ES2446375T3 - Compuestos de 3-aminopirrolidina N,N-sustituidos útiles como inhibidores de la recaptación de monoaminas - Google Patents

Compuestos de 3-aminopirrolidina N,N-sustituidos útiles como inhibidores de la recaptación de monoaminas Download PDF

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Shinichi Taira
Takahiro Tomoyasu
Nobuaki Ito
Kuninori Tai
Noriaki Takemura
Takayuki Matsuzaki
Yasuhiro Menjo
Shin Miyamura
Yohji Sakurai
Akihito Watanabe
Yasuyo Sakata
Takumi Masumoto
Kohei Akazawa
Haruhiko Sugino
Naoki Amada
Satoshi Ohashi
Tomoichi Shinohara
Hirofumi Sasaki
Chisako Morita
Junko Yamashita
Satoko Nakajima
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Abstract

de pirrolidina de fórmula general (1):**Fórmula** o una sal del mismo, en la que R102 es (1) un grupo fenilo, y el grupo (1) puede presentar uno o más sustituyentes seleccionados de entre los siguientes (1-1) a (1-33) y (1-35)en el anillo fenilo: (1-1) átomos de halógeno, (1-2) grupos alquiltio C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, (1-4) grupos alcoxi C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, (1-5) grupo nitro, (1-6) grupos alcoxicarbonilo C1-6, (1-7) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6, (1-8) grupos alquilsulfonilo C1-6, (1-9) grupo ciano, (1-10) grupo carboxi, (1-11) grupo hidroxi, (1-12) grupos tienilo, (1-13) grupos oxazolilo, (1-14) grupos naftilo, (1-15) grupo benzoilo, (1-16) grupos fenoxi sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno en el anillo fenilo, (1-17) grupos fenil-alcoxi C1-6, (1-18) grupos alcanoilo C1-6, (1-19) grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con entre uno y cinco sustituyentesseleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alcoxi C1-6, grupo ciano, gruposalcanoilo C1-6 y grupos alquilo C1-6, (1-20) grupos fenilalquilo C1-6, (1-21) grupos cianoalquilo C1-6, (1-22) grupos sulfonilo sustituidos con un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, conteniendo el grupoheterocíclico en el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste ennitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

Compuestos 3-aminopirrolidina N,N-sustituidos útiles como inhibidores de la recaptación de monoaminas.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de pirrolidina
Antecedentes de la invención
En los organismos tres tipos de monoamina, conocidas como serotonina, norepinefrina y dopamina actúan como neurotransmisores. Por lo tanto, los productos farmacéuticos que presentan un efecto inhibidor de la recaptación de monoaminas se utilizan ampliamente como productos farmacéuticos terapéuticos para enfermedades de los sistemas nerviosos central y periférico.
Muchos de los productos farmacéuticos utilizados hasta hoy para el tratamiento de la depresión inhiben selectivamente la recaptación de la norepinefrina o de la serotonina. Entre los ejemplos de estos productos farmacéuticos se incluyen la imipramina (un antidepresivo de primera generación), la maprotilina (un antidepresivo de segunda generación), inhibidores selectivos de la captación de la serotonina tales como la fluoxetina (ISRS, antidepresivos de tercera generación), inhibidores de la recaptación de la serotonina y/o de la norepinefrina tales como la venlafaxina (IRSN, antidepresivos de cuarta generación) y similares (ver Sadanori Miura, Rinshoseishinyakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology 3:311-318, 2000).
Sin embargo, se requieren por lo menos tres semanas para que estos productos farmacéuticos muestren sus efectos terapéuticos y, además, estos productos farmacéuticos no consiguen efectos suficientes en aproximadamente el 30% de los pacientes que sufren depresión (ver Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology 375:31-40, 2001).
La patente US nº 6.153.626 se refiere a compuestos heterocíclicos nitrogenados de 5 a 7 elementos que presentan un grupo amino con dos residuos aromáticos. Los compuestos son ligandos de receptores de opioides y pueden utilizarse terapéuticamente, en particular en el control del dolor.
Codd E. et al., American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics 274(3):1263-1270, 1995, examina el efecto de determinados opioides sobre la recaptación de las monoaminas serotonina (5-HT) y la norepinefrina (NE). Se ha encontrado que algunos opioides presentan una acción inhibidora de la recaptación de monoaminas, mientras que otros no presentan este efecto.
Exposición de la invención
Un objetivo de la invención es proporcionar una preparación farmacéutica que presenta un espectro terapéutico más amplio que los antidepresivos conocidos y que sea capaz de mostrar efectos terapéuticos suficientes tras la administración a corto plazo.
Los presentes inventores han llevado a cabo amplias investigaciones para conseguir el objetivo anteriormente indicado y han encontrado que puede utilizarse un compuesto de pirrolidina representado por la fórmula (1) para producir dicha preparación farmacéutica deseada. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en este resultado.
La presente invención proporciona un compuesto de pirrolidina, una composición que comprende dicho compuesto, un agente que comprende dicho compuesto, un uso de dicho compuesto, un método para el tratamiento de un trastorno y un procedimiento para producir dicho compuesto, tal como se indica en los ítems 1 a 10, a continuación:
ítem 1: compuesto de pirrolidina de fórmula general (1):
o una sal del mismo, en el que R102 es (1) un grupo fenilo,
y el grupo (1) puede presentar uno o más sustituyentes seleccionados de entre (1-1) y (1-33) y (1-35), a
continuación, en el anillo fenilo:
(1-1) átomos de halógeno,
(1-2) grupos alquiltio C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-4) grupos alcoxi C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
(1-5) grupo nitro,
(1-6) grupos alcoxicarbonilo C1-6,
(1-7) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6,
(1-8) grupos alquilsulfonilo C1-6,
(1-9) grupo ciano,
(1-10) grupo carboxi,
(1-11) grupo hidroxi,
(1-12) grupos tienilo,
(1-13) grupos oxazolilo,
(1-14) grupos naftilo,
(1-15) grupo benzoilo,
(1-16) grupos fenoxi sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno en el anillo fenilo,
(1-17) grupos fenil-alcoxi C1-6,
(1-18) grupos alcanoilo C1-6, (1-19) grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alcoxi C1-6, grupo ciano, grupos alcanoilo C1-6 y grupos alquilo C1-6,
(1-20) grupos fenilalquilo C1-6,
(1-21) grupos cianoalquilo C1-6,
(1-22) grupos sulfonilo sustituidos con grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, conteniendo el grupo
heterocíclico en el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, (1-23) grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el anillo tiazol, (1-24) grupos imidazolilo, (1-25) grupos aminoalquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el grupo amino, (1-26) grupos pirrolidinil-alcoxi C1-6, (1-27) grupos isoxazolilo, (1-28) grupos cicloalquilcarbonilo, (1-29) grupos naftiloxi, (1-30) grupos piridilo,
(1-31) grupos furilo,
(1-32) grupo feniltio,
5 (1-35) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando sustituido opcionalmente el grupo heterocíclico con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo, grupos alquilo C1-6, grupos alcanoilo C1-6, grupos fenilalquilo C1-6, grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a tres
10 elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-6, y grupos piridilo, y
R101
es 15 (1) un grupo fenilo, y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno a tres sustituyentes seleccionados de entre los grupos (1-1) a (1-32) y (1-35), 20 con la condición de que R101 y R102 no sea simultáneamente fenilo no sustituido. Ítem 2: un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 1, en el que: R101
es: 25
(1) un grupo fenilo, y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (1-1) átomos de halógeno y (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de 30 halógeno.
Ítem 3: un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 2, en el que: R102
es: 35
(1) un grupo fenilo,
y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno a tres sustituyentes seleccionados de entre los grupos (1-1) a (1-33) y (1-35) según se define en la reivindicación 1. 40 Ítem 4: un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 3, en el que:
R101
es: 45 un grupo monohalofenilo, un grupo dihalofenilo o un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6, R102
es:
50 (1) un grupo fenilo,
y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (1-1) átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, y (1-9) grupo ciano.
55 Ítem 5: un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 4 seleccionado de entre el grupo que consiste en:
(4-clorofenil)fenil-(S)-pirrolidín-3-ilamina, 60 (4-fluorofenil)fenil-(S)-pirrolidín-3-ilamina,
(3,4-difluorofenil)fenil-(S)-pirrolidín-3-ilamina,
65 bis-(4-fluorofenil)-(S)-pirrolidín-3-ilamina, (3,4-difluorofenil)-(4-fluorofenil)-(S)-pirrolidín-3-ilamina,
(3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidín-3-il-p-tolilamina,
5 4-[(S)-(4-fluoro-3-metilfenil)pirrolidín-3-ilamino]-benzonitrilo, y
bis-(3-fluorofenil)-(S)-pirrolidín-3-ilamina.
Ítem 6: composición farmacéutica que comprende un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del 10 mismo según el Ítem 1 a modo de principio activo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Ítem 7: un agente profiláctico y/o terapéutico para trastornos causados por una neurotransmisión reducida de la serotonina, la norepinefrina o la dopamina, que comprende a modo de principio activo un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según el Ítem 1.
15 Ítem 8: un agente profiláctico y/o terapéutico según el Ítem 7, en el que el trastorno se selecciona de entre el grupo que consiste en hipertensión, depresión, trastornos de ansiedad, miedo, síndrome de estrés postraumático, síndrome de estrés agudo, trastorno de personalidad por evitación, trastorno dismórfico corporal, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas del alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital,
20 nicotina y benzodiacepinas, cefalea en racimo, migraña, trastorno de dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, trastornos endocrinos, espasmo vascular, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, síndrome negativo de la esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH),
25 hemicránea paroxística crónica, fatiga crónica, cataplexia, síndrome de la apnea del sueño y cefalea.
Ítem 9: un agente profiláctico y/o terapéutico según el Ítem 7, en el que el trastorno se selecciona de entre el grupo que consiste en:
30 depresiones seleccionadas de entre el grupo que consiste en depresión mayor, trastorno bipolar 1, trastorno bipolar 2, episodio mixto, trastornos distímicos, ciclador rápido, depresión atípica, trastornos afectivos estacionales, depresión postparto, depresión menor, trastorno depresión breve recurrente, depresión intratable/depresión crónica, depresión doble, trastornos del humor inducidos por el alcohol, trastorno mixto ansioso-depresivo, depresiones inducidas por diversos trastornos físicos seleccionados de entre el grupo que consiste en enfermedad de Cushing,
35 hipotiroidismo, síndrome de hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, síndrome de amenorrea durante la lactancia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, sangrado intracerebral, diabetes, síndrome de fatiga crónica y cánceres, depresión en la adultez intermedia, depresión senil, depresión de niños y adolescentes, depresión inducida por interferones, depresión inducida por trastorno de la adaptación y ansiedad inducida por neuropatía seleccionada de entre el grupo que consiste en traumatismo cefálico, infección cerebral y lesión del oído
40 interno.
Ítem 10: un procedimiento para producir un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1):
o una sal del mismo, en el que R101 y R102 se han definido anteriormente, en el Ítem 1,
comprendiendo el procedimiento: 50 (1) someter un compuesto de fórmula general (2):
en la que R101 y R102 han sido definidos anteriormente, en el Ítem 1, y R112 es un grupo protector de amino, a una reacción de eliminación para eliminar el grupo protector de amino.
A continuación se proporcionan ejemplos específicos de grupos de fórmula general (1).
Entre los ejemplos de átomos de halógeno se incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
Entre los ejemplos de grupos alquiltio C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno se incluyen grupos alquiltio C1-6 lineales o ramificados sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno, tales como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, sec-butiltio, n-pentiltio, isobutiltio, terc-butiltio, sec-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, n-hexiltio, isohexiltio, 3-metilpentiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, clorometiltio, bromometiltio, fluorometiltio, yodometiltio, difluorometiltio, dibromometiltio, 2-cloroetiltio, 2,2,2trifliuoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, 3-cloropropiltio, 2,3-dicloropropiltio, 4,4,4-triclorobutiltio, 4-fluorobutiltio, 5cloropentiltio, 3-cloro-2-metilpropiltio, 5-bromohexiltio, 5,6-dibromohexiltio, etc.
Entre los ejemplos de grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno se incluyen grupos alquilo C1-6 lineales o ramificados sustituidos opcionalmente con uno a cuatro átomos de halógeno, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, nhexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, trifluorometilo, triclorometilo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo, difluorometilo, dibromometilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4,4,4-triclorobutilo, 4-fluorobutilo, 5-cloropentilo, 3-cloro-2-metilpropilo, 5-bromohexilo, 5,6-dibromohexilo, 1,1,2,2tetrafluoroetilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos alcoxi C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno se incluyen grupos alcoxi C1-6 lineales o ramificados sustituidos opcionalmente con uno a cuatro átomos de halógeno, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi , 3-metilpentiloxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, clorometoxi, bromometoxi, fluorometoxi, yodometoxi, difluorometoxi, dibromometoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2,3dicloropropoxi, 4,4,4-triclorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 5-cloropentiloxi, 3-cloro-2-metilpropoxi, 5-bromohexiloxi, 5,6dibromohexiloxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, etc.
Entre los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo C1-6 se incluyen grupos alcoxicarbonilo en los que la fracción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, npentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, isohexiloxicarbonilo, 3-metilpentiloxicarbonilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos alquilo C1-6 se incluyen grupos alquilo C1-6 lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos de alcanoilo inferior se incluyen un grupo alcanoilo C1-6 lineal o ramificado, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, terc-butilcarbonilo, hexanoilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos alquilsulfonilo C1-6 se incluyen grupos alquilsulfonilo C1-6 lineales o ramificados, tales
como
metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc
butilsulfonilo,
sec-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo,
isohexilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos fenoxi sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno en el anillo fenilo se incluyen fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 4-clorofenoxi, 2bromofenoxi, 3-bromofenoxi, 4-bromofenoxi, 2-yodofenoxi, 3-yodofenoxi, 4-yodofenoxi, 2,3-difluorofenoxi, 3,4difluorofenoxi, 3,5-difluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 2,6-difluorofenoxi, 2,3-diclorofenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 3,5diclorofenoxi, 2,4-diclorofenoxi, 2,6-diclorofenoxi, 3,4,5-trifluorofenoxi, 3,4,5-triclorofenoxi, 2,4,6-trifluorofenoxi, 2,4,6triclorofenoxi, 2-fluoro-4-bromofenoxi, 4-cloro-3-fluorofenoxi, 2,3,4-triclorofenoxi, etc.
Entre los ejemplos de grupos fenilalcoxi C1-6 se incluyen grupos fenilalcoxi en los que la fracción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, tal como benciloxi, 2-feniletoxi, 1-feniletoxi, 3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi, 5-fenilpentiloxi, 6-fenilhexiloxi, 1,1-dimetil-2-feniletoxi, 2-metil-3-fenilpropoxi, etc.
Entre los ejemplos de grupos fenilalquilo C1-6 se incluyen grupos fenilalquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 2-metil-3-fenilpropilo, 1,1-dimetil-2-feniletilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos cianoalquilo C1-6 se incluyen grupos cianoalquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo, 3-cianopropilo, 4-cianobutilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, 5-cianopentilo, 6-cianohexilo, 1-cianoisopropilo, 2-metil-3-cianopropilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el anillo tiazol se incluyen grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 lineales o ramificados en el anillo tiazol, tales como (2-, 4-, o 5-)tiazolilo, 2-metil-(4- o 5-)tiazolilo, 4-metil-(2- o 5-)tiazolilo, 2-metil-(4- o 5-)tiazolilo, 4-n-propilo-(2- o 5-)tiazolilo, 5-n-butil-(2- o 4-)tiazolilo, 2-n-pentil-(4- o 5-)tiazolilo, 4-n-hexilo-(2- o 5-)tiazolilo, 2,4dimetil-5-tiazolilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos aminoalquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en un grupo amino se incluyen grupos aminoalquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y que se encuentran sustituidos opcionalmente en un grupo amino con uno o dos grupos alquilo C1-6 lineales o ramificados, tales como aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 6aminohexilo, 1,1-dimetil-2-aminoetilo, 2-metil-3-aminopropilo, metilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3propilaminopropilo, 3-isopropilaminopropilo, 4-butilaminobutilo, 5-pentilaminopentilo, 6-hexilaminohexilo, 2dimetilaminoetilo, 2-diisopropilaminopropilo, 3-dimetilaminopropilo, diisopropilaminometilo, 3-diisopropilaminopropilo, (N-etil-N-propilamino)metilo, 2-(N-metil-N-hexilamino)metilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos de pirrolidinil-alcoxi C1-6 se incluyen grupos de pirrolidinil-alcoxi en los que la fracción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, tal como (1-, 2- o 3-)pirrolidinil-metoxi, 2-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]etoxi, 1-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]etoxi, 3-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]propoxi, 4-[(1-, 2-o 3-)pirrolidinil]butoxi, 5-[(1-, 2-o 3-)pirrolidinil]pentiloxi, 6-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]hexiloxi, 1,1-dimetil-2-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]etoxi, 2-metil-3-[(1-, 2- o 3-)pirrolidinil]propoxi, etc.
Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo se incluyen grupos cicloalquilo C3-8, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.
Entre los grupos cicloalquilcarbonilo se incluyen grupos cicloalquilcarbonilo, en los que la fracción cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-8, tal como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo, ciclooctilcarbonilo, etc.
Entre los grupos alcoxi C1-6 se incluyen grupo alcoxi C1-6 lineales o ramificados, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, 3metilpentiloxi, etc.
Entre los ejemplos de grupos alquiltio C1-6 se incluyen grupos alquiltio C1-6 lineales o ramificados, tales como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, sec-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, nhexiltio, isohexiltio, 3-metilpentiltio, etc.
Entre los ejemplos de grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-6 se incluyen grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-6 lineales o ramificados, tales como fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 3-butoxifenilo, 4-pentiloxifenilo, 4hexiloxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4,5trimetoxifenilo, 2-metoxi-4-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluroofenilo, 2-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-yodofenilo, 2bromofenilo, 4-bromofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2yodofenilo, 3-yodofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4-diyodofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos que contienen en el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre se incluyen pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo y pirazolidinilo.
Entre los ejemplos de los grupos heterocíclicos anteriormente indicados sustituidos con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo, grupos alquilo C1-6, grupos alcanoilo C1-6, grupos alquilo C1-6, grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-6, y grupos piridilo,
se incluyen los grupos heterocíclicos anteriormente indicados sustituidos con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en grupos oxo, grupos alquilo C1-6 lineales o ramificados, grupos alcanoilo C1-6 lineales o ramificados, grupos fenilalquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-6 lineales o ramificados, y grupos piridilo,
tales como 2-oxo-(1-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 2-oxo-(1-, 3-, 4-, 5- o 6-)piperazinilo, 4-metil-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4acetil(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4-etil-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 2-metil-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 2-metil-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-)piperidinilo, 2,4-dimetil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperidinilo, 3-metil-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 2,3,4-trimetil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperazinilo, 4-acetil-3-metil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperazinilo, 3-metil-(2-, 3-, 4-, 5- o 6-)morfolino, 2-acetil5 (2-, 3-, 4-, 5- o 6-)morfolino, 4-(2-feniletil)-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-, 2-, 3- o 4-)piperazinilo, 4-(4metoxifenil)-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4-[(2-, 3- o 4-)piridil]-(1-, 2-o 3-)piperazinilo, 4-fenil-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4-bencil-(1-, 2-o 3-)piperidinilo, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-, 2-o 3-)morfolino, 2-(4-metoxifenil)-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-[(2-, 3- o 4-)piridil]-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-fenil-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-fenil-3-metil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperazinilo, 4-[(2-, 3
10 o 4-)piridil]-2-acetil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperazinilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos cicloalquil-alquilo C1-6 se incluyen grupos cicloalquil-alquilo en los que la fracción cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-8 y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, tales como ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 3-ciclopentilpropilo, 4
15 ciclohexilbutilo, 5-cicloheptilpentilo, 6-ciclooctilhexilo, 1,1-dimetil-2-ciclohexiletilo, 2-metil-3-ciclopropilpropilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos alquiltio C1-6-alquilo C1-6 se incluyen grupos alquiltioalquilo en los que la fracción alquiltio es un grupo alquiltio C1-6 lineal o ramificado y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, tales como metiltiometilo, 2-metiltioetilo, 1-etiltioetilo, 2-etiltioetilo, 3-n-butiltiopropilo, 4-n-propiltiobutilo 1,1-dimetil-2
20 n-pentiltioetilo, 5-n-hexiltiopentilo, 6-metiltiohexilo, 1-etiltioisopropilo, 2-metil-3-metiltiopropilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos fenoxi-alquilo C1-6 se incluyen grupos fenoxialquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, tales como fenoximetilo, 1-fenoxietilo, 2-fenoxietilo, 3-fenoxipropilo, 2fenoxipropilo, 4-fenoxibutilo, 5-fenoxipentilo, 4-fenoxipentilo, 6-fenoxihexilo, 2-metil-3-fenoxipropilo, 1,1-dimetil-2
25 fenoxietilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos piridiloxi-alquilo C1-6 se incluyen grupos piridiloxialquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, tal como [2-, 3- o 4-]piridiloxi-metilo, 1-[2-, 3- o 4-]piridiloxi-etilo, 2-(2-, 3- o 4-)piridiloxi-etilo, 4-(2-, 3- o 4-)piridiloxi-butilo, 5-(2-, 3- o 4-)piridiloxi-pentilo, 4-(2-, 3- o 4-)piridiloxi-pentilo, 6-(2-, 3- o
30 4-)piridiloxi-hexilo, 2-metil-3-(2-, 3- o 4-)piridiloxi-propilo, 1,1-dimetil-2-(2-, 3- o 4-)piridiloxi-etilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos alquinilo C2-6 se incluyen grupos alquinilo C2-6 lineales o ramificados, tales como etinilo, (1- o 2-)propinilo, 1-metil-(1- o 2-)propinilo, 1-etil-(1- o 2-)propinilo, (1-, 2- o 3-)butinilo y (1-, 2-, 3- o 4-)pentinilo, (1-, 2-, 3-, 4- o 5-)hexinilo, etc.
35 Entre los ejemplos de grupos fenil-alquenilo C1-6 se incluyen grupos fenilalquenilo que contienen uno a tres dobles enlaces, en los que la fracción alquenilo es un grupo alquenilo C2-6 lineal o ramificado, tales como estirilo, 3-fenil-2propenilo (denominación trivial: cinamilo), 4-fenil-2-butenilo, 4-fenil-3-butenilo, 5-fenil-4-pentenilo, 5-fenil-3-pentenilo, 6-fenil-5-hexenilo, 6-fenil-4-hexenilo, 6-fenil-3-hexenilo, 4-fenil-1,3-butadienilo, 6-fenil-1,3,5-hexatrienilo, etc.
40 Entre los ejemplos de grupos cicloalquil-alquilo C1-6 se incluyen grupos cicloalquilalquilo, en los que la fracción cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-8 tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
45 Entre los ejemplos de grupos alquiltio C1-6-alquilo C1-6 se incluyen grupos alquiltio-alquilo en los que la fracción alquiltio es un grupo alquiltio C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos de alquilo inferior amino-sustituido sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos de
50 alquilo inferior en el grupo amino se incluyen grupos alquilo amino-sustituidos sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos de alquilo C1-6 lineal o ramificado en el grupo amino, en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupo fenoxi-alquilo C1-6 se incluyen grupos fenoxi-alquilo, en los que la fracción alquilo es un 55 grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos piridiloxi-alquilo C1-6 se incluyen grupos piridiloxi-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
60 Entre los ejemplos de grupos 1,2,3,4-tetrahidronaftil-alquilo C1-6 se incluyen grupos 1,2,3,4-tetrahidronaftil-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de imidazo[1,2-a]piridil-alquilo C1-6 se incluyen grupos imidazo[1,2-a]piridil-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
65 Entre los ejemplos de grupos de tiazolil-alquilo inferior se incluyen grupos tiazolil-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los grupos de tetrahidropiranil-alquilo C1-6 se incluyen los grupos tetrahidropiranil-alquilo en los que la fracción 5 alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos piperidil-alquilo C1-6 se incluyen grupos piperidil-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
10 Entre los ejemplos de grupos alquilo C1-6 sustituidos con difenil-alcoxi C1-6 se incluyen los grupos alquilo sustituidos con difenil-alcoxi en los que la fracción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos alquilo C1-6 sustituidos con alcoxicarbonilo C1-6 se incluyen grupos alquilo sustituidos 15 con alcoxicarbonilo en los que la fracción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos de fenilo inferior sustituidos con fenil-alcoxicarbonilo C1-6 se incluyen grupos alquilo sustituidos con fenil-alcoxicarbonilo en los que la fracción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado tal como 20 se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos alquilo C1-6 sustituidos con hidroxi se incluyen grupos alquilo sustituidos con hidroxi en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente que
25 presentan 1 a 3 grupos hidroxi, tales como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 4-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 2,2-dimetil-3-hidroxipropilo, 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos alcoxi C1-6-alquio C1-6 se incluyen grupos alcoxi-alquilo en los que la fracción alcoxi es
30 un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente, tal como metoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2etoxipropilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-propoxipropilo, 4-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 4etoxipentilo, 6-metoxihexilo, 2,2-dimetil-3-metoxipropilo, 1,1-dimetil-2-metoxietilo, etc.
35 Entre los ejemplos de grupos carboxi-alquilo C1-6 se incluyen grupos carboxi-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos alquilo C1-6 sustituidos con carbamoilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el grupo carbamoilo se incluyen grupos alquilo sustituidos con carbamoilo sustituidos opcionalmente 40 con uno o dos grupos de alquilo C1-6 lineal o ramificado en el grupo carbamoilo, en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos de morfolinil-carbonil-alquilo C1-6 se incluyen grupos morfolinilcarbonil-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
45 Entre los grupos benzoil-alquilo C1-6 se incluyen grupos benzoil-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos feniltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos feniltioalquilo en los que la fracción alquilo es un 50 grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos naftiltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos naftiltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
55 Entre los ejemplos de grupos cicloalquiltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos cicloalquiltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos piridiltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos piridiltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
60 Entre los ejemplos de grupos pirimidiniltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos pirimidiniltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos furiltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos furiltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un 65 grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos tieniltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos tieniltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos 1,3,4-tiadiazoliltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos 1,3,4-tiadiazoliltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos bencimidazoliltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos bencimidazoliltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos benzotiazoliltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos benzotiazoliltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos tetrazoliltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos tetrazoliltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos benzoxazoliltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos benzoxazoliltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos tiazoliltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos tiazoliltio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos imidazoliltio-alquilo C1-6 se incluyen grupos imidazolitio-alquilo en los que la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos alquiltio C1-6-alquilo C1-6 amino-sustituidos sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el grupo amino se incluyen grupos alquiltio-alquilo amino-sustituidos sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos de alquilo C1-6 lineal o ramificado en el grupo amino en los que la fracción alquiltio es un grupo alquiltio C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos alquiltio C1-6-alquilo C1-6 sustituidos con fenilo se incluyen grupos alquiltio-alquilo sustituidos con fenilo en los que la fracción alquiltio es un grupo alquiltio C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos alquiltio-alquilo C1-6 sustituidos con furilo se incluyen grupos alquiltio-alquilo sustituidos con furilo en los que la fracción alquiltio es un grupo alquiltio C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos alquiltio C1-6-alquilo C1-6 sustituidos con piridilo se incluyen grupos alquiltio-alquilo sustituidos con piridilo en los que la fracción alquiltio es un grupo alquiltio C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos alquiltio C1-6-alquilo C1-6 sustituidos con hidroxi se incluyen grupos alquiltio-alquilo sustituidos con hidroxi en los que la fracción alquiltio es un grupo alquiltio C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos alquiltio C1-6-alquilo C1-6 sustituidos con fenoxi se incluyen grupos alquiltio-alquilo sustituidos con fenoxi en los que la fracción alquiltio es un grupo alquiltio C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos de alquiltio C1-6-alquilo inferior se incluyen grupos alquiltio-alquilo sustituidos con alcoxicarbonilo en los que la fracción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente, la fracción alquiltio es un grupo alquiltio C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente y la fracción alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como se ha definido anteriormente.
Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen grupos de alquenilo C2-6 lineal o ramificado, tales como vinilo, 1-propenilo, alilo, 1-metilalilo, (1-, 2- o 3-)butenilo, (1-, 2-, 3- o 4-)pentenilo y (1-, 2-, 3-, 4- o 5-)hexenilo.
Entre los ejemplos de grupos dihidropiridilo se incluyen 1,2-dihidropiridilo, 3,4-dihidropiridilo y similares.
Entre los ejemplos de grupos de sulfonilo saturado sustituido con grupo heterocíclico de 5 a 7 elementos, conteniendo el grupo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en
nitrógeno, oxígeno y azufre, se incluyen pirrolidinilsulfonilo, piperazinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, morfolinosulfonilo, tiomorfolinosulfonilo, hompiperazinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, imidazolindilsulfonilo, tiazolidinilsulfonilo, isotiazolidinilsulfonilo, oxazolidinilsulfonilo, isoxazolidinilsulfonilo, isotiazolidinilsulfonilo, pirazolidinilsulfonilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos alcóxido C1-6 se incluyen grupos de alcóxido C1-6 lineal o ramificado, tales como metóxido, etóxido, etc.
Los compuestos de pirrolidina representados por la fórmula general (1) pueden producirse mediante diversos métodos, por ejemplo mediante un método según el Esquema de reacción 1 a continuación.
en el que R101 y R102 son tal como se ha definido anteriormente, y R112 es un grupo protector de amino.
El compuesto de pirrolidina (1) puede prepararse sometiendo un compuesto (2) a una reacción de eliminación para eliminar el grupo protector de amino.
Entre los ejemplos de grupos protectores de amino utilizables en la presente memoria se incluyen grupos alcoxicarbonilo C1-6, grupos alcanoilo C1-6, grupos ariloxi-carbonilo, grupos alquilo C1-6 sustituidos con arilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo C1-6 se incluyen grupos de alcoxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos alcanoilo C1-6 se incluyen grupos de alcanoilo C1-6 lineal o ramificado tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, terc-butilcarbonilo, hexanoilo, etc.
Entre los ejemplos de grupos ariloxicarbonilo se incluyen grupos de fenoxicarbonilo sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, grupos naftiloxicarbonilo sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, etc. Entre los ejemplos de sustituyentes para los grupos arilo se incluyen metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, n-hexilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 1,1dimetil-2-hidroxietilo, 5,5,4-trihidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 1-hidroxiisopropilo, 2-metil-3hidroxipropilo, trifluorometilo, triclorometilo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo, difluorometilo, dibromometilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4,4,4-triclorobutilo, 4-fluorobutilo, 5-cloropentilo, 3-cloro-2-metilpropilo, 5-bromohexilo, 5,6-diclorohexilo, 3-hidroxi-2-cloropropilo o grupos de alquilo C1-6 lineal o ramificado similares sustituidos opcionalmente con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y un grupo hidroxilo; metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, secbutoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi, 1-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2,3dihidroxipropoxi, 4-hidroxibutoxi, 1,1-dimetil-2-hidroxietoxi, 5,5,4-trihidroxipentiloxi, 5-hidroxipentiloxi, 6hidroxihexiloxi, 1-hidroxiisopropoxi, 2-metil-3-hidroxipropoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, clorometoxi, bromometoxi, fluorometoxi, yodometoxi, difluorometoxi, dibromometoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 4,4,4-triclorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 5-cloropentiloxi, 3-cloro-2-metilpropoxi, 5bromohexiloxi, 5,6-diclorhexiloxi, 3-hidroxi-2-cloropropoxi o grupos de alcoxi C1-6 lineal o ramificado similares sustituidos opcionalmente con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y un grupo hidroxilo; átomos de halógeno, tales como flúor, bromo, cloro y yodo, etc. En el caso de que se encuentren presentes dos o más sustituyentes, estos pueden ser iguales o diferentes.
