如下：“HCl”是指盐酸，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“NaOH”是指氢氧化钠，“DMSO”是指二甲基亚砜，“THF”是指四氢呋喃，″BINAP″是指2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘。
实施例1
4-[N，N-(苄基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜(1-42)
Figure C0180861700431
步骤1
向溶解在30ml二氯甲烷中的5.0ml(40.19mmol)的4-(甲硫基)苯胺和8.4ml(60.28mmol)三乙胺加入5.0ml(40.19mmol)4-氟苄基溴。将该混合物在室温下搅拌12小时，在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.10g的4-[(4-氟苄基)氨基]苯硫基甲烷，和回收的起始原料。
步骤2
将100mg(0.40mmol)的4-[(4-氟苄基)氨基]苯硫基甲烷溶解在2ml的DMF中，向其中加入76mg(0.44mmol)的苄基溴，随后加入19mg(0.80mmol)的NaH。使该混合物升温至50℃并搅拌48小时，用水中止并浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩得到70mg(0.207mmol)的粗4-[N，N-(苄基)(4-氟苄基)氨基]苯硫基甲烷。
步骤3
将粗4-[N，N-(苄基)(4-氟苄基)氨基]苯硫基甲烷溶解在1.5ml的甲醇中，向其中加入254mg(0.414mmol)的OXONETM。将该反应在室温下搅拌12小时，在乙酸乙酯和水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩得到36mg的4-[N，N-(苄基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜。
实施例2
4-[N，N-(吡咯烷-3-基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜(1-40)的合成
Figure C0180861700441
步骤1
向溶解在4ml DMF中的500mg(2.87mmol)4-氟苯基甲基砜加入到247mg(2.87mmol)3-氨基吡咯烷，随后加入793mg(5.74mmol)碳酸钾。将该混合物加热至70℃并搅拌48小时。当冷却至室温后，该混合物在EtOAc和水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩得到708mg的4-(吡咯烷-3-基氨基)苯基甲基砜，通过1H NMR鉴定纯净。
步骤2
将4-(吡咯烷-3-基氨基)苯基甲基砜(2.96mmol)溶解在5ml的THF，向其中加入645mg(2.96mmol)二叔丁基二碳酸酯。1小时后，该混合物在EtOAc和水之间分配，用MgSO4干燥，浓缩并使产物从二氯甲烷/己烷结晶得到461mg的4-(N-BOC-吡咯烷-3-基氨基)苯基甲基砜，1H NMR鉴定纯净。
步骤3
将4-(N-BOC-吡咯烷-3-基氨基)苯基甲基砜(1.35mmol)溶解在4ml的DMF，向其中加入168μl(1.35mmol)的4-氟苄基溴，随后加入62mg(2.70mmol)的NaH。使该混合物升温至70℃且搅拌48小时，随后用水中止，在乙酸乙酯和水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。该产物从二氯甲烷/己烷结晶得到380mg的4-[N，N-(N-BOC-吡咯烷-3-基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜，通过1H NMR鉴定纯净；mp 174.4-178.0℃。分析理论值C23H29FN2O4S 0.5H2O C，60.37；H，6.61；N，6.12.实测值C，60.61；H，6.40；N，6.34.(38)
向溶解在5ml二氯甲烷中的200mg(0.45mmol)的4-[N，N-(N-BOC-吡咯烷-3-基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜加入2ml的三氟乙酸。将该反应在室温下搅拌3小时，在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液之间分配，用MgSO4干燥并浓缩得到148mg的4-[N，N(吡咯烷-3-基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜，通过1H NMR鉴定纯净，mp 124.0-124.3℃。分析理论值C18H21FN2O2S C，62.05；H，6.07；N，8.04；实测值C，61.29；H，6.00；N，7.92.(40)
按照实施例2的方法，但用适当的胺代替步骤1的3-氨基吡咯烷得到表1中的化合物1-21、1-24至130、1-32、136至141和1-43。
按照实施例2的方法，但用正丁基胺代替步骤1中的3-氨基吡咯烷并且用适当的烷基溴代替步骤3中的4-氟苄基溴得到表1的1-23和1-47。
实施例3
4-[N，N-(丁基)(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基甲基砜(1-22)的合成
Figure C0180861700451
步骤1
向溶解在5ml DMF1.0g(5.74mmol)4-氟苯基甲基砜加入840μl(11.48mmol)丁胺，随后加入873mg(6.31mmol)碳酸钾。将该混合物加热至60℃并搅拌48小时。当冷却至室温后，该混合物在EtOAc和水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化，用二氯甲烷/己烷洗脱，得到600mg产物4-(丁基氨基)苯基甲基砜，通过1H NMR鉴定纯净
步骤2
向溶解在5ml二氯甲烷中的250mg(1.1mmol)的4-(丁基氨基)苯基甲基砜和103μl 2-噻吩甲醛加入350mg(1.65mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，随后加入50μl乙酸。该反应混合物在室温下搅拌12小时。随后该混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。通过HPLC色谱纯化得到58mg的4-[N，N-(丁基)(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基甲基砜(22)。
实施例4
4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](4-氟苄基)氨基}苯基甲基砜(1-35)的合成
步骤1
向溶解在20ml DMF中的8.28g(47.52mmol)的4-氟苯基甲基砜加入5.20g(57.03mmol)的2-(甲硫基)乙胺(1.2当量)，随后加入13.13g(95.04mmol，2当量)碳酸钾。将该混合物加热至65℃并搅拌12小时。当冷却至室温后，该混合物在EtOAc和盐水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。柱色谱，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5.53g的4-[2-(甲硫基)乙基氨基]苯基甲基砜，通过1H NMR鉴定纯净。
步骤2
向溶解在10ml DMF中的2.5g的4-[2-(甲硫基)乙基氨基]苯基甲基砜(10.19mmol)加入1.26ml(10.19mmol)的4-氟苄基溴和468mg(20.38mmol)的NaH。室温下搅拌1小时后，该反应用水中止并在EtOAc和水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.44g产物4-[N，N-(甲硫基乙基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜，通过1H NMR鉴定纯净。
步骤3
向溶解在40ml MeOH中的2.44g(6.91mmol)的4-{N，N-[2-(甲硫基)乙基](4-氟苄基)氨基}苯基甲基砜加入8.5g(13.83mmol)OXONETM，随后缓慢加入H2O。室温下搅拌7小时后，该混合物在EtOAc和水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。产物从CH2Cl2结晶得到600mg的4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](4-氟苄基)氨基}苯基甲基砜，通过1H NMR鉴定纯净，mp168.6-172.7℃。
