RU2414454C2 - N, n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов - Google Patents
N, n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2414454C2 RU2414454C2 RU2007146512/04A RU2007146512A RU2414454C2 RU 2414454 C2 RU2414454 C2 RU 2414454C2 RU 2007146512/04 A RU2007146512/04 A RU 2007146512/04A RU 2007146512 A RU2007146512 A RU 2007146512A RU 2414454 C2 RU2414454 C2 RU 2414454C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- groups
- pyrrolidin
- alkyl group
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 5
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical class NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 259
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 17
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- -1 2,3-dihydro-1H-indenyl group Chemical group 0.000 claims description 387
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 219
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 82
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 51
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 49
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 14
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims description 5
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XXMQCNYUGHRNST-INIZCTEOSA-N (3s)-n,n-bis(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=CC=CC(N([C@@H]2CNCC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 XXMQCNYUGHRNST-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- ZKEVVJGPWXTETN-INIZCTEOSA-N (3s)-n,n-bis(4-fluorophenyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C=1C=CC(F)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 ZKEVVJGPWXTETN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- FJPMBTSRJUBQAD-AWEZNQCLSA-N (3s)-n-(1-benzothiophen-5-yl)-n-thiophen-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1NCC[C@@H]1N(C=1C=C2C=CSC2=CC=1)C1=CSC=C1 FJPMBTSRJUBQAD-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- XYMCXDUTNDOZHU-AWEZNQCLSA-N (3s)-n-(1-benzothiophen-6-yl)-n-thiophen-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1NCC[C@@H]1N(C=1C=C2SC=CC2=CC=1)C1=CSC=C1 XYMCXDUTNDOZHU-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- IMRVXSCZBATIFS-AWEZNQCLSA-N (3s)-n-(3,4-difluorophenyl)-n-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C=1C=C(F)C(F)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 IMRVXSCZBATIFS-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- NSHMCQBFUOAVJG-AWEZNQCLSA-N (3s)-n-(3,4-difluorophenyl)-n-phenylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 NSHMCQBFUOAVJG-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- UNEZVEUPNRSKAY-NSHDSACASA-N (3s)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCOC)[C@H]1CCNC1 UNEZVEUPNRSKAY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- HBTZCNDGXVHVBI-LBPRGKRZSA-N (3s)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-(3-methoxypropyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCCOC)[C@H]1CCNC1 HBTZCNDGXVHVBI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- QRGNYGRZLWNIHT-HNNXBMFYSA-N (3s)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-(4-methylphenyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 QRGNYGRZLWNIHT-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- OCLYTUGERPITIN-NSHDSACASA-N (3s)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-thiophen-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C1=CSC=C1)[C@@H]1CNCC1 OCLYTUGERPITIN-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- XLYHAKNSBQVAQP-INIZCTEOSA-N (3s)-n-(4-chlorophenyl)-n-phenylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 XLYHAKNSBQVAQP-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- BJYDVUNCYZNENR-INIZCTEOSA-N (3s)-n-(4-fluorophenyl)-n-phenylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 BJYDVUNCYZNENR-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KEWDINBFAOBSHX-NSHDSACASA-N 1-(3-chloro-4-fluoro-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]anilino)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CC(C)(O)C)[C@H]1CCNC1 KEWDINBFAOBSHX-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- WEHMDHIGYGKHFO-JTQLQIEISA-N 2-(3-chloro-4-fluoro-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]anilino)ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCO)[C@H]1CCNC1 WEHMDHIGYGKHFO-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- AETLHPQOFAHCSM-NSHDSACASA-N 3-(3-chloro-4-fluoro-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]anilino)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCCO)[C@H]1CCNC1 AETLHPQOFAHCSM-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- CILYNAPRIFQIKU-KRWDZBQOSA-N 4-(4-fluoro-3-methyl-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]anilino)benzonitrile Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(N([C@@H]2CNCC2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 CILYNAPRIFQIKU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- HMEMIOHQKXNXBV-LBPRGKRZSA-N 5-chloro-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1N=CC(Cl)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 HMEMIOHQKXNXBV-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- NSFDWJHDLAKWIZ-AWEZNQCLSA-N 5-fluoro-n-(4-fluoro-3-methylphenyl)-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(N([C@@H]2CNCC2)C=2C=C(F)C=NC=2)=C1 NSFDWJHDLAKWIZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MHGYPNRFXLVRCQ-JTQLQIEISA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1SC=CN=1)[C@@H]1CNCC1 MHGYPNRFXLVRCQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- AJRJSVVCJZGXMX-ZDUSSCGKSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1C=NC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 AJRJSVVCJZGXMX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- MUITXSBMCVVQIG-NSHDSACASA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1C=NC=NC=1)[C@@H]1CNCC1 MUITXSBMCVVQIG-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- BUCPIMRXHYSTSA-HNNXBMFYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-methyl-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]indazol-5-amine Chemical compound C=1C=C2N(C)N=CC2=CC=1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)[C@H]1CCNC1 BUCPIMRXHYSTSA-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- MBKIPIPJCGAWDI-LBPRGKRZSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-fluoro-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine Chemical compound FC1=CN=CC(N([C@@H]2CNCC2)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1 MBKIPIPJCGAWDI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- DWZULAKXENMQML-LBPRGKRZSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-fluoro-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=NC(F)=CC=C1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 DWZULAKXENMQML-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- NOWPOJWNDOSIAK-JTQLQIEISA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1SC=CN=1)[C@@H]1CNCC1 NOWPOJWNDOSIAK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- HMSWFSCEUOXVPU-NSHDSACASA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1N=CC=NC=1)[C@@H]1CNCC1 HMSWFSCEUOXVPU-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- QDWDMVVVZRCLCJ-LBPRGKRZSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1N=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 QDWDMVVVZRCLCJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- UDPHCXCYFBDPOG-ZDUSSCGKSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1C=NC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 UDPHCXCYFBDPOG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- IGHUPXKPYUTDSP-LBPRGKRZSA-N n-(4-fluorophenyl)-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C=1SC=CN=1)[C@@H]1CNCC1 IGHUPXKPYUTDSP-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006636 (C3-C8) cycloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 158
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 32
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 20
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 17
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 11
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- IPSZBSLICDUHHR-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2s)-2-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IPSZBSLICDUHHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 6
- CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](N)C1 CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 5
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLZQOLPHKBTCBG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutoxy)pyridine Chemical compound ClCCCCOC1=CC=CC=N1 HLZQOLPHKBTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 3
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- JNGOPXQMMYWKMP-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-2-(3-chloro-4-methoxyanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1N[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 JNGOPXQMMYWKMP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- ZMCLFCDARAGFLA-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (2s)-2-(4-pyridin-2-yloxybutylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1NCCCCOC1=CC=CC=N1 ZMCLFCDARAGFLA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- VTLHPSJDFOGUKN-LJQANCHMSA-N tert-butyl (2s)-2-(n-(3,4-dichlorophenyl)anilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 VTLHPSJDFOGUKN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HBVNLKQGRZPGRP-NSHDSACASA-N (3s)-1-benzylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HBVNLKQGRZPGRP-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VWTWEYGFGOFAQJ-YDALLXLXSA-N (3s)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-(3-methylsulfanylpropyl)pyrrolidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCCSC)[C@H]1CCNC1 VWTWEYGFGOFAQJ-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- VXEJDFUYDJUABX-UQKRIMTDSA-N (3s)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrolidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 VXEJDFUYDJUABX-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 2
- JBMRTAJDCFDYOK-INIZCTEOSA-N (3s)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-(4-pyridin-2-yloxybutyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N([C@@H]1CNCC1)CCCCOC1=CC=CC=N1 JBMRTAJDCFDYOK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- AWSLRBVHZDHBCA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-phenylaniline Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 AWSLRBVHZDHBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJTIWGBQCVYTQE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1Cl CJTIWGBQCVYTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 0 C*N(CC1)CC1N(C)* Chemical compound C*N(CC1)CC1N(C)* 0.000 description 2
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 2
- UWNXGZKSIKQKAH-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(CNC(CO)C(O)=O)c(OCc2cccc(c2)C#N)cc1OCc1cccc(c1C)-c1ccc2OCCOc2c1 Chemical compound Cc1cc(CNC(CO)C(O)=O)c(OCc2cccc(c2)C#N)cc1OCc1cccc(c1C)-c1ccc2OCCOc2c1 UWNXGZKSIKQKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050389 Cerebral ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 206010066054 Dysmorphism Diseases 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 208000017119 Labyrinth disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical group CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010023461 kleptomania Diseases 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000015930 mixed anxiety and depressive disease Diseases 0.000 description 2
- ILGOTIHTTUUHLE-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-n-phenylpyrrolidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1CNCC1 ILGOTIHTTUUHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPVSVWAJGPDAGG-GXKRWWSZSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1C=NC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 GPVSVWAJGPDAGG-GXKRWWSZSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NQNMUZXCYKOSPN-GOSISDBHSA-N tert-butyl (2s)-2-(3-chloro-4-fluoro-n-pyridin-3-ylanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=CN=C1 NQNMUZXCYKOSPN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- WEOVSAIUDIFCNF-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-2-(3-cyanoanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1NC1=CC=CC(C#N)=C1 WEOVSAIUDIFCNF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- KFEPXAIJKKOCID-LJQANCHMSA-N tert-butyl (2s)-2-(3-fluoro-n-(3-fluorophenyl)anilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC(F)=C1 KFEPXAIJKKOCID-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- XJOAUCAEJSUEKT-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2s)-2-(4-methoxyanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 XJOAUCAEJSUEKT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- VCEFZYQUIGEASD-HXUWFJFHSA-N tert-butyl (2s)-2-(n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-methylsulfonylanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 VCEFZYQUIGEASD-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- VNDXZNILVVEHEY-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (2s)-2-[3,4-dichloro-n-(1,3-thiazol-2-yl)anilino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1N(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C1=NC=CS1 VNDXZNILVVEHEY-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- UVGKNLRKVDXRQJ-INIZCTEOSA-N tert-butyl (2s)-2-[3-chloro-n-(3-chloropropyl)-4-fluoroanilino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(CCCCl)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 UVGKNLRKVDXRQJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- YMKZUYYNQCSAGB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(n-(3,4-dichlorophenyl)-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 YMKZUYYNQCSAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- XGSHUYCMCSXHIQ-HXUWFJFHSA-N (2s)-2-(3-chloro-4-fluoro-n-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]anilino)pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(N([C@H]2N(CCC2)C(O)=O)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=N1 XGSHUYCMCSXHIQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ILGOTIHTTUUHLE-UTLKBRERSA-N (3s)-n-(3,4-dichlorophenyl)-n-phenylpyrrolidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 ILGOTIHTTUUHLE-UTLKBRERSA-N 0.000 description 1
- XMJGYZCBMZNCHR-UQKRIMTDSA-N (3s)-n-(3,4-dichlorophenyl)-n-phenylpyrrolidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 XMJGYZCBMZNCHR-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CWADGPJPQOMIRO-GULSBUENSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(3s)-n-(3-fluorophenyl)-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.FC1=CC=CC(N([C@@H]2CNCC2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 CWADGPJPQOMIRO-GULSBUENSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZKQZFQBFNXPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1Cl XOZKQZFQBFNXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMASDGWBVAVFQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1Cl OMASDGWBVAVFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MJJDBGHIAJJGEF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-(4-fluorophenyl)aniline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MJJDBGHIAJJGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006140 3-methylpentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HRASFKASEOUOPD-UHFFFAOYSA-N 3-oxopyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(=O)C1 HRASFKASEOUOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDUVQAEZNSZSU-LJQANCHMSA-N 4-(3-chloro-4-fluoro-n-[(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-2-yl]anilino)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VLDUVQAEZNSZSU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038076 DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3G Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 101000742736 Homo sapiens DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3G Proteins 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QVMHUALAQYRRBM-UHFFFAOYSA-N [P].[P] Chemical compound [P].[P] QVMHUALAQYRRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000030303 breathing problems Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006641 cyclooctyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L dichromic acid Chemical compound O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001574 exophthalmic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical group [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006137 n-hexyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006129 n-pentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- SBKYSTGFNJVGJX-HXUWFJFHSA-N tert-butyl (2S)-2-(3-chloro-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-cyanoanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 SBKYSTGFNJVGJX-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- WLEMHQPHQJABEA-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2s)-2-(3,4-dichloroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WLEMHQPHQJABEA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XBZBOQOBTKYDGH-XMMPIXPASA-N tert-butyl (2s)-2-(3-chloro-4-fluoro-n-[5-(4-fluorophenyl)pyridin-2-yl]anilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1N=CC(=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XBZBOQOBTKYDGH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- ZAYWSWGPCRMIPB-HSZRJFAPSA-N tert-butyl (2s)-2-(3-chloro-4-fluoro-n-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]anilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(N([C@H]2N(CCC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=N1 ZAYWSWGPCRMIPB-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- PRERBHYSCLOVJK-LJQANCHMSA-N tert-butyl (2s)-2-(3-chloro-n-(6-cyanopyridin-2-yl)-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1N=C(C=CC=1)C#N)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 PRERBHYSCLOVJK-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ZKAUJICGHQPUPH-LJQANCHMSA-N tert-butyl (2s)-2-(3-chloro-n-cyclohexyl-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1CCCCC1 ZKAUJICGHQPUPH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- JBEYGOLYEWTGGB-LJQANCHMSA-N tert-butyl (2s)-2-(4-bromo-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)anilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=C(Br)C=C1 JBEYGOLYEWTGGB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- QMCSXORXZQHPTG-OAQYLSRUSA-N tert-butyl (2s)-2-(n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-ethoxycarbonylanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 QMCSXORXZQHPTG-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- AKCPYJHHOZLXSM-XMMPIXPASA-N tert-butyl (2s)-2-(n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-piperidin-1-ylanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=C(N2CCCCC2)C=C1 AKCPYJHHOZLXSM-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- XVXXMTBLFVHRQT-HSZRJFAPSA-N tert-butyl (2s)-2-(n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-thiophen-3-ylanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=C(C2=CSC=C2)C=C1 XVXXMTBLFVHRQT-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- XBSZFQKODATFDY-GOSISDBHSA-N tert-butyl (2s)-2-(n-(5-bromopyridin-2-yl)-3-chloro-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1N=CC(Br)=CC=1)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XBSZFQKODATFDY-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- SNUQYBWZWGFNCT-GOSISDBHSA-N tert-butyl (2s)-2-(n-(6-bromopyridin-2-yl)-3-chloro-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1N=C(Br)C=CC=1)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 SNUQYBWZWGFNCT-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- OPQMMQQIVJTRHK-SFHVURJKSA-N tert-butyl (2s)-2-[3-chloro-n-[3-(dimethylamino)propyl]-4-fluoroanilino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCCN(C)C)[C@@H]1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C OPQMMQQIVJTRHK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KWQRKOSMSFLBTJ-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-methylsulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](OS(C)(=O)=O)C1 KWQRKOSMSFLBTJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MWACHFODPQVXHF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MWACHFODPQVXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003732 xanthenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным пирролидина общей формулы (1)
или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R101 и R102 определены в формуле изобретения. Соединения ингибируют повторное поглощение серотонина, и/или норэпинефрина, и/или допамина, что позволяет использовать их для лечения депрессии и тревожных расстройств. Описан способ их получения. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 162 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к производному пирролидина.
Три типа моноаминов, известных как серотонин, норэпинефрин и допамин, действуют в организме в качестве нейротрансмиттеров. Поэтому фармацевтические препараты, обладающие ингибирующим действием повторного поглощения моноаминов, широко использовались в качестве терапевтических фармацевтических препаратов при заболеваниях центральной и периферической нервной системы.
Многие фармацевтические препараты, используемые до настоящего времени для лечения депрессии, селективно ингибируют повторное поглощение норэпинефрина или серотонина. Примеры таких фармацевтических препаратов включают имипрамин (антидепрессант первого поколения), мапротилин (антидепрессант второго поколения), селективные ингибиторы поглощения серотонина, такие как флуоксетин (SSRI, антидепрессанты третьего поколения), ингибиторы повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина, такие как венлафаксин (SNRI, антидепрессанты четвертого поколения), и тому подобное (см. Sadanori Miura, Rinshoseishinyakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), 2000, 3: 311-318).
Однако требуется по меньшей мере три недели для проявления указанными фармацевтическими препаратами их терапевтического действия, и, более того, указанные фармацевтические препараты не проявляют в достаточной степени действие у приблизительно 30% пациентов, страдающих депрессией (см. Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 2001, 375: 31-40).
Целью данного изобретения является разработка фармацевтического препарата, обладающего более широким спектром терапевтического воздействия, чем известные антидепрессанты, и при этом способного проявлять достаточный терапевтический эффект после кратковременного введения.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для достижения вышеуказанной цели и обнаружили, что производное пирролидина, представленное ниже формулой (1), может быть использовано для получения такого желаемого фармацевтического препарата. Настоящее изобретение было создано на основе данного открытия.
Настоящее изобретение относится к соединению пирролидина, композиции, содержащей указанное соединение, агенту, содержащему указанное соединение, применению указанного соединения, способу лечения нарушения и способу получения указанного соединение, как описано ниже в пунктах 1-14.
