JP2003531886A - p−(スルホニル)アリール及びヘテロアリール - Google Patents
p−(スルホニル)アリール及びヘテロアリールInfo
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Abstract
Description
リール及び−ヘテロアリールアミン類、これらを含む医薬組成物、これらの使用
方法、及びこれらの化合物の製造方法に関する。
−ビス((フェニルメチル)アミノ)ベンゼンスルホン酸類及びこれらの薬学的
に許容しうる塩を開示している。
ーゼを阻害するため、抗癌剤として有用である、6−置換−4(3H)−キナゾ
リノン類を開示している。
ピリダジン環、若しくはトリアジン環である、置換第3級アミノ化合物、又は薬
学的に許容しうるその塩を開示している。これらの化合物は、アロマターゼ阻害
活性を持ち、乳癌、乳腺症、子宮内膜症、前立腺肥大症などの予防及び/又は治
療剤として有用である。
ンヒビター、サイトカイン放出のインヒビターとして、及び神経変性のインヒビ
ターとしての活性を有する、アリールスルホンアミド類を開示している。
ラーゼのインヒビターとして、ある種の置換ベンゼンスルホンアミド類を開示し
ている。
る種のベンゼンスルホニルアミノ酸を開示している。
立に水素又はアルキルである)であり; Bは、アリール又はヘテロアリールであり; X及びYは、独立に、CH又は窒素であり; R1は、アルキル、アルケニル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アルキルチオ置換アリール、アルキルスルホニル置
換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロア
ラルキル、ヘテロアルキル又はアルキルカルボニルアルキルであり; R1の好ましい意味は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキ
ル又はヘテロアルキルであり; R2は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アリール、アラルキル、又はNR13R14(ここで、 R13は、水素又はアルキルであり; R14は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はアミノアル
キルである)であり; R2の好ましい意味は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、アリール、アラルキル、又はNR13R14(ここで、 R13は、水素又はアルキルであり; R14は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル
、アルコキシカルボニルアルキル、又はアミノアルキルである)であり; R3は、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ又はアルコキシ
である〕で表される化合物、並びにそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体の
混合物、及び薬学的に許容しうる塩の群から選択される化合物を与える。
る〕であり:R3が、水素であり;そしてX及びYが、両方ともCHである、化
合物であり、以下(i)と言及される。
ロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、(iii)の化
合物。 (v)R1が、ヘテロアルキルである、(iv)の化合物。 (vi)R1が、アルキルスルホニルアルキルである、(v)の化合物。 (vii)R2が、アルキルである、(vi)の化合物。 (viii)Aが、−(CH2)−である、(vii)の化合物。 (ix)R2が、NR13R14(ここで、R13及びR14は、水素である)である、
(vi)の化合物。 (x)Aが、−(CH2)−である、(ix)の化合物。 (xi)Bが、ヘテロアリールである、(i)の化合物。 (xii)R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテ
ロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、(xi)の化合
物。 (xiii)R1が、ヘテロアルキルである、(xii)の化合物。 (xiv)R1が、アルキルスルホニルアルキルである、(xiii)の化合物。 (xv)R2が、アルキルである、(xiv)の化合物。 (xvi)Aが、−(CH2)−である、(xv)の化合物。 (xvii)R2が、NR13R14(ここで、R13及びR14は、水素である)である
、(xiv)の化合物。 (xviii)Aが、−(CH2)−である、(xvii)の化合物。 (xix)R3が、水素であり;そして X及びYの一方が、Nである、(A)の化合物。 (xx)Bが、アリールである、(xix)の化合物。 (xxi)Bが、場合により置換されているフェニルである、(xx)の化合物。 (xxii)R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテ
ロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、(xxi)の化
合物。 (xxiii)R1が、ヘテロアルキルである、(xxii)の化合物。 (xxiv)R1が、アルキルスルホニルアルキルである、(xxiii)の化合物。 (xxv)R2が、アルキルである、(xxiv)の化合物。 (xxvi)Aが、−(CH2)−である、(xxv)の化合物。 (xxvii)R2が、NR13R14(ここで、R13及びR14は、水素である)である
、(xxiv)の化合物。 (xxviii)Aが、−(CH2)−である、(xxvii)の化合物。 (xxix)Bが、ヘテロアリールである、(xix)の化合物。 (xxx)R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、(xxix)の化合
物。 (xxxi)R1が、ヘテロアルキルである、(xxx)の化合物。 (xxxii)R1が、アルキルスルホニルアルキルである、(xxxi)の化合物。 (xxxiii)R2が、アルキルである、(xxx)の化合物。 (xxxiv)Aが、−(CH2)−である、(xxxii)の化合物。 (xxxv)R2が、NR13R14(ここで、R13及びR14は、水素である)である
、(xxx)の化合物。 (xxxvi)Aが、−(CH2)−である、(xxxiv)の化合物。 (xxxvii)R1が、アルキルスルホニルアルキルであり; Bが、アリールであり;そして X及びYが、CHである、(A)の化合物。 (xxxviii)R2が、アルキルである、(xxxvii)の化合物。 (xxxix)Aが、−(CH2)−である、(xxxviii)の化合物。 (xxxx)R2が、NH2である、(xxxvii)の化合物。 (xxxxi)Aが、−(CH2)−である、(xxxvii)の化合物。
学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物を与え
る。
学的に許容しうる塩の投与を特徴とする、疾患、特にプロスタグランジンG/H
シンターゼインヒビターの投与により治療可能な哺乳動物における炎症性疾患又
は自己免疫疾患の治療方法を与える。
、下記の意味を有する:
アルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)を
意味する。
〜6個の炭素原子からなる分岐鎖飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル
、n−プロピル、2−プロピル、tert−ブチル、ペンチルなどを意味する。
3〜6個の炭素原子からなる分岐鎖飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エ
チレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
らなる直鎖一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子からなる分岐鎖一価炭化水素
基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
らなる直鎖一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子からなる分岐鎖一価炭化水素
基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
アラルキルオキシ」は、OR基(ここで、Rは、それぞれ、本明細書に定義のア
ルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである)、例えば、メト
キシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−2−イルメチルオキシなどを意
味する。
、上記と同義のアルキレン基であり、そしてRbは、上記と同義のアルコキシ基
である)、例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルブチルなど
を意味する。
、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキ
ル、COR(ここで、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)、−(CR′R″)n−CO
OR(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はア
ルキルであり、そしてRは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)又は−(CR′R″)n−C
ONRaRb(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素
又はアルキルであり、そしてRa及びRbは、相互に独立に、水素、アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである
)から選択される、1〜4個の置換基、好ましくは1個、2個、又は3個の置換
基で独立に置換されている、6〜10個の環原子からなる一価の単環式又は二環
式芳香族炭化水素基を意味する。更に具体的には、アリールという用語は、フェ
ニル、ビフェニル、1−ナフチル、及び2−ナフチル、並びにこれらの誘導体を
含むが、これらに限定されない。
る、6〜10個の環原子からなる一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意
味する。
置換されている、6〜10個の環原子からなる一価の単環式又は二環式芳香族炭
化水素基を意味する。
てRbは、本明細書に定義のアリール基である)、例えば、ベンジル、フェニル
エチル、3−(3−クロロフェニル)−2−メチルペンチルなどを意味する。
そしてRbは、本明細書に定義のアリール基である)、例えば、3−フェニル−
2−プロペニルなどを意味する。
レン基であり、そしてRbは、本明細書に定義のアリール基である)、例えば、
2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル
−2−フェニルエチルなどを意味する。
意味する。このシクロアルキルは、場合により、アルキル、場合により置換され
ているフェニル、又は−C(O)R(ここで、Rは、水素、アルキル、ハロアル
キル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロ
キシ、アルコキシ、又は場合により置換されているフェニルである)から選択さ
れる、1個、2個、又は3個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体
的には、シクロアルキルという用語は、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシ
ル、フェニルシクロヘキシル、4−カルボキシシクロヘキシル、2−カルボキシ
アミドシクロヘキシル、2−ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシルなどを含
む。
であり、そしてRbは、本明細書に定義のシクロアルキル基である)、例えば、
シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、3−シクロヘキシル−2−メ
チルプロピルなどを意味する。
ルキル、例えば、−CH2Cl、−CF3、−CH2CF3、−CH2CCl3などを
意味し、そして更に、全ての水素原子がフッ素原子により置換されている、ペル
フルオロアルキルのようなアルキル基を含む。
、nは、0〜2の整数である)から独立に選択される、1個、2個又は3個の置
換基を持つ、本明細書に定義のアルキル基を意味する(ただし、該ヘテロアルキ
ル基の結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介する)。Raは、水素、アル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、又はモノ−若
しくはジ−アルキルカルバモイルである。Rbは、水素、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルである。Rcは、水素
、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル
、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド
、モノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル又はアルキルスルホニルである。Rd は、水素(ただしnが、0である場合)、アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシアルキルア
ミノである。代表的な例は、例えば、2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロ
キシプロピル、2−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、2−メチルスルホ
ニルエチルを含む。
の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がCである、少なくとも1個の芳香環を有
する、5〜12個の環原子からなる一価の単環式又は二環式基を意味する(ただ
し、該ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にある)。ヘテロアリール環は、
場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−
COR(ここで、Rは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである
)、−(CR′R″)n−COOR(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′
及びR″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてRは、水素、アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである
)、又は−(CR′R″)n−CONRaRb(ここで、nは、0〜5の整数であ
り、R′及びR″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてRa及びRbは、相
互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フ
ェニル又はフェニルアルキルである)から選択される、1〜4個の置換基、好ま
しくは1個又は2個の置換基で独立に置換されている。更に具体的には、ヘテロ
アリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニ
ル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾト
リアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テ
トラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサ
ゾリル又はベンゾチエニル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されな
い。
、そしてRbは、本明細書に定義のヘテロアリール基である)、例えば、ピリジ
ン−3−イルメチル、3−(ベンゾフラン−2−イル)プロピル、3−チエニル
エチル、イミダゾール−4−イルメチルなどを意味する。
