JP4776631B2 - ピロリジン化合物 - Google Patents
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Description
三浦貞則, 臨床精神薬理, 2000, 3:311-318 Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 2001, 375: 31-40
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) 2,3−ジヒドロ−1H−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(13) チエノ[3,2−b]ピリジル基、
(14) チエニル基、
(15) シクロアルキル基、
(16) テトラヒドロピラニル基、
(17) ピロリル基、
(18) 2,4−ジヒドロ−1,3−ベンゾジオキシニル基、
(19) 2,3−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) 9H−フルオレニル基、
(21) ピラゾリル基、
(22) ピリダジニル基、
(23) インドリニル基、
(24) チエノ[2,3−b]ピリジル基、
(25) チエノ[3,2−d]ピリミジニル基、
(26) チエノ[3,2−e]ピリミジニル基、
(27) 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル基、
(28) イソキノリル基、
(29) 2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) 1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、
(33) シクロアルキル低級アルキル基、
(34) 低級アルキルチオ低級アルキル基、
(35) アミノ置換低級アルキル基(アミノ基上には、低級アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(36) フェノキシ低級アルキル基、
(37) ピリジルオキシ低級アルキル基、
(38) 低級アルキニル基、
(39) フェニル低級アルケニル基、
(40) 1,3−ベンゾジオキソリル基、
(41) 2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル基、
(42) 3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピニル基、
(43) ジヒドロピリジル基、
(44) 1,2−ジヒドロキノリル基、
(45) 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、
(49) ベンゾイミダゾリル基、
(50) イミダゾリル基、
(51) 1,2,3,4−テトラヒドロナフチル低級アルキル基、
(52) イミダゾ[1,2−a]ピリジル低級アルキル基、
(53) チアゾリル低級アルキル基、
(54) テトラヒドロピラニル低級アルキル基、
(55) ピペリジル低級アルキル基、
(56) ジフェニル低級アルコキシ置換低級アルキル基、
(57) 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、
(58) フェニル低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基、
(61) カルボキシ低級アルキル基、
(62) カルバモイル置換低級アルキル基(カルバモイル基上には、低級アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(63) 低級アルケニル基、
(64) モルホリニルカルボニル低級アルキル基、
(65) ベンゾイル低級アルキル基、
(66) フェニルチオ低級アルキル基、
(67) ナフチルチオ低級アルキル基、
(68) シクロアルキルチオ低級アルキル基、
(69) ピリジルチオ低級アルキル基、
(70) ピリミジニルチオ低級アルキル基、
(71) フリルチオ低級アルキル基、
(72) チエニルチオ低級アルキル基、
(73) 1,3,4−チアジアゾリルチオ低級アルキル基、
(74) ベンズイミダゾリルチオ低級アルキル基、
(75) ベンズチアゾリルチオ低級アルキル基、
(76) テトラゾリルチオ低級アルキル基、
(77) ベンゾキサゾリルチオ低級アルキル基、
(78) チアゾリルチオ低級アルキル基、
(79) イミダゾリルチオ低級アルキル基、
(80) アミノ置換低級アルキルチオ低級アルキル基(アミノ基上には、低級アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(81) フェニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(82) フリル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(83) ピリジル置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(84) ヒドロキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基、
(85) フェノキシ置換低級アルキルチオ低級アルキル基、及び
(86) 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルチオ低級アルキル基;
上記(1)〜(32)、(37)、(39)〜(56)、(64)〜(79)、(81)〜(83)及び(85)で示される各基は、シクロアルキル環、芳香環又は複素環上に、下記(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基を1個以上有していてもよい。
(1-2) 1個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基、
(1-3) 1個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基、
(1-4) 1個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) 低級アルコキシカルボニル基、
(1-7) 1個又は2個の低級アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) 低級アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基(フェニル環上にはハロゲン原子が1〜3個置換していてもよい)、
(1-17) フェニル低級アルコキシ基、
(1-18) 低級アルカノイル基、
(1-19) フェニル基(フェニル環上にはハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が1〜5個置換していてもよい)、
(1-20) フェニル低級アルキル基、
(1-21) シアノ低級アルキル基、
(1-22) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を1個又は2個含有する5〜7員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基、
(1-23) チアゾリル基(チアゾール環上には、低級アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノ低級アルキル基(アミノ基上には、低級アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(1-26) ピロリジニル低級アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を1個又は2個含有する5〜7員の飽和ヘテロ環基(飽和ヘテロ環基上には、オキソ基;低級アルキル基;低級アルカノイル基;フェニル低級アルキル基;フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を1〜3個有していてもよいフェニル基;並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が1〜3個置換していてもよい)
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) 低級アルコキシド基;
但し、R101及びR102は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。]
で表されるピロリジン化合物又はその塩。
(1) フェニル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) 2,3−ジヒドロ−1H−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(18) 2,4−ジヒドロ−1,3−ベンゾジオキシニル基、
(19) 2,3−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) 9H−フルオレニル基、
(23) インドリニル基、
(28) イソキノリル基、
(29) 2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) 1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、
(40) 1,3−ベンゾジオキソリル基、
(41) 2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル基、
(42) 3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピニル基、
(44) 1,2−ジヒドロキノリル基、
(45) 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、又は
(49) ベンゾイミダゾリル基であり、
これら各基の芳香環又は複素環上には項1で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が1〜3個有していてもよい、
項1に記載の一般式(1)で表されるピロリジン化合物又はその塩。
これら各基の芳香環又は複素環上には(1-1)ハロゲン原子及び(1-3)1〜3個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜3個有していてもよい、
項2に記載の一般式(1)で表されるピロリジン化合物又はその塩。
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に項1で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が1〜3個有していてもよい、
項3に記載の一般式(1)で表されるピロリジン化合物又はその塩。
R102が、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に(1-1)ハロゲン原子、(1-3)1個以上のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基及び(1-9)シアノ基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有していてもよい、
項4に記載の一般式(1)で表されるピロリジン化合物又はその塩。
(4−クロロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(4−フルオロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
ビス(4−フルオロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3,4−ジフルオロフェニル)−(4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イル−p−トリルアミン、
4−[(S)−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]ベンゾニトリル
ビス(3−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチアゾール−2−イルアミン、
