KR20100038453A - 모노아민 재흡수 저해제로서 유용한 ｎ,ｎ-치환 3-아미노피롤리딘 화합물 - Google Patents

모노아민 재흡수 저해제로서 유용한 ｎ,ｎ-치환 3-아미노피롤리딘 화합물 Download PDF

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KR20100038453A
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무네아끼 구리무라
신이찌 다이라
다까히로 도모야스
노부아끼 이또
구니노리 다이
노리아끼 다께무라
다까유끼 마쯔자끼
야스히로 멘조
신 미야무라
요지 사꾸라이
아끼히또 와따나베
야스요 사까따
다꾸미 마스모또
고헤이 아까자와
하루히꼬 스기노
나오끼 아마다
사또시 오하시
도모이찌 시노하라
히로후미 사사끼
찌사꼬 모리따
준꼬 야마시따
사또꼬 나까지마
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00218

식 중, R101 및 R102는 각각 독립적으로 할로겐 원자 및 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 피리딜기 등이다.
본 발명의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염은 보다 폭넓은 치료 스펙트럼을 갖고, 단기 투여로 충분한 치료 효과를 발현할 수 있는 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다.

Description

모노아민 재흡수 저해제로서 유용한 Ｎ,Ｎ-치환 3-아미노피롤리딘 화합물 {N,N-SUBSTITUTED 3-AMINOPYRROLIDINE COMPOUNDS USEFUL AS MONOAMINES REUPTAKE INHIBITORS}
본 발명은 피롤리딘 화합물에 관한 것이다.
세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민으로 알려진 3종의 모노아민은 생체 내에서 신경전달 물질로서 작용한다. 그러므로, 모노아민 재흡수 저해 효과를 갖는 약제는 중추 및 말초 신경계의 질환에 대한 치료약으로서 널리 사용되고 있다.
현재 우울증의 치료에 사용되고 있는 약제의 대부분은, 노르에피네프린 또는 세로토닌 재흡수를 선택적으로 저해하는 것이다. 이와 같은 약제의 예에는 이미프라민(제1 세대 항우울제), 마프로틸린(제2 세대 항우울제), 플루옥세틴과 같은 선택적 세로토닌 흡수 저해제(SSRI, 제3 세대 항우울제), 벤라팍신과 같은 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI, 제4 세대 항우울제) 등이 포함된다(Sadanori Miura, Rinshoseishinyakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), 2000, 3: 311-318 참조).
그러나, 이들 약제는 그 치료 효과가 발현될 때까지 3주 이상이 걸리고, 게다가 약 30％의 우울증 환자에 대해서는 충분한 효과를 발현할 수 없다(Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 2001, 375: 31-40 참조)
본 발명의 목적은 공지된 항우울제보다 폭넓은 치료 스펙트럼을 갖고, 단기 투여로 충분한 치료 효과를 발현할 수 있는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 피롤리딘 화합물이 이러한 원하는 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은, 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.
본 발명은, 하기 항목 1 내지 14에 기재된 바와 같은, 피롤리딘 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물을 포함하는 작용제, 상기 화합물의 용도, 장애의 치료 방법 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
항목 1. 하기 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염.
Figure pat00001
식 중, R101 및 R102는 각각 독립적으로 하기 기 (1) 내지 (86) 중 1개이고,
(1) 페닐기,
(2) 피리딜기,
(3) 벤조티에닐기,
(4) 인돌릴기,
(5) 2,3-디히드로-1H-인데닐기,
(6) 나프틸기,
(7) 벤조푸릴기,
(8) 퀴놀릴기,
(9) 티아졸릴기,
(10) 피리미디닐기,
(11) 피라지닐기,
(12) 벤조티아졸릴기,
(13) 티에노[3,2-b]피리딜기,
(14) 티에닐기,
(15) 시클로알킬기,
(16) 테트라히드로피라닐기,
(17) 피롤릴기,
(18) 2,4-디히드로-1,3-벤조디옥시닐기,
(19) 2,3-디히드로벤조푸릴기,
(20) 9H-플루오레닐기,
(21) 피라졸릴기,
(22) 피리다지닐기,
(23) 인돌리닐기,
(24) 티에노[2,3-b]피리딜기,
(25) 티에노[3,2-d]피리미디닐기,
(26) 티에노[3,2-e]피리미디닐기,
(27) 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜기,
(28) 이소퀴놀릴기,
(29) 2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사디닐기,
(30) 퀴녹살리닐기,
(31) 퀴나졸리닐기,
(32) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기,
(33) 시클로알킬 저급 알킬기,
(34) 저급 알킬티오 저급 알킬기,
(35) 아미노기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노-치환 저급 알킬기,
(36) 페녹시 저급 알킬기,
(37) 피리딜옥시 저급 알킬기,
(38) 저급 알키닐기,
(39) 페닐 저급 알케닐기,
(40) 1,3-벤조디옥솔릴기,
(41) 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐기,
(42) 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세피닐기,
(43) 디히드로피리딜기,
(44) 1,2-디히드로퀴놀릴기,
(45) 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기,
(46) 벤즈옥사졸릴기,
(47) 벤조이소티아졸릴기,
(48) 인다졸릴기,
(49) 벤조이미다졸릴기,
(50) 이미다졸릴기,
(51) 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 저급 알킬기,
(52) 이미다조[1,2-a]피리딜 저급 알킬기,
(53) 티아졸릴 저급 알킬기,
(54) 테트라히드로피라닐 저급 알킬기,
(55) 피페리딜 저급 알킬기,
(56) 디페닐 저급 알콕시-치환 저급 알킬기,
(57) 저급 알콕시카르보닐-치환 저급 알킬기,
(58) 페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 저급 알킬기,
(59) 히드록시-치환 저급 알킬기,
(60) 저급 알콕시 저급 알킬기,
(61) 카르복시 저급 알킬기,
(62) 카르바모일기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일-치환 저급 알킬기,
(63) 저급 알케닐기,
(64) 모르폴리닐카르보닐 저급 알킬기,
(65) 벤조일 저급 알킬기,
(66) 페닐티오 저급 알킬기,
(67) 나프틸티오 저급 알킬기,
(68) 시클로알킬티오 저급 알킬기,
(69) 피리딜티오 저급 알킬기,
(70) 피리미디닐티오 저급 알킬기,
(71) 푸릴티오 저급 알킬기,
(72) 티에닐티오 저급 알킬기,
(73) 1,3,4-티아디아졸릴티오 저급 알킬기,
(74) 벤즈이미다졸릴티오 저급 알킬기,
(75) 벤즈티아졸릴티오 저급 알킬기,
(76) 테트라졸릴티오 저급 알킬기,
(77) 벤즈옥사졸릴티오 저급 알킬기,
(78) 티아졸릴티오 저급 알킬기,
(79) 이미다졸릴티오 저급 알킬기,
(80) 아미노기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기,
(81) 페닐-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기,
(82) 푸릴-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기,
(83) 피리딜-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기,
(84) 히드록시-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기,
(85) 페녹시-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기 및
(86) 저급 알콕시카르보닐-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기,
기 (1) 내지 (32), (37), (39) 내지 (56), (64) 내지 (79), (81) 내지 (83) 및 (85)는 각각 시클로알킬, 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에 하기 (1-1) 내지 (1-37)로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있으며,
(1-1) 할로겐 원자,
(1-2) 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬티오기,
(1-3) 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기,
(1-4) 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시기,
(1-5) 니트로기,
(1-6) 저급 알콕시카르보닐기,
(1-7) 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기,
(1-8) 저급 알킬술포닐기,
(1-9) 시아노기,
(1-10) 카르복시기,
(1-11) 히드록시기,
(1-12) 티에닐기,
(1-13) 옥사졸릴기,
(1-14) 나프틸기,
(1-15) 벤조일기,
(1-16) 페닐 고리 상에서 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기,
(1-17) 페닐 저급 알콕시기,
(1-18) 저급 알카노일기,
(1-19) 페닐 고리 상에서 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 시아노기, 저급 알카노일기 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기,
(1-20) 페닐 저급 알킬기,
(1-21) 시아노 저급 알킬기,
(1-22) 헤테로시클릭기가 헤테로시클릭 고리 상에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기-치환 술포닐기,
(1-23) 티아졸 고리 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 티아졸릴기,
(1-24) 이미다졸릴기,
(1-25) 아미노기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬기,
(1-26) 피롤리디닐 저급 알콕시기,
(1-27) 이속사졸릴기,
(1-28) 시클로알킬카르보닐기,
(1-29) 나프틸옥시기,
(1-30) 피리딜기,
(1-31) 푸릴기,
(1-32) 페닐티오기,
(1-33) 옥소기,
(1-34) 카르바모일기,
(1-35) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 옥소기; 저급 알킬기; 저급 알카노일기; 페닐 저급 알킬기; 페닐 고리 상에서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 페닐기; 및 피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기,
(1-36) 옥시도기 및
(1-37) 저급 알콕시도기,
단, R101 및 R102는 동시에 비치환 페닐이 아니다.
항목 2. 항목 1에 있어서, R101이
(1) 페닐기,
(3) 벤조티에닐기,
(4) 인돌릴기,
(5) 2,3-디히드로-1H-인데닐기,
(6) 나프틸기,
(7) 벤조푸릴기,
(8) 퀴놀릴기,
(12) 벤조티아졸릴기,
(18) 2,4-디히드로-1,3-벤조디옥시닐기,
(19) 2,3-디히드로벤조푸릴기,
(20) 9H-플루오레닐기,
(23) 인돌리닐기,
(28) 이소퀴놀릴기,
(29) 2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사디닐기,
(30) 퀴녹살리닐기,
(31) 퀴나졸리닐기,
(32) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기,
(40) 1,3-벤조디옥솔릴기,
(41) 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐기,
(42) 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세피닐기,
(44) 1,2-디히드로퀴놀릴기,
(45) 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기,
(46) 벤즈옥사졸릴기,
(47) 벤조이소티아졸릴기,
(48) 인다졸릴기 또는
(49) 벤조이미다졸릴기이고,
이들은 각각 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에 항목 1에 정의된 바와 같은 기 (1-1) 내지 (1-37)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는, 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염.
항목 3. 항목 2에 있어서, R101이
(1) 페닐기 또는
(3) 벤조티에닐기이고,
이들은 각각 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에 (1-1) 할로겐 원자 및 (1-3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는, 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염.
항목 4. 항목 3에 있어서, R102가
(1) 페닐기,
(2) 피리딜기,
(9) 티아졸릴기,
(10) 피리미디닐기,
(11) 피라지닐기,
(14) 티에닐기,
(48) 인다졸릴기,
(59) 히드록시-치환 저급 알킬기 또는
(60) 저급 알콕시 저급 알킬기이고,
기 (1), (2), (9), (10), (11), (14) 및 (48)은 각각 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에 항목 1에 정의된 바와 같은 기 (1-1) 내지 (1-37)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는, 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염.
항목 5. 항목 4에 있어서, R101이
모노할로페닐기, 디할로페닐기 또는 1개의 할로겐 원자 및 1개의 저급 알킬기로 치환된 페닐기이고,
R102가
(1) 페닐기,
(2) 피리딜기,
(9) 티아졸릴기,
(10) 피리미디닐기,
(11) 피라지닐기,
(14) 티에닐기,
(48) 인다졸릴기,
(59) 히드록시-치환 저급 알킬기 또는
(60) 저급 알콕시 저급 알킬기이고,
기 (1), (2), (9), (10), (11), (14) 및 (48)은 각각 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에 (1-1) 할로겐 원자, (1-3) 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기 및 (1-9) 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있는, 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염.
항목 6. 항목 5에 있어서,
(4-클로로페닐)페닐-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(4-플루오로페닐)페닐-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3,4-디플루오로페닐)페닐-(S)-피롤리딘-3-일아민,
비스-(4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3,4-디플루오로페닐)-(4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일-p-톨릴아민,
4-[(S)-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일아미노]-벤조니트릴,
비스-(3-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일티아졸-2-일아민,
(4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일티아졸-2-일아민,
(3,4-디클로로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일티아졸-2-일아민,
(3,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)피라진-2-일-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(5-클로로피리딘-2-일)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐) 피리딘-2-일-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐) 피리딘-3-일-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(6-플루오로피리딘-3-일)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3,4-디클로로페닐) 피리딘-3-일-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일티오펜-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(5-플루오로피리딘-3-일)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(4-플루오로-3-메틸페닐)-(5-플루오로피리딘-3-일)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
2-[(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일아미노]에탄올,
1-[(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(2-메톡시에틸)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
3-[(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일아미노]-프로판-1-올,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(3-메톡시프로필)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
벤조[b]티오펜-6-일-(S)-피롤리딘-3-일티오펜-3-일아민 및
벤조[b]티오펜-5-일-(S)-피롤리딘-3-일티오펜-3-일아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염.
항목 7. 활성 성분으로서의 항목 1에 기재된 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
항목 8. 항목 1에 기재된 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는, 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 신경전달에 의해 야기되는 장애의 예방 및/또는 치료제.
항목 9. 항목 8에 있어서, 장애가 고혈압; 우울증; 불안 장애; 공포증; 외상후 스트레스 증후군; 급성 스트레스 증후군; 회피성 인격 장애; 신체 변형 장애; 조루증; 식이 장애; 비만; 알코올, 코카인, 헤로인, 페노바르비탈, 니코틴 및 벤조디아제핀에 대한 화학적 의존증; 군발성 두통; 편두통; 통증 장애; 알츠하이머병; 강박 장애; 공황 장애; 기억 장애; 파킨슨병; 내분비 장애; 혈관 경련; 소뇌성 운동실조증; 위장관 장애; 정신분열증의 음성 증후군; 월경전 증후군; 섬유근통 증후군; 스트레스성 요실금; 투렛 증후군; 발모벽; 병적 도벽; 남성 발기부전; 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD); 만성 발작성 반두통; 만성 피로; 탈력 발작; 수면 무호흡증 및 두통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료제.
항목 10. 항목 8에 있어서, 장애가 주요 우울증; 양극성 1 장애; 양극성 2 장애; 혼재성 삽화; 감정 부전 장애; 급속 순환성 장애; 비정형 우울증; 계절성 정동 장애; 산후 우울증; 경미한 우울증; 재발성 단기 우울 장애; 난치성 우울증/만성 우울증; 이중 우울증; 알코올 유도성 기분 장애; 혼합형 불안 우울 장애; 쿠싱병, 갑상선 기능저하증, 부갑상선 기능항진증 증후군, 애디슨병, 무월경 및 젖분비 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌내출혈, 당뇨병, 만성 피로 증후군 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각종 신체적 장애에 의해 유도되는 우울증; 중년기 우울증; 노년기 우울증; 어린이 및 청년기 우울증; 인터페론에 의해 유도되는 우울증; 적응 장애에 의해 유도되는 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 우울증; 및 적응 장애에 의해 유도되는 불안증, 및 두부 외상, 뇌 감염 및 내이 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경병증에 의해 유도되는 불안증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불안증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료제.
항목 11. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 기재된 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염의, 약품으로서의 용도.
항목 12. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 기재된 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염의, 세로토닌 재흡수 저해제 및/또는 노르에피네프린 재흡수 저해제 및/또는 도파민 재흡수 저해제로서의 용도.
항목 13. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 기재된 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 신경전달에 의해 야기되는 장애의 치료 또는 예방 방법.
항목 14. 하기 화학식 2의 화합물에 제거 반응을 가하여 아미노 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
Figure pat00002
식 중, R101 및 R102는 앞서 항목 1에 정의된 바와 같고, R112는 아미노 보호기이다.