按照实施例4的方法，但步骤1中的2-(甲硫基)乙胺被2-(甲硫基)丙胺代替，得到4-{N，N-[3-(甲基磺酰基)丙基](4-氟苄基)氨基}苯基甲基砜(1-33)。
按照实施例4的方法，但用2-(乙硫基)乙胺代替步骤1的2-(甲硫基)乙胺得到4-{N，N-[2-(乙基磺酰基)乙基](4-氟苄基)氨基}苯基甲基砜.Mp.109.6-110.7℃。分析理论值C18H22FNO4S2 C，54.12；H，5.55；N，3.51.实测值C，53.72；H，5.48；N，3.58.(1-34)
按照实施例4的方法，但用2，4-二氟苄基溴代替步骤1中的4-氟苄基溴得到4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](2，4-二氟苄基)氨基}苯基甲基砜。Mp：149.4-150..4℃.分析理论值C17H19F2NO4S2 0.25H2O C，50.05；H，4.82；N，3.43.实测值C，50.04；H，4.63；N，3.45.(1-44)
按照实施例4的方法，但用适当的芳烷基溴化物代替步骤2中的4-氟苄基溴得到表1的化合物1-31、1-46、1-55、1-56和1-71。
实施例5
4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](吡啶-2-基甲基)氨基}苯基甲基砜(1-45)的合成
步骤1
向溶解在25ml二氯甲烷2.0ml(16.07mmol)的4-(甲硫基)苯胺加入1.52ml(16.07mmol)3-吡啶甲醛，随后加入5.11g(24.11mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将该混合物在室温下搅拌4小时，在EtOAc和盐水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。柱色谱，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3.70g的4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]苯硫基甲烷，通过1H NMR鉴定纯净。
步骤2
向溶解在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的500mg(2.17mmol)4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]苯硫基甲烷加入230mg(2.17mmol)甲基乙烯基砜，随后加入50mg(2.17mmol)氢化钠。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，在EtOAc和盐水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。得到粗4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](吡啶-2-基甲基)氨基}苯硫基甲烷，收率98％(730mg)并且通过1H NMR鉴定纯净。
步骤3
向溶解在10ml甲醇中的718mg(2.13mmol)的4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](吡啶-2-基甲基)氨基}苯硫基甲烷加入2.62g(4.27mmol)过硫酸氢钾制剂(oxone)，随后加入500μl水。将该混合物在室温下搅拌1小时，随后在EtOAc和水之间分配，加入1N NaOH直至水相呈中性。有机层随后用MgSO4干燥并浓缩得到4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](吡啶-2-基甲基)氨基}苯基甲基砜，收率57％(446mg)，通过1H NMR鉴定纯净。
按照实施例5的方法，但用适当的杂芳烷基溴化物代替步骤1中的3-吡啶甲醛得到表1中的化合物1-57至1-59、1-63、1-64、1-66和1-67。
按照实施例5的方法，但用适当的芳烷基溴化物代替步骤1中的3-吡啶甲醛并用适当的乙烯基砜代替步骤2的甲基乙烯基砜得到表1中的化合物1-80和1-81。
实施例6
4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](4-溴苄基)氨基}苯基甲基砜(1-12)的合成
Figure C0180861700491
步骤1
0℃下向溶解在100ml DMF中的8.94ml(1.83mmol)的4-(甲硫基)苯胺加入1.72g(71.67mmol)NaH，随后加入6.29ml(71.80mmol)甲基乙烯基砜。将该混合物在室温下搅拌14小时，用MeOH中止并浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2中，依次用HCl水溶液(1M)(2×100ml)、水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到4-[2-甲基磺酰基)乙基氨基]苯基甲硫醇(3.60g)，其为黄色固体。
步骤2
将4-[2-甲基磺酰基)乙基氨基]苯基甲硫醇(3.60g；14.67mmol)在200ml MeOH和50ml THF中的溶液冷却至0℃，向其中加入13.57g(22.07mmol)OXONETM与50ml温水的混合物。将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去OXONE固体并浓缩该滤液。在浓缩过程中沉淀出褐色固体，将其过滤得到4-[2-甲基磺酰基)乙基氨基]苯基甲基砜(2.38g)。
步骤3
向4-[2-甲基磺酰基)乙基氨基]苯基甲基砜(0.80g；2.88mmol)在20ml DMF中的溶液内加入0.104g(4.33mmol)NaH，随后加入1.25ml(9.21mmol)4-溴苄基溴。将该混合物在室温下搅拌1小时，用MeOH中止并浓缩。该残余物通过制备TLC纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶2)得到0.765g产物4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](4-溴苄基)氨基}苯基甲基砜，其为白色泡沫。
按照实施例6的方法，但用适当的芳烷基溴化物或适当的杂芳烷基溴化物代替步骤3中的4-溴苄基溴，得到表1中的化合物1-1至1-11、1-13至1-20、1-62和1-75。
实施例7
4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](4-乙氧基苄基)氨基}苯基甲基砜(1-65)的合成
Figure C0180861700501
步骤1
0℃下向溶解在100ml DMF中的8.94ml(1.83mmol)的4-(甲硫基)苯胺加入1.72g(71.67mmol)NaH，随后加入6.29ml(71.80mmol)甲基乙烯基砜。将该混合物在室温下搅拌14小时，用MeOH中止并浓缩。将该残余物溶解在CH2Cl2中，依次用HCl水溶液(1M)(2×100ml)、水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到4-[2-甲基磺酰基)乙基氨基]苯基甲硫醇(3.60g)，其为黄色固体。
步骤2
使4-[2-甲基磺酰基)乙基氨基]苯基甲硫醇(3.60g；14.67mmol)在200ml MeOH和50ml THF中的溶液冷却至0℃，向其中加入13.57g(22.07mmol)OXONETM与50ml温水的混合物。将该混合物在室温下搅拌30分钟。过滤除去OXONE固体并浓缩该滤液。在浓缩过程中沉淀出褐色固体，将其过滤得到4-[2-甲基磺酰基)乙基氨基]苯基甲基砜(2.38g)。
步骤3
向4-[2-甲基磺酰基)乙基氨基]苯基甲基砜(0.548g；1.97mmol)和0.73g(3.95mmol)4-乙氧基苯甲酰氯在无水CH2Cl2中的溶液内加入0.32ml(3.95mmol)吡啶。使该混合物升温至45℃并搅拌14小时。
浓缩该反应混合物并且该残余物用制备TLC纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶3)得到4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](4-乙氧基苄基)氨基}苯基甲基砜(0.664g)，其为白色泡沫。
将上述产物4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](4-乙氧基苄基)氨基}苯基甲基砜(0.42g；0.98mmol)溶解在20ml无水甲苯，向其中加入0.098ml(0.98mmol)BH3·Me2S(10.0-10.2M)复合物。回流该混合物并搅拌18小时，并且用NaHCO3水溶液(8ml)中止。分离甲苯层，水层用CH2Cl2(3×100ml)提取。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。该残余物用制备平板纯化(己烷∶乙酸乙酯1∶2)得到4-{N，N-[2-(甲基磺酰基)乙基](4-乙氧基苄基)氨基}苯基甲基砜(0.143g)产物，其为白色泡沫。