(4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチアゾール−2−イルアミン、
(3,4−ジクロロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチアゾール−2−イルアミン、
(3,4−ジクロロフェニル)ピリミジン−5−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(5−クロロピリジン−2−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(6−フルオロピリジン−3−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチオフェン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(5−フルオロピリジン−3−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−(5−フルオロピリジン−3−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
2−[(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ)エタノール、
1−[(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(2−メトキシエチル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
3−[(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ)プロパン−1−オール、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(3−メトキシプロピル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
ベンゾ[b]チオフェン−6−イル−(S)−ピロリジン−3−イルチオフェン−3−イルアミン、及び
ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−(S)−ピロリジン−3−イルチオフェン−3−イルアミン。
項8に記載の予防及び/又は治療剤。
大うつ病性障害;双極性1障害;双極性2障害;混合状態;気分変調性障害;ラピッド・サイクラー;非定型うつ病;季節性感情障害;産後うつ病;軽症うつ病;反復性短期うつ病性障害;難治性うつ病・慢性うつ病;重複うつ病;アルコール誘発性気分障害;混合性不安抑うつ障害;Cushing症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、Addison病、無月経・乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳出血、糖尿病、慢性疲労症候群及び癌からなる群から選ばれる身体疾患に伴ううつ病;中年期のうつ病;老年期うつ病;小児・思春期のうつ病;インターフェロン誘発性うつ病;及び調整傷害に伴ううつ病からなる群から選ばれるうつ病、並びに
調整傷害に伴う不安;及び頭部損傷、脳感染及び内耳傷害からなる群から選ばれる神経障害に伴う不安からなる群から選ばれる不安。
で表されるピロリジン化合物又はその塩の製造方法であって、
一般式(2)
で表される化合物をアミノ保護基を除去するための脱離反応に付すことを含む、
ピロリジン化合物又はその塩の製造方法。
(1) フェニル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) 2,3−ジヒドロ−1H−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(18) 2,4−ジヒドロ−1,3−ベンゾジオキシニル基、
(19) 2,3−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) 9H−フルオレニル基、
(23) インドリニル基、
(28) イソキノリル基、
(29) 2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) 1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、
(40) 1,3−ベンゾジオキソリル基、
(41) 2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル基、
(42) 3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピニル基、
(44) 1,2−ジヒドロキノリル基、
(45) 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、又は
(49) ベンゾイミダゾリル基を示す。
(1-2) 1個以上(好ましくは1〜3個)のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基、
(1-3) 1個以上(好ましくは1〜3個)のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基、
(1-4) 1個以上(好ましくは1〜4個)のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) 低級アルコキシカルボニル基、
(1-7) 1個又は2個の低級アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) 低級アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基(フェニル環上にはハロゲン原子が1〜3個置換していてもよい)、
(1-17) フェニル低級アルコキシ基、
(1-18) 低級アルカノイル基、
(1-19) フェニル基(フェニル環上にはハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が1〜5個(好ましくは1〜3個)置換していてもよい)、
(1-20) フェニル低級アルキル基、
(1-21) シアノ低級アルキル基、
(1-22) 窒素原子を1個又は2個含有する5〜7員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基(好ましくはピペリジルスルホニル基)、
(1-23) チアゾリル基(チアゾール環上には、低級アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノ低級アルキル基(アミノ基上には、低級アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(1-26) ピロリジニル低級アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子を1個又は2個含有する5〜7員の飽和ヘテロ環基(好ましくはピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジル)(飽和ヘテロ環基上には、オキソ基;低級アルキル基;低級アルカノイル基;フェニル低級アルキル基;フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を1〜3個有していてもよいフェニル基;並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が1〜3個置換していてもよい)
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) 低級アルコキシド基;
但し、R101及びR102は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。]
ピロリジン化合物(1)のより好ましい態様は、一般式(1)で表される化合物又はその塩を含む。
R102は、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) 2,3−ジヒドロ−1H−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(13) チエノ[3,2−b]ピリジル基、
(14) チエニル基、
(15) シクロアルキル基、
(16) テトラヒドロピラニル基、
(17) ピロリル基、
(18) 2,4−ジヒドロ−1,3−ベンゾジオキシニル基、
(19) 2,3−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) 9H−フルオレニル基、
(21) ピラゾリル基、
(22) ピリダジニル基、
(23) インドリニル基、
(24) チエノ[2,3−b]ピリジル基、
(25) チエノ[3,2−d]ピリミジニル基、
(26) チエノ[3,2−e]ピリミジニル基、
(27) 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル基、
(28) イソキノリル基、
(29) 2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) 1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、
(40) 1,3−ベンゾジオキソリル基、
(41) 2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル基、
(42) 3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピニル基、
(43) ジヒドロピリジル基、
(44) 1,2−ジヒドロキノリル基、
(45) 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、
(49) ベンゾイミダゾリル基、
(50) イミダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基を示す。上記(1)〜(50)で示される各基は、芳香環又は複素環上に、下記(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基を1〜5個(好ましくは1〜3個)有していてもよい。
(1-2) 1個以上(好ましくは1〜3個)のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキルチオ基、
(1-3) 1個以上(好ましくは1〜3個)のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基、
(1-4) 1個以上(好ましくは1〜4個)のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) 低級アルコキシカルボニル基、
(1-7) 1個又は2個の低級アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) 低級アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基(フェニル環上にはハロゲン原子が1〜3個置換していてもよい)、
(1-17) フェニル低級アルコキシ基、
(1-18) 低級アルカノイル基、
(1-19) フェニル基(フェニル環上にはハロゲン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アルカノイル基及び低級アルキル基からなる群から選ばれた置換基が1〜5個(好ましくは1〜3個)置換していてもよい)、
(1-20) フェニル低級アルキル基、
(1-21) シアノ低級アルキル基、
(1-22) 窒素原子を1個又は2個含有する5〜7員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基(好ましくはピペリジルスルホニル基)、
(1-23) チアゾリル基(チアゾール環上には、低級アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノ低級アルキル基(アミノ基上には、低級アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(1-26) ピロリジニル低級アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子を1個又は2個含有する5〜7員の飽和ヘテロ環基(好ましくはピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジル)(飽和ヘテロ環基上には、オキソ基;低級アルキル基;低級アルカノイル基;フェニル低級アルキル基;フェニル環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基からなる群から選ばれた基を1〜3個有していてもよいフェニル基;並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が1〜3個置換していてもよい)