<화학식 1>
Figure pat00003
식 중, R101 및 R102는 앞서 항목 1에 정의된 바와 같다.
피롤리딘 화합물 (1)의 바람직한 실시 양태에는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그의 염이 포함된다.
<화학식 1>
Figure pat00004
식 중, R101은
(1) 페닐기,
(3) 벤조티에닐기,
(4) 인돌릴기,
(5) 2,3-디히드로-1H-인데닐기,
(6) 나프틸기,
(7) 벤조푸릴기,
(8) 퀴놀릴기,
(12) 벤조티아졸릴기,
(18) 2,4-디히드로-1,3-벤조디옥시닐기,
(19) 2,3-디히드로벤조푸릴기,
(20) 9H-플루오레닐기,
(23) 인돌리닐기,
(28) 이소퀴놀릴기,
(29) 2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사디닐기,
(30) 퀴녹살리닐기,
(31) 퀴나졸리닐기,
(32) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기,
(40) 1,3-벤조디옥솔릴기,
(41) 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐기,
(42) 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세피닐기,
(44) 1,2-디히드로퀴놀릴기,
(45) 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기,
(46) 벤즈옥사졸릴기,
(47) 벤조이소티아졸릴기,
(48) 인다졸릴기 또는
(49) 벤조이미다졸릴기이고,
이들은 각각 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에 하기 (1-1) 내지 (1-37)로부터 선택되는 1 내지 5개(바람직하게는 1 내지 3개)의 치환기를 가질 수 있으며,
(1-1) 할로겐 원자,
(1-2) 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬티오기,
(1-3) 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기,
(1-4) 1개 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시기,
(1-5) 니트로기,
(1-6) 저급 알콕시카르보닐기,
(1-7) 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기,
(1-8) 저급 알킬술포닐기,
(1-9) 시아노기,
(1-10) 카르복시기,
(1-11) 히드록시기,
(1-12) 티에닐기,
(1-13) 옥사졸릴기,
(1-14) 나프틸기,
(1-15) 벤조일기,
(1-16) 페닐 고리 상에서 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기,
(1-17) 페닐 저급 알콕시기,
(1-18) 저급 알카노일기,
(1-19) 페닐 고리 상에서 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 시아노기, 저급 알카노일기 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개(바람직하게는 1 내지 3개)의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기,
(1-20) 페닐 저급 알킬기,
(1-21) 시아노 저급 알킬기,
(1-22) 헤테로시클릭기가 헤테로시클릭 고리 상에 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는, 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기-치환 술포닐기(바람직하게는 피페리딜술포닐),
(1-23) 티아졸 고리 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 티아졸릴기,
(1-24) 이미다졸릴기,
(1-25) 아미노기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬기,
(1-26) 피롤리디닐 저급 알콕시기,
(1-27) 이속사졸릴기,
(1-28) 시클로알킬카르보닐기,
(1-29) 나프틸옥시기,
(1-30) 피리딜기,
(1-31) 푸릴기,
(1-32) 페닐티오기,
(1-33) 옥소기,
(1-34) 카르바모일기,
(1-35) 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, 옥소기; 저급 알킬기; 저급 알카노일기; 페닐 저급 알킬기; 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 페닐기; 및 피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기(바람직하게는 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리딜),
(1-36) 옥시도기 및
(1-37) 저급 알콕시도기,
단, R101 및 R102는 동시에 비치환 페닐이 아니다.
피롤리딘 화합물 (1)의 보다 바람직한 실시 양태에는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그의 염이 포함된다.
<화학식 1>
Figure pat00005
식 중, R101은
(1) 페닐기 또는
(3) 벤조티에닐기이고,
이들은 각각 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에 (1-1) 할로겐 원자 및 (1-3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있으며,
R102는
(1) 페닐기,
(2) 피리딜기,
(3) 벤조티에닐기,
(4) 인돌릴기,
(5) 2,3-디히드로-1H-인데닐기,
(6) 나프틸기,
(7) 벤조푸릴기,
(8) 퀴놀릴기,
(9) 티아졸릴기,
(10) 피리미디닐기,
(11) 피라지닐기,
(12) 벤조티아졸릴기,
(13) 티에노[3,2-b]피리딜기,
(14) 티에닐기,
(15) 시클로알킬기,
(16) 테트라히드로피라닐기,
(17) 피롤릴기,
(18) 2,4-디히드로-1,3-벤조디옥시닐기,
(19) 2,3-디히드로벤조푸릴기,
(20) 9H-플루오레닐기,
(21) 피라졸릴기,
(22) 피리다지닐기,
(23) 인돌리닐기,
(24) 티에노[2,3-b]피리딜기,
(25) 티에노[3,2-d]피리미디닐기,
(26) 티에노[3,2-e]피리미디닐기,
(27) 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜기,
(28) 이소퀴놀릴기,
(29) 2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사디닐기,
(30) 퀴녹살리닐기,
(31) 퀴나졸리닐기,
(32) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기,
(40) 1,3-벤조디옥솔릴기,
(41) 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐기,
(42) 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세피닐기,
(43) 디히드로피리딜기,
(44) 1,2-디히드로퀴놀릴기,
(45) 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기,
(46) 벤즈옥사졸릴기,
(47) 벤조이소티아졸릴기,
(48) 인다졸릴기,
(49) 벤조이미다졸릴기,
(50) 이미다졸릴기,
(59) 히드록시-치환 저급 알킬기 또는
(60) 저급 알콕시 저급 알킬기이고,
기 (1) 내지 (50)은 각각 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에 하기 (1-1) 내지 (1-37)로부터 선택되는 1 내지 5개(바람직하게는 1 내지 3개)의 치환기를 가질 수 있으며,
(1-1) 할로겐 원자,
(1-2) 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬티오기,
(1-3) 1개 이상(바람직하게는 1 내지 3개)의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기,
(1-4) 1개 이상(바람직하게는 1 내지 4개)의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시기,
(1-5) 니트로기,
(1-6) 저급 알콕시카르보닐기,
(1-7) 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기,
(1-8) 저급 알킬술포닐기,
(1-9) 시아노기,
(1-10) 카르복시기,
(1-11) 히드록시기,
(1-12) 티에닐기,
(1-13) 옥사졸릴기,
(1-14) 나프틸기,
(1-15) 벤조일기,
(1-16) 페닐 고리 상에서 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기,
(1-17) 페닐 저급 알콕시기,
(1-18) 저급 알카노일기,
(1-19) 페닐 고리 상에서 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 시아노기, 저급 알카노일기 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개(바람직하게는 1 내지 3개)의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기,
(1-20) 페닐 저급 알킬기,
(1-21) 시아노 저급 알킬기,
(1-22) 헤테로시클릭기가 헤테로시클릭 고리 상에 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는, 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기-치환 술포닐기(바람직하게는 피페리딜술포닐),
(1-23) 티아졸 고리 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 티아졸릴기,
(1-24) 이미다졸릴기,
(1-25) 아미노기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬기,
(1-26) 피롤리디닐 저급 알콕시기,
(1-27) 이속사졸릴기,
(1-28) 시클로알킬카르보닐기,
(1-29) 나프틸옥시기,
(1-30) 피리딜기,
(1-31) 푸릴기,
(1-32) 페닐티오기,
(1-33) 옥소기,
(1-34) 카르바모일기,
(1-35) 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, 옥소기; 저급 알킬기; 저급 알카노일기; 페닐 저급 알킬기; 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 페닐기; 및 피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기(바람직하게는 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리딜),
(1-36) 옥시도기 및
(1-37) 저급 알콕시도기,
단, R101 및 R102는 동시에 비치환 페닐이 아니다.
피롤리딘 화합물 (1)의 특히 바람직한 실시 양태에는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 그의 염이 포함된다.
<화학식 1>
Figure pat00006
식 중, R101은
(1) 페닐 고리 상에서 (1-1) 할로겐 원자 및 (1-3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐기이고,
R102는
(1) 페닐기,
(2) 피리딜기,
(9) 티아졸릴기,
(10) 피리미디닐기,
(11) 피라지닐기,
(14) 티에닐기,
(48) 인다졸릴기,
(59) 히드록시-치환 저급 알킬기 또는
(60) 저급 알콕시 저급 알킬기이고,
기 (1), (2), (9), (10), (11), (14) 및 (48)은 각각 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에
(1-1) 할로겐 원자,
(1-3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기 및
(1-9) 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다.
특히 바람직한 본 발명의 피롤리딘 화합물의 예는 하기와 같다:
(4-클로로페닐)페닐-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(4-플루오로페닐)페닐-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3,4-디플루오로페닐)페닐-(S)-피롤리딘-3-일아민,
비스-(4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3,4-디플루오로페닐)-(4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일-p-톨릴아민,
4-[(S)-(4-플루오로-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일아미노]-벤조니트릴,
비스-(3-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일티아졸-2-일아민,
(4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일티아졸-2-일아민,
(3,4-디클로로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일티아졸-2-일아민,
(3,4-디클로로페닐)피리미딘-5-일-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)피라진-2-일-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(5-클로로피리딘-2-일)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐) 피리딘-2-일-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐) 피리딘-3-일-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(6-플루오로피리딘-3-일)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3,4-디클로로페닐) 피리딘-3-일-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일티오펜-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(5-플루오로피리딘-3-일)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(4-플루오로-3-메틸페닐)-(5-플루오로피리딘-3-일)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
2-[(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일아미노]에탄올,
1-[(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일아미노]-2-메틸-프로판-2-올,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(2-메톡시에틸)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
3-[(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일아미노]-프로판-1-올,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(3-메톡시프로필)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-(S)-피롤리딘-3-일아민,
벤조[b]티오펜-6-일-(S)-피롤리딘-3-일티오펜-3-일아민 및
벤조[b]티오펜-5-일-(S)-피롤리딘-3-일티오펜-3-일아민.
화학식 1에서의 기의 구체적인 예는 하기와 같다.
할로겐 원자의 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬티오기의 예에는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, sec-부틸티오, n-펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, n-헥실티오, 이소헥실티오, 3-메틸펜틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 클로로메틸티오, 브로모메틸티오, 플루오로메틸티오, 요오도메틸티오, 디플루오로메틸티오, 디브로모메틸티오, 2-클로로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 2,2,2-트리클로로에틸티오, 3-클로로프로필티오, 2,3-디클로로프로필티오, 4,4,4-트리클로로부틸티오, 4-플루오로부틸티오, 5-클로로펜틸티오, 3-클로로-2-메틸프로필티오, 5-브로모헥실티오, 5,6-디브로모헥실티오 등이 포함된다.
1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기의 예에는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 디브로모메틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 4,4,4-트리클로로부틸, 4-플루오로부틸, 5-클로로펜틸, 3-클로로-2-메틸프로필, 5-브로모헥실, 5,6-디브로모헥실, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 등이 포함된다.
1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시기의 예에는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 3-메틸펜틸옥시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시, 플루오로메톡시, 요오도메톡시, 디플루오로메톡시, 디브로모메톡시, 2-클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 4,4,4-트리클로로부톡시, 4-플루오로부톡시, 5-클로로펜틸옥시, 3-클로로-2-메틸프로폭시, 5-브로모헥실옥시, 5,6-디브로모헥실옥시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 등이 포함된다.
저급 알콕시카르보닐기의 예에는 알콕시 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기인 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 이소헥실옥시카르보닐, 3-메틸펜틸옥시카르보닐 등이 포함된다.
저급 알킬기의 예에는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸 등이 포함된다.
저급 알카노일기의 예에는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알카노일기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 헥사노일 등이 포함된다.
저급 알킬술포닐기의 예에는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬술포닐기, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, n-헥실술포닐, 이소헥실술포닐, 3-메틸펜틸술포닐 등이 포함된다.
페닐 고리 상에서 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기의 예에는 페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2-클로로페녹시, 3-클로로페녹시, 4-클로로페녹시, 2-브로모페녹시, 3-브로모페녹시, 4-브로모페녹시, 2-요오도페녹시, 3-요오도페녹시, 4-요오도페녹시, 2,3-디플루오로페녹시, 3,4-디플루오로페녹시, 3,5-디플루오로페녹시, 2,4-디플루오로페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2,3-디클로로페녹시, 3,4-디클로로페녹시, 3,5-디클로로페녹시, 2,4-디클로로페녹시, 2,6-디클로로페녹시, 3,4,5-트리플루오로페녹시, 3,4,5-트리클로로페녹시, 2,4,6-트리플루오로페녹시, 2,4,6-트리클로로페녹시, 2-플루오로-4-브로모페녹시, 4-클로로-3-플루오로페녹시, 2,3,4-트리클로로페녹시 등이 포함된다.
페닐 저급 알콕시기의 예에는 알콕시 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기인 페닐알콕시기, 예컨대 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 1-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시, 1,1-디메틸-2-페닐에톡시, 2-메틸-3-페닐프로폭시 등이 포함된다.
페닐 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 페닐알킬기, 예컨대 벤질, 1-페네틸, 2-페네틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 2-메틸-3-페닐프로필, 1,1-디메틸-2-페닐에틸 등이 포함된다.
시아노 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 시아노알킬기, 예컨대 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸, 3-시아노프로필, 4-시아노부틸, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 5-시아노펜틸, 6-시아노헥실, 1-시아노이소프로필, 2-메틸-3-시아노프로필 등이 포함된다.
티아졸 고리 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 티아졸릴기의 예에는 티아졸 고리 상에서 1 또는 2개의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 티아졸릴기, 예컨대 (2-, 4- 또는 5-)티아졸릴, 2-메틸-(4- 또는 5-)티아졸릴, 4-메틸-(2- 또는 5-)티아졸릴, 2-에틸-(4- 또는 5-)티아졸릴, 4-n-프로필-(2- 또는 5-)티아졸릴, 5-n-부틸-(2- 또는 4-)티아졸릴, 2-n-펜틸-(4- 또는 5-)티아졸릴, 4-n-헥실-(2- 또는 5-)티아졸릴, 2,4-디메틸-5-티아졸릴 등이 포함된다.
아미노기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기이고, 아미노기 상에서 1 또는 2개의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노알킬기, 예컨대 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실, 1,1-디메틸-2-아미노에틸, 2-메틸-3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-에틸아미노에틸, 3-프로필아미노프로필, 3-이소프로필아미노프로필, 4-부틸아미노부틸, 5-펜틸아미노펜틸, 6-헥실아미노헥실, 2-디메틸아미노에틸, 2-디이소프로필아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 디이소프로필아미노메틸, 3-디이소프로필아미노프로필, (N-에틸-N-프로필아미노)메틸, 2-(N-메틸-N-헥실아미노)메틸 등이 포함된다.
피롤리디닐 저급 알콕시기의 예에는 알콕시 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기인 피롤리디닐 알콕시기, 예컨대 (1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐메톡시, 2-[(1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐]에톡시, 1-[(1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐]에톡시, 3-[(1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐]프로폭시, 4-[(1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐]부톡시, 5-[(1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐]펜틸옥시, 6-[(1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐]헥실옥시, 1,1-디메틸-2-[(1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐]에톡시, 2-메틸-3-[(1-, 2- 또는 3-)피롤리디닐]프로폭시 등이 포함된다.
시클로알킬기의 예에는 C3-8 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다.
시클로알킬카르보닐기의 예에는 시클로알킬 부분이 C3-8 시클로알킬기인 시클로알킬카르보닐기, 예컨대 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐, 시클로옥틸카르보닐 등이 포함된다.