实施例8
4-[N，N-(4-甲基磺酰基苯基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜(1-68)和4-[N，N-(4-甲硫基苯基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜(1-69)的合成
Figure C0180861700521
步骤1
向存在于2ml甲苯中的150mg(0.64mmol)4-溴-苯基甲基砜、7.8mg(2％)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、10.6mg(4％)BINAP和277mg(0.85mmol)Cs2CO3加入63.5μl(0.51mmol)4-(甲硫基)-苯胺。将该混合物在N2下加热至100℃并搅拌48小时。冷却该混合物，用乙醚稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到128mg产物4-(4-甲基磺酰基-苯基氨基)苯基甲基硫醚，通过1H NMR鉴定纯净。
步骤2
向存在于3ml DMF中的191mg(0.65mmol)4-(4-甲基磺酰基-苯基氨基)苯基甲基硫醚加入27mg(0.68mmol)氢化钠。将该混合物在N2下搅拌15分钟，随后加入122μl(0.98mmol)对氟苄基溴。将该混合物搅拌18小时。该混合物在EtOAc和水之间分配，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到118mg产物4-{N，N-(4-甲基磺酰基-苯基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基硫醚，通过1H NMR和LCMS鉴定纯净。
步骤3
向存在于3ml甲醇中的138mg(0.34mmol)4-{N，N-(4-甲基磺酰基-苯基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基硫醚和423mg(0.69mmol)过硫酸氢氢钾制剂加入3滴(10％体积)水。将该混合物在室温下搅拌18小时。该混合物在EtOAc和水之间分配，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到115mg产物4-[N，N-(4-甲基磺酰基-苯基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜，通过1H NMR和LCMS鉴定纯净。
实施例9
4-{N，N-(3-氧代-丁基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜(1-70)的合成
Figure C0180861700531
步骤1
向存在于50mlCH2Cl2中的2.9ml(23mmol)4-甲硫基-苯胺和2.9ml(23mmol)4-氟苄基溴加入6.5ml(47mmol)三乙胺。将该混合物在室温下搅拌18小时。该混合物用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到2.2g产物4-(4-氟苄基氨基)苯基甲基硫醚，通过1H NMR鉴定纯净。
步骤2
向存在于1ml二烷和1ml磷酸盐缓冲液[1∶4KH2PO4/K2HPO4和pH7]中的100mg(0.40mmol)4-(4-氟苄基氨基)苯基甲基硫醚内滴加40μl(0.48mmol)甲基乙烯基酮。在室温下搅拌该两相混合物18小时。加入另一附加的40μl(0.48mmol)甲基乙烯基酮，并且将该混合物搅拌18小时。用乙醚提取该混合物，其用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，无需分离。55mg粗产物4-{N，N-(3-氧代-丁基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基硫醚可以直接用于步骤3。
步骤3
向存在于2ml甲醇中的55mg(0.17mmol)4-[N，N-(3-氧代-丁基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基硫醚加入215mg(0.35mmol)过硫酸氢钾制剂和2滴(10％体积)水。将该混合物在室温下搅拌18小时。该混合物在EtOAc和水之间分配，用Na2SO4干燥并浓缩。通过制备TLC纯化，用EtOAc/己烷展开，得到5.4mg 4-[N，N-(3-氧代-丁基)(4-氟苄基)氨基]苯基甲基砜，通过1H NMR和LCMS鉴定纯净。
实施例10
4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-苯磺酰胺(2-2)
和
4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(4-甲基-苄基)氨基]-N-(4-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺(2-1)
Figure C0180861700541
步骤1
在10分钟内向0℃的25ml(274mmol)苯胺的二氯甲烷(300ml)溶液中加入16ml(123mmol)对甲苯甲酰氯。将该混合物在室温下搅拌0.5小时，用200ml乙醚处理并离开过滤。滤液用1M HCl(2×50ml)、0.1M NaOH(2×50ml)和饱和氯化铵水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。得到对甲基苯甲酰基苯胺(17.3g)，其为黄褐色固体并可以直接使用。
步骤ii)和iii)
在氮气氛下冷却氯磺酸(5ml)至0℃并用对甲基苯甲酰基苯胺(850mg，4.0mmol)处理。所得的溶液在室温下处理3小时，再次用冰浴冷却，用约25g的冰、约100ml的饱和碳酸氢钠和溶解在50ml二氯甲烷中的二(对甲氧基苄基)胺(按照J.Org.Chem.1992，57，7056制备，1.1g，4.4mmol)处理。将该两相混合物在室温下剧烈搅拌16小时。分离各层和水相用二氯甲烷提取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。通过柱色谱纯化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.4g的4-[(4-甲基-苯甲酰基)-氨基)]-[N，N-二(4甲氧基-苄基)]-苯磺酰胺。
步骤iv)
将溶解在甲苯(60ml)中的4-[(4-甲基-苯甲酰基)-氨基)]-[N，N-二(4-甲氧基-苄基)]-苯磺酰胺(1.4g，2.6mmol)用硼烷二甲基硫醚复合物(0.57ml，5.7mmol)处理并加热回流2小时。冷却后，该混合物用Na2SO4(H2O)10中止，在pH 4缓冲液和乙酸乙酯之间分配，并且用MgSO4干燥。通过柱色谱纯化，用2∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.03g的4-[(4-甲基-苄基)-氨基)]-[N，N-二(4-甲氧基-苄基)]-苯磺酰胺。
步骤v)
室温下将4-[(4-甲基-苄基)-氨基]-[N，N-二(4-甲氧基-苄基)]苯磺酰胺(1.03g，2.6mmol)溶解在6ml的DMF，向其中加入甲基乙烯基砜(0.175ml，2.0mmol)和氢化钠(95％，60mg，2.4mmol)。将该反应在室温下搅拌1.5小时，在乙酸乙酯和水之间分配，用MgSO4干燥和通过柱色谱纯化，用1∶4丙酮/己烷洗脱，得到935mg的4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-[N，N二(4-甲氧基-苄基)]-苯磺酰胺。
步骤vi)
室温下将4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-[N，N-二(4甲氧基苄基)]-苯磺酰胺(730mg，1.17mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中并用三氟乙酸(5ml)处理。6小时后，在旋转蒸发器上除去挥发物，该残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。随后用Na2SO4干燥且除去挥发物，该混合物通过柱色谱纯化用2∶3乙酸乙酯/己烷洗脱。洗脱出第一产物是4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(4-甲基-苄基)氨基]-N-(4-甲氧基-苄基)-苯磺酰胺(276mg)：mp 85.7-86.6℃。随后洗脱的产物是4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-苯磺酰胺(184mg)：mp169.1-170.0℃，分析理论值C17H22N2O4S2(H2O)0.6：C，53.34；H，5.77；N，6.91.实测值：C，53.33；H，5.74；N，7.30。