あり、そしてRbは、本明細書に定義のヘテロアリール基である)、例えば、3
−(ピリジン−3−イル)プロペン−2−イルなどを意味する。
独立に水素又はアルキルである)又はS(O)n(ここで、nは、0〜2の整数
である)から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCである(ここで、
1個又は2個のC原子は、場合によりカルボニル基により置換されていてもよい
)、3〜8個の環原子からなる飽和又は不飽和の非芳香族環状基を意味する。こ
のヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−COR(
ここで、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フ
ェニル又はフェニルアルキルである)、−(CR′R″)n−COOR(nは、
0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はアルキルであり、そして
Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又
はフェニルアルキルである)、又は−(CR′R″)n−CONRaRb(ここで
、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はアルキルであり
、そしてRa及びRbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)から選択される、
1個、2個又は3個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、
ヘテロシクリルという用語は、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、N−メチル
ピペリジン−3−イル、ピペラジノ、N−メチルピロリジン−3−イル、3−ピ
ロリジノ、2−ピロリドン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモル
ホリノ−1−オキシド、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド、ピロリジニル、
及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
であり、そしてRbは、本明細書に定義のヘテロシクリル基である)、例えば、
テトラヒドロピラン−2−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルエチル
、3−ピペリジニルメチルなどを意味する。
で、nは、0〜2の整数であり、Ra、Rb、Rc、及びRdは、ヘテロアルキル基
に関する本明細書の定義と同義である)から独立に選択される、1個、2個又は
3個の置換基を持つ、1〜6個の炭素原子からなる直鎖飽和二価炭化水素基又は
3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。例は、2−ヒドロキシ
エタン−1,2−ジイル、2−ヒドロキシプロパン−1,3−ジイルなどを含む
。
ロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、又は−SOnR(ここで、nは、0〜2の整数であり、そしてnが、0
であるとき、Rは、水素又はアルキルであり、そしてnが、1又は2であるとき
、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、又はヒドロキシアルキルである)よりなる群から独立に選択される
置換基により置換されている、シクロアルキル基を意味する。例は、4−ヒドロ
キシシクロヘキシル、2−アミノシクロヘキシルなどを含む。
が、独立にヘテロアルキル基により置換されている、シクロアルキル基を意味す
る(ただし、該ヘテロアルキル基は、炭素−炭素結合を介してシクロアルキル基
に結合している)。例は、1−ヒドロキシメチル−シクロペント−1−イル、2
−ヒドロキシメチル−シクロヘキス−2−イルなどを含む。
が、独立にヘテロアルキル基により置換されている、ヘテロシクリル基を意味す
る(ただし、該ヘテロアルキル基は、炭素−炭素結合を介してヘテロシクリル基
に結合している)。例は、4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イルなどを含
む。
ドロキシ基で置換されている、本明細書に定義のアルキル基を意味する(ただし
、同じ炭素原子は、2個以上のヒドロキシ基を担持しない)。代表例は、2−ヒ
ドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒド
ロキシメチル−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブ
チル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ
メチル−2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒド
ロキシブチル及び2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシプロピル、好ましくは
2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル及び1−ヒドロキシメチ
ル−2−ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。したがって、本明
細書で使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル
基の部分集合を限定するために使用される。
ルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロア
ルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−COR(ここで、Rは、水素、ア
ルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)、−(CR′R″)n−COO
R(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素又はアル
キルであり、そしてRは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、フェニル又はフェニルアルキルである)、又は−(CR′R″)n−C
ONRaRb(ここで、nは、0〜5の整数であり、R′及びR″は、独立に水素
又はアルキルであり、そしてRa及びRbは、相互に独立に、水素、アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである
)から選択される、1〜4個の置換基、好ましくは1個又は2個の置換基で独立
に置換されている、フェニル環を意味する。
、即ち、求核試薬により置換されうる原子又は基という意味を持ち、ハロ(クロ
ロ、ブロモ、ヨードなど)、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオ
キシ、アルキルカルボニルオキシ(例えば、アセトキシ)、アリールカルボニル
オキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、
アリールオキシ(例えば、2,4−ジニトロフェノキシ)、メトキシ、N,O−
ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
の意味でも有害でない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学
的使用並びにヒトの薬剤としての使用に許容できる賦形剤を含む。本明細書及び
請求の範囲において使用されるとき「薬学的に許容しうる賦形剤」は、このよう
な賦形剤1種及び2種以上の両方を含む。
化合物の所望の薬理学的活性を持つ塩を意味する。このような塩は、下記を含む
: (1)酸付加塩:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸
と形成される酸付加塩;又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタン
プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキ
シベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸
、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチルビシクロ〔2.
2.2〕−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニ
ルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン
酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン
酸などのような有機酸と形成される酸付加塩;あるいは (2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ
金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換され
るとき形成される塩;又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位
結合するとき形成される塩。
、インビボで式(I)の活性な親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式
(I)の化合物のプロドラッグは、その修飾がインビボで開裂して親化合物を放
出するように、式(I)の化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製
される。プロドラッグは、式(I)の化合物中のヒドロキシ、アミノ、又はスル
フヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又
はスルフヒドリル基を再生させる任意の基に結合している、式(I)の化合物を
含む。プロドラッグの例は、式(I)の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル
(例えば、アセタート、ホルマート、及びベンゾアート誘導体)、カルバマート
(例えば、N,N−ジメチルアミノカルボニル)などを含むが、これらに限定さ
れない。
、低下させるか、又は妨げる、原子団のことをいう。保護基の例は、T.W. Green
eとP.G. Futs,、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Ch
emistry)」、(Wiley、第2版、1991年)及びHarrisonとHarrisonら、「有機合
成法の概論(Compendium of Synthetic Organic Methods)」、1〜8巻、(Joh
n Wiley and Sons. 1971〜1996年)に見い出すことができる。代表的アミノ保護
基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシ
カルボニル(CBZ)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、トリメチル
シリル(TMS)、2−トリメチルシリルエタンスルホニル(SES)、トリチ
ル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキ
シカルボニル(FMOC)、ニトロベラトリルオキシカルボニル(NVOC)な
どを含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ベンジル及びトリチルエーテル、更には
アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテ
ル及びアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されて
いるものを含む。
るかもしれないが、未だ疾患を体験していないか、又は疾患の症候を示していな
い、哺乳動物において、疾患の臨床的症候を発現させないようにすること、 (2)疾患を阻害すること、即ち、疾患の発現又はその臨床的症候を阻止又は
縮小すること、あるいは (3)疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の緩解を起こすこ
と。
ような疾患の治療を果たすのに充分な、化合物の量を意味する。「治療上有効量
」は、化合物、疾患及びその重篤度並びに治療すべき哺乳動物の年齢、体重など
に応じて変化する。
又は状況が、必ずしも存在する必要はないこと、そしてこの記述が、その事象又
は状況が存在する場合と存在しない場合とを含むことを意味する。例えば、「場
合によりアルキル基でモノ−又はジ−置換されている、ヘテロシクロ基」は、こ
のアルキルが、必ずしも存在する必要はないこと、そしてこの記述が、ヘテロシ
クロ基が、アルキル基でモノ−又はジ置換されている状況とアルキル基で置換さ
れていない状況とを含むことを意味する。
空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間に
おける配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立
体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、相互に重ね合わせ不可能な鏡像で
ある立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が、不斉中心を
持つとき、例えば、これが、4つの異なる基に結合しているとき、一対のエナン
チオマーが存在しうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とし
、そしてCahnとPrelogのR/S順位則により記述されるか、あるいはその分子が
偏光面を回転する様式により右旋性又は左旋性(即ち、それぞれ(+)又は(−
)異性体として)と称される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー、又はそ
の混合物のいずれかとして存在しうる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合
物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
らば、立体異性体の形態で存在してよく、よって個々の立体異性体として、又は
混合物として製造することができる。他に記載がなければ、本説明は、個々の立
体異性体、更には混合物を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分
離のための方法は、当該分野において周知である(「高等有機化学(Advanced O
rganic Chemistry)」、第4版、J. March、John Wiley and Sons、ニューヨー
ク、1992年の第4章の考察を参照のこと)。
)エチルであり、Aが、CH2であり、Bが、4−フルオロフェニルであり、X
が、CHであり、そしてYが、CHである場合、4−{N,N−〔2−(メチル
スルホニル)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホ
ンと命名される。
CH2であり、Bが、4−フルオロ−フェニルであり、Xが、CHであり、そし
てYが、CHである場合、4−〔N,N−(ベンジル)(4−フルオロベンジル
)アミノ〕フェニルメチルスルホンと命名される。
)エチルであり、Aが、CH2であり、Bが、4−フルオロフェニルであり、X
が、窒素であり、そしてYが、CHである場合、2−{N,N−〔2−(メチル
−スルホニル)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}ピリジン−5−イル
メチルスルホンと命名される。
ルであり、Aが、CH2であり、Bが、4−メチルフェニルであり、Xが、CH
であり、そしてYが、CHである場合、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)
(4−メチルベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミドと命名される。
ホニルエチルであり、Aが、CH2であり、Bが、4−エトキシフェニルであり
、Xが、CHであり、そしてYが、CHである場合、(4−エトキシベンジル)
(3−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)(2−メタンスルホニルエチ