저급 알콕시기의 예에는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 3-메틸펜틸옥시 등이 포함된다.
저급 알킬티오기의 예에는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬티오기, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, sec-부틸티오, n-펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, n-헥실티오, 이소헥실티오, 3-메틸펜틸티오 등이 포함된다.
페닐 고리 상에서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 페닐기의 예에는 페닐 고리 상에서 할로겐 원자 및 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 페닐기, 예컨대 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 3-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-메톡시-4-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2.3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 4-요오도페닐, 2-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-요오도페닐, 3-요오도페닐, 2,3-디브로모페닐, 2,4-디요오도페닐, 2,4,6-트리클로로페닐 등이 포함된다.
헤테로시클릭 고리 상에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기의 예에는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 피라졸리디닐이 포함된다.
옥소기; 저급 알킬기; 저급 알카노일기; 페닐 저급 알킬기; 페닐 고리 상에서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 페닐기; 및 피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환된 상기 헤테로시클릭기의 예에는,
옥소기; 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기; 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알카노일기; 알킬 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 페닐알킬기; 페닐 고리 상에서 할로겐 원자 및 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 페닐기; 및 피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환된 상기 헤테로시클릭기,
예컨대 2-옥소-(1-, 3-, 4- 또는 -5)피롤리디닐, 2-옥소-(1-, 3-, 4-, 5- 또는 6-)피페라지닐, 4-메틸-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-아세틸-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-에틸-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 2-메틸-(1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-)피롤리디닐, 2-메틸-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-)피페리디닐, 2,4-디메틸-(1-, 2-, 3-, 5- 또는 6-)피페리디닐, 3-메틸-(1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-)피롤리디닐, 2,3,4-트리메틸-(1-, 2-, 3-, 5- 또는 6-)피페라지닐, 4-아세틸-3-메틸-(1-, 2-, 3-, 5- 또는 6-)피페라지닐, 3-메틸-(2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-)모르폴리노, 2-아세틸-(2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-)모르폴리노, 4-(2-페닐에틸)-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-(3,4-디클로로페닐)-(1-, 2-, 3- 또는 4-)피페라지닐, 4-(4-메톡시페닐)-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-(2-클로로페닐)-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜]-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-페닐-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-벤질-(1-, 2- 또는 3-)피페리디닐, 4-(3,4-디클로로페닐)-(1-, 2- 또는 3-)모르폴리노, 2-(4-메톡시페닐)-(1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-)피롤리디닐, 4-(2-클로로페닐)-(1-, 2- 또는 3-)피페리디닐, 4-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜]-(1-, 2- 또는 3-)피페리디닐, 4-페닐-(1-, 2- 또는 3-)피페리디닐, 4-페닐-3-메틸-(1-, 2-, 3-, 5- 또는 6-)피페라지닐, 4-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜]-2-아세틸-(1-, 2-, 3-, 5- 또는 6-)피페라지닐 등이 포함된다.
시클로알킬 저급 알킬기의 예에는 시클로알킬 부분이 C3-8 시클로알킬기이고, 알킬 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 시클로알킬 알킬기, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 1-시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 3-시클로펜틸프로필, 4-시클로헥실부틸, 5-시클로헵틸펜틸, 6-시클로옥틸헥실, 1,1-디메틸-2-시클로헥실에틸, 2-메틸-3-시클로프로필프로필 등이 포함된다.
저급 알킬티오 저급 알킬기의 예에는 알킬티오 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬티오기이고, 알킬 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 알킬티오 알킬기, 예컨대 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 1-에틸티오에틸, 2-에틸티오에틸, 3-n-부틸티오프로필, 4-n-프로필티오부틸, 1,1-디메틸-2-n-펜틸티오에틸, 5-n-헥실티오펜틸, 6-메틸티오헥실, 1-에틸티오이소프로필, 2-메틸-3-메틸티오프로필 등이 포함된다.
페녹시 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 페녹시알킬기, 예컨대 페녹시메틸, 1-페녹시에틸, 2-페녹시에틸, 3-페녹시프로필, 2-페녹시프로필, 4-페녹시부틸, 5-페녹시펜틸, 4-페녹시펜틸, 6-페녹시헥실, 2-메틸-3-페녹시프로필, 1,1-디메틸-2-페녹시에틸 등이 포함된다.
피리딜옥시 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 피리딜옥시알킬기, 예컨대 [(2-, 3- 또는 4-)피리딜옥시]메틸, 1-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜옥시]에틸, 2-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜옥시]에틸, 3-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜옥시]프로필, 2-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜옥시]프로필, 4-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜옥시]부틸, 5-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜옥시]펜틸, 4-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜옥시]펜틸, 6-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜옥시]헥실, 2-메틸-3-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜옥시]프로필, 1,1-디메틸-2-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜옥시]에틸 등이 포함된다.
저급 알키닐기의 예에는 C2-6 직쇄상 또는 분지쇄상 알키닐기, 예컨대 에티닐, (1- 또는 2-)프로피닐, 1-메틸-(1- 또는 2-)프로피닐, 1-에틸-(1- 또는 2-)프로피닐, (1-, 2- 또는 3-)부티닐, (1-, 2-, 3- 또는 4-)펜티닐, (1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-)헥시닐 등이 포함된다.
페닐 저급 알케닐기의 예에는, 알케닐 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C2-6 알케닐기인, 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하는 페닐알케닐기, 예컨대 스티릴, 3-페닐-2-프로페닐(관용명: 신나밀), 4-페닐-2-부테닐, 4-페닐-3-부테닐, 5-페닐-4-펜테닐, 5-페닐-3-펜테닐, 6-페닐-5-헥세닐, 6-페닐-4-헥세닐, 6-페닐-3-헥세닐, 4-페닐-1,3-부타디에닐, 6-페닐-1,3,5-헥사트리에닐 등이 포함된다.
시클로알킬 저급 알킬기의 예에는 시클로알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 C3-8 시클로알킬기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 시클로알킬 알킬기가 포함된다.
저급 알킬티오 저급 알킬기의 예에는 알킬티오 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬티오기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 알킬티오 알킬기가 포함된다.
아미노기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노-치환 저급 알킬기의 예에는, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인, 아미노기 상에서 1 또는 2개의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노-치환 알킬기가 포함된다.
페녹시 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 페녹시알킬기가 포함된다.
피리딜옥시 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 피리딜옥시 알킬기가 포함된다.
1,2,3,4-테트라히드로나프틸 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 알킬기가 포함된다.
이미다조[1,2-a]피리딜 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 이미다조[1,2-a]피리딜 알킬기가 포함된다.
티아졸릴 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 티아졸릴 알킬기가 포함된다.
테트라히드로피라닐 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 테트라히드로피라닐 알킬기가 포함된다.
피페리딜 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 피페리딜 알킬기가 포함된다.
디페닐 저급 알콕시-치환 저급 알킬기의 예에는 알콕시 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 디페닐 알콕시-치환 알킬기가 포함된다.
저급 알콕시카르보닐-치환 저급 알킬기의 예에는 알콕시 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 알콕시카르보닐-치환 알킬기가 포함된다.
페닐 저급 알콕시카르보닐-치환 저급 알킬기의 예에는 알콕시 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 페닐 알콕시카르보닐-치환 알킬기가 포함된다.
히드록시-치환 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 1 내지 3개의 히드록시기를 갖는 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 히드록시-치환 알킬기, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 4-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 2,2-디메틸-3-히드록시프로필, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 2,3,4-트리히드록시부틸 등이 포함된다.
저급 알콕시 저급 알킬기의 예에는 알콕시 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 알콕시 알킬기, 예컨대 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시프로필, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-프로폭시프로필, 4-메톡시부틸, 3-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 4-에톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 2,2-디메틸-3-메톡시프로필, 1,1-디메틸-2-메톡시에틸 등이 포함된다.
카르복시 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 카르복시 알킬기가 포함된다.
카르바모일기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일-치환 저급 알킬기의 예에는, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인, 카르바모일기 상에서 1 또는 2개의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일-치환 알킬기가 포함된다.
모르폴리닐카르보닐 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 모르폴리닐카르보닐 알킬기가 포함된다.
벤조일 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 벤조일 알킬기가 포함된다.
페닐티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 페닐티오 알킬기가 포함된다.
나프틸티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 나프틸티오 알킬기가 포함된다.
시클로알킬티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 시클로알킬티오 알킬기가 포함된다.
피리딜티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 피리딜티오 알킬기가 포함된다.
피리미디닐티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 피리미디닐티오 알킬기가 포함된다.
푸릴티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 푸릴티오 알킬기가 포함된다.
티에닐티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 티에닐티오 알킬기가 포함된다.
1,3,4-티아디아졸릴티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 1,3,4-티아디아졸릴티오 알킬기가 포함된다.
벤즈이미다졸릴티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 벤즈이미다졸릴티오 알킬기가 포함된다.
벤즈티아졸릴티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 벤즈티아졸릴티오 알킬기가 포함된다.
테트라졸릴티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 테트라졸릴티오 알킬기가 포함된다.
벤즈옥사졸릴티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 벤즈옥사졸릴티오 알킬기가 포함된다.
티아졸릴티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 티아졸릴티오 알킬기가 포함된다.
이미다졸릴티오 저급 알킬기의 예에는 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 이미다졸릴티오 알킬기가 포함된다.
아미노기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기의 예에는, 알킬티오 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬티오기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인, 아미노기 상에서 1 또는 2개의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노-치환 알킬티오 알킬기가 포함된다.
페닐-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기의 예에는 알킬티오 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬티오기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 페닐-치환 알킬티오 알킬기가 포함된다.
푸릴-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기의 예에는 알킬티오 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬티오기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 푸릴-치환 알킬티오 알킬기가 포함된다.
피리딜-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기의 예에는 알킬티오 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬티오기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 피리딜-치환 알킬티오 알킬기가 포함된다.
히드록시-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기의 예에는 알킬티오 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬티오기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 히드록시-치환 알킬티오 알킬기가 포함된다.
페녹시-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기의 예에는 알킬티오 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬티오기이고, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 페녹시-치환 알킬티오 알킬기가 포함된다.
저급 알콕시카르보닐-치환 저급 알킬티오 저급 알킬기의 예에는 알콕시 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기이고, 알킬티오 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬티오기이며, 알킬 부분이 앞서 정의한 바와 같은 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 알콕시카르보닐-치환 알킬티오 알킬기가 포함된다.
저급 알케닐기의 예에는 직쇄상 또는 분지쇄상 C2-6 알케닐기, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-메틸알릴, (1-, 2- 또는 3-)부테닐, (1-, 2-, 3- 또는 4-)펜테닐 및 (1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-)헥세닐이 포함된다.
디히드로피리딜기의 예에는 1,2-디히드로피리딜, 3,4-디히드로피리딜 등이 포함된다.
헤테로시클릭기가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기-치환 술포닐기의 예에는 피롤리디닐술포닐, 피페라지닐술포닐, 피페리디닐술포닐, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 호모피페라지닐술포닐, 호모피페리디닐술포닐, 이미다졸리디닐술포닐, 티아졸리디닐술포닐, 이소티아졸리디닐술포닐, 옥사졸리디닐술포닐, 이속사졸리디닐술포닐, 이소티아졸리디닐술포닐, 피라졸리디닐술포닐 등이 포함된다.
저급 알콕시도기의 예에는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시도기, 예컨대 메톡시도, 에톡시도 등이 포함된다.
상기 화학식 1로 표시되는 피롤리딘 화합물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있지만, 예를 들면 하기 반응식 1에 따른 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00007
식 중, R101 및 R102는 앞서 정의한 바와 같고, R112는 아미노 보호기이다.
피롤리딘 화합물 (1)은 화합물 (2)에 제거 반응을 가하여 아미노 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
여기서 사용가능한 아미노 보호기의 예에는 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기, 아릴옥시카르보닐기, 아릴-치환 저급 알킬기 등이 포함된다.
저급 알콕시카르보닐기의 예에는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등이 포함된다.
저급 알카노일기의 예에는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알카노일기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 헥사노일 등이 포함된다.
아릴옥시카르보닐기의 예에는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 페녹시카르보닐기; 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 나프틸옥시카르보닐기 등이 포함된다. 아릴기에 대한 치환기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 5,5,4-트리히드록시펜틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 1-히드록시이소프로필, 2-메틸-3-히드록시프로필, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 디브로모메틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 4,4,4-트리클로로부틸, 4-플루오로부틸, 5-클로로펜틸, 3-클로로-2-메틸프로필, 5-브로모헥실, 5,6-디클로로헥실, 3-히드록시-2-클로로프로필기 등의, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 1-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2,3-디히드록시프로폭시, 4-히드록시부톡시, 1,1-디메틸-2-히드록시에톡시, 5,5,4-트리히드록시펜틸옥시, 5-히드록시펜틸옥시, 6-히드록시헥실옥시, 1-히드록시이소프로폭시, 2-메틸-3-히드록시프로폭시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시, 플루오로메톡시, 요오도메톡시, 디플루오로메톡시, 디브로모메톡시, 2-클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 4,4,4-트리클로로부톡시, 4-플루오로부톡시, 5-클로로펜틸옥시, 3-클로로-2-메틸프로폭시, 5-브로모헥실옥시, 5,6-디클로로헥실옥시, 3-히드록시-2-클로로프로폭시기 등의, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기; 불소, 브롬, 염소 및 요오드와 같은 할로겐 원자 등이 포함된다. 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들 치환기는 동종일 수도 있고, 이종일 수도 있다.
아릴-치환 저급 알킬기의 예에는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 2-메틸-3-페닐프로필, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 2-(α-나프틸)에틸, 1-(β-나프틸)에틸, 3-(α-나프틸)프로필, 4-(β-나프틸)부틸, 5-(α-나프틸)펜틸, 6-(β-나프틸)헥실, 1,1-디메틸-2-(α-나프틸)에틸, 2-메틸-3-(β-나프틸)프로필기 등의, 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐-치환 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기, 또는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 나프틸-치환 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기가 포함된다. 아릴기에 대한 치환기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 5,5,4-트리히드록시펜틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 1-히드록시이소프로필, 2-메틸-3-히드록시프로필, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 디브로모메틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 4,4,4-트리클로로부틸, 4-플루오로부틸, 5-클로로펜틸, 3-클로로-2-메틸프로필, 5-브로모헥실, 5,6-디클로로헥실, 3-히드록시-2-클로로프로필기 등의, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 1-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2,3-디히드록시프로폭시, 4-히드록시부톡시, 1,1-디메틸-2-히드록시에톡시, 5,5,4-트리히드록시펜틸옥시, 5-히드록시펜틸옥시, 6-히드록시헥실옥시, 1-히드록시이소프로폭시, 2-메틸-3-히드록시프로폭시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시, 플루오로메톡시, 요오도메톡시, 디플루오로메톡시, 디브로모메톡시, 2-클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 4,4,4-트리클로로부톡시, 4-플루오로부톡시, 5-클로로펜틸옥시, 3-클로로-2-메틸프로폭시, 5-브로모헥실옥시, 5,6-디클로로헥실옥시, 3-히드록시-2-클로로프로폭시기 등의, 할로겐 원자 및 히드록시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기; 불소, 브롬, 염소 및 요오드와 같은 할로겐 원자 등이 포함된다. 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들 치환기는 동종일 수도 있고, 이종일 수도 있다.
화합물 (2)로부터 화합물 (1)을 제조하는 반응은, 적당한 용매 중 또는 무용매하에서 산 또는 염기성 화합물의 존재하에 행해진다. 이 반응을 이하 "반응 A"라고 한다.