Пункт 1. Производное пирролидина общей формулы (1)
или его соль,
где R101 и R102, каждый независимо, представляют собой одну из следующих групп (1)-(86):
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,
(14) тиенильную группу,
(15) циклоалкильную группу,
(16) тетрагидропиранильную группу,
(17) пирролильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9H-флуоренильную группу,
(21) пиразолильную группу,
(22) пиридазинильную группу,
(23) индолинильную группу,
(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,
(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,
(26) тиено[3,2-e]пиримидинильную группу,
(27) 1H-пиразолo[3,4-b]пиридильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(33) циклоалкил низшую алкильную группу,
(34) низший алкилтио низшую алкильную группу,
(35) амино-замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(36) фенокси низшую алкильную группу,
(37) пиридинилокси низшую алкильную группу,
(38) низшую алкинильную группу,
(39) фенил низшую алкенильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(43) дигидропиридильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу,
(49) бензоимидазолильную группу,
(50) имидазолильную группу,
(51) 1,2,3,4-тетрагидронафтил низшую алкильную группу,
(52) имидазо[1,2-a]пиридил низшую алкильную группу,
(53) тиазолил низшую алкильную группу,
(54) тетрагидропиранил низшую алкильную группу,
(55) пиперидил низшую алкильную группу,
(56)дифенил низший алкокси-замещенную низшую алкильную группу,
(57) низший алкоксикарбонил-замещенную низшую алкильную группу,
(58) фенил низший алкоксикарбонил-замещенную низшую алкильную группу,
(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу,
(60) низший алкокси низшую алкильную группу,
(61) карбокси низшую алкильную группу,
(62) карбамоил-замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на карбамоильной группе,
(63) низшую алкенильную группу,
(64) морфолинилкарбонил низшую алкильную группу,
(65) бензоил низшую алкильную группу,
(66) фенилтио низшую алкильную группу,
(67) нафтилтио низшую алкильную группу,
(68) циклоалкилтио низшую алкильную группу,
(69) пиридилтио низшую алкильную группу,
(70) пиримидинилтио низшую алкильную группу,
(71) фурилтио низшую алкильную группу,
(72) тиенилтио низшую алкильную группу,
(73) 1,3,4-тиадиазолилтио низшую алкильную группу,
(74) бензимидазолилтио низшую алкильную группу,
(75) бензтиазолилтио низшую алкильную группу,
(76) тетразолилтио низшую алкильную группу,
(77) бензоксазолилтио низшую алкильную группу,
(78) тиазолилтио низшую алкильную группу,
(79) имидазолилтио низшую алкильную группу,
(80) амино-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(81) фенил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,
(82) фурил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,
(83) пиридил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,
(84) гидрокси-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,
(85) фенокси-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу и
(86) низший алкоксикарбонил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,
и каждая из групп (1)-(32), (37), (39)-(56), (64)-(79), (81)-(83) и (85) может иметь один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (1-1)-(1-37) в циклоалкильном, ароматическом или гетероциклическом кольце, таких как
(1-1) атомы галогена,
(1-2) низшие алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-4) низшие алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) низшие алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами,
(1-8) низшие алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил низшие алкоксигруппы,
(1-18) низшие алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, низшие алкоксигруппы, цианогруппу, низшие алканоильные группы и низшие алкильные группы,
(1-20) фенил низшие алкильные группы,
(1-21) циано низшие алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, при этом гетероциклическая группа содержит в гетероциклическом кольце один или два гетероатома, выбранные из группы, содержащей азот, кислород и серу,
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино низшие алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) циклоалкилкарбонильные группы,
(1-29) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два гетероатома, выбранные из группы, содержащей азот, кислород и серу, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы,
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) низшие алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
Пункт 2. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 1, где
R101 представляет собой
(1) фенильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9H-флуоренильную группу,
(23) индолинильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу или
(49) бензоимидазолильную группу,
и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранных из группы (1-1)-(1-37), как указано в пункте 1.
Пункт 3. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 2, где
R101 представляет собой
(1) фенильную группу или
(3) бензотиенильную группу,
и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранных из группы, содержащей (1-1) атомы галогена и (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена.
Пункт 4. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 3, где
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или
(60) низший алкокси низшую алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранных из группы (1-1)-(1-37), как указано в пункте 1.
Пункт 5. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 4, где
R101 представляет собой
моногалогенфенильную группу, дигалогенфенильную группу или фенильную группу, замещенную одним атомом галогена и одной низшей алкильной группой,
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или
(60) низший алкокси низшую алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один или два заместителя, выбранные из группы, содержащей (1-1) атомы галогена, (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена, и (1-9) цианогруппу.
Пункт 6. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 5, выбранные из группы, содержащей:
(4-хлорфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
бис-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-п-толиламин,
4-[(S)-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-3-иламино]бензонитрил,
бис-(3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиримидин-5-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(6-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фтор-3-метилфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
2-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]этанол,
1-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]-2-метилпропан-2-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(2-метоксиэтил)-(S)-пирролидин-3-иламин иламин,
3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]пропан-1-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(3-метоксипропил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
бензо[b]тиофен-6-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин и
бензо[b]тиофен-5-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин.
Пункт 7. Фармацевтическая композиция, содержащая производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 1 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
Пункт 8. Профилактический и/или терапевтический агент при нарушениях, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, содержащий в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 1.
Пункт 9. Профилактический и/или терапевтический агент в соответствии с пунктом 8, где нарушение выбрано из группы, включающей гипертензию; депрессию; тревогу; страх; синдром посттравматического стресса; синдром острого стресса; избегающее расстройство личности; дизморфизм тела; преждевременную эякуляцию; нарушения питания; ожирение; пристрастия к химическим веществам, алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам; кластерную головную боль; мигрень; болевые расстройства; болезнь Альцгеймера; обсессивно-конвульсивные расстройства; панические расстройства; расстройства памяти; болезнь Паркинсона; эндокринные нарушения; сосудистый спазм; церебральную атаксию; расстройства желудочно-кишечного тракта; отрицательный синдром шизофрении; предменструальный синдром; синдром фибромиалгии; несдержанность в стрессовых ситуациях; синдром Туретта; трихотилломанию; клептоманию; мужскую импотенцию; нарушение внимания с гиперактивностью (ADHD); хроническую парксизмальную гемикранию; хроническую усталость; катаплексию; синдром апноэ во сне и головную боль.
Пункт 10. Профилактический и/или терапевтический агент в соответствии с пунктом 8, где нарушение выбрано из группы, содержащей:
депрессии, выбранные из группы, включающей глубокую депрессию; биполярное расстройство 1; биполярное расстройство 2; смешанный эпизод; дистимические расстройства; «быстрый цикл»; атипичную депрессию; сезонные аффективные расстройства; послеродовую депрессию; слабую депрессию; повторяющиеся краткие депрессивные расстройства; непостоянную депрессию/хроническую депрессию; двойную депрессию; вызванные алкоголем нарушения настроения; смешанную тревогу и депрессивные расстройства; депрессии, вызванные различными физическими нарушениями, выбранными из группы, содержащей болезнь Кушинга; гипотироидизм, синдром гиперпаратироидизма, болезнь Аддисона, синдром отсутствия месячных и лактации, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, кровоизлияние в мозг, диабеты, синдром хронической усталости и рак; депрессию среднего возраста; старческую депрессию; детскую и подростковую депрессию; депрессию, вызванную приемом интерферонов; депрессию, вызванную нарушением адаптации; и беспокойства, выбранные из группы, содержащей беспокойство, вызванное нарушением адаптации, и беспокойство, вызванное невропатией, выбранные из группы, содержащей травму головы, мозговую инфекцию и заболевание внутреннего уха.
Пункт 11. Применение пирролидинового соединения общей формулы (1) или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-6 в качестве лекарственного средства.
Пункт 12. Применение производного пирролидина общей формулы (1) или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-6 в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина и/или ингибитора повторного поглощения норэпинефрина, и/или ингибитора повторного поглощения допамина.
Пункт 13. Способ лечения или предупреждения нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, включающий введение производного пирролидина общей формулы (1) или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-6 человеку или животному.
Пункт 14. Способ получения производного пирролидина общей формулы (1):
или его соли, где R101 и R102 являются такими, как определено выше в пункте 1,
заключающийся в том, что
(1) соединение общей формулы (2)
где R101 и R102 являются такими, как определено выше в пункте 1, и R112 представляет собой амино-защитную группу, подвергают реакции элиминирования для удаления амино-защитной группы.
Предпочтительные варианты осуществления производного пирролидина (1) включают соединения, представленные общей формулой (1)
и их соли,
где R101 представляет собой
(1) фенильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9H-флуоренильную группу,
(23) индолинильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу или
(49) бензоимидазолильную группу,
и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-пять (предпочтительно один-три) заместителей, выбранных из следующих (1-1)-(1-37):
(1-1) атомы галогена,
(1-2) низшие алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно одним-тремя) атомами галогена,
(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно одним-тремя) атомами галогена,
(1-4) низшие алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно одним-четырьмя) атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) низшие алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами,
(1-8) низшие алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил низшие алкоксигруппы,
(1-18) низшие алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью (предпочтительно одним-тремя) заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, низшие алкоксигруппы, цианогруппу, низшие алканоильные группы и низшие алкильные группы,
(1-20) фенил низшие алкильные группы,
(1-21) циано низшие алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, при этом гетероциклическая группа содержит в гетероциклическом кольце один или два атома азота (предпочтительно пиперидилсульфонил),
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино низшие алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) циклоалкилкарбонильные группы,
(1-29) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два атома азота (предпочтительно пирролидинил, пиперазинил или пиперидил), при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы,
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) низшие алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
Более предпочтительные варианты осуществления производного пирролидина (1) включают соединения, представленные общей формулой (1)
и их соли,
где R101 представляет собой
(1) фенильную группу или
(3) бензотиенильную группу,
и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один или два заместителя, выбранных из группы, содержащей (1-1) атомы галогена и (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена, и
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,
(14) тиенильную группу,
(15) циклоалкильную группу,
(16) тетрагидропиранильную группу,
(17) пирролильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9H-флуоренильную группу,
(21) пиразолильную группу,
(22) пиридазинильную группу,
(23) индолинильную группу,
(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,
(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,
(26) тиено[3,2-e]пиримидинильную группу,
(27) 1H-пиразолo[3,4-b]пиридильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(43) дигидропиридильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу,
(49) бензоимидазолильную группу,
(50) имидазолильную группу,
(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или
(60) низший алкокси низшую алкильную группу,
и каждая из групп (1)-(50) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-пять (предпочтительно один-три) заместителей, выбранных из следующих групп (1-37), таких как
(1-1) атомы галогена,
(1-2) низшие алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно одним-тремя) атомами галогена,
(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно одним-тремя) атомами галогена,
(1-4) низшие алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно одним-четырьмя) атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) низшие алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами,
(1-8) низшие алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил низшие алкоксигруппы,
(1-18) низшие алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью (предпочтительно одним-тремя) заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, низшие алкоксигруппы, цианогруппу, низшие алканоильные группы и низшие алкильные группы,
(1-20) фенил низшие алкильные группы,
(1-21) циано низшие алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, при этом гетероциклическая группа содержит в гетероциклическом кольце один или два атома азота (предпочтительно пиперидилсульфонил),
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино низшие алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) циклоалкилкарбонильные группы,
(1-29) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два атома азота (предпочтительно пирролидинил, пиперазинил или пиперидил), при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы,
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) низшие алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
В частности, предпочтительные варианты осуществления производного пирролидина (1) включают соединения, представленные общей формулой (1)
и их соли,
где R101 представляет собой
(1) фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей (1-1) атомы галогена и (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена, и
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или
(60) низший алкокси низшую алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один или два заместителя, выбранные из группы, содержащей
(1-1) атомы галогена,
(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена и
(1-9) цианогруппу.
Примерами конкретных предпочтительных пирролидиновых соединений настоящего изобретения являются следующие:
(4-хлорфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
бис-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-п-толиламин,
4-[(S)-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-3-иламино]бензонитрил,
бис-(3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиримидин-5-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(6-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фтор-3-метилфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
2-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]этанол,
1-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]-2-метил-пропан-2-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(2-метоксиэтил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]пропан-1-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(3-метоксипропил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
бензо[b]тиофен-6-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин и
бензо[b]тиофен-5-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин.
Конкретными примерами групп в общей формуле (1) являются следующие.
Примеры атомов галогена включают фтор, хлор, бром и йод.
Примеры низших алкилтиогрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, включают прямые или разветвленные C1-6алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена, такие как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, втор-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, н-гексилтио, изогексилтио, 3-метилпентилтио, трифторметилтио, трихлорметилтио, хлорметилтио, бромметилтио, фторметилтио, йодметилтио, дифторметилтио, дибромметилтио, 2-хлорэтилтио, 2,2,2-трифторэтилтио, 2,2,2-трихлорэтилтио, 3-хлорпропилтио, 2,3-дихлорпропилтио, 4,4,4-трихлорбутилтио, 4-фторбутилтио, 5-хлорпентилтио, 3-хлор-2-метилпропилтио, 5-бромгексилтио, 5,6-дибромгексилтио и т.д.
Примеры низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, включают прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним-четырьмя атомами галогена, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, дифторметил, дибромметил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-хлорпропил, 2,3-дихлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4-фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-дибромгексил, 1,1,2,2-тетрафторэтил и т.д.
Примеры низших алкоксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, включают прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним-четырьмя атомами галогена, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентилокси, трифторметокси, трихлорметокси, хлорметокси, бромметокси, фторметокси, йодметокси, дифторметокси, дибромметокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 4,4,4-трихлорбутокси, 4-фторбутокси, 5-хлорпентилокси, 3-хлор-2-метилпропокси, 5-бромгексилокси, 5,6-дибромгексилокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и т.д.
Примеры низших алкоксикарбонильных групп включают алкоксикарбонильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, изогексилоксикарбонил, 3-метилпентилоксикарбонил и т.д.
Примеры низших алкильных групп включают прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил и т.д.
Примеры низших алканоильных групп включают прямые или разветвленные C1-6алканоилные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил, гексаноил и т.д.
Примеры низших алкилсульфонильных групп включают прямые или разветвленные C1-6алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, н-гексилсульфонил, изогексилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил и т.д.
Примеры феноксигрупп, необязательно замещенных одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце, включают фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2-хлорфенокси, 3-хлорфенокси, 4-хлорфенокси, 2-бромфенокси, 3-бромфенокси, 4-бромфенокси, 2-йодфенокси, 3-йодфенокси, 4-йодфенокси, 2,3-дифторфенокси, 3,4-дифторфенокси, 3,5-дифторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 2,6-дифторфенокси, 2,3-дихлорфенокси, 3,4-дихлорфенокси, 3,5-дихлорфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 3,4,5-трифторфенокси, 3,4,5-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2-фтор-4-бромфенокси, 4-хлор-3-фторфенокси, 2,3,4-трихлорфенокси и т.д.
Примеры фенил низших алкоксигрупп включают фенилалкоксигруппы, где алкокси часть представляет собой прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, такие как бензилокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 3-фенилпропокси, 4-фенилбутокси, 5-фенилпентилокси, 6-фенилгексилокси, 1,1-диметил-2-фенилэтокси, 2-метил-3-фенилпропокси и т.д.
Примеры фенил низших алкильных групп включают фенилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как бензил, 1-фенетил, 2-фенетил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 4-фенилпентил, 6-фенилгексил, 2-метил-3-фенилпропил, 1,1-диметил-2-фенилэтил и т.д.
Примеры циано низших алкильных групп включают цианоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как цианометил, 2-цианоэтил, 1-цианоэтил, 3-цианопропил, 4-цианобутил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, 5-цианопентил, 6-цианогексил, 1-цианоизопропил, 2-метил-3-цианопропил и т.д.
Примеры тиазолильных групп, необязательно замещенных одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце, включают тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами в тиазольном кольце, такие как (2-, 4- или 5-)тиазолил, 2-метил-(4- или 5-)тиазолил, 4-метил-(2- или 5-)тиазолил, 2-этил-(4- или 5-)тиазолил, 4-н-пропил-(2- или 5-)тиазолил, 5-н-бутил-(2- или 4-)тиазолил, 2-н-пентил-(4- или 5-)тиазолил, 4-н-гексил-(2- или 5-)тиазолил, 2,4-диметил-5-тиазолил и т.д.
Примеры амино низших алкильных групп, необязательно замещенных одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе, включают аминоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу и которые необязательно замещены на аминогруппе одной или двумя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами, такие как аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил, 3-аминопропил,
4-аминобутил, 5-аминопентил, 6-аминогексил,
1,1-диметил-2-аминоэтил, 2-метил-3-аминопропил,
метиламинометил, 2-этиламиноэтил, 3-пропиламинопропил,
3-изопропиламинопропил, 4-бутиламинобутил,
5-пентиламинопентил, 6-гексиламиногексил,
2-диметиламиноэтил, 2-диизопропиламинопропил,
3-диметиламинопропил, диизопропиламинометил,
3-диизопропиламинопропил, (N-этил-Н-пропиламино)метил,
2-(N-метил-N-гексиламино)метил и т.д.
Примеры пирролидинил низших алкоксигрупп включают пирролидинилалкоксигруппы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, такие как
(1-, 2- или 3-)пирролидинилметокси,
2-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]этокси,
1-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]этокси,
3-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]пропокси,
4-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]бутокси,
5-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]пентилокси,
6-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]гексилокси,
1,1-диметил-2-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]этокси,
2-метил-3-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]пропокси и т.д.
Примеры циклоалкильных групп включают C3-8циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоокстил и т.д.
Примеры циклоалкилкарбонильных групп включают циклоалкилкарбонильные группы, где циклоалкильная часть представляет собой C3-8циклоалкильную группу, такие как циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогептилкарбонил, циклоокстилкарбонил и т.д.
Примеры низших алкоксигрупп включают прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентилокси и т.д.
Примеры низших алкилтиогрупп включают прямые или разветвленные C1-6алкилтиогруппы, такие как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, втор-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, н-гексилтио, изогексилтио, 3-метилпентилтио и т.д.
Примеры фенильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы, включают фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, такие как фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 4-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 4-пентилоксифенил, 4-гексилоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2-метокси-4-фторфенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 3-бромфенил, 4-йодфенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-йодфенил, 3-йодфенил, 2,3-дибромфенил, 2,4-дийодфенил, 2,4,6-трихлорфенил и т.д.
Примеры 5-7-членных насыщенных гетероциклических групп, содержащих в гетероциклическом кольце один или два гетероатома, выбранные из группы, содержащей азот, кислород и серу, включают пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, гомопиперидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил и пиразолидинил.