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) 低級アルコキシド基;
但し、R101及びR102は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。]
ピロリジン化合物(1)の特に好ましい態様は、一般式(1)で表される化合物又はその塩を含む。
R102は、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換低級アルキル基、又は
(60) 低級アルコキシ低級アルキル基を示す。上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に(1-1)ハロゲン原子、(1-3)1〜3個のハロゲン原子が置換されていてもよい低級アルキル基及び(1-9)シアノ基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有していてもよい。
(4−クロロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(4−フルオロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
ビス(4−フルオロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3,4−ジフルオロフェニル)−(4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イル−p−トリルアミン、
4−[(S)−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]ベンゾニトリル
ビス(3−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチアゾール−2−イルアミン、
(4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチアゾール−2−イルアミン、
(3,4−ジクロロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチアゾール−2−イルアミン、
(3,4−ジクロロフェニル)ピリミジン−5−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(5−クロロピリジン−2−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(6−フルオロピリジン−3−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチオフェン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(5−フルオロピリジン−3−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−(5−フルオロピリジン−3−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
2−[(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ)エタノール、
1−[(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(2−メトキシエチル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
3−[(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ)プロパン−1−オール、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(3−メトキシプロピル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
ベンゾ[b]チオフェン−6−イル−(S)−ピロリジン−3−イルチオフェン−3−イルアミン、及び
ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−(S)−ピロリジン−3−イルチオフェン−3−イルアミン。
ピロリジン化合物(1)は、化合物(2)をアミノ保護基の除去反応に付すことにより製造される。
化合物(3)と化合物(4)との反応は、例えば、無溶媒又は適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
低級アルキルスルホニルオキシ基とは、炭素数1〜6のアルキル基とスルホニルオキシ基で構成される基であって、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基、ブタンスルホニルオキシ基、ペンタンスルホニルオキシ基、ヘキサンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
化合物(6)と化合物(7)との反応及び化合物(8)と化合物(9)との反応は、前記反応式−3における化合物(5)と化合物(4)との反応と同様の反応条件下に行われる。
[反応式−5]
窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を1個有していてもよい1個の窒素原子を含有する5〜7員の飽和ヘテロ環基としては、具体的には、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル等を例示できる。
化合物(14)は、適当な溶媒中、触媒の存在下、化合物(11)と金属シアノ化合物とを反応させることにより製造される。
化合物(11)と化合物(15)との反応は、前記反応式−4における化合物(6)と化合物(7)との反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(8)と化合物(17)の反応は、化合物(8)1モルに対して化合物(17)を通常少なくとも1モル(好ましくは1〜5モル)使用する以外は、前記反応式−2における化合物(3)と化合物(4)との反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(20)は、化合物(19)を加水分解することにより製造される。
R119OH (21)
[式中、R119は低級アルキル基を示す。]
で表される化合物とを反応させることにより製造される。
化合物(22)を化合物(23)に導く反応は、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に行われる。
化合物(24)と化合物(25)との反応は、前記反応式−3における化合物(5)と化合物(4)の反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(27)と化合物(28)との反応は、前記反応式−3における化合物(5)と化合物(4)との反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(30)から化合物(31)を製造する反応は、例えば、無溶媒又は適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
化合物(32)と化合物(33)との反応は、前記反応式−3における化合物(5)と化合物(4)との反応と同様の反応条件下に行われる。
化合物(35)と化合物(9)との反応は、前記反応式−4における化合物(6)と化合物(7)との反応と同様の反応条件下に行われる。
本発明化合物100g、アビセル(商標名、旭化成(株)製)40g、コーンスターチ30g及びステアリン酸マグネシウム2gを混合研磨後、糖衣錠用のR10mmのキネを用いて打錠した。得られた錠剤をTC−5(商標名、信越化学工業(株)製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)10g、ポリエチレングルコール6000 3g、ひまし油40g及び適量のエタノールからなるフィルムコーテイング剤を用いて被覆を行い、上記組成のフイルムコーテイング錠を製造した。
3−[(3,4−ジクロロフェニル)−(4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
水素化ナトリウム(60%油性)0.19gをジメチルスルホキシド(DMSO)10mlに加えて60℃で1時間撹拌した。次いで、混合物に(3,4−ジクロロフェニル)−(4−フルオロフェニル)−アミン1.0gを加え、60℃で1時間撹拌した。混合物に3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.0gを含むDMSO溶液を徐々に加え、60℃で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた。次いでこの溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製した。減圧下に溶媒を留去し、褐色油状の3−[(3,4−ジクロロフェニル)−(4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.29gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.43(9H,s),1.74−1.92(1H,m),2.04−2.22(1H,m),3.10−3.35(3H,m),3.61−3.85(1H,m),4.31−4.48(1H,m),6.42(1H,dd,J=2.9Hz,J=8.9Hz),6.67(1H,d,J=2.8Hz),6.90−7.22(5H,m)。
3(S)−[(3,4−ジクロロフェニル)フェニルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
水素化ナトリウム(60%油性)0.36gをジメチルスルホキシド(DMSO)20mlに加えて60℃で1時間撹拌した。次いで、混合物に3,4−ジクロロフェニル−フェニルアミン 2.0gを加え、60℃で1時間撹拌した。混合物に3(R)−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.5gを含むDMSO溶液を徐々に加え、60℃で15時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製した。減圧下に溶媒を留去し、淡褐色無定形固体の3(S)−[(3,4−ジクロロフェニル)フェニルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.13gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.42(9H,s),1.73−1.93(1H,m),2.05−2.23(1H,m),3.10−3.36(3H,m),3.61−3.83(1H,m),4.33−4.50(1H,m),6.48(1H,dd,J=2.9Hz,J=10.3Hz),6.74(1H,d,J=2.8Hz),6.96−7.07(2H,m),7.16−7.34(2H,m),7.35−7.46(2H,m)。
((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)−(3−フルオロフェニル)アミンの合成