按照实施例10的方法，但用4-氟苯甲酰氯代替步骤1中的对甲苯甲酰氯，制备4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(4-氟-苄基)-氨基]-苯磺酰胺，其为稳定性玻璃体：分析理论值C17H19FN2O4S2：C，49.73；H，4.96；N，7.25.实测值：C，49.39；H，4.96；N，6.86.(2-3)
按照实施例10的方法，但用2，4-二氟苯甲酰氯代替步骤1中的对甲苯甲酰氯，制得4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(2，4二氟苄基)-氨基]-苯磺酰胺：mp 152.9-153.2℃.(24)
实施例11
3-[N，N-(2-甲基磺酰基-乙基)(4-氟苄基)氨基]-吡啶-6-基甲基砜(1-60)
Figure C0180861700561
向溶解在8ml DMF中的2.0g(9.85mmol)2-溴-5-硝基吡啶加入690mg(9.85mmol)硫代甲醇钠。将该混合物在室温下搅拌1小时，并且在乙酸乙酯和水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩得到1.13g的2-甲硫基-5-硝基吡啶，通过1H NMR鉴定纯净。
向含有溶解在20ml丙酮中的646mg(3.796mmol)2-甲硫基-5-硝基-吡啶和150ml 4M乙酸铵的分液漏斗中加入26.57ml(26.57mmol)溶解在CH2Cl2/THF中的1M TiCl3溶液。振动该混合物5分钟，加入乙酸乙酯，并且分配，用MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到185mg产物5-氨基-2-甲硫基-吡啶。通过1H NMR鉴定纯净。
向溶解在8ml二氯甲烷中的344μl(3.20mmol)的4-氟苯甲醛和449mg(3.20mmol)的5-氨基-2-甲硫基-吡啶加入1.11g(5.25mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。该反应混合物在室温下搅拌5小时，并且在乙酸乙酯和水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩得到320mg的5-[(4-氟苄基)氨基]-吡啶-2-基甲基硫醚，通过1H NMR鉴定纯净。
向溶解在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的320mg(1.29mmol)的5-[(4-氟苄基)氨基]-吡啶-2-基甲基硫醚加入137mg(1.29mmol)甲基乙烯基砜，随后加入30mg(1.29mmol)氢化钠。将该混合物在室温下搅拌6小时，在EtOAc和盐水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。从CH2Cl2/己烷结晶得到447mg的产物5-[N，N-(2-甲基磺酰基-乙基)(4-氟苄基)氨基]-吡啶-2-基甲基硫醚，通过1H NMR鉴定纯净。
向溶解在5ml甲醇中的447mg(1.26mmol)的5-[N，N-(2-甲基磺酰基-乙基)(4-氟苄基)氨基]-吡啶-2-基甲基硫醚加入1.55g(2.52mmol)过硫酸氢钾制剂，随后加入500μl水。将该混合物在室温下搅拌2小时，随后在EtOAc和水之间分配，加入1N NaOH直至水相呈中性。随后有机层用MgSO4干燥并浓缩得到387mg产物，5-[N，N-(2-甲基磺酰基-乙基)(4-氟苄基)氨基]-吡啶-2-基甲基砜。
实施例12
2-[N，N-(2-甲基磺酰基-乙基)(4-氟苄基)氨基]-吡啶-5-基甲基砜(1-61)
Figure C0180861700571
步骤1
0℃下向16ml的在浓H2SO4中的10％H2O2溶液内滴加2.34g的2-氨基-5-溴吡啶并搅拌。撤去冰浴，令其升至室温。室温下搅拌5小时后，将反应混合物倾入冰内并通过真空过滤收集1.62g的沉淀产物5-溴-2-硝基-吡啶。
步骤2
向溶解在10ml DMF中的1.0g(4.93mmol)5-溴-2-硝基-吡啶加入379mg(5.42mmol)的硫代甲醇钠，随后加入569mg(0.493mmol)的四(三苯基膦)钯(0)。将该混合物在80℃加热2小时，冷却至室温，并且在乙酸乙酯和水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到318mg的产物5-甲硫基-2-硝基-吡啶，通过1H NMR鉴定纯净。
步骤3
向溶解在10ml丙酮中的318mg(1.86mmol)的5-甲硫基-2-硝基-吡啶加入7.44ml(7.44mmol)溶解在HCl的1M TiCl3溶液。将该混合物在室温下搅拌20分钟，在乙酸乙酯和1N NaOH之间分配直至中性，用MgSO4干燥并浓缩得到225mg的产物2-氨基-5-甲硫基-吡啶，通过1H NMR鉴定纯净。
步骤4
向溶解在6ml二氯甲烷中的112μl(1.05mmol)的4-氟苯甲醛和147mg(1.05mmol)的2-氨基-5-甲硫基-吡啶加入334mg(1.57mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。该反应混合物在室温下搅拌4小时。随后该混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到185mg产物2-[(4-氟苄基)氨基]-吡啶-5-基甲基硫醚，通过1H NMR鉴定纯净。
步骤5
向溶解在3ml N，N-二甲基甲酰胺中的185mg(0.744mmol)2-[(4-氟苄基)氨基]-吡啶-5-基甲基硫醚加入80mg(0.744mmol)甲基乙烯基砜，随后加入17mg(0.744mmol)氢化钠。将该混合物在室温下搅拌0.25小时，在EtOAc和盐水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩得到262mg的产物2-[N，N-(2甲基磺酰基-乙基)(4-氟苄基)氨基]-吡啶-5-基甲基硫醚。
步骤6
向溶解在3ml甲醇中的262mg(0.74mmol)2-[N，N-(2-甲基磺酰基-乙基)(4-氟苄基)氨基]-吡啶-5-基甲基硫醚加入939mg(1.53mmol)过硫酸氢钾之间，随后加入500μl水。将该混合物在室温下搅拌2小时，此后在EtOAc和水之间分配，加入1N NaOH直至水相呈中性。有机层进而用MgSO4干燥并浓缩得到271mg产物的2-[N，N-(2-甲基磺酰基-乙基)(4-氟苄基)氨基]-吡啶-5-基甲基砜。
实施例13
(4-乙氧基-苄基)-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺(1-72)的合成
Figure C0180861700591
步骤1(3-氟-4-硫代甲基-硝基苯)：
3，4-二氟硝基苯(5.0g)在65ml二甲基甲酰胺中的溶液同时用硫代甲醇钠(3.0g)处理。室温氮气氛下搅拌过夜后，将该混合物用水稀释并用己烷/乙酸乙酯(1/1)提取。合并有机层并用水和盐水洗涤。经过硅胶垫过滤干燥的有机层，之后除去溶剂，得到3.98g固体3-氟-4-硫代甲基-硝基苯，其无需定性就可以使用。
步骤2(3-氟-4-硫代甲基-苯胺)：
将一部分的上述硝基苯(3.0g)溶解在40ml丙酮中并用氯化钛(III)(50ml，1.0M存在于HCl中)处理。室温氮气氛下搅拌3小时后小心地用NaOH(1M水溶液)、随后用碳酸氢钠(饱和水溶液)中止。用三份乙酸乙酯进行提取，随后水相中的产物用三份的5％HCl水溶液洗涤。用过量的NaOH(1M)水溶液使水洗液呈碱性之后，将产物洗涤至乙酸乙酯中。干燥后，过滤并除去溶剂，得到1.6g的3-氟-4-硫代甲基-苯胺，其为油。该物质无需进一步纯化或定性。
步骤3((4-乙氧基-苄基)-(3-氟-4-甲硫基-苯基)-胺)：
将上述的苯胺(0.51g，3.24mmol)和4-乙氧基苯甲醛(0.50g，3.33mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3ml)。加入5滴冰醋酸，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.7mmol)。室温下搅拌一个周末，将该溶液直接倾到在硅胶垫上且用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱。从含产物馏分中除去溶剂得到预期的(4-乙氧基-苄基)-(3-氟-4-甲硫基-苯基)-胺(1.0g，1H NMR证明含有杂质4-乙氧基苯甲醛)，其为油，其按照下述方法制备终产物。