Entre los ejemplos de grupos alquilo C1-6 sustituidos con arilo se incluyen bencilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 3fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 1,1-dimetil-2-feniletilo, 2-metil-3-fenilpropilo, a-naftilmetilo, �naftilmetilo, 2-(a-naftil)etilo, 1-(�-naftil)etilo, 3-(a-naftil)propilo, 4-(�-naftil)butilo, 5-(a-naftil)pentilo, 6-(�-naftil)hexilo, 4(�-naftil)hexilo, 1,1-dimetil-2-(a-naftil)etilo, 2-metil-3-(�-naftil)propilo, grupos de alquilo C1-6 lineal o ramificado sustituidos con fenilo sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes, o grupos de alquilo C1-6 lineal o
ramificado sustituidos con naftilo similares sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes. Entre los ejemplos de sustituyentes para los grupos arilo se incluyen metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, n-hexilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 5,5,4-trihidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 6hidroxihexilo, 1-hidroxiisopropilo, 2-metil-3-hidroxipropilo, trifluorometilo, triclorometilo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, yodometilo, difluorometilo, dibromometilo, 2-cloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4,4,4-triclorobutilo, 4-fluorobutilo, 5-cloropentilo, 3-cloro-2-metilpropilo, 5-bromohexilo, 5,6-diclorohexilo, 3-hidroxi-2-cloropropilo o grupos de alquilo C1-6 lineal o ramificado similares sustituidos opcionalmente con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y un grupo hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, hdiroximetoxi, 2hidroxietoxi, 1-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2,3-dihidroxipropoxi, 4-hidroxibutoxi, 1,1-dimetil-2-hidroxietoxi, 5,5,4trihidroxipentiloxi, 5-hidroxipentiloxi, 6-hidroxihexiloxi, 1-hidroxiisopropoxi, 2-metil-3-hidroxipropoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, clorometoxi, bromometoxi, fluorometoxi, yodometoxi, difluorometoxi, dibromometoxi, 2-cloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 4,4,4-triclorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 5cloropentiloxi, 3-cloro-2-metilpropoxi, 5-bromohexiloxi, 5,6-diclorohexiloxi, 3-hidroxi-2-cloropropoxi, o grupos de alcoxi C1-6 lineal o ramificado similares sustituidos opcionalmente con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y un grupo hidroxilo, átomos de halógeno tales como flúor, bromo, cloro y yodo, etc. En el caso de que se encuentren presentes dos o más sustituyentes, estos pueden ser iguales o diferentes.
La reacción para producir el compuesto (1) a partir del compuesto (2) se lleva a cabo en un solvente adecuado o sin solvente en presencia de un compuesto ácido o básico. Esta reacción se denomina en lo sucesivo "Reacción A".
Entre los ejemplos de solventes útiles se incluyen agua, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol y terc-butanol, cetonas tales como acetona y metiletilcetona, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima, ácidos alifáticos tales como ácido acético y acido fórmico, ésteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; dimetilsulfóxido; triamida hexametilfosfórica, y mezclas de dichos solventes.
Entre los ejemplos de ácidos útiles se incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido ptoluenosulfónico.
Entre los compuestos básicos útiles se incluyen carbonatos tales como carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico, e hidróxidos metálicos tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio e hidróxido de litio.
Un compuesto ácido o básico habitualmente se utiliza en una cantidad de por lo menos 1 mol, y preferentemente de entre 1 y 10 moles por cada mol de compuesto (2). Sin embargo, también puede utilizarse un ácido en amplio exceso respecto al compuesto (2).
La reacción ventajosamente se produce a una temperatura de entre 0ºC y 200ºC, y preferentemente de entre 0ºC y 150ºC, y habitualmente finaliza en 10 minutos a 30 horas.
En el caso de que R112 del compuesto (2) sea un grupo alquilo inferior sustituido con arilo, también resulta posible producir el compuesto (1) mediante la reducción de dicho compuesto (2).
La reacción de reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica en un solvente adecuado en presencia de un catalizador.
Entre los ejemplos de solventes útiles se incluyen agua, ácido acético, alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol, hidrocarburos tales como n-hexano y ciclohexano, éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico y dimetil-éter de etilenglicol, ésteres tales como acetato de etilo y acetato de metilo, solventes polares apróticos tales como dimetilformamida, y mezclas de dichos solventes.
Entre los ejemplos de catalizadores útiles se incluyen paladio, negro de paladio, carbono de paladio, platino, óxido de platino, cromito de cobre, níquel de Raney y mezclas de los mismos. Un catalizador preferentemente se utiliza en una cantidad de entre 0,02 y 1 vez el peso del compuesto (2).
La temperatura de reacción para la reacción de reducción habitualmente es de entre -20ºC y 100ºC, y preferentemente de entre 0ºC y 80ºC, y la presión de hidrógeno habitualmente es de entre 1 y 10 atm. La reacción habitualmente finaliza en 0,5 a 20 horas.
En el caso de que R112 del compuesto (2) sea un grupo alquilo inferior sustituido con arilo, el compuesto (2) puede hacerse reaccionar para formar el compuesto (1) mediante las etapas de (i) tratar el compuesto (2) con un agente desalquilante en un solvente adecuado, e (ii) calentar el compuesto resultante en un solvente adecuado.
El solvente para la utilización en la reacción de la etapa (i) puede ser el mismo que cualquier solvente utilizado para la reacción (A).
Entre los ejemplos de agentes desalquilantes útiles se incluyen ésteres fórmicos tales como cloroformato de 1cloroetilo, cloroformato de etilo y cloroformato de terc-butilo. Habitualmente se utiliza un agente desalquilante en una cantidad de por lo menos 1 mol de compuesto (2) y preferentemente de entre 1 mol y 10 moles, por cada mol de compuesto (2).
La reacción ventajosamente se produce habitualmente a una temperatura de entre 0ºC y 150ºC, y preferentemente de entre la temperatura ambiente y 100ºC, y habitualmente se completa en 1 a 25 horas.
Entre los ejemplos de solventes para la utilización en la etapa (ii) se incluyen alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol. El calentamiento se lleva a cabo habitualmente a una temperatura de entre 0ºC y 150ºC, y preferentemente de entre la temperatura ambiente y 100ºC durante 1 a 10 horas.
El compuesto de fórmula general (2) utilizado como material de partida puede producirse con facilidad, por ejemplo mediante el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 2:
en el que R101, R102 y R112 son iguales a los indicados anteriormente.
La reacción del compuesto (3) con el compuesto (4) se lleva a cabo, por ejemplo, sin solvente o en un solvente adecuado en presencia de un agente reductor.
Para la reacción, el compuesto (4) habitualmente se utiliza en una cantidad de por lo menos 1 mol por cada mol de compuesto (3) y preferentemente equivalente a un gran exceso respecto al compuesto (3).
Entre los ejemplos de solventes útiles se incluyen agua, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol y etilenglicol; acetonitrilo; ácidos alifáticos tales como ácido fórmico y ácido acético; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono, y mezclas de dichos solventes.
Entre los ejemplos de agentes reductores se incluyen ácidos alifáticos tales como ácido fórmico; sales de metal alcalino de ácido alifático tales como formato sódico; agentes reductores hidruro tales como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, hidruro de aluminio-litio o mezclas de dichos agentes reductores hidruro; agentes reductores de hidrogenación catalítica tales como negro de paladio, carbono de paladio, óxido de platino, negro de platino y níquel de Raney.
En el caso de que se utilice como agente reductor un ácido alifático o una sal de metal alcalino de ácido alifático, una temperatura adecuada habitualmente es de entre la temperatura ambiente y aproximadamente 200ºC, y preferentemente de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 150ºC. La reacción habitualmente se completa en aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 10 horas. El ácido alifático o sal de metal alcalino de ácido alifático preferentemente se utiliza en un amplio exceso respecto al compuesto (3).
En el caso de que se utilice un agente reductor hidruro como agente reductor, una temperatura de reacción adecuada habitualmente es de entre -80ºC y 100ºC, y preferentemente de entre -80ºC y 70ºC. La reacción habitualmente finaliza en 30 minutos a 60 horas. El agente reductor hidruro habitualmente se utiliza en una cantidad de entre 1 y 20 moles por cada mol de compuesto (3), y preferentemente de 1 a 6 moles por cada mol de compuesto (3). Especialmente en el caso de que se utilice hidruro de aluminio-litio como agente reductor hidruro, resulta preferible utilizar como solventes éteres tales como el éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima, e hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, o mezclas de dichos solventes. Al sistema de
reacción puede añadirse una o más aminas tales como trimetilamina, trietilamina y N-etildiisopropilamina o tamices moleculares tales como tamices moleculares del tipo 3A (MS-3A) y tamices moleculares del tipo 4A (MS-4A).
En el caso de que se utilice un agente reductor de hidrogenación catalítica como agente reductor, la reacción habitualmente se lleva a cabo a una temperatura de entre -30ºC y 100ºC, y preferentemente de entre 0ºC y 60ºC, en una atmósfera de hidrógeno a una presión de entre aproximadamente la presión atmosférica y 10 atm, o en presencia de un donante de hidrógenos tal como ácido fórmico, formato amónico, ciclohexeno e hidrato de hidrazina. La reacción habitualmente finaliza en 1 a 12 horas. El agente reductor de hidrogenación catalítica habitualmente se utiliza en una cantidad de entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 40% en peso, y preferentemente de
en el que R101, R102 y R112 son como los indicados anteriormente; R113 representa un grupo alquilsulfoniloxi C1-6, un grupo fenilsulfoniloxi sustituido opcionalmente en el anillo fenilo con uno o más grupos alquilo C1-6, o un átomo de halógeno.
El gurpo alquilsulfoniloxi C1-6 es un grupo que consiste en un grupo alquilo C1-6 y un grupo sulfoniloxi, entre los ejemplos de los cuales se incluyen metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi, butanosulfoniloxi, pentanosulfoniloxi y hexanosulfoniloxi.
Entre los ejemplos de grupos fenilsulfoniloxi sustituidos opcionalmetne en el anillo fenilo con uno o más grupos alquilo C1-6 se encuentran los grupos de benceno-sulfoniloxi que pueden encontrarse sustituidos con uno a tres grupos de alquilo C1-6 lineal o ramificado, tales como bencenosulfoniloxi, o-toluenosulfoniloxi, m-toluenosulfoniloxi, ptoluenosulfoniloxi, 2-etilbencenosulfoniloxi, 3-etilbencenosulfoniloxi, 4-etilbencenosulfoniloxi, 2propilbencenosulfoniloxi, 3-propilbencenosulfoniloxi, 4-propilbencenosulfoniloxi, 2,3-dimetilbencenosulfoniloxi, 2,4dimetilbencenosulfoniloxi y 2,4,6-trimetilbencenosulfoniloxi.
Entre los ejemplos de átomos de halógeno se incluyen los átomos de flúor, bromo, cloro y yodo.
La reacción del compuesto (4) con compuesto (5) se lleva a cabo en un solvente adecuado en presencia de un compuesto básico.
Entre los ejemplos de solventes inertes útiles se incluyen agua, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 2-metoxietanol, monoglima y diglima, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, y etilenglicol, ácidos alifáticos tales como ácido acético, ésteres tales como acetato de etilo y acetato de metilo, cetonas tales como acetona y metiletilcetona; acetonitrilo, piridina, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y hexametilfosforamida, y mezclas de dichos solventes.
Entre los ejemplos de compuestos básicos se incluyen carbonatos tales como carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y carbonato de cesio, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de calcio, fosfatos tales como fosfato potásico y fosfato sódico, hidruros de metal alcalino tales como hidruro sódico e hidruro potásico, metales alcalinos tales como potasio y sodio; amida sódica; alcoholatos de metal, tales como metilato sódico, etilato sódico y n-butóxido sódico, terc-butóxido sódico y terc-butóxido potásico, bases orgánicas tales como piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), y mezclas de dichos compuestos básicos.
El compuesto (5) habitualmente se utiliza en una cantidad de por lo menos 0,1 moles por cada mol de compuesto (4), y preferentemente de entre 0,1 y 10 moles por cada mol de compuesto (4).
Habitualmente se utiliza un compuesto básico en una cantidad de por lo menos 1 mol por cada mol de compuesto (4), y preferentemente de entre 1 y 10 moles por cada mol de compuesto (4).
Para la reacción, puede utilizarse el compuesto (4) en un amplio exceso en lugar de añadir un compuesto básico.
5 Puede añadirse uno o más compuestos halógenos de metal alcalino, tales como yoduro sódico y yoduro potásico, al sistema de reacción.
La reacción habitualmente se lleva a cabo a una temperatura de entre 0ºC y 200ºC, y preferentemente de entre 0ºC 10 y 150ºC, y habitualmente se completa en 5 minutos a 80 horas.
en la que R101, R102 y R112 son iguales a los indicados anteriormente, y X representa un átomo de halógeno.
15 La reacción entre los compuestos (6) y (7) y la reacción entre los compuestos (8) y (9) se lleva a cabo bajo las mismas condiciones que en la reacción entre los compuestos (5) y (4) mostrada en el Esquema de reacción 3.
En el caso de que R101 o R102 del compuesto (6) representen cualquiera de los grupos mostrados en (1) a (14), (17)
20 a (32) y (40) a (50), la reacción entre el compuesto (6) y el compuesto (7) se lleva a cabo en un solvente adecuado en presencia de un compuesto básico y catalizador. De manera similar, en el caso de que R101 o R102 del compuesto
(8) represente cualquiera de los grupos mostrados en (1) a (14), (17) a (32) y (40) a (50), la reacción entre el compuesto (8) y el compuesto (9) se lleva a cabo en un solvente adecuado en presencia de un compuesto básico y catalizador.
25 Cada uno de entre el solvente y el compuesto básico para la utilización en la reacción puede ser igual a los utilizados para la reacción entre los compuestos (5) y (4) mostrada en el Esquema de reacción 3.
Entre los ejemplos de catalizadores se incluyen compuestos de paladio tales como acetato de paladio, bis(tributil
30 estaño)/bis(dibencilidenacetona)paladio, yoduro de cobre/2,2'-bipiridilo, bis(dibencilidenacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocén]dicloropaladio (II) y tetracis(trifenilfosfina)paladio, compuestos binaftilo tales como R-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo [R-BINAP], S-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftilo [S-BINAP] y RAC-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (RAC-BINAP), compuestos de xanteno tales como 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, boratos tales como tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, 2,2-bis(difenil
35 imidazolidinilideno) y mezclas de los mismos.
Habitualmente se utiliza un compuesto básico en una cantidad de por lo menos 0,5 moles por cada mol de compuesto (6) o (8), y preferentemente de entre 0,5 y 40 moles por cada mol de compuesto (6) o (8).
40 Puede utilizarse un catalizador en una cantidad catalítica habitual para el compuesto (6) o (8).
Los compuestos (7) y (9) habitualmente se utilizan en cantidades de por lo menos 0,5 moles por cada mol de los compuestos (6) y (8), respectivamente, y preferentemente de entre 0,5 y 3 moles por cada mol de los compuesto (6) y (8).
45 Dichas reacciones ventajosamente se producen habitualmente a una temperatura de entre la temperatura ambiente y 200ºC, y preferentemente de entre la temperatura ambiente y 150ºC, y habitualmente se completan en 0,5 a 20 horas.
50 En el caso de que R101 o R102 del compuesto (6) represente cualquiera de los grupos mostrados en (1) a (14), (17) a
(32) y (40) a (50), la reacción entre el compuesto (6) y el compuesto (7) se lleva a cabo en un solvente adecuado en presencia de un compuesto básico, yoduro de cobre y etilenglicol. De manera similar, en el caso de que R101 o R102 del compuesto (8) represente cualquiera de los grupos mostrados en (1) a (14), (17) a (32) y (40) a (50), la reacción entre el compuesto (8) y el compuesto (9) se lleva a cabo en un solvente adecuado en presencia de un compuesto
55 básico, yoduro de cobre y etilenglicol.
Cada uno de entre el solvente y el compuesto básico para la utilización en la reacción es igual a los utilizados para la reacción entre los compuestos (5) y (4) mostrados en el Esquema de reacción 3.
5 Cada uno de entre yoduro de cobre y etilenglicol pueden utilizarse habitualmente en una cantidad de entre 0,01 y 3 moles, y preferentemente de entre 0,05 y 1 mol, por cada mol de compuesto (6) o (7).
Los compuestos (7) y (9) habitualmente se utilizan en cantidades de por lo menos 1 mol por cada mol de los compuestos (6) y (8), respectivamente, y preferentemente de entre 1 y 2 moles por cada mol de los compuestos (6) 10 y (8).
Dichas reacciones ventajosamente se producen habitualmente a una temperatura de entre la temperatura ambiente y 200ºC, y preferentemente de entre la temperatura ambiente y 150ºC, y habitualmente se completan en 0,5 a 50 horas.
15 En el caso de que R101 o R102 del compuesto (6) represente cualquiera de los grupos mostrados en (1) a (14), (17) a
(32)
y (40) a (50), la reacción entre el compuesto (6) y el compuesto (7) se lleva a cabo en un solvente adecuado en presencia de un compuesto silano, tal como bis(trimetilsilil)amida sódica. De manera similar, en el caso de que R101
o R102 del compuesto (8) represente cualquiera de los grupos mostrados en (1) a (14), (17) a (32) y (40) a (50), la
20 reacción entre el compuesto (8) y el compuesto (9) se lleva a cabo en un solvente adecuado en presencia de un compuesto silano tal como bis(trimetilsilil)amida sódica.
El solvente para la utilización en la reacción puede ser el mismo utilizado para la reacción entre los compuestos (5) y
(4) mostrada en el Esquema de reacción 3.
25 Habitualmente se utiliza un compuesto silano en una cantidad de entre 0,1 y 3 moles, y preferentemente de entre 0,1 y 2 moles, por cada mol de compuesto (6) o (7).
Los compuestos (7) y (9) habitualmente se utilizan en cantidades de por lo menos 1 mol por cada mol de los 30 compuestos (6) y (8), respectivamente, y preferentemente de entre 1 y 2 moles por cada mol de los compuestos (6) y (8).
Dichas reacciones ventajosamente se producen habitualmente a una temperatura de entre 0ºC y 200ºC, y preferentemente de entre 0ºC y 150ºC, y habitualmente finaliza en 0,5 a 20 horas.
35 Según el tipo de compuesto (7) utilizado, la reacción entre el compuesto (6) y el compuesto (7) produce, en lugar de compuesto (8), el compuesto (10) mostrado a continuación:
en el que R101 y R112 son iguales a los indicados anteriormente.
45 en el que R101 y X son iguales a los indicados anteriormente; R108 representa cualquiera de los grupos mostrados en (1-1) a (1-37) tal como se define en la fórmula general (1); R110 y R111 se encuentran unidos entre sí formando,
conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, grupos heterocíclicos saturados que contienen un átomo de nitrógeno de 5 a 7 elementos, los cuales pueden presentar un heteroátomo seleccionado de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituyendo opcionalmente el grupo heterocíclico con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo, grupos alquilo C1-6, grupos alcanoilo C1-6, grupos fenilalquilo C1-6, grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos de alcoxi inferior, y grupos piridilo,
y b' representa un número entero entre 0 y 3.
Entre los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados que contienen un átomo de nitrógeno de 5 a 7 elementos que pueden presentar un heteroátomo seleccionado de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre se incluyen pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo y pirazolidinilo.
Entre los ejemplos de los grupos heterocíclicos anteriormente indicados sustituidos con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo, grupos de alquilo inferior, grupos de alcanoilo inferior, grupos de fenilalquilo inferior, grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-6, y grupos piridilo,
se incluyen los grupos heterocíclicos anteriormente indicados sustituidos con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en grupos oxo, grupos de alquilo C1-6 lineal o ramificado, grupos de alcanoilo C1-6 lineal o ramificado, grupos fenilalquilo en los que la fracción alquilo es un grupo de alquilo C1-6 lineal o ramificado; grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos de alcoxi C1-6 lineal o ramificado, y grupos piridilo,
tales como 2-oxo-(1-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 2-oxo-(1-, 3-, 4-, 5- o 6-)piperazinilo, 4-metil-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4acetil-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4-etil-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 2-metil-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 2-metil-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-)piperidinilo, 2,4-dimetil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperidinilo, 3-metil-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 2,3,4-trimetil(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperazinilo, 4-acetil-3-metil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperazinilo, 3-metil-(2-, 3-, 4-, 5- o 6-)morfolino, 2acetil-(2-, 3-, 4-, 5- o 6-)morfolino, 4-(2-feniletil)-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-, 2-, 3- o 4-)piperazinilo, 4-(4-metoxifenil)-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4-[(2-, 3- o 4-)piridil]-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4-fenil-(1-, 2- o 3-)piperazinilo, 4-bencil-(1-, 2-o 3-)piperidinilo, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-, 2-o 3-)morfolino, 2-(4-metoxifenil)-(1-, 2-, 3-, 4- o 5-)pirrolidinilo, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-[(2-, 3- o 4-)piridil]-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-fenil-(1-, 2- o 3-)piperidinilo, 4-fenil-3-metil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperazinilo, 4-[(2-, 3
o 4-)piridil]-2-acetil-(1-, 2-, 3-, 5- o 6-)piperazinilo, etc.
La reacción entre el compuesto (11) y el compuesto (12) se lleva a cabo bajo las mismas condiciones que en la reacción entre los compuestos (6) y (7) mostrada en el Esquema de reacción 4.
en el que R101, R108, b' y X son iguales a los indicados anteriormente.
El compuesto (14) se produce mediante la reacción de compuesto (11) con un compuesto de cianuro de metal en un solvente adecuado en presencia de un catalizador.
Entre los ejemplos de compuestos de cianuro de metal se incluyen cianuro sódico, cianuro potásico, cianuro de cinc, cianuro de cobre, etc.
Cada uno de entre el solvente y el catalizador para la utilización en la reacción puede ser igual a los utilizados para la reacción entre los compuestos (6) y (7) mostrada en el Esquema de reacción 4. El catalizador puede utilizarse en una cantidad catalítica habitual para el compuesto (11).
El compuesto cianuro de metal habitualmente se utiliza en una cantidad de por lo menos 1 mol por cada mol de compuesto (11), y preferentemente de entre 1 y 3 moles por cada mol de compuesto (11).
La reacción ventajosamente se produce habitualmente a una temperatura de entre la temperatura ambiente y 200ºC, y preferentemente de entre la temperatura ambiente y 150ºC, y habitualmente se completa en 0,5 a 20 horas.
10 en el que R101, R108, b' y X son iguales a los indicados anteriormente, y R114 representa cualquiera de los grupos mostrados en (1-3), (1-12), (1-14), (1-19), (1-23), (1-30) y (1-31) en la fórmula general (1).
La reacción entre el compuesto (11) y el compuesto (15) se lleva a cabo bajo condiciones iguales a las de la reacción entre los compuestos (6) y (7) mostrada en el Esquema de reacción 4. 15
en el que R101 y R112 son iguales a los indicados anteriormente; R115 representa un grupo fenilo, grupo fenilalquilo C1-6, grupo cicloalquilo, grupo cicloalquil-alquilo C1-6, grupo alquiltio C1-6-alquilo C1-6, grupo alquilo C1-6 amino20 sustituido sustituido opcionalmente en el grupo amino con uno o dos grupos alquilo C1-6, grupo fenoxialquilo C1-6 o
R116
grupo piridil-alquilo C1-6; y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6. R115 y R116 alternativamente pueden unirse entre sí para formar un grupo cicloalquilo, con la condición de que el número total de átomos de carbono de la parte CH(R116)(R115) en la cadena lateral -(R101)CH(R116)(R115) del compuesto (18) no exceda de 6.
25 La reacción entre el compuesto (8) y el compuesto (17) se lleva a cabo bajo condiciones iguales a las de la reacción entre los compuestos (3) y (4) mostrada en el Esquema de reacción 2, excepto en que se utiliza el compuesto (17) habitualmente en una cantidad de por lo menos 1 mol por cada mol de compuesto (8) y preferentemente de entre 1 y 5 moles por cada mol de compuesto (8).
30 en el que R101 y R112 son iguales a los indicados anteriormente, a' representa un número entero entre 0 y 4; R103 representa cualquiera de los grupos mostrados en (1-1) a (1-37) tal como se define en la fórmula general (1); R117 representa un grupo de alcoxicarbonilo inferior, y R118 representa un grupo carboxi.
5 El compuesto (20) se produce mediante la hidrólisis del compuesto (19).
La hidrólisis del compuesto (19) se lleva a cabo en un solvente adecuado o sin solvente en presencia de un compuesto ácido o básico.
10 Entre los ejemplos de solventes útiles se incluyen agua, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol y terc-butanol; cetonas tales como acetona y metiletilcetona; éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima; ácidos alifáticos tales como ácido acético y ácido fórmico; ésteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono; dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y hexametilfosfotriamida, y mezclas de dichos
15 solventes.
Entre los ácidos se incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácidos sulfónicos tales como ácido trifluoroacético y ácido p-toluenosulfónico. Dichos ácidos pueden utilizarse individualmente o en combinación.
20 Entre los ejemplos de compuestos básicos se incluyen carbonatos tales como carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalino-térreo tales como hidróxido de calcio, y otros compuestos básicos similares. Dichos compuestos básicos pueden utilizarse individualmente o en
25 combinación.
La reacción de hidrólisis ventajosamente se produce habitualmente a una temperatura de entre 0ºC y 200ºC, preferentemente de entre 0ºC y 150ºC, y habitualmente finaliza en 10 minutos a 30 horas.
30 El compuesto (19) se produce haciendo reaccionar el compuesto (20) con el compuesto mostrado en la fórmula general (21):
R119OH
(21)
35 en la que R119 representa un grupo alquilo C1-6.
Las condiciones habitualmente seleccionados para las reacciones de esterificación son aplicables a la reacción entre los compuestos (20) y (21). Por ejemplo, la reacción entre los compuestos (20) y (21) puede llevarse a cabo en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, o un agente halogenante tal como cloruro
40 de tionilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y tricloruro de fósforo. El compuesto (21) se utiliza en un amplio exceso respecto al compuesto (20). La reacción ventajosamente se produce habitualmente a una temperatura de entre 0ºC y 150ºC, y preferentemente de entre 50ºC y 100ºC, y habitualmente se completa en 1 a 10 horas.
45 en el que R101, R103, a' y R112 son iguales a los indicados anteriormente; R120 representa un grupo alquiltio C1-6, y R121 representa un grupo alquilsulfonilo C1-6.
La reacción para producir compuesto (23) a partir de compuesto (22) se lleva a cabo en un solvente adecuado en 50 presencia de un agente oxidante.
Entre los ejemplos de solventes útiles se incluyen agua, ácidos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético; alcoholes tales como metanol y etanol; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano, y mezclas de dichos solventes.
55 Entre los ejemplos de agentes oxidantes útiles se incluyen perácidos tales como ácido perfórmico, ácido peracético, ácido pertrifluoroacético, ácido peroxibenzoico, ácido m-cloroperoxibenzoico y ácido o-carboxiperoxibenzoico; peróxido de hidrógeno; metaperyodato sódico; dicromatos tales como ácido dicrómico, dicromato sódico y dicromato potásico; permanganatos tales como ácido permangánico, permanganato sódico y permanganato potásico; sales de
5 plomo tales como tetraacetato de plomo.
Habitualmente se utiliza un agente oxidante en una cantidad de por lo menos 2 moles por cada mol de compuesto
(22) y preferentemente de entre 2 y 4 moles por cada mol de compuesto (22).
10 La reacción habitualmente se lleva a cabo a una temperatura de entre -10ºC y 150ºC, preferentemente de entre
en el que R101 y R112 son iguales a los indicados anteriormente; R122 representa un grupo alquilo C1-6 que presenta
15 uno o más átomos de halógeno; R123 representa un grupo alquilo C1-6 amino-sustituido sustituido opcionalmente en el grupo amino con uno o dos grupos alquilo C1-6, y R123· representa un grupo amino sustituido opcionalmente en el grupo amino con uno o dos grupos alquilo C1-6.
La reacción entre el compuesto (24) y el compuesto (25) se lleva a cabo bajo las mismas condiciones que en la 20 reacción entre los compuestos (5) y (4) mostrada en el Esquema de reacción 3.
Los compuestos (7) y (9) utilizados como materiales de partida pueden producirse con facilidad, por ejemplo
25 en el que X es igual al indicado anteriormente, y R124 representa un grupo alquilo C1-6 que presenta uno o más átomos de halógeno.
La reacción entre el compuesto (27) y el compuesto (28) se lleva a cabo bajo las mismas condiciones que en la 30 reacción entre los compuestos (5) y (4) mostrada en el Esquema de reacción 3.
El compuesto (8) como material de partida puede producirse, por ejemplo, mediante el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 13, a continuación: en el que R103, a', X y R112 son iguales a los indicados anteriormente.
La reacción para producir compuesto (31) a partir de compuesto (30) se lleva a cabo, por ejemplo, sin solvente o en un solvente adecuado en presencia de un agente reductor.
5 Entre los ejemplos de solventes útiles se incluyen agua, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol y etilenglicol; acetonitrilo; ácidos alifáticos tales como ácido fórmico y ácido acético; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de
10 carbono, y mezclas de dichos solventes.
Entre los ejemplos de un agente reductor se incluyen agentes de reducción de hidrogenación catalítica tales como negro de paladio, carbono de paladio, óxido de platino, negro de platino y níquel de Raney, y similares.
15 Habitualmente se utiliza un agente de reducción de hidrogenación catalítica en una cantidad de entre 0,1% y 40% en peso, y preferentemente de entre 0,1% y 20% en peso de compuesto (30).
La reacción ventajosamente se produce mediante la adición de uno o más compuestos básicos tales como hidróxido sódico al sistema de reacción.
20 La reacción habitualmente se lleva a cabo a una temperatura de entre -30ºC y 100ºC, y preferentemente de entre 0ºC y 60ºC, en una atmósfera de hidrógeno de presión entre la atmosférica y 20 atm, y preferentemente de entre la presión atmosférica y 10 atm. La reacción habitualmente finaliza en 1 a 12 horas.
25 Los compuestos (3), (5) y (6) utilizados como materiales de partida pueden producirse fácilmente mediante, por
en el que R112 y X son iguales a los indicados anteriormente, y R125 representa un grupo oxo, un grupo representado 30 por R113, o un grupo amino, siendo R113 igual al indicado anteriormente.
La reacción entre los compuestos (32) y (33) se lleva a cabo bajo las mismas condiciones que en la reacción entre los compuestos (5) y (4) mostrada en el Esquema de reacción 3, anteriormente.
en el que R101, R102 y X son iguales a los indicados anteriormente.
40 La reacción del compuesto (35) con el compuesto (9) se lleva a cabo bajo condiciones iguales a las indicadas en relación a la reacción del compuesto (6) con el compuesto (7) mostrada en el Esquema de reacción 4.
Los compuestos (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) y (26), en cada uno de los cuales R112 es un átomo de
45 hidrógeno, pueden producirse mediante la sustitución de R112 por un átomo de hidrógeno en los compuestos (3), (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) y (24), los cuales se utilizan como materiales de partida en cada reacción mostrada en los Esquemas de reacción 2 a 11, utilizando el compuesto obtenido de esta manera como material de partida, y haciendo reaccionar el material de partida bajo las mismas condiciones que en las reacciones mostradas en los Esquemas de reacción 2 a 11.
En el caso de que se utilice una sustancia ópticamente activa como material de partida (compuestos (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) y (24)) en las reacciones mostradas en los Esquemas de reacción 3 a 11, los compuestos ópticamente activos (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) y (26) pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto bajo las mismas condiciones que en la reacción mostrada en los Esquemas de reacción 3 a 11.
También resulta posible producir compuesto (1) de la presente invención mediante la utilización de compuesto (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) o (26) producido en las reacciones de los Esquemas de reacción 2 a 11 como material de partida en la reacción del Esquema de reacción 1 sin aislamiento del mismo.
Cada uno de los compuestos objetivos obtenidos según el esquema de reacción anteriormente indicado puede aislarse y purificarse a partir de la mezcla de reacción mediante, por ejemplo, enfriamiento de la mezcla de reacción, realizando un procedimiento de aislamiento tal como filtración, concentración, extracción, etc., para separar un producto de reacción en bruto, sometiendo después el producto de reacción en bruto a un procedimiento de purificación estándar, tal como cromatografía de columna, recristalización, etc.
El compuesto de fórmula general (1) según la presente invención incluye estereoisómeros e isómeros ópticos de los mismos.
Entre los compuestos de partida y compuesto de pirrolidina objeto de la presente invención, aquellos que presentan uno o más grupos básicos pueden resultar adecuados para formar sales con ácidos farmacéuticamente aceptables comunes. Entre los ejemplos de estos ácidos se incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y otros ácidos inorgánicos; ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico y otros ácidos orgánicos, etc.
Entre los compuestos de partida y el compuesto de pirrolidina objeto de la presente invención, aquellos que presentan uno o más grupos ácidos pueden resultar adecuados para formar sales con compuestos básicos farmacéuticamente aceptables comunes. Entre los ejemplos de estos compuestos básicos se incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, etc.