(S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミン2.2g(12.5ミリモル)、3−ブロモフルオロベンゼン2.2g(12.5ミリモル)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)0.31g(0.51ミリモル)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(Pd(dba)2)0.14g(0.22ミリモル)及びナトリウムt−ブトキシド1.3g(13.2ミリモル)を含むトルエン溶液を窒素気流下3時間加熱還流した。反応液を濾過して不溶物を除き、濾液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1→1:1)で精製した。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)−(3−フルオロフェニル)アミン3.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.59−1.78(2H,m),2.21−2.38(1H,m) 2.39−2.50(1H,m),2.55(1H,dd,J=3.3Hz,J=9.7Hz),2.71−2.85(2H,m),3.63(2H,s),3.90−4.10(1H,m),6.24(1H,dt,J=2.3Hz,J=11.6Hz),6.29−6.41(2H,m),7.02−7.11(1H,m),7.21−7.39(5H,m)。
((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)フェニルアミンの合成
(S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミン及びブロモベンゼンを用い、参考例3と同様にして、((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)フェニルアミンを合成した。
褐色油状物
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.56−1.78(2H,m),2.22−2.39(1H,m),2.41−2.58(1H,m),2.70−2.84(2H,m),3.63(2H,s),4.01(1H,s),6.57(2H,d,J=8.5Hz),6.64−6.73(1H,m),7.11−7.19(2H,m),7.21−7.36(5H,m)。
((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)−(3−フルオロフェニル)−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミンの合成
((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)−(3−フルオロフェニル)アミン0.7g(2.6ミリモル)、4−ブロモベンゾトリフルオリド0.59g(2.6ミリモル)、BINAP 65mg(0.1ミリモル)、酢酸パラジウム23mg(0.1ミリモル)及びナトリウムt−ブトキシド0.28g(2.9ミリモル)を含むトルエン溶液を窒素気流下3時間加熱還流した。反応液を濾過して不溶物を除き、濾液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1→10:1)で精製した。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)−(3−フルオロフェニル)−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミン0.48gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.82−2.01(1H,m),2.17−2.31(1H,m),2.61−2.78(3H,m),3.45(1H,d,J=12.9Hz),3.64(1H,d,J=12.9Hz),4.55(1H,m),6.78−6.86(3H,m),6.88−6.96(2H,m),7.19−7.36(6H,m)。
3(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
3(S)−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5.0g(27ミリモル)、4−ブロモ−2−クロロ−1−フルオロベンゼン5.7g(27ミリモル)を含むトルエン溶液(50ml)にBINAP 1.7g(2.7ミリモル)、酢酸パラジウム0.30g(1.3ミリモル)及びナトリウムtert−ブトキシド3.5g(36ミリモル)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下8時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶して、白色粉末の3(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル4.76gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.47(9H,s),1.78−1.96(1H,m),2.10−2.28(1H,m),2.10−2.28(1H,m),3.11−3.30(1H,m),3.30−3.56(2H,m),3.57−3.79(2H,m),3.85−4.03(1H,m),6.38−6.47(1H,m),6.60(1H,dd,J=6.0Hz,J=2.9Hz),6.90−7.00(1H,m)。
3(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル15.0g(80.5ミリモル)及び2−クロロ−1−フルオロ−4−ヨードベンゼン24.8g(96.7ミリモル)を含むイソプロピルアルコール溶液(50ml)によう化銅(I)1.54g(8.1ミリモル)、エチレングリコール9.0ml(10.1ミリモル)及び燐酸カリウム34.2g(161ミリモル)を加えて窒素雰囲気下46時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄し、洗液と濾液を合わせて減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルから再結晶して、白色粉末の3(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル15.9gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.47(9H,s),1.78−1.96(1H,m),2.10−2.28(1H,m),2.10−2.28(1H,m),3.11−3.30(1H,m),3.30−3.56(2H,m),3.57−3.79(2H,m),3.85−4.03(1H,m),6.38−6.47(1H,m),6.60(1H,dd,J=6.0Hz,J=2.9Hz),6.90−7.00(1H,m)。
3(S)−(3−シアノフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
3(S)−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.82g(15ミリモル)及び3−ブロモ−ベンゾニトリル1.82g(10ミリモル)を含むトルエン溶液(7ml)にBINAP68.5mg(0.11ミリモル)、酢酸パラジウム22.5mg(0.1ミリモル)及び炭酸セシウム3.91g(12ミリモル)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下8時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡黄色粉末の3(S)−(3−シアノフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.56gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.46(9H,s),1.8−2.0(1H,m),2.1−2.3(1H,m),3.1−3.6(3H,m),3.6−3.8(1H,m),3.9−4.1(2H,m),6.7−6.9(2H,m),6.99(1H,d,J=7.6Hz),7.23(1H,dd,J=7.6Hz,J=8.4Hz)。
3(S)−(3−クロロ−4−メトキシフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.20g(1.1ミリモル)及び2−クロロ−3−ブロモアニソール0.238g(1.1ミリモル)を含むトルエン溶液(5ml)にBINAP67.0mg(0.11ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム24mg(0.027ミリモル)及びナトリウムtert−ブトキシド144mg(1.5ミリモル)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下100℃で1時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→3:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡黄色無定形固体の3(S)−(3−クロロ−4−メトキシフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.28gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.47(9H,s),1.80−1.90(1H,m),2.10−2.20(1H,m),3.10−3.25(1H,m),3.38−3.75(3H,m),3.83(3H,s),3.92−3.96(1H,m),6.47(1H,dd,J=2.8Hz,J=8.8Hz),6.67(1H,d,J=2.8Hz),6.81(1H,d,J=8.8Hz)。
3(S)−(4−メトキシフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
3(S)−(3−クロロ−4−メトキシフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.28gを含むエタノール溶液(10ml)に5N−水酸化ナトリウム溶液0.2ml及び10%パラジウム炭素0.1gを加えた。室温、常圧で接触還元を行った。反応溶液をセライト濾過し、減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固して、黄色無定形固体の3(S)−(4−メトキシフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.25gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.46(9H,s),1.79−1.88(1H,m),2.10−2.22(1H,m),3.12−3.25(1H,m),3.30−3.52(3H,m),3.60−3.75(4H,m),3.88−4.00(1H,m),6.50−6.58(2H,m),6.72−6.80(2H,m)。
3(S)−[ビス−(3−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.0g(5.3ミリモル)及び3−ブロモ−1−フルオロベンゼン2.3g(13ミリモル)を含むトルエン溶液(10ml)にトリtert−ブチルホスフィン・テトラフルオロホウ酸塩32mg(0.11ミリモル)、酢酸パラジウム24mg(0.11ミリモル)及びナトリウムtert−ブトキシド1.5g(16ミリモル)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下8時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、黄色油状物の3(S)−[ビス−(3−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.56gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.43(9H,s),1.78−1.95(1H,m),2.02−2.26(1H,m),3.12−3.39(3H,m),3.65−3.83(1H,m),4.35−4.51(1H,m),6.61(2H,dt,J=2.1Hz,J=11.0Hz),6.61−6.68(2H,m),6.77(2H,t,J=8.0Hz),7.18−7.31(2H,m)。
3(S)−[(3,4−ジクロロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