유용한 용매의 예에는 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert-부탄올과 같은 저급 알코올류; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 모노글라임 및 디글라임과 같은 에테르류; 아세트산 및 포름산과 같은 지방산류; 아세트산메틸 및 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 디메틸술폭시드; 헥사메틸인산트리아미드; 및 이들 용매의 혼합물이 포함된다.
유용한 산의 예에는 염산, 황산 및 브롬화수소산과 같은 무기산; 및 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산과 같은 유기산이 포함된다.
유용한 염기성 화합물의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 탄산염; 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화리튬과 같은 금속 수산화물이 포함된다.
산 또는 염기성 화합물은 통상적으로 화합물 (2)의 몰당 약 1몰 이상, 바람직하게는 약 1 내지 약 10몰의 양으로 사용된다. 그러나, 산은 화합물 (2)에 대하여 대과잉량으로 사용될 수도 있다.
상기 반응은 통상적으로 약 0 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150 ℃에서 유리하게 진행되며, 통상적으로 약 10분 내지 약 30시간 내에 종료한다.
화합물 (2)의 R112가 아릴-치환 저급 알킬기인 경우, 이러한 화합물 (2)의 환원에 의해서 화합물 (1)을 제조하는 것도 가능하다.
상기 환원 반응은, 예를 들면 적당한 용매 중에서 촉매의 존재하에 촉매 수소첨가함으로써 행할 수 있다.
유용한 용매의 예에는 물; 아세트산; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올류; n-헥산 및 시클로헥산과 같은 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세트산에틸 및 아세트산메틸과 같은 에스테르류; 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물이 포함된다.
유용한 촉매의 예에는 팔라듐, 팔라듐 흑, 팔라듐 탄소, 백금, 산화백금, 아크롬산 구리, 레이니 니켈 및 이들의 혼합물이 포함된다. 촉매는 화합물 (2)의 중량에 대하여 약 0.02 내지 약 1배의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.
상기 환원 반응에 대한 반응 온도는 통상적으로 약 -20 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 80 ℃이고, 수소압은 통상적으로 1 내지 10 기압이다. 상기 반응은 통상적으로 약 0.5 내지 약 20시간 내에 종료한다.
화합물 (2)의 R112가 아릴-치환 저급 알킬기인 경우, (i) 적당한 용매 중에서 화합물 (2)를 탈알킬화제로 처리하는 단계; 및 (ii) 얻어지는 화합물을 적당한 용매 중에서 가열하는 단계에 의해 화합물 (2)를 반응시킴으로써 화합물 (1)을 형성할 수 있다.
단계 (i)의 반응에서 사용되는 용매는 반응 A에서 사용되는 임의의 용매와 동일할 수 있다.
유용한 탈알킬화제의 예에는 클로로포름산 1-클로로에틸, 클로로포름산 에틸 및 클로로포름산 tert-부틸과 같은 포름산 에스테르류가 포함된다. 탈알킬화제는 통상적으로 화합물 (2)에 대하여 약 1몰 이상, 바람직하게는 화합물 (2)의 몰당 약 1몰 내지 약 10몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 통상적으로 약 0 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 실온 내지 약 100 ℃에서 유리하게 진행되며, 통상적으로 약 1 내지 약 25시간 내에 완료한다.
단계 (ii)에서 사용되는 용매의 예에는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올류가 포함된다. 가열은 통상적으로 약 0 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 실온 내지 약 100 ℃에서, 약 1 내지 약 10시간 동안 실시한다.
출발 원료로서 사용되는 화학식 2의 화합물은, 예를 들면 하기 반응식 2로 표시되는 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pat00008
식 중, R101, R102 및 R112는 상기와 동일하다.
화합물 (3)과 화합물 (4)의 반응은, 예를 들면 무용매 또는 적당한 용매 중에서 환원제의 존재하에 행해진다.
상기 반응에서, 화합물 (4)는 통상적으로 화합물 (3)의 몰당 약 1몰 이상, 바람직하게는 화합물 (3)에 대하여 등몰 내지 대과잉량의 양으로 사용된다.
유용한 용매의 예에는 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 및 에틸렌글리콜과 같은 저급 알코올류; 아세토니트릴; 포름산 및 아세트산과 같은 지방산류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임 및 디글라임과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 및 이들 용매의 혼합물이 포함된다.
환원제의 예에는 포름산과 같은 지방산류; 포름산 나트륨과 같은 지방산 알칼리 금속염; 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬과 같은 수소화 환원제 또는 이들 수소화 환원제의 혼합물; 팔라듐 흑, 팔라듐 탄소, 산화백금, 백금 흑 및 레이니 니켈과 같은 촉매 수소첨가 환원제가 포함된다.
환원제로서 지방산 또는 지방산 알칼리 금속염을 사용하는 경우, 적당한 온도는 통상적으로 실온 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 50 내지 약 150 ℃이다. 상기 반응은 통상적으로 약 10분 내지 약 10시간 내에 완료한다. 지방산 또는 지방산 알칼리 금속염은 화합물 (3)에 대하여 대과잉량으로 사용되는 것이 바람직하다.
환원제로서 수소화 환원제를 사용하는 경우, 적당한 반응 온도는 통상적으로 약 -80 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 70 ℃이다. 상기 반응은 통상적으로 약 30분 내지 약 60시간 내에 종료한다. 수소화 환원제는 통상적으로 화합물 (3)의 몰당 약 1 내지 약 20몰, 바람직하게는 화합물 (3)의 몰당 약 1 내지 약 6몰의 양으로 사용된다. 특히 수소화 환원제로서 수소화알루미늄리튬을 사용하는 경우, 용매로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임 및 디글라임과 같은 에테르류, 및 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 또는 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응의 반응계에 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N-에틸디이소프로필아민과 같은 아민(류) 또는 3A형 분자체(MS-3A) 및 4A형 분자체(MS-4A)와 같은 분자체를 첨가할 수도 있다.
환원제로서 촉매 수소첨가 환원제를 사용하는 경우, 상기 반응은 통상적으로 약 -30 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 60 ℃에서, 대략 대기압 내지 약 20 기압, 바람직하게는 대략 대기압 내지 약 10 기압의 수소 분위기 중, 또는 포름산, 포름산암모늄, 시클로헥센 및 수화 히드라진과 같은 수소 공여제의 존재하에 행해진다. 상기 반응은 통상적으로 약 1 내지 약 12시간 내에 종료한다. 촉매 수소첨가 환원제는 통상적으로 화합물 (3)에 대하여 약 0.1 내지 약 40 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 중량％의 양으로 사용된다.
<반응식 3>
Figure pat00009
식 중, R101, R102 및 R112는 상기와 동일하고; R113은 저급 알킬술포닐옥시기, 페닐 고리 상에서 1개 이상의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 페닐술포닐옥시기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
저급 알킬술포닐옥시기는 C1-6 알킬기와 술포닐옥시기로 이루어진 기이고, 그 예에는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 부탄술포닐옥시, 펜탄술포닐옥시 및 헥산술포닐옥시가 포함된다.
페닐 고리 상에서 1개 이상의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 페닐술포닐옥시기의 예는 1 내지 3개의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 벤젠 술포닐옥시기, 예컨대 벤젠술포닐옥시, o-톨루엔술포닐옥시, m-톨루엔술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 2-에틸벤젠술포닐옥시, 3-에틸벤젠술포닐옥시, 4-에틸벤젠술포닐옥시, 2-프로필벤젠술포닐옥시, 3-프로필벤젠술포닐옥시, 4-프로필벤젠술포닐옥시, 2,3-디메틸벤젠술포닐옥시, 2,4-디메틸벤젠술포닐옥시 및 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐옥시이다.
할로겐 원자의 예에는 불소, 브롬, 염소 및 요오드 원자가 포함된다.
화합물 (4)와 화합물 (5)의 반응은 적당한 용매 중에서 염기성 화합물의 존재하에 행해진다.
유용한 불활성 용매의 예에는 물; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 2-메톡시에탄올, 모노글라임 및 디글라임과 같은 에테르류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 및 에틸렌글리콜과 같은 저급 알코올류; 아세트산과 같은 지방산류; 아세트산에틸 및 아세트산메틸과 같은 에스테르류; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 아세토니트릴, 피리딘, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 및 헥사메틸포스포르아미드; 및 이들 용매의 혼합물이 포함된다.
염기성 화합물의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산세슘과 같은 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리 금속 수산화물; 인산칼륨 및 인산나트륨과 같은 인산염; 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속; 나트륨 아미드; 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 나트륨 n-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드와 같은 금속 알코올레이트류; 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)과 같은 유기 염기; 및 이들 염기성 화합물의 혼합물이 포함된다.
화합물 (5)는 통상적으로 화합물 (4)의 몰당 약 0.1몰 이상, 바람직하게는 화합물 (4)의 몰당 약 0.1 내지 약 10몰의 양으로 사용된다.
염기성 화합물은 통상적으로 화합물 (4)의 몰당 약 1몰 이상, 바람직하게는 화합물 (4)의 몰당 약 1 내지 약 10몰의 양으로 사용된다.
상기 반응에서는, 염기성 화합물을 첨가하는 대신에 화합물 (4)를 대과잉량으로 사용할 수도 있다.
상기 반응의 반응계에 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨과 같은 알칼리 금속 할로겐 화합물(들)을 첨가할 수도 있다.
상기 반응은 통상적으로 약 0 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150 ℃에서 행해지고, 통상적으로 약 5분 내지 약 80시간 내에 완료한다.
<반응식 4>
Figure pat00010
식 중, R101, R102 및 R112는 상기와 동일하고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
화합물 (6)과 (7)의 반응 및 화합물 (8)과 (9)의 반응은 상기 반응식 3으로 표시되는 화합물 (5)와 (4)의 반응에서와 동일한 조건하에 행해진다.
화합물 (6)의 R101 또는 R102가 상기 (1) 내지 (14), (17) 내지 (32) 및 (40) 내지 (50)으로 표시되는 기 중 임의의 것을 나타내는 경우, 상기 화합물 (6)과 화합물 (7)의 반응은 적당한 용매 중에서 염기성 화합물 및 촉매의 존재하에 행해진다. 화합물 (8)의 R101 또는 R102가 상기 (1) 내지 (14), (17) 내지 (32) 및 (40) 내지 (50)으로 표시되는 기 중 임의의 것을 나타내는 경우에도 마찬가지로, 상기 화합물 (8)과 화합물 (9)의 반응은 적당한 용매 중에서 염기성 화합물 및 촉매의 존재하에 행해진다.
상기 반응에서 사용되는 용매 및 염기성 화합물은 각각 상기 반응식 3으로 표시되는 화합물 (5)와 (4)의 반응에서 사용되는 것과 동일한 것일 수 있다.
촉매의 예에는 아세트산팔라듐, 비스(트리부틸주석)/비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 요오드화구리/2,2'-비피리딜, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 화합물; R-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(R-BINAP), S-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(S-BINAP) 및 RAC-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(RAC-BINAP)과 같은 비나프틸 화합물; 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐과 같은 크산텐 화합물; 트리-tert-부틸포스핀테트라플루오로붕산염과 같은 붕산염; 2,2-비스(디페닐이미다졸리디닐리덴); 및 이들의 혼합물이 포함된다.
염기성 화합물은 통상적으로 화합물 (6) 또는 (8)의 몰당 약 0.5몰 이상, 바람직하게는 화합물 (6) 또는 (8)의 몰당 약 0.5 내지 약 40몰의 양으로 사용된다.
촉매는 화합물 (6) 또는 (8)에 대한 통상적인 촉매량으로 사용될 수 있다.
화합물 (7) 및 (9)는 각각 통상적으로 화합물 (6) 및 (8)의 몰당 약 0.5몰 이상, 바람직하게는 화합물 (6) 및 (8)의 몰당 약 0.5 내지 약 3몰의 양으로 사용된다.
이들 반응은 통상적으로 실온 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150 ℃에서 유리하게 진행되며, 통상적으로 약 0.5 내지 약 20시간 내에 완료한다.
화합물 (6)의 R101 또는 R102가 상기 (1) 내지 (14), (17) 내지 (32) 및 (40) 내지 (50)으로 표시되는 기 중 임의의 것을 나타내는 경우, 상기 화합물 (6)과 화합물 (7)의 반응은 적당한 용매 중에서 염기성 화합물, 요오드화구리 및 에틸렌글리콜의 존재하에 행해진다. 화합물 (8)의 R101 또는 R102가 상기 (1) 내지 (14), (17) 내지 (32) 및 (40) 내지 (50)으로 표시되는 기 중 임의의 것을 나타내는 경우에도 마찬가지로, 상기 화합물 (8)과 화합물 (9)의 반응은 적당한 용매 중에서 염기성 화합물, 요오드화구리 및 에틸렌글리콜의 존재하에 행해진다.
상기 반응에서 사용되는 용매 및 염기성 화합물은 각각 상기 반응식 3으로 표시되는 화합물 (5)와 (4)의 반응에서 사용되는 것과 동일한 것일 수 있다.
요오드화구리 및 에틸렌글리콜은 각각 통상적으로 화합물 (6) 또는 (7)의 몰당 약 0.01 내지 3몰, 바람직하게는 약 0.05몰 내지 약 1몰의 양으로 사용될 수 있다.
화합물 (7) 및 (9)는 각각 통상적으로 화합물 (6) 및 (8)의 몰당 약 1몰 이상, 바람직하게는 화합물 (6) 및 (8)의 몰당 약 1 내지 약 2몰의 양으로 사용된다.
이들 반응은 통상적으로 실온 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150 ℃에서 유리하게 진행되며, 통상적으로 약 0.5 내지 약 50시간 내에 완료한다.
화합물 (6)의 R101 또는 R102가 상기 (1) 내지 (14), (17) 내지 (32) 및 (40) 내지 (50)으로 표시되는 기 중 임의의 것을 나타내는 경우, 상기 화합물 (6)과 화합물 (7)의 반응은 적당한 용매 중에서 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨과 같은 실란 화합물의 존재하에 행해진다. 화합물 (8)의 R101 또는 R102가 상기 (1) 내지 (14), (17) 내지 (32) 및 (40) 내지 (50)으로 표시되는 기 중 임의의 것을 나타내는 경우에도 마찬가지로, 상기 화합물 (8)과 화합물 (9)의 반응은 적당한 용매 중에서 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨과 같은 실란 화합물의 존재하에 행해진다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 상기 반응식 3으로 표시되는 화합물 (5)와 (4)의 반응에서 사용되는 것과 동일한 것일 수 있다.
실란 화합물은 통상적으로 화합물 (6) 또는 (7)의 몰당 약 0.1 내지 약 3몰, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 2몰의 양으로 사용된다.
화합물 (7) 및 (9)는 각각 통상적으로 화합물 (6) 및 (8)의 몰당 약 1몰 이상, 바람직하게는 화합물 (6) 및 (8)의 몰당 약 1 내지 약 2몰의 양으로 사용된다.
이들 반응은 통상적으로 약 0 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150 ℃에서 유리하게 진행되며, 통상적으로 약 0.5 내지 약 20시간 내에 종료한다.
사용되는 화합물 (7)의 종류에 따라, 상기 화합물 (6)과 화합물 (7)의 반응은 화합물 (8) 대신에 하기 화학식으로 표시되는 화합물 (10)을 제조한다.
Figure pat00011
식 중, R101 및 R112는 상기와 동일하다.