ル)アミンと命名される。
の化合物:
り定義される、式(I)の化合物:
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシク
リル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアルキルであり;R2が、アルキル
、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル
、又はNR13R14(ここで、R13は、水素又はアルキルであり;R14は、水素、
アルキル、アルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、又はアミノアルキルである)である、式(I)の化合物が好ま
しい。この群の化合物の中で、更に式(I)のある種の化合物が好ましい。
(CH3)−であり;好ましくは−CH2−である。
換されているフェニルである。
ル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル又はピ
リダジニルである。
キルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルで
あり;更に好ましくはヘテロアルキル、特にアルキルスルホニルアルキル(例え
ば、2−メチルスルホニルエチル)である。
である。
コキシ、及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されているフェニル
、特にフルオロでモノ置換されているフェニル(例えば、4−フルオロフェニル
)であり;R1は、アルキルスルホニルエチル、特に2−メチルスルホニルエチ
ルであり;そしてR2は、アルキル、特にメチル、又はNH2である。
、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル又はピリ
ダジニルであり;R1は、アルキルスルホニルエチル、特に2−メチルスルホニ
ルエチルであり;そしてR2は、アルキル、特にメチル、又はNH2である。
Hである、(III)である。更に別の特に好ましい群は、R3が、水素であり、そ
してX及びYの一方が、Nである、(IV)である。
場合により置換されているフェニルである、(V)であり;そしてもう1つの好
ましい小群は、Bが、ヘテロアリールである、(VI)である。
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
シクリルアルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアルキルであり;更に好ましく
はヘテロアルキル、特にアルキルスルホニルアルキルである、(VII)である。
しくはメチルである、(VIII)であり;そしてもう1つの好ましい小群は、R2
が、NR13R14(ここで、R13及びR14は、水素である)である、(IX)である
。
、(XI)である。
が、アリールであり;そしてX及びYが、CHである、(XII)である。
II)であり;もう1つの好ましい小群は、R2が、NH2である、(XIV)であり
、そして更に別の小群は、Aが、−(CH2)−である、(XV)である。
、−(CH2)−である、(XVI)である。
も一方が、CHである、(XVII)である。
いるフェニル若しくはヘテロアルキルであるか、及び/又はR1が、アルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル若しくはヘテロアルキルであり、更に好ましくはヘテロアルキル、特にア
ルキルスルホニルアルキルであり;及び/又はR2が、アルキル若しくはNR13
R14(ここで、R13及びR14は、水素である)であり;及び/又はAが、−(C
H2)−である、(XVIII)である。
かにしたがうと、特定の置換基の選択にしたがわない化合物よりも好ましい本発
明の化合物が得られる。しかしながら、幾つかの選択は、相互に排他的であるが
、これらの置換基の選択は、一般には独立しており、そしてこれらの選択の2つ
以上にしたがうと、置換基の選択にあまりしたがわない化合物よりも好ましい化
合物が得られる。本発明の化合物は、以下に示される反応スキームに図解される
方法により製造することができる。
化学(Aldrich Chemical Co.)(ミルウォーキー、ウィスコンシン州)、バッケ
ム(Bachem)(トーランス、カリフォルニア州)、又はシグマ(Sigma)(セン
トルイス、ミズーリ州)、ランカスター合成(Lancaster Synthesis)(ペラム
(Pelham)、ノースカロライナ州)、メイブリッジ化学(Maybridge Chemical C
o. LTD)(コーンウォール、英国)のような供給業者から入手可能であるか、あ
るいは「Fieserの有機合成用試薬(Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis)」、1〜17巻(John Wiley and Sons、1991年);「Roddの炭素
化合物の化学(Rodd's Chemistry of Carbon Compounds)」、1〜5巻及び補遺
(Elsevier Science Publishers、1989年);「有機反応(Organic Reactions)
」、1〜40巻(John Wiley and Sons、1991年);「Marchの高等有機化学(Ma
rch's Advanced Organic Chemistry)」、(John Wiley and Sons、第4版)及
び「Larockの包括的有機変換(Larock's Comprehensive Organic Transformatio
ns)」(VCH Publishers Inc.、1989年)のような参考文献に記載される手順に
したがう当業者には既知の方法により調製される。これらのスキームは、本発明
の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例示しているものであり、
これらのスキームには種々の修飾を加えることができるが、こういった修飾は、
この開示を参照した当業者には示唆される。
グラフィーなどを含むが、これらに限定されない、従来法を用いて、単離及び精
製しうる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来手段
を用いて性状解析しうる。
50℃、更に好ましくは約0℃〜約125℃の温度範囲にわたり、そして最も好
ましくは約室温(又は周囲温度)、例えば、約20℃で、大気圧で行われる。
者であれば、基:R1、R2、R3、A及びBが、スキームのどの時点でも保護形
態で存在しうること、そして適切な接合点で脱離されることを認識できよう。
、本発明の概要と同義である、式(I)の化合物の合成を記述する。
離基である)のフェニルスルホニル化合物の、式(2)(ここで、R1は、発明
の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体である)のモノ置換アミンと
の反応によって、式(3)の4−アミノフェニルスルホニル化合物が得られる。
この反応は、高温で、好ましくは50〜80℃の範囲で、かつ炭酸カリウム、ト
リエチルアミンなどのような塩基の存在下で行われる。この反応に適切な溶媒は
、DMF、DMSO、HMPAなどのような極性非プロトン性溶媒である。一般
に、式(1)の化合物は、市販されているか、又は当該分野における通常の熟練
者には容易に合成することができる。
2b、又は2cのいずれかにより調製することができる。
元的アミノ化により調製することができる。化合物(3)の、式(4a)(ここ
で、Bは、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体である)のア
ルデヒド及び適切な還元剤(例えば、NaBH(OAc)3のような水素化物還
元剤)との反応により、式(I)(ここで、Aは、CH2である)の化合物が得
られる。この反応に適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのよう
なハロゲン化炭化水素である。例えば、実施例3を参照のこと。
物から、直接求核アルキル化により調製することができる。化合物(3)の、式
(4b)(ここで、B及びAは、発明の概要と同義であるか、又はその保護され
た前駆体であり、そしてZは、ブロモ及びクロロのような適切な脱離基である)
との反応により、式(I)の化合物が得られる。この反応は、水素化ナトリウム
のような塩基の存在下で行われる。この反応に適切な溶媒は、DMF、DMSO
、HMPAなどのような極性非プロトン性溶媒である。この反応は、およそ室温
〜70℃で行われる。例えば、実施例2及び4を参照のこと。
物から、アシル化/還元により調製することができる。化合物(3)を、式(4
c)(ここで、Zは、クロロ又は−OHのような脱離基であり、そしてBは、発
明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体である)の酸塩化物又はカ
ルボン酸と反応させる。式(4c)の化合物が、カルボン酸であれば、DCCの
ようなカップリング剤も存在する必要がある。このアシル化に次いで、適切な還
元剤(典型的にはLAH、B2H6、BH3DMSなどのような水素化物還元剤)
を用いる還元が行われ、式(I)(ここで、Aは、CH2である)の化合物が与
えられる。この反応に適切な溶媒は、THF、エーテルなどのような極性無水溶
媒である。
て追加の工程を加えることができる。追加工程の一例として、工程2a、2b、
又は2cにより式(I)の化合物を調製する前に、化合物(3)のR1中の官能
基を保護し、そして次にこの官能基を脱保護することが必要かもしれない。例え
ば、式(3)の化合物中のアミン官能基を、(3)をジ−tert−ブチルジカ
ルボナートで処理することにより保護してもよく、続いて工程2の後にtert
−ブチルオキシカルボニル保護基を脱離する。保護基の例及びその合成における
使用は、T.W. GreeneとP.G. Futs、「有機化学における保護基(Protective Gro
ups in Organic Chemistry)」、(Wiley、第2版、1991年)及びHarrisonとHar
risonら、「有機合成法の概論(Compendium of Synthetic Organic Methods)」
、1〜8巻(John Wiley and Sons、1971−1996年)に見ることができる。これ
らの保護/脱保護工程は、当該分野における通常の熟練者には周知であり、更に
詳述する必要はない。
も得られる。例えば、R1が、アルキルスルホニルアルキル(例えば、メチルス
ルホニルエチル)である式(I)の化合物は、式(1)の化合物を、対応するア
ルキルチオアルキルアミンで処理することにより、工程1を介して調製される対
応するアルキルチオアルキル化合物の酸化によって得られる。
びBは、R2が、NR13R14ではないことを除いて、発明の概要と同義であるか
、又はその保護された前駆体である)の逐次アルキル化による、式(I)の化合
物の代替合成法を記述している。
明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体であり、そしてZは、ブロ
モ、及びクロロのような適切な脱離基である)の求核性アルキル化剤との、塩基
(例えばトリエチルアミン(TEA)又はジイソプロピルエチルアミン)の存在
下での反応により、式(7)の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、
ジクロロメタン、THFなどである。
義であり、そしてZは、ブロモ及びクロロのような適切な脱離基である)のアル
キル化剤と反応させることにより、式(9)の化合物が与えられる。この反応は
、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行われる。この反応に適切な溶媒は
、DMF、DMSO、HMPAなどのような極性非プロトン性溶媒である。
ONE)(登録商標))、MCPBAなどのような適切な酸化剤での酸化により、
式(I)の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、メタノール及びエタ
ノールのようなアルコールである。例えば、実施例1を参照のこと。
R13R14ではないことを除いて)発明の概要と同義であり、Aは、−CH2−で
あり、そしてR1は、アルキルスルホニルアルキルである)の化合物の合成法を
記述している。
アルデヒド及び適切な還元剤(例えばNaBH(OAc)3)との反応により、
式(12)のアミノ置換芳香族硫化物が得られる。
水素化ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることにより、式(14)の
硫化物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、DMF、DMSO、HMPAな
どのような極性非プロトン性溶媒である。
登録商標))、MCPBAなどのような適切な酸化剤での酸化により、式(I)
の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、メタノール及びエタノールの
ようなアルコールである。例えば、実施例5を参照のこと。
物は、アルドリッチ化学のような供給業者から入手できる。式(10)(ここで
、X及びYのいずれかは、Nである)のアミノ−ピリジル硫化物及びアミノ−ピ
リダジニル硫化物を、スキームC1に示されるように、対応するアミノ−ピリジ
ン及びアミノ−ピリダジンから、ハロゲン化及びチオラートでのアルキル化によ
り調製しうる。
るように、DMSO中でI2で処理することにより、ヨウ素化生成物が得られ、
これを工程2においてDMF中でNaSR2で処理することにより、ヨウ素を置
換して、式(10)の化合物を生成させ、これをスキームCに送り込む。
はまた、スキームC2に示されるように、対応するハロ−ニトロ−複素環式芳香
族化合物のチオ化、及びこれに続くアミンへのニトロ基の還元により調製しうる
。
で処理することにより、臭素を置換して、対応する複素環式芳香族硫化物を生成
させる。この硫化物を、Chem. Soc. Perkin. Trans. I. 1990, 673に記載される
ように、アセトン中のTiCl3及びNH4OAcで処理することにより、式(1
0)の化合物が得られ、これをスキームCに送り込む。
アルキル化剤:R1−Zでアルキル化するか、又はアルデヒド:RCHOで還元
的にアミノ化することにより、酸化後、式(I)の対応する化合物がもたらされ
る。
ルスルホニルアルキルであり、そしてR2、R3、A及びBは、発明の概要と同義
である)の化合物の代替合成法(ここで、アルキルスルホニルアルキル基は、A
−B基の導入の前に導入される)を記述している。
ナトリウムのような塩基の存在下での反応により、式(15)の化合物が与えら
れる。この反応に適切な溶媒は、DMF、DMSO、HMPAなどのような極性
非プロトン性溶媒である。
登録商標))、MCPBAなどのような適切な酸化剤での酸化により、式(16
)のスルホンが与えられる。この反応に適切な溶媒は、メタノール及びエタノー
ルのようなアルコールである。
り式(I)の化合物に変換しうる。
。
とにより、アミドが得られ、これを工程ii)及びiii)において、クロロスルホ
ニル化し、そしてビス(p−メトキシベンジル)アミン(PMB)でアミノ化す
ることにより、式(18)のベンゼンスルホンアミドが得られる。
から工程v)及びvi)において合成されるが、ビニルスルホンでアルキル化する
ことにより、式(I)(ここで、R1は、2−アルキルスルホニルエチルである
)の化合物が得られるか、あるいは前述されるように、R1−Zでのアルキル化
又はアルデヒド:RCHOでの還元的アミノ化により、式(I)の化合物が得ら
れる。
、それぞれスキームG及びHにより調製しうる。
不活性溶媒中、アシル化剤:BC(O)Clでのアシル化により、モノアシル化
中間体(20)が与えられる。続く(20)のスルホンアミド基のアシル化によ
り、ビスアシル化生成物(21)が与えられ、次にこれを還元することにより、
中間体(22)が得られる。次に酸化により(23)、即ち、式(I)(ここで
、A=CH2であり、そしてR2=NHR13(R13は、アルキルである)である)
の化合物が与えられる。
ミド基を還元することにより、式(24)の化合物、即ち、式(I)(ここで、
R2は、NH2である)の化合物が与えられる。式(24)の化合物は、更に合成
されて、酸化により式(25)(ここで、R1は、アルキルスルホニルアルキル
基である)の化合物が与えられる。
って、任意の所望の式(I)の化合物を容易に調製しうる。
II(COXI及びCOXII)、特にCOXIIのインヒビターであり、そしてそれ
自体が、インビボで抗炎症性及び鎮痛性の両方を持つことが期待される。例えば
、GoodmanとGilmanの「治療の薬理学的根拠(The Pharmacological Basis of Th