步骤4(4-乙氧基-苄基)-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-(2-甲磺酰基-乙 基)-胺：
存在于10ml DMF中的上述(4-乙氧基-苄基)-(3-氟-4-甲硫基-苯基)-胺(0.40g)用甲基乙烯基砜(0.35g)处理，此后用氢化钠(0.12g，60％存在于矿物油中的分散体)处理。室温氮气氛下搅拌3小时后，该反应用碳酸氢钠水溶液中止并用乙酸乙酯(提取2次)提取。合并有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和除去溶剂。该残余物随后用17ml甲醇稀释并加入3ml水。将过硫酸氢钾制剂(1.6g)加入到该冷却的溶液(O℃)并使该溶液升至室温。搅拌过夜后，将该反应用水稀释并用乙酸乙酯提取2次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤且除去溶剂。快速色谱从含33％乙酸乙酯的己烷开始，更换为含50％乙酸乙酯的己烷并且最终更换为含66％乙酸乙酯的己烷，除去溶剂之后，得到0.29g的终产物，其为固体。mp 56-59℃.理论值C19H24FNO5S2C 53.13 H 5.63 N 3.26.实测值C52.81 H 5.70 N 3.28。
按照上述方法，但用4-氟苯甲醛代替步骤3的4-乙氧基苯甲醛，得到(4-氟-苄基)-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺(1-73)。
按照上述方法，但用2-溴-5-硝基苯甲醚代替步骤1中的3，4-二氟-硝基苯并且用4-氟苯甲醛代替步骤3的4-乙氧基苯甲醛得到(4-氟-苄基)-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-(2-甲磺酰基-乙基)-胺(1-74)。
实施例14
4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-苯磺酰胺(2-9)
Figure C0180861700611
步骤1
将4-氟苯基磺酰胺(1.4g)和(2-硫代甲基)乙胺(3g)的混合物在氮气氛下加热至120℃4小时；该混合物随后在160℃下加热2小时。冷却所得的深色混合物，经过SiO2垫(己烷/EtQAc)，得到0.34g的4-[(2-硫代甲基-乙基)氨基]-苯磺酰胺，其为白色粉末；1H NMR(DMSO)δ2.1(s，3H).2.65(m，2H)，3.3(m，2H)，6.5(t，1H，J＝5.8Hz)，6.6(m，2H)，6.9(s，2H)，7.5(m，2H)。
步骤2
将4-[(2-硫代甲基-乙基)氨基]-苯磺酰胺(0.33g，1.34mmol)和2-甲氧基苯甲酰氯(0.22ml，0.25g，1.5mmol)在(CH2Cl)2中的浆液加热回流1小时。真空蒸发该混合物，并且该残余物通过MPLC纯化(85∶15至70∶30 CH2Cl2/EtOAc)得到0.51g(100％)的4-[(2-甲硫基-乙基)-(2-甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-苯磺酰胺，其为无色玻璃体；1H NMRδ2.09(s，3H)，2.70(m，2H)，3.62(s，3H)，4.1(m，2H)，5.25(s，2H)，6.67(m，1H)，6.86(t，1H，J＝7.1)，7.2(m，4H)，7.72(d，2H，J＝7.1)。
步骤4
将1M BH3aTHF/THF(6.8ml，6.8mmol)加入到存在于THF(5ml)中的4-[(2-甲硫基-乙基)-(2-甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-苯磺酰胺(0.51g，1.34mmol)溶液中。18小时后，加入0.1M HCl猝灭过量的BH3；随后该混合物在CH2Cl2和NaHCO3之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，并且该残余物通过MPLC纯化(CH2Cl2至70∶30 CH2Cl2/EtOAc)得到0.38g(77％)的4-[(2-甲硫基-乙基)-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-苯磺酰胺，其为澄清玻璃体。
步骤5
将Oxone(1.6g，2.6mmol)在H2O(5ml)中的溶液加入到0℃的4-[(2-甲硫基-乙基)-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-苯磺酰胺(0.38g，1.0mmol)在MeOH(21ml)中的溶液内，立刻产生沉淀。1小时后，该混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。水层用CH2Cl2(2X)提取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，该残余物用热的CH2Cl2研制，冷却后，得到0.38g(92％)的4-L(2-甲基磺酰基-乙基)-(2-甲氧基-苄基)-氨基]-苯磺酰胺，其为白色固体；(m+H)+399。
按照实施例14的方法，但用4-乙氧基苯甲酰氯代替步骤2中的2-甲氧基苯甲酰氯，并且用1当量的过硫酸氢钾制剂代替步骤4中的2当量的过硫酸氢钾制剂，制备4-{N，N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基](4-氟苄基)氨基}苯基甲基砜(1-78)，(m+H)+395。
按照实施例14的方法，但用4-氟苯甲酰氯代表步骤2的2-甲氧基苯甲酰氯，制得4-[(2-甲硫基-乙基)-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-苯磺酰胺，其为白色固体；1H NMRδ2.16(s，3H)，2.77(m，2H)，4.14(m，2H)，4.8(br s，2H)，6.90(dd，2H，J＝8.6，8.6)，7.21(d，2H，J＝8.6)，7.32(dd，2H，J＝5.3，8.9)，7.81(d，2H，J＝8.5)和制得4-[(2-甲硫基-乙基)-(4-氟-苄基)-氨基]-苯磺酰胺(2-5)，其为白色固体；1HNMRδ2.16(s，3H)，2.74(m，2H)，3.68(m，2H)，4.6(br s，2H)，6.1(br s，2H)，6.67(d，2H，J＝9.1)，7.01(dd，2H，J＝8.7，8.7)，7.15(dd，2H，J＝5.3，8.8)，7.70(d，2H，J＝9.1)。
按照实施例14的方法，但用4-乙氧基苯甲酰氯代替步骤2中的2-甲氧基苯甲酰氯，制得4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(4-乙氧基-苄基)-氨基]-苯磺酰胺，(2-6)，其为白色固体；(m+H)+413。
按照实施例14的方法，但用2-氟苯甲酰氯代替步骤2的2-甲氧基苯甲酰氯，制得4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(2-氟-苄基)-氨基]-苯磺酰胺，(2-7)，其为白色固体；(m+H)+387。
按照实施例14的方法，但用2，6-二氟苯甲酰氯代替2-甲氧基苯甲酰氯，制得4-[(2-甲基磺酰基-乙基)(2，6-二氟-苄基)-氨基]-苯磺酰胺，(2-8)，其为白色固体；(m+H)+405。
按照实施例14的方法，但用2-氯苯甲酰氯代替步骤2的2-甲氧基苯甲酰氯，制得4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(2-氯-苄基)-氨基]-苯磺酰胺，(2-10)，其为白色固体；(m+H)+403。
实施例15
4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(4-氟-苄基)氨基]-N-乙基-苯磺酰胺(2-12)
Figure C0180861700631
步骤1
将存在于CH2Cl2(9ml)中的4-[(2-甲硫基-乙基)-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-苯磺酰胺(0.32g，0.88mmol)、乙酰氯(0.069ml，76mg，0.97mmol)和Et3N(0.13ml，97mg，0.96mmol)的溶液加热回流2小时，冷却后，真空蒸发该混合物，并且将该残余物通过MPLC纯化(CH2Cl2至60∶40CH2Cl2/EtOAc)得到0.29g(81％)的4-[(2-甲硫基-乙基)-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-N-乙酰基-苯磺酰胺，其为无色玻璃；1H NMR δ2.03(s，3H)，2.15(s，3H)，2.77(m，2H)，4.15(m，2H)，6.90(dd，2H，J＝7.5，7.5)，7.24(d，2H，J＝9.0)，7.32(dd，2H，J＝3.0，9.0)，7.92(d，2H，J＝9.0)，9.1(br s，1H).