3(S)−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル20.0g(60.4ミリモル)及び2−ブロモチアゾール15.0g(91.5ミリモル)を含むトルエン溶液(150ml)にトリtert−ブチルホスフィン・テトラフルオロホウ酸塩1.86g(6.4ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム2.88g(3.15ミリモル)及びナトリウムtert−ブトキシド11.6g(120ミリモル)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下9時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、黄色粉末の3(S)−[(3,4−ジクロロフェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7.94gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.43(9H,s),1.83−2.03(1H,m),2.11−2.35(1H,m),3.18−3.42(3H,m),3.73−3.87(1H,m),4.97−5.09(1H,m),6.53(1H,d,J=3.5Hz),7.14(1H,dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz),7.22(1H,brs),7.39(1H,d,J=2.5Hz),7.56(1H,brd,J=8.5Hz)。
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.0g(3.2ミリモル)及び3−ブロモピリジン0.75g(4.75ミリモル)を含むトルエン溶液(10ml)に9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(XANTPHOS)50mg(0.09ミリモル)、酢酸パラジウム21.4mg(0.10ミリモル)及びナトリウムtert−ブトキシド11.6g(120ミリモル)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下9時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液をセライト濾過した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、淡黄色油状の3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.14gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.43(9H,s),1.79−1.98(1H,m),2.08−2.29(1H,m),3.12−3.41(3H,m),3.65−3.85(1H,m),4.38−4.51(1H,m),6.83−6.91(1H,m),7.00−7.23(4H,m[7.04ppm(dd,J=2.7Hz,J=6.4Hz)を含む]),8.14(1H,s),8.22(1H,d,J=4.4Hz)。
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキシルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.60g(1.9ミリモル)及びシクロヘキサノン0.56g(5.7ミリモル)を含む酢酸溶液(3ml)を室温で一夜撹拌した。この混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.21g(5.7ミリモル)を加え、次いで室温で8時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、無色油状の3−[(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロヘキシルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.24gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
0.81−1.32(6H,m),1.44(9H,s),1.60−2.00(6H,m),2.79−2.93(1H,m),2.98−3.10(1H,m),3.16−3.31(1H,m),3.35−3.70(2H,m),3.35−3.70(2H,m),3.85−4.07(1H,m),6.85−7.13(3H,m)。
3(S)−[(4−カルボキシフェニル)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(4−エトキシカルボニルフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.7g(3.7ミリモル)を含むエタノール溶液に5N−水酸化ナトリウム溶液6mlを加え、室温で15時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン及び酢酸を加えて酸性とした。これを水で3回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、減圧下に溶媒を留去して、白色粉末の3(S)−[(4−カルボキシフェニル)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.50gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
1.33(9H,s),1.72−1.88(1H,m),2.06−2.26(1H,m),2.99−3.23(3H,m),3.61(1H,dd,J=6.4Hz,J=11.3Hz),4.53−4.69(1H,m),6.57−6.65(2H,m),7.19−7.28(1H,m),7.46−7.58(2H,m),7.68−7.78(2H,m),12.3(1H,brs)。
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(4−メタンスルホニルフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(4−メチルスルファニルフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.45g(1.0ミリモル)を含むジクロロメタン溶液に0℃でメタクロロ過安息香酸0.54g(3.1ミリモル)を加え、次いで0℃で2時間撹拌した。反応溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1→1:1)で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(4−メタンスルホニルフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.42gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.43(9H,s),1.80−1.91(1H,m),2.11−2.29(1H,m),3.01(3H,s),3.16−3.40(3H,m),3.70−3.86(1H,m),4.49−4.61(1H,m),6.62(2H,d,J=9.0Hz),7.03(1H,ddd,J=2.6Hz,J=4.1Hz,J=8.6Hz),7.01−7.06(1H,m),7.19−7.23(1H,m),7.24−7.31(1H,m),7.66−7.74(2H,m)。
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(6−シアノピリジン−2−イル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−[(6−ブロモピリジン−2−イル)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル500mg(1.06ミリモル)、青酸亜鉛250mg(2.12ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム122mg(0.106ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)8mlに懸濁し、次いで窒素気流下110℃で9時間撹拌した。室温まで冷却し、反応溶液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1→3:1)で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、無色油状の3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(6−シアノピリジン−2−イル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル398mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.44(9H,s),1.74−1.84(1H,m),2.03−2.24(1H,m),3.08−3.32(3H,m),3.76−3.86(1H,m),5.28−5.38(1H,m),6.21(1H,d,J=8.7Hz),7.04−7.11(2H,m),7.23−7.42(3H,m)。
3(S)−{(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
3(S)−[(5−ブロモピリジン−2−イル)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル300mg(0.64ミリモル)、4−フルオロフェニルホウ酸98mg(0.7ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム23mg(0.02ミリモル)及び2M−炭酸ナトリウム水溶液0.83mlをトルエン3mlに加え、次いで窒素雰囲気下、100℃で10時間撹拌した。室温まで冷却し、反応溶液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、白色固体の3(S)−{(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル255mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.44(9H,s),1.78−1.89(1H,m),2.05−2.23(1H,m),3.07−3.31(3H,m),3.85(1H,dd,J=7.1,10.8Hz),5.31−5.42(1H,m),6.08(1H,d,J=8.8Hz),7.06−7.14(3H,m),7.20−7.28(2H,m),7.41−7.50(3H,m),8.37−8.41(1H,m)。
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(4−チオフェン−3−イルフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−[(4−ブロモフェニル)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び3−チオフェンホウ酸を用い、参考例9と同様にして、3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(4−チオフェン−3−イルフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを合成した。
無色油状物
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.43(9H,s),1.83−1.88(1H,m),2.05−2.20(1H,m),3.18−3.31(3H,m),3.63−3.84(1H,m),4.40−4.51(1H,m),6.71−6.80(1H,m),6.85−6.88(2H,m),6.94(1H,dd,J=2.8Hz,J=6.4Hz),7.05−7.10(1H,m),7.30−7.45(3H,m),7.50−7.55(2H,m)。