erapeutics)」、第9版、McGraw Hill、ニューヨーク、1996年、27章を参照の
こと。よって本化合物、及びこれらを含む組成物は、哺乳動物、特にヒトにおけ
る抗炎症剤及び鎮痛剤として有用である。これらは、リウマチ熱のような症状、
インフルエンザ又は他のウイルス感染に関連した症候、腰痛及び頚部痛、月経困
難症、頭痛、歯痛、捻挫、筋炎、滑膜炎、関節炎(慢性関節リウマチ及び変形性
関節症)、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷又は傷害により引き起こされる
、発熱、炎症及び疼痛の治療において有用である。これらは、(例えば、月経困
難、早産及び喘息の治療における)プロスタノイド誘導性平滑筋収縮を阻害する
ため及び自己免疫障害(例えば全身性エリテマトーデス及びI型糖尿病)を治療
するために使用されよう。
はまた、癌、特に結腸癌の予防及び治療において有用であることが期待される。
COX−2遺伝子発現が、ヒト結腸直腸癌においてアップレギュレートされてお
り、プロスタグランジンG/Hシンターゼを阻害する薬物が、癌の動物モデルに
おいて有効であることが証明されている(Eberhart, C.E.ら, Gastroenterology
, 107, 1183-1188, (1994)、及びAra, G.とTeicher, B.A., Prostaglandins, Le
ukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3-16, (1996))。更に、プロスタ
グランジンG/Hシンターゼを阻害する薬物の使用と結腸直腸癌の発生リスクの
低下の間の相関を示す疫学的証拠が存在する(Heath, C.W.Jr.ら, Cancer, 74,
No. 10, 2885-8, (1994))。
ことが期待される。プロスタグランジンG/Hシンターゼのインヒビターである
インドメタシンは、アルツハイマー病患者の認知の減退を阻害することが証明さ
れている(Rogers, J.ら, Neurology, 43, 1609, (1993))。また、プロスタグ
ランジンG/Hシンターゼを阻害する薬物の使用は、アルツハイマー病の発症の
遅延と疫学的に関連づけられている(Breitner, J.C.S.ら, Neurobiology of Ag
ing, 16, No. 4, 523, (1995)及びNeurology, 44, 2073, (1994))。
OXI及びCOXII、特にCOXIIをインビトロで阻害する化合物の能力を放射
分析法を用いて測定することにより評価されうる。また、実施例10及び11に
更に詳細に記述されるように、ラットカラゲニン足蹠及びラットエアーポウチ(
Air-Pouch)測定法のようなインビボ測定法により評価されうる。本発明の化合
物の鎮痛活性は、実施例12に記述されるように、Randall-Selitto測定法及び
ラット関節炎痛モデルのようなインビボ測定法により評価されうる。
与様式により、治療上有効量で投与される。本発明の化合物、即ち、活性成分の
実際量は、治療すべき疾患の重篤度、被験者の年齢及び相対健康状態、使用され
る化合物の効力、投与の経路及び剤形、並びに他の因子のような、多くの因子に
依存する。
りおよそ0.05〜35mg、好ましくは約0.15〜7mg/kg/日、最も好ましく
は約0.35mg/kg/日〜3mg/kg/日の範囲であろう。即ち、70kgのヒトに投与
するには、用量範囲は、好ましくは1日当たり約10.5mg〜500mg、最も好
ましくは1日当たり約25mg〜200mgであろう。
ものを決定するのに何も困難はない。
又は坐剤による)、又は非経口(例えば、筋肉内、静脈内又は皮下)投与、のい
ずれか1つにより、医薬組成物として投与される。投与の好ましい様式は、病気
の程度により調整することができる、便利な1日用量を用いての経口投与である
。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、粉剤、徐放性処方、液剤、懸
濁剤、エリキシル剤、エーロゾル、又は任意の他の適切な組成物の剤形をとるこ
とができる。
セル剤が好ましい)及び薬物の生物学的利用能のような、種々の因子に依存する
。最近、薬剤処方は、特に生物学的利用能が低い薬物に関して、表面積を増大さ
せる、即ち、粒径を縮小することにより生物学的利用能を上昇させることができ
るという原理に基づいて開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、
活性物質が、高分子の架橋マトリックス上に支持されている、10〜1,000
nmのサイズ範囲の粒子を有する薬剤処方を記述している。米国特許第5,145,684
号は、薬物を、表面変性剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に微粉砕
し、次に液体媒体中に分散させることにより、極めて高い生物学的利用能を示す
薬剤処方が得られる、薬剤処方の製造を記述している。
、式(I)の化合物よりなる。許容しうる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け
、そして式(I)の化合物の治療上の利点に悪影響を及ぼさない。このような賦
形剤は、当業者には一般に利用可能な、任意の固体、液体、半固体、又はエーロ
ゾル組成物の場合には、気体の賦形剤であってよい。
ョ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナト
リウム、乾燥スキムミルクなどを含む。液体及び半固体の賦形剤は、グリセリン
、プロピレングリコール、水、エタノール、並びに石油、動物油、植物油又は合
成起源の油を含む種々の油、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などか
ら選択することができる。特に注射液のための好ましい液体担体は、水、食塩水
、デキストロース水溶液、及びグリコールを含む。
ことができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
on's Pharmaceutical Sciences)」、E.W. Martin編(Mack Publishing Company
、第18版、1990年)に記載されている。
ことができる。典型的には、この処方は、重量パーセント(wt%)に基づいて、
全処方に対して約0.01〜99.99wt%の式(I)の化合物を含み、そして
残りは1つ以上の適切な製剤賦形剤である。好ましくは、本化合物は、約1〜8
0wt%のレベルで存在する。式(I)の化合物を含む代表的な薬剤処方を、実施
例8に記述する。
うに適切な処方を製造するかを決定するのに何も困難はない。
チルホルムアミド、「NaOH」は水酸化ナトリウム、「DMSO」はジメチル
スルホキシド、「THF」はテトラヒドロフラン、「BINAP」は2,2′−
ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル。
スルホン(1−42)の合成
.19mmol)とトリエチルアミン8.4ml(60.28mmol)に、4−フルオロ
ベンジルブロミド5.0ml(40.19mmol)を加えた。混合物を室温で12時
間撹拌し、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、MgSO4
で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、4−〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕チオアニソール
3.10gを、回収された出発材料と共に得た。
ル100mg(0.40mmol)に、臭化ベンジル76mg(0.44mmol)、続いて
NaH 19mg(0.80mmol)を加えた。混合物を50℃に温め、48時間撹
拌し、水でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、MgSO4
で乾燥させ、濃縮して、粗4−〔N,N−(ベンジル)(4−フルオロベンジル
)アミノ〕チオアニソール70mg(0.207mmol)を得た。
ールをメタノール1.5mlに溶解し、OXONE(登録商標)254mg(0.414m
mol)を加えた。反応を室温で12時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、Mg
SO4で乾燥させ、濃縮して、4−〔N,N−(ベンジル)(4−フルオロベン
ジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン36mgを得た。
ェニルメチルスルホン(1−40)の合成
7mmol)に、3−アミノピロリジン247mg(2.87mmol)、続いて炭酸カリ
ウム793mg(5.74mmol)を加えた。混合物を70℃に加熱し、48時間撹
拌した。室温に冷却して、混合物を酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥
させ、濃縮して、4−(ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルメチルスルホン
708mg(1H NMRによると純粋)を得た。
)をTHF5mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート645mg(2.96
mmol)を加えた。1時間後、混合物を酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾
燥させ、濃縮して、ジクロロメタン/ヘキサンから生成物を結晶化して、4−(
N−BOC−ピロリジン−3−イルアミノ)フェニルメチルスルホン461mg(1 H NMRによると純粋)を得た。
ニルメチルスルホン(1.35mmol)に、4−フルオロベンジルブロミド168
μl(1.35mmol)、続いてNaH62mg(2.70mmol)を加えた。混合物
を70℃に温め、48時間撹拌し、次に水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配
し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン/ヘキサンから生成物を
結晶化して、4−〔N,N−(N−BOC−ピロリジン−3−イル)(4−フル
オロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン380mg(1H NMRにより純粋;
融点174.4〜178.0℃)を得た。分析:C23H29FN2O4S・0.5H2Oの計算値
:C, 60.37; H, 6.61; N, 6.12、実測値:C, 60.61; H, 6.40; N, 6.34。(1−
38)
−イル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン200mg(
0.45mmol)に、トリフルオロ酢酸2mlを加えた。反応を室温で3時間撹拌し
、ジクロロメタンと飽和NaHCO3水溶液に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃
縮して、4−〔N,N−(ピロリジン−3−イル)(4−フルオロベンジル)ア
ミノ〕フェニルメチルスルホン148mg(1H NMRによると純粋;融点124.0
〜124.3℃)を得た。分析:C18H21FN2O2Sの計算値:C, 62.05; H, 6.07; N
, 8.04、実測値:C, 61.29; H, 6.00; N, 7.92。(1−40)
実施例2の手順に従って、表1の化合物1−21、1−24〜1−30、1−3
2、1−36〜1−41及び1−43を得た。
4−フルオロベンジルブロミドを適切な臭化アラルキルに代えることを除いて、
実施例2の手順に従って、表1の化合物1−23及び1−47〜1−54を得た
。
チルスルホン(1−22)の合成
4mmol)に、ブチルアミン840μl(11.48mmol)、続いて炭酸カリウム
873mg(6.31mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、48時間撹拌し
た。室温に冷却して、混合物を酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ
、濃縮した。ジクロロメタン/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに
より精製して、生成物4−(ブチルアミノ)フェニルメチルスルホン600mg(1 H NMRによると純粋)を得た。
250mg(1.1mmol)と2−チオフェンカルボキシアルデヒド103μlに、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム350mg(1.65mmol)、続いて酢酸
50μlを加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。次に混合物を酢酸エ
チルとブラインに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。HPLCクロマト
グラフィーにより精製して、4−〔N,N−(ブチル)(チオフェン−2−イル
メチル)アミノ〕フェニルメチルスルホン(1−22)58mgを得た。
アミノ}フェニルメチルスルホン(1−35)の合成
7.52mmol)に、2−(メチルチオ)エチルアミン5.20g(57.03mm
ol、1.2当量)、続いて炭酸カリウム13.13g(95.04mmol、2当量
)を加えた。混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。室温に冷却して、混
合物を酢酸エチルとブライン分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エ
チル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより、4−〔2−(メチ
ルチオ)エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン5.53g(1H NMRによると純
粋)を得た。
チルスルホン2.5g(10.19mmol)に、4−フルオロベンジルブロミド1
.26ml(10.19mmol)及びNaH468mg(20.38mmol)を加えた。
室温で1時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、M
gSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、生成物4−〔N,N−(メチルチオエチル)(4
−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン2.44g(1H NMRによ
ると純粋)を得た。
−フルオロベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン2.44g(6.91mm
ol)に、OXONE(登録商標)8.5g(13.83mmol)、続いてH2O5mlをゆ
っくりと加えた。室温で7時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水に分配し、
MgSO4で乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2から生成物を結晶化して、4−{
N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ
}フェニルメチルスルホン600mg(1H NMRにより純粋、融点168.6〜17
2.7℃)を得た。
ルアミンに代えることを除いて、実施例4の手順に従って、4−{N,N−〔3
−(メチルスルホニル)プロピル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}フェニル
メチルスルホン(1−33)を得た。
アミンに代えることを除いて、実施例4の手順に従って、4−{N,N−〔2−
(エチルスルホニル)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}フェニルメチ
ルスルホン(融点109.6〜110.7℃)を得た。分析:C18H22FNO4S2の計
算値:C, 54.12; H, 5.55; N, 3.51、実測値:C, 53.72; H, 5.48; N, 3.58。(
1−34)
ブロミドに代えることを除いて、実施例4の手順に従って、4−{N,N−〔2
−(メチルスルホニル)エチル〕(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ}フェ
ニルメチルスルホン(融点149.4〜150.4℃)を得た。分析:C17H19F2 NO4S2・0.25H2Oの計算値:C, 50.05; H, 4.82; N, 3.43、実測値:C, 50.04; H,