步骤2
将1M BH3·THF/THF(7.0ml，7.0mmol)加入至到4-[(2-甲硫基-乙基)-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-N-乙酰基-苯磺酰胺(0.29g，0.69mmol)在THF(8ml)中的搅拌溶液内。18小时后，通过加入0.1M HCl猝灭过量的BH3；随后该混合物在CH2Cl2和NaHCO3之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，并且该残余物通过MPLC纯化(CH2Cl2至90∶10CH2Cl2/EtOAc)得到0.16g(59％)的4-[(2-甲硫基-乙基)-(4-氟-苄基)-氨基]-N-乙基-苯磺酰胺，其为无色玻璃体；1H NMRδ1.09(t，3H，J＝7.5)，2.16(s，3H)，2.74(m，2H)，2.96(m，2H)，3.67(m，2H)，4.37(t，1H，J＝6.0)，4.62(s，2H)，6.69(d，2H，J＝9.0)，7.04(dd，2H，J＝4.5，7.5)，7.15(dd，2H，J＝6.0，9.0)，7.66(d，2H，J＝7.5)。
步骤3
将Oxone(x)(0.54g，0.88mmol)在H2O(2ml)中的溶液加入到0℃的4-[(2-甲硫基-乙基)-(4-氟-苄基)-氨基]-N-乙基-苯磺酰胺(0.13g，0.34mmol)在MeOH(8ml)中的溶液内，立刻得到沉淀。1小时后，该混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。水层用CH2Cl2(2X)提取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤和真空蒸发得到0.14g(100％)的4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(4-氟-苄基)-氨基]-N-乙基-苯磺酰胺，其为浅色玻璃体；(m+H)+415。
实施例16
4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(2-氟-苄基)氨基]-(N-2-氟苄基)-苯磺酰胺(2-11)
Figure C0180861700651
步骤1
将4-[(2-硫代甲基-乙基)氨基]-苯磺酰胺(0.30g，1.2mmol)、2-氟苯甲酰氯(0.29ml，0.39g，2.4mmol)和Et3N(0.34ml，0.25g，2.4mmol)在CH2Cl2(12ml)中的溶液加热回流2小时，冷却后，真空蒸发该混合物，并且该残余物通过MPLC纯化(CH2Cl2至75∶25CH2Cl2/EtOAc)得到0.20g(33％)的4-[(2-甲硫基-乙基)-(2-氟-苯甲酰基)-氨基]-(N-2-氟苯甲酰基)-苯磺酰胺3g，其为无色玻璃体；1H NMR δ2.13(s，3H)，2.74(m，2H)，4.13(m，2H)，6.80(t，1H，J＝9.0)，7.06(t，1H，J＝7.5)，7.17(dd，1H，J＝7.5，12.0)，7.2-7.3(m，4H)，7.36(t，1H，J＝7.5)，7.59(m，1H)，7.97(t，1H，J＝7.5)，8.02(d，2H，J＝9.0)，9.02(d，1H，J＝15.0)。
按照实施例15步骤2的方法，但4-[(2-甲硫基-乙基)-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-N-乙酰基-苯磺酰胺用4-[(2-甲硫基-乙基)-(2-氟-苯甲酰基)-氨基]-(N-2-氟苯甲酰基)-苯磺酰胺代替，制备4-[(2-甲基磺酰基-乙基)-(2-氟-苄基)氨基]-N-(2-氟-苄基)-苯磺酰胺，其为浅色玻璃体；(m+H)+495。
实施例17
2-氟-5-{[(4-甲磺酰基-苯基)-(3-甲磺酰基-丙基)氨基]-甲基}-苯酚(1-79)
Figure C0180861700661
向溶解在3ml的2，4，6-三甲吡啶中的694mg(1.67mmol)的(4-氟-3-甲氧基-苄基)-(4-甲磺酰基-苯基)-(3-甲磺酰基-丙基)-胺(按照实施例5的方法制备，但用4-氟-3甲氧基苯甲醛代替3-吡啶甲醛)加入402mg(3.01mmol)碘化锂。将该混合物在150℃下加热3小时，冷却至室温，并且在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。在用硫酸镁干燥过夜并浓缩、柱色谱、用丙酮/二氯甲烷洗脱后，得到169mg的2-氟-5-{[(4-甲磺酰基-苯基)-(3-甲磺酰基-丙基)-氨基]-甲基}-苯酚；(m+H)+＝401。
实施例18
(4-乙氧基-苄基)-(4-甲磺酰基-苯基)-噻吩-3-给甲基-胺(1-76)的合成
Figure C0180861700662
步骤1
向溶于25ml二氯甲烷中的5.0ml(40.19mmol)的4-(甲硫基)苯胺加入5.59ml(40.19mmol)4-乙氧基苯甲醛，随后加入12.78g(60.28mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。该混合物在室温下搅拌过夜，在EtOAc和盐水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。从二氯甲烷/己烷结晶，得到7.87g的(4-乙氧基-苄基)-(4-甲基硫烷基(sulfanyl)-苯基)-胺，通过1H NMR鉴定纯净。
步骤2
向溶解在5ml二氯甲烷中的200mg(0.731mmol)的(4-乙氧基-苄基)-(4-甲基硫烷基-苯基)-胺加入68μl(0.731mmol)3-噻吩甲醛，随后加入232mg(1.09mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。该混合物在室温下搅拌过夜，在EtOAc和盐水之间分配，用MgSO4干燥并浓缩。柱色谱，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到241mg产物(4-乙氧基-苄基)-(4-甲基硫烷基-苯基)-噻吩-3-基甲基-胺，通过1H NMR鉴定纯净。
步骤3
向溶解在6ml甲醇中的241mg(0.652mmol)的(4-乙氧基-苄基)-(4-甲基硫烷基-苯基)-噻吩-3-基甲基-胺加入800mg(1.3mmol)OXONETM，随后加入600μl水。将该混合物在室温下搅拌2小时，此后在EtOAc和水之间分配，加入1N NaOH直至水相呈中性。有机层随后用MgSO4干燥并浓缩。得到(4-乙氧基-苄基)-(4-甲磺酰基-苯基)-噻吩-3-基甲基-胺，收率92％d(240mg)并且通过1H NMR显示纯净。
按照实施例18的方法，但用4-咪唑甲醛代替步骤2中的2-噻吩甲醛得到(4-乙氧基-苄基)-(1H-咪唑-4-基甲基)-(4-甲磺酰基-苯基)-胺。(m+H)+-385.(1-77)
实施例19
下面是含有式(I)化合物的代表性药物之间。
片剂
将下列组分紧密混和并压缩为一个刻线片剂。
  组分   质量/片，mg
  本发明的化合物玉米淀粉交联羧甲基纤维素乳糖硬脂酸镁   40050251205
胶囊制剂
将下列组分紧密混和并装在硬壳明胶胶囊中。
  组分   质量/胶囊，mg
  本发明的化合物乳糖，喷雾干燥硬脂酸镁   2001482
混悬剂
将下列组分混和形成口服给药的混悬剂。
  组分   含量
  本发明的化合物富马酸氯化钠对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丙酯粒状糖山梨糖醇(70％溶液)Veegum(胶体镁铝硅酸盐)K(Vanderbilt Co.)矫味剂着色剂蒸馏水   1.0g0.5g2.0g0.15g0.05g25.5g12.85g1.0g0.035ml0.5mg适量至100ml
可注射制剂
将下列组分混和形成可注射制剂。
  组分   含量
  本发明的化合物乙酸钠缓冲液，0.4MHCl(1N)和NaOH(1N)水(蒸馏，灭菌)   0.4mg2.0ml适量至适当pH适量至20ml
实施例20
COX I和COX II的体外抑制作用