(S)−{(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−[(6−ブロモピリジン−2−イル)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル200mg(0.43ミリモル)、1−メチルピペラジン0.61ml(0.55ミリモル)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(XANTPHOS)12mg(0.02ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム9mg(0.01ミリモル)及びナトリウムt−ブトキシド61mg(0.63ミリモル)をトルエン5mlに加え、次いで窒素雰囲気下、100℃で8時間撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去して、無色油状の(S)−{(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル102mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.44(9H,s),1.74−1.89(1H,m),2.03−2.21(1H,m),2.36(3H,s),2.51−2.55(4H,m),3.08−3.31(3H,m),3.54(4H,brs),3.64−3.90(1H,m),5.10−5.23(1H,m),5.32(1H,d,J=8.1Hz),6.01(1H,d,J=8.1Hz),7.03−7.08(1H,m),7.19−7.25(3H,m)。
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(4−ピペリジン−1−イルフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−[(4−ブロモフェニル)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びピペリジンを用い、参考例11と同様にして、3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(4−ピペリジン−1−イルフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを合成した。
無色油状物
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.43(9H,s),1.55−1.62(2H,m),1.68−1.73(4H,m),1.74−1.90(1H,m),2.02−2.18(1H,m),3.16−3.29(7H,m),3.61−3.81(1H,m),4.23−4.38(1H,m),6.40−6.46(1H,m),6.59−6.62(1H,m),6.86−6.92(5H,m)。
3(S)−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.50g(1.6ミリモル)及び2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル0.30g(1.9ミリモル)を含む無水トルエン溶液に(1.1M)ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムを含むテトラヒドロフラン溶液1.45mlをシリンジを用いて加えた。この混合物を窒素雰囲気下8時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、白色無定形固体の3(S)−[(3−クロロ−4−シアノフェニル)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.56gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.43(9H,s),1.76−1.93(1H,m),2.11−2.27(1H,m),3.15−3.39(3H,m),3.66−3.87(1H,m),4.39−4.55(1H,m),6.42(1H,dd,J=2.5Hz,J=9.0Hz),6.57(1H,d,J=2.5Hz),6.98−7.04(1H,m),7.20(1H,dd,J=2.5Hz,J=6.5Hz),7.23−7.32(1H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz)。
2−(4−クロロブトキシ)ピリジンの合成
2−ピリジノール10g(105ミリモル)及び1−ブロモ−4−クロロブタン36ml(315ミリモル)を含むDMF溶液(110ml)に炭酸カリウム16g(116ミリモル)を加え、次いで室温で8時間撹拌した。反応溶液に水300mlを加え、酢酸エチル300mlで抽出した。有機層を水(300ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、次いで残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の2−(4−クロロブトキシ)ピリジン3.32gを得た。
3(S)−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)ブチルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.93g(5.0ミリモル)、2−(4−クロロブトキシ)ピリジン0.93g(5.0ミリモル)、炭酸カリウム0.83g(6.0ミリモル)及び沃化ナトリウム0.83g(5.5ミリモル)をアセトニトリル20mlに懸濁し、24時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応溶液に水50mlを加え、酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の3(S)−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)ブチルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル372mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.46(9H,s),1.5−1.9(6H,m),1.95−2.15(1H,m),2.68(2H,t,J=7Hz),2.95−3.15(1H,m),3.25−3.65(4H,m),4.30(2H,t,J=6.5Hz),6.71(1H,d,J=8.5Hz),6.85(1H,dd,J=5.5Hz,J=6.5Hz),7.5−7.65(1H,m),8.14(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz)。
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(3−クロロプロピル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3g(9.5ミリモル)、1−ブロモ−3−クロロプロパン4.7ml(48ミリモル)及び炭酸カリウム1.97g(14.3ミリモル)をN−メチルピロリドン(NMP)15mlに懸濁し、次いで100℃で8時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(3−クロロプロピル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.46(9H,s),1.7−2.1(4H,m),3.1−3.35(4H,m),3.35−3.7(4H,m),3.8−4.1(1H,m),6.7−6.9(1H,m),6.9−7.1(2H,m)。
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(3−ジメチルアミノプロピル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(3−クロロプロピル)−アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.5g(1.24ミリモル)、50%ジメチルアミン水溶液1ml及び沃化ナトリウム0.37g(2.5ミリモル)をDMF3mlに懸濁し、次いで60℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、次いで精製物を減圧下に濃縮して、無色油状の3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(3−ジメチルアミノプロピル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.36gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.46(9H,s),1.5−1.75(4H,m),1.75−2.1(2H,m),2.19(6H,s),3.0−3.3(4H,m),3.3−3.75(2H,m),3.8−4.2(1H,m),6.6−6.8(1H,m),6.8−7.1(2H,m)。
(3,4−ジクロロフェニル)フェニルピロリジンー3−イルアミン・二塩酸塩の合成
3−オキソピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.67g及び(3,4−ジクロロフェニル)フェニルアミン0.94gを含む酢酸溶液(15ml)を室温で一夜撹拌した。この混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.5gを加え、次いで室温で8時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去し、残渣を1N−塩酸−エタノールに溶解し、1時間加熱還流した。反応溶液を濃縮乾固して、褐色無定形固体の(3,4−ジクロロフェニル)フェニルピロリジン−3−イルアミン・二塩酸塩50mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
1.50−1.68(1H,m),2.10−2.29(1H,m),2.74−2.90(1H,m),3.02−3.22(2H,m),3.51−3.66(1H,m),4.61−4.79(1H,m),6.58(1H,dd,J=2.9Hz,J=9.0Hz),6.87(1H,d,J=2.9Hz),7.13−7.19(2H,m),7.29−7.44(2H,m),7.45−7.54(2H,m),9.03(2H,brs)。
3(S)−(3,4−ジクロロフェニル)フェニルピロリジン−3−イルアミン・二塩酸塩の合成
3(S)−[(3,4−ジクロロフェニル)フェニルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.13gを1N−塩酸−エタノールに溶解し、1時間加熱還流した。反応溶液を濃縮乾固して、褐色無定形固体の3(S)−(3,4−ジクロロフェニル)フェニルピロリジン−3−イルアミン・塩酸塩0.11gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
1.50−1.68(1H,m),2.10−2.29(1H,m),2.75−2.90(1H,m),3.02−3.23(2H,m),3.51−3.65(1H,m),4.60−4.80(1H,m),6.58(1H,dd,J=2.9Hz,J=9.0Hz),6.87(1H,d,J=2.9Hz),7.12−7.19(2H,m),7.29−7.44(2H,m),7.45−7.54(2H,m),9.05(2H,brs)。
(3−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イル−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミン・二フマル酸塩の合成
((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)−(3−フルオロフェニル)−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミン0.48g(1.1ミリモル)を含む1,2−ジクロロメタン溶液(1ml)にクロロ蟻酸1−クロロエチル0.82g(5.8ミリモル)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、3時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し、残渣にメタノール5mlを加え、3時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールに溶解し、フマル酸128mg(1.1ミリモル)を加えて均一溶液とした。減圧下に溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンを加えて析出した結晶を濾過により分離し、乾燥して、淡褐色粉末の(3−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イル)−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミン・二フマル酸塩0.24gを得た。