<반응식 5>
Figure pat00012
식 중, R101 및 X는 상기와 동일하고, R108은 화학식 1에 정의된 바와 같은 (1-1) 내지 (1-37)로 표시되는 기 중 임의의 것을 나타내고, R110과 R111은 함께 연결되어, 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 헤테로시클릭기가 옥소기; 저급 알킬기; 저급 알카노일기; 페닐 저급 알킬기; 페닐 고리 상에서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 페닐기; 및 피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기를 형성하고, b'는 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 가질 수 있는, 1개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기의 예에는 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 피라졸리디닐이 포함된다.
옥소기; 저급 알킬기; 저급 알카노일기; 페닐 저급 알킬기; 페닐 고리 상에서 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 페닐기; 및 피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환된 상기 헤테로시클릭기의 예에는,
옥소기; 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기; 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알카노일기; 알킬 부분이 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알킬기인 페닐알킬기; 페닐 고리 상에서 할로겐 원자 및 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 페닐기; 및 피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환된 상기 헤테로시클릭기,
예컨대 2-옥소-(1-, 3-, 4- 또는 -5)피롤리디닐, 2-옥소-(1-, 3-, 4-, 5- 또는 6-)피페라지닐, 4-메틸-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-아세틸-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-에틸-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 2-메틸-(1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-)피롤리디닐, 2-메틸-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-)피페리디닐, 2,4-디메틸-(1-, 2-, 3-, 5- 또는 6-)피페리디닐, 3-메틸-(1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-)피롤리디닐, 2,3,4-트리메틸-(1-, 2-, 3-, 5- 또는 6-)피페라지닐, 4-아세틸-3-메틸-(1-, 2-, 3-, 5- 또는 6-)피페라지닐, 3-메틸-(2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-)모르폴리노, 2-아세틸-(2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-)모르폴리노, 4-(2-페닐에틸)-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-(3,4-디클로로페닐)-(1-, 2-, 3- 또는 4-)피페라지닐, 4-(4-메톡시페닐)-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-(2-클로로페닐)-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜]-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-페닐-(1-, 2- 또는 3-)피페라지닐, 4-벤질-(1-, 2- 또는 3-)피페리디닐, 4-(3,4-디클로로페닐)-(1-, 2- 또는 3-)모르폴리노, 2-(4-메톡시페닐)-(1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-)피롤리디닐, 4-(2-클로로페닐)-(1-, 2- 또는 3-)피페리디닐, 4-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜]-(1-, 2- 또는 3-)피페리디닐, 4-페닐-(1-, 2- 또는 3-)피페리디닐, 4-페닐-3-메틸-(1-, 2-, 3-, 5- 또는 6-)피페라지닐, 4-[(2-, 3- 또는 4-)피리딜]-2-아세틸-(1-, 2-, 3-, 5- 또는 6-)피페라지닐 등이 포함된다.
화합물 (11)과 화합물 (12)의 반응은 상기 반응식 4로 표시되는 화합물 (6)과 (7)의 반응에서와 동일한 조건하에 행해진다.
<반응식 6>
Figure pat00013
식 중, R101, R108, b' 및 X는 상기와 동일하다.
화합물 (14)는 적당한 용매 중에서 촉매의 존재하에 화합물 (11)과 금속 시안화 화합물을 반응시킴으로써 제조된다.
금속 시안화 화합물의 예에는 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화아연, 시안화구리 등이 포함된다.
상기 반응에서 사용되는 용매 및 촉매는 각각 상기 반응식 4로 표시되는 화합물 (6)과 (7)의 반응에서 사용되는 것과 동일할 수 있다. 촉매는 화합물 (11)에 대하여 통상적인 촉매량으로 사용될 수 있다.
금속 시안화 화합물은 통상적으로 화합물 (11)의 몰당 약 1몰 이상, 바람직하게는 화합물 (11)의 몰당 약 1 내지 약 3몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 통상적으로 실온 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150 ℃에서 유리하게 진행되며, 통상적으로 약 0.5 내지 약 20시간 내에 완료한다.
<반응식 7>
Figure pat00014
식 중, R101, R108, b' 및 X는 상기와 동일하고, R114는 화학식 1에서 (1-3), (1-12), (1-14), (1-19), (1-23), (1-30) 및 (1-31)로 표시되는 기 중 임의의 것을 나타낸다.
화합물 (11)과 화합물 (15)의 반응은 상기 반응식 4로 표시되는 화합물 (6)과 (7)의 반응에서와 동일한 조건하에 행해진다.
<반응식 8>
Figure pat00015
식 중, R101 및 R112는 상기와 동일하고; R115는 페닐기, 페닐 저급 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬 저급 알킬기, 저급 알킬티오 저급 알킬기, 아미노기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노-치환 저급 알킬기, 페녹시 저급 알킬기 또는 피리딜 저급 알킬기를 나타내고; R116은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 대안적으로 R115와 R116은 함께 연결되어 시클로알킬기를 형성할 수도 있지만, 단 화합물 (18)의 측쇄 -N(R101)CH(R116)(R115)에서의 CH(R116)(R115) 부분의 총 탄소수는 6을 초과하지 않는 것으로 한다.
화합물 (8)과 화합물 (17)의 반응은, 화합물 (17)을 통상적으로 화합물 (8)의 몰당 1몰 이상, 바람직하게는 화합물 (8)의 몰당 1 내지 5몰의 양으로 사용하는 것 이외에는, 상기 반응식 2로 표시되는 화합물 (3)과 (4)의 반응에서와 동일한 조건하에 행해진다.
<반응식 9>
Figure pat00016
식 중, R101 및 R112는 상기와 동일하고; a'는 0 내지 4의 정수를 나타내고; R103은 화학식 1에서 정의된 바와 같은 (1-1) 내지 (1-37)로 표시되는 기 중 임의의 것을 나타내고; R117은 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고; R118은 카르복시기를 나타낸다.
화합물 (20)은 화합물 (19)를 가수분해함으로써 제조된다.
화합물 (19)의 가수분해는 적당한 용매 중 또는 무용매하에서 산 또는 염기성 화합물의 존재하에 행해진다.
유용한 용매의 예에는 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 tert-부탄올과 같은 저급 알코올류; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 모노글라임 및 디글라임과 같은 에테르류; 아세트산 및 포름산과 같은 지방산류; 아세트산메틸 및 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 및 헥사메틸포스포르트리아미드; 및 이들 용매의 혼합물이 포함된다.
산의 예에는 염산, 황산 및 브롬화수소산과 같은 무기산; 및 포름산, 아세트산, 및 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산과 같은 유기산이 포함된다. 이러한 산은 단독으로 또는 배합하여 사용될 수 있다.
염기성 화합물의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨과 같은 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물이 포함된다. 이러한 염기성 화합물은 단독으로 또는 배합하여 사용될 수 있다.
가수분해 반응은 통상적으로 약 0 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 150 ℃에서 유리하게 진행되며, 통상적으로 약 10분 내지 약 30시간 내에 종료한다.
화합물 (19)는 화합물 (20)과 하기 화학식 21로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 21>
R119OH
식 중, R119는 저급 알킬기를 나타낸다.
화합물 (20)과 (21)의 반응에는 에스테르화 반응에 대하여 통상적으로 선택되는 조건을 적용할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (20)과 (21)의 반응은, 염산 및 황산과 같은 무기산; 또는 티오닐클로라이드, 옥시염화인, 오염화인 및 삼염화인과 같은 할로겐화제의 존재하에 행할 수 있다. 화합물 (21)은 화합물 (20)에 대하여 대과잉량으로 사용된다. 상기 반응은 통상적으로 약 0 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 50 내지 약 100 ℃에서 유리하게 진행되며, 통상적으로 약 1 내지 약 10시간 내에 완료한다.
<반응식 10>
Figure pat00017
식 중, R101, R103, a' 및 R112는 상기와 동일하고; R120은 저급 알킬티오기를 나타내고; R121은 저급 알킬술포닐기를 나타낸다.
화합물 (22)로부터 화합물 (23)을 제조하는 반응은 적당한 용매 중에서 산화제의 존재하에 행해진다.
유용한 용매의 예에는 물; 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산과 같은 지방산류: 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올류; 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 및 이들 용매의 혼합물이 포함된다.
유용한 산화제의 예에는 과포름산, 과아세트산, 과트리플루오로아세트산, 과산화벤조산, m-클로로과산화벤조산 및 o-카르복시과산화벤조산과 같은 과산; 과산화수소; 메타과요오드산나트륨; 중크롬산, 중크롬산나트륨 및 중크롬산칼륨과 같은 중크롬산염; 과망간산, 과망간산나트륨 및 과망간산칼륨과 같은 과망간산염; 사아세트산납과 같은 납염이 포함된다.
산화제는 통상적으로 화합물 (22)의 몰당 약 2몰 이상, 바람직하게는 화합물 (22)의 몰당 약 2 내지 4몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은 통상적으로 약 -10 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃에서 행해지며, 통상적으로 약 1 내지 약 10시간 내에 종료한다.
<반응식 11>
Figure pat00018
식 중, R101 및 R112는 상기와 동일하고; R122는 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알킬기를 나타내고; R123은 아미노기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노-치환 저급 알킬기를 나타내고; R123a는 아미노기 상에서 1 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기를 나타낸다.
화합물 (24)와 화합물 (25)의 반응은 상기 반응식 3으로 표시되는 화합물 (5)와 (4)의 반응에서와 동일한 조건하에 행해진다.
출발 원료로서 사용되는 화합물 (7) 및 (9)는, 예를 들면 하기 반응식 12로 표시되는 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
<반응식 12>
Figure pat00019
식 중, X는 상기와 동일하고, R124는 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 저급 알킬기를 나타낸다.
화합물 (27)과 화합물 (28)의 반응은 상기 반응식 3으로 표시되는 화합물 (5)와 (4)의 반응에서와 동일한 조건하에 행해진다.
출발 원료로서의 화합물 (8)은, 예를 들면 하기 반응식 13으로 표시되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 13>
Figure pat00020
식 중, R103, a', X 및 R112는 상기와 동일하다.
화합물 (30)으로부터 화합물 (31)을 제조하는 반응은, 예를 들면 무용매 또는 적당한 용매 중에서 환원제의 존재하에 행해진다.
유용한 용매의 예에는 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올 및 에틸렌글리콜과 같은 저급 알코올류; 아세토니트릴; 포름산 및 아세트산과 같은 지방산류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임 및 디글라임과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 및 이들 용매의 혼합물이 포함된다.
환원제의 예에는 팔라듐 흑, 팔라듐 탄소, 산화백금, 백금 흑, 레이니 니켈과 같은 촉매 수소첨가 환원제가 포함된다.
촉매 수소첨가 환원제는 통상적으로 화합물 (30)에 대하여 약 0.1 내지 40 중량％, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량％의 양으로 사용된다.
상기 반응은 수산화나트륨과 같은 염기성 화합물(들)을 반응의 반응계에 첨가함으로써 유리하게 진행된다.
상기 반응은 통상적으로 약 -30 내지 약 100 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 60 ℃에서, 대기압 내지 약 20기압, 바람직하게는 대기압 내지 약 10기압의 수소 분위기 중에 행해진다. 상기 반응은 통상적으로 약 1 내지 약 12 시간 내에 종료한다.
출발 원료로서 사용되는 화합물 (3), (5) 및 (6)은, 예를 들면 하기 표시되는 반응식 14에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
<반응식 14>
Figure pat00021
식 중, R112 및 X는 상기와 동일하고, R125는 옥소기, R113으로 표시되는 기 또는 아미노기를 나타내고, 여기서 R113은 상기와 동일하다.
화합물 (32)와 (33)의 반응은, 상기 반응식 3으로 표시되는 화합물 (5)와 (4)의 반응에서와 동일한 조건하에 행해진다.
출발 원료로서 사용되는 화합물 (4)는, 예를 들면 하기 반응식 15로 표시되는 방법에 의해 용이하게 제조된다.
<반응식 15>
Figure pat00022
식 중, R101, R102 및 X는 상기와 동일하다.
화합물 (35)와 화합물 (9)의 반응은, 상기 반응식 4로 표시되는 화합물 (6)과 화합물 (7)의 반응과 관련하여 기재된 것과 동일한 조건하에 행해진다.
각각의 R112가 수소 원자인 화합물 (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) 및 (26)은, 반응식 2 내지 11로 표시되는 각 반응에서 출발 물질로서 사용되는 화합물 (3), (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) 및 (24)에서 R112를 수소 원자로 대체하고, 이로써 얻어진 화합물을 출발 물질로 사용하여 반응식 2 내지 11로 표시되는 반응에서와 동일한 조건하에 출발 물질을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 3 내지 11로 표시되는 반응에서 출발 물질(화합물 (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) 및 (24))로서 광학 활성체를 사용하면, 반응식 3 내지 11로 표시되는 반응에서와 동일한 조건하에 상기 화합물을 반응시킴으로써, 광학 활성 화합물 (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) 및 (26)을 제조할 수 있다.
본 발명 화합물 (1)은 반응식 2 내지 11로 표시되는 반응에서 제조된 화합물 (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) 또는 (26)을 단리하지 않고 반응식 1로 표시되는 반응에서의 출발 물질로 사용함으로써 제조하는 것도 가능하다.
이러한 상기 반응식에 따라 얻어지는 각각의 목적 화합물은, 예를 들면 반응 혼합물을 냉각한 후, 여과, 농축, 추출 등과 같은 단리 조작을 수행하여 조 반응 생성물을 분리한 다음, 상기 조 반응 생성물을 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등과 같은 표준 정제 조작에 가함으로써, 반응 혼합물로부터 단리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 입체 이성체 및 광학 이성체를 포함한다.
본 발명의 출발 화합물 및 목적 피롤리딘 화합물 중 염기성기(들)를 갖는 것은, 제약학상 허용가능한 통상적인 산과 염을 형성하기에 적당할 수 있다. 이러한 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 및 다른 무기산; 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 말산, 락트산 및 다른 유기산 등이 포함된다.
본 발명의 출발 화합물 및 목적 피롤리딘 화합물 중 산성기(들)를 갖는 것은, 제약학상 허용가능한 통상적인 염기성 화합물과 염을 형성하기에 적당할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 예에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등이 포함된다.
추가로, 용매화물(예를 들면, 수화물, 에탄올레이트 등)을 각각의 반응식에 나타낸 출발 화합물 및 목적 화합물에 첨가한 형태의 화합물도 각각의 화학식에 포함된다.
이하에 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제에 대하여 설명한다.
이러한 약제는, 본 발명 화합물을 표준 약제로 제제화하고, 전형적으로 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕괴제, 표면 활성제, 활택제 등과 같은 희석제 및/또는 부형제를 사용함으로써 얻어진다.
이러한 약제의 형태는 치료의 목적에 따라 다양한 형태로부터 선택할 수 있다. 전형적인 예에는 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등) 등이 포함된다.
정제를 형성하기 위해서는, 예를 들면 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스 및 다른 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 및 다른 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 젖당 및 다른 붕괴제; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 경화유 및 다른 붕괴 억제제; 제4급 암모늄 염기, 라우릴황산나트륨 및 다른 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 및 다른 보습제; 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 및 다른 흡착제; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 및 다른 활택제 등을 비롯한 공지된 다양한 담체 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
이러한 정제는 필요에 따라 전형적인 코팅 물질로 코팅하여, 예를 들면 당의정, 젤라틴 코팅정, 장용피정, 필름 코팅정, 이중정 또는 다층정으로 제조할 수도 있다.