利用部分纯的COX I和COX II酶测定本发明的化合物体外COX I和COX II抑制活性，按照J.Barnett等，Biochim.Biophys.Acta，1209，130-139(1994)所述制备。
COX I和COX II样本用含2mM EDTA和10％甘油的Tris-HCl缓冲液(50mM TrisHCl，pH7.9)稀释并通过首先用2mM苯酚温育5分钟并在5分钟内加入1微摩尔血色素来重构。125μl的重构COX I或COX II酶在室温下于振动水浴中与溶解在2-15μl DMSO中的本发明化合物或载体赋形剂(对照样品)一起预培育10分钟。通过加入25μl的1-[14C]花生四烯酸(80,000-100,000cpm/管；20微摩尔终浓度)引发酶反应并且使该反应继续持续45秒。加入100μl的2N HCl和750μl水中止该反应。将一份(950μl)反应混合物加载到1ml C18 Sep-Pak柱(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)，其预先业已用2-3ml甲醇洗涤并用5-6ml蒸馏水平衡。氧合产物用3ml的乙腈/水/乙酸(50∶50∶0.1，v/v)定量洗脱并在闪烁计数器内测定洗脱液中的放射性。
本发明的化合物在这个试验中具有活性。
本发明的一些化合物的COX抑制活性(表示为IC50，引起被测COX酶50％抑制时的浓度)是：
  CPD#  COX IIC<sub>50</sub>，μM  COX IIIC<sub>50</sub>，μM   CPD#  COX IIC<sub>50</sub>，μM   COX IIIC<sub>50</sub>，μM
  1-19  ＜2.0   1-49  ＞40   ＜0.20
  1-24  ＞40  ＜0.20   1-50  ＞40   ＜0.20
  1-26  ＞40  ＜0.20   1-51  ＞40   ＜0.20
  1-27  ＜0.20   1-53  ＞40   ＜0.20
  1-37  ＞40  ＜0.20   1-60   ＜2.0
  1-47  ＞20  ＜0.20   2-2   ＜5.0
  1-48  ＞15  ＜0.20
实施例21
抗炎活性
通过测量角叉菜胶引起的大鼠爪水肿的抑制作用来确定本发明化合物的抗炎活性，测量可以利用Winter C.A.等″角叉菜胶引起的大鼠后爪水肿作为抗炎药物的检测″Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544-547，(1962)所述的改进方法。该试验业已用作大多数NSAID抗炎活性的初级体内筛选，并且被认为可以人体功效的预言。简单而言，将试验物质经口服给予雌性大鼠体积为1ml的在含水载体中制备的溶液或混悬液，该含水载体含有0.9％氯化钠、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％聚山梨酸酯80、0.9％苄醇和97.3％蒸馏水。对照大鼠只接受该载体。1小时后将0.05ml的0.5％角叉菜胶(IV型Lambda，Sigma Chemical Co.)在0.9％盐水中的溶液注射到右后爪的足底下。3小时后大鼠在二氧化碳气氛中安死；通过在tatso脚关节处切断取下后爪；并且称量左和右爪。从各动物获得右爪比左爪的重量增量并且激素各组的平均增量。试验物质的抗炎活性表示为与对照组的载体相比试验组对后爪重量增加的百分抑制率。
本发明的化合物在本试验中具有活性。
实施例22
二十碳酸化合物体内合成的抑制作用
本发明的化合物在体内抑制发炎组织内二十碳酸化合物(前列腺素E2)合成中的活性可以通过角叉菜胶引起的大鼠炎症(空气袋模型)、利用Futaki，M.，等在″NS-398对大鼠角叉菜胶空气袋炎症中的发炎组织内类前列腺素生产的选择性抑制″J.Pharm.Pharmacol.45，753-755，(1993)和Masferrer，J.L等在″可诱导性环加氧酶体内的选择性抑制作用是抗炎和非溃疡生成(Nonulcerogenic)″Proc.Natl.Acad.Sci.USA.91，3228-3232，(1994)所述的改进方法来确定。在这个试验中，在大鼠中产生空气袋(air-pouch)并且通过酶免疫法测定空气袋渗出物中的PGE2水平。简单而言，雄性大鼠用60∶40的CO2∶O2化合物麻醉，随后在无菌条件下向背部的近中央区域经皮下注射20ml的灭菌空气。灭菌空气的注射引起皮下“空气袋”的形成。次日，进一步利用同样的技术注射10ml的灭菌空气到先前形成的空气袋。试验物质经口服给予雌性大鼠体积为1ml的含在水载体中的溶液或混悬液，该水载体含有0.9％氯化钠、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％聚山梨酸酯80、0.9％苄醇和97.3％蒸馏水。对照大鼠只接受该载体。30分钟后，注射5ml的0.5％角叉菜胶溶液(Sigma，Lambda Type IV)到该空气袋内。化合物给药后3或6小时安死大鼠。将含在0.9％灭菌盐水中的10μg/l的消炎痛和5.4mMEDTA注射到该空气袋；切开该空气袋；收获渗出物。记录总的渗出物体积，通过ELISA(Titerzyme，PerSeptive Diagnostics，Boston，MA)分析样本的PGE2和6-酮基PGF1并且通过放射免疫测定法按照制造商说明分析TxB2(New England Nuclear Research，Boston MA，CatalogNo.NEK-037)。
计算各组的PGE2的平均浓度。试验物质的抗炎活性表示为与对照组相比试验组中对PGE2生成的百分抑制率。
实施例23
镇痛活性
本发明化合物的镇痛作用可以利用Randall，L.O.和Selitto，J.J.，″抑制测定在发炎组织内镇痛活性的方法″，Arch.Int.Plzamlacodyn.，CX1，4，409，(1957)和Gans等″DuP 697的抗炎和安全性能，新的口服有效前列腺素合成抑制剂″，J.Pharmcol.Exp.Ther.，254，No.1，180，(1990)所述的改进方法来测定。在本试验中，向雄性Sprague Dawley大鼠注射0.1ml存在于去离子水中的20％啤酒酵母(Sigma，St.Louis)到左后足的足底区域。2小时后，试验物质经口服给予雌性大鼠体积为1ml的含在水载体中的溶液或混悬液，该水载体含有0.9％氯化钠、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％聚山梨酸酯80、0.9％苄醇和97.3％蒸馏水。对照大鼠只接受载体。1小时后，将后爪治愈BasileAnalgesy-Meter(Ugo Biological Research Apparatus，Italy，Model#7200)的平台上并且向大鼠后爪的背部施加机械力。本发明的化合物的镇痛作用也抗炎利用大鼠中佐剂引起的关节炎疼痛模型来确定，其中通过动物对加紧或弯曲炎性踝关节的声音反应来评估疼痛，如Winter C.A.和Nuss，G.W.，″大鼠中佐剂关节炎使用抗炎药物的治疗″，ArthritisRheum.，9，394-403，(1966)和Winter，C.A.，Kling P.J.，Tocco，D.J.，和Tanabe，K.，″二氟尼柳[MK-647；5-(2，4-二氟苯基)水杨酸]在弗氏佐剂引起的痛觉过敏的大鼠中的镇痛作用″，J.Phannacol.Exp.Ther.，211，678-685，(1979)所述。

Claims (18)

1.一种化合物选自式(I)所示的化合物：
Figure C018086170002C1
式I
其中：
A是-(CR2)n-其中n是1、2或3和R独立地是氢或烷基；
B是芳基或杂芳基；
X和Y独立地是CH或氮；
R1是烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基烷基、芳基、
烷硫基取代的芳基、烷基磺酰基取代的芳基、芳烷基、杂环基、
杂环基烷基、杂芳烷基、杂烷基或烷基羰基烷基；
R2是烷基，或NR13R14其中
R13是氢或烷基；
R14是氢、烷基、或芳烷基；
R3是氢、烷基、卤素、或烷氧基；
其中所述烷基是指1-6个碳原子的直链饱和单价烃基或支链饱和3-6个碳原子的单价烃基；
所述芳基是指6-10个环原子的单价单环或二环芳烃基，其独立地被1-4个取代基取代，所述的取代基选自