融点 144.0−146.2℃。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(4−メタンスルホニルフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン・塩酸塩の合成
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(4−メタンスルホニルフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.42g(0.9ミリモル)を4N−塩酸/酢酸エチルに加え、次いで室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮乾固して、白色粉末の(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(4−メタンスルホニルフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン・塩酸塩0.35gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
1.56−1.68(1H,m),2.19−2.29(1H,m),2.82−2.94(1H,m),3.08(3H,s),3.10−3.20(2H,m),3.57−3.68(1H,m),4.70−4.85(1H,m),6.69−6.75(2H,m),7.32−7.37(1H,m),7.58−7.64(1H,m),7.65−7.69(3H,m),9.10−9.45(2H,m)。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)ブチル]−(S)−ピロリジン−3−イルアミン・二フマル酸塩の合成
3(S)−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)ブチルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.2g(0.6ミリモル)及び4−ブロモ−2−クロロ−1−フルオロベンゼン0.8ml(0.65ミリモル)を含むトルエン溶液(4ml)にトリtert−ブチルホスフィン・テトラフルオロホウ酸塩14mg(0.05ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム11mg(0.012ミリモル)及びナトリウムtert−ブトキシド110mg(1.2ミリモル)を加え、窒素雰囲気下12時間加熱還流した。室温まで冷却し、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、次いで残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン0.4mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.06ml(0.8ミリモル)を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣をHPLCで精製した。目的の画分を合わせ、減圧下に溶媒を留去し、残渣に10%炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、残渣(エタノール溶液)にフマル酸8.1mgを含むエタノール溶液を加えて均一溶液とした。減圧下に濃縮した後、残渣に水3mlを加え、次いで凍結乾燥して、白色固体の(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)ブチル]−(S)−ピロリジン−3−イルアミン・二フマル酸塩19mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
1.45−1.55(2H,m),1.65−1.8(2H,m),1.8−1.95(1H,m),2.05−2.15(1H,m),2.6−4.05(11H,m),4.25(2H,t,J=6.5Hz),4.3−4.4(1H,m),6.55(4H,s),6.77(1H,d,J=8.5Hz),6.8−6.9(1H,m),6.9−7.0(1H,m),7.03(1H,dd,J=3Hz,J=6.5Hz),7.22(1H,dd,J=9Hz,J=9Hz),7.65−7.7(1H,m),8.1−8.15(1H,m)。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(3−メチルスルファニルプロピル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン・塩酸塩の合成
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル0.60g(1.9ミリモル)及び3−メチルチオプロピオンアルデヒド0.6g(5.7ミリモル)を含む酢酸溶液(3ml)を室温で一夜撹拌した。この混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム0.81g(3.8ミリモル)を加え、次いで室温で15時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を1N−塩酸−エタノール10mlに溶解し、1時間加熱還流した。反応溶液を濃縮乾固して、黄色無定形固体の(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(3−メチルスルファニルプロピル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン・塩酸塩0.16gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
1.52−1.70(2H,m),1.80−2.18(5H,m[2.07ppm(s)を含む]),2.40−2.51(2H,m),2.84−3.49(6H,m),4.29−4.49(1H,m),6.85−6.95(1H,m),7.05−7.35(2H,m),9.30−9.79(2H,m)。
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル −(S)−ピロリジン−3−イルアミン・二メタンスルホン酸塩の合成
3(S)−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルアミノ]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル16.0g(41ミリモル)を含むジクロロメタン溶液(100ml)にトリフルオロ酢酸20mlを加え、室温で3時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製した。精製物から減圧下に溶媒を留去し、残渣を含むエタノール溶液にメタンスルホン酸9.2gを加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶して、白色粉末の(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン・二メタンスルホン酸塩16.9gを得た。
融点 194.0−195.0℃。
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のセロトニン(5−HT)取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、前頭皮質を切開した。分離した前頭皮質を、重量の20倍の0.32モーラー(M)ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを1000g、4℃で10分間遠心し、その上清をさらに20000g、4℃で20分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー(10mMグルコース,145mM塩化ナトリウム,4.5mM塩化カリウム,1.2mM塩化マグネシウム及び1.5mM塩化カルシウムを含む20mMヘペスバッファー(pH7.4))に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のノルエピネフィリン(NE)取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、海馬を切開した。分離した海馬を、重量の20倍の0.32モーラー(M)ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを1000g、4℃で10分間遠心し、その上清をさらに20000g、4℃で20分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー(10mMグルコース,145mM塩化ナトリウム,4.5mM塩化カリウム,1.2mM塩化マグネシウム及び1.5mM塩化カルシウムを含む20mMヘペスバッファー(pH7.4))に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
ラット脳シナプトソームによる試験化合物のドパミン(DA)取り込み阻害活性の測定
雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、線条体を切開した。分離した線条体を、重量の20倍の0.32モーラー(M)ショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを1000g、4℃で10分間遠心し、その上清をさらに20000g、4℃で20分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー(10mMグルコース,145mM塩化ナトリウム,4.5mM塩化カリウム,1.2mM塩化マグネシウム及び1.5mM塩化カルシウムを含む20mMヘペスバッファー(pH7.4))に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。
強制水泳試験
この試験を、ポルソルトらの方法(Porsolt, R.D., et al. , Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Arch. int. Pharmacodyn., 229, pp327-336(1977))に準じて行った。
Claims (6)
- 一般式(1)
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(3) ベンゾチエニル基、
(4) インドリル基、
(5) 2,3−ジヒドロ−1H−インデニル基、
(6) ナフチル基、
(7) ベンゾフリル基、
(8) キノリル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(12) ベンゾチアゾリル基、
(13) チエノ[3,2−b]ピリジル基、
(14) チエニル基、
(15) シクロアルキル基、
(16) テトラヒドロピラニル基、
(17) ピロリル基、
(18) 2,4−ジヒドロ−1,3−ベンゾジオキシニル基、
(19) 2,3−ジヒドロベンゾフリル基、
(20) 9H−フルオレニル基、
(21) ピラゾリル基、
(22) ピリダジニル基、
(23) インドリニル基、
(24) チエノ[2,3−b]ピリジル基、
(25) チエノ[3,2−d]ピリミジニル基、
(26) チエノ[3,2−e]ピリミジニル基、
(27) 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル基、
(28) イソキノリル基、
(29) 2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル基、
(30) キノキサリニル基、
(31) キナゾリニル基、
(32) 1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、
(33) シクロアルキルC 1-6 アルキル基、
(34) C 1-6 アルキルチオC 1-6 アルキル基、
(35) アミノ置換C 1-6 アルキル基(アミノ基上には、C 1-6 アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(36) フェノキシC 1-6 アルキル基、