Примеры указанных выше гетероциклических групп, замещенных одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы:
включают указанные выше гетероциклические группы, замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппы; прямые или разветвленные C1-6алкильные группы; прямые или разветвленные C1-6алканоильные группы; фенилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы; и пиридильные группы;
такие как 2-оксо-(1-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2-оксо-(1-, 3-, 4-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-метил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-ацетил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-этил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
2-метил-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2-метил-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-)пиперидинил,
2,4-диметил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперидинил,
3-метил-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2,3,4-триметил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-ацетил-3-метил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
3-метил-(2-, 3-, 4-, 5- или 6-)морфолино,
2-ацетил-(2-, 3-, 4-, 5- или 6-)морфолино,
4-(2-фенилэтил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-(3,4-дихлорфенил)-(1-, 2-, 3- или 4-)пиперазинил,
4-(4-метоксифенил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-(2-хлорфенил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-фенил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-бензил-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-(3,4-дихлорфенил)-(1-, 2- или 3-)морфолино,
2-(4-метоксифенил)-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
4-(2-хлорфенил)-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-фенил-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-фенил-3-метил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-2-ацетил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил и т.д.
Примеры циклоалкил низших алкильных групп включают циклоалкильные алкильные группы, где циклоалкильная часть представляет собой C3-8циклоалкильную группу и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как циклопропилметил, циклогексилметил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, циклопентилметил, 3-циклопентилпропил, 4-циклогексилбутил, 5-циклогептилпентил, 6-циклоокстилгексил, 1,1-диметил-2-циклогексилэтил, 2-метил-3-циклопропилпропил и т.д.
Примеры низший алкилтио низших алкильных групп включают алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как метилтиометил, 2-метилтиоэтил, 1-этилтиоэтил, 2-этилтиоэтил, 3-н-бутилтиопропил, 4-н-пропилтиобутил, 1,1-диметил-2-н-пентилтиоэтил, 5-н-гексилтиопентил, 6-метилтиогексил, 1-этилтиоизопропил, 2-метил-3-метилтиопропил и т.д.
Примеры фенокси низших алкильных групп включают феноксиалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как феноксиметил, 1-феноксиэтил, 2-феноксиэтил, 3-феноксипропил, 2-феноксипропил, 4-феноксибутил, 5-феноксипентил, 4-феноксипентил, 6-феноксигексил, 2-метил-3-феноксипропил, 1,1-диметил-2-феноксиэтил и т.д.
Примеры пиридилокси низших алкильных групп включают пиридилоксиалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как
[2-, 3- или 4-]пиридилокси]метил,
1-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]этил,
2-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]этил,
3-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]пропил,
2-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]пропил,
4-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]бутил,
5-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]пентил,
4-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]пентил,
6-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]гексил,
2-метил-3-[2-, 3- или 4-] пиридилокси]пропил,
1,1-диметил-2-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]этил и т.д.
Примеры низших алкинильных групп включают прямые или разветвленные C2-6алкинильные группы, такие как этинил, (1- или 2-)пропинил, 1-метил-(1- или 2-)пропинил, 1-этил-(1- или 2-)пропинил, (1-, 2- или 3-)бутинил, (1-, 2-, 3- или 4-)пентинил, (1-, 2-, 3-, 4- или 5-)гексинил и т.д.
Примеры фенил низших алкенильных групп включают фенилалкенильные группы, содержащие одну-три двойных связей, где алкенильная часть представляет собой прямую или разветвленную C2-6алкенильную группу, такие как стирил, 3-фенил-2-пропенил (тривиальное название: циннамил), 4-фенил-2-бутенил, 4-фенил-3-бутенил, 5-фенил-4-пентенил, 5-фенил-3-пентенил, 6-фенил-5-гексенил, 6-фенил-4-гексенил, 6-фенил-3-гексенил, 4-фенил-1,3-бутадиенил, 6-фенил-1,3,5-гексатриенил и т.д.
Примеры циклоалкильных низших алкильных групп включают циклоалкилалкильные группы, где циклоалкильная часть представляет собой C3-8циклоалкильную группу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры низший алкилтио низших алкильных групп включают алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры амино-замещенных низших алкильных групп, необязательно замещенных одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе, включают амино-замещенные алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами на аминогруппе, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фенокси низших алкильных групп включают феноксиалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры пиридилокси низших алкильных групп включают пиридилоксиалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры 1,2,3,4-тетрагидронафтил низших алкильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидронафтилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры имидазо[1,2-a]пиридил низших алкильных групп включают имидазо[1,2-a]пиридилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры тиазолил низших алкильных групп включают тиазолилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры тетрагидропиранил низших алкильных групп включают тетрагидропиранилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры пиперидил низших алкильных групп включают пиперидилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры дифенил низший алкокси-замещенных низших алкильных групп включают дифенилалкокси-замещенные алкильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры низший алкоксикарбонил-замещенных низших алкильных групп включают алкоксикарбонил-замещенные алкильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фенил низший алкоксикарбонил-замещенных низших алкильных групп включают фенилалкоксикарбонил-замещенные алкильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры гидрокси-замещенных низших алкильных групп включают гидрокси-замещенные алкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше, имеющую 1-3 гидроксигруппы, такие как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 5-гидроксипентил, 4-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 2,2-диметил-3-гидроксипропил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 2,3,4-тригидроксибутил и т.д.
Примеры низший алкокси низших алкильных групп включают алкоксиалкильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше, такие как метоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксипропил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 3-пропоксипропил, 4-метоксибутил, 3-метоксибутил, 5-метоксипентил, 4-этоксипентил, 6-метоксигексил, 2,2-диметил-3-метоксипропил, 1,1-диметил-2-метоксиэтил и т.д.
Примеры карбокси низших алкильных групп включают карбоксиалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры карбамоил-замещенных низших алкильных групп, необязательно замещенных одной или двумя низшими алкильными группами на карбамоильной группе, включают карбамоил-замещенные алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами на карбамоильной группе, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры морфолинилкарбонил низших алкильных групп включают морфолинилкарбонильные алкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры бензоил низших алкильных групп включают бензоилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фенилтио низших алкильных групп включают фенилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры нафтилтио низших алкильных групп включают нафтилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры циклоалкилтио низших алкильных групп включают циклоалкилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры пиридилтио низших алкильных групп включают пиридилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры пиримидинилтио низших алкильных групп включают пиримидинилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фурилтио низших алкильных групп включают фурилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры тиенилтио низших алкильных групп включают тиенилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры 1,3,4-тиадиазолилтио низших алкильных групп включают 1,3,4-тиадиазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры бензимидазолилтио низших алкильных групп включают бензимидазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры бензтиазолилтио низших алкильных групп включают бензтиазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры тетразолилтио низших алкильных групп включают тетразолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры бензоксазолилтио низших алкильных групп включают бензоксазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры тиазолилтио низших алкильных групп включают тиазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры имидазолилтио низших алкильных групп включают имидазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры амино-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп, необязательно замещенных одной или двумя низшими алкильными группами на одной или двух аминогруппах, включают амино-замещенные алкилтиоалкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами на аминогруппе, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фенил-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают фенил-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фурил-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают фурил-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры пиридил-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают пиридил-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры гидрокси-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают гидрокси-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фенокси-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают фенокси-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры низший алкоксикарбонил-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают алкоксикарбонил-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, как указано выше, алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры низших алкенильных групп включают прямые или разветвленные C2-6алкенильные группы, такие как винил,
1-пропенил, аллил, 1-метилаллил, (1-, 2- или 3-)бутенил,
(1-, 2-, 3- или 4-)пентенил и (1-, 2-, 3-, 4- или 5-)гексенил.
Примеры дигидропиридильных групп включают 1,2-дигидропиридил, 3,4-дигидропиридил и тому подобное.
Примеры сульфонильных групп, замещенных 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, где гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома, выбранные из группы, содержащей азот, кислород и серу, включают
пирролидинилсульфонил, пиперазинилсульфонил,
пиперидинилсульфонил, морфолиносульфонил, тиоморфолиносульфонил,
гомопиперазинилсульфонил, гомопиперидинилсульфонил,
имидазолидинилсульфонил, тиазолидинилсульфонил,
изотиазолидинилсульфонил, оксазолидинилсульфонил,
изоксазолидинилсульфонил, изотиазолидинилсульфонил,
пиразолидинилсульфонил и т.д.
Примеры низших алкоксидогрупп включают прямые или разветвленные C1-6алкоксидогруппы, такие как метоксидо, этоксидо и т.д.
Производные пирролидина, представленные общей формулой (1), могут быть получены различными способами и, например, способом в соответствии со следующей реакционной схемой 1.
[Реакционная схема 1]
где R101 и R102 являются такими, как указано выше, и R112 представляет собой амино-защитную группу.
Производное пирролидина (1) может быть получено, подвергая соединение (2) реакции элиминирования для удаления амино-защитной группы.
Примеры амино-защитных групп, которые могут использоваться в данном случае, включают низшие алкоксикарбонильные группы, низшие алканоильные группы, арилоксикарбонильные группы, арил-замещенные низшие алкильные группы и т.д.
Примеры низших алкоксикарбонильных групп включают прямые или разветвленные C1-6алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.
Примеры низших алканоильных групп включают прямые или разветвленные C1-6алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил, гексаноил и т.д.
Примеры арилоксикарбонильных групп включают фенокси карбонильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями; нафтилокси карбонильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями; и т.д. Примеры заместителей для арильных групп включают метил, этил, пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 5,5,4-тригидроксипентил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 1-гидроксиизопропил, 2-метил-3-гидроксипропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, дифторметил, дибромметил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-хлорпропил, 2,3-дихлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4-фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-дихлоргексил, 3-гидрокси-2-хлорпропил, или подобные прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и гидроксильную группу; метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 1-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2,3-дигидроксипропокси, 4-гидроксибутокси, 1,1-диметил-2-гидроксиэтокси, 5,5,4-тригидроксипентилокси, 5-гидроксипентилокси, 6-гидроксигексилокси, 1-гидроксиизопропокси, 2-метил-3-гидроксипропокси, трифторметокси, трихлорметокси, хлорметокси, бромметокси, фторметокси, йодметокси, дифторметокси, дибромметокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 4,4,4-трихлорбутокси, 4-фторбутокси, 5-хлорпентилокси, 3-хлор-2-метилпропокси, 5-бромгексилокси, 5,6-дихлоргексилокси, 3-гидрокси-2-хлорпропокси, или подобные прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и гидроксильную группу; атомы галогена, такие как фтор, бром, хлор, и йод; и т.д. Когда имеются два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или различными.
Примеры арил-замещенных низших алкильных групп включают бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 6-фенилгексил, 1,1-диметил-2-фенилэтил, 2-метил-3-фенилпропил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, 2-(α-нафтил)этил, 1-(β-нафтил)этил, 3-(α-нафтил)пропил, 4-(β-нафтил)бутил, 5-(α-нафтил)пентил, 6-(β-нафтил)гексил, 1,1-диметил-2-(α-нафтил)этил, 2-метил-3-(β-нафтил)пропил, подобные фенил-замещенные прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями; или подобные нафтил-замещенные прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями. Примеры заместителей для арильных групп включают метил, этил, пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 5,5,4-тригидроксипентил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 1-гидроксиизопропил, 2-метил-3-гидроксипропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, дифторметил, дибромметил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-хлорпропил, 2,3-дихлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4-фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-дихлоргексил, 3-гидрокси-2-хлорпропил, или подобные прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и гидроксильную группу; метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 1-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2,3-дигидроксипропокси, 4-гидроксибутокси, 1,1-диметил-2-гидроксиэтокси, 5,5,4-тригидроксипентилокси, 5-гидроксипентилокси, 6-гидроксигексилокси, 1-гидроксиизопропокси, 2-метил-3-гидроксипропокси, трифторметокси, трихлорметокси, хлорметокси, бромметокси, фторметокси, йодметокси, дифторметокси, дибромметокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 4,4,4-трихлорбутокси, 4-фторбутокси, 5-хлорпентилокси, 3-хлор-2-метилпропокси, 5-бромгексилокси, 5,6-дихлоргексилокси, 3-гидрокси-2-хлорпропокси, или подобные прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и гидроксильную группу; атомы галогена, такие как фтор, бром, хлор и йод; и т.д. Когда имеются два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или различными.
Реакцию получения соединения (1) из соединения (2) проводят в подходящем растворителе или без растворителя в присутствии кислотного или основного соединения. На данную реакцию далее в данном описании ссылаются как на “реакцию A”.
Примеры используемых растворителей включают воду; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и трет-бутанол; кетоны, такие как ацетон и метил этил кетон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, момноглим и диглим; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота и муравьиная кислота; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и тетрахлорид углерода; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; диметилсульфоксид; триамид гексаметилфосфорной кислоты; и смеси таких растворителей.
Примеры используемых кислот включают минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота и бромистоводородная кислота; и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и п-толуолсульфоновая кислота.
Примеры используемых оснований включают карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; и гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и гидроксид лития.
Кислотное или основное соединение обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 1 моль, предпочтительно примерно от 1 до примерно 10 моль, на моль соединения (2). Однако кислота также может быть использована в большом избытке относительно соединения (2).
Обычно реакцию удобно проводить при температуре примерно от 0 до примерно 200°C, предпочтительно примерно от 0 до примерно 150°C, и реакция обычно завершается в течение примерно от 10 минут до примерно 30 часов.
Когда R112 в соединении (2) представляет собой арил-замещенную низшую алкильную группу, также можно получить соединение (1) восстановлением такого соединения (2).
Реакцию восстановления можно осуществить, например, каталитическим гидрированием в подходящем растворителе в присутствии катализатора.
Примеры используемых растворителей включают воду; уксусную кислоту; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; углеводороды, такие как н-гексан и циклогексан; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и диметиловый эфир этиленгликоля; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид; и смеси таких растворители.
Примеры используемых катализаторов включают палладий, палладиевую чернь, палладий на углероде, платину, оксид платины, хромит меди, никель Ренея и их смеси. Катализатор предпочтительно используют в количестве примерно от 0,02 до примерно 1 частей от массы соединения (2).
Реакционная температура при проведении реакции восстановления обычно составляет примерно от -20 до примерно 100°C, предпочтительно примерно от 0 до примерно 80°C, и давление водорода составляет обычно от 1 до 10 атм. Обычно реакция завершается в течение примерно от 0,5 до примерно 20 часов.
Когда R112 в соединении (2) представляет собой арил-замещенную низшую алкильную группу, соединение (2) может быть преобразовано в соединение (1) стадиями (i) обработки соединения (2) деалкилирующим агентом в подходящем растворителе; и (ii) нагреванием полученного соединения в подходящем растворителе.
Растворитель, используемый в реакции на стадии (i), может быть таким, как и любой растворитель, используемый в реакции (A).
Примеры используемых деалкилирующих агентов включают сложные эфиры муравьиной кислоты, такие как 1-хлорэтилхлорформиат, этилхлорформиат и трет-бутилхлорформиат. Деалкилирующий агент обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 1 моль соединения (2), предпочтительно примерно от 1 моль до примерно 10 моль, на моль соединения (2).
Обычно реакцию удобно проводить при температуре примерно от 0 до примерно 150°C, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до примерно 100°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 1 до примерно 25 часов.
Примеры растворителей, используемых на стадии (ii), включают спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол. Нагревание обычно осуществляют при температуре примерно от 0 до примерно 150°C, предпочтительно при температуре от комнатной до примерно 100°C, в течение примерно от 1 до примерно 10 часов.
Соединение общей формулы (2), используемое в качестве исходного вещества, может быть легко получено, например, способом, показанным на реакционной схеме 2:
[Реакционная схема 2]
где R101, R102 и R112 являются такими, как указано выше.
Реакцию соединения (3) с соединением (4) проводят, например, без растворителя или в подходящем растворителе в присутствии восстанавливающего агента.
При проведении реакции соединение (4) обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 1 моль на моль соединения (3) и предпочтительно от эквивалентного до большого избытка относительно соединения (3).
Примеры используемых растворителей включают воду; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и этиленгликоль; ацетонитрил; алифатические кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, момноглим и диглим; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и тетрахлорид углерода; и смеси таких растворители.
Примеры восстанавливающих агентов включают алифатические кислоты, такие как муравьиная кислота; соли щелочных металлов алифатической кислоты, такие как формиат натрия; гидридные восстанавливающие агенты, такие как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, литийалюминийгидрид или смеси таких гидридных восстанавливающих агентов; восстанавливающие агенты для каталитического гидрирования, такие как палладиевая чернь, палладий на углероде, оксид платины, платиновая чернь и никель Ренея.
Когда в качестве восстанавливающего агента используют алифатическую кислоту или соль щелочного металла алифатической кислоты, подходящая температура обычно составляет от комнатной до примерно 200°C, предпочтительно примерно от 50 до примерно 150°C. Обычно реакция завершается в течение примерно от 10 минут до примерно 10 часов. Алифатическую кислоту или соль щелочного металла алифатической кислоты предпочтительно используют в большом избытке относительно соединения (3).
Когда в качестве восстанавливающего агента используют гидридный восстанавливающий агент, подходящая температура реакции обычно составляет примерно от -80 до примерно 100°C, предпочтительно примерно от -80 до примерно 70°C. Обычно реакция завершается в течение примерно от 30 минут до примерно 60 часов. Гидридный восстанавливающий агент обычно используют в количестве примерно от 1 до примерно 20 моль на моль соединения (3), предпочтительно примерно от 1 до примерно 6 моль на моль соединения (3). Когда в качестве гидридного восстанавливающего агента используют литийалюминийгидрид, особенно предпочтительным является использование простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, момноглим и диглим, и ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол и ксилол, или смеси таких растворителей в качестве растворителей. В реакционную систему могут быть добавлены амин(ы), такие как триметиламин, триэтиламин и N-этилдиизопропиламин, или молекулярные сита, такие как молекулярные сита типа 3Å (MS-3Å) и молекулярные сита типа 4Å (MS-4Å).