Además, en cada una de las fórmulas generales se incluyen compuestos en la forma en que el solvato (por ejemplo hidrato, etanolato, etc.) ha sido añadido a los compuestos de partida y compuesto de la invención mostrados en cada una de las fórmulas de reacción.
Las preparaciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la presente invención como principio activo se explican posteriormente.
Dichas preparaciones farmacéuticas se obtienen mediante formulación del compuesto de la presente invención en preparaciones farmacéuticas estándares, utilizando diluyentes y/o excipientes utilizados típicamente, tales como rellenos, extensores, ligantes, agentes humectantes, desintegrantes, surfactantes, lubricantes, etc.
La forma de dichas preparaciones farmacéuticas puede seleccionarse de entre diversas formas según el propósito de la terapia. Entre los ejemplos típicos se incluyen tabletas, píldoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones (soluciones, suspensiones, etc.) y similares.
Para formar tabletas, puede utilizarse cualquier de entre diversos portadores conocidos, por ejemplo lactosa, azúcar blanco, cloruro sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y otros excipientes; agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, shellac, metilcelulosa, fosfato potásico, polivinilpirrolidona y otros ligantes; almidón seco, alginato sódico, agar en polvo, laminarán en polvo, hidrogenocarbonato sódico, carbonato de calcio, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, laurilsulfato sódico, monoglicéridos de ácido esteárico, almidón, lactosa y otros desintegrantes; azúcar blanco, estearina, manteca de cacao, aceites hidrogenados y otros inhibidores de desintegración; bases amónicas cuaternarias, laurilsulfato sódico y otros inductores de la absorción; glicerol, almidón y otros agentes humectantes; almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y otros adsorbentes; talco purificado, estearatos, ácido bórico en polvo, polietilenglicol y otros lubricantes, etc.
Dichas tabletas pueden recubrirse con materiales de recubrimiento típicos según resulte necesario, con el fin de preparar, por ejemplo, tabletas recubiertas de azúcar, tabletas recubiertas de gelatina, tabletas de recubrimiento entérico, tabletas recubiertas con película, tabletas bicapa o multicapa, etc.
Para formar píldoras, puede utilizarse cualquiera de entre diversos portadores conocidos, incluyendo, por ejemplo, glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín, talco y otros excipientes; goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina, etanol y otros ligantes; laminarán, agar y otros desintegrantes, etc.
Para formar supositorios, puede utilizarse cualquiera de entre diversos portadores conocidos, incluyendo, por ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glicéridos semisintéticos, etc.
Para formar una inyección, una solución, emulsión o suspensión se esteriliza y preferentemente se convierte en isotónica respecto a la sangre. Puede utilizarse cualquiera de entre diversos diluyentes ampliamente utilizados conocidos para preparar la solución, emulsión o suspensión. Entre los ejemplos de estos diluyentes se incluyen agua, etanol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, ésteres de ácido graso de polioxietilén-sorbitán, etc. En este caso, la preparación farmacéutica puede contener cloruro sódico, glucosa o glicerol en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica, y puede contener solubilizadores, tampones, agentes analgésicos típicos, etc., y además, en caso necesario, agentes colorantes, conservantes, saborizantes, agentes edulcorantes, etc., y/o otras medicinas.
La proporción del compuesto de la presente invención en la preparación farmacéutica no se encuentra limitada ya puede seleccionarse convenientemente de entre un amplio intervalo. Habitualmente resulta preferible que la preparación farmacéutica contenga el compuesto de la presente invención en una proporción de entre 1% y 70% en peso.
La vía de administración de la preparación farmacéutica de la presente invención no se encuentra limitada, y la preparación se administra por una vía adecuada a la forma de preparación, edad y sexo del paciente, estado de la enfermedad y otras condiciones. Por ejemplo, las tabletas, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas se administran por vía oral. Las inyecciones se administran por vía intravenosa individualmente o mezcladas con transfusiones por inyección típicas, tales como soluciones de glucosa, soluciones de aminoácidos o similares, o se administran individualmente por vía intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal, según resulte necesario. Los supositorios se administran por vía intrarrectal.
La dosis de la preparación farmacéutica se selecciona convenientemente según el método de utilización, edad y sexo del paciente, severidad de la enfermedad, y otras condiciones, y habitualmente es de entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, y preferentemente de entre 0,001 y 50 mg/kg de peso corporal/día, en una única dosis o en dosis divididas.
Debido a que la dosis varía según diversas condiciones, puede resultar necesaria una dosis más pequeña que el intervalo indicado anteriormente.
[Efecto de la invención]
El compuesto de pirrolidina de la presente invención presenta un efecto de inhibición de la recaptación de uno, dos o tres tipos de monoaminas (es decir, serotonina, norepinefrina y dopamina).
El compuesto de pirrolidina de la presente invención muestra una actividad inhibidora de la incorporación significativamente más potente de una de dichas tres monoaminas que los compuestos que es conocido que presentan actividad inhibidora de la incorporación de monoaminas en experimentos in vitro o ex vivo. En el estudio de microdiálisis, el compuesto de pirrolidina de la presente invención muestra además efectos significativamente más potentes de incremento de una de dichas tres monoaminas en el cerebro de rata que los compuestos que es conocido que presentan actividad inhibidora de la incorporación de monoaminas.
El compuesto de pirrolidina de la presente invención presenta un espectro más amplio para el tratamiento médico que los antidepresivos conocidos.
El compuesto de pirrolidina de la presente invención muestra suficientes efectos terapéuticos incluso tras la administración a corto plazo.
El compuesto de pirrolidina de la presente invención presenta una excelente biodisponibilidad, poca actividad inhibidora de enzimas metabólicos en el hígado, pocos efectos secundarios y es muy seguro.
El compuesto de pirrolidina de la presente invención muestra una potente actividad en un ensayo con ratones de natación forzada/suspensión de la cola, que se utiliza para el cribado para antidepresivos. El compuesto de pirrolidina de la presente invención muestra además una potente actividad en el ensayo en ratas de natación forzada, que se utiliza para el cribado para antidepresivos. El compuesto de pirrolidina de la presente invención muestra además una potente actividad en el modelo de hipotermia inducida por reserpina, que se utiliza para el cribado para antidepresivos.
El compuesto de pirrolidina de la presente invención muestra además una potente actividad en el ensayo en ratones de comportamiento de enterramiento de canicas y en un modelo de estrés por miedo condicionado, que son modelos de enfermedad relacionados con la ansiedad o el estrés.
El compuesto de pirrolidina de la presente invención presenta un efecto de inhibición de la recaptación de uno, dos o tres tipos de monoaminas (es decir, serotonina, norepinefrina y dopamina) y, por lo tanto, resulta eficaz para tratar diversos trastornos causados por una neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina.
Entre los ejemplos de dichas enfermedades se incluyen hipertensión, depresiones (por ejemplo depresión mayor, trastorno bipolar 1, trastorno bipolar 2, episodio mixto, trastornos distímicos, ciclador rápido, depresión atípica, trastornos afectivos estacionales, depresión postparto, depresión menor, trastorno depresión breve recurrente, depresión intratable/depresión crónica, depresión doble, trastornos del humor inducidos por el alcohol, trastorno mixto ansioso-depresivo, depresiones inducidas por diversos trastornos físicos tales como la enfermedad de Cushing; hipotiroidismo, síndrome de hiperparatiroidismo, enfermedad de Addison, síndrome de amenorrea durante la lactancia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, sangrado intracerebral, diabetes, síndrome de fatiga crónica y cánceres, depresión en la adultez intermedia, depresión senil, depresión de niños y adolescentes, depresión inducida por medicinas tales como interferones, depresión inducida por trastorno de la adaptación, ansiedad inducida por diversos trastornos físicos (por ejemplo neuropatía/traumatismo cefálico, infección cerebral y lesión del oído interno), alteraciones cardiovasculares (fallo cardiaco, ritmo cardiaco anormal), trastorno endocrino (hiperfunción adrenal, caquexia exoftálmica), problema respiratorio (asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), trastornos de ansiedad generalizada, miedos (por ejemplo agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés postraumático, síndrome de estrés agudo, trastornos de la personalidad por evitación, trastorno dismórfico corporal, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo del alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas), cefalea en racimo, migraña, trastorno de dolor, enfermedad de Alzheimer, trastornos obsesivocompulsivos, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo demencia, trastorno amnésico y declive cognitivo relacionado con la edad (DCRE)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo demencia causada por enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson inducido por agente neuroléptico, disquinesia tarditiva), trastornos endocrinos (por ejemplo hiperprolactinemia), espasmo vascular (en particular, en el sistema circulatorio de la sangre en el cerebro), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en el movimiento y la secreción), síndrome negativo de la esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), hemicránea paroxística crónica, fatiga crónica, cataplexia, síndrome de la apnea del sueño y cefalea (relacionada con angiopatía).
Mejor modo de poner en práctica la invención
A continuación se explican ejemplos de preparación, ejemplos de referencia, ejemplos y ejemplos de ensayo farmacológico.
Ejemplo de preparación 1
Se mezclaron el compuesto de la presente invención (100 g), 40 g de Avicel (nombre comercial, fabricado por Asahi Kasei Corporation), 30 g de almidón de maíz y 2 g de estearato de magnesio, se molieron y después se sometieron a tableteo utilizando un punzón de 10,0 mm de diámetro para tabletas recubiertas de azúcar. Las tabletas obtenidas de esta manera se recubrieron utilizando un agente de recubrimiento con película que comprendía 10 g de TC-5 (nombre comercial, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., hidroxipropil-metilcelulosa), 3 g de polietilenglicol 6000, 40 g de aceite de cártamo y una cantidad adecuada de etanol, produciendo tabletas recubiertas con película con los ingredientes anteriormente indicados.
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3-[(3,4-diclorofenil)-(4-fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico
Se añadió hidruro sódico (0,19 g, al 60% en aceite) a 10 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) y se agitó a 60ºC durante una hora. A continuación, se añadió 1,0 g de (3,4-diclorofenil)-(4-fluorofenil)amina a la mezcla y se agitó a 60ºC durante una hora. Se añadió gradualmente a la mezcla una solución en DMSO que contenía 2,0 g de terc-butil-éster de ácido 3-(toluén-4-sulfoniloxi)pirrolidín-1-carboxílico y se agitó a 60ºC durante 15 horas. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción. A continuación, la solución se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=20:1). El solvente de elución se eliminó mediante destilación bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 0,29 g de terc-butil-éster de ácido 3-[(3,4-diclorofenil)-(4fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico marrón aceitoso.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,43(9H, s), 1,74-1,92(1H, m), 2,04-2,22(1H, m), 3,10-3,35(3H, m), 3,61-3,85(1H, m), 4,31-4,48(1H, m), 6,42(1H, dd=2,9 Hz, J=8,9 Hz), 6,67(1H, d, J=2,8 Hz), 6,90-7,22(5H, m).
Ejemplo de referencia 2
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3,4-diclorofenil)fenilamino]pirrolidín-1-carboxílico
Se añadió hidruro sódico (0,36 g, al 60% en aceite) a 20 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) y se agitó a 60ºC durante una hora. A continuación, se añadieron 2,0 g de 3,4-diclorofenil-fenilamina a la mezcla y se agitó a 60ºC durante una hora. Una solución de DMSO que contenía 1,5 g de terc-butil-éster de ácido 3(R)-metanosulfoniloxipirrolidín-15 carboxílico se añadió gradualmente a la mezcla y se agitó a 60ºC durante 15 horas. Se añadió acetato de etilo a la solución de reacción y ésta seguidamente se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=20:1). El solvente de elución se eliminó mediante destilación bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 0,13 g de sólido amorfo marrón pálido terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3,4
10 diclorofenil)fenilamino]pirrolidín-1-carboxílico .
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,42(9H, s), 1,73-1,93(1H, m), 2,05-2,23(1H, m), 3,10-3,36(3H, m), 3,61-3,83(1H, m), 4,33-4,50(1H, m), 6,48(1H, dd, J=2,9 Hz, J=10,3 Hz), 6,74(1H, d, J=2,8 Hz), 6,96-7,07(2H, m), 7,16-7,34(2H, m), 7,35-7,46(2H, m).
Ejemplo de referencia 3
Síntesis de ((S)-1-bencilpirrolidín-3-il)-(3-fluorofenil)amina
20 Una solución de tolueno que contenía 2,2 g de (S)-1-bencilpirrolidín-3-ilamina (12,5 mmoles), 2,2 g de 3bromofluorobenceno (12,5 mmoles), 0,31 g de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP, 0,51 mmoles), 0,14 g de bis(dibencilidenacetona)paladio (Pd(dba)2, 0,22 mmoles) y 1,3 g de terc-butóxido sódico (13,2 mmoles) se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La solución de reacción se filtró para eliminar las materias insolubles y se añadieron acetato de etilo y agua al filtrado para separar la solución en capas. La capa
25 orgánica se lavó con agua, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=20:1-1:1). El solvente de elución se eliminó mediante destilación bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 3,0 g de ((S)-1-bencilpirrolidín-3-il)(3-fluorofenil)amina) incoloro aceitoso.
30 RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,59-1,78(2H, m), 2,21-2,38(1H, m), 2,39-2,50(1H, m), 2,55(1H, dd, J=3,3 Hz, J=9,7 Hz), 2,71-2,85(2H, m), 3,63(2H, s), 390-4,10(1H, m), 6,24(1H, dt, J=2,3 Hz, J=11,6 Hz), 6,29-6,41(2H, m), 7,02-7,11(1H, m), 7,21-7,39(5H, m).
Ejemplo de referencia 4
35 Síntesis de ((S)-1-bencilpirrolidín-3-il)-fenilamina
Se sintetizó ((S)-1-bencilpirrolidín-3-il)-fenilamina utilizando (S)-1-bencilpirrolidín-3-ilamina y bromobenceno de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 3.
40 Sustancia marrón aceitosa.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,56-1,78(2H, m), 2,22-2,39(1H, m), 2,41-2,58(1H, m), 2,70-2,84(2H, m), 3,63(2H, s), 4,01(1H, s), 6,57(2H, d, J=8,5 Hz), 6,64-6,73(1H, m), 7,11-7,19(2H, m), 7,21-7,36(5H, m).
45 Ejemplo de referencia 5
Síntesis de ((S)-1-bencilpirrolidín-3-il)-(3-fluorofenil)-(4-trifluorometilfenil)amina
Una solución de tolueno que contenía 0,7 g de ((S)-1-bencilpirrolidín-3-il)-(3-fluorofenil)amina (2,6 mmoles), 0,59 g
50 de 4-bromobenzotrifluoruro (2,6 mmoles), 65 mg de BINAP (0,1 mmoles), 23 mg de acetato de paladio (0,1 mmoles) y 0,28 g de terc-butóxido sódico (2,9 mmoles) se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La solución de reacción se filtró para eliminar las materias insolubles, y se añadieron acetato de etilo y agua al filtrado para separar la solución en capas. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante
55 cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=20:1-10:1). El solvente de elución se eliminó mediante destilación bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 0,48 g de ((S)-1-bencilpirrolidín-3-il)-(3fluorofenil)-(4-trifluorometilfenil)amina incolora aceitosa.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,82-2,01(1H, m), 2,17-2,31(1H, m), 2,61-2,78(3H, m), 3,45(1H, d, J=12,9 Hz), 3,64(1H, d, 60 J=12,9 Hz), 4,55(1H, m), 6,78-6,86(3H, m), 6,88-6,96(2H, m), 7,19-7,36(6H, m).
Ejemplo de referencia 6
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(3-cloro-4-fluorofenilamino)pirrolidín-1-carboxílico 65
A una solución de 50 ml de tolueno que contenía 5,0 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-aminopirrolidín-1-carboxílico (27 mmoles) y 5,7 g de 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenceno (27 mmoles) se añadieron 1,7 g de BINAP (2,7 mmoles), 0,30 g de acetato de paladio (1,3 mmoles) y 3,5 g de terc-butóxido sódico (36 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 8 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se
5 añadió agua a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Tras secar sobre sulfato sódico y concentrar bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1). El solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de éter dietílico, obteniendo de esta manera 4,76 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(3-cloro-4fluorofenilamino)pirrolidín-1-carboxílico blanco en polvo.
10 RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,47(9H, s), 1,78-1,96(1H, m), 2,10-2,28(1H, m), 2,10-2,28(1H, m), 3,11-3,30(1H, m), 3,30-3,56(2H, m), 3,57-3,79(2H, m), 3,85-4,03(1H, m), 6,38-6,47(1H, m), 6,60(1H, dd, J=6,0 Hz, J=2,9 Hz), 6,90-7,00(1H, m).
15 Ejemplo de referencia 7
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(3-cloro-4-fluorofenilamino)pirrolidín-1-carboxílico
A 50 ml de una solución de alcohol isopropílico que contenía 15,0 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-aminopirrolidín
20 1-carboxílico (80,5 mmoles) y 24,8 g de 2-cloro-1-fluoro-4-yodobenceno (96,7 mmoles) se añadieron 1,54 g de yoduro de cobre (I) (8,1 mmoles), 9,0 ml de etilenglicol (10,1 mmoles) y 34,2 g de fosfato potásico (161 mmoles) y se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 46 horas. La solución de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró utilizando Celite. La sustancia remanente en el filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida conjuntamente con los líquidos de lavado, y el residuo se purificó
25 mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1). El solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de éter dietílico, obteniendo de esta manera 15,9 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(3-cloro-4-fluroofenilamino)pirrolidín-1-carboxílico blanco en polvo.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,47(9H, s), 1,78-1,96(1H, m), 2,10-2,28(1H, m), 2,10-2,28(1H, m), 3,11-3,30(1H, m), 3,30
30 3,56(2H, m), 3,57-3,79(2H, m), 3,85-4,03(1H, m), 6,38-6,47(1H, m), 6,60(1H, dd, J=6,0 Hz, J=2,9 Hz), 6,90-7,00(1H, m).
Ejemplo de referencia 8
35 Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(3-cianofenilamino)pirrolidín-1-carboxílico
A una solución de tolueno (7 ml) que contenía 2,82 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-aminopirrolidín-1-carboxílico (15 mmoles) y 1,82 g de 3-bromobenzonitrilo (10 mmoles) se añadieron 68,5 mg de BINAP (0,11 mmoles), 22,5 mg de acetato de paladio (0,1 mmoles) y 3,91 g de carbonato de cesio (12 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo 40 bajo una atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción con diclorometano. Tras secar sobre sulfato sódico y concentrar bajo presión reducida, seguidamente se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (nhexano:acetato de etilo=4:1). El producto purificado se concentró a sequedad bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 1,56 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(3-cianofenilamino)pirrolidín-1-carboxílico amarillo pálido en
45 polvo.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,46(9H, s), 1,8-2,0(1H, m), 2,1-2,3(1H, m), 3,1-3,6(3H, m), 3,6-3,8(1H, m), 3,9-4,1(2H, m), 6,7-6,9(2H, m), 6,99(1H, d, J=7,6 Hz), 7,23(1H, dd, J=7,6 Hz, J=8,4 Hz).
50 Ejemplo de referencia 9
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(3-cloro-4-metoxifenilamino)pirrolidín-1-carboxílico
A 5 ml de una solución de tolueno que contenía 0,20 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-aminopirrolidín-1-carboxílico
55 (1,1 mmoles) y 0,238 g de 2-cloro-3-bromoanisol (1,1 mmoles) se añadieron 67,0 mg de BINAP (0,11 mmoles), 24 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,027 mmoles) y 144 mg de terc-butóxido sódico (1,5 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante una hora. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución de reacción se filtró utilizando Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=10:1-3:1). El producto
60 purificado se concentró a sequedad bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 0,28 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(3-cloro-4-metoxifenilamino)pirrolidín-1-carboxílico amorfo amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,47(9H, s), 1,80-1,90(1H, m), 2,10-2,20(1H, m), 3,10-3,25(1H, m), 3,38-3,75(3H, m), 3,83(3H, s), 3,92-3,96(1H, m), 6,47(1h, dd, J=2,8 Hz, J=8,8 Hz), 6,67(1H, d, J=2,8 Hz), 6,81(1H, d, J=8,8 Hz).
Ejemplo de referencia 10
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(4-metoxifenilamino)pirrolidín-1-carboxílico
5 A 10 ml de una solución de etanol que contenía 0,28 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(3-cloro-4metoxifenilamino)pirrolidín-1-carboxílico se añadieron 0,2 ml de una solución 5 N de hidróxido sódico y 0,1 g de carbono de paladio al 10%. Se llevó a cabo la reducción catalítica a temperatura ambiente y presión atmosférica (presión ordinaria). La solución de reacción se filtró utilizando Celite y se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo y se llevó a cabo la extracción con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y
10 se concentró a sequedad bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 0,25 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)(4-metoxifenilamino)pirrolidín-1-carboxílico amorfo amarillo.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,46(9H, s), 1,79-1,88(1H, m), 2,10-2,22(1H, m), 3,12-3,25(1H, m), 3,30-3,52(3H, m), 3,60-3,75(4H, m), 3,88-4,00(1H, m), 6,50-6,58(2H, m), 6,72-6,80(2H, m).
15 Ejemplo de referencia 11
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[bis-(3-fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico
20 A 10 ml de una solución de tolueno que contenía 1,0 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-aminopirrolidín-1-carboxílico (5,3 mmoles) y 2,3 g de 3-bromo-1-fluorobenceno (13 mmoles) se añadieron 32 mg de tri-tercbutilfosfina·tetrafluoroborato (0,11 mmoles), 24 mg de acetato de paladio (0,11 mmoles) y 1,5 g de terc-butóxido sódico (16 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato
25 de etilo. Tras secar sobre sulfato sódico y concentrar bajo presión reducida, seguidamente el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1). El producto purificado se concentró a sequedad bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 1,56 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)[bis-(3-fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico amarillo aceitoso.
30 RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,43(9H, s), 1,78-1,95(1H, m), 2,02-2,26(1H, m), 3,12-3,39(3H, m), 3,65-3,83(1H, m), 4,35-4,51(1H, m), 6,61(2H, dt, J=2,1 Hz, J=11,0 Hz), 6,61-6,68(2H, m), 6,77(2H, t, J=8,0 Hz), 7,18-7,31(2H, m).
Ejemplo de referencia 12
35 Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3,4-diclorofenil)-tiazol-2-ilamino]pirrolidín-1-carboxílico
A 150 ml de una solución de tolueno que contenía 20,0 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(3,4diclorofenilamino)pirrolidín-1-carboxílico (60,4 mmoles) y 15,0 g de 2-bromotiazol (91,5 mmoles) se añadieron 1,86 g de tri-terc-butilfosfina·tetrafluoroborato (6,4 mmoles), 2,88 g de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (3,15 mmoles) y 40 11,6 g de terc-butóxido sódico (120 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 9 horas. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró utilizando Celite. Se añadió agua al filtrado y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Tras secar sobre sulfato sódico y concentrar bajo presión reducida, seguidamente se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1). El producto purificado se concentró a sequedad bajo presión reducida,
45 obteniendo de esta manera 7,94 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3,4-diclorofenil)-tiazol-2-ilamino]pirrolidín-1carboxílico amarillo en polvo.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,43(9H, s), 1,83-2,03(1H, m), 2,11-2,35(1H, m), 3,18-3,42(3H, m), 3,73-3,87(1H, m), 4,97-5,09(1H, m), 6,53(1H, d, J=3,5 Hz), 7,14(1H, dd, J=2,5 Hz, J=8,5 Hz), 7,22(1H, brs), 7,39(1H, d, J=2,5 Hz), 7,56(1H,
50 brd, J=8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 13
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)piridín-3-ilamino]pirrolidín-1-carboxílico
55 A 10 ml de una solución de tolueno que contenía 1,0 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-(3-cloro-4fluorofenilamino)pirrolidín-1-carboxílico (3,2 mmoles) y 0,75 g de 3-bromopiridina (4,75 mmoles) se añadieron 50 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (XANTPHOS, 0,09 mmoles), 21,4 mg de acetato de paladio (0,10 mmoles) y 11,6 g de terc-butóxido sódico (120 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de
60 nitrógeno durante 9 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la solución de reacción se filtró utilizando Celite. Se añadió agua al filtrado y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Tras secar sobre sulfato sódico y concentrar bajo presión reducida, seguidamente se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1). El producto purificado se concentró bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 1,14 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)piridín-3-ilamino]pirrolidín-1-carboxílico
65 amarillo pálido aceitoso.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,43(9H, s), 1,79-1,98(1H, m), 2,08-2,29(1H, m), 3,12-3,41(3H, m), 3,65-3,85(1H, m), 4,38-4,51(1H, m), 6,83-6,91(1H, m), 7,00-7,23(4H, m [incluyendo 7,04 ppm (dd, J=2,7 Hz, J=6,4 Hz)]), 8,14(1H, s), 8,22(1H, d, J=4,4 Hz).
5 Ejemplo de referencia 14
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)ciclohexilamino]pirrolidín-1-carboxílico
Una solución de 3 ml de ácido acético que contenía 0,60 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4
10 fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico (1,9 mmoles) y 0,56 g de ciclohexanona (5,7 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se añadieron 1,21 g de triacetoxiborohidruro sódico (5,7 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió diclorometano a la solución de reacción, la solución de reacción se lavó con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó
15 mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=10:1). El solvente se eliminó mediante destilación del producto purificado bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 0,24 g de terc-butiléster de ácido 3-[(S)-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclohexilamino]pirrolidín-1-carboxílico incoloro aceitoso.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 0,81-1,32(6H, m), 1,44(9H, s), 1,60-2,00(6H, m), 2,79-2,93(1H, m), 2,98-3,10(1H, m), 3,1620 3,31(1H, m), 3,35-3,70(2H, m), 3,35-3,70(2H, m), 3,85-4,07(1H, m), 6,85-7,13(3H, m).
Ejemplo de referencia 15
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(4-carboxifenil)-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico
25 A una solución de etanol que contenía 1,7 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4etoxicarobnilfenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico (3,7 mmoles) se añadieron 6 ml de una solución 5 N de hidróxido sódico, seguido de la agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadieron diclorometano y ácido acético a la solución de reacción, de manera que la solución de reacción fuese ácida. Tras lavar con agua tres veces
30 y una vez con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 1,50 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(4-carboxifenil)-(3-cloro-4fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico blanco en polvo.
RMN-1H (DMSO-d6) 5 ppm: 1,33(9H, s), 1,72-1,88(1H, m), 2,06-2,26(1H, m), 2,99-3,23(3H, m), 3,61(1H, dd, J=6,4
35 Hz, J=11,3 Hz), 4,53-4,69(1H, m), 6,57-6,65(2H, m), 7,19-7,28(1H, m), 7,46-7,58(2H, m), 7,68-7,78(2H, m), 12,3(1H, brs).
Ejemplo de referencia 16
40 terc-Butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-metanosulfonilfenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico
A una solución de diclorometano que contenía 0,45 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4metanosulfonilfenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico (1,0 mmol) se añadieron 0,54 g de ácido metacloroperoxibenzoico (3,1 mmoles) a 0ºC, seguido de agitación a 0ºC durante 2 horas. La solución de reacción se lavó con agua y se secó
45 sobre sulfato de magnesio y se eliminó el solvente bajo presión reducida. A continuación, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=5:1-1:1). Se eliminó el solvente mediante destilación separándolo del producto purificado bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 0,42 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-metanosulfonilfenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico amarillo pálido aceitoso.
50 RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,43(9H, s), 1,80-1,91(1H, m), 2,11-2,29(1H, m), 3,01(3H, s), 3,16-3,40(3H, m), 3,70-3,86(1H, m), 4,49-4,61(1H, m), 6,62(2H, d, J=9,0 Hz), 7,03(1H, ddd, J=2,6 Hz, J=4,1 Hz, J=8,6 Hz), 7,01-7,06(1H, m), 7,19-7,23(1H, m), 7,24-7,31(1H, m), 7,66-7,74(2H, m).
55 Ejemplo de referencia 17
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(6-cianopiridín-2-il)amino]pirrolidín-1-carboxílico
Se suspendieron terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(6-bromopiridín-2-il)-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidín-1
60 carboxílico (500 mg, 1,06 mmoles), cianuro de cinc (250 mg, 2,12 mmoles) y tetracis(trifenilfosfina)paladio (122 mg, 0,106 mmoles) en 8 ml de dimetilformamida (DMF), seguido de agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 110ºC durante 9 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua a la solución de reacción para separar la solución en capas. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de
65 columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=6:1-3:1). Se eliminó el solvente mediante destilación
separándolo del producto purificado bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 398 mg de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(6-cianopiridín-2-il)amino]pirrolidín-1-carboxílico incoloro aceitoso.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,44(9H, s), 1,74-1,84(1H, m), 2,03-2,24(1H, m), 3,08-3,32(3H, m), 3,76-3,86(1H, m), 5,28-5,38(1H, m), 6,21(1H, d, J=8,7 Hz), 7,04-7,11(2H, m), 7,23-7,42(3H, m)
Ejemplo de referencia 18
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-[5-(4-fluorofenil)piridín-2-il}amino}pirrolidín-1carboxílico
Se añadieron terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(5-bromopiridín-2-il)-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico (300 mg, 0,64 mmoles), ácido 4-fluorofenilbórico (98 mg, 0,7 mmoles), tetracis(trifenilfosfina)paladio (23 mg, 0,02 mmoles) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,83 ml) a tolueno (3 ml), seguido de agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 10 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua a la solución de reacción para separar la solución de reacción en capas. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, seguido de secado sobre sulfato sódico. Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=5:1). Se eliminó el solvente mediante destilación separándolo del producto purificado bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 255 mg de terc-butil-éster de ácido 3(S)-{(3-cloro-4-fluorofenil)-[5-(4-fluorofenil)piridín-2il]amino}pirrolidín-1-carboxílico blanco sólido.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,44(9H, s), 1,78-1,89(1H, m), 2,05-2,23(1H, m), 3,07-3,31(3H, m), 3,85(1H, dd, J=7,1, 10,8 Hz), 5,31-5,42(1H, m), 6,08(1H, d, J=8,8 Hz), 7,06-7,14(3H, m), 7,20-7,28(2H, m), 7,41-7,50(3H, m), 8,37-8,41(1H, m).
Ejemplo de referencia 19
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-tiofén-3-ilfenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico
Mediante la utilización de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(4-bromofenil)-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidín-1carboxílico y ácido 3-tiofenebórico, se sintetizó terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-tiofén-3ilfenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 9. Sustancia incolora aceitosa.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,43(9H, s), 1,83-1,88(1H, m), 2,05-2,20(1H, m), 3,18-3,31(3H, m), 3,63-3,84(1H, m), 4,40-4,51(1H, m), 6,71-6,80(1H, m), 6,85-6,88(2H, m), 6,94(1H, dd, J=2,8 Hz, J=6,4 Hz), 7,05-7,10(1H, m), 7,30-7,45(3H, m), 7,50-7,55(2H, m).
Ejemplo de referencia 20
Síntesis de terc-butil-éster de ácido (S)-{(3-cloro-4-fluorofenil)-[6-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2-il]amino}pirrolidín-1carboxílico
Se añadieron terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(6-bromopiridín-2-il)-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico (200 mg, 0,43 mmoles), 1-metilpiperazina (0,61 ml, 0,55 mmoles), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (XANTPHOS, 12 mg, 0,02 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (9 mg, 0,01 mmoles) y t-butóxido sódico (61 mg, 0,63 mmoles) a tolueno (5 ml), seguido de agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 8 horas. Se separaron las materias insolubles mediante filtración y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=4:1). Se eliminó mediante destilación el solvente separándolo del producto purificado mediante presión reducida, obteniendo de esta manera 102 mg de terc-butil-éster de ácido (S)-{(3-cloro-4-fluorofenil)-[6-(4-metilpiperazín-1-il)piridín-2il]amino}pirrolidín-1-carboxílico incoloro aceitoso.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,44(9H, s), 1,74-1,89(1H, m), 2,03-2,21(1H, m), 2,36(3H, s), 2,51-2,55(4H, m), 3,08-3,31(3H, m), 3,54(4H, brs), 3,64-3,90(1H, m), 5,10-5,23(1H, m), 5,32(1H, d, J=8,1 Hz), 6,01(1H, d, J=8,1 Hz), 7,03-7,08(1H, m), 7,19-7,25(3H, m).