환제를 형성하기 위해서는, 예를 들면 포도당, 젖당, 전분, 카카오 버터, 경화 식물유, 카올린, 탈크 및 다른 부형제; 아라비아 고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 및 다른 결합제; 라미나란, 한천 및 다른 붕괴제 등을 비롯한 공지된 다양한 담체 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
좌제를 형성하기 위해서는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 비롯한 공지된 다양한 담체 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
주사제를 형성하기 위해서는, 액제, 유제 및 현탁제를 살균하고, 바람직하게는 혈액과 등장이도록 한다. 폭넓게 사용되는 공지된 다양한 희석제 중 임의의 것을 액제, 유제 및 현탁제를 제조하는 데 사용할 수 있다. 이러한 희석제의 예에는 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르류 등이 포함된다. 이 경우, 약제는 등장성 용액을 제조하기에 충분한 양의 염화나트륨, 포도당 또는 글리세린을 함유할 수도 있고, 전형적인 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등, 및 추가로 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등, 및/또는 다른 의약품을 함유할 수도 있다.
약제 중 본 발명 화합물의 비율은 제한되지 않으며, 폭넓은 범위로부터 적당하게 선택할 수 있다. 통상적으로는 약제가 본 발명의 화합물을 1 내지 70 중량％의 비율로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명 약제의 투여 경로는 제한되지 않으며, 제제는 제제의 형태, 환자의 연령 및 성별, 질환의 상태 및 그 밖의 조건에 적당한 경로에 의해 투여된다. 예를 들면, 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구 투여된다. 주사제는 단독으로, 또는 포도당액, 아미노산액 등과 같은 통상적인 주사 주입액과 혼합하여 정맥내 투여하거나, 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제는 직장내 투여된다.
상기 약제의 투여량은, 용법, 환자의 연령 및 성별, 질환의 정도 및 그 밖의 조건에 따라 적당하게 선택되며, 통상적으로 약 0.001 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중/일, 바람직하게는 0.001 내지 50 ㎎/㎏ 체중/일을 1회 내지 수회로 나누어 투여한다.
상기 투여량은 다양한 조건에 좌우되기 때문에, 상기 범위보다 적은 투여량으로 충분할 수도 있고, 상기 범위를 초과한 투여량이 필요할 수도 있다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 1, 2 또는 3종의 모노아민(즉, 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민)의 재흡수 저해 효과를 가진다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 시험관내 또는 생체외 실험에서, 모노아민에 대한 흡수 저해 작용을 갖는 공지된 화합물보다 유의적으로 강력한, 이들 3종의 모노아민 중 하나에 대한 흡수 저해 작용을 발현한다. 미세투석 연구에서, 본 발명의 피롤리딘 화합물은 또한, 모노아민에 대한 흡수 저해 작용을 갖는 공지된 화합물보다 유의적으로 강력한, 래트 뇌에서의 이들 3종의 모노아민 중 하나의 증가 효과를 발현한다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 공지된 항우울제보다 폭넓은 의학적 치료 스펙트럼을 가진다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 단기 투여로 충분한 치료 효과를 발현한다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 생물학적 이용가능성이 우수하고, 간에서의 대사 효소 억제 작용이 적고, 부작용이 적으며, 매우 안전하다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 항우울제 검색에 사용되는 마우스 강제 수영 시험/꼬리 현수 시험에서 강력한 작용을 발현한다. 본 발명의 피롤리딘 화합물은 또한 항우울제 검색에 사용되는 래트 강제 수영 시험에서 강력한 작용을 발현한다. 본 발명의 피롤리딘 화합물은 또한 항우울제 검색에 사용되는 레세르핀 유도성 저체온증 모델에서 강력한 작용을 발현한다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 또한 불안 또는 스트레스 관련 질환 모델인 마우스 대리석 매장 행동 시험 및 조건화된 공포 스트레스 모델에서 강력한 작용을 발현한다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 1, 2 또는 3종의 모노아민(즉, 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민)의 재흡수 저해 효과를 갖기 때문에, 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 신경전달에 의해 야기되는 다양한 장애의 치료에 효과적이다.
이러한 질환의 예에는 고혈압, 우울증(예를 들면, 주요 우울증, 양극성 1 장애, 양극성 2 장애, 혼재성 삽화, 감정 부전 장애, 급속 순환성 장애, 비정형 우울증, 계절성 정동 장애, 산후 우울증, 경미한 우울증, 재발성 단기 우울 장애, 난치성 우울증/만성 우울증, 이중 우울증, 알코올 유도성 기분 장애, 혼합형 불안 우울 장애; 쿠싱병, 갑상선 기능저하증, 부갑상선 기능항진증 증후군, 애디슨병, 무월경 및 젖분비 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌내출혈, 당뇨병, 만성 피로 증후군 및 암과 같은 각종 신체적 장애에 의해 유도되는 우울증; 중년기 우울증, 노년기 우울증, 어린이 및 청년기 우울증, 인터페론과 같은 의약품에 의해 유도되는 우울증), 적응 장애에 의해 유도되는 우울증, 적응 장애에 의해 유도되는 불안증, 각종 신체적 장애(예를 들면, 신경병증(두부 외상, 뇌 감염, 내이 손상), 심혈관 장애(심장 마비, 부정맥), 내분비 장애(부신 기능항진증, 악액질 안구돌출증), 호흡 곤란(천식, 만성 폐색성 폐질환))에 의해 유도되는 불안증, 일반화된 불안 장애, 공포증(광장 공포증, 사회 공포증 및 단순 공포증), 외상후 스트레스 증후군, 급성 스트레스 증후군, 회피성 인격 장애, 신체 변형 장애, 조루증, 식이 장애(예를 들면, 신경성 거식증 및 신경성 폭식증), 비만, 화학적 의존증(예를 들면, 알코올, 코카인, 헤로인, 페노바르비탈, 니코틴 및 벤조디아제핀에 대한 의존증), 군발성 두통, 편두통, 통증 장애, 알츠하이머병, 강박 장애, 공황 장애, 기억 장애(예를 들면, 치매, 기억상실 장애 및 노화에 따른 인지기능 저하(ARCD)), 파킨슨병(예를 들면, 파킨슨병에 의해 유도되는 치매, 신경이완제 유도성 파킨슨병, 지발성 운동장애), 내분비 장애(예를 들면, 고프로락틴혈증), 혈관 경련(특히, 대뇌 혈관계에서의 혈관 경련), 소뇌성 운동실조증, 위장관 장애(운동 및 분비 변화 포함), 정신분열증의 음성 증후군, 월경전 증후군, 섬유근통 증후군, 스트레스성 요실금, 투렛 증후군, 발모벽, 병적 도벽, 남성 발기부전, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 만성 발작성 반두통, 만성 피로, 탈력 발작, 수면 무호흡증 및 두통(맥관병증 관련)이 포함된다.
이하에 제제예, 참고예, 실시예 및 약리 시험예를 설명한다.
제제예 1
본 발명 화합물(100 g), 아비셀(상표명, 아사히 가세이(주) 제조) 40 g, 옥수수 전분 30 g 및 스테아르산마그네슘 2 g을 혼합 연마한 다음, 당의정용 10 ㎜ 직경 펀치를 사용하여 타정하였다. 얻어진 정제를 TC-5(상표명, 신에쯔 가가꾸 고교(주) 제조, 히드록시프로필메틸셀룰로오스) 10 g, 폴리에틸렌 글루콜 6000 3 g, 피마자유 40 g 및 적량의 에탄올을 포함하는 필름 코팅제를 사용하여 코팅하여, 상기 성분을 갖는 필름 코팅정을 제조하였다.
참고예 1
3-[(3,4-디클로로페닐)-(4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
수소화나트륨(0.19 g, 60 ％ 유성)을 디메틸술폭시드(DMSO) 10 ㎖에 첨가하고, 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 (3,4-디클로로페닐)-(4-플루오로페닐)아민 1.0 g을 첨가하고, 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 3-(톨루엔-4-술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.0 g을 함유하는 DMSO 용액을 서서히 첨가하고, 60 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하였다. 그 다음, 용액을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하였다. 감압하에 용리제 용매를 증류 제거하여, 유상의 갈색 3-[(3,4-디클로로페닐)-(4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.29 g을 얻었다.
Figure pat00023
참고예 2
3(S)-[(3,4-디클로로페닐)페닐아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
수소화나트륨(0.36 g, 60 ％ 유성)을 디메틸술폭시드(DMSO) 20 ㎖에 첨가하고, 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 3,4-디클로로페닐-페닐아민 2.0 g을 첨가하고, 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 3(R)-메탄술포닐옥시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.5 g을 함유하는 DMSO 용액을 서서히 첨가하고, 60 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가한 다음, 반응액을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하였다. 감압하에 용리제 용매를 증류 제거하여, 담갈색 무정형 고체의 3(S)-[(3,4-디클로로페닐)페닐아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.13 g을 얻었다.
Figure pat00024
참고예 3
((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-(3-플루오로페닐)아민의 합성
(S)-1-벤질피롤리딘-3-일아민 2.2 g(12.5 mmol), 3-브로모플루오로벤젠 2.2 g(12.5 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 0.31 g(0.51 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd(dba)2) 0.14 g(0.22 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 1.3 g(13.2 mmol)을 함유하는 톨루엔 용액을 질소 분위기하에 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 용액을 층으로 나누었다. 유기층을 물로 세정하고, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=20:1→1:1)로 정제하였다. 감압하에 용리제 용매를 증류 제거하여, 유상의 무색 ((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-(3-플루오로페닐)아민 3.0 g을 얻었다.
Figure pat00025
참고예 4
((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-페닐아민의 합성
(S)-1-벤질피롤리딘-3-일아민 및 브로모벤젠을 사용하여, 참고예 3과 동일한 방식으로 ((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-페닐아민을 합성하였다.
갈색 유상물
Figure pat00026
참고예 5
((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-(3-플루오로페닐)-(4-트리플루오로메틸페닐)아민의 합성
((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-(3-플루오로페닐)아민 0.7 g(2.6 mmol), 4-브로모벤조트리플루오라이드 0.59 g(2.6 mmol), BINAP 65 ㎎(0.1 mmol), 아세트산팔라듐 23 ㎎(0.1 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드 0.28 g(2.9 mmol)을 함유하는 톨루엔 용액을 질소 분위기하에 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 용액을 층으로 분리하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=20:1→10:1)로 정제하였다. 감압하에 용리제 용매를 증류 제거하여, 유상의 무색 ((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-(3-플루오로페닐)-(4-트리플루오로메틸페닐)아민 0.48 g을 얻었다.
Figure pat00027
참고예 6
3(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-아미노피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 5.0 g(27 mmol) 및 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠 5.7 g(27 mmol)을 함유하는 톨루엔 용액 50 ㎖에 BINAP 1.7 g(2.7 mmol), 아세트산팔라듐 0.30 g(1.3 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 3.5 g(36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 8시간 동안 가열 환류한 다음, 실온까지 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디에틸에테르로부터 재결정하여, 백색 분말의 3(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 4.76 g을 얻었다.
Figure pat00028
참고예 7
3(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-아미노피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 15.0 g(80.5 mmol) 및 2-클로로-1-플루오로-4-요오도벤젠 24.8 g(96.7 mmol)을 함유하는 이소프로필알코올 용액 50 ㎖에 요오드화구리(I) 1.54 g(8.1 mmol), 에틸렌글리콜 9.0 ㎖(10.1 mmol) 및 인산칼륨 34.2 g(161 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기하에 46시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여과지에 잔류한 물질을 아세트산에틸로 세정하고, 여과액을 세정액과 함께 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디에틸에테르로부터 재결정하여, 백색 분말의 3(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 15.9 g을 얻었다.
Figure pat00029
참고예 8
3(S)-(3-시아노페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-아미노피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.82 g(15 mmol) 및 3-브로모벤조니트릴 1.82 g(10 mmol)을 함유하는 톨루엔 용액(7 ㎖)에 BINAP 68.5 ㎎(0.11 mmol), 아세트산팔라듐 22.5 ㎎(0.1 mmol) 및 탄산세슘 3.91 g(12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 8시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하였다. 정제된 생성물을 감압하에 농축 건조하여, 담황색 분말의 3(S)-(3-시아노페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.56 g을 얻었다.
Figure pat00030
참고예 9
3(S)-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-아미노피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.20 g(1.1 mmol) 및 2-클로로-3-브로모아니솔 0.238 g(1.1 mmol)을 함유하는 톨루엔 용액 5 ㎖에 BINAP 67.0 ㎎(0.11 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 24 ㎎(0.027 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 144 ㎎(1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃에서 1시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1→3:1)로 정제하였다. 정제된 생성물을 감압하에 농축 건조하여, 담황색 무정형 고체의 3(S)-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.28 g을 얻었다.
Figure pat00031
참고예 10
3(S)-(4-메톡시페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.28 g을 함유하는 에탄올 용액 10 ㎖에 5 N 수산화나트륨 용액 0.2 ㎖ 및 10 ％ 팔라듐탄소 0.1 g을 첨가하였다. 실온 및 대기압(상압)에서 촉매 환원하였다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축 건조하여, 황색 무정형 고체의 3(S)-(4-메톡시페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.25 g을 얻었다.
Figure pat00032
참고예 11
3(S)-[비스-(3-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-아미노피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.0 g(5.3 mmol) 및 3-브로모-1-플루오로벤젠 2.3 g(13 mmol)을 함유하는 톨루엔 용액 10 ㎖에 트리-tert-부틸포스핀ㆍ테트라플루오로붕산염 32 ㎎(0.11 mmol), 아세트산팔라듐 24 ㎎(0.11 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 1.5 g(16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 8시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하였다. 정제된 생성물을 감압하에 농축 건조하여, 유상의 황색 3(S)-[비스-(3-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.56 g을 얻었다.
Figure pat00033
참고예 12
3(S)-[(3,4-디클로로페닐)-티아졸-2-일아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-(3,4-디클로로페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르20.0 g(60.4 mmol) 및 2-브로모티아졸 15.0 g(91.5 mmol)을 함유하는 톨루엔 용액 150 ㎖에 트리 tert-부틸포스핀ㆍ테트라플루오로붕산염 1.86 g(6.4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 2.88 g(3.15 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 11.6 g(120 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 9시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여과액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하였다. 정제된 생성물을 감압하에 농축 건조하여, 황색 분말의 3(S)-[(3,4-디클로로페닐)-티아졸-2-일-아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 7.94 g을 얻었다.
Figure pat00034
참고예 13
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.0 g(3.2 mmol) 및 3-브로모피리딘 0.75 g(4.75 mmol)을 함유하는 톨루엔 용액 10 ㎖에 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(XANTPHOS) 50 ㎎(0.09 mmol), 아세트산팔라듐 21.4 ㎎(0.10 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 11.6 g(120 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 9시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여과액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하였다. 정제된 생성물을 감압하에 농축하여, 유상의 담황색 3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일-아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.14 g을 얻었다.
Figure pat00035
참고예 14
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥실아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.60 g(1.9 mmol) 및 시클로헥사논 0.56 g(5.7 mmol)을 함유하는 아세트산 용액 3 ㎖을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 1.21 g(5.7 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하고, 반응액을 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하였다. 정제된 생성물로부터 감압하에 용매를 증류 제거하여, 유상의 무색 3-[(S)-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥실아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.24 g을 얻었다.
Figure pat00036
참고예 15
(S)-[(4-카르복시페닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(4-에톡시카르보닐페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.7 g(3.7 mmol)을 함유하는 에탄올 용액에 5 N 수산화나트륨 용액 6 ㎖를 첨가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 및 아세트산을 첨가하여 반응액을 산성으로 만들었다. 물로 3회 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 백색 분말의 3(S)-[(4-카르복시페닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.50 g을 얻었다.
Figure pat00037
참고예 16
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(4-메탄술포닐페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(4-메틸술파닐페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.45 g(1.0 mmol)을 함유하는 디클로로메탄 용액에 0 ℃에서 메타클로로과산화벤조산 0.54 g(3.1 mmol)을 첨가한 다음, 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 그 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1→1:1)로 정제하였다. 정제된 생성물로부터 감압하에 용매를 증류 제거하여, 유상의 담황색 3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(4-메탄술포닐페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.42 g을 얻었다.
Figure pat00038
참고예 17
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(6-시아노피리딘-2-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-[(6-브로모피리딘-2-일)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(500 ㎎, 1.06 mmol), 시안화아연(250 ㎎, 2.12 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(122 ㎎, 0.106 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF) 8 ㎖에 현탁한 다음, 질소 분위기하에 110 ℃에서 9시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 용액을 층으로 분리하였다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=6:1→3:1)로 정제하였다. 정제된 생성물로부터 감압하에 용매를 증류 제거하여, 유상의 무색 3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(6-시아노피리딘-2-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 398 ㎎을 얻었다.
Figure pat00039
참고예 18
3(S)-{(3-클로로-4-플루오로페닐)-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-[(5-브로모피리딘-2-일)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(300 ㎎, 0.64 mmol), 4-플루오로페닐붕산(98 ㎎, 0.7 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(23 ㎎, 0.02 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(0.83 ㎖)을 톨루엔(3 ㎖)에 첨가한 다음, 질소 분위기하에 100 ℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 반응액을 층으로 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하였다. 정제된 생성물로부터 감압하에 용매를 증류 제거하여, 백색 고체의 3(S)-{(3-클로로-4-플루오로페닐)-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 255 ㎎을 얻었다.
Figure pat00040
참고예 19
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(4-티오펜-3-일페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-[(4-브로모페닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 3-티오펜붕산을 사용하여, 참고예 9와 동일한 방식으로 3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(4-티오펜-3-일페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 합성하였다.
무색 유상물
Figure pat00041
참고예 20
(S)-{(3-클로로-4-플루오로페닐)-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-아미노}피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-[(6-브로모피리딘-2-일)-(3-클로로-4-플루오로페닐)-아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(200 ㎎, 0.43 mmol), 1-메틸피페라진(0.61 ㎖, 0.55 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(XANTPHOS, 12 ㎎, 0.02 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(9 ㎎, 0.01 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드(61 ㎎, 0.63 mmol)를 톨루엔(5 ㎖)에 첨가한 다음, 질소 분위기하에 100 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 생성된 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하였다. 정제된 생성물로부터 감압하에 용매를 증류 제거하여, 유상의 무색 (S)-{(3-클로로-4-플루오로페닐)-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피롤리딘-2-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 102 ㎎을 얻었다.
Figure pat00042
참고예 21
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(4-피페리딘-1-일페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-[(4-브로모페닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 피페라진을 사용하여, 참고예 11과 동일한 방식으로 3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(4-피페리딘-1-일페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 합성하였다.
무색 유상물
Figure pat00043
참고예 22
3(S)-[(3-클로로-4-시아노페닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.50 g, 1.6 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(0.30 g, 1.9 mmol)을 함유하는 톨루엔 무수물 용액에 비스(트리메틸실릴)아미드나트륨을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 1.45 ㎖(1.1 M)를 시린지를 사용하여 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 8시간 동안 가열 환류하고, 실온까지 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하였다. 정제된 생성물을 감압하에 농축 건조하여, 백색 무정형 고체의 3(S)-[(3-클로로-4-시아노페닐)-(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.56 g을 얻었다.
Figure pat00044
참고예 23
2-(4-클로로부톡시)피리딘의 합성
2-피리딘올(10 g, 105 mmol), 1-브로모-4-클로로부탄(36 ㎖, 315 mmol)을 함유하는 DMF 용액(110 ㎖)에 탄산칼륨(16 g, 116 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(300 ㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸(300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(300 ㎖)로 2회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하였다. 정제된 생성물을 감압하에 농축하여, 유상의 무색 2-(4-클로로부톡시)피리딘 3.32 g을 얻었다.
참고예 24
3(S)-[4-(피리딘-2-일옥시)부틸아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-아미노피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.93 g, 5.0 mmol), 2-(4-클로로부톡시)피리딘(0.93 g, 5.0 mmol), 탄산칼륨(0.83 g, 6.0 mmol) 및 요오드화나트륨(0.83 g, 5.5 mmol)을 아세토니트릴(20 ㎖)에 현탁하고, 24시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 물(50 ㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하였다. 정제된 생성물을 감압하에 농축하여, 유상의 무색 3(S)-[4-(피리딘-2-일옥시)부틸아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 372 ㎎을 얻었다.
Figure pat00045
참고예 25
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(3-클로로프로필)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(3 g, 9.5 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판(4.7 ㎖, 48 mmol) 및 탄산칼륨(1.97 g, 14.3 mmol)을 N-메틸피롤리돈(NMP, 15 ㎖)에 현탁한 다음, 100 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고, 정제된 생성물을 감압하에 농축하여, 유상의 무색 3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(3-클로로프로필)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.0 g을 얻었다.
Figure pat00046
참고예 26
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(3-디메틸아미노프로필)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(3-클로로프로필)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.5 g, 1.24 mmol), 50 ％ 디메틸아민 용액(1 ㎖) 및 요오드화나트륨(0.37 g, 2.5mmol)을 DMF(3 ㎖)에 현탁한 다음, 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제한 다음, 정제된 생성물을 감압하에 농축하여, 유상의 무색 3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(3-디메틸아미노프로필)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.36 g을 얻었다.
Figure pat00047
상기 참고예와 동일한 방식으로, 하기 표에 나타내는 화합물을 제조하였다.
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
Figure pat00054
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Figure pat00080
Figure pat00081
Figure pat00082
Figure pat00083
Figure pat00084
Figure pat00085
실시예 1
(3,4-디클로로페닐)페닐피롤리딘-3-일아민 이염산염의 합성
3-옥소피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.67 g) 및 (3,4-디클로로페닐)페닐아민(0.94 g)을 함유하는 아세트산 용액(15 ㎖)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 1.5 g을 첨가한 다음, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하고, 물로 세정한 다음, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하였다. 정제된 생성물로부터 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 1 N 염산-에탄올에 용해하고, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 농축 건조하여, 갈색 무정형 고체의 (3,4-디클로로페닐)페닐피롤리딘-3-일아민 이염산염 50 ㎎을 얻었다.
Figure pat00086
실시예 2
3(S)-(3,4-디클로로페닐)페닐피롤리딘-3-일아민 이염산염의 합성
3(S)-[(3,4-디클로로페닐)페닐아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.13 g)를 1 N 염산-에탄올에 용해하고, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 농축 건조하여, 갈색 무정형 고체의 3(S)-(3,4-디클로로페닐)페닐피롤리딘-3-일아민 염산염 0.11 g을 얻었다.
Figure pat00087
실시예 3
(3-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일-(4-트리플루오로메틸페닐)아민 이푸마르산염의 합성
((S)-1-벤질피롤리딘-3-일)-(3-플루오로페닐)-(4-트리플루오로메틸페닐)아민(0.48 g, 1.1 mmol)을 함유하는 1,2-디클로로메탄 용액(1 ㎖)에 클로로포름산 1-클로로에틸(0.82 g, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 3시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 잔사에 메탄올 5 ㎖를 첨가하고, 3시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올에 용해한 다음, 여기에 푸마르산(128 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하여 균일한 용액으로 하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 디클로로메탄을 첨가하여 석출된 결정을 여과 취출하고 건조하여, 담갈색 분말의 (3-플루오로페닐)-(S)-피롤리딘-3-일)-(4-트리플루오로메틸페닐)아민 이푸마르산염 0.24 g을 얻었다.
융점 144.0 내지 146.2 ℃.
실시예 4
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(4-메탄술포닐페닐)-(S)-피롤리딘-3-일아민 염산염의 합성
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(4-메탄술포닐페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.42 g, 0.9 mmol)를 4 N 염산/아세트산에틸에 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축 건조하여, 백색 분말의 (3-클로로-4-플루오로페닐)-(4-메탄술포닐페닐)-(S)-피롤리딘-3-일아민 염산염 0.35 g을 얻었다.
Figure pat00088
실시예 5
(3-클로로-4-플루오로페닐)-[4-(피리딘-2-일옥시)부틸]-(S)-피롤리딘-3-일아민 이푸마르산염의 합성
3(S)-[4-(피리딘-2-일옥시)부틸아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.2 g, 0.6 mmol) 및 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠(0.8 ㎖, 0.65mmol)을 함유하는 톨루엔 용액(4 ㎖)에 트리-tert-부틸포스핀·테트라플루오로붕산염(14 ㎎, 0.05 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(11 ㎎, 0.012 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(110 ㎎, 1.2 mmol)를 첨가하고, 질소 분위기하에 12시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축한 다음, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하였다. 정제된 생성물로부터 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 0.4 ㎖에 용해하고, 여기에 트리플루오로아세트산(0.06 ㎖, 0.8 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축한 후, 잔사를 HPLC로 정제하였다. 목적 분획을 수집한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 10 ％ 탄산칼륨 수용액을 첨가한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 농축하고, 잔사(에탄올 용액)에 푸마르산(8.1 ㎎)을 함유하는 에탄올 용액을 첨가하여 균일한 용액으로 하였다. 감압하에 농축한 후, 잔사에 물(3 ㎖)을 첨가한 다음 동결 건조하여, 백색 고체의 (3-클로로-4-플루오로페닐)-[4-(피리딘-2-일옥시)부틸]-(S)-피롤리딘-3-일-아민 이푸마르산염 19 ㎎을 얻었다.
Figure pat00089
실시예 6
(3-클로로-4-플루오로페닐)-(3-메틸술파닐프로필)-(S)-피롤리딘-3-일아민 염산염의 합성
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.60 g, 1.9 mmol) 및 3-메틸티오프로피온 알데히드(0.6 g, 5.7 mmol)를 함유하는 아세트산 용액(3 ㎖)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(0.81 g, 3.8 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄을 첨가하고, 반응액을 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 잔사를 1 N 염산-에탄올(10 ㎖)에 용해하고, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 농축 건조하여, 황색 무정형 고체의 (3-클로로-4-플루오로페닐)-(3-메틸술파닐프로필)-(S)-피롤리딘-3-일아민 염산염 0.16 g을 얻었다.
Figure pat00090
실시예 7
(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일-(S)-피롤리딘-3-일아민 이메탄술폰산염의 합성
3(S)-[(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일-아미노]피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(16.0 g, 41 mmol)를 함유하는 디클로로메탄 용액(100 ㎖)에 트리플루오로아세트산(20 ㎖)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 잔사를 알칼리성으로 만든 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하였다. 정제된 생성물로부터 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 함유하는 에탄올 용액에 메탄술폰산(9.2 g)을 첨가한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정하여, 백색 분말의 (3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-3-일-(S)-피롤리딘-3-일아민 이메탄술폰산염 16.9 g을 얻었다.
융점 194.0 내지 195.0 ℃.
상기 실시예와 동일한 방식으로, 해당 출발 화합물을 사용하여 하기 표에 나타내는 실시예 8 내지 1180의 화합물을 제조할 수 있다. 하기 표에서, 결정 형태, m.p.(융점), 염, 1H-NMR 및 MS(질량 스펙트럼)와 같은 물리적 성질을 갖는 화합물이 실제로 제조되었다.
Figure pat00091
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약리 시험 1
래트 뇌 시냅토솜으로의 세로토닌(5-HT) 흡수에 대한 시험 화합물의 저해 활성 측정
웅성 위스타 래트를 단두하여 뇌를 제거하고, 전두 피질을 해부하였다. 분리된 전두 피질을 중량으로서 20 부피의 0.32 M 수크로오스액 중에서 포터형 균질기로 균질화하였다. 균질 현탁액을 1000 g로 4 ℃에서 10분 동안 원심분리한 다음, 상청액을 20000 g로 4 ℃에서 20분 동안 원심분리하였다. 펠릿을 인큐베이션 완충액(10 mM 글루코오스, 145 mM 염화나트륨, 4.5 mM 염화칼륨, 1.2 mM 염화마그네슘 및 1.5 mM 염화칼슘을 함유하는 20 mM HEPES 완충액(pH 7.4))에 재현탁시켜, 조 시냅토솜 분획으로서 사용하였다.
흡수 반응 혼합물은 96웰 둥근 바닥 플레이트의 각 웰에, 파르길린(최종 농도 10 μM) 및 아스코르브산나트륨(최종 농도 0.2 ㎎/㎖)을 함유시킨 200 ㎕의 최종 부피로 현탁시켰다.
용매, 미표지된 5-HT 및 단계 희석한 시험 화합물을 각 웰에 첨가하고, 시냅토솜 분획을 최종 부피의 1/10 부피 첨가하였다. 37 ℃에서 10분 동안 프리인큐베이션한 후, 트리튬 표지된 5-HT 용액(최종 농도 8 nM)을 첨가하여 37 ℃에서 흡수를 개시하였다. 흡수는 96웰 유리 섬유 여과지 플레이트를 통해 진공 여과함으로써 10분 후에 중지시켰다. 여과지를 냉 생리 식염수로 세정하고, 충분히 건조시킨 후, 마이크로신트-O(퍼킨-엘머)를 첨가하여 여과지 위의 잔존 방사성을 측정하였다.
용매만을 첨가했을 때의 총 흡수 활성을 100 ％로 하고, 미표지된 5-HT(최종 농도 10 μM)를 첨가했을 때의 비특이적 흡수 활성을 0 ％로 하였다. 시험 화합물의 농도 및 그 저해 활성에 기초하여 50 ％ 저해 농도를 계산하였다. 표 160은 결과를 나타낸다.
Figure pat00212
약리 시험 2
래트 뇌 시냅토솜으로의 노르에피네프린(NE) 흡수에 대한 시험 화합물의 저해 활성 측정
웅성 위스타 래트를 단두하여 뇌를 제거하고, 해마를 해부하였다. 분리된 해마를 중량으로서 20 부피의 0.32 M 수크로오스액 중에서 포터형 균질기로 균질화하였다. 균질 현탁액을 1000 g로 4 ℃에서 10분 동안 원심분리한 다음, 상청액을 20000 g로 4 ℃에서 20분 동안 원심분리하였다. 펠릿을 인큐베이션 완충액(10 mM 글루코오스, 145 mM 염화나트륨, 4.5 mM 염화칼륨, 1.2 mM 염화마그네슘 및 1.5 mM 염화칼슘을 함유하는 20 mM HEPES 완충액(pH 7.4))에 재현탁시켜, 조 시냅토솜 분획으로서 사용하였다.
흡수 반응 혼합물은 96웰 둥근 바닥 플레이트의 각 웰에, 파르길린(최종 농도 10 μM) 및 아스코르브산나트륨(최종 농도 0.2 ㎎/㎖)을 함유시킨 200 ㎕의 최종 부피로 현탁시켰다.
용매, 미표지된 NE 및 단계 희석한 시험 화합물을 각 웰에 첨가하고, 시냅토솜 분획을 최종 부피의 1/10 부피 첨가하였다. 37 ℃에서 10분 동안 프리인큐베이션한 후, 트리튬 표지된 NE 용액(최종 농도 12 nM)을 첨가하여 37 ℃에서 흡수를 개시하였다. 흡수는 96웰 유리 섬유 여과지 플레이트를 통해 진공 여과함으로써 10분 후에 중지시켰다. 여과지를 냉 생리 식염수로 세정하고, 충분히 건조시킨 후, 마이크로신트-O(퍼킨-엘머)를 첨가하여 여과지 위의 잔존 방사성을 측정하였다.
용매만을 첨가했을 때의 총 흡수 활성을 100 ％로 하고, 미표지된 NE(최종 농도 10 μM)를 첨가했을 때의 비특이적 흡수 활성을 0 ％로 하였다. 시험 화합물의 농도 및 그 저해 활성에 기초하여 50 ％ 저해 농도를 계산하였다. 표 161은 결과를 나타낸다.
Figure pat00213
약리 시험 3
래트 뇌 시냅토솜으로의 도파민(DA) 흡수에 대한 시험 화합물의 저해 활성 측정
웅성 위스타 래트를 단두하여 뇌를 제거하고, 선조체를 해부하였다. 분리된 선조체를 중량으로서 20 부피의 0.32 M 수크로오스액 중에서 포터형 균질기로 균질화하였다. 균질 현탁액을 1000 g로 4 ℃에서 10분 동안 원심분리한 다음, 상청액을 20000 g로 4 ℃에서 20분 동안 원심분리하였다. 펠릿을 인큐베이션 완충액(10 mM 글루코오스, 145 mM 염화나트륨, 4.5 mM 염화칼륨, 1.2 mM 염화마그네슘 및 1.5 mM 염화칼슘을 함유하는 20 mM HEPES 완충액(pH 7.4))에 재현탁시켜, 조 시냅토솜 분획으로서 사용하였다.
흡수 반응 혼합물은 96웰 둥근 바닥 플레이트의 각 웰에, 파르길린(최종 농도 10 μM) 및 아스코르브산나트륨(최종 농도 0.2 ㎎/㎖)을 함유시킨 200 ㎕의 최종 부피로 현탁시켰다.
용매, 미표지된 DA 및 단계 희석한 시험 화합물을 각 웰에 첨가하고, 시냅토솜 분획을 최종 부피의 1/10 부피 첨가하였다. 37 ℃에서 10분 동안 프리인큐베이션한 후, 트리튬 표지된 DA 용액(최종 농도 2 nM)을 첨가하여 37 ℃에서 흡수를 개시하였다. 흡수는 96웰 유리 섬유 여과지 플레이트를 통해 진공 여과함으로써 10분 후에 중지시켰다. 여과지를 냉 생리 식염수로 세정하고, 충분히 건조시킨 후, 마이크로신트-O(퍼킨-엘머)를 첨가하여 여과지 위의 잔존 방사성을 측정하였다.
용매만을 첨가했을 때의 총 흡수 활성을 100 ％로 하고, 미표지된 DA(최종 농도 10 μM)를 첨가했을 때의 비특이적 흡수 활성을 0 ％로 하였다. 시험 화합물의 농도 및 그 저해 활성에 기초하여 50 ％ 저해 농도를 계산하였다. 표 162는 결과를 나타낸다.
Figure pat00214
약리 시험 4
강제 수영 시험
강제 수영 시험을 Porsolt, R.D. 등의 방법(Porsolt, R.D., et al., Behavioural despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn., 229, pp 327-336(1977))에 준하여 행하였다.
시험 화합물을 5 ％ 아라비아 고무/생리 식염수 용액(w/v)에 현탁한 다음, 웅성 ICR 마우스(클레아 재팬사(Clea Japan Inc.) 제공, 5 내지 6주령)에 경구 투여하였다. 투여 1시간 후, 마우스를 21 내지 25 ℃로 유지된 9.5 ㎝ 물을 함유하는 탱크에 넣었다. 그 다음, 마우스를 6분 동안 강제로 수영시켰다. 시험의 후반 4분 동안, 마우스가 움직이지 않은 시간(즉, 무동 시간)을 계측하였다. 무동 시간의 측정 및 분석은 SCANET MV-20 AQ 시스템(멜퀘스트사(Melquest Co., Ltd.)의 제품명)을 사용하여 행하였다.
이 실험에서, 시험 화합물 처리 동물은 무동 시간의 단축을 나타내었다. 그러므로, 시험 화합물이 항우울제로서 효과적임이 분명해졌다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 1>
    Figure pat00215

    식 중, R101및 R102는 각각 독립적으로 하기 기 (2) 내지 (86) 중 1개이고,
    (2) 피리딜기,
    (3) 벤조티에닐기,
    (4) 인돌릴기,
    (5) 2,3-디히드로-1H-인데닐기,
    (6) 나프틸기,
    (7) 벤조푸릴기,
    (8) 퀴놀릴기,
    (9) 티아졸릴기,
    (10) 피리미디닐기,
    (11) 피라지닐기,
    (12) 벤조티아졸릴기,
    (13) 티에노[3,2-b]피리딜기,
    (14) 티에닐기,
    (15) 시클로알킬기,
    (16) 테트라히드로피라닐기,
    (17) 피롤릴기,
    (18) 2,4-디히드로-1,3-벤조디옥시닐기,
    (19) 2,3-디히드로벤조푸릴기,
    (20) 9H-플루오레닐기,
    (21) 피라졸릴기,
    (22) 피리다지닐기,
    (23) 인돌리닐기,
    (24) 티에노[2,3-b]피리딜기,
    (25) 티에노[3,2-d]피리미디닐기,
    (26) 티에노[3,2-e]피리미디닐기,
    (27) 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜기,
    (28) 이소퀴놀릴기,
    (29) 2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사디닐기,
    (30) 퀴녹살리닐기,
    (31) 퀴나졸리닐기,
    (32) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기,
    (33) 시클로알킬 C1-6 알킬기,
    (34) C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기,
    (35) 아미노기 상에서 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노-치환 C1-6 알킬기,
    (36) 페녹시 C1-6 알킬기,
    (37) 피리딜옥시 C1-6 알킬기,
    (38) C2-6 알키닐기,
    (39) 페닐 C2-6 알케닐기,
    (40) 1,3-벤조디옥솔릴기,
    (41) 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐기,
    (42) 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세피닐기,
    (43) 디히드로피리딜기,
    (44) 1,2-디히드로퀴놀릴기,
    (45) 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기,
    (46) 벤즈옥사졸릴기,
    (47) 벤조이소티아졸릴기,
    (48) 인다졸릴기,
    (49) 벤조이미다졸릴기,
    (50) 이미다졸릴기,
    (51) 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 C1-6 알킬기,
    (52) 이미다조[1,2-a]피리딜 C1-6 알킬기,
    (53) 티아졸릴 C1-6 알킬기,
    (54) 테트라히드로피라닐 C1-6 알킬기,
    (55) 피페리딜 C1-6 알킬기,
    (56) 디페닐 C1-6 알콕시-치환 C1-6 알킬기,
    (57) C1-6 알콕시카르보닐-치환 C1-6 알킬기,
    (58) 페닐 C1-6 알콕시카르보닐-치환 C1-6 알킬기,
    (59) 히드록시-치환 C1-6 알킬기,
    (60) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기,
    (61) 카르복시 C1-6 알킬기,
    (62) 카르바모일기 상에서 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일-치환 C1-6 알킬기,
    (63) C2-6 알케닐기,
    (64) 모르폴리닐카르보닐 C1-6 알킬기,
    (65) 벤조일 C1-6 알킬기,
    (66) 페닐티오 C1-6 알킬기,
    (67) 나프틸티오 C1-6 알킬기,
    (68) 시클로알킬티오 C1-6 알킬기,
    (69) 피리딜티오 C1-6 알킬기,
    (70) 피리미디닐티오 C1-6 알킬기,
    (71) 푸릴티오 C1-6 알킬기,
    (72) 티에닐티오 C1-6 알킬기,
    (73) 1,3,4-티아디아졸릴티오 C1-6 알킬기,
    (74) 벤즈이미다졸릴티오 C1-6 알킬기,
    (75) 벤즈티아졸릴티오 C1-6 알킬기,
    (76) 테트라졸릴티오 C1-6 알킬기,
    (77) 벤즈옥사졸릴티오 C1-6 알킬기,
    (78) 티아졸릴티오 C1-6 알킬기,
    (79) 이미다졸릴티오 C1-6 알킬기,
    (80) 아미노기 상에서 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노-치환 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기,
    (81) 페닐-치환 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기,
    (82) 푸릴-치환 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기,
    (83) 피리딜-치환 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기,
    (84) 히드록시-치환 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기,
    (85) 페녹시-치환 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기 및
    (86) C1-6 알콕시카르보닐-치환 C1-6 알킬티오 C1-6 알킬기,
    기 (2) 내지 (32), (37), (39) 내지 (56), (64) 내지 (79), (81) 내지 (83) 및 (85)는 각각 시클로알킬, 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에 하기 (1-1) 내지 (1-37)로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 가질 수 있으며,
    (1-1) 할로겐 원자,
    (1-2) 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬티오기,
    (1-3) 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
    (1-4) 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
    (1-5) 니트로기,
    (1-6) C1-6 알콕시카르보닐기,
    (1-7) 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기,
    (1-8) C1-6 알킬술포닐기,
    (1-9) 시아노기,
    (1-10) 카르복시기,
    (1-11) 히드록시기,
    (1-12) 티에닐기,
    (1-13) 옥사졸릴기,
    (1-14) 나프틸기,
    (1-15) 벤조일기,
    (1-16) 페닐 고리 상에서 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페녹시기,
    (1-17) 페닐 C1-6 알콕시기,
    (1-18) C1-6 알카노일기,
    (1-19) 페닐 고리 상에서 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 시아노기, C1-6 알카노일기 및 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기,
    (1-20) 페닐 C1-6 알킬기,
    (1-21) 시아노 C1-6 알킬기,
    (1-22) 헤테로시클릭기가 헤테로시클릭 고리 상에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기-치환 술포닐기,
    (1-23) 티아졸 고리 상에서 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 티아졸릴기,
    (1-24) 이미다졸릴기,
    (1-25) 아미노기 상에서 1 또는 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노 C1-6 알킬기,
    (1-26) 피롤리디닐 C1-6 알콕시기,
    (1-27) 이속사졸릴기,
    (1-28) 시클로알킬카르보닐기,
    (1-29) 나프틸옥시기,
    (1-30) 피리딜기,
    (1-31) 푸릴기,
    (1-32) 페닐티오기,
    (1-33) 옥소기,
    (1-34) 카르바모일기,
    (1-35) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 옥소기; C1-6 알킬기; C1-6 알카노일기; 페닐 C1-6 알킬기; 페닐 고리 상에서 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 구성원으로 치환될 수 있는 페닐기; 및 피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 5 내지 7-원 포화 헤테로시클릭기,
    (1-36) 옥시도기 및
    (1-37) C1-6 알콕시도기.
  2. 제1항에 있어서, R101이
    (3) 벤조티에닐기,
    (4) 인돌릴기,
    (5) 2,3-디히드로-1H-인데닐기,
    (6) 나프틸기,
    (7) 벤조푸릴기,
    (8) 퀴놀릴기,
    (12) 벤조티아졸릴기,
    (18) 2,4-디히드로-1,3-벤조디옥시닐기,
    (19) 2,3-디히드로벤조푸릴기,
    (20) 9H-플루오레닐기,
    (23) 인돌리닐기,
    (28) 이소퀴놀릴기,
    (29) 2,3-디히드로-1,4-벤즈옥사디닐기,
    (30) 퀴녹살리닐기,
    (31) 퀴나졸리닐기,
    (32) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기,
    (40) 1,3-벤조디옥솔릴기,
    (41) 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐기,
    (42) 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세피닐기,
    (44) 1,2-디히드로퀴놀릴기,
    (45) 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기,
    (46) 벤즈옥사졸릴기,
    (47) 벤조이소티아졸릴기,
    (48) 인다졸릴기 또는
    (49) 벤조이미다졸릴기이고,
    이들은 각각 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에 제1항에 정의된 바와 같은 기 (1-1) 내지 (1-37)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는, 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, R101이
    (3) (1-1) 할로겐 원자 및 (1-3) 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 벤조티에닐기인, 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, R102가
    (2) 피리딜기,
    (9) 티아졸릴기,
    (10) 피리미디닐기,
    (11) 피라지닐기,
    (14) 티에닐기,
    (48) 인다졸릴기,
    (59) 히드록시-치환 C1-6 알킬기 또는
    (60) C1-6 알콕시 C1-6 알킬기이고,
    기 (2), (9), (10), (11), (14) 및 (48)은 각각 방향족 또는 헤테로시클릭 고리 상에 제1항에 정의된 바와 같은 기 (1-1) 내지 (1-37)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는, 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    벤조[b]티오펜-6-일-(S)-피롤리딘-3-일티오펜-3-일아민 및
    벤조[b]티오펜-5-일-(S)-피롤리딘-3-일티오펜-3-일아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 기재된 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는, 고혈압; 우울증; 불안 장애; 공포증; 외상후 스트레스 증후군; 급성 스트레스 증후군; 회피성 인격 장애; 신체 변형 장애; 조루증; 식이 장애; 비만; 알코올, 코카인, 헤로인, 페노바르비탈, 니코틴 및 벤조디아제핀에 대한 화학적 의존증; 군발성 두통; 편두통; 통증 장애; 알츠하이머병; 강박 장애; 공황 장애; 기억 장애; 파킨슨병; 내분비 장애; 혈관 경련; 소뇌성 운동실조증; 위장관 장애; 정신분열증의 음성 증후군; 월경전 증후군; 섬유근통 증후군; 스트레스성 요실금; 투렛 증후군; 발모벽; 병적 도벽; 남성 발기부전; 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD); 만성 발작성 반두통; 만성 피로; 탈력 발작; 수면 무호흡증 및 두통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 신경전달에 의해 야기되는 장애의 예방 및/또는 치료제.
  7. 제6항에 있어서, 장애가 주요 우울증; 양극성 1 장애; 양극성 2 장애; 혼재성 삽화; 감정 부전 장애; 급속 순환성 장애; 비정형 우울증; 계절성 정동 장애; 산후 우울증; 경미한 우울증; 재발성 단기 우울 장애; 난치성 우울증/만성 우울증; 이중 우울증; 알코올 유도성 기분 장애; 혼합형 불안 우울 장애; 쿠싱병, 갑상선 기능저하증, 부갑상선 기능항진증 증후군, 애디슨병, 무월경 및 젖분비 증후군, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌내출혈, 당뇨병, 만성 피로 증후군 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 각종 신체적 장애에 의해 유도되는 우울증; 중년기 우울증; 노년기 우울증; 어린이 및 청년기 우울증; 인터페론에 의해 유도되는 우울증; 적응 장애에 의해 유도되는 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 우울증; 및 적응 장애에 의해 유도되는 불안증, 및 두부 외상, 뇌 감염 및 내이 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경병증에 의해 유도되는 불안증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불안증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 예방 및/또는 치료제.
  8. 하기 화학식 2의 화합물에 제거 반응을 가하여 아미노 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 2>
    Figure pat00216

    식 중, R101 및 R102는 앞서 제1항에 정의된 바와 같고, R112는 아미노 보호기이다.
    <화학식 1>
    Figure pat00217

    식 중, R101 및 R102는 앞서 제1항에 정의된 바와 같다.
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