Когда в качестве восстанавливающего агента используют восстанавливающий агент для каталитического гидрирования, реакцию обычно проводят при температуре примерно от -30 до примерно 100°C, предпочтительно примерно от 0 до примерно 60°C, в атмосфере водорода при давлении примерно от атмосферного давления до примерно 20 атм, предпочтительно примерно от атмосферного давления до примерно 10 атм, или в присутствии донора водорода, такого как муравьиная кислота, формиат аммония, циклогексен и гидразингидрат. Обычно реакция завершается в течение примерно от 1 до примерно 12 часов. Восстанавливающий агент для каталитического гидрирования обычно используют в количестве примерно от 0,1 до примерно 40 мас.%, предпочтительно примерно от 1 до примерно 20 мас.%, относительно соединения (3).
[Реакционная схема 3]
где R101, R102 и R112 являются такими, как указано выше; R113 представляет собой низшую алкилсульфонилоксигруппу, фенилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими низшими алкильными группами или атомом галогена.
Низшая алкилсульфонилоксигруппа представляет собой группу, состоящую из C1-6алкильной группы и сульфонилоксигруппы, примеры которой включают метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси, бутансульфонилокси, пентансульфонилокси и гексансульфонилокси.
Примерами фенилсульфонилоксигруппы, необязательно замещенной в фенильном кольце одним или несколькими низшими алкильными группами, являются бензолсульфонилоксигруппы, которые могут быть замещены одним-тремя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами, такими как бензолсульфонилокси, о-толуолсульфонилокси, м-толуолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, 2-этилбензолсульфонилокси, 3-этилбензолсульфонилокси, 4-этилбензолсульфонилокси, 2-пропилбензолсульфонилокси, 3-пропилбензолсульфонилокси, 4-пропилбензолсульфонилокси, 2,3-диметилбензолсульфонилокси, 2,4-диметилбензолсульфонилокси и 2,4,6-триметилбензолсульфонилокси.
Примеры атомов галогена включают фтор, бром, хлор и йод атомы.
Реакцию соединения (4) с соединением (5) проводят в подходящем растворителе в присутствии основного соединения.
Примеры используемых инертных растворителей включают воду; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтанол, момноглим и диглим; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и этиленгликоль; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; ацетонитрил, пиридин, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид и гексаметилфософорамид; и смеси таких растворители.
Примеры основного соединения включают карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат цезия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция; фосфаты, такие как фосфат калия и фосфат натрия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; щелочные металлы, такие как калий и натрий; амид натрия; алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и н-бутоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания, такие как пиридин, имидазол,
N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин,
триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин,
1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN),
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU) и
1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); и смеси таких оснований.
Соединение (5) обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 0,1 моль на моль соединения (4), предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 10 моль на моль соединения (4).
Основное соединение (основание) обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 1 моль на моль соединения (4), предпочтительно примерно от 1 до примерно 10 моль на моль соединения (4).
При проведении реакции вместо добавления основного соединения может быть использовано в большом избытке соединение (4).
При проведении реакции в реакционную систему могут быть добавлены соединения галогенидов щелочных металлов, такие как йодид натрия и йодид калия.
Реакцию обычно проводят при температуре примерно от 0 до примерно 200°C, предпочтительно примерно от 0 до примерно 150°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 5 минут до примерно 80 часов.
[Реакционная схема 4]
где R101, R102 и R112 являются такими, как указано выше, и X представляет собой атом галогена.
Реакцию между соединениями (6) и (7) и реакцию между соединениями (8) и (9) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Когда R101 или R102 в соединении (6) представляют собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (6) и соединением (7) проводят в подходящем растворителе в присутствии основного соединения и катализатора. Подобным образом, когда R101 или R102 в соединении (8) представляет собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (8) и соединением (9) проводят в подходящем растворителе в присутствии основного соединения и катализатора.
Растворитель и основание, используемые при проведении реакции, каждый может быть таким, как используемые при проведении реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Примеры катализаторов включают соединения палладия, такие как ацетат палладия,
бис(трибутилолово)/бис(дибензилиденацетон)палладий,
йодид меди/2,2'-бипиридил, бис(дибензилиденацетон)палладий,
трис(дибензилиденацетон)дипалладий,
[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) и
тетракис(трифенилфосфин)палладий; бинафтильные соединения, такие как R-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (R-BINAP), S-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (S-BINAP) и RAC-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (RAC-BINAP); ксантеновые соединения, такие как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен; бораты, такие как три-трет-бутилфосфинтетрафторборат; 2,2-бис(дифенилимидазолидинилиден); и их смеси.
Основание обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 0,5 моль на моль соединения (6) или (8), предпочтительно примерно от 0,5 до примерно 40 моль на моль соединения (6) или (8).
Катализатор может быть использован в обычном каталитическом количестве для соединения (6) или (8).
Соединения (7) и (9) обычно используют в количествах по меньшей мере примерно от 0,5 моль на моль соединения (6) и (8) соответственно, предпочтительно примерно от 0,5 до примерно 3 моль на моль соединения (6) и (8).
Указанные реакции обычно удобно проводить при температуре от комнатной до примерно 200°C, предпочтительно от комнатной температуры до примерно 150°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 0,5 до примерно 20 часов.
Когда R101 или R102 в соединении (6) представляют собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (6) и соединением (7) проводят в подходящем растворителе в присутствии основного соединения, йодида меди и этиленгликоля. Подобным образом, когда R101 или R102 в соединении (8) представляет собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (8) и соединением (9) проводят в подходящем растворителе в присутствии основного соединения, йодида меди и этиленгликоля.
Растворитель и основание, используемые при проведении реакции, каждый может быть таким, как используемые при проведении реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Йодид меди и этиленгликоль, каждый, может быть обычно в количестве примерно от 0,1 до 3 моль, предпочтительно примерно от 0,05 до примерно 1 моль, на моль соединения (6) или (7).
Соединения (7) и (9) обычно используют в количествах по меньшей мере примерно 1 моль на моль соединений (6) и (8) соответственно, предпочтительно примерно от 1 до примерно 2 моль на моль соединений (6) и (8).
Указанные реакции обычно удобно проводить при температуре от комнатной до примерно 200°C, предпочтительно от комнатной температуры до примерно 150°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 0,5 до примерно 50 часов.
Когда R101 или R102 в соединении (6) представляют собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (6) и соединением (7) проводят в подходящем растворителе в присутствии соединения силана, такого как бис(триметилсилил)амид натрия. Подобным образом, когда R101 или R102 в соединении (8) представляют собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (8) и соединением (9) проводят в подходящем растворителе в присутствии соединения силана, такого как бис(триметилсилил)амид натрия.
Растворитель, используемый при проведении реакции, может быть таким, как используемый при проведении реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Соединение силана обычно используют в количестве примерно от 0,1 до примерно 3 моль, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 2 моль, на моль соединений (6) или (7).
Соединения (7) и (9) обычно используют в количествах по меньшей мере примерно 1 моль на моль соединений (6) и (8) соответственно, предпочтительно примерно от 1 до примерно 2 моль на моль соединений (6) и (8).
Указанные реакции обычно удобно проводить при температуре примерно от 0 до примерно 200°C, предпочтительно примерно от 0 до примерно 150°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 0,5 до примерно 20 часов.
В зависимости от вида используемых соединений (7) взаимодействие соединения (6) и соединения (7) дает, вместо соединения (8), соединение (10), представленное ниже:
где R101 и R112 являются такими, как указано выше.
[Реакционная схема 5]
где R101 и X являются такими, как указано выше, R108 представляет собой любую из групп, представленных (1-1)-(1-37), как указано в общей формуле (1), R110 и R111 связаны вместе с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членной, содержащей один атом азота, насыщенной гетероциклической группы, которая может иметь один гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы,
и b' представляет собой целое число от 0 до 3.
Примеры 5-7-членной, содержащей один атом азота, насыщенной гетероциклической группы, которая может иметь один гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу, включают пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, гомопиперидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил и пиразолидинил.
Примеры указанных выше гетероциклических групп, замещенных одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы:
включают указанные выше гетероциклические группы, замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппы; прямые или разветвленные C1-6алкильные группы; прямые или разветвленные C1-6алканоильные группы; фенилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, и прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы; и пиридильные группы;
такие как 2-оксо-(1-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2-оксо-(1-, 3-, 4-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-метил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-ацетил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-этил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
2-метил-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2-метил-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-)пиперидинил,
2,4-диметил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперидинил,
3-метил-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2,3,4-триметил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-ацетил-3-метил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
3-метил-(2-, 3-, 4-, 5- или 6-)морфолино,
2-ацетил-(2-, 3-, 4-, 5- или 6-)морфолино,
4-(2-фенилэтил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-(3,4-дихлорфенил)-(1-, 2-, 3- или 4-)пиперазинил,
4-(4-метоксифенил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-(2-хлорфенил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-фенил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-бензил-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-(3,4-дихлорфенил)-(1-, 2- или 3-)морфолино,
2-(4-метоксифенил)-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
4-(2-хлорфенил)-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-фенил-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-фенил-3-метил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-2-ацетил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил и т.д.
Реакцию между соединением (11) и соединением (12) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (6) и (7), приведенной на реакционной схеме 4.
[Реакционная схема 6]
где R101, R108, b' и X являются такими, как указано выше.
Соединение (14) получают взаимодействием соединения (11) с соединением цианида металла в подходящем растворителе в присутствии катализатора.
Примеры соединений цианида металла включают цианид натрия, цианид калия, цианид цинка, цианид меди и т.д.
Растворитель и катализатор, используемые при проведении реакции, каждый может быть таким, как используемые при проведении реакции между соединениями (6) и (7), приведенной на реакционной схеме 4. Для соединения (11) катализатор может быть использован в обычном каталитическом количестве.
Соединение цианида металла обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 1 моль на моль соединения (11), предпочтительно примерно от 1 до примерно 3 моль на моль соединения (11).
Реакцию удобно проводить обычно при температуре от комнатной до примерно 200°C, предпочтительно при комнатной температуре до примерно 150°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 0,5 до примерно 20 часов.
[Реакционная схема 7]
где R101, R108, b' и X являются такими, как указано выше, и R114 представляет собой любую из групп, представленных (1-3), (1-12), (1-14), (1-19), (1-23), (1-30) и (1-31) в общей формуле (1).
Реакцию между соединением (11) и соединением (15) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (6) и (7), приведенной на реакционной схеме 4.
[Реакционная схема 8]
где R101 и R112 являются такими, как указано выше; R115 представляет собой фенильную группу, фенил низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкил низшую алкильную группу, низший алкилтио низшую алкильную группу, амино-замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную на аминогруппе одной или двумя низшими алкильными группами, фенокси низшую алкильную группу или пиридил низшую алкильную группу; и R116 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу. Альтернативно, R115 и R116 могут быть связаны вместе с образованием циклоалкильной группы при условии, что общее число атомов углерода во фрагменте CH(R116)(R115) в боковой цепи -(R101)CH(R116)(R115) соединения (18) не превышает 6.
Реакцию между соединением (8) и соединением (17) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (3) и (4), приведенной на реакционной схеме 2, за исключением того, что соединение (17) используют обычно в количестве по меньшей мере 1 моль на моль соединения (8), предпочтительно 1-5 моль на моль соединения (8).
[Реакционная схема 9]
где R101 и R112 являются такими, как указано выше; a' представляет собой целое число от 0 до 4; R103 представляет собой любую из групп, представленных (1-1)-(1-37), как указано в общей формуле (1), R117 представляет собой низшую алкоксикарбонильную группу; и R118 представляет собой карбоксигруппу.
Соединение (20) получают гидролизом соединения (19).
Гидролиз соединения (19) проводят в подходящем растворителе или без растворителя в присутствии кислотного или основного соединения.
Примеры используемых растворителей включают воду; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и трет-бутанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, момноглим и диглим; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота и муравьиная кислота; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и тетрахлорид углерода; диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид и гексаметилфософортриамид; и смеси таких растворители.
Примеры кислот включают минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота и бромистоводородная кислота; и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и сульфоновые кислоты, такие как трифторуксусная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Такие кислоты могут быть использованы отдельно или в сочетании.
Примеры оснований включают карбонаты, такие как карбонат натрия, калия карбонат, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция; и другие подобные основные соединения. Такие основные соединения могут быть использованы отдельно или в сочетании.
Реакцию гидролиза обычно удобно проводить при температуре примерно от 0 до примерно 200°C, предпочтительно примерно от 0 до примерно 150°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 10 минут до примерно 30 часов.
Соединение (19) получают взаимодействием соединения (20) с соединением, представленным общей формулой (21):
R 119 OH | (21) |
где R119 представляет собой низшую алкильную группу.
Условия, выбираемые обычно для реакций этерификации, являются такими, которые приемлемы для осуществления взаимодействия между соединениями (20) и (21). Например, реакция между соединениями (20) и (21) может быть проведена в присутствии минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота и серная кислота; или галогенирующего агента, такого как тионилхлорид, оксихлорид фософора, пентахлорид фософора и трихлорид фософора. Соединение (21) используют в большом избытке относительно соединения (20). Реакцию обычно удобно проводить при температуре примерно от 0 до примерно 150°C, предпочтительно примерно от 50 до примерно 100°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 1 до примерно 10 часов.
[Реакционная схема 10]
где R101, R103, a' и R112 являются такими, как указано выше; R120 представляет собой низшую алкилтиогруппу; и R121 представляет собой низшую алкилсульфонильную группу.
Реакцию получения соединения (23) из соединения (22) проводят в подходящем растворителе в присутствии окисляющего агента.
Примеры используемых растворителей включают воду; алифатические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и трифторуксусная кислота; спирты, такие как метанол и этанол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; и смеси таких растворители.
Примеры используемых окисляющих агентов включают перкислоты, такие как пермуравьиная кислота, перуксусная кислота, пертрифторуксусная кислота, пероксибензойные кислоты, м-хлорпероксибензойная кислота и о-карбоксипероксибензойная кислота; пероксид водорода; метапериодат натрия; дихроматы, такие как дихромовая кислота, дихромат натрия и дихромат калия; перманганаты, такие как пермарганцевая кислота, перманганат натрия и перманганат калия; соли свинца, такие как тетраацетат свинца.
Окисляющий агент обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 2 моль на моль соединения (22), предпочтительно примерно от 2 до 4 моль на моль соединения (22).
Реакцию обычно проводят при температуре примерно от -10 до примерно 150°C, предпочтительно примерно от -10 до примерно 100°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 1 до примерно 10 часов.
[Реакционная схема 11]
где R101 и R112 являются такими, как указано выше; R122 представляет собой низшую алкильную группу, содержащую один или несколько атомов галогена; R123 представляет собой амино-замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную на аминогруппе одной или двумя низшими алкильными группами; и R123a представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную на аминогруппе одной или двумя низшими алкильными группами.
Реакцию между соединением (24) и соединением (25) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Соединения (7) и (9), используемые в качестве исходных веществ, могут быть легко получены, например, способом, показанным на реакционной схеме ниже:
[Реакционная схема 12]
где X является таким, как указано выше, и R124 представляет собой низшую алкильную группу, содержащую один или несколько атомов галогена.
Реакцию между соединением (27) и соединением (28) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Соединение (8), используемое в качестве исходного вещества, могут быть получено, например, способом, показанным на реакционной схеме 13 ниже:
[Реакционная схема 13]
где R103, a', X и R112 являются такими, как указано выше.
Реакцию получения соединение (31) из соединения (30) проводят, например, без растворителя или в подходящем растворителе в присутствии восстанавливающего агента.
Примеры используемых растворителей включают воду; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и этиленгликоль; ацетонитрил; алифатические кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, момноглим и диглим; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; и смеси таких растворители.
Примеры восстанавливающего агента включают восстанавливающие агенты для каталитического гидрирования, такие как палладиевая чернь, палладий на углероде, оксид платины, платиновая чернь и никель Ренея и тому подобное.
Восстанавливающий агент для каталитического гидрирования обычно используют в количестве примерно от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 20 мас.% относительно соединения (30).
Реакцию удобно проводить путем добавления к реакционной системе при проведении реакции основного соединения(ий), такого как гидроксид натрия.
Реакцию обычно проводят при температуре примерно от -30 до примерно 100°C, предпочтительно примерно от 0 до примерно 60°C, в атмосфере водорода при давлении от атмосферного до примерно 20 атм, предпочтительно от атмосферного давления до примерно 10 атм. Реакция обычно завершается в течение примерно от 1 до примерно 12 часов.
Соединения (3), (5) и (6), используемые в качестве исходных веществ, могут быть легко получены, например, в соответствии с реакционной схемой, представленной ниже:
[Реакционная схема 14]
где R112 и X являются такими, как указано выше, и R125 представляет собой оксогруппу, группу, представленную R113, или аминогруппу, где R113 имеет значения, указанные выше.
Реакцию между соединениями (32) и (33) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3 выше.
Соединение (4), используемое в качестве исходного вещества, легко получают, например, способом, показанным на реакционной схеме ниже:
[Реакционная схема 15]
где R101, R102 и X являются такими, как указано выше.
Реакцию соединения (35) с соединением (9) проводят в таких же условиях, как описано для реакции соединения (6) с соединением (7), приведенной на реакционной схеме 4.
Соединения (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) и (26), в каждом из которых R112 представляет собой атом водорода, могут быть получены заменой R112 атомом водорода в соединениях (3), (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) и (24), которые используются в качестве исходных, в каждой реакции, приведенной на реакционных схемах 2-11, используя полученное таким образом соединение в качестве исходного вещества и подвергая исходное вещество взаимодействию в таких же условиях, как описано для реакций, приведенных на реакционных схемах 2-11.
Если в качестве исходного вещества (соединения (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) и (24)) в реакциях, приведенных на реакционных схемах 3-11, используют оптически активное вещество, то оптически активные соединения (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) и (26) могут быть получены реакцией соединения в таких же условиях, как описано для реакции, приведенной на реакционных схемах 3-11.
Возможно также получать соединение (1) настоящего изобретения, используя соединения (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) или (26), образующиеся в реакциях по реакционным схемам 2-11, используя их в качестве исходного вещества в реакции по реакционной схеме 1, без их выделения.