Ejemplo de referencia 21
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-piperidín-1-ilfenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico
Mediante la utilización de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(4-bromofenil)-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidín-1carboxílico y piperidina se sintetizó terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-piperidín-1ilfenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 11. Sustancia incolora aceitosa.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,43(9H, s), 1,55-1,62(2H, m), 1,68-1,73(4H, m), 1,74-1,90(1H, m), 2,02-2,18(1H, m), 3,16-3,29(7H, m), 3,61-3,81(1H, m), 4,23-4,38(1H, m), 6,40-6,46(1H, m), 6,59-6,62(1H, m), 6,86-6,92(5H, m).
5 Ejemplo de referencia 22
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-cianofenil)-(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico
A una solución de tolueno anhidro que contenía terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidín
10 1-carboxílico (0,50 g, 1,6 mmoles) y 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (0,30 g, 1,9 mmoles) se añadieron 1,45 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía bis(trimetilsilil)amida sódica (1,1 M) utilizando una jeringa. La mezcla se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 8 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción con éter dietílico. Tras secar sobre sulfato sódico y concentrar bajo presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice
15 (n-hexano:acetato de etilo=4:1). El producto purificado se concentró a sequedad bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 0,56 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-cianofenil)-(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]pirrolidín1-carboxílico sólido amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,43(9H, s), 1,76-1,93(1H, m), 2,11-2,27(1H, m), 3,15-3,39(3H, m), 3,66-3,87(1H, m), 4,39
20 4,55(1H, m), 6,42(1H, dd, J=2,5 Hz, J=9,0 Hz), 6,57(1H, d, J=2,5 Hz), 6,98-7,04(1H, m), 7,20(1H, dd, J=2,5 Hz, J=6,5 Hz), 7,23-7,32(1H, m), 7,40(1H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo de referencia 23
25 Síntesis de 2-(4-clorobutoxi)piridina
A una solución de DMF (110 ml) que contenía 2-piridinol (10 g, 105 mmoles) y 1-bromo-4-clorobutano (36 ml, 315 mmoles) se añadió carbonato potásico (16 g, 116 mmoles), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió agua (300 ml) a la solución de reacción y seguidamente se llevó a cabo la extracción con acetato
30 de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con agua (300 ml) dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y seguidamente el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=5:1). Se concentró el producto purificado bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 3,32 g de 2-(4-clorobutoxi)piridina incolora aceitosa.
35 Ejemplo de referencia 24
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[4-(piridín-2-iloxi)butilamino]pirrolidín-1-carboxílico
Se suspendieron terc-butil-éster de ácido 3(S)-aminopirrolidín-1-carboxílico (0,93 g, 5,0 mmoles), 2-(4
40 clorobutoxi)piridina (0,93 g, 5,0 mmoles), carbonato potásico (0,83 g, 6,0 mmoles) y yoduro sódico (0,83 g, 5,5 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) y se calentaron bajo reflujo durante 24 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo (50 ml). Se lavó la capa orgánica con agua dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y seguidamente el residuo se purificó mediante cromatografía de
45 columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1). El producto purificado se concentró bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 372 mg de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[4-(piridín-2-iloxi)butilamino]pirrolidín-1carboxílico incoloro aceitoso.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,46(9H, s), 1,5-1,9(6H, m), 1,95-2,15(1H, m), 2,68(2H, t, J=7 Hz), 2,95-3,15(1H, m), 3,25
50 3,65(4H, m), 4,30(2H, t, J=6,5 Hz), 6,71(1H, d, J=8,5 Hz), 6,85(1H, dd, J=5,5 Hz, J=6,5 Hz), 7,5-7,65(1H, m), 8,14(1H, dd, J=2 Hz, J=5 Hz).
Ejemplo de referencia 25
55 Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(3-cloropropil)amino]pirrolidín-1-carboxílico
Se suspendieron terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico (3 g, 9,5 mmoles), 1-bromo-3-cloropropano (4,7 ml, 48 mmoles) y carbonato potásico (1,97 g, 14,3 mmoles) en N-metilpirrolidona (NMP, 15 ml), seguido de agitación a 100ºC durante 8 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió
60 agua a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Tras secar la capa orgánica sobre sulfato sódico, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1) y se concentró el producto purificado bajo presión reducida, obteniendo de esta manera, 1,0 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(3cloropropil)amino]pirrolidín-1-carboxílico incoloro aceitoso.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,46(9H, s), 1,7-2,1(4H, m), 3,1-3,35(4H, m), 3,35-3,7(4H, m), 3,8-4,1(1H, m), 6,7-6,9(1H, m), 6,9-7,1(2H, m).
Ejemplo de referencia 26
Síntesis de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(3-dimetilaminopropil)amino]pirrolidín-1-carboxílico
Se suspendieron terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(3-cloropropil)amino]pirrolidín-1-carboxílico (0,5 g, 1,24 mmoles), solución de dimetilamina al 50% (1 ml) y yoduro sódico (0,37 g, 2,5 mmoles) en DMF (3 ml), seguido de agitación a 60ºC durante 4 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y seguidamente se eliminó el solvente bajo destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice básica (acetato de etilo) y el producto purificado seguidamente se concentró bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 0,36 g de terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4fluorofenil)-(3-dimetilaminopropil)amino]pirrolidín-1-carboxílico incoloro aceitoso.
RMN-1H (CDCl3) 5 ppm: 1,46(9H, s), 1,5-1,75(4H, m), 1,75-2,1(2H, m), 2,19(6H, s), 3,0-3,3(4H, m), 3,3-3,75(2H, m), 3,8-4,2(1H, m), 6,6-6,8(1H, m), 6,8-7,1(2H, m).
Se produjeron los compuestos mostrados a continuación de las mismas maneras que las indicadas en los Ejemplos de referencia anteriormente proporcionados.
Tabla 1
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 RMN
ref.
nº
27
-H -H -H -H -H RMN -1H(CDCl3) 5ppm
1,46 (9H, s), 1,85-1,95 (1H m), 2,15-2,23 (1H, m), 3,18-3,26 (1H, m),
3,39-3,51 (2H, m), 3,62-3,75 (2H, m), 4,00-4,05 (1H, m), 6,60 (2H, d,
28
-H -H -OCH3 -H -H J=7,8Hz), 6,69-6,73 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m). RMN-1H(CDCl3) 5ppm
1,46 (9H, s), 1,79-1,88(1H, m), 2,10-2,22 (1H, m), 3,12-3,25 (1H, m),
3,30-3,52 (3H, m), 3,60-3,75 (4H, m), 3,88-4,00 (1H, m), 6,50-6,58 (2H,
29
-H -H -CH3 -H -H m), 6,72-6,80 (2H, m). RMN-1H(CDCl3) 5ppm
1,46 (9H, s), 1,80-1,92 (1H, m), 2,10-2,22 (1H, m), 2,24 (3H, s), 3,15
3,23 (1H, m), 3,35-3,75 (4H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 6,51-6,55 (2H, m),
30
-H -H -OCH3 -Cl -H 6,95-7,05 (2H, m). RMN-1H(CDCl3) 5ppm
1,47 (9H, s), 1,80-1,90 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m),
3,38-3,75 (3H, m), 3,83 (3H, s), 3,92-3,96 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J=2,8,
31
-H -H -F -H -H 8,8Hz), 6,67 (1H, d, J=2,8Hz), 6,81 (1H, d, J=8,8Hz). RMN-1H(CDCl3) 5ppm
1,46 (9H, s), 1,75-1,82 (1H, m); 2,00-2,24 (1H, m), 3,03-3,79 (5H, m),
3,80-4,05 (1H, m), 6,51-6,57 (2H, m), 6,90 (2H, dd, J=8,5Hz, 6,5Hz).
32
-H -H -H -F -H 1,47 (9H,s), 1,80-1,99 (1H,m), 2,10-226 (1H,m), 3,11-3,35 (1H,m), 3,38
3,57 (2H,m), 3,61-3,77 (1H,m), 3,79-3,91 (1H,m), 3,94-4,08(1H,m), 6,29
(1H, dt,J=2,3Hz y 11,4Hz), 6,33-6,39 (1H,m), 6,40-6,47 (1H,m), 7,04
33
-H -H -F -Cl -H 7,16 (1H,m) RMN-1H(CDCl3) 5ppm
1,47 (9H, s), 1,78-1,96 (1H, m), 2,10-2,28(1H,m), 2,10-2,28 (1H, m),
3,11-3,30 (1H, m), 3,30-3,56 (2H, m), 3,57-3,79(2H, m), 3,85-4,03 (1H,
34
-H -H -F -CH3 -H m), 6,38-6,47 (1H,m), 6,60(1H, dd, J=6,0Hz y 2,9Hz), 6,90-7,00 (1H, m) RMN-1H(CDCl3) 5ppm
1,46 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,21 (3H, s), 3,1-3,3 (1H,
m), 3,3-3,8 (4H, m), 3,8-4,1 (1H, m), 6,3-6,5 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J =
35
-H -H -H -CN -H 8,9 Hz, J = 8,9 Hz) RMN-1H(CDCl3) 5ppm
31
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 RMN
ref.
nº
1,46 (9H,s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,1-3,6 (3H, m), 3,6-3,8
(1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,23
36
-H -H -F -CF3 -H (1H, dd, J = 7,6 Hz, J = 8,4 Hz) RMN-1H(CDCl3) 5ppm
1,47 (9H, s), 1,76-1,96 (1H, m), 2,11-2,27 (1H, m), 3,13-3,32 (1H, m),
3,37-3,53 (2H, m), 3,61-3,84 (2H, m), 3,92-4,06 (1H, m), 6,66-6,76 (2H,
37
-H -H -Cl -Cl -H m), 7,02 (1H, dd, J=9,5Hz, 9,5Hz). RMN-1H(CDCl3) 5ppm
1,47 (9H, s), 1,80-1,92 (1H, brs), 2,11-2,26 (1H, m), 3,15-3,30 (1H, m),
3,40-3,55 (2H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,79-3,89 (1H, m), 3,91-4,04 (1H,
m), 6,42 (1H, dd, J=2,7Hz y 8,7Hz), 6,66 (1H, d, J=2,7Hz), 7,19 (1H, d,
J=8,6Hz)
Tabla 2
Ej. de R1 RMN ref. nº 38
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,20-1,30 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,50-1,70 (5H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,05-2,12 (1H, m), 2,92-3,05 (1H, m), 3,06-3,15 (1H, m), 3,25-3,65 (4H, m)
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,00-1,30 (5H, m), 1,46 (9H, s), 1,47-1,98 (6H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,91-3,02 (1H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,38-3,65 (3H, m)
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,47 (9H, s), 1,8-20 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,0-7,2 (1H, m), 6,8-7,1 (2H, m), 7,9-8,0 (1H, m), 8,03 (1H, s)
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,47 (9H, s), 1,82-2,00 (1H, m), 2,18-2,32 (1H, m), 3,14-3,37 (1H, m), 3,39-3,56 (2H, m), 3,73 (1H, dd, J=6,0Hz, 11,5Hz), 4,37-4,62 (1H, m), 4,59-4,71 (1H, m), 7,84 (1H, d, J=2,5Hz), 7,90 (1H, d, J=1,0Hz), 8,00 (1H, brs)
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,46 (9H, s), 1,79-1,95 (1H, m), 1,97-224 (3H, m), 2,82 (4H, dd, J=7,5Hz, 14,5Hz), 3,133,29 (1H, m), 3,36-3,81 (4H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 6,42 (1H, dd, J=20Hz, 8,0Hz), 6,52 (1H, brs), 7,04 (1H, d, J=8,0Hz),
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,46 (9H, s), 1,73-2,01 (1H, m), 2,15-2,31 (1H, m), 3,12-3,35 (1H, m), 3,38-3,59 (2H, m), 3,65-3,79 (1H, m), 4,27-4,42 (1H, m), 4,48-4,65 (1H, m), 6,35-6,42 (1H, m), 6,56-6,64 (1H, m), 7,38-7-46 (1H, m), 8,04-8,15 (2H, m)
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,46 (9H, s), 1,55-1,71 (1H, m), 1,74-201 (1H, m), 2,16-2,29 (1H, m), 3,19-3,36 (1H, m), 3,40-3,59 (1H, m), 3,63-3,85 (2H, m), 4,01-4,19 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J=2,2Hz y 8,6Hz), 6,99 (1H, d, J=2,2Hz), 7,13-7,21 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m), 7,59-7,68 (1H, m)
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,46 (9H, s), 1,88-2,01 (1H, m), 2,19-2,29 (1H, m), 3,20-3,36 (1H, m), 3,41-3,59 (2H, m), 3,68-3,90 (2H, m), 4,03-4,18 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J=2,1Hz y 8,6Hz), 7,03 (1H, d, J=2,0Hz), 7,11 (1H, d, J=5,2Hz), 7,17 (1H, d, J=5,3Hz), 7,59 (1H, d, J=8,4Hz)
Tabla 3
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 RMN
ref. nº
46
-H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,73-1,93 (1H, m), 2,05-2,23 (1H, m) 3,10-3,36 (3H, m), 3,61
3,83 (1H, m), 4,33-4,50 (1H, m), 6,48 (1H, dd, J=2,9Hz y J=10,3Hz), 6,74
47
-H -H -SCH3 -H -H (1H, d,J=2,8Hz), 6,96-7,07 (2H, m), 7,16-7,34 (2H, m), 7,35-1,46 (2H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s) 1,75-1,92 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, m),2,46 (3H,s), 3,09-3,33
(3H, m), 3,62-3,83 (1H, m), 4,38-4,55 (1H, m), 6,77-6,88 (4H, m), 6,97
48
-H -H -Cl -H -H 7,08 (1H, m), 7,18-7,33 (4H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,78-1,87 (1H, m), 2,05-2,16 (1H, m), 3,13-3,27 (3H, m),
3,68-3,79 (1H, m), 4,39-4,45 (1H, m), 6,68-6,75 (2H, m), 6,90 (2H, d,
49
-H -H -H -Cl -Cl J=7,7Hz), 7,05-7,15 (1H, m), 7,16-7,25 (2H, m), 7,30-7,40 (2H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,36-1,49 (9H, m), 1,80-1,98 (1H, m), 2,03-2,29 (1H, m), 3,19-3,41 (3H,
m), 3,64-3,89 (1H, m), 4,44-4,59 (1H, m), 6,52 (2H, d, J=8,2Hz), 6,74-6,85
50
-H -H -OCF3 -H -H (1H,m), 7,12-7,33 (4H,m), 7,46-7,52 (1H,m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,76-1,91 (1H, m), 202-221 (1H, m), 3,08-3,86 (4H, m), 4,38
4,53 (1H, m), 6,76 (2H, d, J=9,0Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,03-7,22 3H, m),
51
-H -H -CO2CH3 -H -H 7,29-7,40 (2H,m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,73-1,92 (1H, m), 208-2,28 (1H, m), 3,12-3,34 (3H, m), 3,69
3,88(4H,m with s at c3,84), 4,49-4,65 (1H, m), 6,50-6,59 (2H, m,), 7,08
52
-H -Cl -H -Cl -H 7,16 (2H, m), 7,31-7,51(3H,m),7,82 (2H,d,J=6,1Hz) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,73-1,89 (1H, m), 2,02-2,21 (1H, m) 3,09-3,33 (3H, m), 3,62
3,85(1H,m), 4,35-4,45 (1H, m), 6,42 (2H, d, J=1,6Hz), 6,74(1H,s), 7,02
53
-H -H -NO2 -H -H 7,11 (2H, m), 7,30-7,50(3H,m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,78-1,95 (1H, m), 2,09-2,28 (1H, m), 3,10-3,38 (3H, m),
3,71-3,92 (1H, m), 4,52-4,69 (1H, m), 6,48-6,55 (2H, m), 7,08-7,18 (2H,
54
-H -H -CH3 -H -H m), 7,39-7,58 (3H, m), 8,04(2H,d,J=8,1Hz) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,80-1,85 (1H m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,34 (3H, s), 3,18-3,25
(3H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 6,73 (2H, d, J=8,1Hz), 6,85
55
-H -H -CHO -H -H 6,90 (3H, m), 7,10-7,26 (4H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,80-1,88 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 3,15-3,30 (3H, m),
3,70-3,85 (1H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 6,59 (2H, d, J=8,4Hz), 7,10-7,15
56
-H -H -Br -H -H (2H, m), 7,40-7,60 (3H, m), 7,60-7,70 (2H, m), 9,75 (1H, s), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,41 (9H, s), 1,80-1,88 (1H, m), 3,15-3,30 (3H, m), 3,65-3,75 (1H, m),
4,38-4,46 (1H, m), 6,65 (2H, d, J=8,9Hz), 6,94 (2H, d, J=8,5Hz), 7,10-7,40
57
-H -H -OCH3 -Cl -H (6H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H s), 1,80-1,88 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 3,15-3,30 (3H, m), 3,65
3,80 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,38-4,44 (1H, m), 6,65-6,70 (2H, m), 6,82-6,90
(3H, m), 7,07 (1H, s), 7,15-7,25 (2H, m),
Tabla 4 Tabla 5
Ej. de ref. nº 58
R1 -H R2 -H R3 -OCH3 R4 -H R5 -H RMN 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,42 (9H, s), 1,80-1,88 (1H, m), 2,00-212 (1H, m), 3,15-3,26 (3H, m), 3,65-3,78 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,40-4,50 (1H, m), 6,63 (2H, d,
33
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 RMN
ref. nº
J=7,6Hz), 6,75-6,80 (1H, m), 6,88-6,95 (2H, m), 7,00 (2H, d, J=7,6Hz),
59
-H -H -OC2H5 -Cl -H 7,10-7,20 (2H, m) 1H-RMN(CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,47 (3H, t, J=7,0Hz), 1,75-1,92 (1H, m), 2,01-2,21 (1H, m),
3,11-3,36 (3H, m), 3,64-3,83 (1H, m), 4,10 (2H, q, J=7,0Hz), 4,36-4,51
(1H, m), 6,67-6,74 (2H, m), 6,83-6,93 (3H, m), 7,04-7,08 (2H, m), 7,14
60
-H -H -OC3H7 -Cl -H 7,27 (2H, m... 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,08 (3H, t, J=7,4Hz),1,43 (9H, s), 1,79-1,95 (1H, m), 1,96-2,20 (1H, m),
3,15-3,38 (3H, m), 3,60-3,85 (1H, m), 3,98 (2H, t, J=6,5Hz), 4,37-4,51
(1H, m), 6,66-6,73 (2H, m), 6,81-6,93 (3H, m), 7,03-7,09 (1H, m), 7,14
61
-H -H -F - -H 7,28 (2H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
CH3
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-22 (1H, m), 2,24 (3H, s), 3,1-3,4 (3H,
m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 6,69 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,7-7,1
62
-H -OCH3 -F -F -H (4H, m), 7,1-7,3 (2H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-22 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8
(1H, m), 3,76 (3H, s), 4,3-4,5 (1H, m), 6,0-6,3 (2H, m), 6,92 (2H, d, J =
63
-H -H -F -H -H 7,5 Hz), 7,0-7,2 (1H, m), 7,2-7,4 (2H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,75-1,92 (1H, m), 200-2,24 (1H, m), 3,10-3,32 (3H, m),
3,61-3,83 (1H, m), 4,41-4,53 (1H, m), 6,72(2H,d, J=8,2Hz), 6,85-7,10
64
-H -H -H -H -Cl (5H, m), 7,16-7,28 (2H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,30-1,50 (total 9H, m with two ss at 51,41 y 1,44), 1,79-1,98 (1H, m),
2,06-2,32 (1H, m), 3,12-3,41 (3H, m), 3,64-3,91 (1H, m), 4,41-4,80 (1H,
m), 6,52(2H, d, J=8,2Hz), 8,70-8,81 (1H, m), 7,21-7,41 (5H, m), 7,47
65
-H -H -H -Cl -H 7,58 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,78-1,88 (1H, m), 207-2,20 (1H, m), 3,15-3,31 (3H, m),
3,65-3,74 (1H, m), 4,40-4,51 (1H, m), 6,55 (2H,dd, J=1,2Hz y 4,8Hz),
6,67 (1H, t, J=1,2Hz), 6,80-6,85 (1H, m), 6,98-7,03 (1H, m), 7,07-7,14
(1H, m), 7,21-7,28 (1H, m), 7,34-7,43 (1H, m)
Ej. de R1 R2 R3R4 R5 R6R7 R8 R R RMN ref. nº. 9 10
66
-H -H -Cl -Cl -H -H -H -F -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,73-1,91 (1H, m), 2,01-2,21 (1H,
m), 3,09-3,38 (3H, m), 3,60-3,82 (1H, m),
4,29-4,48 (1H, m), 6,41 (1H, dd, J=2,9Hz y
67
-H -H -Cl -Cl -H -F -H -H -H -H J=8,9Hz), (1H, d,J=2,8Hz), 6,90-7,22 (5H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,73-1,92 (1H, m), 2,05-2,28 (1H,
m), 3,12-3,35 (3H, m), 3,63-3,86 (1H, m),
4,35-4,51 (1H, m), 6,39 (1H, dd,J=2,9Hz y
9,0Hz), 6,66 (1H, d, J=2,7Hz), 7,08-7,28 (4H,
68
-H -H -H -F -H -H -H -Cl -H -H m), 7,31-7,45 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,74-1,91 (1H, m), 2,02-221 (1H,
m), 3,10-3,35 (3H, m), 3,62-3,82 (1H, m),
4,39,4,51 (1H, m), 6,39 (1H, dt, J=1,4Hz y
J=11,7Hz
, 6,47 (1H,d,J=8,3Hz), 6,55-6,65
(1H, m),6,89-6,98 (2H, m), 7,09,7,21 (1H,m),
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R R RMN
ref. nº.
9 10
69
-H -H -H -F -H -H -H -F -H -H 7,29-7,38 (2H,m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,74-1,92 (1H, m), 2,06-2,29 (1H,
m), 3,08-3,89 (4H, m), 4,35-4,51 (1H, m), 6,27
(1H, dt J=2,3Hz y J=12,3Hz), 6,35 (1H,
d,J=7,0Hz), 6,41-6,53 (1H,m), 7,01-7,21 (5H,
70
-H -H -H -F -H -H -H -SCH3 -H -H m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,75-1,91 (1H, m) 2,01-221 (1H,
m) 2,50 (1H,s), 3,11-3,32 (3H, m), 3,63-3,83
(1H,m) 4,38-4,51 (1H, m), 6,34 (1H,
dt,J=2,3Hz y J=12,1Hz), 6,42 (1H, d,J=8,4Hz),
6,48-6,58 (1H,m), 6,92-7,01 (2H,m), 7,05-7,18
71
-H -H -F -H -H -H -H -Cl -H -H (1H,m), 7,22-7,31 (2H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s) 1,75-1,92 (1H, m), 2,01-2,20 (1H,
m), 3,10-3,33 (3H, m), 3,61-3,81(1H,m), 4,32
4,99 (1H, m), 6,61 (2H, d, J=8,8Hz), 6,94-7,19
72
-H -H -F -H -H -H -H -F -H -H (6H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,80-1,88 (1H, m), 2,00-2,15 (1H,
m), 3,10-3,30 (3H, m), 3,60-3,75 (1H, m),
4,30-4,38 (1H, m), 6,75-6,85 (4H, m), 6,90
73
-H -H -H -F -H -H -F -H -H -H 7,00 (4H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,78-1,95 (1H, m), 2,02
2,26(1H,m), 3,12-3-39 (3H, m), 3,65-3,83 (1H,
m), 4,35-4,51 (1H, m), 6,61 (2H, dt,J=21Hz y
J=11,0Hz), 6,61-6,68 (2H, m), 6,77 (2H,
74
-H -H -F -Cl -H -H -F -H -H -H t,J=8,0Hz), 7,18-7,31 (2H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,75-1,92 (1H, m), 2,02-2,35 (1H,
m), 3,12-3,38 (3H, m), 3,63-3,85 (1H, m),
4,35-4,50 (1H, m), 6,38 (1H, dt, J=2,3Hz y
11,7Hz), 6,90 (1H, ddd, J=4,2Hz, J=4,2Hz y
J=8,8Hz), 7,08 (1H ,dd, J=2,6Hz y J=6,5Hz),
75
-H -H -F -CH3 -H -H -CH3 -F -H -H 7,11-7,22(1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,21 (6H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
4,3-4,5 (1H, m), 6,6-6,7 (4H, m), 6,8-7,0 (2H,
76
-H -H -F -CH3 -H -H -F -H -H -H m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,27 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
4,3-4,5 (1H, m), 6,26 (1H, d, J = 12,4 Hz), 6,3
6,5 (2H, m), 6,8-7,2 (4H, m)
Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8
Ej. de ref. nº 77
R1-H R2-H R3 -F R4 -Cl R5 -H R6-H R7 -CH3 R8 -H R 9 -H R10-H RMN 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,40 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 6,6-6,8 (3H, m), 6,85 (1H, d, J
35
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R R10 RMN
ref. nº
9
= 6,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,9-7,1 (1H,
78
-H -H -H -F -H -H -CH3 -H -H -H m), 7,1-7,3 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 20-2,2 (1H, m),
2,34 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
4,3-4,5 (1H, m) 6,33 (1H, d, J = 12,2 Hz), 6,42
(1H, d, J = 8,3 Hz), 6,4-6,6 (1H, m), 6,8-6,9
79
-H -H -F -CH3 -H -H -H -F -H -H (2H, m), 7,0-7,2 (2H, m), 7,2-7,3 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,22 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m, 6,8-3,8 (1H, m)
4,3-4,5 (1H, m), 6,6-6,8 (4H, m), 6,8-7,1 (3H,
80
-H -H -H -CH3 -H -H -H -F -H -H m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,27 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
4,4-4,6 (1H, m), 6,64 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,74
81
-H -H -H -F -H -H -H -CH3 -H -H (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,8-7,2 (5H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,38 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
4,3-4,5 (1H, m), 6,28 (1H, d, J=12,5 Hz), 6,3
6,5 (2H, m), 6,96 2H, d, J = 8,2 Hz), 7,0-7,3
82
-H -H -CH3 -Cl -H -H -F -H -H -H (3H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,37 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
4,3-4,5 (1H, m) 6,38 (1H, d, J = 11,9Hz), 6,46
(1H, d J = 8,3 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,1 Hz,
7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,02 (1H, s),
83
-H -H -Cl -CH3 -H -H -F -H -H -H 7,1-7,3 (2H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m)
2,35 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
4,3-4,5 (1H, m) 6,36 1H, d, J = 11,9 Hz), 6,43
(1H, d, J = 8,3 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,0 Hz,
8,1 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, s),
84
-H -H -F -Cl -H -H -Cl -F -H -H 7,1-7,2 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,75-1,92 (1H, m), 2,03-2,22 (1H, m), 3,11
3,39 (3H, m), 3,61-3,79 (1H, m), 4,26-4,42
(1H, m), 6,42-6,75 (2H, m), 6,87-6,91 (2H, m),
85
-H -H -H -F -H -H -CN -H -H -H 7,06 (1H, dd, J=8,5Hz, 8,5Hz), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,8-1,9 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m),
3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,4-4,5 (1H,
m), 6,68 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,75 (1H, d, J =
8,0 Hz), 6,9-7,0 (3H, m), 7,1-7,4 (3H, m)
Ej. de ref. nº 86
R1-H R2 -H R3 -F R4 -Cl R5-H R6 -H R7 -CN R8 -H R 9 -H R 10 -H RMN 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,44 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,3-4,5 (1H,
36
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R R RMN
ref. nº
9 10
m), 6,7-6,9 2H, m), 6,9-7,0 (1H, m), 7,0-7,4
87
-H -H -F -Cl -H -H -H -OCH3 -H -H (4H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s) 1,75-1,91 (1H, m), 2,02-2,18 (1H,
m), 3,11-3 35 (3H, m), 3,60-3,79, (1H,m), 3,83
(3H, s), 3,11-3,35 (3H, m), 3,60-3,79 (1H, m),
3,83 (3H, s), 4,29-4,42 (1H, m), 6,44 (1H, dt,
J=3,5Hz y J=8,9Hz), 6,61 (1H, dd, J=2,8Hz y
88
-H -H -F -Cl -H -H -H -CH3 -H -H J=8,1Hz), 6,86-7,01 (5H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,75-191 (1H, m), 2,02-220 (1H,
m, 2,37 (1H, s), 3,11-3,38 (3H, m), 3,60-3,63
(1H, m), 4,29-4,49 (1H, m), 6,56 (1H, dt,
J=3,6Hz y J=9,0Hz), 6,74 (1H, dd, J=2,9Hz y
J=6,3Hz), 6,86 (2H, d, J=8,3Hz), 6,91-7,02
89
-H -H -F -Cl -H -H -H -OC2H5 -H -H (1H, m), 7,11-7,21 (2H, 1H-MMR (CDCl3) 5ppm
1,32-1,50 (12H, m, with s at 51,42 y t at 5
1,43, J=7,0Hz), 1,74-1,91 (1H, m), 2,01-2,18
(1H, m), 3,10-3,32 (3H, m), 3,58-3,81 (1H, m),
4,06 (2H, q, J=7,0Hz), 4,28-4,42 (1H, m), 6,44
(1H, dt, J=3,2Hz y J=9,0Hz), 6,61 (1H, dd,
J=2,9Hz y J=6,1Hz), 6,84-7,01 (5H, m) with at
90
-H -H -F -Cl -H -H -H -C2H5 -H -H 56,96, J=2,5Hz) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,25 (3H, t, J=7,5Hz), 1,43 (9H, s), 1,72-1,91
(1H, m), 2,00-2,20 (1H, m), 2,64 (2H, q,
J=7,5Hz), 3,10-3,46 (3H m), 3,60-3,81 (1H,
m), 4,30-4,49 (1H, m), 6,53-6,61 (1H, m), 6,76
(1H, dd, J=2,9Hz y J=6,3Hz), 6,87 (1H, d,
91
-H -H -F -Cl -H -H -H -CO2C2H5 -H -H J=8,2Hz), 6,91-7,03 (1H, m), 7,12-7,22 (2H,m) 1H-MMR (CDCl3) 5ppm
1,35 (3H, t, J=7,1Hz), 1,43 (9H, s), 1,78-1,95
(1H, m), 2,09-2,27 (1H, m), 3,11-3,39 (3H, m),
3,69-3,85(1H,m), 4,32 (2H, q, J=7,1H), 4,93
4,81 (1H, m), 6,57 (2H, d, J=8,9Hz), 6,96-7,04
(1H, m), 7,14-7,29 (2H, m), 7,81-7,94 (2H, m)
92
-H -H -F -Cl -H -H -H -CO2H -H -H 1H-RMN (DMSO-d6) 5ppm
1,33 (9H, s), 1,72-1,88 (1H, m), 2,06-2,26 (1H,
m), 2,99-3,23 (3H, m), 3,61 (1H, dd, J=6,4Hz y
J=11,3Hz), 4,53-4,69 (1H, m), 6,57-6,65 (2H,
m), 7,19-7,28 (1H, m), 7,46-7,58 (2H, m), 7,68
93
-H -H -CH3 -H -H -H -H -F -H -H 7,78 (2H, m), 12,3 (1H, brs) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,74-1,92 (1H, m), 2,00-2,20 (1H,
m), 2,30 (3H, s), 3,13-3,32 (3H, m), 3,62-3,80
(1H, m), 4,33-4,48 (1H, m), 6,74 (2H, d,
J=8,5Hz), 6,80-6,88 (2H, m), 6,90-7,02 (2H,
m), 7,03-7,13 (2H, m),
Ej. de ref. nº 94
R1-H R2-H R3-F R4 -Cl R5-H R6 -H R7 -H R8 -N(CH3)2 R9 -H R10-H RMN 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
37
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN
ref. nº
1,43 (9H, s), 1,70-1,87 (1H, m), 2,00-2,13
(1H, m), 2,97 (6H, s), 3,10-3,29 (3H, m),
3,59-3,77 (1H, m), 4,28-4,38 (1H, m),
6,41 (1H, dt, J=3,4, 9,1Hz), 6,57-6,61
(1H, m), 6,68-6,72 (2H, m), 6,84-8,94
95
-H -H -F -Cl -H -H -H -CN -H -H (3H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,79-1,92 (1H, m), 2,09-2,17
(1H, m), 3,11-3,32 (3H, m), 3,70-3,89
(1H, m), 4,45-4,53 (1H, m), 6,56 (2H, d,
J=9,0Hz), 7,02 (1H, ddd, J=2,6, 4,2,
8,7Hz)), 7,18-7,28 (2H, m), 7,43 (2H, d,
96
-H -H -F -Cl -H -H -H -CF3 -H -H J=7,9Hz) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,78-1,80 (1H, m), 2,09-2,23
(1H, m), 3,12-3,34 (3H, m), 3,65-3,80
(1H, m), 4,40-4,52 (1H, m), 6,64 (2H, d,
J=8,8Hz), 7,02 (1H, ddd, J=2,7, 4,1,
8,6Hz), 7,15-7,25 (2H, m), 7,42 (2H, d,
97
-H -H -F -Cl -H -H -OCH3 -H -H -H J=7,7Hz) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,82-1,90 (1H, m), 2,04-2,18
(1H, m), 3,15-3,32 (3H, m), 3,65-3,80
(1H, m), 3,76 (3H, s), 4,33-4,43 (1H, m),
6,35 (1H, t, J=2,3Hz), 6,59 (1H, dd,
J=1,8, 8,2Hz), 6,74-6,79 (1H, m), 6,95
(1H, dd, J=2,7, 6,4Hz), 7,02-7,10 (1H, m),
98
-H -H -F -Cl -H -H -OC2H5 -H -H -H 7,15-7,22 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,38 (3H, t, J=7,0Hz), 1,43 (9H, s), 1,80
1,90 (1H, m), 2,03-2,18 (1H, m), 3,16
3,32 (3H, m), 3,90-3,69 (1H, m), 3,98
(2H, q, J=7,0), 4,31-4,41 (1H, m), 6,37
(1H, t, J=2,2Hz), 8,41 (1H, dd, J=1,58,
8,0Hz), 6,59 (1H, d, J=8,1Hz), 6,75 (1H,
ddd, J=2,9, 3,9, 8,8Hz), 8,93 (1H, dd,
J=2,8, 6,4Hz), 7,00-7,08 (1H, m), 7,14
99
-H -H -F -Cl -H -H -SCH3 -H -H -H 7,25 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,78-1,82 (1H, m), 2,04-2,20
(1H, m), 2,44 (3H, s), 3,11-3,33 (3H, m),
3,60-3,80 (1H, m), 4,31-4,45 (1H, m),
6,57 (1H, ddd, J=0,8, 2,3, 8,1Hz), 6,70
(1H, t, 1,9Hz), 6,76 (1H, ddd, J=2,8, 4,0,
8,9Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,03-7,11 (1H,
100
-H -H -F -CH3 -H -H -H -NO2 -H -H m), 7,16-7,23 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,80-1,90 (1H, m), 201-2,20
(1H, m), 2,31 (3H, s), 3,18-3,38 (3H, m),
3,70-3,88 (1H, m), 4,50-4,59 (1H, m),
6,50 (2H, d, J=9,5Hz), 6,85-6,97 (2H, m),
101
-H -H -F -CH3 -H -H -H -CN -H -H 7,07-7,15 (1H, m), 8,03 (2H, d, J=7,9Hz) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,81-1,93 (1H, m), 2,08-2,20
(1H, m), 2,35 (3H, s), 3,18-3,30 (3H, m),
3,65-3,78 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m),
6,50 (2H, d, J=9,5Hz), 6,83-6,99 (2H, m),
7,03-7,15 (1H, m), 7,32-7,43 (2H, m)
Tabla 9
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN
ref. nº
102
-H -H -F -CH3 -H -H -CH3 -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,79-1,90 (1H, m), 2,00
2,18 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s),
3,12-3,30 (3H, m), 3,62-3,71 (1H, m),
4,39-4,50 (1H, m), 6,50-6,52 (2H, m),
6,68-6,72 (1H, m), 6,77-6,84 (2H, m),
103
-H -H -F -Cl -H -H -H -C3H7 -H -H 6,93-7,01 (1H, m), 7,06-7,11 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
0,98 (3H, t, J=7,3Hz), 1,43 (9H, s), 1,61
1,70 (2H, m), 1,76-1,89 (1H, m), 2,01
2,18 (1H, m), 2,51-2,65 (2H, m), 3,11
3,35 (3H, m), 3,62-3,82 (1H, m), 4,31
4,43 (1H, m), 6,55-6,59 (1H, m), 6,76
1H, dd, J=2,9Hz y 6,3Hz), 6,86 (2H, d,
J=8,2Hz), 6,97 (1H, q, J=9,1Hz), 7,11
104
-H -H -F -Cl -H -H -H -C(CH3)3 -H -H 7,19 (2H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,31 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,78-1,89 (1H,
m), 2,02 2,19 (1H, m), 3,11-3,34 (3H,
m), 3,62-3,80 (1H, m), 4,32-4,45 (1H,
m), 6,59-6,65 (1H, m), 6,79-6,88 (2H, m
with dd at 56,81, J=2,8Hz y 6,3Hz), 6,99
105
-H -H -F -Cl -H -H -H -SCH3 -H -H (1H, q, J=8,9Hz), 7,29-7,38 (2H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,79-1,89 (1H, m), 203-2,09
(1H, m), 2,51 (3H, s), 3,13-3,34 (3H, m),
3,63-3,80 (1H m), 6,65-6,69 (1H, m),
6,80-6,86 (3H, m), 7,02 (1H, q,
106
-H -H -F -Cl -H -H -H -SO2CH3 -H -H J=8,8Hz), 7,21-7,27 (2H,m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,80-1,91 (1H, m), 2,11
2,29 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,16-3,40
(3H, m), 3,70-3,86 (1H, m), 4,49-4,61
(1H, m), 6,62 (2H, d, J= 9,0Hz), 7,03
(1H, ddd, J=2,6Hz, 4,1Hz y 8,6Hz), 7,01
7,06 (1H,m), 7,19-7,23 (1H, m), 7,24
107
-H -H -H -SCH3 -H -H -H -F -H -H 7,31 (1H, m), 7,66-7,74 (2H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,78-1,91 (1H, m),
2,02,2,18 (1H, m), 2,40 (3H, s), 3,11
3,30 (3H, m), 3,71-3,80 (1H, m), 4,35
4,50 (1H, m), 6,45(1H, dd, J=2,0, 8,1Hz),
6,56 (1H, brs), 6,75 (1H, d, J=7,9Hz),
108
-H -H -H -NO2 -H -H -CH3 -F -H -H 6,97-7,15 (5H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,78-1,91 (1H, m), 2,08
2,23 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,14-3,33
(3H, m), 3,71-3,82 (1H, m), 4,45-4,55
(1H, m), 6,75-6,84 (1H, m), 6,89-6,99
(2H, m), 7,03-7,28 (2H, m), 7,41-7,55
109
-H -H -F -CH3 -H -H -OCH3 -H -H -H (1H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
.
