BRPI0610279A2 - compostos de 3-aminopirrolidina n, n-substituìda úteis como inibidores de reabsorção de monoaminas - Google Patents

compostos de 3-aminopirrolidina n, n-substituìda úteis como inibidores de reabsorção de monoaminas Download PDF

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BRPI0610279A2
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Muneaki Kurimura
Shinichi Taira
Takahiro Tomoyasu
Nobuaki Ito
Kuninori Tai
Noriaki Takemura
Takayuki Matsuzaki
Yasuhiro Menjo
Shin Miyamura
Yohji Sakurai
Akihito Watanabe
Yasuyo Sakata
Takumi Masumoto
Kohei Akazawa
Haruhiko Sugino
Naoki Amada
Satoshi Ohashi
Tomoichi Shinohara
Hirofumi Sasaki
Chisako Morita
Junko Yamashita
Satoko Nakajima
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Abstract

A presente invenção refere-se a um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal do mesmo, em que R101 e R102 são cada um, independentemente, um grupo fenila ou um grupo piridila, o grupo fenila ou o grupo piridila pode ter um ou mais substituintes selecionados de átomos de halogênio e grupos alquila inferior opcionalmente substituidos com um ou mais átomos de halogênio, etc. O composto pirrolidina ou um sal do mesmo da presente invenção é utilizável para produzir uma preparação farmacêutica possuindo um espectro terapêutico mais amplo e sendo capaz de exibir efeitos terapêuticos suficientes após administração em curto prazo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DE 3-AMINOPIRROLIDINA N,N-SUBSTITUÍDA ÚTEIS COMO INIBI-DORES DE REABSORÇÃO DE MONOAMINAS".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um composto de pirrolidina.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Três tipos de monoaminas, conhecidas como serotonina, norepi-nefrina e dopamina atuam como neurotransmissores nos organismos. Por-tanto, as substâncias farmacêuticas possuindo um efeito inibidor de reabsor-ção da monoamina são amplamente usadas como substâncias terapêuticaspara doenças dos sistemas nervoso central e periférico.
Muitas das substâncias farmacêuticas empregadas atualmentepara tratamento da depressão inibem seletivamente a reabsorção de norepi-nefrina ou serotonina. Exemplos de tais substâncias farmacêuticas incluemimipramina (um antidepressivo de primeira geração), maprotilina (um antide-pressivo de segunda geração), inibidores de absorção de serotonina seleti-vos, tais como, fluoxetina (SSRI, antidepressivos de terceira geração), inibi-dores de reabsorção de serotonina e/ou norepinefrina, tais como, venlafaxi-na (SNRI, antidepressivos de quarta geração) e similares (vide Sadanori Mi-ura, Rinshoseishinyakuri (Japanese Journal of Clinicai Psychopharmaco-logy), 2000, 3: 311-318).
Contudo, há um tempo de espera de pelo menos três semanaspara que essas substâncias farmacêuticas exibam seus efeitos terapêuticose adicionalmente, essas substâncias farmacêuticas falham ao exibir efeitossuficientes em cerca de 30% dos pacientes que sofrem de depressão (videPhil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 2001, 375: 31-40).
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um objetivo da invenção é a provisão de uma preparação far-macêutica possuindo um espectro terapêutico mais amplo que o dos antide-pressivos conhecidos e que seja capaz de exibir efeitos terapêuticos sufici-entes após administração de curto prazo.
Os presentes inventores realizaram uma pesquisa extensiva pa-ra chegar ao objetivo acima e verificaram que um composto de pirrolidinarepresentado pela fórmula (1) a seguir pode ser usado para produzir tal pre-paração farmacêutica desejada. A presente invenção foi realizada com basenessa verificação.
A presente invenção prove um composto de pirrolidina, umacomposição compreendendo o composto, um agente compreendendo ocomposto, um emprego do composto, um método para tratamento de umdistúrbio e um processo para produção do composto, conforme descrito nositens 1 a 14 a seguir.
Item 1. Um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1):
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal do mesmo,
onde R101 e R102 são cada um, independentemente, um dos seguintes gru-pos (1) a (86):
(I) um grupo fenila,
(2) um grupo piridila,
(3) um grupo benzotienila,
(4) um grupo indolila,
(5) um grupo 2,3-diidro-1H-indenila,
(6) um grupo naftila,
(7) um grupo benzofurila,
(8) um grupo quinolila,
(9) um grupo tiazolila,
(10) um grupo pirimidinila,
(II) um grupo pirazinila,
(12) um grupo benzotiazolila,
(13) um grupo tieno[3,2-b]piridila,
(14) um grupo tienila,(15) um grupo cicloalquila,
(16) um grupo tetraidropiranila,
(17) um grupo pirrolila,
(18) um grupo 2,4-diidro-1,3-benzodioxinila,
(19) um grupo 2,3-diidrobenzofurila,
(20) um grupo 9H-fluorenila,
(21) um grupo pirazolila,
(22) um grupo piridazinila,
(23) um grupo indolinila,
(24) um grupo tieno[2,3-b]piridila,
(25) um grupo tieno[3,2-d]pirimidinila,
(26) um grupo tieno[3,2-e]pirimidinila,
(27) um grupo 1 H-pirazol[3,4-b]piridila,
(28) um grupo isoquinolila,
(29) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzoxadinila,
(30) um grupo quinoxalinila,
(31) um grupo quinazolinila,
(32) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila,
(33) um grupo cicloalquil alquila inferior,
(34) um grupo alquiltio inferior alquila inferior,
(35) um grupo alquila inferior substituído com amino opcionalmente substitu-ído com um ou dois grupos alquila inferior no grupo amino,
(36) um grupo fenóxi alquila inferior,
(37) um grupo piridilóxi alquila inferior,
(38) um grupo alquinila inferior,
(39) um grupo fenil alquenila inferior,
(40) um grupo 1,3-benzodioxolila,
(41) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila,
(42) um grupo 3,4-diidro-1,5-benzodioxepinila,
(43) um grupo diidropiridila,
(44) um grupo 1,2-diidroquinolila,
(45) um grupo 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila,(46) um grupo benzoxazolila,
(47) um grupo benzoisotiazolila,
(48) um grupo indazolila,
(50) um grupo imidazolila,
(51) um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftil alquila inferior,
(52) um grupo imidazo[1,2-a]piridil alquila inferior,
(53) um grupo tiazolil alquila inferior,
(54) um grupo tetraidropiranil alquila inferior,
(55) um grupo piperidil alquila inferior,
(56) um grupo alquila inferior substituído com difenil alcóxi inferior,
(57) um grupo alquila inferior substituído com alcoxicarbonila inferior,
(58) um grupo alquila inferior substituído com fenil alcoxicarbonila inferior,
(59) um grupo alquila inferior substituído com hidróxi,
(60) um grupo alcóxi inferior alquila inferior,
(61) um grupo carbóxi alquila inferior,
(62) um grupo alquila inferior substituído com carbamoila, opcionalmentesubstituído com um ou dois grupos alquila inferior no grupo carbamoila,
(63) um grupo alquenila inferior,
(64) um grupo morfolinilcarbonil alquila inferior,
(65) um grupo benzoil alquila inferior,
(66) um grupo feniltio alquila inferior,
(67) um grupo naftiltio alquila inferior,
(68) um grupo cicloalquiltio alquila inferior,
(69) um grupo piridiltio alquila inferior,
(70) um grupo pirimidiniltio alquila inferior,
(71) um grupo furiltio alquila inferior,
(72) um grupo tieniltio alquila inferior,
(73) um grupo 1,3,4-tiadiazoliltio alquila inferior,
(74) um grupo benzimidazoliltio alquila inferior,
(75) um grupo benztiazoliltio alquila inferior,
(76) um grupo tetrazoliltio alquila inferior,(77) um grupo benzoxazoliltio alquila inferior,
(78) um grupo tiazoliltio alquila inferior,
(79) um grupo imidazoliltio alquila inferior,
(80) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com amino opcio-nalmente substituído com um ou dois grupos alquila inferior no grupo amino,
(81) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com fenila,
(82) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com furila,
(83) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com piridila,
(84) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com hidróxi,
(85) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com fenóxi, e
(86) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com alcoxicarbonilainferior,
e cada um dos grupos (1) a (32), (37), (39) a (56), (64) a (79), (81) a (83) e
(85) podem ter um ou mais substituintes selecionados dos que se seguem
(1-1) a (1-37) no anel cicloalquila, aromático ou heterocíclico:
(1-1) átomos de halogênio,
(1-2) grupos alquiltio inferior opcionalmente substituídos com um ou maisátomos de halogênio,
(1-3) grupos alquila inferior opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogênio,
(1-4) grupos alcóxi inferior opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogênio,
(1-5) grupo nitro,
(1-6) grupos alcoxicarbonila inferior,
(1-7) grupos amino opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alqui-la inferior,
(1-8) grupos alquilsulfonila inferior,
(1-9) grupo ciano,
(1-10) grupo carbóxi,
(1-11) grupo hidróxi,
(1-12) grupos tienila,
(1-13) grupos oxazolila,(1-14) grupos naftila,(1-15) grupo benzoila,
(1-16) grupos fenóxi opcionalmente substituídos com um a três átomos dehalogênio no anel fenila,
(1-17) grupos fenil alcóxi inferior,(1-18) grupos alcanoila inferior,
(1-19) grupos fenila opcionalmente substituídos no anel fenila com um a cin-co substituintes selecionados do grupo consistindo em átomos de halogênio,grupos alcóxi inferior, grupo ciano, grupos alcóxi inferior e grupos alquila in-ferior,
(1-20) grupos fenil alquila inferior,(1 -21) grupos ciano alquila inferior,
(1-22) grupos sulfonila substituídos com grupo heterocíclico saturado de 5 a7 elementos, o grupo heterocíclico contendo no anel heterocíclico um a doisheteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio eenxofre,
(1-23) grupos tiazolila opcionalmente substituídos com um ou dois gruposalquila inferior no anel tiazol,
(1-24) grupos imidazolila,
(1-25) grupos amino alquila inferior opcionalmente substituídos com um oudois grupos alquila inferior no grupo amino,
(1-26) grupos pirrolidinila alcóxi inferior,
(1-27) grupos isoxazolila,
(1-28) grupos cicloalquilcarbonila,
(1-29) grupos naftilóxi,
(1-30) grupos piridila,
(1-31) grupos furila,
(1-32) grupo feniltio,
(1-33) grupo oxo,
(1-34) grupo carbamoila,
(1-35) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos contendo um oudois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, o grupo heterocíclico sendo substituído opcionalmente comum a três substituintes selecionados do grupo consistindo no grupo oxo;grupos alquila inferior; grupos alcanoila inferior; grupos fenil alquila inferior;grupos fenila opcionalmente substituídos no anel fenila com um a três ele-mentos selecionados do grupo consistindo em átomos de halogênio e gru-pos alcóxi inferiores; e grupos piridila,
(1-36) grupo oxido e(1-37) grupos alcóxido inferior,
contanto que R101 e R102 não sejam simultaneamente fenila não substituída.Item 2. Um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal do mes-mo de acordo com o item 1, onde:
R101é:
(1) um grupo fenila,(3) um grupo benzotienila,
(4) um grupo indolila,
(5) um grupo 2,3-diidro-1 H-indenila,
(6) um grupo naftila,
(7) um grupo benzofurila,
(8) um grupo quinolila,
(12) um grupo benzotiazolila,
(18) um grupo 2,4-diidro-1,3-benzodioxinila,
(19) um grupo 2,3-diidrobenzofurila,
(20) um grupo 9H-fluorenila,(23) um grupo indolinila,
(28) um grupo isoquinolila,
(29) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzoxadinila,
(30) um grupo quinoxalinila,
(31) um grupo quinazolinila,
(32) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila,
(40) um grupo 1,3-benzodioxolila,
(41) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila,
(42) um grupo 3,4-diidro-1,5-benzodioxepinila,(44) um grupo 1,2-diidroquinolila,
(45) um grupo 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila,
(46) um grupo benzoxazolila,
(47) um grupo benzoisotiazolila,
(48) um grupo indazolila ou
(49) um grupo benzoimidazolila,
e cada um dos quais pode ter no anel aromatico ou heterocíclico um a trêssubstituintes selecionados dos grupos (1-1) a (1-37) conforme definido noitem 1.
Item 3. Um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal do mes-mo de acordo com o item 2, onde:R101é:
(1) um grupo fenila ou
(3) um grupo benzotienila,
e cada um dos quais pode ter no anel aromatico ou heterocíclico um a trêssubstituintes selecionados do grupo consistindo èm (1-1) átomos de halogê-nio e (1-3) grupos alquila inferior opcionalmente substituídos com um a trêsátomos de halogênio.
Item 4. Um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal do mes-mo de acordo com o item 3, onde:
R102é
(1) um grupo fenila,
(2) um grupo piridila,
(9) um grupo tiazolila,
(10) um grupo pirimidinila,
(11) um grupo pirazinila
(14) um grupo tienila,
(48) um grupo indazolila,
(59) um grupo alquila inferior substituído com hidroxila ou
(60) um grupo alcóxi inferior alquila inferior,
e cada um dos grupos (1),(2), (9), (10), (11), (14) e (48) pode ter no anel a-romático ou heterocíclico um a três substituintes selecionados dos grupos (1-1) a (1-37) conforme definido no item 1.
Item 5. Composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal do mesmode acordo com o item 4, onde:
R101 é:
um grupo monoalofenila, um grupo dialofenila ou um grupo fenila substituídocom um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior,
R102 é:
(1) um grupo fenila,
(2) um grupo piridila,
(9) um grupo tiazolila,
(10) um grupo pirimidinila,
(11) um grupo pirazinila, ou(14) um grupo tienila,
(48) um grupo indazolila,
(59) um grupo alquila inferior substituído com hidroxila ou(60) um grupo alcóxi inferior alquila inferior,
e cada um dos grupos (1),(2), (9), (10), (11), (14) e (48)pode ter no anel aromático ou heterocíclico um ou dois substituintes selecio-nados do grupo consistindo em (1-1) átomos de halogênio, (1-3) grupos al-quila inferior opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogê-nio, e (1-9) grupo ciano.
Item 6. Um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal do mes-mo de acordo com o item 5, selecionado do grupo consistindo em:
(4-clorofenil)fenil-(S)-pÍrrolidin-3-ilamina,
(4-fluorfenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3,4-difluorfenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina,bis-(4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3,4-difluorfenil)-(4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-il-p-tolilamina,
4-[(S)-(4-flúor-3-metilfenil)pirrolidin-3-ilamino]-benzonitrila,bis-(3-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina,(4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina,(3,4-diclorofenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina,(3,4-diclorofenil)pirimidin-5-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)pirazin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(5-cloropiridin-2-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(6-fluorpiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3,4-diclorofenil)piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-f luorfenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(5-fluorpiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(4-flúor-3-metilfenil)-(5-fluorpiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,2- [(S)-(3-cloro-4-fluorfenil)pirrolidin-3-ilamino]etanol,1-[(S)-(3-cloro-4-fluorfenil)pirrolidin-3-ilamino]-2-metil-propan-2-ol,(3-cloro-4-fluorfenil)-(2-metoxietil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,3- [(S)-(3-cloro-4-fluorfenil)pirrolidin-3-ilamino]-propan-1-ol,(3-cloro-4-fluorfenil)-(3-metoxipropil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluor1enil)-(1-metil-1H-indazol-5-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,benzo[b]tiofen-6-il-(S)-pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina, ebenzo[b]tiofen-5-il-(S)-pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina.
Item 7. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto depirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal do mesmo de acordo com o item1, como um ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável.Item 8. Um agente profilático e/ou terapêutico para distúrbios causados porneurotransmissão reduzida de serotonina, norepinefrina ou dopamina, com-preendendo como ingrediente ativo, um composto de pirrolidina da FórmulaGeral (1) ou um sal do mesmo de acordo com o item 1.
Item 9. Um agente profilático e/ou terapêutico de acordo com oitem 8, onde o distúrbio é selecionado do grupo consistindo em hipertensão;depressão; distúrbios de ansiedade; medo; síndrome de estresse pós-traumático; síndrome de estresse; síndrome de estresse agudo, distúrbio dapersonalidade esquiva, distúrbio dismórfico corporal; ejaculação precoce;distúrbios alimentares; obesidade; dependências químicas de álcool, cocaí-na, heroína, fenobarbital, nicotina e benzodiazepinas; cefaléia em salvas;enxaqueca; distúrbio de dor; doença de Alzheimer; distúrbios obsessivos-compulsivos; distúrbios do pânico; distúrbios da memória; mal de Parkinson;distúrbios endócrinos; espasmo vascular; ataxia cerebelar; distúrbios do tratogastrointestinal; síndrome negativa de esquizofrenia; síndrome pré-menstrual; síndrome de fibromialgina; incontinência por estresse; síndromede Tourette; tricotilomania; cleptomania; impotência masculina; distúrbio dehiperatividade-déficit de atenção (ADHD); hemicrania paroxística crônica;fadiga crônica; cataplexia; síndrome de apnéia do sono e dor de cabeça.
Item 10. Um agente profilático e/ou terapêutico de acordo com o item 8, on-de o distúrbio é selecionado do grupo consistindo em:depressões selecionadas do grupo consistindo em depressão maior; distúr-bio bipolar 1; distúrbio bipolar 2; episódio misto; distúrbios distímicos, mu-dança rápida de humor no distúrbio bipolar; depressão atípica; distúrbiosafetivos sazonais; depressão pós-parto; depressão menor; distúrbio depres-sivo breve recorrente; depressão intratável/depressão crônica; depressãodupla; distúrbios de humor induzidos pelo álcool; distúrbios mistos de ansie-dade e depressão; depressões induzidas por vários distúrbios físicos sele-cionados do grupo consistindo em doença de Cushing, hipotiroidismo, sín-drome de hiperparatiroidismo, doença de Addison, amenorréia e síndromede lactação, doença de Parkinson, mal de Alzheimer, sangramento intrace-rebral, diabetes, síndrome de fadiga crônica e cânceres; depressão da meiaidade; depressão senil; depressão de crianças e adolescentes; depressãoinduzida por interíerons; depressão induzida por distúrbio de ajustamento; eansiedades selecionadas do grupo consistindo em ansiedade induzida pordistúrbio de ajustamento e ansiedade induzida por neuropatia selecionadado grupo consistindo em trauma craniano, infecção cerebral e lesão do ouvi-do interno.
Item 11. Uso de um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um saldo mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 como um fármaco.
Item 12. Uso de um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um saldo mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 como um inibidor dereabsorção de serotonina e/ou um inibidor de reabsorção de norepinefrinae/ou um inibidor de reabsorção de dopamina.
Item 13. Método para tratar ou prevenir distúrbios causados por neurotrans-missão reduzida de serotonina, norepinefrina ou dopamina, compreendendoadministração de um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um saldo mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 a um serhumano ou animal.
Item 14. Processo para produção de um composto de pirrolidina da FórmulaGeral (1):
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou um sal do mesmo, onde R101 e R102 são definidos acima no item 1,o processo compreendendo:
(1) sujeição de um composto da Fórmula Geral (2)
<formula>formula see original document page 13</formula>
onde R101 e R102 são conforme definido no item 1 e R112 é um grupo de pro-teção amino, a uma reação de eliminação para remover o grupo de proteção amino.
Concretizações preferidas do composto de pirrolidina (1) incluemos compostos representados pela Fórmula Geral (1):e sais dos mesmos,onde R101 é:1) um grupo fenila,
3) um grupo benzotienila,
4) um grupo indolila,
5) um grupo 2,3-diidro-IH-indenila,
6) um grupo naftila,
7) um grupo benzofurila,
8) um grupo quinolila, 12) um grupo benzotiazolila,
18) um grupo 2,4-diidro-1,3-benzodioxinila,
19) um grupo 2,3-diidrobenzofurila,
20) um grupo 9H-fluorenila,
23) um grupo indolinila,
28) um grupo isoquinolila,
29) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzoxadinila,
30) um grupo quinoxalinila,
31) um grupo quinazolinila,
32) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila,
40) um grupo 1,3-benzodioxolila,
41) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila,
42) um grupo 3,4-diidro-1,5-benzodioxepinila,
44) um grupo 1,2-diidroquinolila,
45) um grupo 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila,
46) um grupo benzoxazolila,
47) um grupo benzoisotiazolila,
48) um grupo indazolila ou
49) um grupo benzoimidazolila,e cada um dos quais pode ter no anel aromático ou heterocíclico um a cinco(preferivelmente um a três) substituintes selecionados dos grupos (1-1) a (1-37):
(1 -1) átomos de halogênio,
(1-2) grupos alquiltio inferior opcionalmente substituídos com um ou mais(preferivelmente um a três) átomos de halogênio,
(1-3) grupos alquila inferior opcionalmente substituídos com um ou mais(preferivelmente um a três) átomos de halogênio,
(1-4) grupos alcóxi inferior opcionalmente substituídos com um ou mais (pre-ferivelmente um a quatro) átomos de halogênio,
(1-5) grupo nitro,
(1 -6) grupos alcoxicarbonila inferior,
(1-7) grupos amino opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alqui-la inferior,
(1-8) grupos alquilsulfonila inferior,
(1-9) grupo ciano,
(1-10) grupo carbóxi,
(1-11) grupo hidróxi,
(1-12) grupos tienila,
(1-13) grupos oxazolila,
(1-14) grupos naftila,
(1-15) grupo benzoila,
(1-16) grupos fenóxi opcionalmente substituídos com um a três átomos dehalogênio no anel fenila,
(1-17) grupos fenil alcóxi inferior,
(1-18) grupos alcanoila inferior,
(1-19) grupos fenila opcionalmente substituídos no anel fenila com um a cin-co (preferivelmente um a três) substituintes selecionados do grupo consistin-do em átomos de halogênio, grupos alcóxi inferior, grupo ciano, grupos alcó-xi inferior e grupos alquila inferior,(1-20) grupos fenil alquila inferior,(1-21) grupos ciano alquila inferior,(1-22) grupos sulfonila substituídos com grupo heterocíclico saturado de 5 a7 elementos, o grupo heterocíclico contendo no anel heterocíclico um oudois átomos de nitrogênio (preferivelmente piperidilsulfonila),(1-23) grupos tiazolila opcionalmente substituídos com um ou dois gruposalquila inferior no anel tiazol,
(1-24) grupos imidazolila,
(1-25) grupos amino alquila inferior opcionalmente substituídos com um oudois grupos alquila inferior no grupo amino,
(1-26) grupos pirrolidinila alcóxi inferior,
(1-27) grupos isoxazolila,
(1-28) grupos cicloalquilcarbonila,
(1-29) grupos naftilóxi,
(1-30) grupos piridila,
(1-31) grupos furila,
(1-32) grupo feniltio,
(1-33) grupo oxo,
(1-34) grupo carbamoila,
(1-35) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos contendo um oudois átomos de nitrogênio (preferivelmente pirrolidinila, piperazinila ou pipe-ridila), o grupo heterocíclico sendo substituído opcionalmente com um a trêssubstituintes selecionados do grupo consistindo no grupo oxo; grupos alquilainferior; grupos alcanoila inferior; grupos fenil alquila inferior; grupos fenilaopcionalmente substituídos com um a três elementos selecionados do grupoconsistindo em átomos de halogênio e grupos alcóxi inferiores; e grupos piri-dila,
(1-36) grupo oxido e
(1-37) grupos alcóxido inferior,
contanto que R101 e R102 não sejam simultaneamente fenila não substituída.