4.63; N, 3.45。(1−44)
ることを除いて、実施例4の手順に従って、表1の化合物1−31、1−46、
1−55、1−56及び1−71を得た。
ル)アミノ}フェニルメチルスルホン(1−45)の合成
.07mmol)に、3−ピリジンカルボキシアルデヒド1.52ml(16.07mm
ol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム5.11g(24.11mm
ol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、酢酸エチルとブラインに分配し、
MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロ
マトグラフィーに付して、4−〔(ピリジン−2−イルメチル)アミノ〕チオア
ニソール3.70g(1H NMRによると純粋)を得た。
メチル)アミノ〕チオアニソール500mg(2.17mmol)に、メチルビニルス
ルホン230mg(2.17mmol)、続いて水素化ナトリウム50mg(2.17mm
ol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、酢酸エチルとブラインに分配
し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗4−{N,N−〔2−(メチルスルホ
ニル)エチル〕(ピリジン−2−イルメチル)アミノ}チオアニソールを収率9
8%(730mg)で得て、それは1H NMRによると純粋であった。
ル〕(ピリジン−2−イルメチル)アミノ}チオアニソール718mg(2.13
mmol)に、オキソン2.62g(4.27mmol)、続いて水500μlを加えた
。混合物を室温で1時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、1NNaOHを
水相が中性になるまで加えた。次に有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、
4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(ピリジン−2−イルメチ
ル)アミノ}フェニルメチルスルホンを収率57%(446mg)(1H NMRによる
と純粋)で得た。
キルに代えることを除いて、実施例5の手順に従って、表1の化合物1−57〜
1−59、1−63、1−64、1−66及び1−67を得た。
代えて、そして工程2においてメチルビニルスルホンを適切なビニルスルホンに
代えることを除いて、実施例5の手順に従って、表1の化合物1−80及び1−
81を得た。
ミノ}フェニルメチルスルホン(1−12)の合成
mmol)に、NaH1.72g(71.67mmol)を0℃で、続いてメチルビニル
スルホン6.29ml(71.80mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌
し、MeOHでクエンチし、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、HCl(1
M)水溶液(2×100ml)、次に水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した
。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル1:1)に
より精製して、4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチル
チオール(3.60g)を黄色の固体として得た。
アミノ〕フェニルメチルチオール(3.60g;14.67mmol)の溶液を0℃
に冷却し、温水50ml中のOXONE(登録商標)13.57g(22.07mmol)
の混合物を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。OXONE(登録商標)固体
を濾取し、濾液を濃縮した。濃縮の間に褐色の固体が沈殿し、それを濾取して、
4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン(2.
38g)を得た。
チルスルホン(0.80g;2.88mmol)の溶液に、NaH0.104g(4
.33mmol)、続いて4−ブロモベンジルブロミド1.25ml(9.21mmol)
を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、MeOHでクエンチし、濃縮した。残
渣を分取TLC(ヘキサン:酢酸エチル1:2)により精製して、生成物4−{N
,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−ブロモベンジル)アミノ}フ
ェニルメチルスルホン0.765gを白色の泡状物として得た。
か、又は臭化へテロアラルキルに代えることを除いて、実施例6の手順に従って
、表1の化合物1−1〜1−11、1−13〜1−20、1−62及び1−75
を得た。
アミノ}フェニルメチルスルホン(1−65)の合成
mmol)に、NaH1.72g(71.67mmol)を0℃で、続いてメチルビニル
スルホン6.29ml(71.80mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌
し、MeOHでクエンチし、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、HCl(1
M)水溶液(2×100ml)、次に水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した
。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル1:1)に
より精製して、4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチル
チオール(3.60g)を黄色の固体として得た。
アミノ〕フェニルメチルチオール(3.60g;14.67mmol)の溶液を0℃
に冷却し、温水50ml中のOXONE(登録商標)13.57g(22.07mmol)
の混合物を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。OXONE(登録商標)固体
を濾取し、濾液を濃縮した。濃縮の間に褐色の固体が沈殿し、それを濾取して、
4−〔2−(メチルスルホニル)エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン(2.
38g)を得た。
メチルスルホン(0.548g;1.97mmol)及び4−エトキシベンゾイルク
ロリド0.73g(3.95mmol)の溶液にピリジン0.32ml(3.95mmol
)を加えた。混合物を45℃に温め、14時間撹拌した。
て、4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−エトキシベンゾ
イル)アミノ}フェニルメチルスルホン(0.664g)を白色の泡状物として
得た。
キシベンゾイル)アミノ}フェニルメチルスルホン(0.42g;0.98mmol
)を無水トルエン20mlに溶解し、BH3・Me2S(10.0〜10.2M)錯体
0.098ml(0.98mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら18時間還流し
、NaHCO3水溶液(8ml)でクエンチした。トルエン層を分離し、水層をC
H2Cl2(3×100ml)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ
、濃縮した。残渣を分取プレート(ヘキサン:酢酸エチル1:2)により精製し
て、生成物4−{N,N−〔2−(メチルスルホニル)エチル〕(4−エトキシ
ベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホン(0.143g)を白色の泡状物と
して得た。
ミノ〕フェニルメチルスルホン(1−68)及び4−〔N,N−(4−メチルチ
オフェニル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン(1−
69)の合成
)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O) 7.8mg(2%)、
BINAP10.6mg(4%)及びCs2CO3277mg(0.85mmol)に4−
(メチルチオ)アニリン63.5μl(0.51mmol)を加えた。混合物をN2下
で100℃に加熱し、48時間撹拌した。混合物を冷却し、エーテルで希釈し、
セライトを通して濾過し、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、生成物4−(4−メチルスルホニルフェニル
アミノ)フェニルメチルスルフィド128mg(1H NMRによると純粋)を得た。
スルフィド191mg(0.65mmol)に水素化ナトリウム27mg(0.68mmol
)を加えた。混合物をN2下で15分間撹拌し、次にp−フルオロベンジルブロ
ミド122μl(0.98mmol)を加えた。混合物を18時間撹拌した。混合物
を酢酸エチルと水に分配し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘ
キサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4−〔N,
N−(4−メチルスルホニルフェニル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェ
ニルメチルスルフィド118mg(1H NMR及びLCMSによると純粋)を得た。
フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルフィド138mg(0.34mmol
)とオキソン423mg(0.69mmol)に水3滴(10容量%)を加えた。混合
物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、Na2SO4で
乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、生成物4−〔N,N−(4−メチルスルホニルフェニル)(
4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチルスルホン115mg(1H NMR及び
LCMSによると純粋)を得た。
ルメチルスルホン(1−70)の合成
ルオロベンジルブロミド2.9ml(23mmol)にトリエチルアミン6.5ml(4
7mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、N
a2SO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、生成物4−(4−フルオロベンジルアミノ)フェ
ニルメチルスルフィド2.2g(1H NMRによると純粋)を得た。
1ml中の4−(4−フルオロベンジルアミノ)フェニルメチルスルフィド100
mg(0.40mmol)に、メチルビニルケトン40μl(0.48mmol)を滴加し
た。二相性混合物を室温で18時間撹拌した。別のメチルビニルケトン40μl
(0.48mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物をエーテルで抽出
し、抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキ
サンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製したが、分離は起きなかっ
た。粗生成物4−〔N,N−(3−オキソブチル)(4−フルオロベンジル)ア
ミノ〕フェニルメチルスルフィド55mgを直接工程3で使用した。
ジル)アミノ〕フェニルメチルスルフィド55mg(0.17mmol)に、オキソン
215ml(0.35mmol)及び水2滴(10容量%)を加えた。混合物を室温で
18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、Na2SO4で乾燥させ、
濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで展開する分取TLCにより精製して、4−〔
N,N−(3−オキソブチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕フェニルメチ
ルスルホン5.4mg(1H NMR及びLCMSによると純粋)を得た。
ンスルホンアミド(2−2)及び4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−
メチルベンジル)アミノ〕−N−(4−メトキシベンジル)ベンゼンスルホンア
ミド(2−1)
パラトルイルクロリド16ml(123mmol)を10分間かけて加えた。混合物を
室温で0.5時間撹拌し、エーテル200mlで処理し、直ちに濾過した。濾液を
1MHCl(2×50ml)、0.1MNaOH(2×50ml)及び飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。パラメチルベンズア
ニリド(17.3g)を褐色の固体として得て、それを直接使用した。
アニリド(850mg、4.0mmol)で処理した。得られた溶液を室温で3時間撹
拌し、氷浴で再冷却し、氷約25g、飽和重炭酸ナトリウム約100ml及びジク
ロロメタン約50mlに溶解したビス(パラメトキシベンジル)アミン(J. Org.
Chem. 1992, 57, 7056に従って調製、1.1g、4.4mmol)で処理した。二相
性混合物を室温で16時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン
で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。1:3酢酸エチル/ヘ
キサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−〔(4−メチ
ルベンゾイル)アミノ〕〔N,N−ビス(4−メトキシベンジル)〕ベンゼンス
ルホンアミド1.4gを得た。
ジル)〕ベンゼンスルホンアミド(1.4g、2.6mmol)をトルエン(60ml
)に溶解し、ボランメチルスルフィド錯体(0.57ml、5.7mmol)で処理し
、2時間加熱還流した。冷却して、混合物をNa2SO4(H2O)10でクエンチ
し、pH4緩衝液と酢酸エチルに分配し、MgSO4で乾燥させた。2:3酢酸
エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−〔
(4−メチルベンジル)アミノ〕〔N,N−ビス(4−メトキシベンジル)〕ベ
ンゼンスルホンアミド1.03gを得た。
ル)〕ベンゼンスルホンアミド(1.03g、2.6mmol)をDMF6mlに室温
で溶解し、メチルビニルスルホン(0.175ml、2.0mmol)及び水素化ナト
リウム(95%、60mg、2.4mmol)を加えた。反応を室温で1.5時間撹拌
し、酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ、1:4アセトン/ヘキサ
ンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−〔(2−メチルス
ルホニルエチル)(4−メチルベンジル)アミノ〕〔N,N−ビス(4−メトキ
シベンジル)〕ベンゼンスルホンアミド935mgを得た。
,N−ビス(4−メトキシベンジル)〕ベンゼンスルホンアミド(730mg、1
.17mmol)をジクロロメタン(5ml)に室温で溶解し、トリフルオロ酢酸(5
ml)で処理した。6時間後、揮発物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣
を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。Na2SO4で乾燥させ、揮
発物を除去し、続いて、混合物を2:3酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラム
クロマトグラフィーにより精製した。最初に溶離した生成物は、4−〔(2−メ
チルスルホニルエチル)(4−メチルベンジル)アミノ〕−N−(4−メトキシ
ベンジル)ベンゼンスルホンアミド(276mg)、融点85.7〜86.6℃で
あった。次に溶離した生成物は、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(4−
メチルベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(184mg)、融点169.