1,43 (9H, s), 1,78-1,90 (1H, m), 2,02
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5R6 R7 R8 R9 R10 RMN ref. nº
2,19 (1H, m), 2,24 (3H, s) 3,13-3,30 (3H, m) 3,63-3,82 (1H, m, 3,73 (3H, s) 4,394,52 (1H, m), 6,19 (1H, s), 6,25)- 6,28 (1H, m), 6,38-6,41 (1H, m), 6,80-6,91 (2H, m), 6,92-7,06 (1H, m), 7,07-7,13 (1H, m),
Tabla 10
Ej. de R1 R2 R3 R4R5 R6 R7 R8 R9R10 RMN ref. nº
110 -H -H -Cl -Cl -H -H -F -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,78-1,92 (1H, m), 2,03-2,23 (1H, m), 3,12-3,36 (3H, m), 3,61-3,82 (1H, m), 4,31-4,50 (1H, m), 6,57 (1H, dt, J=2,2Hz y 10,7Hz), 6,61-6,66 (1H,m), 6,69 (1H, dd, J=2,7Hz y 8,7Hz), 6,75-6,85 (1H, m), 6,95 (1H,d,J=2,7Hz), 7,19-7,39 (2H, m)
111 -H -H -F -Cl -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,59-1,75 (3H, m), 1,79-1,92 (3H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 3,11-3,32 (3H, m), 3,58-3,79 (2H, m), 3,89-3,99 (1H, m), 4,30-4,43 (1H, m), 5,30 (1H, s), 6,43-6,44 (1H, m), 6,62-6,67 (1H, m), 6,85-6,97 (3H, m), 7,02-7,10 (2H, m)
112 -H -H -F -CF3 -H -H -Cl -F -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43(9H,s), 1,76-1,91(1H,m), 2,032,09(1H,m), 3,11-3,37(3H,m), 3,613,79(1H,m), 4,32-4,45(1H,m), 6,736,79(1H,m), 6,93-6,98(2H,m), 7,017,04(1H,m), 7,05-7,16(2H,m)
Tabla 11
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN
ref.
nº,
113
-H -H -H -H -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H,s), 1,68-1,72 (1H,m), 1,99-2,21 (1H, m),
3,06-3,31 (3H, m), 3,83 (1H, dd, J=7,2Hz y 10,7Hz),
5,32-5,49 (1H, m), 5,96 (1H, d, J=6,0Hz), 6,52-6,65
(1H, m), 7,10-7,29 (3H, m), 7,31-7,52 (3H, m), 8,15
114
-H -F -H -H -H -H -H -H -H 823 (1H,m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,75-1,94 (1H, m), 2,09-2,38 (1H, m),
3,12-3,49 (3H, m), 3,70-3,85 (1H, m), 4,40-4,60 (1H,
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN
ref.
nº,
m), 6,49-6,61 (2H, m), 6,68-6,79 (1H, m), 7,16-7,31
115
-H -Cl -F -H -H -H -H -H -H (3H ,m), 8,27(1H, s), 8,36-8,44(1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,45 (9H, s), 1,70-1,89 (1H,m), 2,02-225 (1H, m),
3,04-3,49 (3H, m), 3,84 (1H, dd, J=7,1Hz y 10,8Hz),
5,30-5,49 (1H, m), 6,02 (1H, d, J=8,6Hz), 6,58-6,72
116
-H -H -H -H -H -CH3 -H -H -H (1H, m), 7,02-7,39 (4H, m), 8,16-8,28 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,68-1,89 (1H, m), 2,00-2,20 (1H, m),
2,43 (3H, d, J=4,6Hz), 3,09-3,30 (3H, m), 3,72-3,95
(1H, m), 5,39-5,58 (1H, m), 5,74 (1H, d, J=8,5Hz),
6,33-6,53 (1H, m), 7,05-7,20 (3H, m), 7,29-7,50 31H,
117
-H -H -H -H -H -H -CH3 -H -H m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,68-1,85 (1H, m), 1,95-2,20 (4H, m with
s at 52,17), 3,03-3,31 (3H, m), 3,75-3,88 (1H, m),
5,24-5,47 (1H, m), 5,92 (1H, d, J=8,6Hz), 7,07 (1H, d,
J=8,6Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 7,29-7,31 (3H, m), 8,00
118
-H -H -H -H -H -H -H -CH3 -H (1H, d, J=5,2Hz) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,65-1,87 (1H, m), 1,95-2,12 (1H, m),
2,17 (3H, s), 3,05-3,31 (3H, m), 3,78-3,88 (1H, m),
5,21-5,45 (1H, m), 5,92 (1H, d, J=8,6Hz), 7,07 (1H, d,
J=8,6Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,28-7,31 (3H, m), 7,96
119
-H -Cl -F -H -H -H -CH3 -H -H 8,05 (1H,m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,69-1,71 (1H, m), 1,90-2,10 (1H, m),
2,19 (3H, s), 3,01-3,36 (3H, m), 3,76-3,86 (1H, m),
5,19-5,36 (1H, m), 5,96 (1H, d, J=8,6Hz), 7,01-
7,06(1H, m), 7,07-7,17 (2H, m), 7,18-7,26 (2H, m),
120
-H -Cl -F -H -H -H -H -CH3 -H 8,01 (1H, d, J=12,5Hz) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,68-1,81 (1H, m), 2,02-2,20 (4H, m with
s at 52,12), 3,04-3,32 (3H, m), 3,78-3,84 (1H, m),
5,29-5,42 (1H, m), 5,80 (1H, s), 6,40-6,53(1H, m),
7,02-7,10 (1H, m), 7,11-7,25 (2H, m), 8,05 (1H, dd,
J=5,0Hz y 12,2Hz)
Tabla 12 Tabla 13
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN
ref.
nº
121
-H -Cl -F -H -H -CH3 -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,44 (9H, s), 1,68-1,82 (1H, m), 2,00-2,19 (1H, m),
2,39-2,49 (3H, m), 3,02-3,37 (3H, m), 3,74-3,84 (1H,
m), 5,32-5,51 (1H, m), 5,70-5,81 (1H, m), 6,41-6,57
(1H, m), 7,04 (1H, ddd, J=2,6Hz, 4,3Hz y 8,7Hz),
122
-H -Cl -F -H -H -H -Cl -H -H 7,10-7,30 (3H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,62-1,82 (1H, m), 2,01-2,22 (1H, m),
3,03-3,31 (3H, m), 3,79 (1H, dd, J=7,0, 10,8Hz),
5,21-5,27 (1H, m), 5,96 (1H, d, J=9,0Hz), 7,04 (1H,
ddd, J=2,6, 4,2, 8,6), 7,20-7,26 (4H, m), 8,12-8,14
123
-H -CF3 -F -H -H -H -H -H -H (1H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,63-1,79 (1H, m), 2,02-2,26 (1H, m),
3,03-3,35 (3H, m), 3,84 (1H, dd, J=7,0Hz, 11,0Hz),
5,30-5,41 (1H, m), 5,97 (1H, d, J=8,5Hz), 6,62-6,73
124
-H -CH3 -F -H -H -H -Cl -H -H (1H, m), 7,26-7,47 (4H, m), 8,18-8,26 (1H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,68-1,82 (1H, m), 2,00-2,19 (1H, m),
2,29 (3H, s), 3,10-3,29 (3H, m), 3,79 (1H, dd, J=7,1,
10,8Hz), 5,15-5,32 (1H, m), 5,93 (1H, d, J=9,1Hz),
6,90-6,99 (2H, m), 7,01-7,21 (2H, m), 8,11-8,12 (1H,
125
-H -H -F -H -H -H -Cl -H -H m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,73-1,82 (1H, m), 2,00-2,17 (1H, m),
3,06-3,29 (3H, m), 3,79 (1H, dd, J=7,1, 10,8Hz),
5,15-5,32 (1H, m), 5,92 (1H, d, J=9,0Hz), 7,07-7,27
126
-H -Cl -F -H -H -H -H -CF3 -H (5H, m), 8,12 (1H, d, J=4,7), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,0
3,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 6,15
(1H, s), 6,82 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,0-7,1 (1H, m),
127
-H -Cl -F -H -H -OCH3 -H -H -H 7,2-7,4 (2H, m), 8,3-8,4 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,1
3,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 3,90 (3H, s), 5,1-5,3
(1H, m), 5,51 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,09 (1H, d, J = 8,3
Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,2-7,4 (3H, m)
Ej. de
R1 R2 R R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN
ref. nº
3
128
-H -Cl -F -H -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,79-1,98 (1H, m), 2,08-229 (1H, m),
3,12-3,41 (3H, m), 3,65-3,85 (1H, m), 4,38-4,51 (1H,
m), 6,83-6,91 (1H, m), 7,00-7,23 (4H, m with dd at
57,04, J=2,7Hz y J=6,4Hz), 8,14(1H, s), 8,22 (1H, d,
129
-H -CH3 -F -H -H -H -H -H -H J=4,4Hz) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,26
(3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,3-4,5 (1H,
130
-H -H -H -H -H -H -F -H -H m), 6,8-7,1 (5H, m), 7,9-8,1 (2H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,73-1,96 (1H, m), 2,01-2,29 (1H, m),
3,11-3,40 (3H, m), 3,64-3,86 (1H, m), 4,37-4,56 (1H,
m), 6,79-6,94 (3H, m), 7,02-7,15 (1H, m), 7,19-7,40
131
-H -Cl -F -H -H -H -OCH3 -H -H (3H, m), 7,80 (1H, brs) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,1-3,4
(3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,3-4,5 (1H, m),
6,50 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,78
(1H, d, J = 8,8 Hz), 6,9-7,0 (1H, m), 7,26 (1H, d, J =
132
-H -Cl -H -H -H -H -H -H -H 8,8 Hz), 7,92 (1H, s) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,41 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,1-3,4
(3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 6,71 (1H, d,
J = 6,9 Hz), 6,83 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = 6,9 Hz, J =
Ej. de R1 R2 R R4 R5 R6R7 R8R9 RMN ref. nº 3
7,8 Hz), 7,1-7,3 (2H, m), 8,24 (1H, s), 8,36 (1H, s)
Tabla 14
Ej. de ref. nº
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN
133
-H -F -F -H -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 6,6-6,7 (1H, m), 6,7
134
-H -F -Cl -H -H -H -H -H 6,9 (1H, m), 7,0-7,3 (3H, m), 8,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,25 (1H, s) -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,42 (9H, s), 1,8-1,9 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 8,1
135
-H -Cl -Cl -H -H -H -H -H Hz), 6,54 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 8,30 (1H, s), 8,45 (1H, s) -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,8-1,9 (1H, m), 2,1-23 (1H, m), 3,1-3,4 (3H,
136
-H -CF3 -F -H -H -H -H -H m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,90 (1H, s), 7,2-7,4 (3H, m), 8,27 (1H, s), 8,41 (1H, s) -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,74-1,94 (1H, m), 2,06-2,28 (1H, m), 3,12
137
-H -H -F -H -H -H -H -H 3,38 (3H, m), 3,65-3,82 (1H, m), 4,38-4,56 (1H, m), 7,017,25 (5H, m), 8,16 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=4,5Hz), -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,79-1,97 (1H, m), 2,03-2,23 (1H, m), 3,11
3,29 (3H, m), 3,63-3,79 (1H, m), 4,38-4,50 (1H, m), 6,836,92 (1H, m), 7,01-7,12 (5H, m), 8,01-8,10 (2H, m),
5
Tabla 15
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN
ref.
nº
138
-H -H -H -H -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,42 (9H, s), 1,77-1,92 (1H, m), 1,95-2,27 (1H, m),
3,10-3,38 (3H, m), 3,68-3,89 (1H, m), 4,41-4,61 (1H,
m), 6,32-6,40 (2H, m), 7,08-7,15 (2H, m), 7,38-7,54
139
-H -Cl -F -H -H -H -H -H -H (3H, m), 8,12-8,22 (1H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
1,43 (9H, s), 1,73-1,95 (1H, m), 2,07-2,27 (1H, m),
3,12-3,38 (3H, m), 3,65-3,84 (1H, m), 4,41-4,61 (1H,
m), 6,32-6,41 (2H, m), 6,99-7,08 (1H,m), 7,18-7,32 (2H,
m with dd at 57,21, J=2,5Hz y J=8,6Hz), 8,12-8,31 (2H,
140
-H -Cl -F -H -H -H -H -CH3 -H m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm
Ej. de R1R2 R3 R4 R5R6R7 R8R9 RMN ref. nº
1,43 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,40 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 6,1-6,3 (2H, m), 6,9-7,1 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 5,0 Hz)
Tabla 16
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6
RMN ref. nº
141 -H -H -F -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 0,80-1,36 (6H, m), 1,44 (9H, s), 1,61-1,99 (6H, m), 2,75-2,93 (1H, m), 2,95-3,09 (1H, m), 3,15-3,31 (1H, m), 3,33-3,68 (2H, m), 3,87-4,07 (1H, m), 6,86-6,98 (2H, m), 6,98-7,07 (2H,m)
142 -H -H -F -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,44(9H, s), 1,61-1,81 (3H, n), 1,89-2,01 (1H, m), 2,95-3,70 (7H, m), 3,88-4,01 (1H, m), 6,88-7,10 (4H, m)
143 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,19-1,74 (18H, m with s at 51,46), 1,89-2,02 (1H, m), 2,97-3,63 (5H, m), 3,71-3,91 (1H, m), 6,89-7,07 (2H, m), 7,10 (1H, d, J=6,4Hz)
144 -H -H -F -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 5,95 (2H, s), 6,4-6,5 (2H, m), 6,6-6,8 (3H, m), 6,8-7,0 (2H, m)
145 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,44 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 6,00 (2H, s), 6,4-6,5 (3H, m), 6,66 (1H, d, J = 6,2 Hz), 6,7-7,0 (2H, m)
146 -H -H -H -F -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,8-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 6,02 (2H, s), 6,27 (1H, d, J =12,6Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,4-6,5 (1H, m), 6,5-6,7 (2H, m), 6,8-6,9 (1H, m), 7,0-7,2 (1H, m)
147 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,78-1,90 (1H, m), 2,04-2,16 (3H, m), 2,79-2,95 (4H, m), 3,13-3,32 (3H, m), 3,61-3,80 (1H, m), 4,27-4,45 (1H, m), 6,50-6,57 (1H, m), 6,61-6,79 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,88-7,02 (1H, m), 7,13-7,22 (1H, m),
148 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,45 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,27 (4H, s), 4,3-4,5 (1H, m), 6,4-6,6 (3H, m), 6,68 (1H, d, J = 6,2 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 9,1 Hz, J = 9,1 Hz), 6,9-7,0 (1H, m)
149 -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,41 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,05-2,3 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,7-3,95 (1H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 6,85-7,0 (3H, m), 7,08 (1H, dd, J = 7, 7Hz), 7,2-7,5 (5H, m), 7,6-7,8 (3H, m),
150 -H -H -H -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,40 (9H, d, J=4,5Hz), 1,65-1,9 (1H, m), 2,0-2,25 (1H, m), 3,053,4 (3H, m), 3,7-4,0(1H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 6,54 (2H, d, J = 8Hz), 6,65-8,8 (1H, m), 7,0-7,25 (2H, m), 7,31 (1H, d, J=7Hz), 7,35-7,6 (3H, m), 7,75-8,0(3H, m),
Tabla 17
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº
151 -H -H -H -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm : 1,40 (9H, s), 1,75-2,0 (1H, m), 2,0-2,25 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,65-3,9 (1H, m), 4,45-4,65 (1H, m), 6,65 (2H, d, J = 8Hz), 6,76,85 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 2, 8,5Hz), 7,1-7,25 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 2Hz), 7,50 (1H, dd, J = 3,5, 8,5Hz), 7,65 (1H, bs),
152 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,40 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,9 (1H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 6,4-6,6 (1H, m), 6,64 (1H, s), 6,76 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,8-7,1 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 9,0 Hz), 7,67 (1H, s)
153 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,41 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 6,5-6,7 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 6,2 Hz), 6,9-7,1 (2H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,47,6 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m) 154 -H -H -H -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm : 1,41 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,0-2,25 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,65-3,95 (1H, m), 4,4-4,65 (1H, m), 6,82 (2H, dd, J = 1, 8,5Hz), 6,95 (2H, dd, J = 2, 8,5Hz), 7,15-7,3 (3H, m), 7,36 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,47 (1H, d, J = 2Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2,5, 8,5Hz),
155 -H -H -H -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm : 1,41 (9H, s), 1,75-1,95 (1H, m), 2,0-2,25 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,7-3,95 (1H, m), 4,5-4,75 (1H, m), 6,69 (2H, d, J = 8Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 7,05-7,25 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 8Hz),
156 -H -H -H -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm : 1,40 (9H, s), 1,75-2,0 (1H, m), 2,0-2,25 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,45-4,65 (1H, m), 6,76 (2H, d, J = 8Hz), 6,89 (1H, dd, J = 7,5, 7,5Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,5, 8,5Hz), 7,15-7,3 (3H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 3,5, 8,5Hz),
157 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm : 1,41 (9H, s), 1,75-2,0 (1H, m), 2,0-2,25 (1H, m), 3,15-3,4 (3H, m), 3,65-3,9 (1H, m), 4,35-4,55 (1H, m), 6,55-6,7 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J = 3, 6,5Hz), 6,85-7,1 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,48 (1H, d, J = 2Hz), 7,76 (1H, d, J = 9Hz),
Tabla 18
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº 158 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm : 1,41 (9H, s), 1,68 (9H, s), 1,7-1,95 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,1-3,3 (3H, m), 3,65-3,9 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 6,26 (1H, d, J = 4Hz), 6,35-6,45 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J = 3,6Hz), 6,8-6,95 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,25-7,4 (1H, m), 7,53 (1H, br), 8,15 (1H, d, J = 8,5Hz),
159 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm : 1,41 (9H, s), 1,63 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,0-2,25 (1H, m), 3,15-3,4 (3H, m), 3,65-3,85 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 6,5-6,65 (2H, m), 6,6-6,8 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 2, 8,5Hz), 6,9-7,0
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº
(1H, m), 7,45-7,55 (1H, m), 7,55-7,65 (1H, m), 7,86 (1H, br), 160 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm : 1,17 (18H, d, J = 7,5Hz), 1,40 (9H, s), 1,71 (3H, qq, J = 7,5, 7,5Hz), 1,75-1,95 (1H, m), 2,0-2,25 (1H, m), 3,05-3,35 (3H, m), 3,65-3,95 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 6,35-6,5 (1H, m), 6,6-6,75 (1H, m), 6,8-6,95 (1H, m), 7,0-7,3 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 8Hz),
161 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,42 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,2-3,5 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 6,8-7,0 (1H, m), 7,0-7,2 (2H, m), 7,4-7,8 (4H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,41 (1H, s)
162 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,45 (9H, s), 1,90 (3H, s), 2,1-2,2 (1H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 3,23,5 (3H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 6,8-7,0 (1H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,3-7,5 (1H, m), 7,5-7,7 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,9-8,0 (1H, m)
163 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,39 (9H, d, J = 7,5Hz), 1,65-1,85 (1H, m), 1,95-2,2 (1H, m), 3,05-3,35 (3H, m), 3,6-3,95 (1H, m), 4,5-4,75 (1H, m), 6,25-6,4 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 3, 6Hz), 6,75-7,0 (1H, m), 7,3-7,45 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J = 7,5, 7,5Hz), 8,05-8,25 (2H, m), 8,95 (1H, d, J = 3,5Hz),
164 -H -H -H -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm : 1,39 (9H, d, J = 6Hz), 1,65-1,85 (1H, m), 1,95-2,25 (1H, m), 3,05-3,35 (3H, m), 3,7-3,95 (1H, m), 4,6-4,8 1H, m), 6,64 (2H, d, J = 8Hz), 6,65-6,8 (1H, m), 7,05-7,2 (2H, m), 7,3-7,45 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 7,5, 7,5Hz), 8,1-8,25 (2H, m), 8,93 (1H, d, J = 3,5Hz),
165 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,40 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,3 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,5-4,8 (1H, m), 6,3-6,5 (1H, m), 6,5-6,7 (1H, m), 6,8-7,0 (1H, m), 7,5-7,8 (3H, m), 8,08 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,37 (1H, s), 9,28 (1H, s)
Tabla 19
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 166 -H -H -H -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,4 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 7,0-7,1 (1H, m), 7,2-7,4 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,61(1H, dd, J = 8,2 Hz, J = 8,5 Hz) 167 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,44 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 3,2-3,5 (3H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 7,0-7,4 (4H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,2 Hz, J = 8,6 Hz)
168 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,2-2,4 (1H, m), 3,2-3,5 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,8-4,0 (1H, m), 5,2-5,4 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, s), 7,1-7,3 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 9,0 Hz)
169 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,44 (9H, s), 1,9-2,1 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,37 (1H, d, J
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº.
= 5,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz) 170 -H -H -H -F -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,82-2,00 (1H, m), 2,03-2,25 (1H, m), 3,103,39 (3H, m), 4,32-4,50 (1H, m), 6,37 (1H, dt, J=2,3Hz y 12,2Hz), 6,41-6,57 (2H,m), 6,76 (1H, dd, J=1,4Hz y J=5,1Hz), 6,98 (1H, dd, J=1,4Hz y J=3,1Hz), 7,06-7,18(1H, m,,,
171 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,11 (18H, d, J=7,4Hz), 1,43 (9H, s), 1,77-2,21 (2H, m), 3,07-3,35 (3H, m), 3,59-3,82 (1H, m), 4,26-4,42 (1H, m), 5,97-6,02 (1H, m), 6,43-6,58 (2H, m), 6,62-6,70 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,83-6,95 (1H, m)
Ej. de R1 R2 R3 R4 R6 R6 RMN ref. nº.
172 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,42(9H,s), 1,81-2,011(1H,m), 2,03-2,31(1H,m), 2,23(3H,d,J=1,0Hz), 3,12-3,38(3H,m), 3,69-3,85(1H,m), 4,895,01(1H,m), 6,85(1H,brs), 7,11(1H,dd,J=2,5Hz,8,5Hz), 7,37(1H,d,J=2,5Hz), 7,51-7,54(1H,m)
173 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,81-2,00 (1H, m), 2,10-2,40 (1H, m), 3,11-3,41 (3H, m), 3,68-3,88 (1H, m), 4,99-5,13 (1H, m), 6,51 (1H, d, J=3,5Hz), 7,12-7,31 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J=6,5Hz y J=2,5Hz)
174 -H -H -Cl -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43(9H,s), 1,83-2,03(1H,m), 2,11-2,35(1H,m), 3,18-3,42(3H,m), 3,73-3,87(1H,m), 4,97-5,09(1H,m), 6,53(1H,d,J=3,5Hz), 7,14(1H,dd,J=2,5Hz,8,5Hz), 7,22(1H,brs), 7,39(1H,d,J=2,5Hz), 7,56(1H,brd,J=8,5Hz)
175 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,42(9H,s), 1,80-2,03(1H,m), 2,08-2,22(1H,m), 2,22(3H,s), 3,133,38(3H,m), 3,68-3,85(1H,m), 4,98(1H,tt,J=6,5Hz,6,5Hz), 6,84(1H,brs), 7,11-7,23(2H,m), 7,33(1H,dd,J=2,5Hz,6,5Hz)
176 -H -H -F -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,42(9H,s), 1,76-2,03(1H,m), 2,08-2,33(1H,m), 3,08-3,42(3H,m), 3,71-3,87(1H,m), 5,03-5,20(1H,m), 6,47(1H,d,J=3,5Hz),7,117,32(5H,m)
177 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) ðppm 1,43 (9H, s), 1,80-2,00 (1H, m), 2,10-2,31 (1H, m), 3,18-3,42 (3H, m), 3,63-3,80 (1H, m), 4,38-4,50 (1H, m), 6,95-7,05(1H, m), 7,14-7,30 (2H, m with dd at 57,17, J=2,6Hz y 6,4Hz), 8,12 (2H, s), 8,72 (1H,s)
178 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,44 (9H, s), 1,70-1,90 (1H, m), 2,02-2,21 (1H, m), 3,09-3,41 (3H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 5,21-5,38 (1H, m), 6,62 (1H, s), 6,99-7,09 (1H, m), 7,15-7,29 (2H, m), 8,21-8,41 (2H, m)
179 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,53 (3H, s), 3,13,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 5,3-5,5 (1H, m), 5,56 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,0-7,1 (1H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 5,7 Hz)
Tabla 21
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº.