(37) ピリジルオキシC 1-6 アルキル基、
(38) C 2-6 アルキニル基、
(39) フェニルC 2-6 アルケニル基、
(40) 1,3−ベンゾジオキソリル基、
(41) 2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル基、
(42) 3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピニル基、
(43) ジヒドロピリジル基、
(44) 1,2−ジヒドロキノリル基、
(45) 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル基、
(46) ベンゾオキサゾリル基、
(47) ベンゾイソチアゾリル基、
(48) インダゾリル基、
(49) ベンゾイミダゾリル基、
(50) イミダゾリル基、
(51) 1,2,3,4−テトラヒドロナフチルC 1-6 アルキル基、
(54) テトラヒドロピラニルC 1-6 アルキル基、
(55) ピペリジルC 1-6 アルキル基、
(56) ジフェニルC 1-6 アルコキシ置換C 1-6 アルキル基、
(57) C 1-6 アルコキシカルボニル置換C 1-6 アルキル基、
(58) フェニルC 1-6 アルコキシカルボニル置換C 1-6 アルキル基、
(59) ヒドロキシ置換C 1-6 アルキル基、
(60) C 1-6 アルコキシC 1-6 アルキル基、
(61) カルボキシC 1-6 アルキル基、
(62) カルバモイル置換C 1-6 アルキル基(カルバモイル基上には、C 1-6 アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(63) C 2-6 アルケニル基、
(64) モルホリニルカルボニルC 1-6 アルキル基、
(65) ベンゾイルC 1-6 アルキル基、
(66) フェニルチオC 1-6 アルキル基、
(67) ナフチルチオC 1-6 アルキル基、
(68) シクロアルキルチオC 1-6 アルキル基、
(69) ピリジルチオC 1-6 アルキル基、
(70) ピリミジニルチオC 1-6 アルキル基、
(71) フリルチオC 1-6 アルキル基、
(72) チエニルチオC 1-6 アルキル基、
(73) 1,3,4−チアジアゾリルチオC 1-6 アルキル基、
(74) ベンズイミダゾリルチオC 1-6 アルキル基、
(75) ベンズチアゾリルチオC 1-6 アルキル基、
(76) テトラゾリルチオC 1-6 アルキル基、
(77) ベンゾキサゾリルチオC 1-6 アルキル基、
(78) チアゾリルチオC 1-6 アルキル基、
(79) イミダゾリルチオC 1-6 アルキル基、
(80) アミノ置換C 1-6 アルキルチオC 1-6 アルキル基(アミノ基上には、C 1-6 アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(81) フェニル置換C 1-6 アルキルチオC 1-6 アルキル基、
(82) フリル置換C 1-6 アルキルチオC 1-6 アルキル基、
(83) ピリジル置換C 1-6 アルキルチオC 1-6 アルキル基、
(84) ヒドロキシ置換C 1-6 アルキルチオC 1-6 アルキル基、
(85) フェノキシ置換C 1-6 アルキルチオC 1-6 アルキル基、及び
(86) C 1-6 アルコキシカルボニル置換C 1-6 アルキルチオC 1-6 アルキル基;
上記(1)〜(32)、(37)、(39)〜(56)、(64)〜(79)、(81)〜(83)及び(85)で示される各基は、シクロアルキル環、芳香環又は複素環上に、下記(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基を1個以上有していてもよい。
(1-1) ハロゲン原子、
(1-2) 1個以上のハロゲン原子が置換されていてもよいC 1-6 アルキルチオ基、
(1-3) 1個以上のハロゲン原子が置換されていてもよいC 1-6 アルキル基、
(1-4) 1個以上のハロゲン原子が置換されていてもよいC 1-6 アルコキシ基、
(1-5) ニトロ基、
(1-6) C 1-6 アルコキシカルボニル基、
(1-7) 1個又は2個のC 1-6 アルキル基が置換されていてもよいアミノ基、
(1-8) C 1-6 アルキルスルホニル基、
(1-9) シアノ基、
(1-10) カルボキシ基、
(1-11) 水酸基、
(1-12) チエニル基、
(1-13) オキサゾリル基、
(1-14) ナフチル基、
(1-15) ベンゾイル基、
(1-16) フェノキシ基(フェニル環上にはハロゲン原子が1〜3個置換していてもよい)、
(1-17) フェニルC 1-6 アルコキシ基、
(1-18) C 1-6 アルカノイル基、
(1-19) フェニル基(フェニル環上にはハロゲン原子、C 1-6 アルコキシ基、シアノ基、C 1-6 アルカノイル基及びC 1-6 アルキル基からなる群から選ばれた置換基が1〜5個置換していてもよい)、
(1-20) フェニルC 1-6 アルキル基、
(1-21) シアノC 1-6 アルキル基、
(1-22) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を1個又は2個含有する5〜7員の飽和ヘテロ環基が置換したスルホニル基、
(1-23) チアゾリル基(チアゾール環上には、C 1-6 アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(1-24) イミダゾリル基、
(1-25) アミノC 1-6 アルキル基(アミノ基上には、C 1-6 アルキル基が1〜2個置換していてもよい)、
(1-26) ピロリジニルC 1-6 アルコキシ基、
(1-27) イソオキサゾリル基、
(1-28) シクロアルキルカルボニル基、
(1-29) ナフチルオキシ基、
(1-30) ピリジル基、
(1-31) フリル基、
(1-32) フェニルチオ基、
(1-33) オキソ基、
(1-34) カルバモイル基、
(1-35) 窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を1個又は2個含有する5〜7員の飽和ヘテロ環基(飽和ヘテロ環基上には、オキソ基;C 1-6 アルキル基;C 1-6 アルカノイル基;フェニルC 1-6 アルキル基;フェニル環上にハロゲン原子及びC 1-6 アルコキシ基からなる群から選ばれた基を1〜3個有していてもよいフェニル基;並びにピリジル基からなる群から選ばれた置換基が1〜3個置換していてもよい)
(1-36) オキシド基、及び
(1-37) C 1-6 アルコキシド基;
但し、R101及びR102は、同時に無置換のフェニル基であってはならない。]
で表されるピロリジン化合物又はその塩。 - R101が、(1)フェニル環上に請求項1で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が1〜3個有していてもよいフェニル基である、請求項1に記載の一般式(1)で表されるピロリジン化合物又はその塩。
- R101が(1)フェニル基環上に(1-1)ハロゲン原子及び(1-3)1〜3個のハロゲン原子が置換されていてもよいC 1-6 アルキル基からなる群から選ばれた置換基を1〜3個有していてもよいフェニル基である、請求項2に記載の一般式(1)で表されるピロリジン化合物又はその塩。
- R102が、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換C 1-6 アルキル基、又は
(60) C 1-6 アルコキシC 1-6 アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に請求項1で定義される(1-1)〜(1-37)から選ばれた置換基が1〜3個有していてもよい、
請求項3に記載の一般式(1)で表されるピロリジン化合物又はその塩。 - R101が、モノハロフェニル基、ジハロフェニル基又は1個のハロゲン原子と1個のC 1-6 アルキル基とが置換したフェニル基であり、
R102が、
(1) フェニル基、
(2) ピリジル基、
(9) チアゾリル基、
(10) ピリミジニル基、
(11) ピラジニル基、
(14) チエニル基、
(48) インダゾリル基、
(59) ヒドロキシ置換C 1-6 アルキル基、又は
(60) C 1-6 アルコキシC 1-6 アルキル基であり、
上記(1)、(2)、(9)、(10)、(11)、(14)及び(48)で示される各基は、芳香環又は複素環上に(1-1)ハロゲン原子、(1-3)1個以上のハロゲン原子が置換されていてもよいC 1-6 アルキル基及び(1-9)シアノ基からなる群から選ばれた置換基を1〜2個有していてもよい、
請求項4に記載の一般式(1)で表されるピロリジン化合物又はその塩。 - 以下の群から選ばれた請求項5に記載の一般式(1)で表されるピロリジン化合物又はその塩;
(4−クロロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(4−フルオロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3,4−ジフルオロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
ビス(4−フルオロフェニル)フェニル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3,4−ジフルオロフェニル)−(4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イル−p−トリルアミン、
4−[(S)−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ]ベンゾニトリル
ビス(3−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチアゾール−2−イルアミン、
(4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチアゾール−2−イルアミン、
(3,4−ジクロロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチアゾール−2−イルアミン、
(3,4−ジクロロフェニル)ピリミジン−5−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピラジン−2−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(5−クロロピリジン−2−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(6−フルオロピリジン−3−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(S)−ピロリジン−3−イルチオフェン−3−イルアミン、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(5−フルオロピリジン−3−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−(5−フルオロピリジン−3−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
2−[(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ)エタノール、
1−[(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(2−メトキシエチル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、
3−[(S)−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ)プロパン−1−オール、
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(3−メトキシプロピル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン、及び
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−(S)−ピロリジン−3−イルアミン。
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