1〜170.0℃であった。分析:C17H22N2O4S2(H2O)0.6の計算値:C, 53.34;
H, 5.77; N, 6.91、実測値:C, 53.33; H, 5.74; N, 7.30。
えることを除いて、実施例10の手順に従って、4−〔(2−メチルスルホニル
エチル)(4−フルオロべンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミドを無定形の
ガラスとして得た。分析:C17H19FN2O4S2の計算値:C, 49.73; H, 4.96; N, 7.2
5、実測値:C, 49.39; H, 4.96; N, 6.86。(2−3)
ドに代えることを除いて、実施例10の手順に従って、4−〔(2−メチルスル
ホニルエチル)(2,4−ジフルオロべンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミ
ド、融点152.9〜153.2℃を得た。(2−4)
ノ〕ピリジン−6−イルメチルスルホン(1−60)
ol)の溶液に、ナトリウムチオメトキシド690mg(9.85mmol)を加えた。
混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾燥させ
、濃縮して、2−メチルチオ−5−ニトロピリジン1.13g(1H NMRによると
純粋)を得た。
5−ニトロピリジン646mg(3.796mmol)を含有する分液漏斗に、CH2
Cl2/THFに溶解したTiCl31M溶液26.57ml(26.57mmol)を
加えた。混合物を5分間振とうし、酢酸エチルを加え、分配し、MgSO4で乾
燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製して、生成物5−アミノ−2−メチルチオピリジン185mg(1H NMR
によると純粋)を得た。
.20mmol)と5−アミノ−2−メチルチオピリジン449mg(3.20mmol)
にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.11g(5.25mmol)を加えた
。反応混合物を室温で5時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、MgSO4で乾
燥させ、濃縮して、5−〔(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−2−イ
ルメチルスルフィド320mg(1H NMRによると純粋)を得た。
)アミノ〕ピリジン−2−イルメチルスルフィド320mg(1.29mmol)に、
メチルビニルスルホン137mg(1.29mmol)、続いて水素化ナトリウム30
mg(1.29mmol)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、酢酸エチルとブラ
インに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2/ヘキサンから結
晶化させて、生成物5−〔N,N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フル
オロベンジル)アミノ〕ピリジン−2−イルメチルスルフィド447mg(1H NMR
によると純粋)を得た。
4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−2−イルメチルスルフィド447mg
(1.26mmol)に、オキソン1.55g(2.52mmol)、続いて水500μ
lを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、1NN
aOHを水相が中性になるまで加えた。次に有機層をMgSO4で乾燥させ、濃
縮して、生成物5−〔N,N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロ
ベンジル)アミノ〕ピリジン−2−イルメチルスルホン387mgを得た。
ノ〕ピリジン−5−イルメチルスルホン(1−61)
−ブロモピリジン2.34gの溶液を撹拌しながら滴加した。次に氷浴を取り外
し、室温に温めた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、沈殿した
生成物5−ブロモ−2−ニトロピリジン1.62gを真空濾過により回収した。
mmol)の溶液に、ナトリウムチオメトキシド379mg(5.42mmol)、続いて
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O) 569mg(0.493
mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと
水に分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物5−メチルチオ−2−ニト
ロピリジン318mg(1H NMRによると純粋)を得た。
.86mmol)に、HClに溶解したTiCl3 1M溶液7.44ml(7.44mm
ol)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、酢酸エチルと1NNaOHに中
性になるまで分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物2−アミノ−5
−メチルチオピリジン225mg(1H NMRによると純粋)を得た。
.05mmol)と2−アミノ−5−メチルチオピリジン147mg(1.05mmol)
に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム334mg(1.57mmol)を加えた
。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルとブラインに分
配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンで溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、生成物2−〔(4−フルオロベンジル)
アミノ〕ピリジン−5−イルメチルスルフィド185mg(1H NMRによると純粋)
を得た。
)アミノ〕ピリジン−5−イルメチルスルフィド185mg(0.744mmol)に
、メチルビニルスルホン80mg(0.744mmol)、続いて水素化ナトリウム1
7mg(0.744mmol)を加えた。混合物を室温で0.25時間撹拌し、酢酸エ
チルとブラインに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、生成物2−〔N,
N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジ
ン−5−イルメチルスルフィド262mgを得た。
4−フルオロベンジル)アミノ〕ピリジン−5−イルメチルスルフィド262mg
(0.74mmol)に、オキソン939mg(1.53mmol)、続いて水500μl
を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、1NN
aOHを水相が中性になるまで加えた。次に有機層をMgSO4で乾燥させ、濃
縮して、生成物2−〔N,N−(2−メチルスルホニルエチル)(4−フルオロ
ベンジル)アミノ〕ピリジン−5−イルメチルスルホン271mgを得た。
2−メタンスルホニルエチル)アミン(1−72)の合成
g)の溶液を、ナトリウムチオメトキシド(3.0g)で一度に処理した。窒素
下、周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ヘキサン/酢酸エチル(
1/1)で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。乾燥させた
有機層をシリカゲルパッドを通して濾過し、続いて溶媒を除去して、3−フルオ
ロ−4−チオメチルニトロベンゼン3.98g(固体)を得て、それを特性評価
しないで続けて使用した。
タン(III)(50ml、HCl中1.0M)で処理した。窒素下、周囲温度で3時間
撹拌した後、反応をNaOH(1M水溶液)、次に重炭酸ナトリウム(飽和水溶
液)で注意深くクエンチした。3回に分けた酢酸エチルで抽出を実施し、次に生
成物を水相で、3回に分けた5%HCl水溶液により洗浄した。水性洗浄液を過
剰量のNaOH(1M)水溶液で塩基性にした後、生成物を酢酸エチルに抽出し
た。乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した後、3−フルオロ−4−チオメチルアニ
リン1.6gを油状物として回収した。この物質を更に精製又は特性評価しない
で使用した。
ル)アミン): 上記のアニリン(0.51g、3.24mmol)及び4−エトキシベンズアルデ
ヒド(0.50g、3.33mmol)を1,2−ジクロロエタン(3ml)に溶解し
た。氷酢酸5滴を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.2
g、5.7mmol)を加えた。周囲温度で週末にかけて撹拌した後、溶液をシリカ
ゲルパッドに直接注ぎ、ヘキサン中の20%酢酸エチルで溶離した。生成物を含
有する画分から溶媒を除去して、目的の(4−エトキシベンジル)(3−フルオ
ロ−4−メチルチオフェニル)アミン(1.0g、1H NMRにより4−エトキシベ
ンズアルデヒドで汚染されていることが示された)を油状物として得て、それを
続けて使用して下記に詳述する最終生成物にした。
ニル)(2−メタンスルホニルエチル)アミン: DMF10ml中の上記の(4−エトキシベンジル)(3−フルオロ−4−メチ
ルチオフェニル)アミン(0.40g)を、メチルビニルスルホン(0.35g
)、続いて水素化ナトリウム(0.12g、鉱油中60%分散)で処理した。窒
素下、周囲温度で3時間撹拌した後、反応を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチ
し、酢酸エチル(2回抽出)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。次に残渣をメタノール
17mlで希釈し、水3mlを加えた。次にオキソン(1.6g)を冷却溶液(0℃
)に加え、反応を室温に温めた。一晩撹拌した後、反応を水で希釈し、酢酸エチ
ルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶
媒を除去した。ヘキサン中の33%酢酸エチルから出発し、ヘキサン中の50%
酢酸エチルに変え、最後にヘキサン中の66%酢酸エチルを用いたフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、溶媒を除去した後、最終生成物0.29gを固体とし
て得た。融点56〜59℃。C19H24FNO5S2の計算値 C, 53.13; H, 5.63; N, 3.2
6、実測値:C, 52.81; H, 5.70; N, 3.28。
ドに代えることを除いて、上記の手順に従って、(4−フルオロベンジル)(3
−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)(2−メタンスルホニルエチル)
アミン(1−73)を得た。
アニソールに代え、工程3において4−エトキシベンズアルデヒドを4−フルオ
ロベンズアルデヒドに代えることを除いて、上記の手順に従って、(4−フルオ
ロベンジル)(4−メタンスルホニル−3−メトキシフェニル)(2−メタンス
ルホニルエチル)アミン(1−74)を得た。
ゼンスルホンアミド(2−9)
チルアミン(3g)の混合物を、窒素雰囲気下、120℃で4時間加熱し、次に
混合物を160℃で2時間加熱した。得られた暗色の混合物を冷却し、SiO2
(ヘキサン/酢酸エチル)のパッドを通して、4−〔(2−チオメチルエチル)
アミノ〕ベンゼンスルホンアミド0.34gを白色の粉末として得た;1H NMR (
DMSO) δ 2.1 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 6.5 (t, 1H, J = 5.8 Hz)
, 6.6 (m, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.5 (m, 2H)。
ンアミド(0.33g、1.34mmol)と2−メトキシベンゾイルクロリド(0
.22ml、0.25g、1.5mmol)のスラリーを、1時間加熱還流した。混合
物を真空下で蒸発させ、残渣をMPLC(85:15〜70:30 CH2Cl2 /酢酸エチル)により精製して、4−〔(2−メチルチオエチル)(2−メトキ
シベンゾイル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド0.51g(100%)を無色
のガラスとして得た;1H NMR δ 2.09 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.62 (s, 3H),
4.1 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.86 (t, 1H, J = 7.1), 7.2 (m,
4H), 7.72 (d, 2H, J = 7.1)。
中の4−〔(2−メチルチオエチル)(2−メトキシベンゾイル)アミノ〕ベン
ゼンスルホンアミド(0.51g、1.34mmol)の溶液に加えた。18時間後
、過剰量のBH3を、0.1MHClを加えてクエンチし、続いて混合物をCH2
Cl2とNaHCO3に分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真
空下で蒸発させ、残渣をMPLC(CH2Cl2〜70:30CH2Cl2/酢酸エ
チル)により精製して、4−〔(2−メチルチオエチル)(2−メトキシベンジ
ル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド0.38g(77%)を明澄なガラスとし
て得た。
eOH(21ml)中の4−〔(2−メチルチオエチル)(2−メトキシベンジル
)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(0.38g、1.0mmol)の0℃の溶液に
加え、直ちに沈殿物を得た。1時間後、混合物をCH2Cl2とH2Oに分配した
。水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2S
O4)、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣を高温CH2Cl2で粉砕し、冷却した
後、4−〔(2−メチルスルホニルエチル)(2−メトキシベンジル)アミノ〕
ベンゼンスルホンアミド0.38g(92%)を白色の固体として得た;(m+H)+ 399。
ロリドに代え、工程4において2当量のオキソンを1当量のオキソンに代えるこ
とを除いて、実施例14の手順に従って、4−{N,N−〔2−(メチルスルフ
ィニル)エチル〕(4−フルオロベンジル)アミノ}フェニルメチルスルホンを
得た(1−78)、(m+H)+ 395。
ロリドに代えることを除いて、実施例14の手順に従って、4−〔(2−メチル
チオエチル)(4−フルオロベンゾイル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミドを白
色の固体として得;1H NMR δ 2.16 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.