180 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,71-1,90 (1H, m), 2,01-2,25 (1H, m), 3,08-3,40 (3H, m), 3,71-3,89 (1H, m), 5,12-5,39 (1H, m), 7,05-7,13 (1H, m), 7,23-7,33(2H, m), 7,49 (1H, s), 7,90 (1H,s), 8,09 (1H,s) 181 -H -H -F -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,69-1,87 (1H, m), 2,00-2,21 (1H, m), 3,05-3,34 (3H, m), 3,71-3,87 (1H, m), 5,13-5,27 (1H, m), 7,17 (4H, d, J=5,5Hz), 7,44 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,08 (1H, s),
182 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,40 (9H, s), 1,8-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 6,5-6,6 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 10,0 Hz, J = 9,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,9-7,1 (1H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 13,17 (1H, brs)
183 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,44 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 3,0-3,4 (3H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 4,9-5,3 (2H, m), 6,4-6,5 (1H, m), 6,6-6,7 (2H, m), 6,7-7,1 (3H, m), 7,2-7,4 (5H, m)
Ej. de R1 RMN ref. nº. 184
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,47 (9H, s), 2,04 (1H, br), 2,15-2,35 (1H, m), 32-3,4 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,65-3,95 (2H, m), 4,17 (1H, br), 6,81 (1H, d, J = 2,3Hz), 6,86 (1H, dd, J= 2,4, 8,7Hz), 7,15-7,3 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 7,8, 7,8Hz), 7,55-7,7 (3H, m), 185 1H-RMN (CDCl3) 5ppm : 1,47 (9H, s), 1,91 (1H, br), 2,1-23 (1H, m), 3,1-3,35 (1H, m), 3,35-3,85 (4H, m), 4,05 (1H, br), 6,55-6,7 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 2-3Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0Hz),
186 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,47 (9H, s), 1,93 (1H, br), 2,15-2,3 (1H, m), 3,15-3,4 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,65-3,85 (1H, m), 3,85-4,0 (1H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J = 2,1, 8,7Hz 6,9-7,0 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,6Hz),
187 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,47 (9H, s), 1,85-2,05 (1H, m), 2,15-2,35 (1H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,65-3,9 (2H, m), 4,16 (1H, br), 6,76 (1H, dd, J = 2,2, 8,6Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,3Hz), 7,26 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,8Hz)
188 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,47 (9H, s),1,85-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 2,36 (3H, d, J = 1,1Hz), 3,1-3,35 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,65-3,85 (2H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 2,2, 8,6Hz), 6,76 (1H, d, J = 0,8Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,6Hz),
189 1H-RMN CDCl3 5ppm: 1,47 (9H, s), 1,85-2,0 (1H, m), 2,16-2,3 (1H, m), 2,37 (3H, s), 3,15-3,35 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,65-3,85 (2H, m), 4,05-4,25 (1H, m), 6,72 (1H, dd, J = 22, 8,6Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,03 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,5Hz),
190 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,85 (9H, s), 2,04 (1H, br), 2,1-2,3 (1H, m), 3,15-3,35 (1H, m), 3,35-3,6 (2H, m), 3,6-3,8 (1H, m), 3,8-3,95 (1H, m), 3,95-4,1 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 1,9Hz), 6,90 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,15 (1H, d, J = 5,6Hz) 7,30 (1H, d, J = 5,7Hz)),
191 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,47 (9H, s), 1,9-2,1 (1H, m), 2,05-2,35 (1H, m), 3,2-3,66 (3H, m), 3,65-3,9 (1H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 7,4Hz), 7,15-7,4 (4H, m),
Ej. de R1 RMN ref. nº. 192
1'H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,47 (9H, s), 1,91 (1H, br), 20-2,3 (1H, m), 2,51 (3H, d, J = 0,9Hz), 3,15-3,35 (1H, m), 3,35-3,6 (2H, m), 3,6-3,85 (2H, m), 4,07 (1H, br), 6,62 (1H, dd, J = 2,2, 6,5Hz), 6,80 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,5Hz),
Ej. de ref. nº. 193 194 195
R1 RMN 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,47 (9H, s), 1,97 (1H, br), 2,15-2,3 (1H, m), 3,15-3,4 (1H, m), 3,43,6 (2H, m), 3,65-3,65 (1H, m), 4,0-4,25 (2H, m), 6,70 (1H, dd, J = 2,0, 8,7Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,65 (1H, s), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,47 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,15-2,35 (1H, m), 3,15-3,6 (3H, m), 3,7-3,85 1H, m), 4,4-4,65 (2H, m), 6,43 (H, d, J = 8,8Hz), 7,07 (2H, s), 7,76 (1H, d, J = 8,6Hz), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,47 (9H, s), 1,93 (1H, br), 2,17-2,29 (1H, m), 3,27 (1H, br), 3,49 (2H, br), 3,69 (3H, s), 3,92 (2H, br), 4,08 (1H, br), 6,69 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,91 (1H, dd, J=9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,9, 9,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,6 Hz),
5
Tabla 24
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 RMN
ref.
nº.
196
-H -H -F -F -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm;1,47(9H, s), 1,76-1,95(1H, m), 2,09-2,25(1H, m),
3,11-3,32(1H, m), 3,36-3,56 (2H, m), 3,58-3,78(2H, m), 3,85-4,03(1H, m),
197
-H -Cl -H -Cl -H 6,19-6,30(1H, m), 6,34-6,43(1H, m), 6,96 (1H, dd, J=9,0, 19,0Hz) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,47 (9H, s), 1,77-1,95 (1H, m), 2,02-2,27 (1H, m),
3,15-3,75 (3H, m), 3,87-4,02 (2H, m), 6,45-6,46 (2H, m), 6,68-6,70 (1H,
188
-H -H -Cl - -H m), 1H-RMN (DMSO-d6) 5ppm: 1,39 (9H, s), 1,64-1,85 (1H, m), 2,00-218 (1H,
CH3
m), 2,21 (3H, s), 2,97-3,10 (1H, m), 3,22-3,39 (2H, m), 3,42-3,60 (1H, m),
3,78-3,96 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 8,6, 25 Hz),
199
-H - -F -F -H 6,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 1H-RMN ( DMSO-d6 ) 5ppm : 1,39 (9H, s), 1,60-1,82 (1 H, m), 1,93-2,17
OCH3
(1H, m), 2,92-3,10 (1H, m), 3,20-3,44 (1H, m), 3,48-3,57 (1H, m), 3,75
200
-H -F -F -F -H (3H, s), 3,80-4,00 (1H, m), 6,01-6,19 (2H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,47 (9H, s), 1,74-1,92 (1H, m), 2,08-2,21 (1H, m),
3,08-3,28 (1H, m), 3,33-3,51 (2H, m), 3,61-3,95 (2H, m), 6,08-6,21 (2H,
201
-H -F -Cl -F -H m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,45 (9H, s), 1,78-1,93 (1H, m), 2,03-2,24 (1H, m),
3,09-3,31 (1H, m), 3,36-3,52 (2H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,85-4,08 (1H,
202
-H -H - -F -H m), 6,15-6,24 (2H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,46 (9H, s), 1,87 (1H, br), 2,14-2,23 (1H, m), 2,15
CH3
(3H, d, J = 1,4 Hz), 3,21 (1H, br), 3,45 (2H, br), 3,68 (2H, br), 3,97 (1H, br),
203
-H -H -Cl -H -H 626-6,31 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8,5, 10,7 Hz), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,46 (9H, s), 1,78-1,96 (1H, m), 2,10-220 (1H, m),
3,11-3,30 (1H, m), 3,40-3,56 (2H, m), 3,60-3,80(2H, m), 3,85-4,03 (1H, m),
6,52 (2H, d, J=8,7Hz), 7,12 (1H, d, 8,7Hz)
Tabla 25
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN
ref. nº.
204
-H -H -F -Cl -H -CH3 -H -F -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm; {1,42 (s), 1,44 (s) total
9H, 1:1}, 1,71-1,89 (1H, m), 2,03-2,19 (1H, m),
2,08 (3H, s), 3,12-3,36 (3H, m), 3,61-3,82(1H, m),
4,32-4,45 (1H, m), 6,23-6,29 (1H, m), 6,46 (1H,
205
-H -H -F -F -H -H -F -F -H -H dd, J=3,0, 6,0Hz), 6,86-7,07 (4H, m) 1H-RMN (CDCl3) 5ppm; 1,43 (9H, s), 1,73-
1,92(1H, m), 2,00-2,22(1H, m), 3,11-3,36(3H, m),
3,59-3,78 (1H, m), 4,25-4,41(1H, m), 6,51-
6,72(4H, m), 7,09(2H, dd, J=8,5, 18,0Hz)
Tabla 26
5
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN
ref. nº.
206
-H -Cl -Cl -H -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm; 1,43 (9H, s), 1,79-1,90 (1H, m),
210-2,20 (1H, m), 3,15-3,33 (3H, m), 3,67-3,84 (1H, m),
4,39-4,52 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J=2,7, 8,8Hz), 6,89 (1H,
d, J=2,7Hz), 7,24-7,32 (3H, m), 8,28 (1H, brs), 8,42 (1H,
207
-H -Cl -F -H -H -H -H -H -CH3 brs), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm; 1,44 (9H, s), 1,74-1,89 (1H, m),
2,04-2,20 (1H, m), 2,12 (3H, s), 3,13-3,21 (1H, m), 3,24
3,38 (2H, m), 3,69-3,85 (1H, m), 4,39-4,55 (1H, m), 6,25
6,36 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=3,1, 6,0Hz), 6,90-6,98 (1H,
208
-H -Cl -Cl -H -H -H -H -H - m), 7,25-728 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,48 (1H, d, J=4,8Hz), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm; 1,43 (9H, s), 1,70-1,86 (1H, m),
CH3
2,04-2,28 (1H, m), 2,12 (3H, s), 3,14-3,21 (1H, m), 3,23
3,35 (2H, m), 3,68-3,84 (1H, m), 4,43-4,51-5,35 (1H, m),
6,29 (1H, d, 8,7Hz), 6,56 (1H, d, J=2,9Hz), 7,16-7,20 (1
H, m), 727-7,30 (1H, m), 8,29 (1H, s), 8,50 (1H, d,
J=4,7Hz),
Tabla 27
Ej. de R1 R2 R3R4 R5 R6 R7R8 R9 RMN ref. nº.
209
-H -Cl -H -Cl -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,72-1,89 (1H, m),
2,08-2,24 (1H, m), 3,09-3,32 (3H, m), 3,67-3,84 (1H, m),
4,38-4,52 (1H, m), 6,52-6,53 (2H, m), 6,87-6,89 (1H, m),
210
-H -CH3 -Cl -H -H -H -H -H -H 7,35-7,40 (2H, m), 8,34-8,35 (1H, m), 8,54-8,58 (1H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,79-1,92 (1H, m),
2,04-222 (1H, m), 2,34 (3H, s), 3,15-3,38 (3H, m), 6,76
(1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,97
7,05 (1H, m), 6,87-8,89 (1H, dd, J = 8,4, 4,6 Hz), 7,27
7,35 (1H, m), 8,09-8,145 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 3,8
Hz),
Ej. de
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN
ref. nº.
211
-H -Cl -F -H -H -H -H -F -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m),
205-23 (1H, m), 3,15-3,4 (3H, m), 3,65-3,8 (1H, m), 4,35
4,5 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 10,2Hz) 6,95-7,05 (1H, m),
212
-H -CH3 -F -H -H -H -H -F -H 7,1-7,3 (2H, m), 7,84 (1H, br), 7,96 (1H, d, J=2,1Hz), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,43 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m),
2,05-225 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,15-3,35 (3H, m), 3,65
3,8 (1H, m), 4,35-4,5 (1H, m), 6,45-6,55 (1H, m), 6,85
6,95 (2H, m), 7,0-7,15 (1H, m), 7,79 (1H, br), 7,87 (1H, d,
213
-H -H -F -H -H -H -H -F -H J = 1,9Hz), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m),
2,05-2,25 (1H, m), 3,1-3,35 (3H, m), 3,65-3,8 (1H, m),
4,35-4,5 (1H, m), 6,45-6,55 (1 H, m), 7,05-7,2 (4H, m),
7,80 (1H, br), 7,88 (1H, d, J = 2,1Hz),
Tabla 28
Ej. de ref. nº.
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RMN
214 215216
-H -H -H -Cl -CH3 -H -F -F -F -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -F -F -F -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m), 2,05-2,3 (1H, m), 3,15-3,4 (3H, m), 3,65-3,8 (1H, m), 4,35-4,5 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 10,2Hz), 6,95-7,05 (1H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,84 (1H, br), 7,96 (1H, d, J = 2,1Hz), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,15-3,35 (3H, m), 3,653,8 (1H, m), 4,35-4,6 (1H, m), 6,45-6,55 (1H, m), 6,856,95 (2H, m), 7,0-7,15 (1H, m), 7,78(1H, br), 7,87 (1H, d, J = 1,9Hz), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 3,1-3,35 (3H, m), 3,65-3,8 (1H, m), 4,35-4,5 (1H, m), 6,45-6,55 (1H, m), 7,05-7,2 (4H, m), 7,80 (1H, br), 7,88 (1H, d, J = 2,1Hz),
5
Tabla 29
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 217 -H -H -Cl -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,75-1,89 (1H, m), 2,03-2,20 (1H, m), 3,08-3,33 (3H, m), 3,80 (1H, dd, J=71, 10,9Hz), 5,17-5,29 (1H, m), 6,00 (1H, d, J=9,0Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,4, 8,4Hz , 7,25 (1H, dd, J=2,2, 9,0Hz), 7,29 (1H, d, J=2,2Hz , 7,52-7,57 (1H, dd, J=4,7, 8,3Hz), 8,13 (1H, J=4,7Hz),
218 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN ( CDCl3 ) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,80-2,21 (2H, m), 3,20-3,47 (3H, m), 3,57-3,78 (1H, m), 4,68-4,74 (1H, m), 6,85-7,03 (4H, m), 7,55-7,59 (1H, m), 8,29-8,32 (1H, m),
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 219 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN ( CDCl3 ) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,71-1,89 (1H, m), 2,04-2,28 (1H, m), 3,10-3,34 (3H, m), 3,85 (1H, dd, J=7,5, 10,3Hz), 5,35-6,43 (1H, m), 6,08 (1H, d, J=8,8Hz), 7,07-7,12 (1H, m), 7,26-7,36 (5H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,42 (1H, d, J=5,9Hz), 220 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN ( CDl3 ) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,80-1,93 (1H, m), 2,05-221 (1H, m), 3,14-3,35 (3H, m), 3,67-3,82 (1H, m), 4,35-4,46 (1H, m), 5,36 (1H, d, J=10,8Hz), 6,05 (1H, d, J=17,4Hz), 6,75 (1H, dd, J=10,8, 17,4Hz), 6,83-6,89 (1H, m), 7,02-7,19 (3H, m), 7,24 (1H, d, J=8,6Hz), 8,09 (1H, s),
221 -H -H -Cl -Cl -H
1RMN ( CDCl3 ) 5ppm: 1,32 (9H, s), 1,75-1,89 (1H, m), 2,082,20 (1H, m), 3,07-3,32 (3H, m), 3,67-3,81 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,38-4,46 (1H, m), 6,42 (1H, dd, J=2,9, 9,0Hz), 7,94 (1H, d, J=2,9Hz), 6,81 (1H, dd, J=3,1, 8,4Hz), 7,17 (1H, d, J=6,8Hz), 7,30 (1H, dd, J=2,7, 8,8Hz), 7,94 (1H, d, 2,3Hz), 222 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN ( CDCl3 ) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,80-1,93 (1H, m), 2,15-2,20 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,18-3,38 (3H, m), 3,63-3,77 (1H, m), 4,41 (1H, brs), 6,85-6,91 (2H, m), 7,03-7,07 (1H, m), 7,11-7,18 (1H, m), 7,73 (1H, brs),
223 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN ( CDCl3 ) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,78-1,92 (1H, m), 2,09-2,36 (1H, m), 2,55 (3H, s), 3,15-3,32 (3H, m), 3,68-3,99 (1H, m), 5,31-5,52 (1H, m), 6,24 (1H, d, J=9,2Hz), 6,96 (1H, d, J=9,2Hz), 7,06 (1H, ddd, J=26, 4,2, 8,6Hz), 7,15-727 (1H, m), 7,55-7,69 (1H, m),
224 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN ( CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,78-1,97 (1H, m), 2,08-2,36 (1H, m), 3,12-3,32 (3H, m), 3,67-3,96 (1H, m), 4,05 (3H, s), 5,14-5,33 (1H, m), 6,39 (1H, d, J=9,6Hz), 6,72 (1H, d, J=9,6Hz), 7,07 (1H, ddd, J=2,6, 4,2, 8,6Hz), 7,117,32 (2H, m),
Tabla 30
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 225 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,81-1,95 (1H, m), 2,10-2,35 (1H, m), 3,12-3,30 (3H, m), 3,74-3,95 (1H, m), 5,34-5,45 (1H, m), 6,31 (1H, d, J=9,4Hz), 7,06-7,10 (2H, m), 7,21-7,33 (2H, m), 226 -H -H -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,84-1,99 (1H, m), -F
2,10-2,29 (1H, m), 3,12-3,38 (3H, m), 3,70-3,76 (1H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 7,02 (1H, ddd, J=2,7, 4,1, 8,6Hz), 7,20 (1H, dd, J=2,5, 6,4Hz), 7,21-7,28 (1H, m), 7,97 (2H, m),
227 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,80-1,95 (1H, m), 2,04-2,20 (1H, m), 3,20-3,40 (3H, m), 3,70 (6H, s), 3,77-3,88 (1H, m), 5,21-5,30 (1H, m), 5,46 (1H, s), 7,02 (1H, ddd, J=2,5, 4,3, 8,7Hz), 7,13-7,19 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J=2,4, 6,6Hz),
228 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,70-1,88 (1H, m), 1,97-2,20 (1H, m), 3,07-3,30 (3H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,86 (1H, s), 5,37-5,41 (1H, m), 7,05 (1H, ddd, J=2,6, 4,2, 8,7Hz), 7,21-7,31 (2H, m),
229 -H -H -F -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,86-1,96 (1H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 3,10-3,35 (3H, m), 3,72-3,77 (1H, m), 4,41-4,51 (1H, m), 7,09-7,17 (4H, m), 8,07 (2H, s), 8,64 (1H, s),
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 230 -H -H -F --H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,85-1,97 (1H, m), CH3 2,05-2,28 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,20-3,35 (3H, m), 3,70-3,78 (1H, m), 4,43-4,47 (1H, m), 6,89-7,97 (2H, m), 7,06-7,13 (1H, m), 8,06 (2H, s), 8,63 (1H, s), 231 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,81-1,96 (1H, m), 2,10-2,31 (1H, m), 3,15-3,39 (3H, m), 3,63-3,78 (1H, m), 4,37-4,45 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J=2,5, 8,6Hz), 7,16 (1H, d, J=2,4Hz), 7,51 (1H, d, J=8,3Hz), 8,05 (2H, s),
232 -H -H -F -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,78-1,93 (1H, m), 2,10-2,26 (1H, m), 3,09-3,37 (3H, m), 3,63-3,70 (1H, m), 4,37-4,45 (1H, m), 7,07-7,29 (4H, m), 7,92 (2H, s),
233 -H -H -F --H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,81-1,95 (1H, m), CH3
2,05-2,27 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,19-3,43 (3H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 4,35-4,43 (1H, m), 6,90-6,97 (2H, m), 7,07-7,13 (1H, m), 7,91 (2H, s),
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 234 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,74-1,90 (1H, m), 2,082,26 (1H, m), 3,09-3,35 (3H, m), 3,78-3,88 (1H, m), 5,20-5,35 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=4,8Hz), 7,04 (1H, ddd, J=2,5, 4,2, 8,7Hz), 7,20-7,25 (2H, m), 8,47 (1H, d, J=4,6Hz), 235 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,77-1,88 (1H, m), 2,052,28 (1H, m), 2,52 (3H, s), 3,15-3,33 (3H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 5,28-5,43 (1H, m), 5,60 1H, d, J=6,0Hz), 7,03 (1H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 7,29 1H, d, J=2,4Hz), 7,58 (1H, d, J=8,3Hz), 7,90 (1H, d, J=6,0Hz),
236 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,75-1,88 (1H, m), 2,052,20 (1H, m), 3,12-3,36 (3H, m), 3,77-3,87 (1H, m), 5,24-5,34 (1H, m), 6,62 (1H, brs), 7,02 (1H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 7,27 (1H, d, J=2,4Hz), 7,51 (1H, dd, J=4,1, 8,4Hz), 8,32 (2H, brs),
237 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,87-1,96 (1H, m), 2,042,20 (1H, m), 3,15-3,39 (3H, m), 3,61 (3H, s), 3,72-3,84 (1H, m), 4,77-4,86 (1H, m), 6,96 (1H, ddd, J=2,6, 4,3, 8,7Hz), 7,08 (1H, dd, J=2,6, 8,5Hz), 7,11 (1H, dd, J=2,6, 6,6Hz), 7,65 (1H, brs), 7,79 (1H, d, J=4,4Hz),
238 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,90-2,20 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,22-3,45 (3H, m), 3,61-3,82 (1H, m), 4,67-4,76 (1H, m), 6,80-6,84 (1H, m), 6,95-7,02 (1H, m), 7,08 (1H, t, J=8,6Hz), 8,04 (1H, d, J=5,2Hz),
239 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,78-1,86 (1H, m), 2,052,24 (1H, m), 3,08-3,31 (3H, m), 3,80 (1H, dd, J=7,0, 9,0Hz), 5,17-5,23 (1H, m), 7,10 (1H, ddd, J=2,6, 3,9, 8,7Hz), 7,267,32 (3H, m), 7,88 (1H, s),
240 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,77-1,87 (1H, m), 2,042,21 (1H, m), 3,11-3,35 (3H, m), 3,75-3,86 (1H, m), 5,14-5,23 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 7,33 (1H, d, J=2,4Hz), 7,51 (1H, d, J=1,1Hz), 7,58 (1H, dd, J=3,9, 8,2Hz), 7,90 (1H, s), 8,09 (1H, s),
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 241 -H -H -Cl -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,73-1,80 (1H, m), 2,012,18 (1H, m), 3,03-3,33 (3H, m), 3,81 (1H, dd, J=6,1, 10,7Hz), 5,13-6,22 (1H, m), 6,06 (1H, dd, J=3,4, 9,2Hz), 7,02 (1H, dd, J=2,4, 8,4Hz),7,06-7,12 (1H, m), 7,28 (1H, d, J=2,4Hz), 7,507,55 (1H, m), 8,06 (1H, brs),
Tabla 32
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 242 -H -H -Cl -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,75-1,84 (1H, m), 2,04-2,18 (1H, m), 3,03-3,33 (3H, m), 3,77-3,85 (1H, m), 5,29-5,38 (1H, m), 5,68 (1H, dd, J=2,1, 12,0Hz), 6,38-6,46 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 7,29 (1H, d, J=2,3Hz), 7,54-7,59 (1H, m), 8,10-8,18 (1H, m), 243 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,72-1,86 (1H, m), 2,04-2,22 (1H, m), 3,08-3,33 (3H, m), 3,83 (1H, dd, J=7,1, 10,8Hz), 5,285,37 (1H, m), 6,04 (1H, d, J=8,6Hz), 6,63-6,68 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 7,27-7,35 (2H, m), 7,51-7,56 (1H, m), 8,17-8,22 (1H, m),
244 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,73-1,90 (1H, m), 2,05-2,22 (1H, m), 3,08-3,34 (3H, m), 3,82 (1H, dd, J=7,2, 10,7Hz), 5,165,25 (1H, m), 7,08-7,14 (1H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,89 (1H, brs), 8,09 (1H, brs),
245 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,76-1,89 (1 H, m), 2,052,28 (1H, m), 3,10-3,35 (3H, m), 3,77-3,87 (1H, m), 5,14-5,25 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 7,34 (1H, d, J=2,3Hz), 7,52 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=4,0, 8,2Hz), 8,10 (1H, brs), 8,66 (1H, brs),
246 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,75-1,86 (1H, m), 2,09-2,28 (1H, m), 3,12-3,34 (3H, m), 3,80 (1H, dd, 7,1, 10,0Hz), 5,13-5,24 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 7,32-7,34 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=8,0Hz), 8,49 (1H, s),
247 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,82-1,95 (1H, m), 2,09-2,25 (1H, m), 3,13-3,37 (3H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,41-4,50 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J=2,5, 8,6Hz), 7,13 (1H, d, J=2,5Hz), 7,48 (1H, d, J=8,8Hz), 8,22 (2H, s), 8,82 (1H, s),
248 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,74-1,88 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 3,10-3,38 (3H, m), 3,77-3,87 (1H, m), 5,22-5,34 (1H, m), 6,63 (1H, brs), 7,02 (1H, dd, J=2,4, 8,5Hz), 7,28 (1H, d, J=2,4Hz), 7,51 (1H, dd, J=4,3, 8,4Hz), 8,32 (2H, brs),
249 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,79-1,90 (1H, m), 2,04-2,27 (1H, m), 3,14-3,36 (3H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 6,89 (1 H, dd, J=2,5, 8,5Hz), 7,16 (1H, d, J=2,3Hz), 7,51 (1 H, d, J=8,4Hz), 8,05 (1H, brs),
250 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,80-1,98 (1H, m), 2,11-2,28 (1H, m), 3,15-3,39 (3H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 6,99-7,05 (1H, m), 7,18-7,27 (2H, m), 7,97 (2H, s),
Tabla 33
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº.
251 -H -H -F -F -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43(9H, s), 1,79-1,97(1H, m), 2,01-2,22(1H, m), 3,08-3,38(3H, m), 3,60-3,78 (1H, m), 4,25-4,41(1H, m), 6,42-6,62(2H, m), 6,66(1H, dd, J=1,5, 5,0Hz), 6,78(1H, dd, J=1,5, 3,0Hz), 6,91-7,07(1H, m), 7,30 (1H, d, J=3,0Hz)
252 -H -H -Cl --H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,78-1,97 (1H, m), 2,03-CH3
2,20 (1H, m), 2,29 (3H, s), 3,18-3,38 (3H, m), 3,61-3,82 (1H, m), 4,34-4,43 (1H, m), 6,54-6,73 (4H, m), 7,11-7,30 (2H, m), 253 -H -Cl -H -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,78-1,94 (1H, m), 2,042,20 (1H, m), 3,13-3,34 (3H, m), 3,67-3,80 (1H, m), 4,29-4,45 (1H, m), 6,48 (2H, d, J = 1,7 Hz), 6,72-6,83 (2H, m), 7,04 (1H, dd, J = 3,1, 1,7 Hz), 7,37-7,42 (1H, m),
254 -H -H -F -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,82-2,00 (1H, m), 2,012,23 (1H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 3,61-3,79 (1H, m), 4,26-4,42 (1H, m), 6,41-6,44 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J= 1,5, 5,0Hz), 6,897,02 (4H, m), 7,18 (1h, brs)
255 -H -H -Cl -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,81-1,98 (1H, m), 2,052,24 (1H, m), 3,12-3,38 (3H, m), 3,63-3,82 (1H, m), 4,30-4,46 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J = 3,0, 9,0Hz), 6,72-6,76 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J=1,5, 3,0Hz), 7,20 (1H, brd, J = 9,5Hz), 7,36 (1H, brs)
256 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,27-1,52 (11H, m), 1,62-1,82 (3H, m), 1,90-2,05 (1H, m), 2,95-3,69 (7H, m), 3,85-4,05 (3H, m), 6,957,00 (1H, m), 7,00-7,16 (2H, m),
257 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,15-1,35 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,521,73 (3H, m), 1,76-2,05 (2H, m), 2,91 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,083,35 (4H, m), 3,35-3,65 (2H, m), 3,80-4,00 (3H, m), 6,76-6,88 (1H, m), 6,95-7,10 (2H, m),
258 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m), 2,1-2,25 (1H, m), 3,15-3,35 (3H, m), 3,65-3,85 (1H, m), 4,45-4,6 (1H, m), 6,7-6,8 (1H, m), 6,9-7,0 (2H, m), 7,0-7,1 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,65-7,8 (1H, m),
259 -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m), 2,1-2,25 (1H, m), 3,15-3,35 (3H, m), 3,65-3,9 (1H, m), 4,45-4,6 (1H, m), 6,85-7,0 (3H, m), 7,05-7,2 (2H, m), 7,25-7,4 (3H, m), 7,6-7,75 (1H, m),
260 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,15-3,4(3H, m), 3,65-3,85 (1H, m), 4,4-4,6 (1H,m), 6,65-6,75 (1H, m), 6,86 (1H, dd, J = 2,9, 6,3Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,2, 8,6Hz), 6,95-7,1 (1H, m), 735 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6Hz),
Tabla 34
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 261 -H -H -H -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,41 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,05-2,3 (1H, m), 3,15-3,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,54,7 (1H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,2-7,35 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,65-7,75 (1H, m),
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 262 -H -H -F -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,05-2,3 (1H, m), 3,15-3,4 (3H, m), 3,7-3,85 (1H, m), 4,454,6 (1H, m), 6,80 (1H, dd, J = 2,3, 8,8Hz), 6,9-7,1 (4H, m), 7,2-7,35 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,6Hz), 263 -H -H -F -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 3,1-3,4 (3H, m), 3,65-3,9 (1H, m), 4,44,6 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J = 2,0, 8,8Hz), 6,95-72 (8H, m), 7,55-7,7 (1H, m),
264 -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,41 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,42 (3H, d, J = 0,6Hz), 3,15-3,35 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,45-4,65 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,9-7,05 (3H, m), 7,15-7,3 (2H, m), 7,45 (1H, d, J=1,9Hz), 7,63 (1H, dd, J= 3,9, 8,5Hz),
265 -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,40 (9H, d, J = 2,9Hz), 1,8-1,95 (1H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,39 (3H, d, J = 0,8Hz), 3,153,35 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,45-4,65 (1H, m), 6,656,75 (2H, m), 6,8-6,8 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J =1,8, 8,5Hz), 7,11 (1H, bs), , 7,15-7,3 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 1,9Hz), 7,81 (1H, dd, J =3,6, 8,4Hz),
266 -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (8H, s), 1,8-1,95 (1H, m), 2,05-225 (1H, m), 3,15-3,35 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,45-4,6 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 1,9Hz), 6,93 (2H, dd, J = 1,0, 8,5Hz), 7,05-7,15 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,25-7,4 (4H, m),
267 -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,41 (9H, s), 1,75-1,95 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,57 (3H, s), 3,15-3,36 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,46-4,6 (1H, m), 6,75 (2H, d, J = 7,8Hz), 6,8-7,0 (3H, m), 7,15-7,3 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,68 (1H, dd, J = 3,8, 8,2Hz),
268 -H -H -F -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,75-1,95 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,55 (3H, d, J = 1,0Hz), 3,15-3,35 (3H, m), 3,657-3,85 (1H, m), 4,35-4,55 (1H, m), 6,75-6,9 (4H, m), 6,9-7,05 (2H, m), 726 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,6Hz),
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 269 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,44 (9H, s), 1,8-1,95 1H, m), 2,1-2,3 (1H, m) 315-3,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,45-4,6 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J= 2,1, 8,9Hz), 6,9-7,05 (1H, m), 7,1-7,3 (3H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,8Hz), 8,72 (1H, s), 270 -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,12,25 (1H, m), 3,15-3,35 (3H, m) 3,75-3,95 (1H, m), 4,54,65 (1H, m), 6,69 1H, dd, J = 2,2, 8,9Hz), 7,05-7,15 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=7,7Hz), 8,68 (1H, bs),
271 -H -H -F -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,8-1,95 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m) 3,1-3,35 (5H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,54,65 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 2,2, 9,0Hz), 7,05-7,2 (5H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,3Hz), 8,67 (1H, s), 272 -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3)5ppm: 1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 3,1-3,35 (3H, m), 3,8-3,95 (1H, m), 5,4-6,55 (1H, m), 6,03 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,0-7,05 (1H, m), 7,06-7,1 (1H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,35-7,55 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,9Hz),
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 273 -H -H -F -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,05-2,25 (1H,m), 3,05-3,35 (3H,m), 3,8-3,95 (1H, m), 5,4-5,55 (1H, m), 6,02 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,0-7,2 (6H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,8Hz), 274 -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,7-1,9 (1H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 3,1-3,35 (3H, m), 3,8-3,95 (1H, m), 5,4-5,55 (1H, m), 6,06 (1H, d, J= 9,0Hz), 7,15-7,2 (2H, m), 7,3-7,65 (4H, m), 7,55-7,65 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 10,0Hz),o
275 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm;1,43(9H, s), 1,65-2,00 (1H, m), 2,08-2,26(1H, m), 3,16-3,40 (3H, m), 3,88-3,90 (1H, m), 4,50-4,61 (1H, m), 6,88-6,96 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m), 7,35(1H, dd J=4,2, 8,3Hz), 7,88-8,05(2H, m), 8,76 (1H, d, J=2,9Hz)
276 -H -H -F --H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,75-1,88 (1H, m), CH3
2,12 (1H, br), 2,28(3H, s), 2,85 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,10 (3H, s), 319-3,28 (3H, m), 3,48 (2H, t, J=6,6Hz), 3,693,83 (1H, m), 4,49-4,55 (1H, m), 6,22 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 8,1, 8,6 Hz), 6,87-6,95 (2H, m), 7,03-7,09 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J = 8,7, 8,7 Hz),
277 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,41 (9H, s), 1,83-1,95 (1H, m), 2,15 (1H, br), 3,22-3,34 (3H, m), 3,69-3,85 (1H, m), 4,06 (3H, s), 4,47 (1H, br), 6,65-6,70 (1H, m), 6,85 ( 1H, dd, J = 2,8, 6,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99-7,05 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 2,5, 8,9 Hz), 7,26-7,27 (1H, m), 7,777,90 (2H, m),
Tabla 36
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 278 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN(CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,78-1,90 (1H, m), 2,042,17 (1H, m), 2,66 (2H, dd, J = 6,7, 7,7 Hz), 2,86 (2H, dd, J = 6,7, 7,7 Hz), 3,19-3,29 (3H, m), 3,36 (3H, s), 3,66-3,78 (1H, m), 4,35-4,41 (1H, m), 6,60 (1H, ddd, J = 3,0, 3,8, 9,0 Hz), 6,75-6,78 (2H, m), 6,86 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 6,937,02 (2H, m), 279 -H -H -F -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,78-1,91 (1H, m), 2052,17 (1H, m), 2,62 (2H, dd, J = 6,1 8,3 Hz), 2,82 (2H, dd, J = 6,1, 8,3 Hz), 3,28 (3H, br), 3,33 (3H, s), 3,69-3,79 1H, m), 4,41 (1H, br), 6,62 (1H, br), 6,72 (1H, dd, J = 2,5, 8,7 Hz), 6,84-6,91 (3H, m), 6,93-7,03 (2H, m),
280 -H -H -F -Cl -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,41 (9H, s), 1,81-1,93 (1H, m), 2,13-2,18 (1H, m), 3,24-3,31 (3H, m), 3,67-3,81 (1H, m), 3,72 (3H, s), 4,41-4,45 (1H, m), 6,62-6,67 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,7, 6,2 Hz), 6,82-7,05 (1H, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,59 (1H, d, J =9,4 Hz),
281 -H -H --F -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43(9H,s), 1,78-1,91 (1H, m), 2,08-CH3
2,18 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,66 (2H, dd, J = 6,6, 7,6 Hz), 2,86 (2H, dd, J = 6,6, 7,6 Hz), 3,18-3,27 (3H, m), 3,36 (3H, s), 3,68-3,78 (1H, m), 4,38-4,44 (1H, m), 6,36-6,43 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,87-7,02 (3H, m),
282 -H -H -CH3 -F -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,41 (9H,s), 1,60-1,72 (1H, m), 2,15 (1H, br), 2,20 (3H, s), 3,24-3,32 (3H, m), 3,72 (3H, s), 3,753,81 (1H, m), 4,46 (1H, br), 6,40-6,45 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,02 (1H, br), 7,18-7,21 (2H, m), 7,31-7,34 (1H, Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº.
m), 7,58 (1H, dd, J = 2,9, 9,4Hz), 283 -H -H -F --H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,43 (9H, s), 1,78-1,90 (1H, m), CH3 2,02-2,13 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,62 (2H, dd, J = 5,4, 8,0 Hz), 2,79-2,84 (2H, m), 3,19-3,29 (3H, m), 3,32 (3H, s), 3,98-3,79 (1H, m), 4,35-4,46 (1H, m), 6,58 (1H, br), 6,706,76 (3H, m), 6,84-8,99 (2H, m),
284 -H -H -F -CH3 -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: (9H, s), 1,80-1,92 (1H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 2,24 (3H, s) 3,24-3,31 (3H, m), 3,69 (3H, s), 3,753,81 (1H, m), 4,44 (1H, br), 6,69 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,746,79 (2H, m), 6,96-7,01 (3H, m), 7,21-6,79 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 9,4 Hz),
Tabla 37
Ej. de R1 R2 R3 R4 R5 R6 RMN ref. nº. 285 -H -H -F -Cl -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,77-1,82 (1H, m), 2,06-2,10 (1H, m), 2,72-280 (2H, m), 286-2,91 (2H, m), 3,15-3,27 (3H, m), 3,64-3,73 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,34 (1H, br), 5,09 (2H, br), 6,53-6,89 (7H, m), 6,97-7,00 (1H, m), 7,14-7,17 (2H, m), 286 -H -H -F -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,61-1,73 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,74 (2H, dd, J = 5,8, 7,9 Hz), 2,87 (2H, dd, J = 5,8, 7,9 Hz), 3,10-3,23 (3H, m), 3,56-3,68 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,23-4,28 (1H, m), 4,81 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,12 (1H, d, J = ,2,3 Hz), 6,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,72-6,99 (9H, m),
287 -H -H -CH3 -F -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H s), 1,78-1,88 (1H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,75-2,79 (2H, m), 2,88-2,93 (2H, m), 3,13-3,25 (3H, m), 3,66-3,76 (1H, m), 3,78 (3H, s), 4,34-4,38 (1H, m), 5,09 (2H, s), 6,36 (2H, m), 6,70-6,74 (2H, m), 6,83-6,91 (3H, m), 6,99 (1H, br), 7,17 (1H, d, J = 8,6 Hz),
288 -H -H -F -CH3 -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,78-1,85 (1H, m), 2,01-2,08 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,71-275 (2H, m), 2,84-2,88 (2H, m), 3,13-3,28 (3H, m), 3,63-3,75 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,33-4,37 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,47-6,53 (2H, m), 6,69-6,85 (5H, m), 6,91-6,95 (1H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz),
Ej. de R1 R6 RMN ref. nº. 289
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,41 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,15-3,4 (3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,45-4,6 (1H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,1-7,2 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 1,6Hz), 7,75-7,8 (1H, m), 8,1-8,3 (2H, m),
Ej. de
R1 R6 RMN
ref.
nº.