Concretizações mais preferidas do composto de pirrolidina (1) incluem com-postos representados pela Fórmula Geral (1):<formula>formula see original document page 17</formula>
e sais dos mesmos;
onde R101 é
(1) um grupo fenila ou
(3) um grupo benzotienila,
e cada um dos quais pode ter no anel aromático ou heterocíclico um ou doissubstituintes selecionados do grupo consistindo em (1-1) átomos de halogê-nio e (1-3) grupos alquila inferior opcionalmente substituídos com um a trêsátomos de halogênio, e
R102é
(1) um grupo fenila,
(2) um grupo piridila,
(3) um grupo benzotienila,
(4) um grupo indolila,
(5) um grupo 2,3-diidro-1 H-indenila,
(6) um grupo naftila,
(7) um grupo benzofurila,
(8) um grupo quinolila,
(9) um grupo tiazolila,
(10) um grupo pirimidinila,
(11) um grupo pirazinila,
(12) um grupo benzotiazolila,
(13) um grupo tieno[3,2-b]piridila,
(14) um grupo tienila,
(15) um grupo cicloalquila,
(16) um grupo tetraidropiranila,
(17) um grupo pirrolila,
(18) um grupo 2,4-diidro-1,3-benzodioxinila,
(19) um grupo 2,3-diidrobenzofurila,(20) um grupo 9H-fluorenila,
(21) um grupo pirazolila,
(22) um grupo piridazinila,
(23) um grupo indolinila,
(24) um grupo tieno[2,3-b]piridila,
(25) um grupo tieno[3,2-d]pirimidinila,
(26) um grupo tieno[3,2-e]pirimidinila,
(27) um grupo 1 H-pirazol[3,4-b]piridila,
(28) um grupo isoquinolila,
(29) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzoxadinila,
(30) um grupo quinoxalinila,
(31) um grupo quinazolinila,
(32) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila,
(40) um grupo 1,3-benzodioxolila,
(41) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila,
(42) um grupo 3,4-diidro-1,5-benzodioxepinila,
(43) um grupo diidropiridila,
(44) um grupo 1,2-diidroquinolila,
(45) um grupo 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila,
(46) um grupo benzoxazolila,
(47) um grupo benzoisotiazolila,
(48) um grupo indazolila,
(49) um grupo benzoimidazolila,
(50) um grupo imidazolila,
(59) um grupo alquila inferior substituído com hidroxila ou
(60) um grupo alcóxi inferior alquila inferior
e cada um dos grupos (1) a (50) podem ter no anel aromático ou heterocícli-co um a cinco (preferivelmente um a três) substituintes selecionados dos quese seguem (1-1) a (1-37):
(1-1) átomos de halogênio,
(1-2) grupos alquiltio inferior opcionalmente substituídos com um ou mais(preferivelmente um a três) átomos de halogênio,(1-3) grupos alquila inferior opcionalmente substituídos com um ou mais(preíerivelmente um a três) átomos de halogênio,
(1-4) grupos alcóxi inferior opcionalmente substituídos com um ou mais (pre-íerivelmente um a quatro) átomos de halogênio,
(1-5) grupo nitro,
(1-6) grupos alcoxicarbonila inferior,
(1-7) grupos amino opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alqui-la inferior,
(1-8) grupos alquilsulfonila inferior,
(1-9) grupo ciano,
(1-10) grupo carbóxi,
(1-11) grupo hidróxi,
(1-12) grupos tienila,
(1-13) grupos oxazolila,
(1-14) grupos naftila,
(1-15) grupo benzoila,
(1-16) grupos fenóxi opcionalmente substituídos com um a três átomos de
halogênio no anel fenila,
(1-17) grupos fenil alcóxi inferior,
(1-18) grupos alcanoila inferior,
(1-19) grupos fenila opcionalmente substituídos no anel fenila com um a cin-co (preíerivelmente um a três) substituintes selecionados do grupo consistin-do em átomos de halogênio, grupos alcóxi inferior, grupo ciano, grupos alcó-xi inferior e grupos alquila inferior,
(1-20) grupos fenil alquila inferior,
(1-21) grupos ciano alquila inferior,
(1-22) grupos sulfonila substituídos com grupo heterocíclico saturado de 5 a7 elementos, o grupo heterocíclico contendo no anel heterocíclico um oudois átomos de nitrogênio (preíerivelmente piperidilsulfonila),
(1-23) grupos tiazolila opcionalmente substituídos com um ou dois gruposalquila inferior no anel tiazol,(1-24) grupos imidazolila,(1-25) grupos amino alquila inferior opcionalmente substituídos com um oudois grupos alquila inferior no grupo amino,
(1-26)(1-27)(1-28)(1-29)(1-30)(1-31;(1-32)(1-33)(1-34)(1-35)
3) grupos pirrolidinila alcóxi inferior,r) grupos isoxazolila,3) grupos cicloalquilcarbonila,)) grupos naftilóxi,)) grupos piridila,I) grupos furila,1) grupo feniltio,5) grupo oxo,\) grupo carbamoila,
5) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos contendo um oudois átomos de nitrogênio (preferivelmente pirrolidinila, piperazinila ou pipe-ridila), o grupo heterocíclico sendo substituído opcionalmente com um a trêssubstituintes selecionados do grupo consistindo no grupo oxo; grupos alquilainferior; grupos alcanoila inferior; grupos fenil alquila inferior; grupos fenilaopcionalmente substituídos com um a três elementos selecionados do grupoconsistindo em átomos de halogênio e grupos alcóxi inferiores; e grupos piri-dila,
(1-36) grupo oxido e
(1-37) grupos alcóxido inferior,
contanto que R101 e R102 não sejam simultaneamente fenila não substituída.
Concretizações especificamente preferidas do composto de pir-rolidina (1) incluem compostos representados pela Fórmula Geral (1):
<formula>formula see original document page 20</formula>
e sais dos mesmos,
onde R101 é
(1) um grupo fenila substituído no anel fenila com um ou dois substituintesselecionados do grupo consistindo em (1-1) átomos de halogênio e (1-3)grupos alquila inferior opcionalmente substituídos com um a três átomos dehalogênio, e
R102 é:
(1) um grupo fenila,
(2) um grupo piridila,
(9) um grupo tiazolila,
(10) um grupo pirimidinila,
(11) um grupo pirazinila,
(14) um grupo tienila,
(48) um grupo indazolila,
(59) um grupo alquila inferior substituído com hidroxila ou
(60) um grupo alcóxi inferior alquila inferior,
e cada um dos grupos (1),(2), (9), (10), (11), (14) e (48) podem ter no anelaromático ou heterocíclico um ou dois substituintes selecionados do grupoconsistindo em:
(1-1) átomos de halogênio,
(1-3) grupos alquila inferior opcionalmente substituídos com um a três áto-mos de halogênio, e
(1-9) grupo ciano.
Exemplos de compostos pirolidina especificamente preferidos dapresente invenção são como se segue:
(4-clorofenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina,
(4-fluorfenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina,
(3,4-difluorfenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina,
bis-(4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,
(3,4-difluorfenil)-(4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,
(3-cloro-4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-il-p-tolilamina,
4-[(S)-(4-flúor-3-metilfenil)pirrolidin-3-ilamino]-benzonitrila,
bis-(3-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,
(3-cloro-4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina,
(4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina,(3,4-diclorofenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina,(3,4-diclorofenil)pirimidin-5-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)pirazin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(5-cloropiridin-2-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(6-fluorpiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3,4-diclorofenil)piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(5-fluorpiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(4-flúor-3-metilfenil)-(5-fluorpiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,2-[(S)-(3-cloro-4-fluorfenil)pirrolidin-3-ilamino]etanol,1-[(S)-(3-cloro-4-fluorfenil)pirrolidin-3-ilamino]-2-metil-propan-2-ol,(3-cloro-4-fluorfenil)-(2-metoxietil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,3-[(S)-(3-cloro-4-fluorfenil)pirrolidin-3-ilaTnino]53ropan-1 -ol,(3-cloro-4-fluorfenil)-(3-metoxipropil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(1-metil-1H-indazol-5-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,benzo[b]tiofen-6-il-(S)-pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina, ebenzo[b]tiofen-5-il-(S)-pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina.
Exemplos específicos dos grupos na Fórmula Geral (1) são co-mo se segue:
Exemplos de átomos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
Exemplos de grupos alquiltio inferior opcionalmente substituídosum ou mais átomos de halogênio grupos C-i-6 alquiltio lineares ou ramifica-dos opcionalmente substituídos com um a três átomos de halogênio, taiscomo metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, t-butiltio,sec-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, n-hexiltio, isoexiltio, 3-metilpentiltio, trifluormetiltio, triclorometiltio, clorometiltio, bromometiltio, flu-ormetiltio, iodometiltio, difluormetiltio, dibromometiltio, 2-cloroetiltio, 2,2,2-trifluoretiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, 3-cloropropiltio, 2,3-dicloropropiltio, 4,4,4-triclorobutiltio, 4-fluorbutiltio, 5-cloropentiltio, 3-cloro-2-metilpropiltio, 5-bromoexiltio, 5,6-dibromoexiltio, etc.
Exemplos de grupos alquila inferior opcionalmente substituídoscom um ou mais átomos de halogênio incluem grupos Ci-6 alquila linearesou ramificados opcionalmente substituídos com um a quatro átomos de ha-logênio, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, sec-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, isoexila, 3-metilpentila, trifluormetila, triclorometila, clorometila, bromometila, fluormetila,iodometila, difluormetila, dibromometila, 2-cloroetila, 2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-tricloroetila, 3-cloropropila, 2,3-dicloropropila, 4,4,4-triclorobutila, 4-fluorbutila,5-cloropentila, 3-cloro-2-metilpropila, 5-bromohexila, 5,6-dibromohexila,1,1,2,2-tetrafluoretil, etc.
Exemplos de grupos alcóxi inferior opcionalmente substituídoscom um ou mais átomos de halogênio incluem grupos Ci-6 alcóxi lineares ouramificados opcionalmente substituídos com um a quatro átomos de halogê-nio, tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, t-butóxi, sec-butóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, n-hexilóxi, isoexilóxi,3-metilpentilóxi, trifluormetóxi, triclorometóxi, clorometóxi, bromometóxi, flu-ormetóxi, iodometóxi, difluormetóxi, dibromometóxi, 2-cloroetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3-cloropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 4,4,4-triclorobutóxi, 4-fl~uorbutóxi, 5-cloropentilóxi, 3-cloro-2-metilpropóxi, 5-bromohexilóxi, 5,6-dibromohexilóxi, 1,1,2,2-tetrafluoretóxi, etc.
Exemplos de grupos alcoxicarbonila inferior incluem grupos al-coxicarbonila onde a porção alcóxi é um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramifica-do, tal como, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxi-carbonila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, t-butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, n-pentiloxicarbonila, neopentiloxicarbonila, n-hexiloxicarbonila, isoexiloxicarbonila, 3-metilpentiloxicarbonila, etc.
Exemplos de grupos alquila inferior incluem grupos C1-6 alquilalineares ou ramificados, tais como, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, sec-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila,isoexila, 3-metilpentila, etc.
Exemplos de grupos alcanoila inferior incluem um grupo C-i-6 al-canoila linear ou ramificado, tal como, formila, acetila, propionila, butirila, i-sobutirila, pentanoila, t-butilcarbonila, hexanoila, etc.
Exemplos de grupos alquilsulfonila inferior incluem sulfonil Ci,6alquila lineares ou ramificados, tais como, metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, isobutilsulfonila, t-butilsulfonila, sec-butilsulfonila, n-pentilsulfonila, isopentilsulfonila, neopentil-sulfonila, n-hexilsulfonila, isoexilsulfonila, 3-metilpentilsulfonila, etc.
Exemplos de grupos fenóxi opcionalmente substituídos com uma três átomos de halogênio no anel fenila incluem fenóxi, 2-fluorfenóxi, 3-fluorfenóxi, 4-fluorfenóxi, 2-clorofenóxi, 3-clorofenóxi, 4-clorofenóxi, 2-bromofenóxi, 3-bromofenóxi, 4-bromofenóxi, 2-iodofenóxi, 3-iodofenóxi, 4-iodofenóxi, 2,3-difluorfenóxi, 3,4-difluorfenóxi, 3,5-difluorfenóxi, 2,4-difluorfenóxi, 2,6-difluorfenóxi, 2,3-diclorofenóxi, 3,4-diclorofenóxi, 3,5-diclorofenóxi, 2,4-diclorofenóxi, 2,6-diclorofenóxi, 3,4,5-trifluorfenóxi, 3,4,5-triclorofenóxi, 2,4,6-trifluorfenóxi, 2,4,6-triclorofenóxi, 2-flúor-4-bromofenóxi,4-cloro-3-fluorfenóxi, 2,3,4-triclorofenóxi, etc.
Exemplos de grupos fenila alcóxi inferior incluem grupos fenilal-cóxi onde a porção alcóxi é um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramificado, tal co-mo, benzilóxi, 2-feniletóxi, 1-feniletóxi, 3-fenilpropóxi, 4-fenilbutóxi, 5-fenilpentilóxi, 6-fenilhexilóxi, 1,1 -dimetil-2-feniletóxi, 2-metil-3-fenilpropóxi,etc.
Exemplos de grupos fenil alquila inferior incluem grupos fenilal-quila onde a porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado, talcomo, benzila, 1-fenetila, 2-fenetila, 3-fenilpropila, 2-fenilpropila, 4-fenilbutila,5-fenilpentila, 4-fenilpentila, 6-fenilhexila, 2-metil-3-fenilpropila, 1,1 -dimetil-2-feniletila, etc.
Exemplos de grupos ciano alquila inferior incluem grupos ciano-alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado, talcomo, cianometila, 2-cianoetila, 1-cianoetila, 3-cianopropila, 4-cianobutila,1,1-dimetil-2-cianoetila, 5-cianopentila, 6-cianohexila, 1-cianoisopropila, 2-metil-3-cianopropila, etc.
Exemplos de grupos tiazolila opcionalmente substituídos comum ou dois grupos alquila inferior no anel tiazol incluem grupos tiazolila op-cionalmente substituídos com um ou dois grupos C1-6 alquila lineares ou ra-mificados, tais como, (2-, 4- ou 5-)tiazolila, 2-metil-(4- ou 5-)tiazolila, 4-metil-(2- ou 5-)tiazolila, 2-etil-(4- ou 5-)tiazolila, 4-n-propil-(2- ou 5-)tiazolila, 5-n-butil-(2- ou 4-)tiazolila, 2-n-pentil-(4- ou 5-)tiazolila, 4-n-hexil-(2- ou 5-)tiazolila, 2,4-dimetil-5-tiazolila, etc.
Exemplos de grupos alquil amino inferior opcionalmente substitu-ídos com um ou dois grupos alquila inferior em um grupo amino incluem gru-pos aminoalquila, onde a porção alquila é um grupo Ci-6 alquila linear ou ra-mificado e que são opcionalmente substituídos em um grupo amino com umou dois grupos Ci-6 alquila ramificada ou linear; tais como, aminometila, 2-aminoetila, 1-aminoetila, 3-aminopropila, 4-aminobutila, 5-aminopentila, 6-aminoexila, 1,1-dimetil-2-aminoetila, 2-metil-3-aminopropila, metilaminometi-la, 2-etilaminoetila, 3-propilaminopropila, 3-isopropilaminopropila, 4-butilaminobutila, 5-pentilaminopentil, 6-hexilaminoexila, 2-dimetilaminoetila,2- diisopropilaminopropila, 3-dimetilaminopropila, diisopropilaminometila, 3-diisopropilaminopropila, (/V-etil-/V-propilamino)metila, 2-(/V-metil-/V-hexilamino)metila, etc.
Exemplos de grupos pirrolidinil alcóxi inferior incluem grupos pir-rolidinl alcóxi onde a porção alcóxi é um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramifica-do, tal como, (1-, 2- ou 3-)pirrolidinil metóxi, 2-[(1-, 2- ou 3-)pirrolidinil]etóxi,1-[(1-, 2- ou 3-)pirrolidinil]etóxi, 3-[(1-, 2- ou 3-)pirrolidinil]propóxi, 4-[(1-, 2- ou3- )pirrolidinil]butóxi, 5-[(1-, 2- ou 3-)pirrolidinil]pentilóxi, 6-[(1-, 2- ou 3-)pirrolidinil]hexilóxi, 1,1-dimetil-2-[(1-, 2- ou 3-)pirrolidinil]etóxi, 2-metil-3-[(1-,2- ou 3-) pirrolidinil]propóxi, etc.
Exemplos de grupos cicloalquila incluem grupos C3-8 cicloalquila,tais como, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooc-tila, etc.
Exemplos de grupos cicloalquilcarbonila incluem grupos cicloal-quilcarbonila onde a porção cicloalquila é um grupo C3-s cicloalquila, tal co-mo, ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, cicloexilcar-bonila, cicloeptilcarbonila, ciclooctilcarbonila, etc.Exemplos de grupos alcóxi inferior incluem grupos Ci-6 alcóxiinferior lineares ou ramificados, tais como, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropó-xi, n-butóxi, isobutóxi, t-butóxi, sec-butóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi, neopenti-lóxi, n-hexilóxi, isoexilóxi, 3-metilpentilóxi, etc.
Exemplos de grupos alquiltio inferior incluem grupos C1.6 alquiltiolineares ou ramificados, tais como, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, t-butiltio, sec-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, neopentiltio,n-hexiltio, isoexiltio, 3-metilpentiltio, etc.
Exemplos de grupos fenila opcionalmente substituídos no anelfenila com um a três elementos selecionados do grupo consistindo em áto-mos de halogênio e átomos de alcóxi inferior incluem grupos fenila opcio-nalmente substituídos no anel fenila com um a três elementos selecionadosdo grupo consistindo em átomos de halogênio ou grupos C1-6 alcóxi linearesou ramificados, tais como, fenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-etoxifenila, 3-etoxifenila, 4-etoxifenila, 4-isopropoxifenila, 3-butoxifenila, 4-pentiloxifenila, 4-hexiloxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4-dietoxifenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,6-dimetoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, 2-metóxi-4-fluorfenila, 4-fluorfenila, 2,5-difluorfenila, 2,4-difluorfenila, 3,4-difluorfenila, 3,5-difluorfenila, 2,6-difluorfenila, 2-clorofenila,3-clorofenila, 4-clorofenila, 2,3-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,6-diclorofenila, 3-fluorfenila, 2-fluorfenila, 3-bromofenila, 4-iodofenila, 2-bromofenila, 4-bromofenila, 3,5-diclorofenila,2,4,6-trifluorfenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-iodofenila, 3-iodofenila, 2,3-dibromofenila, 2,4-diiodofenila, 2,4,6-triclorofenila, etc.
Exemplos de grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elemen-tos contendo no anel heterocíclico um ou dois heteroátomos selecionados dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre incluem pirrolidinila, pi-perazinila, piperidinila, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinila, homopiperi-dinila, imidazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidini-la, isotiazolidinila e pirazolidinila.
Exemplos dos grupos heterocíclicos mencionados acima substi-tuídos com um a três elementos selecionados do grupo consistindo no grupooxo; grupos alquila inferior; grupos alcanoila inferior; grupos fenil alquila infe-rior; grupos fenila opcionalmente substituídos no anel fenila com um a trêselementos selecionados do grupo consistindo em átomos de halogênio egrupos alcóxi inferior; e grupos piridila:
incluem os grupos heterocíclicos mencionados acima, substituí-dos com um a três elementos selecionados do grupo consistindo em gruposoxo; grupos C-|.6 alquila lineares ou ramificados; grupos C1-6 alcanoila linea-res ou ramificados; grupos fenil alquila onde a porção alquila é um grupo Ci-6alquila linear ou ramificado; grupos fenila opcionalmente substituídos no anelfenila com um a três elementos selecionados do grupo consistindo em áto-mos de halogênio ou grupos Ci.6 alcóxi lineares ou ramificados; e grupospiridila;
tais como 2-oxo-(1-, 3-, 4- ou 5-)pirrolidinila, 2-oxo-(1-, 3-, 4-, 5-ou 6-)piperazinila, 4-metil-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 4-acetil-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 4-etil-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 2-métil-(1-, 2-, 3-, 4- ou 5-)pirrolidinila, 2-metil-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-)piperidinila, 2,4-dimetil-(1-, 2-, 3^,
5- ou 6-)piperidinila, 3-metil-(1-, 2-, 3-, 4- ou 5-)pirrolidinila, 2,3,4-trimetil-(1-,2-, 3-, 5- ou 6-)piperazinila, 4-acetil-3-metil-(1-, 2-, 3-, 5- ou 6-)piperazinila, 3-metil-(2-, 3-, 4-, 5- ou 6-)morfolino, 2-acetil-(2-, 3-, 4-, 5- ou 6-)morfolino, 4-(2-feniletil)-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-, 2-, 3- ou 4-)piperazinila, 4-(4-metoxifenil)-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2-ou 3-)piperazinila, 4-[(2-, 3- ou 4-) piridil]-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 4-fenil-(1-,2- ou 3-)piperazinila, 4-benzil-(1-, 2- ou 3-)piperidinila, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-,2- ou 3-)morfolino, 2-(4-metoxifenil)-(1-, 2-, 3-, 4- ou 5-)pirrolidinila, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2- ou 3-)piperidinila, 4-[(2-, 3- ou 4-) piridil]-(1-, 2- ou 3-)piperidinila, 4-fenil-(1-, 2- ou 3-) piperidinila, 4-fenil-3-metil-(1-, 2-, 3-, 5- ou
6- ) piperazinila, 4-[(2-, 3- ou 4-)piridil]-2-acetil-(1-, 2-, 3-, 5- ou 6-)piperazinila,etc.
Exemplos de grupos cicloalquil alquila inferior incluem gruposcicloalquil alquila onde a porção cicloalquila é um grupo C3-8 cicloalquila e aporção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado, tal como, ciclo-propilmetila, cicloexilmetila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclobutiletila, ciclopentilmeti-la, 3-ciclopentilpropila, 4-cicloexilbutila, 5-cicloheptilpentila, 6-ciclooctilhexila,1,1 -dimetil-2-cicloexiletila, 2-metil-3-ciclopropilpropila, etc.
Exemplos de grupos alquiltio inferior alquila inferior incluem gru-pos alquiltioalquila onde a porção alquiltio é um grupo C1-6 alquiltio linear ouramificado e a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado,tais como, metiltiometila, 2-metiltioetila, 1-etiltioetila, 2-etiltioetila, 3-n-butiltiopropila, 4-n-propiltiobutila, 1,1 -dimetil-2-n-pentiltioetila, 5-n-hexiltiopentila, 6-metiltiohexila, 1-etiltioisopropila, 2-metil-3-metiltiopropila,etc.