Каждое из целевых соединений, полученное в соответствии с указанной выше реакционной схемой, может быть выделено из реакционной смеси и очищено, например, после охлаждения реакционной смеси, выделение осуществляют методами, такими как фильтрование, концентрирование, экстракция и т.д., для выделения неочищенного продукта реакции и затем подвергают неочищенный продукт реакции обычными методами очистки, такими как колоночная хроматография, перекристаллизация и т.д.
Соединение общей формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением включает его стереоизомеры и оптические изомеры.
Некоторые исходные соединения и целевые пирролидиновые соединения настоящего изобретения, имеющие основную группу или группы, могут образовывать соли с общеизвестными фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и другие неорганические кислоты; метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, молочную кислоту и другие органические кислоты и т.д.
Некоторые исходные соединения и целевые пирролидиновые соединения настоящего изобретения, имеющие кислотную группу или группы, могут образовывать соли с общеизвестными фармацевтически приемлемыми основаниями. Примеры таких оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д.
Кроме того, к исходным соединениям и целевым соединениям, представленным в каждой из реакционных формул, добавлены соединения в форме сольватов (например, гидрат, этанолат, и т.д.), и они включены к каждую из общих формул.
Фармацевтические препараты, содержащие соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, рассмотрены ниже.
Такие фармацевтические препараты получают путем включения соединения настоящего изобретения в стандартные фармацевтические препараты, используя обычно применяемые разбавители и/или эксципиенты, такие как заполнители, наполнители, связующие агенты, увлажняющие агенты, дезинтегранты, поверхностно-активные вещества, лубриканты и т.д.
Форма таких фармацевтических препаратов может быть выбрана из различными форм согласно целям терапии. Конкретные примеры включают таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъекции (растворы, суспензии и т.д.) и тому подобное.
При получении таблеток могут быть использованы любые из различных известных носителей, включая, например, лактозу, белый сахар, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу и другие эксципиенты; воду, этанол, пропанол, простой сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, желатиновые растворы, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон и другие связующие агенты; сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, эфиры жирных кислот и полиоксиэтилэтиленсорбитана, лаурилсульфат натрия, моноглицериды стеариновой кислоты, крахмал, лактозу и другие дезинтегранты; белый сахар, стеарин, масло какао, гидрированные масла и другие ингибиторы разложения; четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия и другие усилители абсорбции; глицерин, крахмал и другие увлажняющие агенты; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремниевую кислоту и другие адсорбенты; очищенный тальк, стеараты, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и другие лубриканты; и т.д.
Такие таблетки, при необходимости, могут быть покрыты обычными веществами для покрытий для получения, например, таблеток, покрытых сахаром, таблеток, покрытых желатином, таблеток с покрытием, устойчивым в желудочном соке, таблеток, покрытых пленкой, таблеток с дву- или мультислойным покрытием и т.д.
При получении пилюль могут быть использованы любые из различных известных носителей, включая, например, глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, гидрированные растительные масла, каолин, тальк и другие эксципиенты; порошок гуммиарабика, порошок трагаканта, желатин, этанол и другие связующие агенты; ламинаран, агар и другие дезинтегранты; и т.д.
При получении суппозиториев могут быть использованы любые из различных известных носителей, включая, например, полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.д.
При получении инъекции, раствора, эмульсии или суспензии их стерилизуют и предпочтительно делают изотоничными по отношению к крови. Для получения раствора, эмульсии или суспензии Могут быть использованы любые из различных известных широкоиспользуемых разбавителей. Примеры таких разбавителей включают воду, этанол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, эфиры жирных кислот и полиоксиэтилэтиленсорбитана и т.д. В этом случае фармацевтический препарат может содержать хлорид натрия, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для приготовления изотоничного раствора, и может содержать обычные солюбилизаторы, буферы, аналгезирующие агенты и т.д. и дополнительно, при необходимости, окрашивающие агенты, консерванты, ароматизаторы, подслащивающие агенты и т.д., и/или другие лекарственные средства.
Количественное содержание соединения настоящего изобретения в фармацевтическом препарате не ограничивается и может быть соответствующим образом выбрано из широкой области. Обычно предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат содержал соединение настоящего изобретения в количестве от 1 до 70 мас.%.
Путь введения фармацевтического препарата настоящего изобретения не ограничивается, и препарат вводят таким путем, который является подходящим для формы препарата, возраста и пола пациента, статуса болезни и других условий. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Инъекции вводят внутривенно отдельно или в виде смешанных с обычными инъекционными растворами, такими как растворы глюкозы, растворы аминокислот или тому подобное, или вводят отдельно внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно, при необходимости. Суппозитории вводят ректально.
Дозировку фармацевтического препарата выбирают походящим образом в соответствии со способом применения, возраста и пола пациента, серьезности заболевания и других условий, и она составляет обычно примерно от 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела/день, предпочтительно 0,001-50 мг/кг массы тела/день, в виде разовой или раздельных доз.
Поскольку дозировка изменяется в зависимости от различными условий, может быть достаточной дозировка меньше, чем указано выше, или может применяться более высокий уровень доз, чем указано выше.
Производное пирролидина настоящего изобретения обладает ингибирующим действием повторного поглощения одного, двух или трех видов моноаминов (т.е. серотонина, норэпинефрина, допамина).
Производное пирролидина настоящего изобретения проявляет значительно более сильную ингибирующую активность поглощения в отношении представителя указанных трех моноаминов по сравнению с известными соединениями, обладающими ингибирующей активностью поглощения в отношении моноаминов в экспериментах in vitro или ex vivo. В микродиализном исследовании производное пирролидина настоящего изобретения также проявляет значительно более сильное действие при усилении одного из указанных трех моноаминов в мозге крыс по сравнению с известными соединениями, обладающими ингибирующей активностью поглощения в отношении моноаминов.
Производное пирролидина настоящего изобретения обладает более широким спектром для медицинского лечения, чем известные антидепрессанты.
Производное пирролидина настоящего изобретения проявляет достаточное терапевтическое действие даже после кратковременного введения.
Производное пирролидина настоящего изобретения обладает превосходной биодоступностью, слабой подавляющей метаболизм ферментов в печени активностью, небольшими побочными эффектами и является весьма безопасным.
Производное пирролидина настоящего изобретения проявляет сильную активность у мышей в тесте принудительного плавания/подвешивания за хвост, которые используют при скрининге антидепрессантов. Производное пирролидина настоящего изобретения также проявляет сильную активность у крыс в тесте принудительного плавания, который используют при скрининге антидепрессантов. Производное пирролидина настоящего изобретения также проявляет сильную активность на модели индуцированной резерпином гипотермии, которую используют при скрининге антидепрессантов.
Производное пирролидина настоящего изобретения также проявляет сильную активность у мышей в тесте поведенческой беспомощности (marble-burying behavior test) и на модели стресса, обусловленного страхом, которые являются моделями болезней, связанных с беспокойством или стрессом.
Производное пирролидина настоящего изобретения обладает ингибирующим действием повторного поглощения одного, двух или трех видов моноаминов (т.е. серотонина, норэпинефрина, допамина), и поэтому является эффективным при лечении различных нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина.
Примеры таких заболеваний включают гипертензию, депрессии (т.е. глубокую депрессию, биполярное расстройство 1, биполярное расстройство 2, смешанный эпизод, дистимические расстройства, «быстрый цикл», атипичную депрессию, сезонные аффективные расстройства, послеродовую депрессию, слабую депрессию, повторяющиеся краткие депрессивные расстройства, непостоянную депрессию/хроническую депрессию, двойную депрессию, вызванную алкоголем нарушения настроения, смешанную тревогу и депрессивные расстройства; депрессии, вызванные различными физическими нарушениями, такие как болезнь Кушинга, гипотироидизм, синдром гиперпаратироидизма, болезнь Аддисона, синдром отсутствия месячных и лактации, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, кровоизлияние в мозг, диабеты, синдром хронической усталости и рака; депрессию среднего возраста, старческую депрессию, детскую и подростковую депрессию, депрессию, вызванную приемом лекарств, таких как интерфероны, депрессию, вызванную нарушением адаптации, тревогу, вызванную нарушением адаптации, тревогу, вызванную различными физическими нарушениями (т.е. невропатия (травма головы, мозговая инфекция, заболевание внутреннего уха), сердечно-сосудистые патологии (остановка сердечной деятельности, аномальный сердечный ритм), эндокринные нарушения (гиперфункция надпочечников, экзофтальмическая кахексия), проблемы с дыханием (астма, хроническая обструктивная болезнь легких)), расстройства, вызванные тревогой, страхи (т.е. агорафобия, социальная фобия и простые фобии), синдром посттравматического стресса, синдром острого стресса, избегающее расстройство личности, расстройство дизморфизм тела, преждевременная эякуляция, нарушения питания (т.е. нервная анорексия и нервная булимия), ожирение, пристрастия к химическим веществам (т.е. к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам), кластерную головную боль, мигрень, болевые расстройства, болезнь Альцгеймера, обсессивно-конвульсивные расстройства, панические расстройства, расстройства памяти (т.е. деменция, амнезия и связанное со старением ослабление обучаемости (ARCD)), болезнь Паркинсона (т.е. деменция, вызванная болезнью Паркинсона, синдром Паркинсона, вызванный нейролептическим агентом, поздняя дискинезия), эндокринные нарушения (т.е.,гиперпролактинемия), сосудистый спазм (в частности, в кровеносной системе головного мозга), церебральную атаксию, расстройства желудочно-кишечного тракта (включая изменение в сокращении и секреции), отрицательный синдром шизофрении, предменструальный синдром, синдром фибромиалгии, несдержанность в стрессовых ситуациях, синдром Туретта, трихотилломанию, клептоманию, мужскую импотенцию, нарушение внимания с гиперактивностью (ADHD), хроническую парксизмальную гемикранию, хроническую усталость, катаплексию, синдром апноэ во сне и головную боль (относящуюся к ангиопатии).
Пример получения, ссылочные примеры, примеры и Фармакологические примеры исследования представлены ниже.
Пример получения 1
Соединение настоящего изобретения (100 г), 40 г Avicel (торговое название, производится фирмой Asahi Kasei Corporation), 30 г кукурузного крахмала и 2 г стеарата магния смешивали, растирали и затем таблетировали, используя пробивной штамп диаметром 10,0 мм для покрытых сахаром таблеток. На полученные таким образом таблетки наносили покрытие, используя агент для нанесения пленки, содержащий 10 г TC-5 (торговое название, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., гидроксипропилметилцеллюлоза), 3 г полиэтиленгликоль 6000, 40 г касторового масла, и подходящее количество этанола, получая покрытые пленкой таблетки, содержащие указанные выше ингредиенты.
Ссылочный пример 1
Синтез трет-бутилового эфира 3-[(3,4-дихлорфенил)-(4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Гидрид натрия (0,19 г, 60%-ный в масле) добавляли к 10 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и перемешивали при 60°C в течение одного часа. Далее к смеси добавляли 1,0 г (3,4-дихлорфенил)-(4-фторфенил)амина и перемешивали при 60°C в течение одного часа. Постепенно к смеси добавляли раствор ДМСО, содержащий 2,0 г трет-бутилового эфира 3-(толуол-4-сульфонилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты, и перемешивали при 60°C в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат. Раствор затем промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=20:1). Растворитель, используемый в качестве элюента, отгоняли при пониженном давлении, получая таким образом 0,29 г коричневого маслянистого продукта, трет-бутилового эфира 3-[(3,4-дихлорфенил)-(4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,43 (9H, с), 1,74-1,92 (1H, м), 2,04-2,22 (1H, м), 3,10-3,35 (3H, м), 3,61-3,85 (1H, м), 4,31-4,48 (1H, м), 6,42 (1H, дд, J=2,9 Гц, J=8,9 Гц), 6,67 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,90-7,22 (5H, м).
Ссылочный пример 2
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3,4-дихлорфенил)фениламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 20 мл диметилсульфоксида (ДМСО) добавляли гидрид натрия (0,36 г, 60%-ный в масле) и перемешивали при 60°C в течение одного часа. Далее к смеси добавляли 2,0 г 3,4-дихлорфенилфениламина и перемешивали при 60°C в течение одного часа. Постепенно к смеси добавляли раствор ДМСО, содержащий 1,5 г трет-бутилового эфира 3(R)-метансульфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты, и перемешивали при 60°C в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат, реакционный раствор затем промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=20:1). Растворитель, используемый в качестве элюента, отгоняли при пониженном давлении, получая таким образом 0,13 г светло-коричневого аморфного твердого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3,4-дихлорфенил)фениламино]пирролидин 1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,42 (9H, с), 1,73-1,93 (1H, м), 2,05-2,23 (1H, м), 3,10-3,36 (3H, м), 3,61-3,83 (1H, м), 4,33-4,50 (1H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,9 Гц, J=10,3 Гц), 6,74 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,96-7,07 (2H, м), 7,16-7,34 (2H, м), 7,35-7,46 (2H, м).
Ссылочный пример 3
Синтез ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)амина
Толуольный раствор, содержащий 2,2 г (S)-1-бензилпирролидин-3-иламина (12,5 ммоль), 2,2 г 3-бромфторбензола (12,5 ммоль), 0,31 г 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (BINAP, 0,51 ммоль), 0,14 г бис(дибензилиденацетон)палладия (Pd(dba)2, 0,22 ммоль) и 1,3 г трет-бутоксида натрия (13,2 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали для удаления нерастворенных продуктов и к фильтрату добавляли этилацетат и воду для разделения раствора на слои. Органический слой промывали водой, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=20:1→1:1). Растворитель, используемый в качестве элюента, отгоняли при пониженном давлении, получая таким образом 3,0 г маслянистого бесцветного продукта, ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)амина.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,59-1,78 (2H, м), 2,21-2,38 (1H, м), 2,39-2,50 (1H, м), 2,55 (1H, дд, J=3,3 Гц, J=9,7 Гц), 2,71-2,85 (2H, м), 3,63 (2H, с), 3,90-4,10 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=2,3 Гц, J=11,6 Гц), 6,29-6,41 (2H, м), 7,02-7,11 (1H, м), 7,21-7,39 (5H, м).
Ссылочный пример 4
Синтез ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)фениламина
((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)-фениламин синтезировали, используя (S)-1-бензилпирролидин-3-иламин и бромбензол, аналогично методике ссылочного примера 3.
Маслянистое коричневое вещество
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,56-1,78 (2H, м), 2,22-2,39 (1H, м), 2,41-2,58 (1H, м), 2,70-2,84 (2H, м), 3,63 (2H, с), 4,01 (1H, с), 6,57 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,64-6,73 (1H, м), 7,11-7,19 (2H, м), 7,21-7,36 (5H, м).
Ссылочный пример 5
Синтез ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)-(4-трифторметилфенил)амина
Толуольный раствор, содержащий 0,7 г ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)амина (2,6 ммоль), 0,59 г 4-бромбензотрифторида (2,6 ммоль), 65 мг BINAP (0,1 ммоль), 23 мг ацетата палладия (0,1 ммоль) и 0,28 г трет-бутоксида натрия (2,9 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали для удаления нерастворенных продуктов и к фильтрату добавляли этилацетат и воду для разделения раствора на слои. Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=20:1→10:1). Растворитель, используемый в качестве элюента, отгоняли при пониженном давлении, получая таким образом 0,48 г маслянистого бесцветного продукта, ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)-(4-трифторметилфенил)амина.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,82-2,01 (1H, м), 2,17-2,31 (1H, м), 2,61-2,78 (3H, м), 3,45 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,64 (1H, д, J=12,9 Гц), 4,55 (1H, м), 6,78-6,86 (3H, м), 6,88-6,96 (2H, м), 7,19-7,36 (6H, м).
Ссылочный пример 6
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-фторфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 50 мл толуольного раствора, содержащего 5,0 г трет-бутилового эфира 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (27 ммоль) и 5,7 г 4-бром-2-хлор-1-фторбензола (27 ммоль), добавляли 1,7 г BINAP (2,7 ммоль), 0,30 г ацетата палладия (1,3 ммоль) и 3,5 г трет-бутоксида натрия (36 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая таким образом 4,76 г белого порошкообразного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-фторфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,47 (9H, с), 1,78-1,96 (1H, м), 2,10-2,28 (1H, м), 2,10-2,28 (1H, м), 3,11-3,30 (1H, м), 3,30-3,56 (2H, м), 3,57-3,79 (2H, м), 3,85-4,03 (1H, м), 6,38-6,47 (1H, м), 6,60 (1H, дд, J=6,0 Гц, J=2,9 Гц), 6,90-7,00 (1H, м).
Ссылочный пример 7
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-фторфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 50 мл раствора в изопропиловом спирте, содержащем 15,0 г трет-бутилового эфира 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (80,5 ммоль) и 24,8 г 2-хлор-1-фтор-4-йодбензола (96,7 ммоль), добавляли 1,54 г йодида меди (I) (8,1 ммоль), 9,0 мл этиленгликоля (10,1 ммоль) и 34,2 г фосфата калия (161 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 46 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, используя целит. Оставшийся продукт на фильтре промывали этилацетатом, фильтрат концентрировали при пониженном давлении вместе с промывками и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая таким образом 15,9 г белого порошкообразного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-фторфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,47 (9H, с), 1,78-1,96 (1H, м), 2,10-2,28 (1H, м), 2,10-2,28 (1H, м), 3,11-3,30 (1H, м), 3,30-3,56 (2H, м), 3,57-3,79 (2H, м), 3,85-4,03 (1H, м), 6,38-6,47 (1H, м), 6,60 (1H, дд, J=6,0 Гц, J=2,9 Гц), 6,90-7,00 (1H, м).
Ссылочный пример 8
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-(3-цианофениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты
К толуольному раствору (7 мл), содержащему 2,82 г трет-бутилового эфира 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (15 ммоль) и 1,82 г 3-бромбензонитрила (10 ммоль), добавляли 68,5 мг BINAP (0,11 ммоль), 22,5 мг ацетата палладия (0,1 ммоль) и 3,91 г карбоната цезия (12 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении, получая таким образом 1,56 г светло-желтого порошкообразного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-(3-цианофениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,46 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,6 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 3,9-4,1 (2H, м), 6,7-6,9 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,23 (1H, дд, J=7,6 Гц, J=8,4 Гц).