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,15-3,4
(3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 2,0, 8,9Hz), 7,28
(1H, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 9,4Hz), 8,37 (1H, s), 6,45-8,55 (1H,
m), 8,75 (1H, s), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,40 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,15-3,4
(3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,5-4,65 (1H, m), 6,95-7,2 (3H, m), 7,38 (1H, s), 7,53
(1H, d, J = 2,0Hz 7,75-7,9 (1H, m), 8,05-8,2 (2H, m),
1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,40 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,1-3,4
(3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,45-4,6 (1H, m), 6,45-6,6 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J
=1,9, 8,4Hz), 7,38 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,65 (1H, d, J =
1,7Hz), 7,8-7,95 (3H, m), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,42 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,1-3,4
(3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,45-4,6 (1H, m), 6,45-6,6 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J =
20, 8,4Hz), 7,3-7,4 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 5,4Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0Hz),
7,8-7,9 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 5,4Hz), 1H-RMN (CDCl3) 5ppm: 1,40 (9H, s), 1,8-2,0 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 3,1-3,4
(3H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 4,45-4,6 (1H, m), 6,5-6,65 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J =
1,9, 8,5Hz), 7,40 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 1,7Hz), 7,8-8,0 (3H, m),
Ejemplo 1
Síntesis de dihidrocloruro de (3,4-diclorofenil)fenilpirrolidín-3-ilamina
Una solución de ácido acético (15 ml) que contenía terc-butil-éster de ácido 3-oxopirrolidín-1-carboxílico (0,67 g) y (3,4-diclorofenil)fenilamina (0,94 g) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, A la mezcla se añadieron 1,5 g de triacetoxiborohidruro sódico, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas, Se añadió diclorometano a la solución de reacción y se lavó con agua, seguido de secado sobre sulfato de magnesio, Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y seguidamente el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=20:1), El solvente se eliminó mediante destilación separándolo del producto purificado bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 N-etanol y se calentó bajo reflujo durante una hora, La solución de reacción se concentró a sequedad, obteniendo de esta manera 50 mg de dihidrocloruro de (3,4-diclorofenil)fenilpirrolidín-3-ilamina sólida amorfa marrón,
RMN-1H (DMSO-d6) 5 ppm: 1,50-1,68(1H, m), 2,10-2,29(1H, m), 2,74-2,90(1H, m), 3,02-3,22(2H, m), 3,51-3,66(1H, m), 4,61-4,79(1H, m), 6,58(1H, dd, J=2,9 Hz, J=9,0 Hz), 6,87(1H, d, J=2,9 Hz), 7,13-7,19(2H, m), 7,29-7,44(2H, m), 7,45-7,54(2H, m), 9,03(2H, brs),
Ejemplo 2
Dihidrocloruro de (S)-(3,4-diclorofenil)fenilpirrolidín-3-ilamina
Se disolvió terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3,4-diclorofenil)fenilamino]pirrolidín-1-carboxílico (0,13 g) en ácido clorhídrico 1 N-etanol y se calentó bajo reflujo durante una hora, Se concentró la solución de reacción a sequedad, obteniendo de esta manera 0,11 g de hidrocloruro de 3(S)-(3,4-diclorofenil)fenilpirrolidín-3-ilamina sólida amorfa marrón,
RMN-1H (DMSO-d6) 5 ppm: 1,50-1,68(1H, m), 2,10-2,29(1H, m), 2,75-2,90(1H, m), 3,02-3,23(2H, m), 3,51-3,65(1H, m), 4,60-4,80(1H, m), 6,58(1H, dd, J=2,9 Hz, J=9,0 Hz), 6,87(1H, d, J=2,9 Hz), 7,12-7,19(2H, m), 7,29-7,44(2H, m), 7,45-7,54(2H, m), 9,05(2H, brs),
Ejemplo 3
Síntesis de difumarato de (3-fluorofenil)-(S)-pirrolidín-3-il-(4-trifluorometilfenil)amina
A una solución de 1,2-diclorometano (1 ml) que contenía ((S)-1-bencilpirrolidín-3-il)-(3-fluorofenil)-(4trifluorometilfenil)amina (0,48 g, 1,1 mmoles) se añadió cloroformato de 1-cloroetilo (0,82 g, 5,8 mmoles), La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se calentó bajo reflujo durante 3 horas, Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y seguidamente se añadieron 5 ml de metanol al residuo y se calentaron bajo reflujo durante 3 horas, Tras eliminar el solvente mediante destilación bajo presión reducida, seguidamente se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, Tras secar sobre sulfato de magnesio, se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida, El residuo se disolvió en etanol; después se añadió ácido fumárico (128 mg, 1,1 mmoles), proporcionyo una solución uniforme, Se
eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y los cristales producidos mediante adición de diclorometano al residuo se separaron mediante filtración y se secaron, proporcionyo 0,24 g de difumarato de (3fluorofenil)-(S)-pirrolidín-3-il-(4-trifluorometilfenil)amina marrón pálido en polvo, Punto de fusión: 144,0ºC a 146,2ºC,
Ejemplo 4
Síntesis de hidrocloruro de (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-metanosulfonil)-(S)-pirrolidín-3-ilamina
10 Se añadió terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)-(4-metanosulfonilfenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico (0,42 g, 0,9 mmoles) a ácido clorhídrico 4 N/acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una hora, La solución de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida, obteniendo de esta manera 0,35 g de hidrocloruro de (3-cloro-4-fluorofenil)-(4-metanosulfonilfenil)-(S)-pirrolidín-3-ilamina blanca en polvo,
15 RMN-1H (DMSO-d6) 5 ppm: 1,56-1,68(1H, m), 2,19-2,29(1H, m), 2,82-2,94(1H, m), 3,08(3H, s), 3,10-3,20(2H, m), 3,57-3,68(1H, m), 4,70-4,85(1H, m), 6,69-6,75(2H, m), 7,32-7,37(1H, m), 7,58-7,64(1H, m), 7,65-7,69(3H, m), 9,10-9,45(2H, m),
Ejemplo 5 (de referencia)
20 Síntesis de difumarato de (3-cloro-4-fluorofenil)-[4-(piridín-2-iloxi)butil]-(S)-pirrolidín-3-ilamina
A una solución de tolueno (4 ml) que contenía terc-butil-éster de ácido 3(S)-[4-(piridín-2-iloxi)butilamino]pirrolidín-1carboxílico (0,2 g, 0,6 mmoles) y 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenceno (0,8 ml, 0,65 mmoles) se añadieron
25 tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina (14 mg, 0,05 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (11 mg, 0,012 mmoles) y terc-butóxico sódico (110 mg, 1,2 mmoles) y se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas, Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua a la solución de reacción y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo, El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida, y el residuo seguidamente se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (n
30 hexano:acetato de etilo=3:1), Se eliminó el solvente mediante destilación separándolo del producto purificado bajo presión reducida, El residuo se disolvió en 0,4 ml de diclorometano y se añadió ácido trifluoroacético (0,06 ml, 0,8 mmoles) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, Tras concentrar bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante HPLC, Tras recoger fracciones objetivas, el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida y se añadió solución acuosa al 10% de carbonato potásico al residuo, seguido de
35 extracción con diclorometano, El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida, y se añadió una solución de etanol que contenía ácido fumárico (8,1 mg) al residuo (solución de etanol), obteniendo de esta manera una solución uniforme, Tras la concentración bajo presión reducida, se añadió agua (3 ml) al residuo, seguido de liofilización, obteniendo de esta manera 19 mg de difumarato de (3-cloro-4-fluorofenil)-[4-(piridín2-iloxi)butil]-(S)-pirrolidín-3-ilamina sólida blanca,
40 RMN-1H (DMSO-d6) 5 ppm: 1,45-1,55(2H, m), 1,65-1,8(2H, m), 1,8-1,95(1H, m), 2,05-2,15(1H, m), 2,6-4,05(11H, m), 4,25(2H, t, J=6,5 Hz), 4,3-4,4(1H, m), 6,55(4H, s), 6,77(1H, d, J=8,5 Hz), 6,8-6,9(1H, m), 6,9-7,0(1H, m), 7,03(1H, dd, J=3 Hz, J=6,5 Hz), 7,22(1H, dd, J=9 Hz, J=9 Hz), 7,65-7,7(1H, m), 8,1-8,15(1H, m),
45 Ejemplo 6 (de referencia)
Hidrocloruro de (3-cloro-4-fluorofenil)-(3-metilsulfanilpropil)-(S)-pirrolidín-3-ilamina
Una solución de ácido acético (3 ml) que contenía terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4
50 fluorofenil)amino]pirrolidín-1-carboxílico (0,60 g, 1,9 mmoles) y aldehído 3-metiltiopropiónico (0,6 g, 5,7 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,81 g, 3,8 mmoles) a la mezcla, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, Se añadió diclorometano a la solución de reacción y la solución de reacción se lavó con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio, Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y
55 seguidamente el residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 N-etanol (10 ml) y se calentó bajo reflujo durante una hora, La solución de reacción se concentró a sequedad, obteniendo de esta manera 0,16 g de hidrocloruro de (3cloro-4-fluorofenil)-(3-metilsulfanilpropil)-(S)-pirrolidín-3-ilamina sólida amorfa amarilla,
RMN-1H (DMSO-d6) 5 ppm: 1,52-1,70(2H, m), 1,80-2,18(incluyendo 5H,m[2,07 ppm]), 2,40-2,51(2H, m), 2,8460 3,49(6H, m), 4,29-4,49(1H, m), 6,85-6,95(1H, m), 7,05-7,35(2H, m), 9,30-9,79(2H, m),
Ejemplo 7 (de referencia)
Dimetanosulfonato de (3-cloro-4-fluorofenil)piridín-3-il-(S)-pirrolidín-3-ilamina 65
A una solución de diclorometano (100 ml) que contenía terc-butil-éster de ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorofenil)piridín-3ilamino]pirrolidín1-carboxílico (16,0 g, 41 mmoles) se añadió ácido trifluoroacético (20 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, Se eliminó el solvente mediante destilación bajo presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico al residuo para que el residuo fuese alcalino, 5 seguido de la extracción con diclorometano, El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice básico (diclorometano:metanol=10:1), El solvente se eliminó mediante destilación separándolo del producto purificado bajo presión reducida, A una solución de etanol que contenía el residuo se añadió ácido metanosulfónico (9,2 g) y seguidamente el solvente se eliminó mediante destilación bajo presión reducida, El residuo se recristalizó a
10 partir de etanol, obteniendo de esta manera 16,9 g de dimetanosulfonato de (3-cloro-4-fluorofenil)-piridín-3-il-(S)pirrolidín-3-ilamina blanca en polvo, Punto de fusión: 194,0ºC a 195,0ºC,
Los compuestos de los Ejemplos 8 a 118 mostrados en las Tablas, posteriormente, pueden prepararse de las
15 mismas maneras que en los Ejemplos anteriormente proporcionados, utilizyo compuestos de partida correspondientes, En las Tablas, posteriormente, se produjeron realmente compuestos con las propiedades físicas, tales como la forma cristalina, el p,f, (punto de fusión), sal, RMN-1H y EM (espectro de masas),
Tabla 39 Ej, nº R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 P,f,(°C) Sal Tabla 44 Tabla 45
Ej, nº
R1 R2 R3 R4 R5 P,f,(°C) Sal
8
-H -H -Cl -H -H 173,7-175,0 Fumarato
9
-Cl -Cl -H -H -H 160,3-162,6 Fumarato
10
-H -Cl -H -H -H 144,2-146,7 Fumarato
Ej, nº
R1 R2 R3 R4 R5 RMN sal
1112
-H -H -H -H -Cl -Cl -Cl -Cl -H -H 1H-RMN(DEMO-d6) 5ppm1,60-1,68(1H, m), 2,10-2,29(1H, m), 2,74-2,90(1H, m), 3,02-3,22 (2H, m), 3,51-3,68 (1H, m), 4,61-4,79 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J=2,9Hz y 9,0Hz), 6,87 (1H, d, J=2,9Hz), 7,13-7,19 (2H, m), 7,29-7,44(2H, m), 7,45-7,54 (2H, m), 1H-RMN(DEMO-d6) 5ppm1,49-1,68 (1H, m), 2,05-2,25 (1H, m), 2,69-2,82 (1H, m), 2,92-3,15 (2H, m), 3,44-3,60 (1H, m), 4,55-4,74 (1H, m), 6,44(2H, 8), 6,57 (1H, dd, J=2,9Hz y 9,0Hz), 6,85 (1H, d, J=2,8Hz), 7,11-7,21 (2H, m), 7,29-7,41 (2H, m), 7,43-7,54 (2H, m) 2 Hidrocloruro Fumarato
25
Tabla 41
13
-H -H -F -H -H -H -H -F -H -H 155,4-156,4 Fumarato
14
-H -H -F -H -H -H -H -Cl -Cl -H 178,7-180,1 Fumarato
15
-H -H -H -H -F -H -H -Cl -Cl -H 156,6-158,7 Fumarato
16
-H -F -H -H -H -H -Cl -Cl -H -H 156,4-158,5 Fumarato
Tabla 42
Ej, nº 17 18 1920 2122232425 28272829303132 3334 35 363738 3940
R1 -H-H -H -H -Cl -H -Cl -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H-H -H -H -H -H -H R2 -H -Cl -H -H -H -H -Cl -H -Cl -H -H -H -OCH3-H -Cl -H -H -F -H -Cl -H -F -Cl -Cl R3 -Cl -Cl -SCH3-F -H -CH3-H -OCF3-H -CF3-OCH3-NO2 -H -CO2CH3-H -Br -SO2CH3-F -CN -OCH3-H -Cl -OC2H6-OC3H7 R4 R5 -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -Cl -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -H -F -H -H -H -H -H -H -H P,f,(°C) 152,0-153,0 144,0-147,9 152,9-155,5 143,0-145,0 138,1-141,8 141,7-143-8 130,2-132,2 131,2-133,6 146,6-149,1 120,3-124,6 137,5-139,2 153,0-135,5 135,3-140,7 147,5-149,0 164,8-166,8 156-158 184,5-185,8 137,5-138,5 146,7-149,6 142-144 144,2-145,2 155,4-158,4 135,0-137,2 129,6-132,4 (dec,) Sal Fumarete Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato Fumarato
5
Tabla 43
Ej, nº R1
R2 R3 R4 R5 RMN Sal
41
-H -Cl -Cl -H -H 1H-RMN (DEMOd6) 5ppm Hidrocloruro
1,50-1,68 (1H, m), 2,10-2,29 (1H, m), 2,75-2,90 (1H, m),
3,02-3,23 (2H, m), 3,51-3,65 (1H, m), 4,60-4,80 (1H, m),
6,58 (1H, dd, J=2,9Hz y 9,0Hz), 6,87(1H, d, J=2,9Hz),
7,12-7,19 (2H, m), 7,29-7,44 (2H, m), 7,45-7,54 (2H, m),
9,05 (2H, brs)
42
-H -H -NH2 -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm 2
1,52-1,69 (1M, m), 2,09-224 (1H, m), 2,71-2,86 (1H, m),
Hidrocloruro
3,00-3,21 (2H, m), 3-48-3,62 (1H, m), 4,52-4,75 (1H, m),
6,82-6,90 (2H, m), 6,98-7,08 (2H, m), 7,14-7,23 (1H, m),
7,24-7,32 (2H, m), 7,35-7,44 (2H, m), 9,30-10,9 (6H, m)
43
-H -H -N(CH3)2 -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm 2
Ej,
R1 R2 R3 R4 R5 RMN Sal
nº
1,50-1,70 (1H, m), 2,09-2,27 (1H, m), 2,69-2,87 (1H, m),
Hidrocloruro
2,92-3,24 (8H, m with s at 53,01), 4,60-4,77 (1H, m),
6,83 (2H, d, J=8,6Hz), 6,90-7,20 (3H, m), 722-7,70 (4H,
m), 9,12-9,60 (2H, m)
44
-H -Cl -F -H -H 1H-RMN (DEMOd6) 5ppm Fumarato
1,50-1,68 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,72-2,86 (1H, m),
2,96-3,13 (2H, m), 3,43-3,57 (1H, m), 4,52-4,69 (1H, m),
6,45 (2H, s), 6,77-6,86 (1H, m), 8,97 (2H, d,
J=8,2Hz),7,05 (1H, dd, J=2,8Hz y 6,4Hz), 7,09-7,17 (1H,
m), 7,26-7,41 (3H, m)
45
-H -H -CO2H -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Hydrochloride
1,50-1,70 (1H, m), 2,14-2,30 (1H, M), 2,70-2,90 (1H, m),
2,99-3,22(2H, m), 3,51-3,70(1H, m), 4,69-4,89 (1H, m),
6,54-6,64 (2H, m), 7,19-7,29 (2H, m), 7,38-7,48 (1H, m),
7,49-7,59 (2H, m), 7,68-7,79 (2H, m), 9,34(2H,brs),
12,32 (1H, brs)
46
-H - -F -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Fumarato
CH3
1,5-1,7 (1H, m), 2,0-2,2 (1 H, m), 2,20 (3H, s), 2,7-2,9
(1H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,5-4,7 (1H,
m), 6,44 (2H, s), 6,6-6,8 (2H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 6,9-7,0
(1 H, m), 7,0-7,3 (3H, m)
47
-H -F -F - -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Fumarato
OCH3
1,5-1,7 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,2
(2H, m), 3,5-3,7 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,6-4,8 (1 H, m),
6,2-6,4 (2H, m), 6,47 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 7,6 Hz),
7,16 (1H, dd, J = 7,3 Hz, J = 7,3 Hz), 7,3-7,5 (2H, m)
Ej, nº
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 P,f,(°C) Sal
48
-H -H -F -H -H -H -H -F -H -H 156,0-157,0 Fumarato
49
-H -H -F -H -H -H -H -Cl -Cl -H 170,5-171,8 Fumarato
50
-H -H -H -H -F -H -H -Cl -Cl -H 133,1-135,8 Fumarato
51
-H -H -Cl -H -H -H -F -H -H -H 154,3-155,6 Fumarato
52
-H -H -F -H -H -H -F -H -H -H 143,2-144,4 Fumarato
53
-H -H -CF3 -H -H -H -F -H -H -H 144,0-146,2 2 Fumarato
54
-H -H -SCH3 -H -H -H -F -H -H -H 161,1-163,2 Fumarato
55
-H -H -F -H -H -H -H -Cl -H -H 174,1-176,2 Fumarato
56
-H -H -F -H -H -H -F -F -H -H 148,6-151,3 Fumarato
57
-H -H -F -H -H -H -Cl -F -H -H 176,7-178,4 Fumarato
58
-H -H -F -H -H -H -F -Cl -H -H 163,1-164,1 Fumarato
59
-H -H -H -F -H -H -Cl -F -H -H 149,0-152,0 Fumarato
60
-H -CH3 -H -H -H -H -H -F -H -H 142-143 Fumarato
61
-H -Cl -F -H -H -H -H -OCH3 -H -H 133,1-135,1 Fumarato
62
-H -H -CH3 -H -H -H -Cl -F -H -H 144,0-146,0 Fumarato
63
-H -Cl -F -H -H -H -H -OC2H5 -H -H 138,0-141,0 Fumarato
64
-H -H -SCH3 -H -H -H -H -F -Cl -H 136,7-139,0 Fumarato
65
-H -H -C3H7 -H -H -H -H -F -Cl -H 136,8-138,0 Fumarato
66
-H -H -C(CH3)3 -H -H -H -H -F -Cl -H 132,0-134,8 Fumarato
67
-H -Cl -F -H -H -H -Cl -F -H -H 165-167 Fumarato
68
-H -H -F -Cl -H -H -H -OH -H -H 191,5-194,5 Fumarato
69
-H -H -F -H -H -H -H -CH3 -H -H 145-148 Fumarato
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 P,f,(°C) Sal
nº
70
-H -H -Br -H -H -H -H -F -Cl -H 141-143 Fumarato
71
-H -H -3-THIENYL -H -H -H -Cl -F -H -H 158-160 Fumarato
72
-H -CF3 -F -H -H -H -H -F -Cl -H 105-108 2 Fumarato
73
-H -H -CN -H -H -H -Cl -F -H -H 174-175 Fumarato
74
-H -H -CF3 -H -H -H -Cl -F -H -H 169-170 Fumarato
75
-H -H -N(CH3)2 -H -H -H -Cl -F -H -H 153-154 Fumarato
76
-H -OCH3 -H -H -H -H -Cl -F -H -H 135-137 Fumarato
77
-H -OC2H5 -H -H -H -H -Cl -F -H -H 155-156 Fumarato
78
-H -H -NO2 -H -H -H -CH3 -F -H -H 162-164 Fumarato
79
-H -H -CN -H -H -H -CH3 -F -H -H 169-170 Fumarato
80
-H -CH3 -H -H -H -H -CH3 -F -H -H 129-130 Fumarato
81
-H -H -F -H -H -H -SCH3 -H -H -H 156-158 Fumarato
82
-H -NO2 -H -H -H -H -CH3 -F -H -H 108-110 Fumarato
83
-H -OCH3 -H -H -H -H -H -F -CH3 -H 140-142 Fumarato
84
-H -H -OC2H5 -H -H -H -H -F -CH3 -H 112-113 Fumarato
85
-H -F -H -H -H -H -F -H -H -H 149,0-153,0 (dec,) Fumarato
86
-H -SCH3 -H -H -H -H -Cl -F -H -H 143-144 Fumarato
Tabla 46
Ej, nº R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 P,f,(°C) Sal 87 -H -H
-H -H -H -H -F -Cl -H 199-203 3 Hidrocloruro
88 -H -H -H -H -H -Cl -F -H -H 108-110 Fumarato
89 -H -H -H -H -H -H -F -Cl -H 198-201 3 Hidrocloruro
90 -H -H -H -H -H -H -F -Cl -H 115-117
Tabla 47 Tabla 48 Tabla 49 Tabla 50
Ej, nº 91
R1-H R2 -F R3 -H R4-H R5 -H R6-H R7 -Cl R8 -Cl R9-H R10-H RMN 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm1,49-1,69 Sal Fumarato
64
Ej,
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal
nº
(1H, m), 2,03-2,22 (1H, m), 2,73
2,86 (1H, m), 2,92-3,10 (2H, m),
3,42-3,58 (1H, m), 4,54-4,72 (1H,
m), 6,73-6,91 (3H, m with dd at
66,82, J=2,7Hz y 8,8Hz, y dt at
56,88, J=24Hz y 11,1Hz), 6,93-7,01
(1H, m), 7,14 (1H, d, J=2,7Hz), 7,32
7,43 (1H, m), 7,61 (1H, d, J=8,8Hz)
92
-H -CH3 -F -H -H -H -CH3 -F -H -H 1H-RMN(DEMO-d6) 5ppm Fumarato
1,5-1,7 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,17 (6H, s), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,2
(2H, m), 3,5-3,6 (1 H, m), 4,5-4,7
(1H, m), 6,44 (2H, s), 6,7-6,9 (4H,
m), 7,05 (2H, dd, J = 9,1 Hz, J = 9,1
Hz)
93
-H -F -H -H -H -H -CH3 -F -H -H 1H-RMN(DEMO-d6) 5ppm Fumarato
1,5-1,7 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,23 (3H, s), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,2
(2H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,5-4,7 (1H,
m), 6,3-6,6 (3H, m), 6,44 (2H, s), 7,0
7,2 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J = 9,2 Hz,
J = 8,9 Hz)
94
-H -CH3 -H -H -H -H -Cl -F -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm1 Fumarato
,6-1,7 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 2,27
(3H, s), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,2 (2H,
m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,5-4,7 (1H, m),
6,45 (2H, s), 6,7-7,1 (5H, m), 7,2-7,4
(2H, m)
95
-H -CH3 -H -H -H -H -F -H -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Fumarato
1,5-1,7 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,30 (3H, s), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,2
(2H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,5-4,7 (1H,
m), 6,3-6,6 (3H, m), 6,43 (2H, s), 6,8
7,0 (2H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,33
(1H, dd, J = 7,7 Hz, J = 7,7 Hz)
96
-H -H -F -H -H -H -CH3 -F -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Fumarato
1,5-1,7 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,48 (3H, s), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,2
(2H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,5-4,7 (1H,
m), 6,43 (2H, s), 6,7-6,9 (4H, m), 7,0
7,2 (3H, m)
Ej,
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal
nº
97
-H -H -CH3 -H -H -H -F -H -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Fumarato
1,5-1,7 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,33 (3H, s), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0
3,2 (2H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,6-4,7
(1H, m), 6,3-6,6 (3H, m), 6,43 (2H,
s), 7,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,1-7,2
(1H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz)
98
-H -Cl - -H -H -H -F -H -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Fumarato
CH3
Ej,
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal
nº
1,5-1,7 (1H, m), 20-2,2 (1H, m),
2,32 (3H, s), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0
3,2 (2H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,5-4,7
(1H, m), 6,4-6,7 (3H, m), 6,43 (2H,
s), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,16
(1H, s), 7,2-7,3 (1H, m), 7,38 (1H, d,
J = 8,1 Hz)
99
-H -Cl -F -H -H -H -H -C2H5 -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Fumarato
1,18 (3H, t1 J=7,6Hz), 1,49-1,68
(1H, m), 2,01-2,19 (1H, m), 2,60
(2H, q, J=7,6Hz), 2,69-2,81 (1H, m),
2,92-3,14 (2H, m), 3,40-3,55 (1H,
m), 4,50-4,69 (1H, m), 6,44 (2H, s),
6,63-6,71 (1H, m), 6,89 (1H, dd,
J=2,8Hz y 6,3Hz), 7,00 (2H, d,
J=8,3Hz), 7,19-7,29 (2H, m)
100
-H -F -H -H -H -H - -Cl -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Fumarato
CH3
1,5-1,7 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,30 (3H, s), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0
3,2 (2H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,5-4,7
(1H, m), 6,4-6,7 (3H, m), 6,46 (2H,
s), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,12
(1H, s), 7,2-7,3 (1H, m), 7,43 (1H, d,
J = 8,5 Hz)
101
-H -F -H -H -H -H -CN -H -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Fumarato
1,5-1,7 (1H, m), 2,1-2,3 (1H, m),
2,8-3,0 (1H, m), 3,0-3,2 (2H, m),
3,5-3,7 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m),
6,48 (2H, s), 6,7-7,0 (3H, m), 7,1
7,2 (1H, m), 7,3-7,5 (4H, m)
102
-H -H -F -Cl -H -H -CN -H -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Fumarato
1,5-1,7 (1H, m), 2,0-2,2 (1H, m),
2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,2 (2H, m),
3,6-3,8 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m),
6,44 (2H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,4
Hz), 7,1-7,2 (1H, m), 7,19 (1H, s),
7,27 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,37 (1H,
dd, J = 7,6 Hz, J = 8,2 Hz), 7,4-7,6
(2H, m)
Ej.
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal
nº
103
-H -H -CO2C2H5 -H -H -H -Cl -F -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Hidrocloruro
1,26 (3H, t, J=7,1Hz), 1,55-1,68
(1H, m), 2,18-2,29 (1H, m), 2,83
2,92 (1H, m), 3,07-3,19 (2H, m),
3,58-3,68 (1H, m), 4,23 (2H, q,
J=7,1Hz),
4,71-4,82 (1H, m),
6,65 (2H, d, J=9,0Hz), 7,28-7,34
(1H, m), 7,55-7,64 (2H, m), 7,76
(2H, d, J=9,0Hz), 8,90-9,51 (2H,
br)
Ej.