8 (br s, 2H), 6.90 (dd, 2H, J = 8.6, 8.6), 7.21 (d, 2H, J = 8.6), 7.32 (
dd, 2H, J = 5.3, 8.9), 7.81 (d, 2H, J = 8.5)、そして4−〔(2−メチルチ
オエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(2−5
)を白色の固体として得た;1H NMR δ 2.16 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.68 (m,
2H), 4.6 (br s, 2H), 6.1 (br s, 2H), 6.67 (d, 2H, J = 9.1), 7.01 (dd, 2
H, J = 8.7, 8.7), 7.15 (dd, 2H, J = 5.3, 8.8), 7.70 (d, 2H, J = 9.1)。
ロリドに代えることを除いて、実施例14の手順に従って、4−〔(2−メチル
スルホニルエチル)(4−エトキシベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド
(2−6)を白色の固体として得た;(m+H)+ 413。
ロリドに代えることを除いて、実施例14の手順に従って、4−〔(2−メチル
スルホニルエチル)(2−フルオロベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド
(2−7)を白色の固体として得た;(m+H)+ 387。
イルクロリドに代えることを除いて、実施例14の手順に従って、4−〔(2−
メチルスルホニルエチル)(2,6−ジフルオロベンジル)アミノ〕ベンゼンス
ルホンアミド(2−8)を白色の固体として得た;(m+H)+ 405。
リドに代えることを除いて、実施例14の手順に従って、4−〔(2−メチルス
ルホニルエチル)(2−クロロベンジル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(2
−10)を白色の固体として得た;(m+H)+ 403。
−エチルベンゼンスルホンアミド(2−12)
ゾイル)アミノ〕ベンゼンスルホンアミド(0.32g、0.88mmol)、塩化
アセチル(0.069ml、76mg、0.97mmol)及びEt3N(0.13ml、
97mg、0.96mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。冷却した後、混合物を
真空下で蒸発させ、残渣をMPLC(CH2Cl2〜60:40CH2Cl2/酢酸
エチル)により精製して、4−〔(2−メチルチオエチル)(4−フルオロベン
ゾイル)アミノ〕−N−アセチルベンゼンスルホンアミド0.29g(81%)
を無色のガラスとして得た;1H NMR δ 2.03 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2.77 (m,
2H), 4.15 (m, 2H), 6.90 (dd, 2H, J= 7.5, 7.5), 7.24 (d, 2H, J = 9.0), 7
.32 (dd, 2H, J = 3.0, 9.0), 7.92 (d, 2H, J = 9.0), 9.1 (br s, 1H)。
中の4−〔(2−メチルチオエチル)(4−フルオロベンゾイル)アミノ〕−N
−アセチルベンゼンスルホンアミド(0.29g、0.69mmol)の撹拌してい
る溶液に加えた。18時間後、過剰量のBH3を、0.1MHClを加えてクエン
チし、続いて混合物をCH2Cl2とNaHCO3に分配した。有機層を乾燥させ
(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣をMPLC(CH2Cl2〜9
0:10CH2Cl2/酢酸エチル)により精製して、4−〔(2−メチルチオエ
チル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕−N−エチルベンゼンスルホンアミド
0.16g(59%)を無色のガラスとして得た;1H NMR δ 1.09 (t, 3H, J =
7.5), 2.16 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.37 (t,
1H, J = 6.0), 4.62 (s, 2H), 6.69 (d, 2H. J = 9.0), 7.04 (dd, 2H, J = 4.5
, 7.5), 7.15 (dd, 2H, J = 6.0, 9.0), 7.66 (d, 2H, J = 7.5)。
、MeOH(8ml)中の4−〔(2−メチルチオエチル)(4−フルオロベンジ
ル)アミノ〕−N−エチルベンゼンスルホンアミド(0.13g、0.34mmol
)の0℃の溶液に加え、直ちに沈殿物を得た。1時間後、混合物をCH2Cl2と
H2Oに分配した。水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。合わせた有機層を乾
燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて、4−〔(2−メチルスル
ホニルエチル)(4−フルオロベンジル)アミノ〕−N−エチルベンゼンスルホ
ンアミド0.14g(100%)を淡色のガラス;(m+H)+ 415として得た。
−(2−フルオロベンジル)ベンゼンスルホンアミド(2−11)
スルホンアミド(0.30g、1.2mmol)、2−フルオロベンゾイルクロリド
(0.29ml、0.39g、2.4mmol)及びEt3N(0.34ml、0.25
g、2.4mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。冷却した後、混合物を真空下
で蒸発させ、残渣をMPLC(CH2Cl2〜75:25CH2Cl2/酢酸エチル
)により精製して、4−〔(2−メチルチオエチル)(2−フルオロベンゾイル
)アミノ〕−N−(2−フルオロベンゾイル)ベンゼンスルホンアミド0.20
g(33%)を無色のガラスとして得た;1H NMR δ 2.13 (s, 3H), 2.74 (m, 2
H), 4.13 (m, 2H), 6.80 (t, 1H, J = 9.0), 7.06 (t, 1H, J = 7.5), 7.17 (dd
, 1H, J = 7.5, 12.0), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.36 (t, 1H, J = 7.5), 7.59 (m, l
H), 7.97 (t, IH, J = 7.5), 8.02 (d, 2H, J = 9.0), 9.02 (d, 1H, J = 15.0)
。
アセチルベンゼンスルホンアミドを4−〔(2−メチルチオエチル)(2−フル
オロベンゾイル)アミノ〕−N−(2−フルオロベンゾイル)ベンゼンスルホン
アミドに代えることを除いて、実施例15、工程2の手順に従って、4−〔(2
−メチルスルホニルエチル)(2−フルオロベンジル)アミノ〕−N−(2−フ
ルオロベンジル)ベンゼンスルホンアミドを淡色のガラスとして得た;(m+H)+ 4
95。
ニルプロピル)アミノ〕メチル}フェノール(1−79)
)(4−メタンスルホニルフェニル)(3−メタンスルホニルプロピル)アミン
(3−ピリジンカルボキシアルデヒドを4−フルオロ−3−メトキシベンズアル
デヒドに代えることを除いて実施例5の方法に従って調製)694mg(1.67
mmol)に、ヨウ化リチウム402mg(3.01mmol)を加えた。混合物を150
℃で3時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと1NHClに分配した。硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濃縮して、アセトン/ジクロロメタンで溶離するカラム
クロマトグラフィーに付して、2−フルオロ−5−{〔(4−メタンスルホニル
フェニル)(3−メタンスルホニルプロピル)アミノ〕メチル}フェノール16
9mgを得た;(m+H)+ = 401。
イルメチルアミン(1−76)の合成
.19mmol)に、4−エトキシベンズアルデヒド5.59ml(40.19mmol)
、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム12.78g(60.28mmol
)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルとブラインに分配し、
MgSO4で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させて
、(4−エトキシベンジル)(4−メチルスルファニルフェニル)アミン7.8
7g(1H NMRによると純粋)を得た。
ファニルフェニル)アミン200mg(0.731mmol)に、3−チオフェンカル
ボキシアルデヒド68μl(0.731mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム232mg(1.09mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し
た後、酢酸エチルとブラインに分配し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸
エチル/ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、(4−エトキ
シベンジル)(4−メチルスルファニルフェニル)チオフェン−3−イルメチル
アミン241mg(1H NMRによると純粋)を得た。
ルフェニル)チオフェン−3−イルメチルアミン241mg(0.652mmol)に
、 OXONE(登録商標)800mg(1.3mmol)、続いて水600μlを加えた。
混合物を室温で2時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、1NNaOHを水
相が中性になるまで加えた。次に有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。(
4−エトキシベンジル)(4−メタンスルホニルフェニル)チオフェン−3−イ
ルメチルアミンを収率92%(240mg)で得て、それは1H NMRによると純粋で
あった。
ボキシアルデヒドに代えることを除いて、実施例18の手順に従って、(4−エ
トキシベンジル)(1H−イミダゾール−4−イルメチル)(4−メタンスルホ
ニルフェニル)アミンを得た。(m+H)+ = 385(1−77)
した。
的に精製したCOXI及びCOXII酵素(J. Barnett 等、 Biochim. Biophys.