Ссылочный пример 9
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-метоксифениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 5 мл толуольного раствора, содержащего 0,20 г трет-бутилового эфира 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (1,1 ммоль) и 0,238 г 2-хлор-3-броманизола (1,1 ммоль), добавляли 67,0 мг BINAP (0,11 ммоль), 24 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,027 ммоль) и 144 мг трет-бутоксида натрия (1,5 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота при 100°C в течение одного часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали, используя целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=10:1→3:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении, получая таким образом 0,28 г светло-желтого аморфного твердого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-метоксифениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,47 (9H, с), 1,80-1,90 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,38-3,75 (3H, м), 3,83 (3H, с), 3,92-3,96 (1H, м), 6,47 (1H, дд, J=2,8 Гц, J=8,8 Гц), 6,67 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,81 (1H, д, J=8,8 Гц).
Ссылочный пример 10
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-(4-метоксифениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 10 мл этанольного раствора, содержащего 0,28 г трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-метоксифениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты, добавляли 0,2 мл 5н. раствора гидроксида натрия и 0,1 г 10% палладия на углероде. Каталитическое восстановление проводили при комнатной температуре и атмосферном давлении (нормальное давление). Реакционный раствор фильтровали, используя целит, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении, получая таким образом 0,25 г желтого аморфного твердого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-(4-метоксифениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,46 (9H, с), 1,79-1,88 (1H, м), 2,10-2,22 (1H, м), 3,12-3,25 (1H, м), 3,30-3,52 (3H, м), 3,60-3,75 (4H, м), 3,88-4,00 (1H, м), 6,50-6,58 (2H, м), 6,72-6,80 (2H, м).
Ссылочный пример 11
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[бис-(3-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 10 мл толуольного раствора, содержащего 1,0 г трет-бутилового эфира 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (5,3 ммоль) и 2,3 г 3-бром-1-фторбензола (13 ммоль), добавляли 32 мг тетрафторбората три-трет-бутилфосфина (0,11 ммоль), 24 мг ацетата палладия (0,11 ммоль) и 1,5 г трет-бутоксида натрия (16 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении, получая таким образом 1,56 г желтого маслянистого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[бис-(3-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,43 (9H, с), 1,78-1,95 (1H, м), 2,02-2,26 (1H, м), 3,12-3,39 (3H, м), 3,65-3,83 (1H, м), 4,35-4,51 (1H, м), 6,61 (2H, дт, J=2,1 Гц, J=11,0 Гц), 6,61-6,68 (2H, м), 6,77 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,18-7,31 (2H, м).
Ссылочный пример 12
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-иламино] пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 150 мл толуольного раствора, содержащего 20,0 г трет-бутилового эфира 3(S)-(3,4-дихлорфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (60,4 ммоль) и 15,0 г 2-бромтиазола (91,5 ммоль), добавляли 1,86 г тетрафторбората три-трет-бутилфосфина (6,4 ммоль), 2,88 г трис(дибензилиденацетон)дипалладия (3,15 ммоль) и 11,6 г трет-бутоксида натрия (120 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 9 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, используя целит. К фильтрату добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении, получая таким образом 7,94 г желтого порошкообразного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,43 (9H, с), 1,83-2,03 (1H, м), 2,11-2,35 (1H, м), 3,18-3,42 (3H, м), 3,73-3,87 (1H, м), 4,97-5,09 (1H, м), 6,53 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=2,5 Гц, J=8,5 Гц), 7,22 (1H, ушир.с), 7,39 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,56 (1H, ушир.д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 13
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 10 мл толуольного раствора, содержащего 1,0 г трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-фторфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,2 ммоль) и 0,75 г 3-бромпиридина (4,75 ммоль), добавляли 50 мг 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (XANTPHOS, 0,09 ммоль), 21,4 мг ацетата палладия (0,10 ммоль) и 11,6 г трет-бутоксида натрия (120 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 9 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали, используя целит. К фильтрату добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=1:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая таким образом 1,14 г светло-желтого маслянистого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,43 (9H, с), 1,79-1,98 (1H, м), 2,08-2,29 (1H, м), 3,12-3,41 (3H, м), 3,65-3,85 (1H, м), 4,38-4,51 (1H, м), 6,83-6,91 (1H, м), 7,00-7,23 (4H, м [включая 7,04 м.д.: (дд, J=2,7 Гц, J=6,4 Гц)]), 8,14 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=4,4 Гц).
Ссылочный пример 14
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)циклогексиламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
3 мл раствора уксусной кислоты, содержащего 0,60 г трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,9 ммоль) и 0,56 г циклогексанона (5,7 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли 1,21 г триацетоксиборгидрида натрия (5,7 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционному раствору добавляли дихлорметан, реакционный раствор промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=10:1). Растворитель отгоняли из очищенного продукта при пониженном давлении, получая таким образом 0,24 г бесцветного маслянистого продукта, трет-бутилового эфира 3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)циклогексиламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 0,81-1,32 (6H, м), 1,44 (9H, с), 1,60-2,00 (6H, м), 2,79-2,93 (1H, м), 2,98-3,10 (1H, м), 3,16-3,31 (1H, м), 3,35-3,70 (2H, м), 3,35-3,70 (2H, м), 3,85-4,07 (1H, м), 6,85-7,13 (3H, м).
Ссылочный пример 15
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(4-карбоксифенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К этанольному раствору, содержащему 1,7 г трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-этоксикарбонилфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,7 ммоль), добавляли 6 мл 5н. раствора гидроксида натрия, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли дихлорметан и уксусную кислоту для подкисления реакционного раствора. После промывания водой три раза и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия один раз растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая таким образом 1,50 г белого порошкообразного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(4-карбоксифенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.:: 1,33 (9H, с), 1,72-1,88 (1H, м), 2,06-2,26 (1H, м), 2,99-3,23 (3H, м), 3,61 (1H, дд, J=6,4 Гц, J=11,3 Гц), 4,53-4,69 (1H, м), 6,57-6,65 (2H, м), 7,19-7,28 (1H, м), 7,46-7,58 (2H, м), 7,68-7,78 (2H, м), 12,3 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 16
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфонилфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К дихлорметановому раствору, содержащему 0,45 г трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфанилфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,0 ммоль), добавляли 0,54 г метахлорпероксибензойной кислоты (3,1 ммоль) при 0°C, затем перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Реакционный раствор промывали водой, сушили над сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Далее остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=5:1→1:1). Из очищенного продукта при пониженном давлении отгоняли растворитель, получая таким образом 0,42 г светло-желтого маслянистого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфонилфенил)амино]пирролидин 1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,43 (9H, с), 1,80-1,91 (1H, м), 2,11-2,29 (1H, м), 3,01 (3H, с), 3,16-3,40 (3H, м), 3,70-3,86 (1H, м), 4,49-4,61 (1H, м), 6,62 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,03 (1H, ддд, J=2,6 Гц, J=4,1 Гц, J=8,6 Гц), 7,01-7,06 (1H, м), 7,19-7,23 (1H, м), 7,24-7,31 (1H, м), 7,66-7,74 (2H, м).
Ссылочный пример 17
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(6-цианопиридин-2-ил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(6-бромпиридин-2-ил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 1,06 ммоль), цианид цинка (250 мг, 2,12 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (122 мг, 0,106 ммоль) суспендировали в 8 мл диметилформамида (ДМФА), затем перемешивали в атмосфере азота при 110°C в течение 9 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли этилацетат и воду для разделения раствора на слои. Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=6:1→3:1). Из очищенного продукта при пониженном давлении отгоняли растворитель, получая таким образом 398 мг маслянистого бесцветного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(6-цианопиридин-2-ил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,44 (9H, с), 1,74-1,84 (1H, м), 2,03-2,24 (1H, м), 3,08-3,32 (3H, м), 3,76-3,86 (1H, м), 5,28-5,38 (1H, м), 6,21 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,04-7,11 (2H, м), 7,23-7,42 (3H, м).
Ссылочный пример 18
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-{(3-хлор-4-фторфенил)-[5-(4-фторфенил)пиридин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(5-бромпиридин-2-ил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 0,64 ммоль), 4-фторфенилборную кислоту (98 мг, 0,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (23 мг, 0,02 ммоль) и 2M водный раствора карбонат натрия (0,83 мл) добавляли к толуолу (3 мл), затем перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору для разделения раствора на слои. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=5:1). Из очищенного продукта при пониженном давлении отгоняли растворитель, получая таким образом 255 мг белого твердого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-{(3-хлор-4-фторфенил)-[5-(4-фторфенил)пиридин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,44 (9H, с), 1,78-1,89 (1H, м), 2,05-2,23 (1H, м), 3,07-3,31 (3H, м), 3,85 (1H, дд, J=7,1, 10,8 Гц), 5,31-5,42 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,06-7,14 (3H, м), 7,20-7,28 (2H, м), 7,41-7,50 (3H, м), 8,37-8,41 (1H, м).
Ссылочный пример 19
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-тиофен-3-илфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Используя трет-бутиловый эфир 3(S)-[(4-бромфенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты и 3-тиофенборную кислоту, синтезировали трет-бутиловый эфир (S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-тиофен-3-илфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты аналогично методике ссылочного примера 93.
Бесцветное маслянистое вещество
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,43 (9H, с), 1,83-1,88 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 3,18-3,31 (3H, м), 3,63-3,84 (1H, м), 4,40-4,51 (1H, м), 6,71-6,80 (1H, м), 6,85-6,88 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=2,8 Гц, J=6,4 Гц), 7,05-7,10 (1H, м), 7,30-7,45 (3H, м), 7,50-7,55 (2H, м).
Ссылочный пример 20
Синтез трет-бутилового эфира (S)-{(3-хлор-4-фторфенил)-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(6-бромпиридин-2-ил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,43 ммоль), 1-метилпиперазин (0,61 мл, 0,55 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (XANTPHOS, 12 мг, 0,02 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (9 мг, 0,01 ммоль) и трет-бутоксида натрия (61 мг, 0,63 ммоль) добавляли к толуолу (5 мл), затем перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 8 часов. Нерастворенные продукты удаляли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Из очищенного продукта при пониженном давлении отгоняли растворитель, получая таким образом 102 мг маслянистого бесцветного продукта, трет-бутилового эфира (S)-{(3-хлор-4-фторфенил)-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,44 (9H, с), 1,74-1,89 (1H, м), 2,03-2,21 (1H, м), 2,36 (3H, с), 2,51-2,55 (4H, м), 3,08-3,31 (3H, м), 3,54 (4H, ушир.с), 3,64-3,90 (1H, м), 5,10-5,23 (1H, м), 5,32 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,01 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,03-7,08 (1H, м), 7,19-7,25 (3H, м).
Ссылочный пример 21
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-пиперидин-1-илфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Используя трет-бутиловый эфир 3(S)-[(4-бромфенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты и пиперидин, трет-бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-пиперидин-1-илфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты синтезировали аналогично методике ссылочного примера 11.
Маслянистое бесцветного продукта вещество
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,43 (9H, с), 1,55-1,62 (2H, м), 1,68-1,73 (4H, м), 1,74-1,90 (1H, м), 2,02-2,18 (1H, м), 3,16-3,29 (7H, м), 3,61-3,81 (1H, м), 4,23-4,38 (1H, м), 6,40-6,46 (1H, м), 6,59-6,62 (1H, м), 6,86-6,92 (5H, м).
Ссылочный пример 22
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-цианофенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К безводному толуольному раствору, содержащему трет-бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,6 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензонитрил (0,30 г, 1,9 ммоль), добавляли 1,45 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего бис(триметилсилил)амид натрия (1,1M), используя шприц. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 часов и охлаждали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении, получая таким образом 0,56 г белого аморфного твердого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-цианофенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,43 (9H, с), 1,76-1,93 (1H, м), 2,11-2,27 (1H, м), 3,15-3,39 (3H, м), 3,66-3,87 (1H, м), 4,39-4,55 (1H, м), 6,42 (1H, дд, J=2,5 Гц, J=9,0 Гц), 6,57 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,98-7,04 (1H, м), 7,20 (1H, дд, J=2,5 Гц, J=6,5 Гц), 7,23-7,32 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 23
Синтез 2-(4-хлорбутокси)пиридина
К раствору в ДМФА (110 мл), содержащему 2-пиридинол (10 г, 105 ммоль) и 1-бром-4-хлорбутан (36 мл, 315 ммоль), добавляли карбоната калия (16 г, 116 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционному раствору добавляли воду (300 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали водой (300 мл) дважды и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=5:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая таким образом 3,32 г маслянистого бесцветного продукта, 2-(4-хлорбутокси)пиридина.
Ссылочный пример 24
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[4-(пиридин-2-илокси)бутиламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,93 г, 5,0 ммоль), 2-(4-хлорбутокси)пиридин (0,93 г, 5,0 ммоль), карбонат калия (0,83 г, 6,0 ммоль) и йодид натрия (0,83 г, 5,5 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (20 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали водой дважды и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=3:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая таким образом 372 мг маслянистого бесцветного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[4-(пиридин-2-илокси)бутиламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,46 (9H, с), 1,5-1,9 (6H, м), 1,95-2,15 (1H, м), 2,68 (2H, т, J=7 Гц), 2,95-3,15 (1H, м), 3,25-3,65 (4H, м), 4,30 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,71 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,85 (1H, дд, J=5,5 Гц, J=6,5 Гц), 7,5-7,65 (1H, м), 8,14 (1H, дд, J=2 Гц, J=5 Гц).
Ссылочный пример 25
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(3-хлорпропил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (3 г, 9,5 ммоль), 1-бром-3-хлорпропан (4,7 мл, 48 ммоль) и карбонат калия (1,97 г, 14,3 ммоль) суспендировали в N-метилпирролидон (NMP, 15 мл), затем перемешивали при 100°C в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки органического слоя над сульфатом натрия растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=3:1) и очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая таким образом 1,0 г маслянистого бесцветного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(3-хлорпропил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,46 (9H, с), 1,7-2,1 (4H, м), 3,1-3,35 (4H, м), 3,35-3,7 (4H, м), 3,8-4,1 (1H, м), 6,7-6,9 (1H, м), 6,9-7,1 (2H, м).
Ссылочный пример 26
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(3-диметиламинопропил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(3-хлорпропил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль), 50%-ный раствор диметиламина (1 мл) и йодид натрия (0,37 г, 2,5 ммоль) суспендировали в ДМФА (3 мл), затем перемешивали при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) и очищенный продукт затем концентрировали при пониженном давлении, получая таким образом, 0,36 г маслянистого бесцветного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(3-диметиламинопропил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.:: 1,46 (9H, с), 1,5-1,75 (4H, м), 1,75-2,1 (2H, м), 2,19 (6H, с), 3,0-3,3 (4H, м), 3,3-3,75 (2H, м), 3,8-4,2 (1H, м), 6,6-6,8 (1H, м), 6,8-7,1 (2H, м).
Соединения, приведенные ниже, получали по методикам, аналогично указанным в вышеприведенных ссылочных примерах.
Пример 1
Синтез дигидрохлорида (3,4-дихлорфенил)фенилпирролидин-3-иламина
Раствор уксусной кислоты (15 мл), содержащий трет-бутиловый эфир, содержащий 3-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,67 г) и (3,4-дихлорфенил)фениламин (0,94 г), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли 1,5 г триацетоксиборгидрида натрия, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционному раствору добавляли дихлорметан и промывали водой, затем сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=20:1). Из очищенного продукта отгоняли при пониженном давлении растворитель, остаток растворяли в смеси 1н. хлористоводородная кислота-этанол и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали досуха, получая таким образом 50 мг коричневого аморфного твердого продукта, дигидрохлорида (3,4-дихлорфенил)фенилпирролидин-3-иламина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.:: 1,50-1,68 (1H, м), 2,10-2,29 (1H, м), 2,74-2,90 (1H, м), 3,02-3,22 (2H, м), 3,51-3,66 (1H, м), 4,61-4,79 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,9 Гц, J=9,0 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,13-7,19 (2H, м), 7,29-7,44 (2H, м), 7,45-7,54 (2H, м), 9,03 (2H, ушир.с).
Пример 2
Синтез дигидрохлорида (S)-(3,4-дихлорфенил)фенилпирролидин-3-иламина
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(3,4-дихлорфенил)фениламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,13 г) растворяли в смеси 1н. хлористоводородная кислота-этанол и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали досуха, получая таким образом 0,11 г коричневого аморфного твердого продукта, гидрохлорида 3(S)-(3,4-дихлорфенил)фенилпирролидин-3-иламина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.:: 1,50-1,68 (1H, м), 2,10-2,29 (1H, м), 2,75-2,90 (1H, м), 3,02-3,23 (2H, м), 3,51-3,65 (1H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,9 Гц, J=9,0 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,12-7,19 (2H, м), 7,29-7,44 (2H, м), 7,45-7,54 (2H, м), 9,05 (2H, ушир.с).
Пример 3
Синтез дифумарата (3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил(4-трифторметилфенил)амина
К 1,2-дихлорметановому раствору (1 мл), содержащему ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)-(4-трифторметилфенил)амин (0,48 г, 1,1 ммоль), добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,82 г, 5,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем к остатку добавляли 5 мл метанола и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток затем растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки над сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле, затем добавляли фумаровую кислоту (128 мг, 1,1 ммоль), получая однородный раствор. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и кристаллы, образовавшиеся при добавлении к остатку дихлорметана, отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,24 г светло-коричневого порошкообразного продукта, дифумарата (3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-(4-трифторметилфенил)амина.
Температура плавления 144,0-146,2°C.