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 RMN Sal
nº
104
-H -H -CO2H -H -H -H -Cl -F -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Hidrocloruro
1,52-1,70 (1H, m), 2,15-2,21 (1H,
m), 2,81-2,92 (1H, m), 3,06-3,18
(2H, m), 3,53-3,67 (1H, m), 4,65
4,80 (1H, m), 6,64 (1H, d,
J=9,0Hz), 7,25-7,33 (1H, m),
7,52-7,62 (2H, m), 7,75 (2H, d,
J=9,0Hz), 8,50-10,50 (1H, br),
11,00-13,00 (2H, br)
105
-H -H -SO2CH3 -H -H -H -Cl -F -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm Hidrocloruro
1,56-1,68 (1H, m), 2,19-2,29 (1H,
m), 2,82-2,94 (1H, m), 3,08 (3H,
s), 3,10-3,20 (2H, m), 3,67-3,68
(1H, m), 4,70-4,85 (1H, m), 6,69
6,75 (2H, m), 7,32-7,37 (1H, m),
7,58-7,64 (1H, m), 7,65-7,69 (3H,
m), 9,10-9,45 (2H, m)
106
-H -H -N(CH3)2 -H -H -H -CH3 -F -H -H 1H-RMN (DEMO-d6) 5ppm 2
1,52-1,70 (1H, m), 2,08-2,25 (1H,
Hidrocloruro
m), 2,24 (3H, s), 2,73-2,87 (1H,
m), 3,03 (6H, s), 3,02-3,19 (2H,
m), 3,50-3,67 (1H, m), 4,65-4,76
(1H, m), 6,73 (2H, d, J=9,1Hz),
7,00-7,20 (2H, m), 7,25 (1H, t,
J=9,1Hz), 7,56 (2H, d, J=7,2Hz),
9,47 (1H, brs), 9,58 (1H, brs),
Ej. R1R2 R3 R4 R5R6 R7 R8 R9 R10 RMN nº
107-H -Cl -F -H -H -H -H -H -H 1H-RMN (CDCl3) 5ppm 1,56-1,86 (5H, m), 2,17-2,30 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J=7,4, 11,5Hz), 3,08-3,21 (6H, m), 3,62 (1H, dd, J=6,8, 11,4Hz), 4,58-4,72 (1H, m), 6,62 (2H, d, J=9,0Hz), 7,02-7,09 (1H, m), 7,21-7,30 (2H, m), 7,59 (2H, d, J=9,0Hz),
Tabla 87
Ej. nº
R1 R2 R3 R4 R5 EM (M+1)
312
-H -H -OC2H5 -H -H 283
313
-CH3 -H -H -H -H 253
314
-H -H -CF3 -H -H 307
315
-H -H -CN -H -H 284
316
-H -NO2 -H -H -H 284
317
-H -H -NO2 -H -H 284
318
-H -H -N(CH3)2 -H -H 282
Ej. nº
R1 R2 R3 R4 R5 EM (M+1)
319
-H -CH3 -H -H -H 253
320
-OCH3 -H -H -H -H 269
321
-H -OCH3 -H -H -H 269
322
-H -OC2H5 -H -H -H 283
323
-H -OCF3 -H -H -H 323
324
-H -SCH3 -H -H -H 285
325
-H -N(CH3)2 -H -H -H 282
326
-CN -H -H -H -H 264
327
-H -H -SCH3 -H -H 285
328
-H -CF3 -H -H -H 307
329
-CH3 -H -F -H -H 271
330
-H -CF3 -Cl -H -H 341
331
-H -H -CH3 -H -H 253
332
-H -Cl -H -Cl -H 307
333
-H -H -COC6H5 -H -H 343
334
-H -H -CH(CH3)2 -H -H 281
335
-H -H -OC6H5 -H -H 331
336
-H -H -OC6H13 -H -H 339
337
-H -H -C2H5 -H -H 267
338
-H -H -OCH2C6H5 -H -H 345
339
-H -CF3 -F -H -H 325
340
-H -CF3 -H -CF3 -H 375
341
-H -H -OCH3 -H -H 269
342
-CF3 -CH3 -H -H -H 267
343
-C2H5 -H -H -H -H 267
344
-H -F -H -H -OCH3 287
345
-H -H -COCH3 -H -H 281
346
-H -COCH3 -H -H -H 281
347
-CH3 -H -Cl -H -H 287
348
-H -Cl -Cl -H -H 307
Tabla 88 Tabla 89
Ej. nº
R1 R2 R3 R4 R5 EM (M+1)
349
-H -F -F -H -H 275
350
-H -F -H -F -H 275
351
-H -H -CF3 -F -H 325
352
-H -CF3 -H -F -H 325
353
-H -CF3 -CH3 -H -H 321
364
-H -SCF3 -H -H -H 339
355
-H -CF3 -OCH3 -H -H 337
356
-H -CH3 -N(CH3)2 -CH3 -H 310
357
-H -CH(CH3)2 -H -H -H 281
358
-H -H -SC2H5 -H -H 299
359
-H -H -N(C2H5)2 -H -H 310
360
-H -OCH(CH3)2 -H -H -H 297
361
-H -F -H -Cl -H 291
362
-H -CH3 -H -CH3 -H
363
-H -F -CH3 -H -H 271
364
-H -F -Cl -H -H 291
365
-H -C6H5 -H -H -H 315
366
-H -F -H -H -H 257
367
-H -Cl -CH3 -H -H 287
368
-H -F -F -F -H 293
369
-H -F -H -H -CH3 271
370
-F -H -H -CH3 -H 271
371
-H -F -OCF3 -H -H 287
Ej. nº
R1 R2 R3 R4 R5 EM (M+1)
372
-H -CH3 -Cl -H -H 287
373
-H -H -C3H7 -H -H 281
374
-OCH3 -H -H -CH3 -H 283
375
-CH3 -Cl -H -H -H 287
376
-H -H -CH2C6H5 -H -H 329
377
-H -Cl -H -H -OCH3 303
378
-CH3 -F -CH3 -H -H 285
379
-H -CH2CH2CN -H -H -H 292
380
-H -H -CH2CH2CN -H -H 292
381
-H -Cl -H -H -CH3 287
382
-H -OCHF2 -H -H -H 305
383
-H -C2H5 -H -H -H 267
384
-H -F -OCH3 -F -H 305
385
-CH3 -H -CH3 -H -H 267
Ej. nº
R1 R2 R3 R4 R5 EM (M+1)
386
-H -F -F -OCH3 -H 305
387
-H -Cl -H -H -H 273
388
-CH3 -H -H -CH3 -H 267
389
-H -CH3 -CH3 -H -H 267
390
-H -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H 329
391
-H -CN -F -H -H 282
392393
-CH(CH3)2 -H -H -H -H -COC2H5 -CH3 -H -H -H 295 295
394
-H -H -CF3 -H -F 325
395
-F -H -CF3 -F -H 343
396
-H -CO2C2H5 -Cl -H -H 345
397
-CH2C6H5 -H -H -H -H 329
398
-H -CF3 -OCH3 -H -H 283
399
-H -H -C6H5 -H -H 315
400
-H -Cl -CN -H -H 298
401
-H -CH3 -F -CH3 -H 285
402
-H -H -OCF2CHF2 -H -H 355
403
-H -H -OH -H -H 255
5
Tabla 90
Ej. nº R1 R2 R3 R4 R5 EM (M+1)
404 -H -H
-H -H 322
405 -H
-H -H -H 336
406 -H -H
-H -H 306
407 -H -H
-H -H 305
Ej. nº R1 R2 R3 R4 R5 EM (M+1) Tabla 92
Ej. nº
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 EM (M+1)
412
-H -Cl -F -H -H -H -H -OC2H5 -H -H 335
413
-H -Cl -F -H -H -CH3 -H -H -H -H 305
414
-H -Cl -F -H -H -H -H -CF3 -H -H 359
415
-H -Cl -F -H -H -H -H -CN -H -H 316
416
-H -Cl -F -H -H -H -H -N(CH3)2 -H -H 334
417
-H -Cl -F -H -H -H -CH3 -H -H -H 305
418
-H -Cl -F -H -H -H -CO2C2H5 -H -H -H 363
419
-H -Cl -F -H -H -OCH3 -H -H -H -H 321
420
-H -Cl -F -H -H -H -OCH3 -H -H -H 321
421
-H -Cl -F -H -H -H -OC2H5 -H -H -H 335
422
-H -Cl -F -H -H -H -OCF3 -H -H -H 375
423
-H -Cl -F -H -H -H -SCH3 -H -H -H 337
424
-H -CH3 -F -H -H -H -H -OC2H5 -H -H 315
426
-H -CH3 -F -H -H -CH3 -H -H -H -H 285
426
-H -CH3 -F -H -H -H -H -CF3 -H -H 339
427
-H -CH3 -F -H -H -H -H -CN -H -H 296
428
-H -CH3 -F -H -H -H -NO2 -H -H -H 316
429
-H -CH3 -F -H -H -H -H -NO2 -H -H 316
430
-H -CH3 -F -H -H -H -H -N(CH3)2 -H -H 314
431
-H -CH3 -F -H -H -H -CH3 -H -H -H 285
432
-H -CH3 -F -H -H -OCH3 -H -H -H -H 301
433
-H -CH3 -F -H -H -H -OCF3 -H -H -H 301
434
-H -CH3 -F -H -H -H -OC2H5 -H -H -H 315
435
-H -CH3 -F -H -H -H -OCF3 -H -H -H 355
436
-H -CH3 -F -H -H -H -SCH3 -H -H -H 317
437
-H -H -F -H -H -H -H -OC2H5 -H -H 301
438
-CH3 -H -H -H -H -H -H -F -H -H 271
439
-H -H -CF3 -H -H -H -H -F -H -H 325
440
-H -H -F -H -H -H -H -CN -H -H 282
441
-H -NO2 -H -H -H -H -H -F -H -H 302
442
-H -H -NO2 -H -H -H -H -F -H -H 302
443
-H -H -N(CH3)2 -H -H -H -H -F -H -H 300
444
-H -CH3 -H -H -H -H -H -F -H -H 271
445
-OCH3 -H -H -H -H -H -H -F -H -H 287
446
-H -OCH3 -H -H -H -H -H -F -H -H 287
Ej. nº
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 EM (M+1)
447
-H -OC2H2 -H -H -H -H -H -F -H -H 301
448
-H -OCF3 -H -H -H -H -H -F -H -H 341
449
-H -SCH3 -H -H -H -H -H -F -H -H 303
450
-H -N(CH3)2 -H -H -H -H -Cl -F -H -H 334
451
-H -Cl -F -H -H -CN -H -H -H -H 316
452
-H -Cl -F -H -H -H -H -SCH3 -H -H 337
453
-H -N(CH3)2 -H -H -H -H -CH3 -F -H -H 314
454
-H -CH3 -F -H -H -H -H -SCH3 -H -H 317
455
-H -N(CH3)2 -H -H -H -H -H -F -H -H 300
456
-H -H -F -H -H -H -H -SCH3 -H -H 303
Tabla 139
1H-RMN (CDCl3) 5ppm; 1,64-1,84 (2H, m), 207-2,19 Oxalato (1H, m), 287-3-02 (3H, m), 3,21 (1H, dd, J = 11,5, 6,7 Hz), 4,34-4,44 (1H, m), 6,81 (1H, ddd, J = 8,9, 4,1, 2,8 Hz), 6,90-6,95 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 6,5, 2,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,9, 8,7 Hz), 7,30-7,34 (1H, m), 7,397,45 (2H, m), 7,49-7,61 (4H, m)
Tabla 140
1H-RMN (CDCl3)5ppm; 1,68-1,82(2H, m), 2,03-2,17 Oxalato (1H, m), 2,83-2,95 (3H, m), 3,16 (1H, dd, J = 11,6, 6,7 Hz), 4,25-4,35 (1H, m), 6,58 (1H, ddd, J=9,0, 3,9, 2,9 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 6,3, 29 Hz), 6,94-7,06 (7H, m), 7,09-7,16 (1H, m), 7,32-7,40 (2H, m)
984 -H -Cl -F -H -H
1H-RMN (CDCl3) 5ppm; 1,97-1,90 (2H, m) - 2,04-- 2,18 (1H, m), 2,80-3,01 (3H, m), 3,05-3,30 (1H, m), 4,20-4,44 (1H, m), 6,58-6,69 (1H, m), 6,78-6,82 (1H, m), 6,84-7,00 (7H, m), 7,27-7,34 (2H, m)
985 -H -Cl -F -H -H 1H-RMN (CDl3)5ppm; 1,66-1,80 (2H, m), 2,02-2,17 -(1H, m), 2,80-2,95 (3H, m), 3,03-3,26 (1H, m), 4,244,37 (1H, m), 6,54-6,62 (1H, m), 6,74-6,81 (1H, m), 6,83-7,10 (9H, m)
Tabla 141
Ej. R1R2 R3R4 R5 R6 RMN Sal nº
986 -H -Cl -F -H -H
1H-RMN (CDCl3)5ppm; 1,70-1,84 (2H, m), 2,06-2,20 -(1H, m), 2,86-2,98 (3H, m), 3,18-3,26 (1H, m), 4,334,45 (1H, m), 6,78-6,85 (1H, m), 6,87-6,94 (2H, m), 6,98-7,02 (1H, m), 7,04-7,16 (3H, m), 7,43-7,55 (4H, m)
987 -H -Cl -F -H -H 1H-RMN (CDCl3)5ppm; 1,68 (1H, s), 1,69-1,83 (1H, m), 2,04-220 (1H, m), 2,75-2,97 (3H, m), 3,22 (1H, dd, J = 11,5, 6,8 Hz), 4,34-4,45 (1H, m), 6,84 (1H, ddd, J = 8,8, 4,1, 2,7 Hz), 6,85-6,92 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 6,5, 2,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,8, 8,7Hz), 7,34-7,41 (2H, m), 7,43-7,52 (4H, m)
5 Ensayo farmacológico 1
Evaluación de la actividad inhibidora del compuesto de ensayo sobre la incorporación de serotonina (5-HT) en sinaptosomas de cerebro de rata
10 Se decapitaron ratas Wistar macho y se extirparon los cerebros y se diseccionaron los córtex frontales. Los córtex frontales separados se homogeneizaron en 20 volúmenes en peso de solución de sacarosa 0,32 M con un homogenizador de tipo Potter. El homogenado se centrifugó a 1.000g a 4ºC durante 10 minutos y seguidamente el sobrenadante se centrifugó a 20.000g a 4ºC durante 20 minutos. Se resuspendió el pellet en tampón de incubación (tampón HEPES 20 mM, pH 7,4) que contenía glucosa 10 mM, cloruro sódico 145 mM, cloruro potásico 4,5 mM,
15 cloruro de magnesio 1,2 mM y cloruro de calcio 1,5 mM) y se utilizó como fracciones de sinaptosoma en bruto.
La mezcla de reacción de incorporación se suspendió en un volumen final de 200 1l que contenía pargilina (concentración final: 10 μM) y ascorbato sódico (concentración final: 0,2 mg/ml) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo redondo.
20 Se añadieron a cada pocillo solvente, 5-HT no marcado y compuestos de ensayo diluidos en serie y una fracción de sinaptosomas de 1/10 del volumen final. Tras 10 minutos de preincubación a 37ºC, se inició la incorporación mediante la adición de solución de 5-HT marcada con tritio (concentración final: 8 nM) a 37ºC. Se detuvo la incorporación tras 10 minutos mediante filtración bajo vacío a través de una placa de filtración de fibra de vidrio para
25 96 pocillos. Tras lavar el filtro con solución salina fisiológica fría y secar, se añadió Microscint-O (Perkin-Elmer) y se midió la radioactividad remanente sobre el filtro.
Se determinó la actividad de incorporación total con sólo solvente como 100% y la actividad de incorporación no específica con 5-HT no marcado (concentración final: 10 μM) como 0%. Se calcularon las concentraciones
30 inhibidoras al 50% basándose en las concentraciones de los compuestos de ensayo y sus actividades inhibidoras. La Tabla 160 muestra los resultados.
Tabla 160 5
Compuesto de ensayo
Concentración inhibidora al 50% (nM)
Compuesto del Ejemplo 7
3,0
Compuesto del Ejemplo 19
0,7
Compuesto del Ejemplo 40
0,8
Compuesto del Ejemplo 73
0,6
Compuesto del Ejemplo 90
1,2
35
Ensayo farmacológico 2
40
Evaluación de la actividad inhibidora del compuesto de ensayo sobre la incorporación de la norepinefrina (NE) en sinaptosomas de cerebro de rata
72
Se decapitaron ratas Wistar macho y se extirparon los cerebros y se diseccionaron los hipocampos. Los hipocampos separados se homogeneizaron en 20 volúmenes en peso de solución de sacarosa 0,32 M con un homogenizador de tipo Potter. El homogenado se centrifugó a 1.000g a 4ºC durante 10 minutos y seguidamente el sobrenadante se centrifugó a 20.000g a 4ºC durante 20 minutos. Se resuspendió el pellet en tampón de incubación (tampón HEPES 20 mM, pH 7,4) que contenía glucosa 10 mM, cloruro sódico 145 mM, cloruro potásico 4,5 mM, cloruro de magnesio 1,2 mM y cloruro de calcio 1,5 mM) y se utilizó como fracciones de sinaptosoma en bruto.
La mezcla de reacción de incorporación se suspendió en un volumen final de 200 1l que contenía pargilina (concentración final: 10 μM) y ascorbato sódico (concentración final: 0,2 mg/ml) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo redondo.
Se añadieron a cada pocillo solvente, NE no marcada y compuestos de ensayo diluidos en serie y una fracción de sinaptosomas de 1/10 del volumen final. Tras 10 minutos de preincubación a 37ºC, se inició la incorporación mediante la adición de solución de NE marcada con tritio (concentración final: 12 nM) a 37ºC. Se detuvo la incorporación tras 10 minutos mediante filtración bajo vacío a través de una placa de filtración de fibra de vidrio para 96 pocillos. Tras lavar el filtro con solución salina fisiológica fría y secar, se añadió Microscint-O (Perkin-Elmer) y se midió la radioactividad remanente sobre el filtro.
Se determinó la actividad de incorporación total con sólo solvente como 100% y la actividad de incorporación no específica con NE no marcada (concentración final: 10 μM) como 0%. Se calcularon las concentraciones inhibidoras al 50% basándose en las concentraciones de los compuestos de ensayo y sus actividades inhibidoras. La Tabla 161 muestra los resultados.
Tabla 161
Compuesto de ensayo
Concentración inhibidora al 50% (nM)
Compuesto del Ejemplo 1
0,6
Compuesto del Ejemplo 7
0,4
Compuesto del Ejemplo 20
0,8
Compuesto del Ejemplo 22
2,2
Compuesto del Ejemplo 44
0,4
Compuesto del Ejemplo 90
0,7
Compuesto del Ejemplo 98
0,3
Ensayo farmacológico 3
Evaluación de la actividad inhibidora del compuesto de ensayo sobre la dopamina (DA) en sinaptosomas de cerebro de rata
Se decapitaron ratas Wistar macho y se extirparon los cerebros y se diseccionaron los cuerpos estriados. Los cuerpos estriados separados se homogeneizaron en 20 volúmenes en peso de solución de sacarosa 0,32 M con un homogenizador de tipo Potter. El homogenado se centrifugó a 1.000g a 4ºC durante 10 minutos y seguidamente el sobrenadante se centrifugó a 20.000g a 4ºC durante 20 minutos. Se resuspendió el pellet en tampón de incubación (tampón HEPES 20 mM, pH 7,4) que contenía glucosa 10 mM, cloruro sódico 145 mM, cloruro potásico 4,5 mM, cloruro de magnesio 1,2 mM y cloruro de calcio 1,5 mM) y se utilizó como fracciones de sinaptosoma en bruto.
La mezcla de reacción de incorporación se suspendió en un volumen final de 200 1l que contenía pargilina (concentración final: 10 μM) y ascorbato sódico (concentración final: 0,2 mg/ml) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo redondo.
Se añadieron a cada pocillo solvente, DA no marcada y compuestos de ensayo diluidos en serie y una fracción de sinaptosomas de 1/10 del volumen final. Tras 10 minutos de preincubación a 37ºC, se inició la incorporación mediante la adición de solución de DA marcada con tritio (concentración final: 2 nM) a 37ºC. Se detuvo la incorporación tras 10 minutos mediante filtración bajo vacío a través de una placa de filtración de fibra de vidrio para 96 pocillos. Tras lavar el filtro con solución salina fisiológica fría y secar, se añadió Microscint-O (Perkin-Elmer) y se midió la radioactividad remanente sobre el filtro.
Se determinó la actividad de incorporación total con sólo solvente como 100% y la actividad de incorporación no específica con DA no marcada (concentración final: 10 μM) como 0%. Se calcularon las concentraciones inhibidoras al 50% basándose en las concentraciones de los compuestos de ensayo y sus actividades inhibidoras. La Tabla 162 muestra los resultados.
Tabla 162
Compuesto de ensayo
Concentración inhibidora al 50% (nM)
Compuesto del Ejemplo 7
45,0
Compuesto del Ejemplo 44
8,7
Compuesto del Ejemplo 46
9,3
Compuesto del Ejemplo 73
9,0
Compuesto del Ejemplo 90
4,8
Ensayo farmacológico 4
5 Ensayo de natación forzada
Se llevó a cabo un ensayo de natación forzada basándose en el método de Porsolt R.D. et al. (Porsolt R.D. et al., Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants, Arch. Int. Pharmacodyn. 229:327-336,
10 1977) con una modificación.
El compuesto de ensayo se suspendió en una solución de goma arábiga al 5%/solución salina fisiológica (p7v) y después se administró por vía oral en ratones ICR macho (proporcionados por Clea Japan Inc., 5 a 6 semanas de edad). Una hora después de la administración, se depositaron los ratones en un tanque que contenía 9,5 cm de
15 agua mantenida a una temperatura de entre 21ºC y 25ºC. A continuación, los ratones fueron forzados a nadar durante 6 minutos. Durante los últimos cuatro minutos del ensayo, se midió el periodo de tiempo durante el que los ratones no se movían (es decir, el tiempo de inmovilidad). El análisis y las mediciones del tiempo de inmovilidad se llevaron a cabo utilizando un sistema SCANET MV-20 AQ (nombre de producto de Melquest Co., Ltd.).
20 En dicho ensayo, el animal tratado con compuesto de ensayo mostró una reducción del tiempo de inmovilidad. Por lo tanto, resulta evidente que el compuesto de ensayo resulta eficaz como antidepresivo.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1):
    o una sal del mismo, en la que R102 es (1) un grupo fenilo, y el grupo (1) puede presentar uno o más sustituyentes seleccionados de entre los siguientes (1-1) a (1-33) y (1-35)
    en el anillo fenilo:
    (1-1) átomos de halógeno,
    (1-2) grupos alquiltio C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
    (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
    (1-4) grupos alcoxi C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,
    (1-5) grupo nitro,
    (1-6) grupos alcoxicarbonilo C1-6,
    (1-7) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6,
    (1-8) grupos alquilsulfonilo C1-6,
    (1-9) grupo ciano,
    (1-10) grupo carboxi,
    (1-11) grupo hidroxi,
    (1-12) grupos tienilo,
    (1-13) grupos oxazolilo,
    (1-14) grupos naftilo,
    (1-15) grupo benzoilo,
    (1-16) grupos fenoxi sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno en el anillo fenilo,
    (1-17) grupos fenil-alcoxi C1-6,
    (1-18) grupos alcanoilo C1-6,
    (1-19) grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con entre uno y cinco sustituyentes
    seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alcoxi C1-6, grupo ciano, grupos alcanoilo C1-6 y grupos alquilo C1-6, (1-20) grupos fenilalquilo C1-6,
    (1-21) grupos cianoalquilo C1-6, (1-22) grupos sulfonilo sustituidos con un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, conteniendo el grupo heterocíclico en el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
    (1-23) grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el anillo tiazol, (1-24) grupos imidazolilo, (1-25) grupos aminoalquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el grupo amino, (1-26) grupos pirrolidinil-alcoxi C1-6, (1-27) grupos isoxazolilo, (1-28) grupos cicloalquilcarbonilo, (1-29) grupos naftiloxi, (1-30) grupos piridilo, (1-31) grupos furilo, (1-32) grupo feniltio, (1-35) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados
    de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando sustituido opcionalmente el grupo heterocíclico con entre uno y tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo, grupos alquilo C1-6, grupos alcanoilo C1-6, grupos fenilalquilo C1-6, grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con entre uno y tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-6; y grupos piridilo, y
    R101
    es
    (1) un grupo fenilo,
    y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo entre uno y tres sustituyentes seleccionados de entre los grupos (1-1) a (1-32) y (1-35), con la condición de que R101 y R102 no sean simultáneamente fenilo no sustituido.
  2. 2. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que: R101
    es
    (1) un grupo fenilo,
    y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo entre uno y tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (1-1) átomos de halógeno y (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con entre uno y tres átomos de halógeno.
  3. 3. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 2, en el que: R102
    es
    (1) un grupo fenilo, y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo entre uno y tres sustituyentes seleccionados de entre los grupos (1-1) a (1-33) y (1-35) según se define en la reivindicación 1.
  4. 4. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 3, en el que: R101
    es un grupo monohalofenilo, un grupo dihalofenilo o un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6, R102
    es
    (1) un grupo fenilo,
    y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (1-1) átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, y (1-9) grupo ciano.
  5. 5. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 4 seleccionado de entre el grupo que consiste en:
    (4-clorofenil)fenil-(S)-pirrolidín-3-ilamina,
    (4-fluorofenil)fenil-(S)-pirrolidín-3-ilamina,
    (3,4-difluorofenil)fenil-(S)-pirrolidín-3-ilamina,
    bis-(4-fluorofenil)-(S)-pirrolidín-3-ilamina,
    (3,4-difluorofenil)-(4-fluorofenil)-(S)-pirrolidín-3-ilamina,
    (3-cloro-4-fluorofenil)-(S)-pirrolidín-3-il-p-tolilamina,
    4-[(S)-(4-fluoro-3-metilfenil)pirrolidín-3-ilamino]-benzonitrilo, y
    bis-(3-fluorofenil)-(S)-pirrolidín-3-ilamina.
  6. 6.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 1 a modo de principio activo y un portador farmacéuticamente aceptable.
  7. 7.
    Agente profiláctico y/o terapéutico para su utilización en el tratamiento de trastornos causados por una neurotransmisión reducida de la serotonina, la norepinefrina o la dopamina, que comprende a modo de principio activo un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 1.
  8. 8.
    Agente profiláctico y/o terapéutico para su utilización según la reivindicación 7, en el que el trastorno se selecciona de entre el grupo que consiste en hipertensión; depresión, trastornos de ansiedad; miedo; síndrome de estrés postraumático; síndrome de estrés agudo; trastorno de personalidad por evitación; trastorno dismórfico corporal; eyaculación precoz; trastornos de la alimentación; obesidad; dependencias químicas del alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas; cefalea en racimo; migraña; trastorno de dolor; enfermedad de Alzheimer; trastorno obsesivo-compulsivo; trastornos de pánico; trastornos de la memoria; enfermedad de Parkinson; trastornos endocrinos; espasmo vascular; ataxia cerebelar; trastornos del tracto gastrointestinal; síndrome negativo de la esquizofrenia; síndrome premenstrual; síndrome de fibromialgia; incontinencia por estrés; síndrome de Tourette; tricotilomanía; cleptomanía; impotencia masculina; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); hemicránea paroxística crónica; fatiga crónica; cataplexia; síndrome de la apnea del sueño y cefalea.
  9. 9.
    Agente profiláctico y/o terapéutico para su utilización según la reivindicación 7, en el que el trastorno se selecciona de entre el grupo que consiste en:
    depresiones seleccionadas de entre el grupo que consiste en depresión mayor; trastorno bipolar 1; trastorno bipolar 2; episodio mixto; trastornos distímicos; ciclador rápido; depresión atípica; trastornos afectivos estacionales; depresión postparto; depresión menor; trastorno depresión breve recurrente; depresión intratable/depresión crónica; depresión doble; trastornos del humor inducidos por el alcohol; trastorno mixto ansioso-depresivo; depresiones inducidas por diversos trastornos físicos seleccionados de entre el grupo que consiste en enfermedad de Cushing; hipotiroidismo; síndrome de hiperparatiroidismo; enfermedad de Addison; síndrome de amenorrea durante la lactancia, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; sangrado intracerebral; diabetes; síndrome de fatiga crónica y cánceres; depresión en la adultez intermedia; depresión senil; depresión de niños y adolescentes; depresión inducida por interferones; depresión inducida por trastorno de la adaptación y ansiedad inducida por neuropatía seleccionada de entre el grupo que consiste en traumatismo cefálico; infección cerebral y lesión del oído interno.
  10. 10.
    Procedimiento para producir un compuesto pirrolidina de fórmula general (1):
    o una sal del mismo, en el que R101 y R102 se han definido anteriormente en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
    (1)
    someter un compuesto de fórmula general (2):
    en la que R101 y R102 han sido definidos anteriormente en la reivindicación 1, y R112 es un grupo protector de amino, a una reacción de eliminación para eliminar el grupo protector de amino.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ540290A (en) 2002-11-27 2007-09-28 Incyte Corp 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
TWI439452B (zh) * 2005-05-13 2014-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（二）
WO2007065093A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidineanilines
RU2008120138A (ru) * 2005-11-30 2010-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 3-амино-1-арилпропилиндолы и аза-замещенные индолы
JP5219465B2 (ja) * 2006-11-10 2013-06-26 大塚製薬株式会社 医薬
MX2010009147A (es) * 2008-03-20 2010-09-07 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidinilo y usos de los mismos.
AU2010314518B2 (en) 2009-11-07 2016-04-21 Merck Patent Gmbh Heteroarylaminoquinolines as TGF-beta receptor kinase inhibitors
EP2560953B1 (en) * 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN102766079B (zh) * 2011-05-06 2015-04-08 上海医药工业研究院 一类吡咯烷衍生物、其制备方法及应用
US9353078B2 (en) 2013-10-01 2016-05-31 New York University Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
KR20160148871A (ko) 2015-06-17 2016-12-27 양순구 일방향 클러치 제동장치
WO2017070796A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 Trillium Therapeutics Inc. Heterocycle derivatives and their use for the treatment of cns disorders
RU2698400C1 (ru) * 2018-12-17 2019-08-26 Георгий Сергеевич Немов Способ лечения депрессии у собак и кошек
CN113024517A (zh) * 2019-12-09 2021-06-25 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种制备厄达替尼的方法
CN113024518A (zh) * 2019-12-09 2021-06-25 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种厄达替尼的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1164828A (en) 1965-10-23 1969-09-24 Robins Co Inc A H 3-(2-Substituted Ethyl)Indoles and their Manufacture and Use
BE695817A (es) * 1966-03-22 1967-09-01
US3509171A (en) * 1967-09-14 1970-04-28 Robins Co Inc A H 3-amino-1-carbamyl and thiocarbamyl pyrrolidines
US3433802A (en) * 1968-06-25 1969-03-18 Robins Co Inc A H 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
GB1523631A (en) 1975-07-08 1978-09-06 Leo Pharm Prod Ltd Sulphonamide derivatives
US4254135A (en) * 1979-10-16 1981-03-03 A. H. Robins Company, Inc. 3-Amino-4-hydroxypyrrolidines
GB2295387A (en) * 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
EP1138672A1 (en) 1998-01-12 2001-10-04 Basilea Pharmaceutica AG Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
CN100374416C (zh) 2000-04-28 2008-03-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 对(磺酰基)芳基和杂芳基类化合物
AU2002305994B2 (en) 2001-05-18 2008-06-26 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
WO2005000811A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-06 Eli Lilly And Company 3-aminopyrrolidines as inhibitors of monoamine uptake
GB0314054D0 (en) 2003-06-17 2003-07-23 Pfizer Ltd Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
BRPI0411594A (pt) * 2003-06-17 2006-08-29 Pfizer derivados de n-pirrolidin-3-il-amida como inibidores de re-absorção de serotonina e noradrenalina
EP1638560A1 (en) 2003-06-20 2006-03-29 Eli Lilly And Company 3-aminopiperidines and 3-aminoquinuclidines as inhibitors of monoamine uptake
TWI341835B (en) 2003-11-12 2011-05-11 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
KR20060121178A (ko) * 2003-12-12 2006-11-28 일라이 릴리 앤드 캄파니 일과성 전신 열감, 충동 조절 장애 및 일반적인 의학상태로 인한 인격 변화 치료용 선택적 노르에피네프린재흡수 억제제
US20070078135A1 (en) 2005-04-18 2007-04-05 Neurogen Corporation Substituted heteroaryl CB1 antagonists
TWI439452B (zh) * 2005-05-13 2014-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（二）
EP2035763A1 (en) * 2006-06-30 2009-03-18 Arcelik Anonim Sirketi A cooling device

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