烷基，环烷基，环烷基-烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，
COR，其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基，
-(CR′R″)n-COOR，其中n是0-5的整数，R′和R″独立地是氢或烷基，和R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，或
-(CR′R″)n-CONRaRb，其中n是0-5的整数，R′和R″独立地是氢或烷基，和Ra及Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基；
所述烷氧基是指基团OR，其中R是如上定义的烷基；
所述环烷基是指3-7个环碳的饱和单价环状烃基，其任选独立地被1、2或3个选自下列的取代基任选取代：烷基，苯基，或-C(O)R，其中R是氢、烷基、卤代烷基、氨基、酰基氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基、烷氧基或苯基；
所述杂烷基是指被1、2或3个独立选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd，的取代基取代的如上所定义的烷基，所述杂烷基的连接点是通过该杂烷基的碳原子，其中n是0-2的整数；Ra是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、羧酰氨基或者一-或二-烷基氨基甲酰基；Rb是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳烷基。Rc是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、羧酰氨基、一-或二-烷基氨基甲酰基或烷基磺酰基；Rd是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基烷基或羟基烷基氨基；
所述杂芳基是指具有至少一个芳环的5-12个环原子的单价单环或二环基团，其含有含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子是C，该杂芳基的连接点是在芳环上，所述杂芳基环独立地被1-4个取代基取代，所述的取代基选自
烷基，环烷基，环烷基-烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，一-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，
-COR，其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基，
-(CR′R″)n-COOR，其中n是0-5的整数，R′和R″独立地是氢或烷基，和R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基，或
-(CR′R″)n-CONRaRb，其中n是0-5的整数，R′和R″独立地是氢或烷基，和Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基；
所述杂环基是指3-8个环原子的饱和或不饱和非芳环基团，其中一个或两个环原子是选自O、NR的杂原子，其余环原子是C，其中1或2个C原子可以任选地被羰基代替，其中R独立地是氢或烷基或S(O)n，其中n是0-2的整数，所述杂环基环可以独立地被1、2或3个选自下列的取代基任选取代：
烷基，环烷基，环烷基-烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，一-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，
-COR，其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基，
-(CR′R″)n-COOR，其中n是0-5的整数，R′和R″独立地是氢或烷基，和R是氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、苯基或苯基烷基，或
-(CR′R″)n-CONRaRb，其中n是0-5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并且Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基；
和式(I)所示的化合物的药学可接受盐；
条件是不包括下列化合物：
4-{N，N-(苄基)(1-环己基-4-吡啶基)氨基}苯基4-甲氧基苯基砜；
4-{N，N-(3-硝基苄基)(1-环己基-4-吡啶基)氨基}苯基4-甲氧基苯基砜；
4-[N，N-[{1-(4-氰基苯基甲基)-5-甲基-咪唑-2-基}-甲基](环丙基甲基)氨基]-2-甲基-苯基苯基砜；
4-二苄基氨基-苯磺酰胺；
4-[(苄基)(乙基)氨基]-N-乙酰基-苯磺酰胺；
4-[(丁基)(3-苯基丙基)氨基]-3-硝基-N，N-丁基-(苯基丙基)苯磺酰胺；
3-硝基-4-甲基苄基氨基-N-甲基-N-硬脂基-苯-磺酰胺和
4-二苄基氨基-3-甲基-N，N-二甲基-苯磺酰胺。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基，或杂烷基；
R2是烷基或NR13R14  其中：
R13是氢或烷基；
R14是氢或烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
R3是氢，和
X和Y至少一个是CH。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中B是任选取代的苯基或杂芳基，其中所述苯基的取代基选自：
烷基，环烷基，环烷基-烷基，卤素，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，
COR，其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基，
-(CR′R″)n-COOR，其中n是0-5的整数，R′和R″独立地是氢或烷基，和R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，或
-(CR′R″)n-CONRaRb，其中n是0-5的整数，R′和R″独立地是氢或烷基，和Ra及Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R1是杂烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R1是烷基磺酰基烷基。
8.权利要求1-7的任一项的化合物，其中R2是烷基或NR13R14其中R13和R14是氢。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中A是-(CH2)-。
10.权利要求1或2的化合物，其中：
R1是烷基磺酰基烷基；B是芳基；和X和Y是CH。
11.权利要求1、2或10的化合物，其中R2是烷基或NH2。
12.权利要求1、2、10或11的化合物，其中A是-(CH2)-。
13.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物和药学可接受赋形剂。
14.权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗通过施用前列腺素G/H合成酶抑制剂可治疗的疾病的药物中的应用，该药物含有权利要求1-12任一项所述的化合物。
15.权利要求14的应用，其中所述的疾病是炎性疾病、阿尔茨海默病或自身免疫性疾病。
16.权利要求15的应用，其中所述的炎性疾病选自肌炎、滑膜炎、关节炎、痛风、关节僵硬脊椎炎和粘液囊炎。
17.权利要求16的应用，其中所述的关节炎为类风湿性关节炎或骨关节炎。
18.权利要求15的应用，其中所述的自身免疫性疾病选自全身性红斑狼疮和I型糖尿病。
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