Пример 4
Синтез гидрохлорида (3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфонилфенил)-(S)-пирролидин-3-иламина
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфонилфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,42 г, 0,9 ммоль) добавляли к смеси 4н. хлористоводородная кислота/этилацетат, затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,35 г белого порошкообразного продукта, гидрохлорида (3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфонилфенил)-(S)-пирролидин-3-иламина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.:: 1,56-1,68 (1H, м), 2,19-2,29 (1H, м), 2,82-2,94 (1H, м), 3,08 (3H, с), 3,10-3,20 (2H, м), 3,57-3,68 (1H, м), 4,70-4,85 (1H, м), 6,69-6,75 (2H, м), 7,32-7,37 (1H, м), 7,58-7,64 (1H, м), 7,65-7,69 (3H, м), 9,10-9,45 (2H, м).
Пример 5
Синтез дифумарата (3-хлор-4-фторфенил)-[4-(пиридин-2-илокси)бутил]-(S)-пирролидин-3-иламина
К толуольному раствору (4 мл), содержащему трет-бутиловый эфир 3(S)-[4-(пиридин-2-илокси)бутиламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,6 ммоль) и 4-бром-2-хлор-1-фторбензол (0,8 мл, 0,65 ммоль), добавляли тетрафторборат три-трет-бутилфосфина (14 мг, 0,05 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (11 мг, 0,012 ммоль) и трет-бутоксид натрия (110 мг, 1,2 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=3:1). Из очищенного продукта отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в 0,4 мл дихлорметан и добавляли трифторуксусную кислоту (0,06 мл, 0,8 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали ВЭЖХ. После отбора соответствующих фракций растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли 10% водный раствор карбоната калия и затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и к остатку (этанольный раствор) добавляли этанольный раствор, содержащий фумаровую кислоту (8,1 мг), получая таким образом однородный раствор. После концентрирования при пониженном давлении к остатку добавляли воду (3 мл), затем сушили вымораживанием, получая таким образом 19 мг белого твердого продукта, дифумарата (3-хлор-4-фторфенил)-[4-(пиридин-2-илокси)бутил]-(S)-пирролидин-3-иламина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.:: 1,45-1,55 (2H, м), 1,65-1,8 (2H, м), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,6-4,05 (11H, м), 4,25 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,3-4,4 (1H, м), 6,55 (4H, с), 6,77 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,8-6,9 (1H, м), 6,9-7,0 (1H, м), 7,03 (1H, дд, J=3 Гц, J=6,5 Гц), 7,22 (1H, дд, J=9 Гц, J=9 Гц), 7,65-7,7 (1H, м), 8,1-8,15 (1H, м).
Пример 6
Синтез гидрохлорида (3-хлор-4-фторфенил)-(3-метилсульфанилпропил)-(S)-пирролидин-3-иламина
Раствор уксусной кислоты (3 мл), содержащий трет-бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,60 г, 1,9 ммоль) и 3-метилтиопропионовый альдегид (0,6 г, 5,7 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,81 г, 3,8 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли дихлорметан, реакционный раствор промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток затем растворяли в смеси 1н. хлористоводородная кислота-этанол (10 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали досуха, получая таким образом 0,16 г желтого аморфного твердого продукта, гидрохлорида (3-хлор-4-фторфенил)-(3-метилсульфанилпропил)-(S)-пирролидин-3-иламина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.:: 1,52-1,70 (2H, м), 1,80-2,18 (включая 5H, м [2,07 м.д.: (с)]), 2,40-2,51 (2H, м), 2,84-3,49 (6H, м), 4,29-4,49 (1H, м), 6,85-6,95 (1H, м), 7,05-7,35 (2H, м), 9,30-9,79 (2H, м).
Пример 7
Синтез диметансульфоната (3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламина
К дихлорметановому раствору (100 мл), содержащему трет-бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (16,0 г, 41 ммоль), добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для подщелачивания остатка и затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали основной колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1). Из очищенного продукта отгоняли при пониженном давлении растворитель. К этанольному раствору, содержащему остаток, добавляли метансульфоновую кислоту (9,2 г) и растворитель затем отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали этанола, получая таким образом 16,9 г белого порошкообразного продукта, диметансульфоната (3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламина.
Температура плавления 194,0-195,0°C.
Соединения примеров 8-1180, представленные в таблицах ниже, могут быть получены по методикам, аналогично указанным в примерах выше, используя соответствующие исходные соединения. В следующих таблицах соединения с указанными физико-химическими характеристиками, такими как кристаллическая форма, т.пл. (температура плавления), соль, 1H-ЯМР и МС (масс спектр), были действительно получены.
Фармакологическое исследование 1
Оценка ингибирующей активности исследуемого соединения в отношении поглощения серотонина (5-HT) в синаптосому мозга крыс
Самцов крыс Вистар декапитировали, мозг удаляли и отсекали лобную часть головного мозга. Отделенную лобную часть головного мозга гомогенизировали в 20 объемах 0,32M раствора сахарозы с помощью гомогенизатора типа гомогенизатора Поттера. Гомогенат центрифугировали при 1000g при температуре 4°C в течение 10 минут и супернатант затем центрифугировали при 20000g при температуре 4°C в течение 20 минут. Осадок ресуспендировали в инкубационном буфере (20 мМ HEPES буфер (pH 7,4)), содержащем 10 мМ глюкозы, 145 мМ хлорида натрия, 4,5 мМ хлорида калия, 1,2 мМ хлорида магния и 1,5 мМ хлорида кальция), и использовали в качестве неочищенных синаптосомных фракций.
Реакционную смесь для поглощения суспендировали в конечном объеме 200 мкл, содержащем паргилин (конечная концентрация 10 мкМ) и аскорбат натрия (конечная концентрация 0,2 мг/мл) в каждой лунке 96-луночного планшета с круглым дном.
В каждую лунку добавляли растворитель, немеченый 5-HT, и серийно разведенные исследуемые соединения и добавляли синаптосомные фракции в количестве 1/10 объема от конечного объема. Спустя 10 минут предварительной инкубации при температуре 37°C поглощение инициировали добавлением раствора 5-HT, меченного тритием (конечная концентрация 8 нМ), при температуре 37°C. Поглощение останавливали через 10 минут вакуумным фильтрованием через 96-луночный фильтровальный планшет со стеклянными волокнами. После промывания фильтра холодным физиологическим раствором и сушки добавляли Microscint-O (Perkin-Elmer) и измеряли остаточную радиоактивность на фильтре.
Общую активность поглощения только с одним растворителем принимали за 100% и неспецифическую активность поглощения с немеченым 5-HT (конечная концентрация 10 мкМ) принимали за 0%. 50%-ные ингибирующие концентрации рассчитывали на основе концентраций исследуемых соединений и их ингибирующей активности. Результаты представлены в таблице 160.
Таблица 160 | |
Исследуемое соединение | 50% ингибирующая концентрация (нМ) |
Соединение примера 5 | 1,6 |
Соединение примера 7 | 3,0 |
Соединение примера 19 | 0,7 |
Соединение примера 40 | 0,8 |
Соединение примера 73 | 0,6 |
Соединение примера 90 | 1,2 |
Соединение примера 114 | 0,8 |
Соединение примера 131 | 0,6 |
Соединение примера 145 | 0,6 |
Соединение примера 149 | 1,2 |
Соединение примера 151 | 0,8 |
Соединение примера 154 | 0,8 |
Соединение примера 268 | 0,8 |
Соединение примера 278 | 2,2 |
Соединение примера 306 | 1,4 |
Соединение примера 894 | 2,6 |
Соединение примера 895 | 3,0 |
Соединение примера 896 | 2,5 |
Соединение примера 899 | 0,7 |
Соединение примера 900 | 1,5 |
Соединение примера 901 | 0,7 |
Соединение примера 903 | 1,2 |
Соединение примера 912 | 1,0 |
Соединение примера 913 | 0,8 |
Соединение примера 917 | 0,7 |
Соединение примера 930 | 0,8 |
Соединение примера 934 | 1,8 |
Соединение примера 961 | 2,8 |
Соединение примера 963 | 1,0 |
Соединение примера 967 | 0,9 |
Соединение примера 989 | 0,6 |
Фармакологическое исследование 2
Оценка ингибирующей активности исследуемого соединения в отношении поглощения норэпинефрина (NE) в синаптосому мозга крыс
Самцов крыс Вистар декапитировали, мозг удаляли и отсекали гиппокамп. Отделенный гиппокамп гомогенизировали в 20 объемах 0,32M раствора сахарозы с помощью гомогенизатора типа гомогенизатора Поттера. Гомогенат центрифугировали при 1000g при температуре 4°C в течение 10 минут и супернатант затем центрифугировали при 20000g при температуре 4°C в течение 20 минут. Осадок ресуспендировали в инкубационном буфере (20 мМ HEPES буфер (pH 7,4)), содержащем 10 мМ глюкозы, 145 мМ хлорида натрия, 4,5 мМ хлорида калия, 1,2 мМ хлорида магния и 1,5 мМ хлорида кальция), и использовали в качестве неочищенных синаптосомных фракций.
Реакционную смесь для поглощения суспендировали в конечном объеме 200 мкл, содержащем паргилин (конечная концентрация 10 мкМ) и аскорбат натрия (конечная концентрация 0,2 мг/мл) в каждой лунке 96-луночного планшета с круглым дном.
В каждую лунку добавляли растворитель, немеченый NE, и серийно разведенные исследуемые соединения и добавляли синаптосомные фракции в количестве 1/10 объема от конечного объема. Спустя 10 минут предварительной инкубации при температуре 37°C поглощение инициировали добавлением раствора NE, меченного тритием (конечная концентрация 12 нМ), при температуре 37°C. Поглощение останавливали через 10 минут вакуумным фильтрованием через 96-луночный фильтровальный планшет со стеклянными волокнами. После промывания фильтра холодным физиологическим раствором и сушки добавляли Microscint-O (Perkin-Elmer) и измеряли остаточную радиоактивность на фильтре.
Общую активность поглощения только с одним растворителем принимали за 100%, и неспецифическую активность поглощения с немеченым NE (конечная концентрация 10 мкМ) принимали за 0%. 50%-ные ингибирующие концентрации рассчитывали на основе концентраций исследуемых соединений и их ингибирующей активности. Результаты представлены в таблице 161.
Таблица 161 | |
Исследуемое соединение | 50% ингибирующая концентрация (нМ) |
Соединение примера 1 | 0,6 |
Соединение примера 7 | 0,4 |
Соединение примера 20 | 0,8 |
Соединение примера 22 | 2,2 |
Соединение примера 44 | 0,4 |
Соединение примера 90 | 0,7 |
Соединение примера 98 | 0,3 |
Соединение примера 114 | 0,4 |
Соединение примера 116 | 0,1 |
Соединение примера 131 | 0,2 |
Соединение примера 154 | 0,2 |
Соединение примера 188 | 0,1 |
Соединение примера 223 | 0,2 |
Соединение примера 242 | 0,2 |
Соединение примера 244 | 0,5 |
Соединение примера 256 | 0,1 |
Соединение примера 278 | 0,3 |
Соединение примера 289 | 0,1 |
Соединение примера 306 | 0,8 |
Соединение примера 894 | 0,3 |
Соединение примера 895 | 0,5 |
Соединение примера 896 | 0,9 |
Соединение примера 900 | 0,6 |
Соединение примера 903 | 0,7 |
Соединение примера 913 | 0,8 |
Соединение примера 922 | 0,5 |
Соединение примера 930 | 1,0 |
Соединение примера 951 | 0,5 |
Соединение примера 961 | 0,7 |
Соединение примера 963 | 0,8 |
Соединение примера 967 | 0,1 |
Соединение примера 989 | 0,3 |
Соединение примера 990 | 0,8 |
Соединение примера 1000 | 0,4 |
Соединение примера 1001 | 0,1 |
Соединение примера 1002 | 0,1 |
Фармакологическое исследование 3
Оценка ингибирующей активности исследуемого соединения в отношении поглощения допамина (DA) в синаптосому мозга крыс
Самцов крыс Вистар декапитировали, мозг удаляли и отсекали полосатое тело. Отделенное полосатое тело гомогенизировали в 20 объемах 0,32M раствора сахарозы с помощью гомогенизатора типа гомогенизатора Поттера. Гомогенат центрифугировали при 1000g при температуре 4°C в течение 10 минут и супернатант затем центрифугировали при 20000g при температуре 4°C в течение 20 минут. Осадок ресуспендировали в инкубационном буфере (20 мМ HEPES буфер (pH 7,4)), содержащем 10 мМ глюкозы, 145 мМ хлорида натрия, 4,5 мМ хлорида калия, 1,2 мМ хлорида магния и 1,5 мМ хлорида кальция), и использовали в качестве сырых синаптосомных фракций
Реакционную смесь для поглощения суспендировали в конечном объеме 200 мкл, содержащем паргилин (конечная концентрация 10 мкМ) и аскорбат натрия (конечная концентрация 0,2 мг/мл) в каждой лунке 96-луночного планшета с круглым дном.
В каждую лунку добавляли растворитель, немеченый DA, и серийно разведенные исследуемые соединения и добавляли синаптосомные фракции в количестве 1/10 объема от конечного объема. Спустя 10 минут предварительной инкубации при температуре 37°C поглощение инициировали добавлением раствора DA, меченного тритием (конечная концентрация 28 нМ), при температуре 37°C.
Поглощение останавливали через 10 минут вакуумным фильтрованием через 96-луночный фильтровальный планшет со стеклянными волокнами. После промывания фильтра холодным физиологическим раствором и сушки добавляли Microscint-O (Perkin-Elmer) и измеряли остаточную радиоактивность на фильтре.
Активность поглощения только с одним растворителем принимали за 100%, и неспецифическую активность поглощения с немеченым DA (конечная концентрация 10 мкМ) принимали за 0%. 50%-ные ингибирующие концентрации рассчитывали на основе концентраций исследуемых соединений и их ингибирующей активности. Результаты представлены в таблице 162.
Таблица 162 | |
Исследуемое соединение | 50% ингибирующая концентрация (нМ) |
Соединение примера 7 | 45,0 |
Соединение примера 44 | 8,7 |
Соединение примера 46 | 9,3 |
Соединение примера 73 | 9,0 |
Соединение примера 90 | 4,8 |
Соединение примера 114 | 32,5 |
Соединение примера 116 | 8,9 |
Соединение примера 154 | 9,2 |
Соединение примера 200 | 3,8 |
Соединение примера 201 | 4,3 |
Соединение примера 268 | 6,5 |
Соединение примера 270 | 8,2 |
Соединение примера 272 | 30,0 |
Соединение примера 273 | 32,9 |
Соединение примера 278 | 34,7 |
Соединение примера 289 | 30,6 |
Соединение примера 294 | 24,0 |
Соединение примера 299 | 48,6 |
Соединение примера 300 | 9,6 |
Соединение примера 894 | 9,4 |
Соединение примера 895 | 38,0 |
Соединение примера 912 | 30,2 |
Соединение примера 913 | 6,5 |
Соединение примера 930 | 6,8 |
Соединение примера 951 | 29,8 |
Соединение примера 961 | 9,6 |
Соединение примера 963 | 47,1 |
Соединение примера 967 | 25,4 |
Соединение примера 989 | 5,8 |
Соединение примера 990 | 26,0 |
Соединение примера 1001 | 16,4 |
Соединение примера 1002 | 32,9 |
Фармакологическое исследование 4
Тест принудительного плавания
Тест принудительного плавания проводили на основе способа, описанного Porsolt, R.D., et al. (Porsolt, R.D., et al., Behavioural despair in mice: primary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn., 229, pp 327-336 (1977) с некоторыми модификациями.
Исследуемое соединение суспенди./об.) и затем вводили перорально самцам мышей ICR (от фирмы Clea Japan Inc., 5-6-недельные). Через один час после введения мышей бросали в резервуар, содержащий 9,5 см воды, поддерживая температуру 21-25°C. Затем мышей принуждали плавать в течение 6 минут. На протяжении последних четырех минут исследования определяли период времени, в течение которого мыши не двигались (т.е. время отсутствия подвижности). Анализ и обработку данных по времени отсутствия подвижности проводили, используя систему SCANET MV-20 AQ (название продукта фирмы Melquest Co., Ltd.).