Acta, 1209, 130-139 (1994)の記載と同様にして調製)を使用して測定した。
するTris−HCl緩衝剤(50mMTris−HCl、pH7.9)で希釈し
、最初に2mMフェノールで5分間、次に1μMのヘマチンで更に5分間インキュ
ベートして再構成した。再構成したCOXI又はCOXII酵素125μlを、D
MSO2〜15μlに溶解した本発明の化合物、又はキャリアービヒクル(対照
サンプル)と共に、振とう水浴中、室温で10分間プレインキュベートした。酵
素反応は、1−〔14C〕アラキドン酸25μl(80,000〜100,00
0cpm/tube;最終濃度20μM)を加えて開始させ、反応を更に45秒間続けさ
せた。反応を、2NHCl100μl及び水750μlを加えて停止させた。反応
混合物のアリコート(950μl)を、予めメタノール2〜3mlで洗浄し、蒸留
水5〜6mlで平衡させた1mlC18 Sep-Pakカラム(J.T. Baker, Phillipsburg,
NJ)に装填した。酸素化生成物を、アセトニトリル/水/酢酸(50:50:0
.1、v/v)3mlで定量的に溶離し、溶出液中の放射能をシンチレーション計数
管で測定した。本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
%阻害を引き起こす濃度をアッセイした)は下記である。
Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs" Pr
oc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547, (1962)に記載された方法の修正を使
用して、ラットのカラゲニン誘発の足浮腫(paw edema)の阻害を測定すること
により決定した。このアッセイは、大多数のNSAIDの抗炎症活性の第一次イ
ンビボスクリーンとして使用され、ヒトに対する効力を予測すると考えられてい
る。簡潔には、塩化ナトリウム0.9%、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス0.5%、ポリソルベート80 0.4%、ベンジルアルコール0.9%及び
蒸留水97.3%を含有する水性ビヒクル中の溶液又は懸濁液として調製した試
験材料を、雌ラットに1ml容量で経口投与した。対照ラットはビヒクルのみを受
けた。1時間後、0.9%生理食塩水中のカラゲニン(Type IV Lambda, Sigma
Chemical Co.)の0.5%溶液0.05mlを右後足の足底(subplantar)領域に
注射した。3時間後、ラットを二酸化炭素雰囲気下で安楽死させ、後足を距腿関
節(tatso-crural)で切断することにより除去し、左及び右足の重量を測定した
。左足に対する右足の重量の増加が各動物で得られ、各群の平均増加を計算した
。試験材料の抗炎症活性を、ビヒクル投与対照群と比較した試験群の後足の重量
の増加に対する阻害率として表した。
ンE2)合成を阻害する本発明の化合物の活性は、Futaki, M.らの "Selective I
nhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat C
arrageenan Air-pouch Inflammation" J. Pharm. Pharmacol. 45, 753-755, (19
93)、及びMasferrer, J. L.らの "Selective Inhibition of inducible cycloox
ygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic" Proc. Natl. Acad
. Sci. USA. 91, 3228-3232, (1994)に記載された方法の修正を使用して、ラッ
トにおけるカラゲニン誘発炎症(エアーポウチモデル)により測定できる。この
アッセイにおいて、エアーポウチをラット中に作成し、エアーポウチ滲出液のP
GE2濃度をエンザイムイムノアッセイにより測定した。簡潔には、雄ラットを
CO2:O2(60:40)混合物を使用して麻酔し、その後、滅菌空気20mlを
無菌条件下で背部の近位領域に皮下注射した。この滅菌空気の注射により皮下「
エアーポウチ」が作成された。翌日、更なる滅菌空気10mlを、同じ技術を使用
して既に形成された嚢(ポウチ)に注入した。塩化ナトリウム0.9%、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース0.5%、ポリソルベート80 0.4%、ベ
ンジルアルコール0.9%及び水97.3%を含有する水性ビヒクル中の溶液又
は懸濁液として、試験材料を、1ml/100g体重の容量で経口投与した。対照
ラットはビヒクルのみを受けた。30分後、カラゲニン(Sigma, Lambda Type I
V)の0.5%溶液5mlをエアーポウチに注入した。化合物を投与した3〜6時
間後、ラットを安楽死させた。0.9%滅菌生理食塩水中にインドメタシン10
μg/l及び5.4mMEDTAを含有する溶液10mlをエアーポウチに注入し、エ
アーポウチを切開して、滲出液を採取した。滲出液の総量を記録し、製造者の説
明書に従って、サンプルを、PGE2及び6−ケトPGF1にはELISA (Titerzyme
(登録商標), PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) を用いて、TxB2には
ラジオイムノアッセイ(New England Nuclear Research, Boston MA, Catalog No
. NEK-037)を用いて分析した。
較した試験群のPGE2形成に対する阻害率として表した。
od for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue" Arch. Int.
Pharmacodyn., CXI, 4, 409, (1957)、及びGansらの "Anti Inflammatory and S
afety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthes
is Inhibitor", J. Pharmcol. Exp. Ther., 254, No. 1, 180, (1990)に記載さ
れた方法の修正を使用して測定できる。このアッセイでは、雄Sprague Dawleyラ
ットに、脱イオン水(Sigma, St. Louis)中のビール酵母20% 0.1mlを左
後足の足底領域に注射した。2時間後、塩化ナトリウム0.9%、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース0.5%、ポリソルベート80 0.4%、ベンジル
アルコール0.9%及び水97.3%を含有する水性ビヒクル中の溶液又は懸濁
液として、試験材料を、1ml/100g体重の容量で経口投与した。対照ラット
はビヒクルのみを受けた。1時間後、後足をBasile Analgesy-Meter (Ugo Biolo
gical Research Apparatus, イタリア, Model # 7200)のプラットフォーム上に
置いて、ラットの後足の背部に機械力を適用した。本発明の化合物の鎮痛活性は
、また、Winter C.A.及びNuss, G.W.の"Treatment of Adjuvant Arthritis in r
ats with Anti-inflammatory Drugs" Arthritis Rheum., 9, 394-403, (1966)、
及びWinter, C.A.、Kling P.J.、 Tocco, D.J.及びTanabe, K. の "Analgesic a
ctivity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid] in
Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol. Exp.
Ther., 211, 678-685, (1979)で記載されたように、炎症を起こした足関節の圧
縮又は収縮に対する動物の声応答により疼痛を評価する、ラットのアジュバント
誘発関節炎痛モデルを使用して測定できる。
立に水素又はアルキルである)であり; Bは、アリール又はヘテロアリールであり; X及びYは、独立に、CH又は窒素であり; R1は、アルキル、アルケニル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アルキルチオ置換アリール、アルキルスルホニル置
換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロア
ラルキル、ヘテロアルキル又はアルキルカルボニルアルキルであり; R2は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、又はNR13R14(ここで、 R13は、水素又はアルキルであり; R14は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はアミノアル
キルである)であり; R3は、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシで
ある〕で表される化合物、並びにそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体の混
合物、及び薬学的に許容しうる塩の群から選択される化合物(但し、下記の化合
物; 4−{N,N−(ベンジル)(1−シクロヘキシル−4−ピペリジル)アミノ
}フェニル4−メトキシフェニルスルホン; 4−{N,N−(3−ニトロベンジル)(1−シクロヘキシル−4−ピペリジ
ル)アミノ}フェニル4−メトキシフェニルスルホン; 4−〔N,N−〔{1−(4−シアノフェニルメチル)−5−メチルイミダゾ
ール−2−イル}メチル〕(シクロプロピルメチル)アミノ〕−2−メチルフェ
ニルフェニルスルホン; 4−ジベンジルアミノベンゼンスルホンアミド; 4−〔(ベンジル)(エチル)アミノ〕−N−アセチルベンゼンスルホンアミ
ド; 4−〔(ブチル)(3−フェニルプロピル)アミノ〕−3−ニトロ−N,N−
ブチル(フェニルプロピル)ベンゼンスルホンアミド; 3−ニトロ−4−メチルベンジルアミノ−N−メチル−N−ステアリルベンゼ
ンスルホンアミド及び 4−ジベンジルアミノ−3−メチル−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミ
ドは除外される)。
Claims (18)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、 Aは、−(CR2)n−(ここで、nは、1、2又は3であり、そしてRは、独
立に水素又はアルキルである)であり; Bは、アリール又はヘテロアリールであり; X及びYは、独立に、CH又は窒素であり; R1は、アルキル、アルケニル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アルキルチオ置換アリール、アルキルスルホニル置
換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロア
ラルキル、ヘテロアルキル又はアルキルカルボニルアルキルであり; R2は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、又はNR13R14(ここで、 R13は、水素又はアルキルであり; R14は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、ハロアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はアミノアル
キルである)であり; R3は、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシで
ある〕で表される化合物、並びにそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体の混
合物、及び薬学的に許容しうる塩の群から選択される化合物。 - 【請求項2】 R1が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアル
キル、又はヘテロアルキルであり; R2が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、又はNR13R14(ここで、 R13は、水素又はアルキルであり; R14は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル
、アルコキシカルボニルアルキル、又はアミノアルキルである)である、請求項
1記載の化合物。 - 【請求項3】 R3が、水素であり、そして X及びYの少なくとも一方が、CHである、請求項1又は2記載の化合物。
- 【請求項4】 Bが、場合により置換されているフェニル又はヘテロアルキ
ルである、請求項1、2又は3記載の化合物。 - 【請求項5】 R1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、請求
項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項6】 R1が、ヘテロアルキルである、請求項5記載の化合物。
- 【請求項7】 R1が、アルキルスルホニルアルキルである、請求項6記載
の化合物。 - 【請求項8】 R2が、アルキル又はNR13R14(ここで、R13及びR14は
、水素である)である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項9】 Aが、−(CH2)−である、請求項1〜8のいずれか1項
記載の化合物。 - 【請求項10】 R1が、アルキルスルホニルアルキルであり;Bが、アリ
ールであり;そしてX及びYが、CHである、請求項1又は2記載の化合物。 - 【請求項11】 R2が、アルキル又はNH2である、請求項1、2又は10
記載の化合物。 - 【請求項12】 Aが、−(CH2)−である、請求項1、2、10又は1
1記載の化合物。 - 【請求項13】 治療上有効量の請求項1〜12のいずれか1項記載の化合
物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。 - 【請求項14】 プロスタグランジンG/Hシンターゼインヒビターの投与
により治療可能な、哺乳動物における疾患を処置するための、請求項1〜12の
いずれか1項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬の製造のための、請求項
1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。 - 【請求項15】 疾患が、炎症性疾患、アルツハイマー病又は自己免疫疾患
である、請求項14記載の使用。 - 【請求項16】 炎症性疾患が、筋炎、滑膜炎、関節炎(慢性関節リウマチ
及び変形性関節症)、痛風、強直性脊椎炎及び滑液包炎から選択される、請求項
15記載の使用。 - 【請求項17】 自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス及びI型糖尿病
から選択される、請求項15記載の使用。 - 【請求項18】 本明細書に記載の発明。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Families Citing this family (10)
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JP2008502684A (ja) | 2004-06-15 | 2008-01-31 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アルツハイマー病を治療するためのベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なピロリジン−3−イル化合物 |
US8076491B2 (en) | 2007-08-21 | 2011-12-13 | Senomyx, Inc. | Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof |
GB0915523D0 (en) | 2009-09-07 | 2009-10-07 | Genome Res Ltd | Cells and methods for obtaining them |
WO2015054662A1 (en) * | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Eastern Virginia Medical School | 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors |
CN113200945A (zh) * | 2021-04-23 | 2021-08-03 | 上海应用技术大学 | 一种芳香胺化合物的制备方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3615606A (en) * | 1967-07-10 | 1971-10-26 | Agfa Gevaert Ag | Colorphotographic material |
US4277492A (en) | 1980-05-21 | 1981-07-07 | The Dow Chemical Company | Novel 4-bis((Phenylmethyl)amino)-benzenesulfonic acids possessing antiviral activity |
US4857530A (en) * | 1987-11-03 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Substituted quinazolinones as anticancer agents |
JP3153537B2 (ja) * | 1988-03-29 | 2001-04-09 | 株式会社東芝 | 有機薄模素子 |
TW345577B (en) * | 1992-04-28 | 1998-11-21 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | A substituted tertiary amino compound or the salt thereof |
TW502026B (en) * | 1995-06-20 | 2002-09-11 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates |
KR980009238A (ko) | 1995-07-28 | 1998-04-30 | 우에노 도시오 | 설포닐아미노산 유도체 |
HUP9904622A3 (en) * | 1996-07-10 | 2001-07-30 | Schering Corp | 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists |
US5952349A (en) * | 1996-07-10 | 1999-09-14 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists for treating memory loss |
US5994398A (en) | 1996-12-11 | 1999-11-30 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors |
AU7371998A (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-27 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of protein isoprenyl transferases |
US6008254A (en) * | 1997-05-09 | 1999-12-28 | Kligman; Douglas E. | Method of treating skin disorders with high-strength tretinoin |
GB9920872D0 (en) * | 1999-09-04 | 1999-11-10 | Glaxo Group Ltd | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase |
KR20030017502A (ko) * | 2000-04-28 | 2003-03-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 파라(설포닐)아릴 및 헤테로아릴 |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4776631B2 (ja) * | 2005-05-13 | 2011-09-21 | 大塚製薬株式会社 | ピロリジン化合物 |
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