Exemplos de grupos fenóxi alquila inferior incluem grupos fenóxialquila onde a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado, talcomo, fenoximetila, 1-fenoxietila, 2-fenoxietilâ, 3-fenoxipropila, 2-fenoxipropila, 4-fenoxibutila, 5-fenoxipentila, 4-fenoxipentila, 6-fenoxiexila, 2-metil-3-fenoxipropila, 1,1-dimetil-2-fenoxietila, etc.
Exemplos de grupos piridilóxi alquila inferiores incluem grupospiridilóxi alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou rami-ficado, tal como, [2-, 3- ou 4-]piridilóxi]metila, 1-[2-, 3- ou 4-]piridilóxi]etila, 2-[2-, 3- ou 4-]piridilóxi]etila, 3-[2-, 3- ou 4-]piridilóxi]propila, 2-[2-, 3- ou 4-]piridilóxi]propila, 4-[2-, 3- ou 4-]piridilóxi]butila, 5-[2-, 3- ou 4-]piridilóxi]pentila, 4-[2-, 3- ou 4-]piridilóxi]pentila, 6-[2-, 3- ou 4-]piridilóxi]hexila, 2-metil-3-[2-, 3- ou 4-] piridilóxi]propila, 1,1-dimetil-2-[2-, 3-ou 4-]piridilóxi]etila, etc.
Exemplos de grupos alquinila inferior incluem grupos C2-6 linea-res ou ramificados, tais como, etinila, (1- ou 2-) propinila, 1-metil-(1- ou 2-)propinila, 1-etil-(1- ou 2-)propinila, (1-, 2- ou 3-)butinila e (1-, 2-, 3- ou 4-)pentinila, (1-, 2-, 3-, 4- ou 5-)hexinila, etc.
Exemplos de grupos fenil alquenila inferior incluem grupos feni-lalquenila contendo uma a três ligações duplas, onde a porção alquenila éum grupo C2-6 alquenila linear ou ramificado, tal como, estirila, 3-fenil-2-propenila (denominação comum: cinamila), 4-fenil-2-butenila, 4-fenil-3-butenila, 5-fenil-4-pentenila, 5-fenil-3-pentenila, 6-fenil-5-hexenila, 6-fenil-4-hexenila, 6-fenil-3-hexenila, 4-fenil-1,3-butadienila, 6-fenil-1,3,5-hexatrienila,etc.
Exemplos de grupos cicloalquil alquila inferior incluem gruposcicloalquil alquila onde a porção cicloalquila é um grupo C3-8 cicloalquila con-forme definido acima e a porção alquila é um grupo Ci-6 alquila linear ou ra-mificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos alquiltio inferior alquila inferior incluem gru-pos alquiltio inferior onde a porção alquiltio é um grupo C1-6 alquiltio linear ouramificado conforme definido acima e a porção alquila é um grupo C1-6 alqui-
Exemplos de grupos alquila inferior substituídos com amino op-cionalmente substituídos com um ou dois grupos alquila inferior no grupoamino incluem grupos alquila substituídos com amino opcionalmente substi-tuídos com um ou dois grupos Ci-6 lineares ou ramificados no grupo amino,onde a porção alquila é um grupo C-\.6 linear ou ramificado conforme definidoacima.
Exemplos de grupos fenóxi alquila inferior incluem grupos fenóxialquila, onde a porção alquila é um grupo Ci.6 alquila linear ou ramificado,conforme definido acima.
Exemplos de grupos piridilóxi alquila inferior incluem grupos piri-dilóxi alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramifica-do conforme definido acima.
Exemplos de grupos 1,2,3,4-tetraidronaftil alquila inferior incluemgrupos 1,2,3,4-tetraidronaftil alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6alquila linear ou ramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos imidazo[1,2-a]piridil alquila inferior incluemgrupos imidazo[1,2-a]piridil alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6alquila linear ou ramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos tiazolil alquila inferior incluem grupos tiazolilalquila onde a porção alquila é um grupo Ci-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos tetraidropiranil alquila inferior incluem gru-pos tetraidropiranil alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6 alquila line-ar ou ramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos piperidil alquila inferior incluem grupos pipe-ridil alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos alquila inferior substituídos com difenil alcó-xi inferior incluem grupos alquila substituídos com difenil alcóxi onde a por-ção alcóxi é um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramificado conforme definido a-cima e a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado conformedefinido acima.
Exemplos de grupos alquila inferior substituídos com alcoxicar-bonil inferior incluem grupos alquila substituídos com alcoxicarbonila, onde aporção alcóxi é um grupo C-i-6 alcóxi linear ou ramificado conforme definidoacima e a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado confor-me definido acima.
Exemplos de grupos alquila inferior substituídos com fenil alcoxi-carbonila inferior incluem grupos alquila substituídos com fenil alcoxicarboni-la, onde a porção alcóxi é um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramificado conformedefinido acima e a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos alquila inferior substituídos com hidróxi in-cluem grupos alquila substituídos com hidróxi onde a porção alquila é umgrupo C1-6 alquila linear ou ramificado conforme definido acima possuindo 1a 3 grupos hidróxi, tais como, hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 2,3-diidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-hídroxipropila, 4-hidroxibutila, 3,4-diidruxibutila, 5-hidroxipentila, 4-hidroxipentila, 6-hidroxiexila, 2,2-dimetil-3-hidroxipropila, 1,1-dimetil-2-hidroxietila, 2,3,4-triidroxibutila, etc.
Exemplos de grupos alcóxi inferior alquila inferior incluem gruposalcóxi alquila onde a porção alcóxi é um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramifica-do conforme definido acima e a porção alquila é um grupo Ci-6 alquila linearou ramificado conforme definido acima, tal como, metoximetila, 1-metoxietila,2-metoxietila, 2-etoxipropila, 3-metoxipropila, 3-etoxipropila, 3-propoxipropila,4-metoxibutila, 3-metoxibutila, 5-metoxipentila, 4-etoxipentila, 6-metoxiexila,2,2-dimetil-3-metoxipropila, 1,1-dimetil-2-metoxietila etc.
Exemplos de grupos carbóxi alquila inferior incluem grupos car-bóxi alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramifica-do conforme definido acima.
Exemplos de grupos alquila inferior substituídos com carbamoilaopcionalmente substituídos com um ou dois grupos alquila inferior no grupocarbamoila incluem grupos alquila substituídos com carbamoila opcional-mente substituídos com um ou dois grupos C-i-6 alquila lineares ou ramifica-dos no grupo carbamoila, onde a porção alquila é um grupo Ci-6 alquila line-ar ou ramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos morfolinilcarbonil alquila inferior incluemgrupos morfolinilcarbonil alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6 alqui-la linear ou ramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos benzoil alquila inferior incluem grupos ben-zoil alquila onde a porção alquila é um grupo Ci-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos feniltio alquila inferior incluem grupos fenil-tio alquila onde a porção alquila é um grupo Ci-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos naftiltio alquila inferior incluem grupos naftil-tio alquila onde a porção alquila é um grupo Ci-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos cicloalquiltio alquila inferior incluem gruposcicloalquiltio alquila onde a porção alquila é um grupo C1.6 alquila linear ouramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos piridiltio alquila inferior incluem grupos piri-diltio alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramifica-do conforme definido acima.
Exemplos de grupos pirimidiniltio alquila inferior incluem grupospirimidiniltio alquila onde a porção alquila é um grupo C-i-6 alquila linear ouramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos furiltio alquila inferior incluem grupos furiltioalquila onde a porção alquila é um grupo C-i-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos tieniltio alquila inferior incluem grupos tienil-tio alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos 1,3,4-tiadiazoliltio alquila inferior incluemgrupos 1,3,4-tiadiazoliltio alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6 alqui-la linear ou ramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos benzimidazoliltio alquila inferior incluemgrupos benzimidazoliltio alquila onde a porção alquila é um grupo C-i-6 alquilalinear ou ramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos benztiazoliltio alquila inferior incluem gru-pos benztiazoliltio alquila onde a porção alquila é um grupo Ci-6 alquila linearou ramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos tetrazoliltio alquila inferior incluem grupostetrazoliltio alquila onde a porção alquila é um grupo Ci-6 alquila linear ouramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos benzoxazoliltio alquila inferior incluem gru-pos benzoxazoliltio alquila onde a porção alquila é um grupo d-6 alquila li-near ou ramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos tiazoliltio alquila inferior incluem grupos tia-zoliltio alquila onde a porção alquila é um grupo C-i-6 alquila linear ou ramifi-cado conforme definido acima.
Exemplos de grupos imidazoliltio alquila inferior incluem gruposimidazoliltio alquila onde a porção alquila é um grupo Ci-6 alquila linear ouramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos alquiltio inferior alquila inferior substituídoscom amino opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alquila inferi-or no grupo amino incluem grupos alquiltio alquila substituídos com aminoopcionalmente substituídos com um ou dois grupos Ci-6 alquila lineares ouramificados no grupo amino onde a porção alquiltio é um grupo C-i-6 alquiltiolinear ou ramificado conforme definido acima e a porção alquila é um grupoCi-6 alquila linear ou ramificado conforme definido acima.
Exemplos de grupos alquiltio inferior alquila inferior substituídoscom fenila incluem grupos alquiltio alquila substituídos com fenila onde aporção alquiltio é um grupo C1.6 alquiltio linear ou ramificado, conforme des-crito acima e a porção alquila é um grupo C-i-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos alquiltio inferior alquila inferior substituídoscom furila incluem grupos alquiltio alquila substituídos com furila, onde aporção alquiltio é um grupo alquiltio C1-6 linear ou ramificado, conforme defi-nido acima e a porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos alquiltio inferior alquila inferior substituídoscom piridila incluem grupos alquiltio alquila substituídos com piridila onde aporção alquiltio é um grupo C-i-6 alquiltio linear ou ramificado conforme defi-nido acima e a porção alquila é um grupo C-i-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos alquila inferior alquiltio inferior substituídoscom hidróxi incluem grupos alquiltio alquila substituídos com hidróxi, onde aporção alquiltio é um grupo C1-6 alquiltio linear ou ramificado conforme defi-nido acima e a porção alquila é um grupo C1-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos alquila inferior alquiltio inferior substituídoscom fenóxi incluem grupos alquiltio alquila substituídos com fenóxi onde aporção alquiltio é um grupo Ci-6 alquiltio linear ou ramificado conforme defi-nido acima e a porção alquila é um grupo C-i-6 alquila linear ou ramificadoconforme definido acima.
Exemplos de grupos alquiltio inferior alquila inferior substituídoscom alcoxicarbonila inferior incluem grupos alquiltio alquila substituídos comalcoxicarbonila, onde a porção alcóxi é um grupo C1-6 alcóxi linear ou ramifi-cado conforme definido acima, a porção alquiltio é um grupo C1-6 alquiltiolinear ou ramificado conforme definido acima e a porção alquila é um grupoCi-6 alquila linear ou ramificado conforme definido acima.Exemplos de grupos alquenila inferior incluem grupos C2-6 al-quenila lineares ou ramificados, tais como, vinila, 1-propenila, alila, 1-metilalila, (1-, 2- ou 3-)butenila, (1-, 2-, 3- ou 4-) pentenila e (1-, 2-, 3-, 4- ou5-)hexenila.
Exemplos de grupos diidropiridila incluem 1,2-diidropiridila, 3,4-diidropiridila e similares.
Exemplos de grupos sulfonila substituídos com grupo heterocí-clico saturado de 5 a 7 elementos, o grupo heterocíclico contendo um oudois heteroátomos selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênioe enxofre, incluem pirrolidinil-sulfonila, piperazinilsulfonila, piperidinilsulfonila,morfolino-sulfonila, tiomorfolinossulfonila, homopiperazinilsulfonila, homopi-peridinilsulfonila, imidazolidinilsulfonila, tiazolidinil-sulfonila, isotiazolidinilsul-fonila, oxazolidinilsulfonila, isoxazolidinilsulfonila, isotiazolidinilsulfonila, pira-zolidinil-sulfonila, etc.
Exemplos de grupos alcóxi inferior incluem grupos Ci-6 alcóxidolineares ou ramificados, tais como, metóxido, etóxido, etc.
Os compostos pirrolidina representados pela Fórmula Geral (1)podem ser produzidos de vários modos e, por exemplo, por um método deacordo com o Esquema de Reação 1 que se segue.
Esquema de Reação 1
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R101 e R102 são conforme definido acima, e R112é um grupo de prote-ção amino.
O composto de pirrolidina (1) pode ser preparado por sujeiçãodo composto (2) a uma reação de eliminação para remover o grupo de pro-teção amino.
Exemplos de grupos de proteção amino que podem ser empre-gados aqui incluem grupos alcoxicarbonila inferior, grupos alcanoila inferior,grupos arilóxi carbonila, grupos alquila inferior substituídos com arila, etc.
Exemplos de grupos alcoxicarbonila inferior incluem grupos C1.6alcoxicarbonila lineares ou ramificados, tais como, metoxicarbonila, etoxicar-bonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila, t-butoxicarbonila, pentiloxicarboni-la, hexiloxicarbonila, etc.
Exemplos de grupos alcanoila incluem grupos Ci-6 alcanoila li-neares ou ramificados, tais como, formila, acetila, propionila, butirila, isobuti-rila, pentanoila, t-butilcarbonila, hexanoila, etc.
Exemplos de grupos ariloxicarbonila incluem grupos fenóxi car-bonila opcionalmente substituídos com um a três substituintes; grupos nafti-lóxi carbonila opcionalmente substituídos com um a três substituintes, etc.Exemplos de substituintes para os grupos arila incluem metila, etila, propila,n-butila, sec-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila, hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipropila, 4-hidroxibutila, 1,1-dimetil-2-hidroxietila, 5,5,4-triidroxipentila, 5-hidroxipentila, 6-hidroxihexila, 1-hidroxiisopropila, 2-metil-3-hidroxipropila, trifluormetila, triclorometila, cloro-metila, bromometila, fluormetila, iodometila, difluormetila, dibromometila, 2-cloroetila, 2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-tricloroetila, 3-cloropropila, 2,3-dicloropropila, 4,4,4-triclorobutila, 4-fluorbutila, 5-cloropentila, 3-cloro-2-metilpropila, 5-bromoexila, 5,6-dicloroexila, 3-hidróxi-2-cloropropil, ou gruposC1-6 alquila lineares ou ramificados opcionalmente substituídos com um atrês elementos selecionados do grupo consistindo em átomos de halogênio eum grupo hidroxila; metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, hidroximetóxi, 2-hidroxietóxi, 1-hidroxietóxi, 3-hidroxipropóxi, 2,3-diidroxipropóxi, 4-hidroxibutóxi, 1,1 -dimetil-2-hidroxietóxi,5,5,4-triidroxipentilóxi, 5-hidroxipentilóxi, 6-hidroxihexilóxi, 1-hidroxiisopropóxi, 2-metil-3-hidroxipropóxi, trifluormetóxi, triclorometóxi, clo-rometóxi, bromometóxi, fluormetóxi, iodometóxi, difluormetóxi, dibromometó-xi, 2-cloroetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3-cloropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 4,4,4-triclorobutóxi, 4-fl~uorbutóxi, 5-cloropentilóxi, 3-cloro-2-metilpropóxi, 5-bromohexilóxi, 5,6-dicloroexilóxi, 3-hidróxi-2-cloropropóxi ougrupos Ci-6 alcóxi lineares ou ramificados semelhantes, opcionalmente subs-tituídos com um a três elementos selecionados do grupo consistindo em á-tomos de halogênio e um grupo hidroxila; átomos de halogênio, tais como,flúor, bromo, cloro e iodo, etc. Quando os dois substituintes estão presentes,os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
Exemplos de grupos alquila inferior substituídos com arila inclu-em benzila, 2-feniletila, 1-feniletila, 3-fenilpropila, 4-fenilbutila, 5-fenilpentila,6-fenilhexila, 1,1-dimetil-2-feniletila, 2-metil-3-fenilpropila, cc-naftilmetila, (3-naftilmetila, 2-(oc-naftil)etila, 1-(p-naftil)etila, 3-(oc-naftil)propila, 4-(P-naftil)butila, 5-(a-naftil)pentila, 6-(p-naftil)hexila, 1,1-dimetil-2-(oc-naftil)etila, 2-metil-3-((3-naftil)propila, grupos Ci.6 alquila lineares ou ramificados substituí-dos com fenila semelhantes, opcionalmente substituídos com um a trêssubstituintes; ou como grupos Ci-6 alquila lineares ou ramificados substituí-dos com naftila opcionalmente substituídos com um a três substituintes. E-xemplos de substituintes para grupos arila incluem metila, etila, propila, n-butila, sec-butila, t-butíla, n-pentila, n-hexila, hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipropila, 4-hidroxibutila, 1,1 -dimetil-2-hidroxietila, 5,5,4-triidroxipentila, 5-hidroxipentila, 6-hidroxiexila, 1-hidroxiisopropila, 2-metil-3-hidroxipropila, trifluormetila, triclorometila, cloro-metila, bromometila, fluormetila, iodometila, difluormetila, dibromometila, 2-cloroetila, 2,2,2-trifluoretila, 2,2,2-tricloroetila, 3-cloropropila, 2,3-dicloropropila, 4,4,4-triclorobutila, 4-fluorbutila, 5-cloropentila, 3-cloro-2-metilpropila, 5-bromoexila, 5,6-dicloroexila, 3-hidróxi-2-cloropropila, ou gru-pos C-i-6 alquila lineares ou ramificados semelhantes opcionalmente substitu-idos com um a três elementos selecionados do grupo consistindo em átomosde halogênio e um grupo hidroxila; metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, hidroximetóxi, 2-hidroxietóxi, 1-hidroxietóxi, 3-hidroxipropóxi, 2,3-dihidroxipropóxi, 4-hidroxibutóxi, 1,1-dimetil-2-hidroxietóxi, 5,5,4-trihidroxipentilóxi, 5-hidroxipentilóxi, 6-hidroxiexilóxi, 1-hidroxiisopropóxi, 2-metil-3-hidroxipropóxi, trifluormetóxi,triclorometóxi, clorometóxi, bromometóxi, fluormetóxi, iodometóxi, difluorme-tóxi, dibromometóxi, 2-cloroetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 3-cloropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 4,4,4-triclorobutóxi, 4-fluorbutóxi, 5-cloropentilóxi, 3-cloro-2-metilpropóxi, 5-bromoexilóxi, 5,6-dicloroexilóxi, 3-hidróxi-2-cloropropóxi, ou grupos Ci-6 alcóxi lineares ou ramificados seme-lhantes opcionalmente substituídos com um a três elementos selecionadosdo grupo consistindo em átomos de halogênio e um grupo hidroxila; átomosde halogênio, tais como, flúor, bromo, cloro e iodo, etc. Quando dois ou maissubstituintes estão presentes, os substituintes podem ser os mesmos ou di-ferentes.
A reação para produção do composto (1) do composto (2) é rea-lizada em um solvente apropriado ou sem solvente, na presença de umcomposto ácido ou básico. Essa reação será referida como "Reação A" do-ravante.
Exemplos de solventes úteis incluem água; álcoois inferiores,tais como, metanol, etanol, isopropanol e t-butanol; cetonas, tais como, ace-tona e metil etil cetona; éteres, tais como, éter dietílico, dioxano, tetraidrofu-rano, monoglima e diglima; ácidos alifáticos, tais como, ácido acético e ácidofórmico; ésteres tais como, acetato de metila e acetato de etila; hidrocarbo-netos halogenados, tais como, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano etetracloreto de carbono; amidas, tais como, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirolidona; dimetil sulfóxido; triamida hexametilfos-fórica; e misturas de tais solventes.
Exemplos de ácidos úteis incluem ácidos minerais, tais como,ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido bromídrico; e ácidos orgânicos, taiscomo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético e ácido p-toluenossulfônico.
Exemplos de compostos básicos úteis incluem carbonatos, taiscomo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato desódio e hidrogenocarbonato de potássio; e hidróxidos de metal, tais como,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido delítio.
Um composto ácido ou básico é geralmente utilizado em umaquantidade de pelo menos cerca de 1 mol, preferivelmente cerca de 1 a cer-ca de 10 rnols, em mol do composto (2). Contudo, um ácido também podeser usado em grande excesso em relação ao composto (2).
A reação é realizada vantajosa e geralmente a cerca de 0 a cer-ca de 200°C e preferivelmente a cerca de 0 a cerca de 150°C e geralmenteacaba a cerca de 10 minutos a cerca de 30 horas.
Quando R112 do composto (2) é um grupo alquila inferior substi-tuído com arila, e é também possível produzir o composto (1) por redução detal composto (2).
A reação de redução pode ser realizada, por exemplo, por hidro-genação catalítica em um solvente apropriado, na presença de um catalisa-dor.
Exemplos de solventes úteis incluem água; ácido acético; álco-ois, tais como, metanol, etanol e isopropanol; hidrocarbonetos, tais como, n-hexano e cicloexano; éteres, tais como, dioxano, tetraidrofurano, éter dietíli-co e éter etileno glicol dimetílico; ésteres, tais como, acetato de etila e aceta-to de metila; solventes polares apróticos, tais como, dimetilformamida e mis-turas de tais solventes.
Exemplos de catalisadores úteis incluem paládio, negro de palá-dio, paládio carbono, platina, oxido de platina, cromita de cobre, níquel Ra-ney e misturas dos mesmos. Um catalisador é preferivelmente usado emuma quantidade de cerca de 0,02 a cerca de 1 vez por peso do composto(2).
A temperatura de reação para a reação de redução é geralmentede cerca de -20 a cerca de 100°C e preferivelmente cerca de 0 a cerca de80°C, e a pressão de hidrogênio é geralmente de 1 a 10 atm. A reação ge-ralmente acaba em cerca de meia a cerca de 20 horas.
Quando R112 do composto (2) é um grupo alquila inferior substi-tuído com arila, o composto (2) pode ser reagido para formar o composto (1)pelas etapas de (1) tratamento do composto (2) com um agente desalquilan-te em um solvente estável; e (ii) aquecimento do composto resultante em umsolvente apropriado.
O solvente para uso na reação da etapa (i) pode ser o mesmoque qualquer solvente usado para reação (A).
Exemplos de agentes desalquilantes úteis incluem ésteres fór-micos, tais como, cloroformiato de 1 -cloroetila, cloroformiato de etila e cloro-formiato de t-butila. Um agente desalquilante é geralmente usado em umaquantidade de pelo menos cerca de 1 mol do composto (2) e preferivelmentecerca de 1 mol a cerca de 10 rnols, em mol do composto (2).
A reação é realizada vantajosa e geralmente a cerca de 0 a cer-ca de 150°C e preferivelmente a temperatura ambiente a cerca de 100°C, egeralmente completa em cerca de 1 a cerca de 25 horas.
Exemplos de solventes para uso na etapa (ii) incluem álcoois,tais como, metanol, etanol e isopropanol. O aquecimento é conduzido geral-mente a cerca de 0 a cerca de' 150°C e preferivelmente a temperatura ambi-ente a cerca de 100°C a cerca de 1 a cerca de 10 horas.
O composto da Fórmula Geral (2) empregado como o materialde partida pode ser produzido facilmente, por exemplo, pelo processos mos-trado pelo Esquema de Reação 2:
Esquema de Reação 2
<formula>formula see original document page 39</formula>
onde R101, R102 e R112 são os mesmos acima.
A reação do composto (3) com o composto (4) é realizada, porexemplo, sem o solvente ou em um solvente apropriado, na presença de umagente redutor.
Para a reação, o composto (4) é geralmente usado em umaquantidade de pelo menos cerca de 1 mol em mol do composto (3) e preferi-velmente equivalente a um excesso grande em relação ao composto (3).
Exemplos de tais solventes úteis incluem água; álcoois inferio-res, tais como, metanol, etanol, isopropanol, butanol, t-butanol e etileno gli-col; acetonitrila; ácidos aliíáticos, tais como, ácido fórmico e ácido acético;éteres, tais como, éter dietílico, tetraidrofurano, dixano, monoglima e diglima;hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno; hidrocar-bonetos halogenados, tais como, diclorometano, dicloroetano e tetracloretode carbono e misturas de tais solventes.
Exemplos de agentes redutores incluem ácidos alifáticos, taiscomo, ácido fórmico; sais de metal alcalino de ácido alifático, tais como, for-miato de sódio; agentes de redução de hidreto, tais como, boroidreto de só-dio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, hidreto de alumí-nio lítio ou misturas de tais agentes redutores de hidreto; agentes redutoresde hidrogenação catalítica, tais como, negro de paládio, carbono paládio,oxido de platina, negro de platina e níquel Raney.
Quando um ácido alifático ou sal de metal alcalino do ácido alifá-tico é empregado como um agente redutor, a temperatura apropriada é ge-ralmente de cerca da temperatura ambiente a cerca de 200°C e preferivel-mente de cerca de 50 a cerca de 150°C. A reação geralmente está completaem cerca de 10 minutos a cerca de 10 horas. O ácido alifático ou sal de me-tal alcalino do ácido alifático é preferivelmente usado em um excesso grandeem relação ao composto (3).
Quando um agente redutor de hidreto é empregado como umagente redutor, uma temperatura de reação apropriada é geralmente de cer-ca de -80 a cerca de 100°C, e preferivelmente de -80 a cerca de 70°C. A re-ação geralmente acaba em cerca de 30 minutos a cerca de 60 horas. O a-gente redutor de hidreto é geralmente empregado em uma quantidade decerca de 1 a cerca de 20 rnols em mol de composto (3) e preferivelmentecerca de 1 a cerca de 6 rnols em mol do composto (3). Especialmente quan-do o hidreto alumínio lítio é empregado como um agente redutor de hidreto,é preferível empregar éteres, tais como, éter dietílico, tetraidrofurano, dioxa-no, monoglima e diglima e hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno,tolueno e xileno ou misturas de tais solventes como solventes. Ao sistema dereação da reação pode(m) ser adicionada(s) amina(s), tal(is) como, trimeti-lamina, trietilamina e N-etildiisopropil amina ou crivos moleculares, tais co-mo, crivos moleculares do tipo 3A (MS-3A) e crivos moleculares do tipo 4A(MS-4A).
Quando o agente redutor de hidrogenação catalítica é emprega-do como um agente redutor, a reação é geralmente realizada a cerca de -30a cerca de 100°C e preferivelmente cerca de 0 a cerca de 60°C, em umaatmosfera de hidrogênio de cerca da pressão atmosférica a cerca de 20 atm,e preferivelmente cerca da pressão atmosférica a cerca de 10 atm ou napresença de um doador de hidrogênio, tal como, ácido fórmico, formiato deamônio, cicloexeno e hidrato de hidrazina. A reação geralmente acaba emcerca de 1 hora a cerca de 12 horas. O agente redutor de hidrogenação ca-talítica é geralmente usado em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de40% em peso e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 20% em peso docomposto (3).
Esquema de Reação 3
<formula>formula see original document page 41</formula>
onde R101, R102 e R112 são os mesmos acima; R113 representa um grupo al-quilsulfonila inferior, um grupo fenilsulfonila opcionalmente substituído noanel fenila com um ou mais grupos alquila inferior ou um átomo de halogê-nio.
O grupo alquilsulfonilóxi inferior é um grupo consistindo em umgrupo C-i-6 alquila e um grupo sulfonilóxi, exemplos dos quais incluem meta-nossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, propanossulfonilóxi, butanossulfonilóxi, pen-tanossulfonilóxi e hexanossulfonilóxi.
Exemplos de grupos fenilsulfonilóxi opcionalmente substituídosno anel fenila com um ou mais grupos alquila inferior são grupos sulfonilóxibenzeno que podem ser substituídos com um a três grupos C-|.6 alquila linea-res ou ramificados, tais como, benzenossulfonilóxi, o-toluenossulfonilóxi, m-toluenossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, 2-etilbenzenossulfonilóxi, 3-etilbenzenossulfonilóxi, 4-etilbenzenossulfonilóxi, 2-propilbenzenossulfonilóxi, 3-propilbenzenossulfonilóxi, 4-propilbenzenossulfonilóxi, 2,3-dimetilbenzenossulfonilóxi, 2,4-dimetilbenzenossulfonilóxi e 2,4,6-trimetilbenzenossulfonilóxi.
Exemplos de átomos de halogênio incluem átomos de flúor,bromo, cloro e iodo.
A reação do composto (4) com o composto (5) é realizada emum solvente apropriado na presença de um composto básico.
Exemplos de solventes inertes úteis incluem água; hidrocarbone-tos aromaticos, tais como, benzeno, tolueno e xileno; éteres, tais como, éterdietílico, tetraidrofurano, dioxano, 2-metoxietanol, monoglima e diglima; hi-drocarbonetos halogenados, tais como, diclorometano, dicloroetano, cloro-fórmio e tetracloreto de carbono; álcoois inferiores, tais como, metanol, eta-nol, isopropanol, butanol, t-butanol e etileno glicol; ácidos alifáticos, tais co-mo, ácido acético; ésteres, tais como, acetato de etila e acetato de metila;cetonas, tais como, acetona e metil etil cetona; acetonitrila, piridina, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, N.N-dimetilformamida e hexametil fosfora-mida; e misturas de tais solventes.
Exemplos de compostos básicos incluem carbonates, tais como,carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio,hidrogenocarbonato de potássio e carbonato de césio; hidróxidos de metalalcalino, tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido decálcio; fosfatos, tais como, fosfato de potássio e fosfato de sódio; hidretos demetal alcalino, tais como, hidreto de sódio e hidreto de potássio; metais alca-linos, tais como, potássio e sódio; amido de sódio; alcoolatos de metal, taiscomo, metilato de sódio, etilato de sódio e n-butóxido de sódio, t-butóxido desódio e t-butóxido de potássio; bases orgânicas, tais como, piridina, imidazol,N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimeti-lanilina, N-metilmoríolina, 1,5-diazabiciclo[4.3,0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DAB-CO); e misturas de tais compostos básicos.O composto (5) é geralmente usado em quantidade de pelomenos cerca de 0,1 mol em mol do composto (4), e preferivelmente cerca de0,1 a cerca de 10 rnols em mol do composto (4).
Um composto básico é geralmente usado em quantidade de pelomenos cerca de 1 mol em mol do composto (4), e preferivelmente cerca de 1a cerca de 10 rnols em mol do composto (4).
Para a reação, o composto (4) pode ser usado em um excessogrande ao invés da adição de um composto básico.
Composto(s) de halogênio metal alcalino, tais como, iodeto desódio e iodeto de potássio podem ser adicionados ao sistema de reação dareação.
A reação é geralmente realizada a cerca de 0 a cerca de 200°Ce preferivelmente cerca de 0 a cerca de 150°C e geralmente se completa emcerca de 5 minutos a cerca de 80 horas.
Esquema de Reação 4
<formula>formula see original document page 43</formula>
onde R101, R102 e R112 são os mesmos como acima e X representa um átomode halogênio.
A reação entre os compostos (6) e (7) e a reação entre os com-postos (8) e (9) são realizadas sob as mesmas condições e na reação entreos compostos (5) e (4) mostrados pelo Esquema de Reação 3.
Quando R101 ou R102 do composto (6) representa qualquer umdos grupos mostrados por (1) a (14), (17) a (32) e (40) a (50) a reação entreo composto (6) e o composto (7) é realizada em um solvente apropriado, napresença de um composto básico e catalisador. De modo semelhante,quando
R101 ou R102 do composto (8) representa quaisquer um dos gru-pos mostrados por (1) a (14), (17) a (32) e (40) a (50), a reação entre o com-posto (8) e o composto (9) é realizada em um solvente apropriado, na pre-sença de um composto básico e catalisador.
O solvente e o composto básico para uso na reação podem sercada um os mesmos que os usados para a reação entre os compostos (5) e(4) mostrados pelo Esquema de Reação 3.
Exemplos de catalisadores incluem compostos paládio, tais co-mo, acetato de paládio, bis(tributil estanho)/bis(dibenzilidenoacetona)paládio,iodeto de cobre/2,2'-bipiridila, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, tris (dibenzi-lidenoacetona)dipaládio, [1,1'-bis(difenil fosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) etetracis(trifenil fosfina)paládio; compostos binaftila, tais como, R-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil(R-BINAP), S-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil(S-BINAP), e RAC-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil(RAC-BINAP);compostos xanteno, tais como, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; bo-ratos, tais como, tetrafluor borato de tri-t-butilfosfina; 2,2-bis(difenil imidazoli-dinilideno); e misturas dos mesmos.
Um composto básico é geralmente usado em quantidade de pelomenos cerca de 0,5 mol em mol do composto (6) ou (8), e preferivelmentecerca de 0,5 a cerca de 40 rnols em mol do composto (6) ou (8).
Um catalisador pode ser usado em uma quantidade catalíticausual para o composto (6) ou (8).
Os compostos (7) e (9) são geralmente usados em quantidadesde até pelo menos cerca de 0,5 mol em mol dos compostos (6) e (8), respec-tivamente e de modo preferido cerca de 0,5 a cerca de 3 rnols em mol doscompostos (6) e (8).
Essas reações prosseguiram vantajosa e geralmente da tempe-ratura ambiente a cerca de 200°C e preferivelmente da temperatura ambien-te para cerca de 150°C e geralmente estão completas em cerca de meia ho-ra a cerca de 20 horas.
Quando R101 ou R102 do composto (6) representa qualquer umdos grupos mostrados por (1) a (14), (17) a (32) e (40) a (50), a reação entreo composto (6) e o composto (7) é realizada em um solvente apropriado, napresença de um composto básico, iodeto de cobre e etileno glicol. De modosemelhante, quando R101 ou R102 do composto (8) representa qualquer umdos grupos mostrados por (1) a (14), (17) a (32) e (40) a (50), a reação entreo composto (8) e o composto (9) é realizada em um solvente apropriado napresença de um composto básico, iodeto de cobre e etileno glicol.
O solvente e o composto básico para uso na reação podem sercada um os mesmos que os empregados para a reação entre os compostos(5) e (4) mostrados pelo Esquema de Reação 3.
Iodeto de cobre e etileno glicol podem ser empregados, cadaum, em uma quantidade de cerca de 0,01 a 3 rnols, e preferivelmente cercade 0,05 a cerca de 1 mol, em mol do composto (6) ou (7).
Os compostos (7) e (9) são empregados geralmente em quanti-dades de pelo menos cerca de 1 mol em mol dos compostos (6) e (8), res-pectivamente, e de modo preferido cerca de 1 a cerca de 2 rnols em mol doscompostos (6) e (8).
Essas reações são realizadas vantajosa e geralmente a tempe-ratura ambiente a cerca de 200°C e preferivelmente a temperatura ambientea cerca de 150°C e geralmente estão completas em cerca de meia a cercade 50 horas.
Quando R101 ou R102 do composto (6) representa qualquer umdos grupos mostrados por (1) a (14), (17) a (32) e (40) a (50), a reação entreo composto (6) e o composto (7) é realizada em um solvente apropriado napresença de um composto silano, tal como bis(trimetilsilil)amida de sódio. Demodo semelhante, quando R101 ou R102 do composto (8) representar qual-quer um dos grupos mostrados por (1) a (14), (17) a (32) e (40) a (50), a re-ação entre o composto (8) e o composto (9) é realizada em um solvente a-propriado na presença de um composto silano, tal como,bis(trimetilsilil)amida de sódio.
O solvente para uso na reação pode ser o mesmo que o empre-gado para a reação entre os compostos (5) e (4) mostrados pelo Esquemade Reação 3.
Um composto silano é geralmente empregado em uma quanti-dade de cerca de 0,1 a cerca de 3 mois e preferivelmente de cerca de 0,1 acerca de 2 mois, em mol do composto (6) ou (7).
Os compostos (7) e (9) são empregados geralmente em quanti-dades de pelo menos cerca de 1 mol em mol dos compostos (6) e (8), res-pectivamente, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 2 mois em mol doscompostos (6) e (8).
Essas reações se processam vantajosa e geralmente a cerca de0 a cerca de 200°C, e preferivelmente a cerca de 0 a cerca de 150°C, e ge-ralmente acabam em cerca de meia hora a cerca de 20 horas.
Dependendo do tipo de composto (7) usado, a reação do com-posto (6) e do composto (7) produz, ao invés do composto (8), o composto(10) mostrado a seguir:
<formula>formula see original document page 46</formula>
onde R101 e R112 são os mesmos acima.
Esquema de Reação 5
<formula>formula see original document page 46</formula>
onde R101 e X são os mesmos acima, R108 representa qualquer um dos gru-pos mostrados por (1-1) a (1-37) conforme definido na Fórmula Geral (1),R110 e R111 são ligados em conjunto para formar, em conjunto com o átomode nitrogênio ao qual estão ligados, grupos heterocíclicos saturados conten-do um átomo de nitrogênio de 5 a 7 elementos, que podem ter um heteroá-tomo selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, ogrupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído com um a três substitu-intes selecionados do grupo consistindo em grupo oxo; grupos alquila inferi-or; grupos alcanoila inferior; grupos fenil alquila inferior, grupos fenila opcio-nalmente substituídos no anel fenila com um a três elementos selecionadosdo grupo consistindo em átomos de halogenio e grupos alcóxi inferior alémde grupos piridila e b' representa um inteiro de 0 a 3.
Exemplos de grupos heterocíclicos saturados contendo um áto-mo de nitrogênio de 5 a 7 elementos que podem ter um heteroátomo sele-cionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre incluem pir-rolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinila,homopiperidinila, imidazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila,isoxazolidinila, isotiazolidinila e pirazolidinila.
Exemplos dos grupos heterocíclicos mencionados acima substi-tuídos com um a três elementos selecionados do grupo consistindo em gru-po oxo; grupos alquila inferior; grupos alcanoila inferior; grupos fenil alquilainferior; grupos fenila opcionalmente substituídos no anel fenila com um atrês elementos selecionados do grupo consistindo em átomos de halogenio egrupos alcóxi inferior; além de grupos piridila:
incluem os grupos heterocíclicos mencionados acima, substituí-dos com um a três elementos selecionados do grupo consistindo em gruposoxo; grupos C-\.e alquila lineares ou ramificados; grupos C-i-6 alcanoila linea-res ou ramificados; grupos fenil alquila onde a porção alquila é um grupo C1-6alquila linear ou ramificado; grupos fenila opcionalmente substituídos no anelfenila com um a três elementos selecionados do grupo consistindo em áto-mos de halogenio e grupos Ci-6 alcóxi lineares ou ramificados; e grupos piri-dila;
tais como 2-oxo-(1-, 3-, 4- ou 5-)pirrolidinila, 2-oxo-(1-, 3-, 4-, 5-ou 6-)piperazinila, 4-metil-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 4-acetil-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 4-etil-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 2-metil-(1-, 2-, 3-, 4- ou 5-)pirrolidinil, 2-metil-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-)piperidinila, 2,4-dimetil-(1-, 2-, 3-, 5-ou 6-)piperidinila, 3-metil-(1-, 2-, 3-, 4- ou 5-)pirrolidinila, 2,3,4-trimetil-(1-, 2-,3-, 5- ou 6-)piperazinila, 4-acetil-3-metil-(1-, 2-, 3-, 5- ou 6-)piperazinila, 3-metil-(2-, 3-, 4-, 5- ou 6-)morfolino, 2-acetil-(2-, 3-, 4-, 5- ou 6-)morfolino, 4-(2-feniletil)-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-, 2-, 3- ou 4-)piperazinila, 4-(4-metoxifenil)-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2-ou 3-)piperazinila, 4-[(2-, 3- ou 4-) piridil]-(1-, 2- ou 3-)piperazinila, 4-fenil-(1-,2- ou 3-)piperazinila, 4-benzil-(1-, 2- ou 3-)piperidinila, 4-(3,4-diclorofenil)-(1-,2- ou 3-)morfolino, 2-(4-metoxifenil)-(1-, 2-, 3-, 4- ou 5-)pirrolidinila, 4-(2-clorofenil)-(1-, 2- ou 3-)piperidinila, 4-[(2-, 3- ou 4-) piridil]-(1-, 2- ou 3-)piperidinila, 4-fenil-(1-, 2- ou 3-) piperidinil, 4-fenil-3-metil-(1-, 2-, 3-, 5- ou 6-)piperazinila, 4-[(2-, 3- ou 4-)piridil]-2-acetil-(1-, 2-, 3-, 5- ou 6-)piperazinila, etc.
A reação entre o composto (11) e composto (12) é realizada nasmesmas condições que a reação entre os compostos (6) e (7) mostrada no
Esquema de Reação 4.
Esquema de Reação 6
<formula>formula see original document page 48</formula>
onde R101, R108, b'e X são os mesmos como acima.
O composto (14) é produzido por reação do composto (11) comum composto de cianeto de metal em um solvente apropriado na presençade um catalisador.
Exemplos de compostos cianeto de metal incluem cianeto desódio, cianeto de potássio, cianeto de zinco, cianeto de cobre, etc.
O solvente e o catalisador para uso na reação podem ser, cadaum, os mesmos utilizados para a reação entre os compostos (6) e (7) mos-trada pelo Esquema de Reação 4. O catalisador pode ser usado em umaquantidade catalítica comum para o composto (11).
O composto de cianeto de metal é geralmente empregado emuma quantidade de pelo menos cerca de 1 mol em mol do composto (11), epreferivelmente cerca de 1 a cerca de 3 rnols em mol do composto (11).
A reação é realizada vantajosamente, de modo geral, da tempe-ratura ambiente a cerca de 200°C, e preferivelmente da temperatura ambien-te a cerca de 150°C, e esta completa em cerca de meia hora a cerca de 20horas.
Esquema de Reação 7
<formula>formula see original document page 49</formula>
onde R101, R108, b'eX são os mesmos acima e R114 representa qualquer umdos grupos mostrados por (1-3), (1-12), (1-14), (1-19), (1-23), (1-30), e (1-31)na Fórmula Geral (1).
A reação entre o composto (11) e o composto (15) é realizadanas mesmas condições como na reação entre os compostos (6) e (7) mos-trada pelo Esquema de Reação 4.
Esquema de Reação 8
<formula>formula see original document page 49</formula>
onde R101 e R112 são os mesmos acima; R115 representa um grupo fenila,grupo fenil alquila inferior, grupo cicloalquila, grupo cicloalquil alquila inferior,grupo alquiltio inferior alquila inferior, grupo alquila inferior substituído comamino opcionalmente substituído no grupo amino com um ou dois gruposalquila inferior, grupo fenóxi alquila inferior, ou grupo piridil alquila inferior; eR116 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila inferior. R115 eR116 podem ser alternativamente ligados em conjunto para formarem umgrupo cicloalquila, contanto que o número total de átomos de carbono daporção CH(R116)(R115) na cadeia lateral -(R101)CH(R116)(R115) do composto(18) não exceda 6.
A reação entre o composto (8) e o composto (17) é realizada nasmesmas condições que na reação entre os compostos (3) e (4) mostradapelo Esquema de Reação 2, exceto para o emprego do composto (17) ge-ralmente em uma quantidade de menos de 1 mol em mol do composto (8) epreferivelmente 1 a 5 rnols em mol do composto (8).
Esquema de Reação 9
<formula>formula see original document page 50</formula>
onde R101, e R112 são os mesmos acima; a' representa um inteiro de 0 a 4;R103 representa quaisquer um dos grupos mostrados por (1-1) a (1-37) con-forme definido na Fórmula Geral (1), R117 representa um grupo alcoxicarbo-nila; e R118 representa um grupo carbóxi.
O composto (20) é produzido pela hidrólise do composto (19).
A hidrólise do composto (19) é realizada em um solvente apro-priado ou sem solvente, na presença de um ácido ou composto básico.
Exemplos de solventes úteis incluem água; álcoois inferiores,tais como, metanol, etanol, isopropanol e t-butanol; cetonas, tais como, ace-tona e metil etil cetona; éteres, tais como, éter dietílico, dioxano, tetraidrofu-rano, monoglima e diglima; ácidos alifáticos, tais como, ácido acético e ácidofórmico; ésteres, tais como, acetato de metila e acetato de etila; hidrocarbo-netos halogenados, tais como, cloroformio, diclorometano, dicloroetano etetracloreto de carbono; sulfóxido de dimetila, N,N-dimetilformamida e hexa-metilfosfortriamida e misturas de tais solventes.Exemplos de ácidos incluem ácidos minerais, tais como, ácidoclorídrico, ácido sulfúrico e ácido bromídrico; e ácidos orgânicos, tais como,ácido fórmico, ácido acético e ácidos sulfônicos, tais como, ácido trifluoracé-tico e ácido p-toluenossulfônico. Tais ácidos podem ser usados de formasimples ou em combinação.
Exemplos de compostos básicos incluem carbonatos, tais como,carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ehidrogenocarbonato de potássio; hidróxidos de metal alcalino, tais como,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio; hidróxidos demetal alcalino terroso, tais como, hidróxido de cálcio e outros compostos bá-sicos semelhantes. Tais compostos básicos podem ser usados de formasimples ou em combinação.
A reação de hidrólise é realizada vantajosa e geralmente de cer-ca de 0 a cerca de 200°C, preferivelmente de cerca de 0 a cerca de 150°C egeralmente acaba em cerca de 10 minutos a cerca de 30 horas.
O composto (19) é produzido por reação do composto (20) como composto mostrado pela Fórmula Geral (21):
R119OH (21)
onde R119 representa um grupo alquila inferior.
As condições geralmente selecionadas para reações de esterifi-cação são aplicáveis à reação entre os compostos (20) e (21). Por exemplo,a reação entre os compostos (20) e (21) pode ser realizada na presença deum ácido mineral, tal como, ácido clorídrico e ácido sulfúrico; ou um agentede halogenação, tal como, cloreto de tionila, oxicloreto fosforoso, pentaclore-to fosforoso e tricloreto fosforoso. O composto (21) é usado em grande ex-cesso em relação ao composto (20). A reação é realizada vantajosa e ge-ralmente de cerca de 0 a cerca de 150°C e preferivelmente cerca de 50 acerca de 100°C e geralmente é completada em cerca de 1 a cerca de 10horas.
Esquema de Reação 10<formula>formula see original document page 52</formula>
onde R101, R103, a' e R112 são os mesmos que os acima; R120 representa umgrupo alquiltio inferior; e R121 representa um grupo alquilsulfonila inferior.
A reação para o composto de produção (23) do composto (22) érealizada em um solvente apropriado, na presença de um agente de oxida-ção.
Exemplos de solventes úteis incluem água; ácidos alifáticos, taiscomo, ácido fórmico, ácido acético e ácido trifluoracético; álcoois, tais como,metanol e etanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como, clorofórmio ediclorometano; e misturas de tais solventes.
Exemplos de agentes de oxidação úteis incluem perácidos, taiscomo, ácido perfórmico, ácido peracético, ácido pertrifluoracetico, ácidosperoxibenzóicos, ácido m-cloroperoxibenzóico e ácido o-carboxiperoxibenzóico; peróxido de hidrogênio; metaperiodato de sódio; di-cromatos, tais como, ácido dicrômico, dicromato de sódio e dicromato depotássio; permanganatos, tais como, ácido permanganico, permanganato desódio e permanganato de potássio, sais de chumbo, tais como, teteraacetatode chumbo.
Um agente de oxidação é geralmente empregado em uma quan-tidade de pelo menos cerca de 2 rnols em mol do composto (22) e preferi-velmente cerca de 2 a 4 rnols em mol do composto (22).
A reação é geralmente realizada a cerca de -10 a cerca de150°C, preferivelmente a cerca de -10 a cerca de 100°C e geralmente acabaem cerca de 1 a cerca de 10 horas.
Esquema de Reação 11<formula>formula see original document page 53</formula>
onde R101 e R112 são os mesmos como acima; R122 representa um grupo al-quila inferior possuindo um ou mais átomos de halogênio; R123 representaum grupo alquila inferior substituído com amino opcionalmente substituídono grupo amino com um ou dois grupos alquila inferior; e R123a representaum grupo amino opcionalmente substituído no grupo amino um ou dois gru-pos alquila inferior.
A reação entre o composto (24) e o composto (25) é realizadanas mesmas condições como na reação entre os compostos (5) e (4) mos-trada pelo Esquema de Reação 3.
Os compostos (7) e (9) usados como materiais de partida podemser facilmente produzidos, por exemplo, pelo processo mostrado no Esque-ma de Reação a seguir.
Esquema de Reação 12
<formula>formula see original document page 53</formula>
onde X é o mesmo como acima, e R124 representa um grupo alquila inferiorpossuindo um ou mais átomos de halogênio.
A reação entre o composto (27) e o composto (28) é realizadanas mesmas condições como na reação entre os compostos (5) e (4) mos-trados no Esquema de Reação 3.
O composto (8) como um material de partida pode ser produzi-do, por exemplo, pelo processo mostrado pelo Esquema de Reação 13 abaixo:
Esquema de Reação 13<formula>formula see original document page 54</formula>
onde R103, a', X e R112 são os mesmos acima.
A reação para produção do composto (31) do composto (30) érealizada, por exemplo, sem solvente ou em um solvente apropriado na pre-sença de um agente redutor.
Exemplos de solventes úteis incluem água; álcoois inferiores,tais como, metanol, etanol, isopropanol, butanol, t-butanol e etileno glicol;acetonitrila; ácidos alifáticos, tais como, ácido fórmico e ácido acético; éterestais como, éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, monoglima e diglima; hi-drocarbonetos aromáticos, tais como, beiazeno, tolueno e xileno; hidrocarbo-netos halogenados, tais como, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio etetracloreto de carbono e misturas de tais solventes.
Exemplos de agente redutor incluem agentes redutores de hi-drogenação catalítica, tais como, negro de paládio, paládio sobre carbono,oxido de platina, negro de platina e níquel Raney e similares.
Um agente redutor de hidrogenação catalítica é geralmente usa-do em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40% em peso e preferivelmentecerca de 0,1 a cerca de 20% em peso do composto (30).
A reação é realizada vantajosamente por adição de composto(s)básico(s) tal como hidróxido de sódio ao sistema de reação da reação.
A reação é geralmente realizada em cerca de -30 a cerca de100°C e preferivelmente de cerca de 0 a cerca de 60°C, em uma atmosferade hidrogênio da pressão atmosférica a cerca de 20 atm e, preferivelmente,da pressão atmosférica a cerca de 10 atm. A reação geralmente acaba emcerca de 1 a cerca de 12 horas.
Os compostos (3), (5) e (6) empregados como materiais de par-tida podem ser facilmente produzidos, por exemplo, pelo Esquema de Rea-ção mostrado a seguir:
Esquema de Reação 14
<formula>formula see original document page 55</formula>
onde R112 e X são os mesmos como acima, e R125 representa um grupo oxo,um grupo representado por R113, ou um grupo amino, R113 sendo o mesmocomo acima.
A reação entre os compostos (32) e (33) é realizada sob asmesmas condições que na reação entre os compostos (5) e (4) mostradospelo Esquema de Reação 3 acima.
O composto (4) usado como o material de partida é facilmenteproduzido, por exemplo, pelo processo mostrado pelo Esquema de Reaçãoa seguir:
Esquema de Reação 15
<formula>formula see original document page 55</formula>
onde R101, R102 e X são os mesmos como acima.
A reação do composto (35) com o composto (9) é realizada nasmesmas condições conforme descrito em conexão com a reação do com-posto (6) com o composto (7) mostrado no Esquema de Reação 4.
Os compostos (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) e (26)onde cada um dos quais R112 é um átomo de hidrogênio, podem ser produ-zidos por substituição do R112 com um átomo de hidrogênio nos compostos(3), (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) e (24), que são usados como materiaisde partida em cada reação mostrada pelos Esquemas de Reação 2-11, em-pregando o composto assim obtido como um material de partida e reagindoo material de partida com as mesmas condições coo nas reações mostradaspelos Esquemas de Reação 2-11.Se uma substância opticamente ativa for usada como um mate-rial de partida (compostos (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) e (24)) nas rea-ções mostradas pelos Esquemas de Reação 3-11, compostos opticamenteativos (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) e (26) podem ser produzi-dos por reação do composto nas mesmas condições como na reação mos-trada pelos Esquema de Reação 3-11.
É também possível produzir o composto (1) da presente inven-ção empregando o composto (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) ou(26) produzido nas reações dos Esquemas de Reação 2-11 como um mate-rial de partida na reação do Esquema de Reação sem isolamento do mes-mo.
Cada um dos compostos alvo obtido de acordo com tal esquemade reação acima pode ser isolado e purificado da mistura de reação, por e-xemplo, após resfriamento da mistura, por realização de um procedimentode isolamento, tal como filtração, concentração, extração, etc, para separarum produto de reação bruto e então, sujeição do produto de reação bruto aum procedimento de purificação padrão, tal como, cromatografia de coluna,recristalização, etc.
O composto da Fórmula Geral (1) de acordo com a presente in-venção inclui estereoisômeros e isômeros ópticos dos mesmos.
Entre os compostos de partida e o composto de pirrolidina objetoda presente invenção, aqueles possuindo um grupo básico ou grupos bási-cos podem ser apropriados para formar sais com ácidos farmaceuticamenteaceitáveis comuns. Exemplos de tais ácidos incluem ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e outros ácidos inor-gânicos; ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético,ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico,ácido lático e outros ácidos orgânicos, etc.
Entre os compostos de partida e o composto de pirrolidina objetoda presente invenção, aqueles possuindo um grupo ou grupos ácidos podeser apropriado para formar sais com compostos básicos comuns farmaceuti-camente aceitáveis. Exemplos de tais compostos básicos incluem hidróxidode sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, car-bonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato depotássio, etc.
Além disso, os compostos na forma na qual o solvato (por e-xemplo, hidrato, etanolato, etc.) foi adicionado aos compostos de partida ecomposto objeto mostrado em cada um das fórmulas de reação são incluí-dos em cada uma das fórmulas gerais.
Preparações farmacêuticas contendo o composto da presenteinvenção como ingrediente ativo são explicados a seguir.
Tais preparações farmacêuticas são obtidas por formulação docomposto da presente invenção em preparações farmacêuticas padrão, u-sando diluentes e/ou excipientes tipicamente empregados, tais como, car-gas, extensores, aglutinantes, agentes umectantes, desintegrantes, agentestensoativos, lubrificantes, etc.
A forma de tais preparações farmacêuticas pode ser selecionadade várias formas de acordo com a finalidade da terapia. Exemplos típicosincluem comprimidos, pílulas, pós, soluções, emulsões, grânulos, cápsulas,supositórios, injeções (soluções, suspensões, etc.) e similares.
Quaisquer um dos vários veículos conhecidos podem ser usadospara formar os comprimidos, incluindo, por exemplo, lactose, açúcar branco,cloreto de sódio, glicose, uréia, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulosecristalina e outros excipientes; água, etanol, propanol, xarope simples, solu-ções de glicose, soluções de amido, soluções de gelatina, carboximetilcelu-lose, laca, metilcelulose, fosfato de potássio, polivinilpirrolidona e outros a-glutinantes; amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, pó de laminarano,hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácido graxo depolioxietileno sorbitano, laurilsulfato de sódio, monoglicerídeos de ácido es-teárico, amido, lactose e outros desintegrantes; açúcar branco, estearina,manteiga de cacau, óleos hidrogenados e outros inibidores de desintegra-ção; bases amônio quaternário, lauril sulfato de sódio e outros promotoresde absorção; glicerol, amido e outros agentes umectantes; amido, lactose,caulim, bentonita, ácido silícico coloidal e outros adsorventes; talco purifica-do, estearatos, ácido bórico em pó, polietileno glicol e outros lubrificantes,etc.
Tais comprimidos podem ser revestidos com materiais de reves-timento típico conforme necessário, para preparar, por exemplo, comprimi-dos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimi-dos revestidos entéricos, comprimidos revestidos com película, comprimidoscom camadas duplas ou múltiplas, etc.
Quaisquer dos vários veículos conhecidos podem ser usadospara formar pílula, incluindo, por exemplo, glicose, lactose, amido, manteigade cacau, óleos vegetais hidrogenados, caulim, talco e outros excipientes;goma arábica em pó, tragacanto em pó, gelatina, etanol e outros aglutinan-tes; laminarano, ágar e outros desintegrantes, etc.
Qualquer um dos vários veículos pode ser usado para formarsupositórios, incluindo, por exemplo, polietileno glicol, manteiga de cacau,álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina, glicerídeos semi-sintéticos, etc.
De modo a formar uma injeção, uma solução, emulsão ou sus-pensão é esterilizada e preferivelmente se torna isotônica em relação aosangue. Quaisquer um dos vários diluentes conhecidos e amplamente usa-dos pode ser empregado para preparar a solução, emulsão ou suspensão.
Exemplos de tais diluentes incluem água, etanol, propileno glicol, álcool iso-estearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado, ésteres de ácido graxode polioxietileno sorbitano, etc. Nesse caso, a preparação farmacêutica podeconter cloreto de sódio, glicol ou glicerol em uma quantidade suficiente parapreparar uma solução isotônica e pode conter solubilizadores, tampões, a-gentes analgésicos típicos, etc. e adicionalmente, caso necessário, agentescorantes, conservantes, aromatizantes, agentes adoçantes, etc. e/ou outrosremédios.
A proporção do composto da presente invenção na preparaçãofarmacêutica não está limitada e pode ser apropriadamente selecionada deuma ampla faixa. É geralmente preferível que a preparação farmacêuticacontenha o composto da presente invenção em uma proporção de 1 a 70%em peso.
A via de administração da preparação farmacêutica da presenteinvenção não é limitada e a preparação é administrada por uma via apropri-ada à forma de preparação, idade e sexo do paciente, estado da doença eoutras condições. Por exemplo, comprimidos, pílulas, soluções, suspensões,emulsões, grânulos e cápsulas são administrados oralmente. As injeçõessão administradas intravenosamente de forma simples ou como misturadascom transfusões de injeção típicas, tais como, soluções de glicose, soluçõesde aminoácido ou similares ou administradas de forma simples intramuscu-lar, intravenosa, subcutânea ou intraperitonealmente, conforme necessário.Os supositórios são administrados intraretalmente.
A dosagem da preparação farmacêutica é apropriadamente se-lecionada de acordo com o método de uso, idade e sexo do paciente, gravi-dade da doença e outras condições e é geralmente de cerca de 0,001 a cer-ca de 100 mg/kg de peso corpóreo/dia e preferivelmente de 0,001 a cerca de50 mg/kg de peso corpóreo/dia em doses simples ou divididas.
Uma vez que a dose varia dependendo das várias condições,uma dose menor que a faixa acima pode ser suficiente ou uma dose maiorque a faixa acima pode ser necessária.
Efeito da Invenção
O composto pirrolidina da presente invenção possui um efeito deinibir a reabsorção de um, dois ou três tipos de monoaminas (isto é, seroto-nina, norepinefrina, dopamina).
O composto de pirrolidina da presente invenção exibe atividadeinibidora de reabsorção significativamente mais forte em relação a uma des-sas três monoaminas que os compostos conhecidos possuindo atividadeinibidora de absorção em relação às monoaminas em experimentos in vitroou ex vivo. No estudo de microdiálise, o composto de pirrolidina da presenteinvenção também exibe efeitos significativamente mais fortes para aumentode um dessas três monoaminas no cérebro de ratos que os compostos co-nhecidos possuindo atividade inibidora de absorção em relação as monoa-minas.O composto de pirrolidina da presente invenção possui espectromais amplo para tratamento médico que os antidepressivos conhecidos.
O composto de pirrolidina da presente invenção exibe efeitosterapêuticos suficientes mesmo após administração de curto prazo.
O composto de pirrolidina da presente invenção possui excelen-te biodisponibilidade, pouca atividade inibidora de enzima metabólica no fí-gado, poucos efeitos colaterais e é muito seguro.
O composto de pirrolidina da presente invenção exibe atividadeforte em um teste de nado forçado de camundongo/suspensão da cauda,que é usado para classificar os antidepressivos. O composto de pirrolidinada presente invenção também exibe atividade forte no teste de nado forçadodo rato, que é usado para classificação dos antidepressivos. O composto depirrolidina da presente invenção também exibe forte atividade no modelo dehipotermia induzida por reserpina, que é usado para classificação dos anti-depressivos.
O composto de pirrolidina da presente invenção também exibeforte atividade no teste de comportamento de enterrar no mármore de ca-mundongo, e um modelo de tensão por medo condicionado, que são mode-los de doença relacionada a ansiedade ou a tensão.
O composto de pirrolidina da presente invenção possui um efeitode inibir a reabsorção de um, dois ou três tipos de monoaminas (isto é, sero-tonina, norepinefrina, dopamina) e portanto é eficaz para tratar os vários dis-túrbios causados por neurotransmissão reduzida de serotonina, norepinefri-na ou dopamina.
Exemplos de tais doenças incluem hipertensão, depressões (porexemplo, depressão maior, distúrbio bipolar 1; distúrbio bipolar 2; episódiomisto; distúrbios distímicos, mudança rápida de humor no distúrbio bipolar;depressão atípica; distúrbios afetivos sazonais; depressão pós-parto; de-pressão menor; distúrbio depressivo breve recorrente; depressão intratá-vel/depressão crônica; depressão dupla; distúrbios de humor induzidos peloálcool; distúrbios mistos de ansiedade e depressão; depressões induzidaspor vários distúrbios físicos selecionados do grupo consistindo em doençade Cushing, hipotiroidismo, síndrome de hiperparatiroidismo, doença de Ad-dison, amenorréia e síndrome de lactação, doença de Parkinson, mal de Al-zheimer, sangramento intracerebral, diabetes, síndrome de fadiga crônica ecânceres; depressão da meia idade; depressão senil; depressão de criançase adolescentes; depressão induzida por fármacos, tais como, interferons),depressão induzida por distúrbio de ajustamento; ansiedade induzida pordistúrbio de ajustamento, ansiedade induzida por vários distúrbios físicos(por exemplo, neuropatia (trauma craniano, infecção cerebral e lesão do ou-vido interno), distúrbio cardiovascular (parada cardíaca, batimentos cardía-cos anormais), distúrbio endócrino (hiperfunção adrenal, caquexia exoftálmi-ca), problemas de respiração (asma, doença pulmonar obstrutiva crônica)),distúrbios de ansiedade generalizados, medos, (por exemplo, agorafobia,fobia social e fobias simples), síndrome de tensão pós-traumática, síndromede estresse agudo, distúrbios da personalidade esquiva, distúrbio dismórficocorporal; ejaculação precoce; distúrbios alimentares (por exemplo, anorexianervosa e bulimina nervosa), obesidade, dependências químicas (por exem-plo, de álcool, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina e benzodiazepinas),cefaléia em salvas; enxaqueca; distúrbio de dor; doença de Alzheimer; dis-túrbios obsessivos-compulsivos; distúrbios do pânico; distúrbios da memória(por exemplo, demência, distúrbio amnésico e declínio cognitivo relacionadoa idade (ARCD)), mal de Parkinson (por exemplo, demência causada pormal de Parkinson, agente neuroléptico induzido por síndrome de Parkinson,discinésia tardia), distúrbios endócrinos (por exemplo, hiperprolactinemia),espasmo vascular (especificamente, no sistema circulatório sangüíneo nocérebro), ataxia cerebelar; distúrbios do trato gastrointestinal (incluindo alte-ração no movimento e secreção), síndrome negativa de esquizofrenia; sín-drome pré-menstrual; síndrome de fibromialgina; incontinência por estresse;síndrome de Tourette; tricotilomania; cleptomania; impotência masculina;distúrbio de hiperatividade-déficit de atenção (ADHD); hemicrania paroxísticacrônica; fadiga crônica; cataplexia; síndrome de apnéia do sono e dor decabeça (relacionada a angiopatia).
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃOSão explicados a seguir os Exemplos de Preparação, Exemplosde Referência, Exemplos, e Exemplos de Teste Farmacológico.Exemplo de preparação 1
O composto da presente invenção (100 g), 40 g de Avicel (mar-ca registrada, fabricado pela Asahi Kasei Corporation), 30 g de amido demilho, e 2 g de estearato de magnésio foram misturados, moídos, e entãosubmetidos a formação de comprimido empregando uma punção de 10,0mm de diâmetro para comprimidos com revestimento de açúcar. Os compri-midos assim obtidos foram revestidos empregando um agente de revesti-mento de película compreendendo 10 g de TC-5 (marca registrada, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., hidroxipropil metilcelulose), 3 g de polietileno glicol6000, 40 g de óleo de rícino e uma quantidade apropriada de etanol, produ-zindo comprimidos revestidos com película possuindo os ingredientes men-cionados acima.
Exemplo de Referência 1
Síntese de éster t-butílico do ácido 3-[(3,4-diclorofenil)-(4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico
Hidreto de sódio (0,19 g, 60% em óleo) foi adicionado a 10 mLde sulfóxido de dimetila (DMSO) e agitado a 60°C por uma hora. Subse-qüentemente, 1,0 g de (3,4-diclorofenil)-(4-fluorfenil)amina foi adicionado amistura e agitado a 60°C por uma hora. Uma solução de DMSO contendo2,0 g de éster t-butílico do ácido 3-(tolueno-4-sulfonilóxi) pirrolidina-1 -carboxílico foi adicionado gradualmente a mistura e agitado a 60°C por 15horas. Acetato de etila foi adicionado a solução de reação. A solução foientão lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foidestilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografiasobre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 20 : 1). O solventeeluente foi destilado sob pressão reduzida para obter dessa forma 0,29 g deéster t-butílico do ácido 3-[(3,4-diclorofenil)-(4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico como óleo marrom.
1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,43(9H,s), 1,74-1,92(1 H,m), 2,04-2,22(1 H,m), 3,10-3,35(3H,m), 3,61-3,85(1 H,m), 4,31-4,48(1 H,m), 6,42(1 H,dd=2,9Hz,J=8,9Hz),6,67(1 H,d,J=2,8Hz), 6,90-7,22(5H,m).
Exemplo de Referência 2
Síntese do éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3,4-diclorofenil)fenilamino]pirrolidina-1-carboxílico
Hidreto de sódio (0,36 g, 60% em óleo) foi adicionado a 20 ml_de sulfóxido de dimetila (DMSO) e agitado a 60°C por uma hora. Subse-qüentemente, 2,0 g de 3,4-diclorofenil-fenilamina foram adicionado a misturae agitados a 60°C por uma hora. Uma solução de DMSO contendo 1,5 g deéster t-butílico do ácido 3(R)-metanossulfoniloxipirrolidina-1-carboxílico foiadicionada gradualmente a mistura e agitada a 60°C por 15 horas. Acetatode etila foi adicionado a solução de reação, e a solução de reação foi entãolavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi destiladosob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre co-luna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 20 : 1). O solvente eluente foidestilado sob pressão reduzida para obter dessa forma 0,13 g de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3,4-diclorofenil)fenilamino]pirrolidina 1-carboxílicocomo sólido amorfo marrom claro.
1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,42(9H,s), 1,73-1,93(1 H,m), 2,05-2,23(1 H,m), 3,10-3,36(3H,m), 3,61-3,83(1 H,m), 4,33-4,50(1 H,m), 6,48(1 H,dd,J=2,9Hz,J=10,3Hz),6,74(1 H,d,J=2,8Hz), 6,96-7,07(2H,m), 7,16-7,34(2H,m), 7,35-7,46(2H,m).
Exemplo de Referência 3
Síntese de ((S)-1-benzilpirrolidin-3-il)-(3-fluorfenil)amina
Uma solução de tolueno contendo 2,2 g de (S)-l-benzilpirrolidin-3-ilamina (12,5 mmols), 2,2 g de 3-bromofluorbenzeno (12,5 mmols), 0,31 gde 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP, 0,51 mmol), 0,14 g debis(dibenzilidenoacetona)paládio (Pd(dba)2, 0,22 mmol), e 1,3 g de t-butóxisódio (13,2 mmol) foi aquecida sob refluxo em atmosfera de nitrogênio por 3horas. A solução de reação foi filtrada para remover matéria insolúvel, e a-cetato de etila e água foram adicionados ao filtrado para separar a soluçãoem camadas. A camada orgânica foi lavada com água, o solvente foi desti-lado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia so-bre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 20 : 1 —► 1 : 1). O sol-vente eluente foi destilado sob pressão reduzida para obter dessa forma 3,0g de ((S)-1-benzilpirrolidin-3-il)-(3-fluorfenil)amina oleosa e incolor.
1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,59-1,78(2H,m), 2,21 -2,38(1 H,m), 2,39-2,50(1 H,m),2,55(1 H,dd, J=3,3Hz, J=9,7Hz), 2,71 -2,85(2H,m), 3,63(2H,s), 3,90-4,10(1H,m), 6,24(1 H,dt,J=2,3Hz,J=11,6Hz), 6,29-6,41 (2H,m), 7,02-7,11(1H,m), 7,21-7,39(5H,m).
Exemplo de Referência 4
Síntese de ((S)-1-benzilpirrolidin-3-il)-fenilamina
((S)-1-benzilpirrolidin-3-il)-fenilamina foi sintetizada empregando(S)-1-benzilpirrolidin-3-ilamina e bromobenzeno da mesma maneira como noExemplo de Referência 3. Substância marrom oleosa.
1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,56-1,78(2H,m), 2,22-2,39(1 H,m), 2,41 -2,58(1 H,m), 2,70-2,84(2H,m),3,63(2H,s), 4,01 (1H,s), 6,57(2H,d,J=8,5Hz), 6,64-6,73(1 H,m), 7,11-7,19(2H,m), 7,21-7,36(5H,m).
Exemplo de Referência 5
Síntese de ((S)-1-benzilpirrolidin-3-il)-(3-fluorfenil)-(4-trifluormetilfenil)amina
Uma solução de tolueno contendo 0,7 g de ((S)-1-benzilpirrolidin-3-il)-(3-fluorfenil)amina (2,6 mmols), 0,59 g de 4-bromobenzotrifluoreto (2,6 mmols), 65 mg de BINAP (0,1 mmol), 23 mg deacetato de paládio (0,1 mmol) e 0,28 g de t-butóxi de sódio (2,9 mmols) foiaquecida sob refluxo em atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A solução dereação foi filtrada para remover matéria insolúvel, e acetato de etila e águaforam adicionados ao filtrado para separar a solução em camadas. A cama-da orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. O sol-vente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cro-matografia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 20 : 1 —>10:1). O solvente eluente foi destilado sob pressão reduzida para obterdessa forma 0,48 g de ((S)-1-benzilpirrolidin-3-il)-(3-fluorfenil)-(4-trifluormetilfenil)amina oleosa e incolor.
1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,82-2,01 (1H,m), 2,17-2,31(1 H,m), 2,61-2,78(3H,m), 3,45(1 H,d,J=12,9Hz),3,64(1 H,d,J=12,9Hz), 4,55(1 H,m), 6,78-6,86(3H,m), 6,88-6,96(2H,m), 7,19-7,36(6H,m).
Exemplo de Referência 6
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-(3-cloro-4-fluorfenilamino)pirrolidina-1 -carboxílico
A 50 ml_ da solução de tolueno contendo 5,0 g de éster t-butílicodo ácido 3(S)-aminopirrolidina-1 -carboxílico (27 mmols) e 5,7 g de 4-bromo-2-cloro-1-fluorbenzeno (27 mmols) foram adicionados 1,7 g de BINAP (2,7mmols), 0,30 g de acetato de paládio (1,3 mmol) e 3,5 g de t-butóxi de sódio(36 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo em atmosfera de nitrogêniopor oito horas, e então resfriada até temperatura ambiente. Água foi adicio-nada à solução de reação, e extração com acetato de etila foi realizada. A-pós secagem sobre sulfato de sódio e concentração sob pressão reduzida, oresíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano: acetato de etila = 4:1). O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e oresíduo foi recristalizado do éter dietílico para obter dessa forma 4,76 g deéster t-butílico do ácido 3(S)-(3-cloro-4-fluorfenilamino)pirrolidina-1-carboxílico como pó branco.
1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,47(9H,s), 1,78-1,96(1 H,m), 2,10-2,28(1 H,m), 2,10-2,28(1 H,m), 3,11-3,30(1 H,m), 3,30-3,56(2H,m), 3,57-3,79(2H,m), 3,85-4,03(1 H,m), 6,38-6,47(1 H,m), 6,60(1 H,dd, J=6,0Hz,J=2,9Hz), 6,90-7,00(1 H,m).
Exemplo de Referência 7
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-(3-cloro-4-fluorfenilamino)pirrolidina-1 -carboxílico
A 50 ml_ de solução de álcool isopropílico contendo 15,0 g deéster t-butílico do ácido 3(S)-aminopirrolidina-1 -carboxílico (80,5 mmols) e24,8 g de 2-cloro-1-flúor-4-iodobenzeno (96,7 mmols) foram adicionados1,54 g de iodeto de cobre (I) (8,1 mmols), 9,0 ml_ de etileno glicol (10,1mmols) e 34,2 g de fosfato de potássio (161 mmols), e aquecida sob refluxoem atmosfera de nitrogênio por 46 horas. A solução de reação foi resfriadaaté temperatura ambiente e filtrada usando Celite. A substância que perma-neceu no filtro foi lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida em conjunto com as lavagens, e o resíduo foi purificadopor cromatografia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4 :1). O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristali-zado do éter dietílico para obter dessa forma 15,9 g de éster t-butílico doácido 3(S)-(3-cloro-4-fluorfenilamino)pirrolidina-1-carboxílico como pó bran-co.
1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,47(9H,s), 1,78-1,96(1 H,m), 2,10-2,28(1 H,m), 2,10-2,28(1 H,m), 3,11-3,30(1 H,m), 3,30-3,56(2H,m), 3,57-3,79(21-1,m), 3,85-4,03(1 H,m), 6,38-6,47(1 H,m), 6,60(1 H,dd,J=6,0Hz,J=2,9Hz), 6,90-7,00(1 H,m).
Exemplo de Referência 8
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-(3-cianofenilamino)pirrolidina-1-carboxílico
A uma solução de tolueno (7 ml_) contendo 2,82 g de ácido t-butílico do éster 3(S)-aminopirrolidina-1-carboxílico (15 mmols) e 1,82 g de3-bromobenzonitrila (10 mmols) foram adicionados 68,5 mg de BINAP (0,11mmols), 22,5 mg de acetato de paládio (0,1 mmol) e 3,91 g de carbonato decésio (12 mmols). A mistura foi aquecida sob refluxo em atmosfera de nitro-gênio por oito horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, água foiadicionada à solução de reação, e extração com diclorometano foi realizada.
Após secagem sobre sulfato de sódio e concentração sob pressão reduzida,o resíduo foi então purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1). O produto purificado foi concentrado a se-cura sob pressão reduzida para obter dessa forma 1,56 g de éster t-butílicodo ácido 3(S)-(3-cianofenilamino)pirrolidina-1-carboxílico como pó amareloclaro.
1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,46(9H,s), 1,8-2,0(1 H,m), 2,1-2,3(1 H,m), 3,1-3,6(3H,m), 3,6-3,8(1 H,m), 3,9-4,1(2H,m), 6,7-6,9(2H,m), 6,99(1 H,d,J=7,6Hz),7,23(1 H,dd,J=7,6Hz,J=8,4Hz).
Exemplo de Referência 9
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-(3-cloro-4-metoxifenilamino)pirrolidina-1-carboxílico
A 5 ml_ de solução de tolueno contendo 0,20 g de éster t-butílicodo ácido 3(S)-aminopirrolidina-1-carboxílico (1,1 mmol) e 0,238 g de 2-cloro-3-bromoanisol (1,1 mmol) foram adicionados 67,0 mg de BINAP (0,11mmol), 24 mg de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,027 mmol) e 144 mgde t-butóxi de sódio (1,5 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo em at-mosfera de nitrogênio a 100°C por uma hora. Após resfriamento até tempe-ratura ambiente, a solução de reação foi filtrada usando Gelite. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato-grafia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 10 : 1 —> 3 :
1). O produto purificado foi concentrado a secura sob pressão reduzida paraobter dessa forma 0,28 g de éster t-butílico do ácido 3(S)-(3-cloro-4-metoxifenilamino)pirrolidina-1 -carboxílico como pó amorfo, amarelo claro.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,47(9H,s), 1,80-1,90(1 H,m), 2,10-2,20(1 H,m), 3,10-3,25(1 H,m), 3,38-3,75(3H,m), 3,83(3H,s), 3,92-3,96(1 H,m), 6,47(1 H,dd,J=2,8Hz, J=8,8Hz),6,67(1 H,d,J=2,8Hz), 6,81(1 H,d,J=8,8Hz).
Exemplo de Referência 10
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-(4-metoxifenilamino)pirrolidina-1-carboxílico
A 10 mL de solução de etanol contendo 0,28 g de éster t-butílicodo ácido 3(S)-(3-cloro-4-metoxifenilamino)pirrolidina-1-carboxílico foram adi-cionados a 0,2 mL de uma solução de hidróxido de sódio 5 N e 0,1 g de 10%carbono sobre paládio. Redução catalítica foi realizada a temperatura ambi-ente e pressão atmosférica (pressão comum). A solução de reação foi filtra-da usando Celite e concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionadaao resíduo, e extração com diclorometano foi realizada. O extrato foi secosobre sulfato de magnésio e concentrado a secura sob pressão reduzidapara obter dessa forma 0,25 g de éster t-butílico do ácido 3(S)-(4-metoxifenilamino)pirrolidina-1-carboxílico em forma sólida amorfa amarela.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,46(9H,s), 1,79-1,88(1 H,m), 2,10-2,22(1 H,m), 3,12-3,25(1 H,m), 3,30-3,52(3H,m), 3,60-3,75(4H,m), 3,88-4,00(1 H,m), 6,50-6,58(2H,m), 6,72-6,80(2H,m).
Exemplo de Referência 11
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[bis-(3-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico
A 10 mL de solução de tolueno contendo 1,0 g de éster t-butílicodo ácido 3(S)-aminopirrolidina-1-carboxílico (5,3 mmols) e 2,3 g de 3-bromo-1-fluorbenzeno (13 mmols) foram adicionados 32 mg de tri-t-butilfosfina .tetrafluorborato (0,11 mmol), 24 mg de acetato de paládio (0,11 mmol) e 1,5g de t-butóxi de sódio (16 mmols). A mistura foi aquecida sob refluxo ematmosfera de nitrogênio por oito horas. Após resfriamento até temperaturaambiente, água foi adicionada à solução de reação, e extração com acetatode etila foi realizada. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentraçãosob pressão reduzida, o resíduo foi então purificado por cromatografia sobrecoluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1). O produto purificadofoi concentrado a secura sob pressão reduzida para obter dessa forma 1,56g de éster t-butílico do ácido 3(S)-[bis-(3-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico amarelo oleoso.
1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,43(9H,s), 1,78-1,95(1 H,m), 2,02-2,26(1 H,m), 3,12-3,39(3H,m), 3,65-3,83(1 H,m), 4,35-4,51(1 H,m), 6,61 (2H,dt,J=2,1Hz,J=11,0Hz), 6,61-6,68(2H,m), 6,77(2H,t,J=8,0Hz), 7,18-7,31 (2H,m).
Exemplo de Referência 12
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3,4-diclorofenil)-tiazol-2-ilamino]pirrolidina-1 -carboxílico
A 150 mL de solução de tolueno contendo 20,0 g de éster t-butílico do ácido 3(S)-(3,4-diclorofenilamino)pirrolidina-1-carboxílico (60,4mmols) e 15,0 g de 2-bromotiazol (91,5 mmols) foram adicionados 1,86 g detri-t-butilfosfina . tetrafluorborato (6,4 mmols), 2,88 g detris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (3,15 mmols) e 11,6 g de t-butóxi de só-dio (120 mmols). A mistura foi aquecida sob refluxo em atmosfera de nitro-gênio por 9 horas. A solução de reação foi resfriada até temperatura ambien-te e filtrada usando Celite. Água foi adicionada ao filtrado, e extração comacetato de etila foi realizada. Após secagem sobre sulfato de sódio e con-centração sob pressão reduzida, o resíduo foi então purificado por cromato-grafia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1). O pro-duto purificado foi concentrado a secura sob pressão reduzida para obterdessa forma 7,94 g de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3,4-diclorofenil)-tiazol-2-ilamino]pirrolidina-1-carboxílico como pó amarelo.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,43(9H,s), 1,83-2,03(1 H,m), 2,11-2,35(1 H,m), 3,18-3,42(3H,m), 3,73-3,87(1 H,m), 4,97-5,09(1 H,m), 6,53(1 H,d,J=3,5Hz),7,14(1 H,dd,J=2,5Hz,J=8,5Hz), 7,22(1 H.brs), 7,39(1 H,d,J=2,5Hz),7,56(1 H,brd,J=8,5Hz).
Exemplo de Referência 13
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-ilamino]pirrolidina-1-carboxílico
A 10 mL de solução de tolueno contendo 1,0 g de éster t-butílicodo ácido 3(S)-(3-cloro-4-fluorfenilamino)pirrolidina-1-carboxílico (3,2 mmols)e 0,75 g de 3-bromopiridina (4,75 mmols) foram adicionados 50 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (XANTPHOS, 0,09 mmol), 21,4 mg deacetato de paládio (0,10 mmol) e 11,6 g de t-butóxi de sódio (120 mmols). Amistura foi aquecida sob refluxo em atmosfera de nitrogênio por 9 horas.Após resfriamento até temperatura ambiente, a solução de reação foi filtradausando Celite. Água foi adicionada ao filtrado, e extração com acetato deetila foi realizada. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentração sobpressão reduzida, o resíduo foi então purificado por cromatografia sobre co-luna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 1:1). O produto purificadofoi concentrado sob pressão reduzida para obter dessa forma 1,14 g de éstert-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-ilamino]pirrolidina-1-carboxílico amarelo claro oleoso.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,43(9H,s), 1,79-1,98(1 H,m), 2,08-2,29(1 H,m), 3,12-3,41 (3H,m), 3,65-3,85(1 H,m), 4,38-4,51 (1H,m), 6,83-6,91(1 H,m), 7,00-7,23(4H,m[incluindo7,04ppm(dd,J=2,7Hz,J=6,4Hz)]), 8,14(1 H,s), 8,22(1 H,d,J=4,4Hz).
Exemplo de Referência 14
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)cicloexil ami-no]pirrolidina-1 -carboxílico
Uma solução de 3 mL de ácido acético contendo 0,60 g de éstert-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico(1,9 mmol) e 0,56 g de cicloexanona (5,7 mmols) foi agitada a temperaturaambiente por toda noite. A essa mistura foram adicionados 1,21 g de triace-toxiboroidreto de sódio (5,7 mmols), seguido por agitação a temperatura am-biente por oito horas. Diclorometano foi adicionado a solução de reação, asolução de reação foi lavada com água e uma solução de hidrogenocarbona-to de sódio saturada aquosa e então seco sobre sulfato de magnésio. Osolvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado porcromatografia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 10 :1). O solvente foi destilado do produto purificado sob pressão reduzida paraobter dessa forma 0,24 g de éster t-butílico do ácido 3-[(S)-(3-cloro-4-fluorfenil)cicloexilamino]pirrolidina-1-carboxílico oleoso e incolor.1H-RMN(CDCI3)õppm:
0,81-1,32(6H,m), 1,44(9H,s), 1,60-2,00(6H,m), 2,79-2,93(1 H,m), 2,98-3,10(1 H,m), 3,16-3,31 (1H,m), 3,35-3,70(2H,m), 3,35-3,70(2H,m), 3,85-4,07(1 H,m), 6,85-7,13(3H,m).
Exemplo de Referência 15
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(4-carboxifenil)-(3-cloro-4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1 -carboxílico
A uma solução de etanol contendo 1,7 g de éster t-butílico doácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(4-etoxicarbonilfenil)amino]pirrolidina-1 -carboxílico (3,7 mmols) foram adicionados 6 mL de um solução de hidróxidode sódio 5 N, seguido por agitação a temperatura ambiente por 15 horas.Diclorometano e ácido acético foram adicionados a solução de reação tornara solução de reação ácida. Após lavagem com água três vezes e com umasolução de hidrogenocarbonato de sódio saturado, aquoso, o solvente foidestilado sob pressão reduzida para obter dessa forma 1,50 g de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(4-carboxifenil)-(3-cloro-4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico como pó branco.1H-RMN(DMSO-d6)õppm:
1,33(9H,s), 1,72-1,88(1 H,m), 2,06-2,26(1 H,m), 2,99-3,23(3H,m), 3,61 (1 H,dd,J=6,4Hz,J=11,3Hz), 4,53-4,69(1 H,m), 6,57-6,65(2H,m), 7,19-7,28(1 H,m),7,46-7,58(2H,m), 7,68-7,78(2H,m), 12,3(1 H,brs).
Exemplo de Referência 16
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(4-metanossulfonilfenil)amino]pirrolidina-1 -carboxílico
A uma solução de diclorometano contendo 0,45 g de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(4-metanossulfonilfenil) ami-no]pirrolidina-1-carboxílico (1,0 mmol) foi adicionado 0,54 g de ácido meta-cloroperóxi benzóico (3,1 mmols) a 0°C, seguido por agitação a 0°C por 2horas. A solução de reação foi lavada com água e seca sobre sulfato demagnésio, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Subseqüente-mente, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel(n-hexano : acetato de etila = 5:1 —»• 1:1). O solvente foi destilado do pro-duto purificado sob pressão reduzida para obter dessa forma 0,42 g de éstert-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(4-metanossulfonilfenil)ami-no]pirrolidina 1-carboxílico como amarelo claro oleoso.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,43(9H,s), 1,80-1,91 (1H,m), 2,11-2,29(1 H,m), 3,01(3H,s), 3,16-3,40(3H,m),3,70-3,86(1 H.m), 4,49-4,61 (1 H,m), 6,62(2H,d,J=9,0Hz),7,03(1 H,ddd,J=2,6Hz,J=4,1 Hz,J=8,6Hz), 7,01 -7,06(1 H,m), 7,19-7,23(1 H,m),7,24-7,31 (1 H,m), 7,66-7,74(2H,m).
Exemplo de Referência 17
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(6-cianopiridin-2-il)amino]pirrolidina-1 -carboxílicoEster t-butílico do ácido 3(S)-[(6-bromopiridin-2-il)-(3-cloro-4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico (500 mg, 1,06 mmol), cianeto de zin-co (250 mg, 2,12 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (122 mg, 0,106mmol) foram suspensos em 8 ml_ de dimetilformamida (DMF), seguido poragitação sob atmosfera de nitrogênio a 110°C por 9 horas. Após resfriamen-to até temperatura ambiente, acetato de etila e água foram adicionados asolução de reação para separar a solução em camadas. A camada orgânicafoi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi desti-lado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobrecoluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 6 : 1 —> 3 : 1). O solventefoi destilado do produto purificado sob pressão reduzida para obter dessaforma 398 mg de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(6-cianopiridin-2-il)amino]pirrolidina-1-carboxílico oleoso e incolor.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,44(9H,s), 1,74-1,84(1 H,m), 2,03-2,24(1 H,m), 3,08-3,32(3H,m), 3,76-3,86(1H,m), 5,28-5,38(1 H,m), 6,21(1 H,d,J=8,7Hz), 7,04-7,11(2H,m), 7,23-7,42(3H,m).
Exemplo de Referência 18
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-{(3-cloro-4-fluorfenil)-[5-(4-fluorfenil)piridin-2-il]amino}pirrolidina-1-carboxílico
Éster t-butílico do ácido 3(S)-[(5-bromopiridin-2-il)-(3-cloro-4-fluorfenil) amino]pirrolidina-1-carboxílico (300 mg, 0,64 mmol), ácido 4-fluorfenil bórico (98 mg, 0,7 mmol), tetracis(trifenilfosfine)paládio (23 mg,0,02 mmol) e uma solução de carbonato de sódio aquosa 2M (0,83 mL) fo-ram adicionados ao tolueno (3 mL), seguido por agitação sob atmosfera denitrogênio a 100°C por 10 horas. Após resfriamento até temperatura ambi-ente, acetato de etila e água foram adicionados a solução de reação paraseparar a solução de reação em camadas. A camada orgânica foi lavadacom salmoura saturada, seguido por secagem sobre sulfato de sódio. O sol-vente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cro-matografia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5:1). Osolvente foi destilado do produto purificado sob pressão reduzida para obterdessa forma 255 mg de éster t-butílico do ácido 3(S)-{(3-cloro-4-fluorfenil)-[5-(4-fluorfenil)piridin-2-il]amino}pirrolidina-1-carboxílico como sólido branco.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,44(91-1, s), 1,78-1,89(1 H, m), 2,05-2,23(1 H, m), 3,07-3,31 (3H, m), 3,85(1 H,dd, J=7,1, 10,8Hz), 5,31-5,42(1 H, m), 6,08(1 H, d, J=8,8Hz), 7,06-7,14(3H,m), 7,20-7,28(2H, m), 7,41-7,50(3H,m), 8,37-8,41 (1H, m).
Exemplo de Referência 19
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(4-tiofeno-3-ilfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico
Empregando éster t-butílico do ácido 3(S)-[(4-bromofenil)-(3-cloro-4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico e ácido 3-tiofenobórico, és-ter t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(4-tiofeno-3-ilfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico foi sintetizado da mesma maneira comono Exemplo de Referência 9, fornecendo substância oleosa e incolor.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,43(9H,s), 1,83-1,88(1 H,m), 2,05-2,20(1 H,m), 3,18-3,31 (3H,m), 3,63-3,84(1 H,m), 4,40-4,51 (1H,m), 6,71-6,80(1 H,m), 6,85-6,88(2H,m)(6,94(1 H,dd,J=2,8Hz,J=6,4Hz), 7,05-7,10(1 H,m), 7,30-7,45(3H,m), 7,50-7,55(2H,m).
Exemplo de Referência 20
Síntese de éster t-butílico do ácido (S)-{(3-cloro-4-fluorfenil)-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}pirrolidina-1-carboxílico
Éster t-butílico do ácido 3(S)-[(6-bromopiridin-2-il)-(3-cloro-4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico (200 mg, 0,43 mmol), 1-metilpipera-zina (0,61 ml, 0,55 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (XANT-PHOS, 12 mg, 0,02 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (9 mg, 0,01mmol) e t-butóxido de sódio (61 mg, 0,63 mmol) foram adicionados ao tolue-no (5 ml_), seguido por agitação sob atmosfera de nitrogênio a 100°C poroito horas. Matéria insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado resultantefoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1). O sol-vente foi destilado do produto purificado sob pressão reduzida para obterdessa forma 102 mg de éster t-butílico do ácido (S)-{(3-cloro-4-fluorfenil)-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}pirrolidina-1-carboxílico oleoso e incolor.
1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,44(9H,s), 1,74-1,89(1 H,m), 2,03-2,21 (1H,m), 2,36(3H,s), 2,51-2,55(4H,m),3,08-3,31 (3H,m), 3,54(4H,brs), 3,64-3,90(1 H,m), 5,10-5,23(1 H,m),5,32(1 H,d,J=8,1Hz), 6,01(1H,d,J=8,1Hz), 7,03-7,08(1 H,m), 7,19-7,25(3H,m).
Exemplo de Referência 21
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(4-piperidin-1-ilfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico
Empregando éster t-butílico do ácido 3(S)-[(4-bromofenil)-(3-cloro-4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico e piperidina, éster t-butílicodo ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(4-piperidin-1 -ilfenil)amino]pirrolidina-1 -carboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo de Referên-cia 11, fornecendo substância oleosa e incolor.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,43(9H,s), 1,55-1,62(2H,m), 1,68-1I73(4H,m), 1,74-1,90(1 H,m), 2,02-2,18(1H,m), 3,16-3,29(7H,m)) 3,61-3,81(1H,m), 4,23-4,38(1 H,m), 6,40-6,46(1 H,m), 6,59-6,62(1 H,m), 6,86-6,92(5H,m).
Exemplo de Referência 22
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-cyanofenil)-(3-cloro-4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico
A uma solução de tolueno anidra contendo éster t-butílico doácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico (0,50 g, 1,6mmol) e 2-cloro-4-fluorbenzonitrila (0,30 g, 1,9 mmol) foram adicionados1,45 mL de solução de tetraidrofurano contendo sódio bis(trimetilsilil)amida(1,1 M) empregando uma seringa. A mistura foi aquecida sob refluxo em at-mosfera de nitrogênio por oito horas e resfriada até temperatura ambiente.Água foi adicionada à solução de reação, e extração com éter dietílico foirealizada. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentração sob pressãoreduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel(n-hexano : acetato de etila = 4:1). O produto purificado foi concentrado asecura sob pressão reduzida para obter dessa forma 0,56 g de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-cianofenil)-(3-cloro-4-fluorfenil) ami-no]pirrolidina-1-carboxílico como sólido amorfo, branco.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,43(9H,s), 1,76-1,93(1 H,m), 2,11-2,27(1 H,m), 3,15-3,39(3H,m), 3,66-3,87(1 H,m), 4,39-4,55(1 H,m), 6,42(1 H,dd,J=2,5Hz,J=9,0Hz),6,57(1 H,d,J=2,5Hz), 6,98-7,04(1 H,m), 7,20(1 H,dd,J=2,5Hz,J=6,5Hz), 7,23-7,32(1 H,m), 7,40(1 H,d,J=8,5Hz).
Exemplo de Referência 23
Síntese de 2-(4-clorobutóxi)piridina
A uma solução de DMF (110 mL) contendo 2-piridinol (10 g, 105mmol) e 1 -bromo-4-clorobutano (36 ml, 315 mmol) foi adicionado carbonatode potássio (16 g, 116 mmol), seguido por agitação a temperatura ambientepor oito horas. Água (300 mL) foi adicionada a solução de reação, e extraçãocom acetato de etila (300 mL) foi então conduzida. A camada orgânica foilavada com água (300 mL) duas vezes e seca sobre sulfato de magnésio. Osolvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificadopor cromatografia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5 :1). O produto purificado foi concentrado sob pressão reduzida para obterdessa forma 3,32 g de 2-(4-clorobutóxi)piridina oleosa e incolor.
Exemplo de Referência 24
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[4-(piridin-2-ilóxi)butilamino]pirrolidina-1-carboxílico
Éster t-butílico do ácido 3(S)-aminopirrolidina-1-carboxílico (0,93g, 5,0 mmols), 2-(4-clorobutóxi)piridina (0,93 g, 5,0 mmols), carbonato depotássio (0,83 g, 6,0 mmols) e iodeto de sódio (0,83 g, 5,5 mmols) foramsuspensos em acetonitrila (20 mL) e aquecidos sob refluxo por 24 horas.Após resfriamento até temperatura ambiente, água (50 mL) foi adicionada asolução de reação e extração com acetato de etila (50 mL) foi realizada. Acamada orgânica foi lavada com água duas vezes e seca sobre sulfato demagnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi en-tão purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano : aceta-to de etila = 3 : 1). O produto purificado foi concentrado sob pressão reduzi-da para obter dessa forma 372 mg de éster t-butílico do ácido 3(S)-[4-(piridin-2-iloxy)butilamino]pirrolidina-1-carboxílico oleoso e incolor.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,46(91-1,8), 1,5-1,9(6H,m), 1,95-2,15(1 H,m), 2,68(2H,t,J=7Hz), 2,95-3,15(1H,m), 3,25-3,65(4H,m), 4,30(2H,t,J=6,5Hz), 6,71(1 H,d,J=8,5Hz),6,85(1 H,dd,J=5,5Hz,J=6,5Hz), 7,5-7,65(1 H,m), 8,14(1 H,dd,J=2Hz,J=5Hz).
Exemplo de Referência 25
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(3-cloropropil)amino]pirrolidina-1 -carboxílico
Éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-clorocloro-4-fluorfenil)amino]pir-rolidina-1 -carboxílico (3 g, 9,5 mmols), 1 -bromo-3-cloropropano (4,7 ml, 48mmols) e carbonato de potássio (1,97 g, 14,3 mmols) foram suspensos emN-metilpirrolidona (NMP, 15 mL), seguido por agitação a 100°C por oito ho-ras. Após resfriamento até temperatura ambiente, água foi adicionada à so-lução de reação, e extração com acetato de etila foi realizada. Após seca-gem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, o solvente foi destilado sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre coluna desílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1), eo produto purificado foi con-centrado sob pressão reduzida para obter dessa forma 1,0 g de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(3-cloropropil)áminÕ]pirrolidina-1-carboxílico oleoso e incolor.1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,46(9H,s), 1,7-2,1 (4H,m), 3,1-3,35(4H,m), 3,35-3,7(4H,m), 3,8-4,1 (1H,m),6,7-6,9(1 H,m), 6,9-7,1 (2H,m).
Exemplo de Referência 26
Síntese de éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(3-dimetilaminopropil)amino]pirrolidina-1 -carboxílico
Éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-clorocloro-4-fluorfenil)-(3-cloropropil) amino]pirrolidina-1 -carboxílico (0,5 g, 1,24 mmol), solução dedimetilamina a 50% (1 mL) e iodeto de sódio (0,37 g, 2,5 mmols) foram sus-pensos em DMF (3 mL), seguido por agitação a 60°C por 4 horas. Após res-friamento até temperatura ambiente, água foi adicionada à solução de rea-ção, e extração com acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foiseca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi então destilado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna sobre sílica-gel básica (acetato de etila), e o produto purificado foi então concentrado sobpressão reduzida para obter dessa forma 0,36 g de éster t-butílico do ácido3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)-(3-dimetilamino propil)amino]pirrolidina-1-carboxíli-co oleoso e incolor.
1H-RMN(CDCI3)õppm:
1,46(9H,s), 1,5-1,75(4H,m), 1,75-2,1 (2H,m), 2,19(6H,s), 3,0-3,3(4H,m), 3,3-3,75(2H,m), 3,8-4,2(1 H,m), 6,6-6,8(1 H,m), 6,8-7,1 (2H,m).
O compostos mostrados abaixo foram produzidos da mesmamaneira como nos Exemplos de Referências.
Tabela 1
<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>Tabela 3
<table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>Tabela 4
<table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>Tabela 5
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table>TABELA 6
<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>TABELA 7
<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>TABELA 8
<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>TABELA 9
<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>Tabela 10
<table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table>TABELA 11
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>TABELA 12
<table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table>TABELA 13
<table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table>TABELA 14
<table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>Tabela 16
<table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>TABELA 17
<table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table>TABELA 1
<table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>TABELA 1
<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table>Tabela 20
<table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>TABELA 22
<table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table>TABELA 23
<table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>Tabela 25
<table>table see original document page 140</column></row><table>TABELA 26
<table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table>Tabela 27
<table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table>TABELA 28
<table>table see original document page 145</column></row><table>Tabela 29
<table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table>TABELA 30
<table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table>Tabela 32
<table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table>TABELA 33
<table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table>Tabela 34
<table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table>TABELA 35
<table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table>Tabela 36
<table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table>Tabela 37
<table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table>Tabela 38
<table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table>Exemplo 1
Síntese de (3,4-diclorofenil)fenilpirrolidin-3-ilamina dicloridrato
Uma solução de ácido acético (15 ml_) contendo éster t-butílicodo ácido 3-oxopirrolidina-1-carboxílico (0,67 g) e (3,4-diclorofenil)fenilamina(0,94 g) foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foramadicionados 1,5 g de triacetóxi boroidreto de sódio, seguido por agitação atemperatura ambiente por oito horas. Diclorometano foi adicionado à solu-ção de reação e a mesma lavada com água, seguido por secagem sobresulfato de magnésio. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resí-duo foi então purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 20 : 1). O solvente foi destilado do produto purifi-cado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 1N ácido clorídrico-etanol e aquecido sob refluxo por uma hora. A solução de reação foi concen-trada a secura para obter dessa forma 50 mg de dicloridrato de (3,4-diclorofenil)fenilpirrolidin-3-ilamina como sólido amorfo marrom.1 H-RMN(DMSO-d6)õppm:
1,50-1,68(1 H,m), 2,10-2,29(1 H,m), 2,74-2,90(1 H,m), 3,02-3,22(2H,m), 3,51-
3,66(1 H,m), 4,61-4,79(1 H,m), 6,58(1 H,dd,J=2,9Hz, J=9,0Hz),
6,87(1 H,d,J=2,9Hz), 7,13-7,19(2H,m), 7,29-7,44(2H,m), 7,45-7,54(2H,m),
9,03(2H,brs).
Exemplo 2
Síntese de dicloridrato de (S)-(3,4-diclorofenil)fenilpirrolidin-3-ilamina
Éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3,4-clorodiclorofenil)fenilami-no]pirrolidina-1-carboxílico (0,13 g) foi dissolvido em 1 N de ácido clorídrico-etanol e aquecido sob refluxo por uma hora. A solução de reação foi con-centrada a secura para obter dessa forma 0,11 g de cloridrato de 3(S)-(3,4-diclorofenil)fenilpirrolidin-3-ilamina como sólido amorfo marrom.1H-RMN(DMSO-d6)õppm:
1,50-1,68(1 H,m), 2,10-2,29(1 H,m), 2,75-2,90(1 H,m), 3,02-3,23(2H,m), 3,51-
3,65(1 H,m), 4,60-4,80(1 H,m), 6,58(1 H,dd,J=2,9Hz,J=9,0Hz),
6,87(1 H,d,J=2,9Hz), 7,12-7,19(2H,m), 7,29-7,44(2H,m), 7,45-7,54(2H,m),
9,05(2H,brs).Exemplo 3
Síntese de fumarato de (3-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-il-(4-trifluormetilfenil)amina
A uma solução de 1,2-diclorometano (1 ml_) contendo ((S)-1-benzilpirrolidin-3-il)-(3-fluorfenil)-(4-trifluormetilfenil)amina (0,48 g, 1,1 mmol)foi adicionado cloroformiato de 1-cloroetila (0,82 g, 5,8 mmols). A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 15 horas e aquecida sob refluxo por 3horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e 5 mL de metanol fo-ram então adicionados ao resíduo e aquecidos sob refluxo por 3 horas. Apósdistilação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi então dissolvidoem diclorometano e lavado com uma solução de hidrogenocarbonato de só-dio aquosa, saturada. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solventefoi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol, ácidofumárico (128 mg, 1,1 mmol) foi então adicionado ao mesmo, fornecendouma solução uniforme. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e oscristais produzidos por adição de diclorometano ao resíduo foram separadospor filtração e secos, fornecendo 0,24 g de difumarato de (3-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-il-(4-trifluormetilfenil)amina como pó marrom claro.Ponto de fusão 144,0-146,2°C.
Exemplo 4
Síntese de cloridrato de (3-cloro-4-fluorfenil)-(4-metanossulfonilfenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina
Ester t-butílico do ácido 3(S)-[(3-clorocloro-4-fluorfenil)-(4-metanossulfonilfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico (0,42 g, 0,9 mmol) foi a-dicionado a 4 N ácido clorídrico/acetato de etila, seguido por agitação atemperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi concentrada asecura sob pressão reduzida para obter dessa forma 0,35 g de cloridrato de(3-cloro-4-fluorfenil)-(4-metanossulfonilfenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina como póbranco.
1H-RMN(DMSO-d6)õppm:
1,56-1,68(1 H,m), 2,19-2,29(1 H,m), 2,82-2,94(1 H,m), 3,08(3H,s), 3,10-3,20(2H,m), 3,57-3,68(1 H,m), 4,70-4,85(1 H,m), 6,69-6,75(2H,m), 7,32-7,37(1 H,m), 7,58-7,64(1 H,m), 7,65-7,69(3H,m), 9,10-9,45(2H,m).
Exemplo 5
Síntese de difumarato de (3-cloro-4-fluorfenil)-[4-(piridin-2-ilóxi)butil]-(S)-pirrolidin-3-ilamina
A uma solução de tolueno (4 ml_) contendo éster t-butílico doácido 3(S)-[4-(piridin-2-ilóxi)butilamino]pirrolidina-1-carboxílico (0,2 g, 0,6mmol) e 4-bromo-2-cloro-1-fluorbenzeno (0,8 ml, 0,65 mmol) foram adicio-nados tri-t-butilfosfina tetrafluorborato (14 mg, 0,05 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (11 mg, 0,012 mmol) e t-butóxi de sódio(110 mg, 1,2 mmol) e a mesma foi aquecida sob refluxo sob atmosfera denitrogênio por 12 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, águafoi adicionada à solução de reação, e extração com acetato de etila foi reali-zada. O extrato foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pres-são reduzida e o resíduo foi então purificado por cromatografia sobre colunade sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3 : 1). O solvente foi destilado doproduto purificado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 0,4 ml_de diclorometano, e ácido trifluoracético (0,06 ml, 0,8 mmol) foi adicionadoao mesmo, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Apósconcentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por HPLC. Apóscoleta das porções alvo o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e so-lução de carbonato de potássio aquosa a 10% foi adicionada ao resíduo,seguido por extração com diclorometano. O extrato foi seco sobre sulfato demagnésio e concentrado sob pressão reduzida e uma solução de etanol con-tendo ácido fumárico (8,1 mg) foi adicionado ao resíduo (solução de etanol)para obter dessa forma uma solução uniforme. Após concentração sob pres-são reduzida, água (3 ml_) foi adicionada ao resíduo, seguido por liofilizaçaopara obter dessa forma 19 mg de difumarato de (3-cloro-4-fluorfenil)-[4-(piridin-2-ilóxi)butil]-(S)-pirrolidin-3-ilamina como sólido branco.
1H-RMN(DMSO-d6)õppm:
1,45-1,55(2H,m), 1,65-1,8(2H,m), 1,8-1,95(1 H,m), 2,05-2,15(1 H,m), 2,6-4,05(11H,m), 4,25(2H,t,J=6,5Hz), 4,3-4,4(1 H,m), 6,55(4H,s),6,77(1 H,d,J=8,5Hz), 6,8-6,9(1 H,m), 6,9-7,0(1H,m),7,03(1 H,dd,J=3Hz,J=6,5Hz), 7,22(1 H,dd,J=9Hz,J=9Hz), 7,65-7,7(1 H,m), 8,1-8,15(1H,m).
Exemplo 6
Síntese de cloridrato de (3-cloro-4-fluorfenil)-(3-metilsulfanilpropil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina
Solução de ácido acético (3 ml_) contendo éster t-butílico do áci-do 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]pirrolidina-1-carboxílico (0,60 g, 1,9mmol) e aldeído 3-metiltiopropiônico (0,6 g, 5,7 mmols) foi agitada a tempe-ratura ambiente por toda noite. Boroidreto triacetóxi de sódio (0,81 g, 3,8mmols) foi adicionado a mistura, seguido por agitação a temperatura ambi-ente por 15 horas. Diclorometano foi adicionado a solução de reação, e asolução de reação foi lavada com água e uma solução de hidrogenocarbona-to de sódio saturada aquosa, e seca sobre sulfato de magnésio. O solventefoi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi então dissolvido em 1 Nácido clorídrico-etanol (10 ml_) e aquecido sob refluxo por uma hora. A solu-ção de reação foi concentrada a secura para obter dessa forma 0,16 g decloridrato (3-cloro-4-fluorfenil)-(3-metilsulfanil propil)-(S)-pirrolidin-3-ilaminacomo sólido amorfo amarelo.
1H-RMN(DMSO-d6)õppm:
1,52-1)70(2H,m), 1,80-2,18(incluindo 5H,m[2,07ppm(s)]), 2,40-2,51 (2H,m),2,84-3,49(6H,m), 4,29-4,49(1 H,m), 6,85-6,95(1 H,m), 7,05-7,35(2H,m), 9,30-9,79(2H,m).
Exemplo 7
Síntese de sulfonato de (3-cloro-4-fluorfenil) piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina dimetano
A uma solução de diclorometano (100 mL) contendo éster t-butílico do ácido 3(S)-[(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-ilamino]pirrolidina-1-carboxílico (16,0 g, 41 mmols) foi adicionado ácido trifluoracético (20 mL),seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foidestilado sob pressão reduzida, e uma solução de hidrogenocarbonato desódio saturada aquosa foi adicionada ao resíduo para tornar o resíduo alca-lino, seguido por extração com diclorometano. O extrato foi seco sobre sulfa-to de magnésio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduofoi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel básico (diclorome-tano : metanol = 10 : 1). O solvente foi destilado do produto purificado sobpressão reduzida. A uma solução de etanol contendo o resíduo foi adiciona-do ácido metanossulfônico (9,2 g), e o solvente foi então destilado sob pres-são reduzida. O resíduo foi recristalizado de etanol para obter dessa forma16,9 g de dimetano sulfonato de (3-cloro-4-fluorfenil) piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina como pó branco.
Ponto de fusão 194,0-195,0°C.
Os compostos do Exemplo 8 a 1180 mostrados nas tabelas aseguir podem ser preparados da mesma maneira como nos Exemplos aci-ma, empregando compostos de partida correspondentes. Nas tabelas quese seguem, os compostos com propriedades físicas, tais como, forma crista-lina, ponto de fusão, sal, 1H-RMN e MS (espectro de massa), foram produzi-dos realmente.TABELA 39
<table>table see original document page 179</column></row><table>Tabela 40
<table>table see original document page 180</column></row><table>TABELA 41
<table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table>TABELA 44
<table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table>TABELA 46
<table>table see original document page 188</column></row><table>Tabela 47
<table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table>Tabela 48
<table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table>TABELA 49
<table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table>TABELA 50
<table>table see original document page 195</column></row><table>Tabela 51
<table>table see original document page 196</column></row><table>TABELA 52
<table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table>Tabela 53
<table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table>Tabela 54
<table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table>TABELA 55
<table>table see original document page 203</column></row><table>Tabela 56
<table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table>Tabela 57
<table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table>Tabela 58
<table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table>TABELA 59
<table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table>TABELA 60
<table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table>Tabela 61
<table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table>TABELA 62
<table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table>Tabela 63
<table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table>TABELA 65
<table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table>TABELA 66
<table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table>TABELA 67
<table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table>TABELA 68
<table>table see original document page 226</column></row><table>Tabela 69
<table>table see original document page 227</column></row><table>TABELA 71
<table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table>TABELA 72
<table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table>TABELA 73
<table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table>TABELA 74
<table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table>Tabela 75
<table>table see original document page 236</column></row><table>TABELA 76
<table>table see original document page 237</column></row><table>Tabela 77
<table>table see original document page 238</column></row><table>TABELA 78
<table>table see original document page 239</column></row><table>TABELA 79
<table>table see original document page 240</column></row><table>Tabela 81
<table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table>Tabela 86
<table>table see original document page 248</column></row><table>TABELA 87
<table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table><table>table see original document page 254</column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 256</column></row><table>TABELA 93
<table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table>
TABELA 97
<table>table see original document page 261</column></row><table><table>table see original document page 262</column></row><table><table>table see original document page 263</column></row><table><table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table><table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table>
TABELA 102
<table>table see original document page 267</column></row><table><table>table see original document page 268</column></row><table>
TABELA 103
<table>table see original document page 268</column></row><table><table>table see original document page 269</column></row><table>
TABELA 104
<table>table see original document page 269</column></row><table><table>table see original document page 270</column></row><table>
TABELA 105
<table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table>TABELA 106
<table>table see original document page 272</column></row><table><table>table see original document page 273</column></row><table>
TABELA 107
<table>table see original document page 273</column></row><table>TABELA 108
<table>table see original document page 274</column></row><table><table>table see original document page 275</column></row><table>
TABELA 109
<table>table see original document page 275</column></row><table><table>table see original document page 276</column></row><table>
TABELA 110
<table>table see original document page 276</column></row><table><table>table see original document page 277</column></row><table>
TABELA 112
<table>table see original document page 277</column></row><table><table>table see original document page 278</column></row><table>TABELA 113
<table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table>TABELA 114
<table>table see original document page 281</column></row><table>Tabela 115
<table>table see original document page 282</column></row><table>TABELA 116
<table>table see original document page 283</column></row><table><table>table see original document page 284</column></row><table>Tabela 118
<table>table see original document page 285</column></row><table>
Tabela 119
<table>table see original document page 285</column></row><table>TABELA 120
<table>table see original document page 286</column></row><table>TABELA 121
<table>table see original document page 287</column></row><table><table>table see original document page 288</column></row><table>Tabela 122
<table>table see original document page 289</column></row><table><table>table see original document page 290</column></row><table>TABELA 124
<table>table see original document page 291</column></row><table>Tabela 125
<table>table see original document page 292</column></row><table>TABELA 126
<table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table>Tabela 127
<table>table see original document page 295</column></row><table><table>table see original document page 296</column></row><table><table>table see original document page 297</column></row><table>Tabela 128
<table>table see original document page 298</column></row><table><table>table see original document page 299</column></row><table>TABELA 129
<table>table see original document page 300</column></row><table><table>table see original document page 301</column></row><table>TABELA 130
<table>table see original document page 302</column></row><table>TABELA 131
<table>table see original document page 303</column></row><table><table>table see original document page 304</column></row><table>TABELA 132
<table>table see original document page 305</column></row><table>TABELA 133
<table>table see original document page 306</column></row><table>Tabela 134
<table>table see original document page 307</column></row><table><table>table see original document page 308</column></row><table>TABELA 136
<table>table see original document page 309</column></row><table>TABELA 137
<table>table see original document page 310</column></row><table><table>table see original document page 311</column></row><table><table>table see original document page 312</column></row><table>TABELA 138
<table>table see original document page 313</column></row><table><table>table see original document page 314</column></row><table>TABELA 139
<table>table see original document page 315</column></row><table><table>table see original document page 316</column></row><table>TABELA 140
<table>table see original document page 317</column></row><table><table>table see original document page 318</column></row><table>Tabela 141
<table>table see original document page 319</column></row><table><table>table see original document page 320</column></row><table>Tabela 142
<table>table see original document page 321</column></row><table><table>table see original document page 322</column></row><table>TABELA 143
<table>table see original document page 323</column></row><table><table>table see original document page 324</column></row><table>Tabela 144
<table>table see original document page 325</column></row><table>TABELA 145
<table>table see original document page 326</column></row><table>TABELA 146
<table>table see original document page 327</column></row><table>Tabela 147
<table>table see original document page 328</column></row><table>TABELA 148
<table>table see original document page 329</column></row><table>Tabela 149
<table>table see original document page 330</column></row><table><table>table see original document page 331</column></row><table><table>table see original document page 332</column></row><table><table>table see original document page 333</column></row><table>TABELA 153
<table>table see original document page 334</column></row><table><table>table see original document page 335</column></row><table>
Tabela 154
<table>table see original document page 335</column></row><table><table>table see original document page 336</column></row><table>
TABELA 155
<table>table see original document page 336</column></row><table><table>table see original document page 337</column></row><table><table>table see original document page 338</column></row><table>TABELA 158
<table>table see original document page 339</column></row><table>Tabela 159
<table>table see original document page 340</column></row><table><table>table see original document page 341</column></row><table>Teste Farmacológico 1
Avaliação da atividade inibidora do composto de teste na absorção da sero-tonina (5-HT) no sinaptossoma do cérebro de rato
Ratos machos Wistar foram decapitados e os cérebros foramremovidos e os córtices frontais foram dissecados. Os córtices frontais sepa-rados foram homogeneizados em 20 volumes em peso de solução de saca-rose 0,32 M por um homogeneizador do tipo Potter. O homogenato foi centri-fugado a 1.000 g a 4°C por 10 minutos e o sobrenadante foi então centrifu-gado a 20.000 g a 4°C por 20 minutos. O pélete foi ressuspenso em tampãode incubação (tampão HEPES 20 mM (pH 7,4)) contendo 10 mM de glicose,145 mM de cloreto de sódio, 4,5 mM de cloreto de potássio, 1,2 mM de clo-reto de magnésio e 1,5 mM de cloreto de cálcio) e usado como porções desinaptossoma bruto.
A mistura de reação de absorção foi suspensa em um volumefinal de 200 jiL contendo pargilina (concentração final de 10 jiM) e ascorbatode sódio (concentração final de 0,2 mg/mL) em cada cavidade da placa defundo redondo de 96 cavidades.
O solvente, não marcado 5-HT, e compostos de teste diluídosem série foram adicionados a cada cavidade e a porção de sinaptossoma de1/10 volume do volume final foi adicionada. Após uma pré-incubação de 10minutos a 37°C, a absorção foi iniciada por adição de solução 5-HT marcadacom trítio (final concentração de 8 nM) a 37°C. A absorção parou após 10minutos por filtração sob vácuo através de uma placa de filtro de fibra devidro de 96 cavidades. Após lavagem do filtro com solução de salmoura fisio-lógica fria e secagem, Microscint-0 (Perkin-Elmer) foi adicionado e a radioa-tividade que permaneceu no filtro foi medida.
A atividade de absorção total apenas com o solvente foi deter-minada como 100% e a atividade de absorção não específica com 5-HT nãomarcado (concentração final de 10 fiM) foi determinada como 0%. As con-centrações inibidoras a 50% foram calculadas com base nas concentraçõesdos compostos de teste e suas atividades inibidoras. A tabela 160 mostra osresultados.Tabela 160
<table>table see original document page 343</column></row><table>Teste Farmacolóaico 2
Avaliação da atividade inibidora do composto de teste na absorção da nore-pinefrina (NE) no sinaptossoma do cérebro de rato
Ratos machos Wistar foram decapitados e os cérebros foramremovidos e os hipocampos foram dissecados. Os hipocampos separadosforam homogeneizados em 20 volumes em peso de solução de sacarose0,32 M por um homogeneizador do tipo Potter. O homogenato foi centrifuga-do a 1.000 g a 4°C por 10 minutos e o sobrenadante foi então centrifugado a20.000 g a 4°C por 20 minutos. O pélete foi ressuspenso em tampão de in-cubação (tampão HEPES 20 mM (pH 7,4)) contendo 10 mM de glicose, 145mM de cloreto de sódio, 4,5 mM de cloreto de potássio, 1,2 mM de cloretode magnésio e 1,5 mM de cloreto de cálcio) e usado como porções de sinap-tossoma bruto.
A mistura de reação de absorção foi suspensa em um volumefinal de 200 ul_ contendo pargilina (concentração final de 10 |iM) e ascorbatode sódio (concentração final de 0,2 mg/mL) em cada cavidade da placa defundo redondo de 96 cavidades.
O solvente, não marcado NE, e compostos de teste diluídos emsérie foram adicionados a cada cavidade e a porção de sinaptossoma de1/10 volume do volume final foi adicionada. Após uma pré-incubação de 10minutos a 37°C, a absorção foi iniciada por adição de solução NE marcadacom trítio (final concentração de 12 nM) a 37°C. A absorção parou após 10minutos por filtração sob vácuo através de uma placa de filtro de fibra devidro de 96 cavidades. Após lavagem do filtro com solução de salmoura fisio-lógica fria e secagem, Microscint-0 (Perkin-Elmer) foi adicionado e a radioa-tividade que permaneceu no filtro foi medida.
A atividade de absorção total apenas com o solvente foi deter-minada como 100% e a atividade de absorção não específica com NE nãomarcado (concentração final de 10 u,M) foi determinada como 0%. As con-centrações inibidoras a 50% foram calculadas com base nas concentraçõesdos compostos de teste e suas atividades inibidoras. A tabela 161 mostra osresultados.TABELA 161
<table>table see original document page 345</column></row><table><table>table see original document page 346</column></row><table>
Teste Farmacológico 3
Avaliação da atividade inibidora do composto de teste na absorção da do-pamina (DA) no sinaptossoma do cérebro de rato
Ratos machos Wistar foram decapitados e os cérebros foramremovidos e os esfriados foram dissecados. Os estriados separados foramhomogeneizados em 20 volumes em peso de solução de sacarose 0,32 Mpor um homogeneizador do tipo Potter. O homogenato foi centrifugado a1.000 g a 4°C por 10 minutos e o sobrenadante foi então centrifugado a20.000 g a 4°C por 20 minutos. O pélete foi ressuspenso em tampão de in-cubação (tampão HEPES 20 mM (pH 7,4)) contendo 10 mM de glicose, 145mM de cloreto de sódio, 4,5 mM de cloreto de potássio, 1,2 mM de cloretode magnésio e 1,5 mM de cloreto de cálcio) e usado como porções de sinap-tossoma bruto.
A mistura de reação de absorção foi suspensa em um volumefinal de 200 uL contendo pargilina (concentração final de 10 \M) e ascorbatode sódio (concentração final de 0,2 mg/mL) em cada cavidade da placa defundo redondo de 96 cavidades.
O solvente, não marcado DA, e compostos de teste diluídos emsérie foram adicionados a cada cavidade e a porção de sinaptossoma de1/10 volume do volume final foi adicionada. Após uma pré-incubação de 10minutos a 37°C, a absorção foi iniciada por adição de solução DA marcadacom trítio (final concentração de 2 nM) a 37°C. A absorção parou após 10minutos por filtração sob vácuo através de uma placa de filtro de fibra devidro de 96 cavidades. Após lavagem do filtro com solução de salmoura fisio-lógica fria e secagem, Microscint-O (Perkin-Elmer) foi adicionado e a radioa-tividade que permaneceu no filtro foi medida.A atividade de absorção total apenas com o solvente foi deter-minada como 100% e a atividade de absorção não específica com DA nãomarcado (concentração final de 10 jiM) foi determinada como 0%. As con-centrações inibidoras a 50% foram calculadas com base nas concentraçõesdos compostos de teste e suas atividades inibidoras. A tabela 162 mostra osresultados.
Tabela 162
<table>table see original document page 347</column></row><table><table>table see original document page 345</column></row><table>
<table>table see original document page 348</column></row><table>
Teste Farmacolóaico 4
Teste de nado forcado
O teste do nado forçado foi conduzido com base no método dePorsolt, R.D., e outros (Porsolt, R.D., e outros, Behavioural despair in mice:
A primary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn., 229,pp 327-336 (1977) com uma modificação.
O composto de teste foi suspenso em uma solução a 5% de go-ma arábica/salmoura fisiológica (peso/volume) e então administrado oral-mente aos camundongos machos ICR (fornecidos pela Clea Japan Inc., com5 a 6 semanas de vida). Uma hora após a administração, os camundongosforam colocados em um tanque contendo 9,5 cm de água mantida a 21 a25°C. Então, os camundongos foram forçados a nadar por 6 minutos. Duran-te os últimos quatro minutos do teste, o período de tempo no qual os ca-mundongos não se moveram foi medido (isto é, tempo de imobilidade). Aanálise e medição do tempo de imobilidade foram conduzidas usando umsistema SCANET MV-20 AQ (denominação do produto da Melquest Co.,Ltd.).
Nesse teste, o animal tratado com o composto de teste exibiuredução do tempo de imobilidade. Portanto, fica claro que o composto deteste é eficaz como um antidepressivo.

Claims (14)

1. Composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1):<formula>formula see original document page 349</formula>ou um sal do mesmo,em que R101 e R102 são cada um, independentemente, um dos seguintesgrupos (1) a (86):(1) um grupo fenila,(2) um grupo piridila,(3) um grupo benzotienila,(4) um grupo indolila,(5) um grupo 2,3-diidro-1 H-indenila,(6) um grupo naftila,(7) um grupo benzofurila,(8) um grupo quinolila,(9) um grupo tiazolila,(10) um grupo pirimidinila,(11) um grupo pirazinila,(12) um grupo benzotiazolila,(13) um grupo tieno[3,2-b]piridila,(14) um grupo tienila,(15) um grupo cicloalquila,(16) um grupo tetraidropiranila,(17) um grupo pirrolila,(18) um grupo 2,4-diidro-1,3-benzodioxinila,(19) um grupo 2,3-diidrobenzofurila,(20) um grupo 9H-fluorenila,(21) um grupo pirazolila,(22) um grupo piridazinila,(23) um grupo indolinila,(24) um grupo tieno[2,3-b]piridila,(25) um grupo tieno[3,2-d]pirimidinila,(26) um grupo tieno[3,2-e]pirimidinila,(27) um grupo 1 H-pirazol[3,4-b]piridila,(28) um grupo isoquinolila,(29) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzoxadinila,(30) um grupo quinoxalinila,(31) um grupo quinazolinila,(32) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila,(33) um grupo cicloalquil alquila inferior,(34) um grupo alquiltio inferior alquila inferior,(35) um grupo alquila inferior substituído com amino opcionalmente substitu-ído com um ou dois grupos alquila inferior no grupo amino,(36) um grupo fenóxi alquila inferior,(37) um grupo piridilóxi alquila inferior,(38) um grupo alquinila inferior,(39) um grupo fenil alquenila inferior,(40) um grupo 1,3-benzodioxolila,(41) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila,(42) um grupo 3,4-diidro-1,5-benzodioxepinila,(43) um grupo diidropiridila,(44) um grupo 1,2-diidroquinolila,(45) um grupo 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila,(46) um grupo benzoxazolila,(47) um grupo benzoisotiazolila,(48) um grupo indazolila,(49) um grupo benzoimidazolila,(50) um grupo imidazolila,(51) um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftil alquila inferior,(52) um grupo imidazo[1,2-a]piridil alquila inferior,(53) um grupo tiazolil alquila inferior,(54) um grupo tetraidropiranil alquila inferior,(55) um grupo piperidil alquila inferior,(56) um grupo alquila inferior substituído com difenil alcóxi inferior,(57) um grupo alquila inferior substituído com alcoxicarbonila inferior,(58) um grupo alquila inferior substituído com fenil alcoxicarbonila inferior,(59) um grupo alquila inferior substituído com hidróxi,(60) um grupo alcóxi inferior alquila inferior,(61) um grupo carbóxi alquila inferior,(62) um grupo alquila inferior substituído com carbamoilaopcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila inferior no grupocarbamoila,(63) um grupo alquenila inferior,(64) um grupo morfolinilcarbonil alquila inferior,(65) um grupo benzoil alquila inferior,(66) um grupo feniltio alquila inferior,(67) um grupo naftiltio alquila inferior,(68) um grupo cicloalquiltio alquila inferior,(69) um grupo piridiltio alquila inferior,(70) um grupo pirimidiniltio alquila inferior,(71) um grupo furiltio alquila inferior,(72) um grupo tieniltio alquila inferior,(73) um grupo 1,3,4-tiadiazoliltio alquila inferior,(74) um grupo benzimidazoliltio alquila inferior,(75) um grupo benztiazoliltio alquila inferior, (76) um grupo tetrazoliltio alquila inferior,(77) um grupo benzoxazoliltio alquila inferior,(78) um grupo tiazoliltio alquila inferior,(79) um grupo imidazoliltio alquila inferior,(80) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com amino opcio-nalmente substituído com um ou dois grupos alquila inferior no grupo amino,(81) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com fenila,(82) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com furila,(83) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com piridila,(84) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com hidróxi,(85) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com fenóxi, e(86) um grupo alquiltio inferior alquila inferior substituído com alcoxicarbonilainferior,e cada um dos grupos (1) a (32), (37), (39) a (56), (64) a (79), (81) a (83) e(85) podem ter um ou mais substituintes selecionados dos que se seguem(1-1) a (1-37) no anel cicloalquila, aromático ou heterocíclico:(1-1) átomos de halogênio,(1-2) grupos alquiltio inferior opcionalmente substituídos com um ou maisátomos de halogênio,(1-3) grupos alquila inferior opcionalmente substituídos com um ou mais á-tomos de halogênio,(1-4) grupos alcóxi inferior opcionalmente substituídos com um ou mais áto-mos de halogênio,(1-5) grupo nitro,(1-6) grupos alcoxicarbonila inferior,(1-7) grupos amino opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alqui-la inferior,(1-8) grupos alquilsulfonila inferior,(1-9) grupo ciano,(1-10) grupo carbóxi,(1-11) grupo hidróxi,(1-12) grupos tienila,(1-13) grupos oxazolila,(1-14) grupos naftila,(1-15) grupo benzoila,(1-16) grupos fenóxi opcionalmente substituídos com um a três átomos dehalogênio no anel fenila,(1-17) grupos fenil alcóxi inferior,(1-18) grupos alcanoila inferior,(1-19) grupos fenila opcionalmente substituídos no anel fenila com um a cin-co substituintes selecionados do grupo consistindo em átomos de halogênio,grupos alcóxi inferior, grupo ciano, grupos alcóxi inferior e grupos alquila in-ferior,(1-20) grupos fenil alquila inferior,(1-21) grupos ciano alquila inferior,(1-22) grupos sulfonila substituídos com grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, o grupo heterocíclico contendo no anel heterocíclico um oudois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre,(1-23) grupos tiazolila opcionalmente substituídos com um ou dois gruposalquila inferior no anel tiazol,(1-24) grupos imidazolila,(1-25) grupos amino alquila inferior opcionalmente substituídos com um oudois grupos alquila inferior no grupo amino,(1-26) grupos pirrolidinila alcóxi inferior,(1-27) grupos isoxazolila,(1-28) grupos cicloalquilcarbonila,(1-29) grupos naftilóxi,(1-30) grupos piridila,(1-31) grupos furila,(1-32) grupo feniltio,(1-33) grupo oxo,(1-34) grupo carbamoila,(1-35) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos contendo um oudois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, o grupo heterocíclico sendo substituído opcionalmente comum a três substituintes selecionados do grupo consistindo no grupo oxo;grupos alquila inferior; grupos alcanoila inferior; grupos fenil alquila inferior;grupos fenila opcionalmente substituídos no anel fenila com um a três ele-mentos selecionados do grupo consistindo em átomos de halogênio e gru-pos alcóxi inferior; e grupos piridila,(1-36) grupo oxido e(1-37) grupos alcóxido inferior,contanto que R101 e R102 não sejam simultaneamente fenila não substituída.
2. Composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal domesmo de acordo com a reivindicação 1, em que:R101 é:(1) um grupo fenila,(3) um grupo benzotienila,(4) um grupo indolila,(5) um grupo 2,3-diidro-1 H-indenila,(6) um grupo naftila,(7) um grupo benzofurila,(8) um grupo quinolila,(12) um grupo benzotiazolila,(18) um grupo 2,4-diidro-1,3-benzodioxinila,(19) um grupo 2,3-diidrobenzofurila,(20) um grupo 9H-fluorenila,(23) um grupo indolinila,(28) um grupo isoquinolila,(29) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzoxadinila,(30) um grupo quinoxalinila,(31) um grupo quinazolinila,(32) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila,(40) um grupo 1,3-benzodioxolila,(41) um grupo 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila,(42) um grupo 3,4-diidro-1,5-benzodioxepinila,(44) um grupo 1,2-diidroquinolila,(45) um grupo 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila,(46) um grupo benzoxazolila,(47) um grupo benzoisotiazolila,(48) um grupo indazolila ou(49) um grupo benzoimidazolila,e cada um dos quais pode ter no anel aromático ou heterocíclico um a trêssubstituintes selecionados dos grupos (1-1) a (1-37) de acordo com a reivin-dicação 1.
3. Composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal domesmo de acordo com a reivindicação 2, em que:R101 é:(1) um grupo fenila ou(3) um grupo benzotienila,e cada um dos quais pode ter no anel aromático ou heterocíclico um a trêssubstituintes selecionados do grupo consistindo em (1-1) átomos de halogê-nio e (1-3) grupos alquila inferior opcionalmente substituídos com um a trêsátomos de halogênio.
4. Composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal domesmo de acordo com a reivindicação 3, em que:R102é(1) um grupo fenila,(2) um grupo piridila,(9) um grupo tiazolila,(10) um grupo pirimidinila,(11) um grupo pirazinila(14) um grupo tienila,(48) um grupo indazolila,(59) um grupo alquila inferior substituído com hidroxila ou(60) um grupo alcóxi inferior alquila inferior,e cada um dos grupos (1),(2), (9), (10), (11), (14) e (48) pode ter no anel a-romático ou heterocíclico um a três substituintes selecionados dos grupos (1--1) a (1-37) de acordo com a reivindicação 1.
5. Composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal domesmo de acordo com a reivindicação 4, em que:R101 é:um grupo monoalofenila, um grupo dialofenila ou um grupo fenila substituídocom um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior,R102 é:(1) um grupo fenila,(2) um grupo piridila,(9) um grupo tiazolila,(10) um grupo pirimidinila,(11) um grupo pirazinila, ou(14) um grupo tienila,(48) um grupo indazoliia,(59) um grupo alquila inferior substituído com hidroxila ou(60) um grupo alcóxi inferior alquila inferior,e cada um dos grupos (1),(2), (9), (10), (11), (14) e (48)pode ter no anel aromatico ou heterocíclico um ou dois substituintes selecio-nados do grupo consistindo em (1-1) átomos de halogenio, (1-3) grupos al-quila inferior opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de haloge-nio, e (1-9) grupo ciano.
6. Composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal domesmo de acordo com a reivindicação 5, selecionado do grupo consistindoem:(4-clorofenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(4-fluorfenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3,4-difluorfenil)fenil-(S)-pirrolidin-3-ilamina,bis-(4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3,4-difluorfenil)-(4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-il-p-tolilamina,4-[(S)-(4-flúor-3-metilfenil)pirrolidin-3-ilamino]-benzonitrila,bis-(3-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina,(4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina,(3,4-diclorofenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina,(3,4-diclorofenil)pirimidin-5-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)pirazin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(5-cloropiridin-2-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-2-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(6-fluorpiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3,4-diclorofenil)piridin-3-il-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(S)-pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(5-fluorpiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(4-flúor-3-metilfenil)-(5-fluorpiridin-3-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,- 2-[(S)-(3-cloro-4-fluorfenil)pirrolidin-3-ilamino]etanol,- 1-[(S)-(3-cloro-4-fluorfenil)pirrolidin-3-ilamino]-2-metil-propan-2-ol,(3-cloro-4-fluorfenil)-(2-metoxietil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,- 3-[(S)-(3-cloro-4-fluorfenil)pirrolidin-3-ilamino]-propan-1 -ol,(3-cloro-4-fluorfenil)-(3-metoxipropil)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,(3-cloro-4-fluorfenil)-(1-metil-1H-indazol-5-il)-(S)-pirrolidin-3-ilamina,benzo[b]tiofen-6-il-(S)-pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina, ebenzo[b]tiofen-5-il-(S)-pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina.
7. Composição farmacêutica compreendendo um composto depirrolidina da Fórmula Geral (1) ou um sal do mesmo como definido na rei-vindicação 1, como um ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
8. Agente profilático e/ou terapêutico para distúrbios causadospor neurotransmissão reduzida de serotonina, norepinefrina ou dopamina,compreendendo como ingrediente ativo, um composto de pirrolidina da Fór-mula Geral (1) ou um sal do mesmo como definido na reivindicação 1.
9. Agente profilático e/ou terapêutico de acordo com a reivindi-cação 8, em que o distúrbio é selecionado do grupo consistindo em hiper-tensão; depressão; distúrbios de ansiedade; medo; síndrome de estressepós-traumático; síndrome de estresse; síndrome de estresse agudo, distúr-bio da personalidade esquiva, distúrbio dismórfico corporal; ejaculação pre-coce; distúrbios alimentares; obesidade; dependências químicas de álcool,cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina e benzodiazepinas; cefaléia em sal-vas; enxaqueca; distúrbio de dor; doença de Alzheimer; distúrbios obsessi-vos-compulsivos; distúrbios do pânico; distúrbios da memória; mal de Par-kinson; distúrbios endocrinos; espasmo vascular; ataxia cerebelar; distúrbiosdo trato gastrointestinal; síndrome negativa de esquizofrenia; síndrome pré-menstrual; síndrome de fibromialgina; incontinência por estresse; síndromede Tourette; tricotilomania; cleptomania; impotência masculina; distúrbio dehiperatividade-déficit de atenção (ADHD); hemicrania paroxística crônica;fadiga crônica; cataplexia; síndrome de apnéia do sono e dor de cabeça.
10. Agente profilático e/ou terapêutico de acordo com a reivindi-cação 8, em que o distúrbio é selecionado do grupo consistindo em:depressões selecionadas do grupo consistindo em depressão maior; distúr-bio bipolar 1; distúrbio bipolar 2; episódio misto; distúrbios distímicos, mu-dança rápida de humor no distúrbio bipolar; depressão atípica; distúrbiosafetivos sazonais; depressão pós-parto; depressão menor; distúrbio depres-sivo breve recorrente; depressão intratável/depressão crônica; depressãodupla; distúrbios de humor induzidos pelo álcool; distúrbios mistos de ansie-dade e depressão; depressões induzidas por vários distúrbios físicos sele-cionados do grupo consistindo em doença de Cushing, hipotiroidismo, sín-drome de hiperparatiroidismo, doença de Addison, amenorréia e síndromede lactação, doença de Parkinson, mal de Alzheimer, sangramento intrace-rebral, diabetes, síndrome de fadiga crônica e cânceres; depressão da meiaidade; depressão senil; depressão de crianças e adolescentes; depressãoinduzida por interferons; depressão induzida por distúrbio de ajustamento; eansiedades selecionadas do grupo consistindo em ansiedade induzida pordistúrbio de ajustamento e ansiedade induzida por neuropatia selecionadado grupo consistindo em trauma craniano, infecção cerebral e lesão do ouvi-do interno.
11. Uso de um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ouum sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6,como um fármaco.
12. Uso de um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1) ouum sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6,como um inibidor de reabsorção de serotonina e/ou um inibidor de reabsor-ção de norepinefrina e/ou um inibidor de reabsorção de dopamina.
13. Método para tratar ou prevenir distúrbios causados por neu-rotransmissão reduzida de serotonina, norepinefrina ou dopamina, compre-endendo administração de um composto de pirrolidina da Fórmula Geral (1)ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a-6, a um ser humano ou animal.
14. Processo para produção de um composto de pirrolidina daFórmula Geral (1): <formula>formula see original document page 359</formula> ou um sal do mesmo, em que R101 e R102 são como definidos acima na rei-vindicação 1,o processo compreendendo:(1) sujeição de um composto da Fórmula Geral (2) <formula>formula see original document page 359</formula> em que R101 e R102 estão como definidos na reivindicação 1, acima e R112 éum grupo de proteção amino para uma reação de eliminação que remove ogrupo de proteção amino.
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