Claims (10)
1. Производное пирролидина общей формулы (1)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R101 представляет собой (1) фенильную группу, и R102 представляет собой одну из следующих групп (1)-(86):
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1Н-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,
(14) тиенильную группу,
(15) С3-8циклоалкильную группу,
(16) тетрагидропиранильную группу,
(17) пирролильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9Н-флуоренильную группу,
(21) пиразолильную группу,
(22) пиридазинильную группу,
(23) индолинильную группу,
(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,
(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,
(26) тиено[3,2-е]пиримидинильную группу,
(27) 1H-пиразоло[3,4-b]пиридильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(33) С3-8циклоалкил C1-6алкильную группу,
(34) C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(35) амино-замещенную C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(36) фенокси C1-6алкильную группу,
(37) пиридинилокси C1-6алкильную группу,
(38) С2-6алкинильную группу,
(39) фенил С2-6алкенильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(43) дигидропиридильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу,
(49) бензоимидазолильную группу,
(50) имидазолильную группу,
(51) 1,2,3,4-тетрагидронафтил C1-6алкильную группу,
(52) имидазо [1,2-a]пиридил C1-6алкильную группу,
(53) тиазолил C1-6алкильную группу,
(54) тетрагидропиранил C1-6алкильную группу,
(55) пиперидил C1-6алкильную группу,
(56) дифенил C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
(57) C1-6алкоксикарбонил C1-6алкильную группу,
(58) фенил C1-6алкоксикарбонил C1-6алкильную группу,
(59) гидрокси C1-6алкильную группу,
(60) C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
(61) карбокси C1-6алкильную группу,
(62) карбамоил C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на карбамоильной группе,
(63) С2-6алкенильную группу,
(64) морфолинилкарбонил C1-6алкильную группу,
(65) бензоил C1-6алкильную группу,
(66) фенилтио C1-6алкильную группу,
(67) нафтилтио C1-6алкильную группу,
(68) С3-8циклоалкилтио C1-6алкильную группу,
(69) пиридилтио C1-6алкильную группу,
(70) пиримидинилтио C1-6алкильную группу,
(71) фурилтио C1-6алкильную группу,
(72) тиенилтио C1-6алкильную группу,
(73) 1,3,4-тиадиазолилтио C1-6алкильную группу,
(74) бензимидазолилтио C1-6алкильную группу,
(75) бензтиазолилтио C1-6алкильную группу,
(76) тетразолилтио C1-6алкильную группу,
(77) бензоксазолилтио C1-6алкильную группу,
(78) тиазолилтио C1-6алкильную группу,
(79) имидазолилтио C1-6алкильную группу,
(80) амино C1-6алкилтио C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(81) фенил C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(82) фурил C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(83) пиридил C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(84) гидрокси C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(85) фенокси C1-6алкилтио C1-6алкильную группу и
(86) C1-6алкоксикарбонил C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
и каждая из групп (1)-(32), (37), (39)-(56), (64)-(79), (81)-(83) и (85) может иметь один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (1-1)-(1-37), на циклоалкильном, ароматическом или гетероциклическом кольце, таких как:
(1-1) атомы галогена,
(1-2) C1-6алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-3) C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-4) C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) C1-6алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами,
(1-8) C1-6алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил C1-6алкоксигруппы,
(1-18) C1-6алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, C1-6алкоксигруппы, цианогруппу, C1-6алканоильные группы и C1-6алкильные группы,
(1-20) фенил C1-6алкильные группы,
(1-21) циано C1-6алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-членной насыщенной гетероциклической группой с одним атомом азота в кольце,
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил C1-6алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) С3-8циклоалкилкарбонильные группы,
(1-29) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-членная насыщенная гетероциклическая группа, содержащая один атом азота, которая может дополнительно содержать второй гетероатом, выбранный из азота или кислорода, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; C1-6алкильные группы; C1-6алканоильные группы; фенил C1-6алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и C1-6алкоксигруппы; и пиридильные группы/или его фармацевтически приемлемые соли;
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) C1-6алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R101 представляет собой (1) фенильную группу, и R102 представляет собой одну из следующих групп (1)-(86):
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1Н-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,
(14) тиенильную группу,
(15) С3-8циклоалкильную группу,
(16) тетрагидропиранильную группу,
(17) пирролильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9Н-флуоренильную группу,
(21) пиразолильную группу,
(22) пиридазинильную группу,
(23) индолинильную группу,
(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,
(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,
(26) тиено[3,2-е]пиримидинильную группу,
(27) 1H-пиразоло[3,4-b]пиридильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(33) С3-8циклоалкил C1-6алкильную группу,
(34) C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(35) амино-замещенную C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(36) фенокси C1-6алкильную группу,
(37) пиридинилокси C1-6алкильную группу,
(38) С2-6алкинильную группу,
(39) фенил С2-6алкенильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(43) дигидропиридильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу,
(49) бензоимидазолильную группу,
(50) имидазолильную группу,
(51) 1,2,3,4-тетрагидронафтил C1-6алкильную группу,
(52) имидазо [1,2-a]пиридил C1-6алкильную группу,
(53) тиазолил C1-6алкильную группу,
(54) тетрагидропиранил C1-6алкильную группу,
(55) пиперидил C1-6алкильную группу,
(56) дифенил C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
(57) C1-6алкоксикарбонил C1-6алкильную группу,
(58) фенил C1-6алкоксикарбонил C1-6алкильную группу,
(59) гидрокси C1-6алкильную группу,
(60) C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
(61) карбокси C1-6алкильную группу,
(62) карбамоил C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на карбамоильной группе,
(63) С2-6алкенильную группу,
(64) морфолинилкарбонил C1-6алкильную группу,
(65) бензоил C1-6алкильную группу,
(66) фенилтио C1-6алкильную группу,
(67) нафтилтио C1-6алкильную группу,
(68) С3-8циклоалкилтио C1-6алкильную группу,
(69) пиридилтио C1-6алкильную группу,
(70) пиримидинилтио C1-6алкильную группу,
(71) фурилтио C1-6алкильную группу,
(72) тиенилтио C1-6алкильную группу,
(73) 1,3,4-тиадиазолилтио C1-6алкильную группу,
(74) бензимидазолилтио C1-6алкильную группу,
(75) бензтиазолилтио C1-6алкильную группу,
(76) тетразолилтио C1-6алкильную группу,
(77) бензоксазолилтио C1-6алкильную группу,
(78) тиазолилтио C1-6алкильную группу,
(79) имидазолилтио C1-6алкильную группу,
(80) амино C1-6алкилтио C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(81) фенил C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(82) фурил C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(83) пиридил C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(84) гидрокси C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(85) фенокси C1-6алкилтио C1-6алкильную группу и
(86) C1-6алкоксикарбонил C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
и каждая из групп (1)-(32), (37), (39)-(56), (64)-(79), (81)-(83) и (85) может иметь один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (1-1)-(1-37), на циклоалкильном, ароматическом или гетероциклическом кольце, таких как:
(1-1) атомы галогена,
(1-2) C1-6алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-3) C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-4) C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) C1-6алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами,
(1-8) C1-6алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил C1-6алкоксигруппы,
(1-18) C1-6алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, C1-6алкоксигруппы, цианогруппу, C1-6алканоильные группы и C1-6алкильные группы,
(1-20) фенил C1-6алкильные группы,
(1-21) циано C1-6алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-членной насыщенной гетероциклической группой с одним атомом азота в кольце,
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил C1-6алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) С3-8циклоалкилкарбонильные группы,
(1-29) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-членная насыщенная гетероциклическая группа, содержащая один атом азота, которая может дополнительно содержать второй гетероатом, выбранный из азота или кислорода, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; C1-6алкильные группы; C1-6алканоильные группы; фенил C1-6алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и C1-6алкоксигруппы; и пиридильные группы/или его фармацевтически приемлемые соли;
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) C1-6алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
2. Производное пирролидина (1) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси C1-6алкильную группу или
(60) C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранных из группы (1-1)-(1-37), как указано в п.1.
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси C1-6алкильную группу или
(60) C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранных из группы (1-1)-(1-37), как указано в п.1.
3. Производное пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где
R101 представляет собой моногалогенфенильную группу, дигалогенфенильную группу или фенильную группу, замещенную одним атомом галогена и одной C1-6алкильной группой,
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси C1-6алкильную группу или
(60) C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один или два заместителя, выбранных из группы, содержащей (1-1) атомы галогена, (1-3) C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена, и (1-9) цианогруппу.
R101 представляет собой моногалогенфенильную группу, дигалогенфенильную группу или фенильную группу, замещенную одним атомом галогена и одной C1-6алкильной группой,
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси C1-6алкильную группу или
(60) C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один или два заместителя, выбранных из группы, содержащей (1-1) атомы галогена, (1-3) C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена, и (1-9) цианогруппу.
4. Производное пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, выбранные из группы, содержащей:
(4-хлорфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
бис-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-п-толиламин,
4-[(S)-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-3-иламино]бензонитрил,
бис-(3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиримидин-5-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(6-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фтор-3-метилфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
2-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]этанол,
1-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]-2-метил-пропан-2-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(2-метоксиэтил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]пропан-1-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(3-метоксипропил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
бензо[b]тиофен-6-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин и
бензо[b]тиофен-5-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин.
(4-хлорфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
бис-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-п-толиламин,
4-[(S)-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-3-иламино]бензонитрил,
бис-(3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиримидин-5-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(6-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фтор-3-метилфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
2-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]этанол,
1-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]-2-метил-пропан-2-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(2-метоксиэтил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]пропан-1-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(3-метоксипропил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
бензо[b]тиофен-6-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин и
бензо[b]тиофен-5-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин.
5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая повторное поглощение серотонина и/или норэпинефрина и/или допамина, содержащая производное пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Ингибитор повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина и/или допамина, содержащий в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.
7. Ингибитор повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина и/или допамина по п.6 для лечения депрессии и тревожных расстройств.
8. Применение производного пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли соли в соответствии с любым из пп.1-4 в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина и/или ингибитора повторного поглощения норэпинефрина, и/или ингибитора повторного поглощения допамина.
9. Способ лечения депрессии и тревожных расстройств за счет ингибирования повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина и/или допамина, включающей введение производного пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из пп.1-4 человеку или животному.
10. Способ получения производного пирролидина общей формулы (1):
или его фармацевтицески приемлемой соли, где R101 и R102 определены выше в п.1,
заключающийся в том, что
(1) соединение общей формулы (2)
где R101 и R102 являются такими, как указано выше в п.1, и R112 представляет собой амино-защитную группу,
подвергают реакции элиминирования для удаления амино-защитной группы.
или его фармацевтицески приемлемой соли, где R101 и R102 определены выше в п.1,
заключающийся в том, что
(1) соединение общей формулы (2)
где R101 и R102 являются такими, как указано выше в п.1, и R112 представляет собой амино-защитную группу,
подвергают реакции элиминирования для удаления амино-защитной группы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005-141230 | 2005-05-13 | ||
JP2005141230 | 2005-05-13 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010128620/04A Division RU2574406C2 (ru) | 2005-05-13 | 2006-05-12 | N,n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007146512A RU2007146512A (ru) | 2009-06-20 |
RU2414454C2 true RU2414454C2 (ru) | 2011-03-20 |
Family
ID=36693623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007146512/04A RU2414454C2 (ru) | 2005-05-13 | 2006-05-12 | N, n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US8084442B2 (ru) |
EP (2) | EP2407451B1 (ru) |
JP (1) | JP4776631B2 (ru) |
KR (2) | KR20100038453A (ru) |
CN (3) | CN103613527B (ru) |
AR (1) | AR054191A1 (ru) |
AU (2) | AU2006244851B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0610279A2 (ru) |
CA (1) | CA2608184C (ru) |
CY (1) | CY1114767T1 (ru) |
DK (1) | DK2407451T3 (ru) |
ES (2) | ES2451523T3 (ru) |
HK (1) | HK1193094A1 (ru) |
IL (1) | IL187311A (ru) |
IN (1) | IN2012DN00758A (ru) |
MX (1) | MX2007014252A (ru) |
MY (1) | MY148653A (ru) |
PL (1) | PL2407451T3 (ru) |
PT (1) | PT2407451E (ru) |
RU (1) | RU2414454C2 (ru) |
SG (1) | SG162722A1 (ru) |
SI (1) | SI2407451T1 (ru) |
TW (3) | TWI439452B (ru) |
WO (1) | WO2006121218A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200709691B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2698400C1 (ru) * | 2018-12-17 | 2019-08-26 | Георгий Сергеевич Немов | Способ лечения депрессии у собак и кошек |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ540290A (en) | 2002-11-27 | 2007-09-28 | Incyte Corp | 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors |
TWI439452B (zh) * | 2005-05-13 | 2014-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 吡咯烷化合物(二) |
WO2007065093A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidineanilines |
RU2008120138A (ru) * | 2005-11-30 | 2010-01-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | 3-амино-1-арилпропилиндолы и аза-замещенные индолы |
JP5219465B2 (ja) * | 2006-11-10 | 2013-06-26 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
MX2010009147A (es) * | 2008-03-20 | 2010-09-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirrolidinilo y usos de los mismos. |
AU2010314518B2 (en) | 2009-11-07 | 2016-04-21 | Merck Patent Gmbh | Heteroarylaminoquinolines as TGF-beta receptor kinase inhibitors |
EP2560953B1 (en) * | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
CN102766079B (zh) * | 2011-05-06 | 2015-04-08 | 上海医药工业研究院 | 一类吡咯烷衍生物、其制备方法及应用 |
US9353078B2 (en) | 2013-10-01 | 2016-05-31 | New York University | Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof |
KR20160148871A (ko) | 2015-06-17 | 2016-12-27 | 양순구 | 일방향 클러치 제동장치 |
WO2017070796A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Trillium Therapeutics Inc. | Heterocycle derivatives and their use for the treatment of cns disorders |
CN113024517A (zh) * | 2019-12-09 | 2021-06-25 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 一种制备厄达替尼的方法 |
CN113024518A (zh) * | 2019-12-09 | 2021-06-25 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 一种厄达替尼的制备方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1164828A (en) | 1965-10-23 | 1969-09-24 | Robins Co Inc A H | 3-(2-Substituted Ethyl)Indoles and their Manufacture and Use |
BE695817A (ru) * | 1966-03-22 | 1967-09-01 | ||
US3509171A (en) * | 1967-09-14 | 1970-04-28 | Robins Co Inc A H | 3-amino-1-carbamyl and thiocarbamyl pyrrolidines |
US3433802A (en) * | 1968-06-25 | 1969-03-18 | Robins Co Inc A H | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines |
US3577440A (en) * | 1968-12-23 | 1971-05-04 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-amido-pyrrolidines |
GB1523631A (en) | 1975-07-08 | 1978-09-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Sulphonamide derivatives |
US4254135A (en) * | 1979-10-16 | 1981-03-03 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-Amino-4-hydroxypyrrolidines |
GB2295387A (en) * | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Glaxo Inc | Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors |
SE9604786D0 (sv) * | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
EP1138672A1 (en) | 1998-01-12 | 2001-10-04 | Basilea Pharmaceutica AG | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives |
US7271176B2 (en) * | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
CN100374416C (zh) | 2000-04-28 | 2008-03-12 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 对(磺酰基)芳基和杂芳基类化合物 |
AU2002305994B2 (en) | 2001-05-18 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders |
WO2005000811A1 (en) * | 2003-06-11 | 2005-01-06 | Eli Lilly And Company | 3-aminopyrrolidines as inhibitors of monoamine uptake |
GB0314054D0 (en) | 2003-06-17 | 2003-07-23 | Pfizer Ltd | Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors |
BRPI0411594A (pt) * | 2003-06-17 | 2006-08-29 | Pfizer | derivados de n-pirrolidin-3-il-amida como inibidores de re-absorção de serotonina e noradrenalina |
EP1638560A1 (en) | 2003-06-20 | 2006-03-29 | Eli Lilly And Company | 3-aminopiperidines and 3-aminoquinuclidines as inhibitors of monoamine uptake |
TWI341835B (en) | 2003-11-12 | 2011-05-11 | Lg Life Sciences Ltd | Melanocortin receptor agonists |
KR20060121178A (ko) * | 2003-12-12 | 2006-11-28 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 일과성 전신 열감, 충동 조절 장애 및 일반적인 의학상태로 인한 인격 변화 치료용 선택적 노르에피네프린재흡수 억제제 |
US20070078135A1 (en) | 2005-04-18 | 2007-04-05 | Neurogen Corporation | Substituted heteroaryl CB1 antagonists |
TWI439452B (zh) * | 2005-05-13 | 2014-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 吡咯烷化合物(二) |
EP2035763A1 (en) * | 2006-06-30 | 2009-03-18 | Arcelik Anonim Sirketi | A cooling device |
-
2006
- 2006-05-08 TW TW102101997A patent/TWI439452B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-05-08 TW TW095116220A patent/TWI410406B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-05-08 TW TW102143870A patent/TWI449692B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-05-11 MY MYPI20062198A patent/MY148653A/en unknown
- 2006-05-12 IN IN758DEN2012 patent/IN2012DN00758A/en unknown
- 2006-05-12 US US11/914,183 patent/US8084442B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-12 CN CN201310516326.5A patent/CN103613527B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-12 KR KR1020107004207A patent/KR20100038453A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-05-12 ES ES06756356.9T patent/ES2451523T3/es active Active
- 2006-05-12 CN CN201310516239.XA patent/CN103613587A/zh active Pending
- 2006-05-12 JP JP2007552427A patent/JP4776631B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-12 AR ARP060101917A patent/AR054191A1/es unknown
- 2006-05-12 EP EP11185205.9A patent/EP2407451B1/en active Active
- 2006-05-12 PL PL11185205T patent/PL2407451T3/pl unknown
- 2006-05-12 PT PT111852059T patent/PT2407451E/pt unknown
- 2006-05-12 BR BRPI0610279-4A patent/BRPI0610279A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-12 DK DK11185205.9T patent/DK2407451T3/da active
- 2006-05-12 EP EP06756356.9A patent/EP1881975B8/en not_active Not-in-force
- 2006-05-12 AU AU2006244851A patent/AU2006244851B2/en not_active Ceased
- 2006-05-12 KR KR1020077029022A patent/KR100971850B1/ko active IP Right Grant
- 2006-05-12 CA CA2608184A patent/CA2608184C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-12 ES ES11185205.9T patent/ES2446375T3/es active Active
- 2006-05-12 MX MX2007014252A patent/MX2007014252A/es active IP Right Grant
- 2006-05-12 WO PCT/JP2006/309988 patent/WO2006121218A1/en active Application Filing
- 2006-05-12 SG SG201003432-0A patent/SG162722A1/en unknown
- 2006-05-12 SI SI200631727T patent/SI2407451T1/sl unknown
- 2006-05-12 RU RU2007146512/04A patent/RU2414454C2/ru active
- 2006-05-12 CN CNA2006800164024A patent/CN101175748A/zh active Pending
-
2007
- 2007-11-09 ZA ZA200709691A patent/ZA200709691B/xx unknown
- 2007-11-12 IL IL187311A patent/IL187311A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-05-14 AU AU2010201952A patent/AU2010201952A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-11-17 US US13/298,336 patent/US8420623B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-03-11 US US13/792,971 patent/US8815871B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-01-20 CY CY20141100049T patent/CY1114767T1/el unknown
- 2014-06-10 US US14/300,619 patent/US9611214B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-27 HK HK14106534.4A patent/HK1193094A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-02-16 US US15/435,084 patent/US10000450B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-05-09 US US15/975,128 patent/US20180258038A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2698400C1 (ru) * | 2018-12-17 | 2019-08-26 | Георгий Сергеевич Немов | Способ лечения депрессии у собак и кошек |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2414454C2 (ru) | N, n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов | |
US11273168B2 (en) | Methods of treating anxiety by administering a substituted quinolone | |
JP5219465B2 (ja) | 医薬 | |
RU2574406C2 (ru) | N,n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов |