JP2009517430A - ３−アミノ−１−アリールプロピルインドール類及びアザ置換インドール類 - Google Patents

３−アミノ−１−アリールプロピルインドール類及びアザ置換インドール類 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ［ここで、ｐ、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは本明細書中と同義である］を提供する。また、薬剤組成物、使用方法、及びこの化合物の製造方法が提供される。

Description

本発明は、下記式（Ｉ）：
で示される３−アミノ−１−アリールプロピル置換ヘテロアリール化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩［式中、
ｐは、０、１又は２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲeであり；
Ａｒは、
（ａ）それぞれ場合により置換されている、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、及びインドール−７−イルから選択されるインドリル；
（ｂ）それぞれ場合により置換されている、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、及びインダゾール−７−イルから選択されるインダゾリル；
（ｃ）それぞれ場合により置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル、及びピロロ［２，３−ｂ］ピリド−７−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジル；
（ｄ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾイミダゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル、及びベンゾイミダゾール−７−イルから選択されるベンゾイミダゾリル；
（ｅ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、及びベンゾフラン−７−イルから選択されるベンゾフラニル；
（ｆ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾチオフェン−４−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、ベンゾチオフェン−６−イル、及びベンゾチオフェン−７−イルから選択されるベンゾチオフェニル；
（ｇ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−６−イル、及びベンゾオキサゾール−７−イルから選択されるベンゾオキサゾリル；又は
（ｈ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾチアゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、及びベンゾチアゾール−７−イルから選択されるベンゾチアゾリル；
（ｉ）ベンゾイソオキサゾール−４−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、ベンゾイソオキサゾール−６−イル及びベンゾイソオキサゾール−７−イルから選択されるベンゾイソオキサゾリル；
（ｊ）ベンゾイソチアゾール−４−イル、ベンゾイソチアゾール−５−イル、ベンゾイソチアゾール−６−イル及びベンゾイソチアゾール−７−イルから選択されるベンゾイソチアゾリル；
（ｋ）インドリン−４−イル、インドリン−５−イル、インドリン−６−イル及びインドリン−７−イルから選択されるインドリニル；又は
（ｌ）１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−４−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−６−イル及び１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−７−イルから選択される１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニルであり；
Ｒ1は、
（ａ）それぞれ場合により置換されている、フェニル及びナフチルから選択されるアリール；又は
（ｂ）それぞれ場合により置換されている、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はベンゾオキサジニルから選択されるヘテロアリール；
（ｃ）場合により置換されているアリールアルキル；
（ｄ）場合により置換されているヘテロアリールアルキル；
（ｅ）シクロアルキル；
（ｆ）シクロアルキルメチル；又は
（ｇ）分岐アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）ヒドロキシアルキル；
（ｄ）アルコキシアルキル；
（ｅ）ベンジルであるか；又は
（ｆ）Ｒ2及びＲ3は、これらが結合している窒素と一緒に、場合により置換されている４〜７員環（場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく；
Ｒaは、水素；フルオロ；又はアルキルであり；
Ｒbは、水素；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；フルオロ；又はヒドロキシアルキルであるか；あるいは
Ｒ2及びＲ3の一方は、Ｒa及びＲbの一方及びこれらが結合している原子と一緒に、５員又は６員環（場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく；
Ｒc及びＲdは、それぞれ独立に、水素；又はアルキルであるか；あるいは
Ｒc及びＲdは一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝ＮＲf（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は−ＯＲg（ここで、Ｒgは、水素又はアルキルである）である）を形成するか；あるいは
Ｒ2及びＲ3の一方は、Ｒc及びＲdの一方及びこれらが結合している原子と一緒に、４〜６員環（場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく；そして
Ｒeは、水素又はアルキルである］、モノアミン再取り込みインヒビターに関連する疾患を治療するのに有用な医薬の製造のためのこれらの使用に関する。
本発明はまた、薬剤組成物、使用方法、及び上述の化合物の製造方法を提供する。
モノアミン欠乏は、長い間、鬱病、抗不安及び他の障害に関連づけられている（例えば、Charneyら, J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14；Delgadoら, J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11；Resserら, Depress. Anxiety (2000) 12 (Suppl 1) 2-19；及びHirschfeldら, J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6を参照のこと）。特に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）及びノルエピネフリンは、気分の調節において重要な役割を演じる、重要な調節性神経伝達物質として認識される。フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びエスシタロプラムのような選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）は、鬱病性障害の治療法を提供している（Masandら, Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84）。レボキセチン、アトモキセチン、デシプラミン及びノルトリプチリンのようなノルアドレナリン又はノルエピネフリン再取り込みインヒビターは、鬱病、注意欠陥及び多動性障害の有効な治療法を提供している（Scatesら, Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312；Tatsumiら, Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258）。
セロトニンとノルエピネフリンの神経伝達の増強は、セロトニン又はノルエピネフリン神経伝達だけの増強に比較して、鬱病及び抗不安障害の薬物療法において相乗的であることが認識されている（Thaseら, Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241；Tranら, J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86）。デュロキセチン、ミルナシプラン及びベンラファクシンのような、セロトニンとノルエピネフリンの両方の二重再取り込みインヒビターは、鬱病及び抗不安障害の治療について現在開発中である（Mallinckrodtら, J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28；Bymasterら, Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543）。セロトニンとノルエピネフリンの二重再取り込みインヒビターはまた、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物嗜癖、認識障害、アルツハイマー病、強迫行動、注意欠陥障害、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害（肥満症、食欲不振、大食症及び「過食症」など）、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存型糖尿病、発作性障害（てんかんなど）の治療、並びに脳卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷及び出血に由来する神経損傷に関連する症状の治療の可能性を提示する。セロトニンとノルエピネフリンの二重再取り込みインヒビターはまた、尿路の障害及び病状、並びに疼痛及び炎症の治療の可能性を提示する。
更に最近になって、「三重再取り込み」インヒビター（ノルエピネフリン、セロトニン、及びドーパミンの再取り込みを阻害する、「広範囲抗うつ剤」）は、鬱病及び他のＣＮＳ適応症の治療に有用であると認識されている（Beerら, J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367；Skolnickら, Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14; 461(2-3):99-104）。
したがってセロトニン再取り込みインヒビター、ノルエピネフリン再取り込みインヒビター、ドーパミン再取り込みインヒビター、並びに／あるいはセロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミンの二重再取り込みインヒビター、あるいはノルエピネフリン、セロトニン、及びドーパミンの三重再取り込みインヒビターとして有効な化合物、更にはこのような化合物の製造方法、並びに鬱病、抗不安、尿生殖器、疼痛、及び他の障害の治療におけるこれらの使用方法に対するニーズが存在する。本発明は、これらのニーズを満たす。
特に断りない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、後述の定義を有する。本明細書及び添付の請求の範囲において使用されるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に明確に断りない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
「アゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物のことをいう。
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素及び水素原子だけからなる、一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ち、Ｃ1−Ｃ6アルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含む。「分岐アルキル」は、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキル残基である）の残基を意味する。アルコキシ残基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
「アルコキシアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のアルキレンであり、そしてＲ”は、アルコキシである）の残基を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、一例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
「アルキルカルボニル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、オキソであり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキルである）の残基を意味する。
「アルキルスルホニル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、−ＳＯ2−であり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキルである）の残基を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式：Ｒa−ＳＯ2−Ｒb−（ここで、Ｒaは、本明細書中と同義のアルキルであり、そしてＲbは、アルキレンである）の残基を意味する。典型的なアルキルスルホニルアルキル基は、一例として、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピルなどを含む。
「アルキルスルホニルオキシ」は、式：Ｒa−ＳＯ2−Ｏ−（ここで、Ｒaは、本明細書中と同義のアルキルである）の残基を意味する。
「アンタゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の作用を弱めるか又は妨げる化合物のことをいう。
「アリール」は、単環、二環又は三環式芳香環よりなる、一価の環状芳香族炭化水素残基を意味する。アリール基は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。アリール残基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらの部分水素化誘導体を含む）を含む。
「アリールオキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアリール残基である）の残基を意味する。
互換的に使用することができる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、ラジカル：−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、本明細書中と同義のアルキレン基であり、そしてＲbは、アリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのようなフェニルアルキル類は、アリールアルキルの例である。
「アラルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアラルキル残基である）の残基を意味する。
「アザインドール」は、下記式：
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のいずれかのうち１個又は２個は、Ｎ（アザ）であり、そして他のものは炭素である］で示される基を意味する。「アザインドール類」は、ヘテロアリール類について本明細書中で定義されているように、１、２及び３位で、並びにＮでない４〜７位のいずれかで、場合により置換されていてもよい。よって「アザインドール」は、Ｘ2及びＸ4がＮである、上記式の「ピロロピリミジン類」；Ｘ1及びＸ3がＮである、上記式の「ピロロピリミジン類」；Ｘ1及びＸ4がＮである、上記式の「ピロロピラジン類」；Ｘ1がＮである、上記式の「ピロロピリジン類」；Ｘ2がＮである、上記式の「ピロロピリジン類」；Ｘ3がＮである、上記式の「ピロロピリジン類」；及びＸ4がＮである、上記式の「ピロロピリジン類」を含む。
「シアノアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のアルキレンであり、そしてＲ”は、シアノ又はニトリルである）の残基を意味する。
「シクロアルキル」は、単環又は二環よりなる一価飽和炭素環残基を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで各置換基は、特に断りない限り、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル残基の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（これらの部分不飽和誘導体を含む）を含む。
互換的に使用することができる「シクロアルキルオキシ」及び「シクロアルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のシクロアルキルである）の基を意味する。典型的なシクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のアルキレンであり、そしてＲ”は、シクロアルキルである）の残基を意味する。
互換的に使用することができる「シクロアルキルアルキルオキシ」及び「シクロアルキルアルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。典型的なシクロアルキルアルキルオキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどを含む。
「ヘテロアルキル」は、このヘテロアルキルラジカルの結合点が、炭素原子を介するという了解の下で、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、分岐Ｃ4−Ｃ7−アルキルを含む、本明細書中と同義のアルキルラジカルを意味する（ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒb及びＲcは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０であるとき、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含む。
「ヘテロアリール」は、このヘテロアリールラジカルの結合点が、芳香環上にあるという了解の下で、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環、二環又は三環ラジカルを意味する。このヘテロアリール環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール残基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（これらの部分水素化誘導体を含む）を含む。
互換的に使用することができる「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、ラジカル：−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、本明細書中と同義のアルキレン基であり、そしてＲbは、ヘテロアリール基である）を意味する。
互換的に使用することができる「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、置換基：フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことをいう。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同一であるか又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書中と同義のアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）などを含む。
「ハロアルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のハロアルキル残基である）の残基を意味する。ハロアルコキシ残基の例は、特に限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどを含む。
「ヒドロキシアルキル」とは、ヘテロアルキルの部分集合のことをいい、特に、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている（ただし、同じ炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を持たない）、本明細書中と同義のアルキル残基のことをいう。代表例は、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、かつ残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
「ヘテロシクリル」は、１個、２個、又は３個若しくは４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んでいる、１〜３個の環よりなる、一価飽和残基を意味する。このヘテロシクリル環は、場合により本明細書中に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル残基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」（インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イルのようなインドリル；２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イル及び２，３−ジヒドロインドール−３−イルのような２，３−ジヒドロインドリル；インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル及びインダゾール−３−イルのようなインダゾリル；ベンゾイミダゾール−１−イル及びベンゾイミダゾール−２−イルのようなベンゾイミダゾリル；ベンゾフラン−２−イル及びベンゾフラン−３−イルのようなベンゾフラニル；ベンゾチオフェン−２−イル及びベンゾチオフェン−３−イルのようなベンゾチオフェニル；ベンゾオキサゾール−２−イル；ベンゾチアゾール−２−イル；チエニル；フラニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピリダジニル；ピラジニル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル並びにキノリニルを含む）又は「ヘテロシクリル」に関連して使用されるとき「場合により置換されている」は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒi；又は−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒf）−ＳＯ2−Ｒgから選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により独立に置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味する（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒf、Ｒg、及びＲhは、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、そして各Ｒiは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシである）。
「脱離基」は、有機合成化学において従来から伴ってきた意味を持つ基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、特に限定されないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシなど）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含む。
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。この相互作用は、特に限定されないが、本明細書中と同義のアゴニスト、アンタゴニストなどを含む。
「オプションの」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が、必ずしも起こらないこと、及びこの記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
「疾患」及び「病状」は、任意の疾患、症状、症候、障害又は適応症を意味する。
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む、この溶媒が、これらと同時に記述される反応の条件下で不活性であることを意味する。特に断りない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
「薬剤学的に許容しうる」とは、一般に安全で、非毒性で、かつ生物学的にも他の面でも不適切でない薬剤組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてヒトの薬剤学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうるものを含む。
ある化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」は、本明細書において定義されるように、薬剤学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：
酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と共に形成されるもの；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸と共に形成されるもの；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又は有機若しくは無機塩基と配位結合するときに形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
好ましい薬剤学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
当然のことながら、薬剤学的に許容しうる塩への全ての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書中と同義の溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含む。
本明細書において互換的に使用することができる「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、このようなプロドラッグが、哺乳動物対象に投与されると、インビボで式（Ｉ）の活性親薬物を放出する、任意の化合物のことをいう。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する１個以上の官能基を修飾する（この修飾は、インビボで開裂されて親化合物を放出することができるように）ことにより調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、任意の基（インビボで開裂されて、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生することができる）に結合している、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、特に限定されないが、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体）、カルバマート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン類；式（Ｉ）の化合物中のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類及びエノールエステル類などを含む（Bundegaard, H.「プロドラッグのデザイン」 p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)などを参照のこと）。
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来から伴ってきた意味で、ある化学反応を別の非保護部位で選択的に実施することができるように、多官能化合物の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の一部のプロセスは、反応物に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そして合成手順の間の不適切な反応に対して窒素原子を保護することが意図された有機基のことをいう。典型的な窒素保護基は、特に限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。当業者であれば、脱離の容易さのため、及びその後の反応に耐える能力のために基を選択する方法は心得ているであろう。
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形を意味する。幾つかの化合物は、その結晶の固体状態において固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があるため、溶媒和物を形成する。溶媒が水であるならば、生成する溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、生成する溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と１分子の物質との組合せにより生成するが、ここで水は、その分子状態をＨ2Ｏとして保持しており、このような組合せは１種以上の水和物を形成することができる。
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト；チンパンジーや他の類人猿のような非ヒト霊長類及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような家畜（農場動物）；ウサギ、イヌ、及びネコのような家畜；ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物などを含む、哺乳綱類の任意の一員を意味する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、鳥類などを含む。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を意味するものではない。
セロトニン及びノルエピネフリン神経伝達に関連する「病状」は、鬱病及び抗不安障害、更には統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物嗜癖、認識障害、アルツハイマー病、ＡＤＨＤのような注意欠陥障害、強迫行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害（肥満症、食欲不振、大食症及び「過食症」など）、ストレス、高血糖症、抗脂血症、インスリン非依存型糖尿病、発作性障害（てんかんなど）、並びに脳卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷、出血に由来する神経損傷に関連する症状の治療、並びに尿路の障害及び病状に関連する症状の治療を含む。
本明細書において使用されるとき「鬱病」は、特に限定されないが、大鬱病、長期抑圧、気分変調；悲しみ、絶望、落胆、「ブルース（blues）」、憂鬱の気持ち、自尊心の低い、罪悪及び自責の気持ち、人間同士の交流からの離脱、及び摂食や睡眠障害のような身体症状を特徴とする抑鬱気分の精神状態を含む。
本明細書において使用される「不安」は、特に限定されないが、非現実的な、想像による又は肥大した危険又は危害の予期に対する精神生理学的応答に関連する不愉快又は望ましくない情動状態、並びに心拍数上昇、呼吸数の変化、発汗、震え、脱力感及び疲労のような生理的付随症状、切迫した危険、無力感、心配及び緊張の感情を含む。
「尿路の症候」と互換的に使用される「尿路の障害」又は「尿路疾患」は、尿路の病的変化を意味する。尿路障害の例は、特に限定されないが、ストレス尿失禁、切迫尿失禁、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などを含む。
「尿路の症候」と互換的に使用される「尿路に関連する病状」又は「尿路病状」又は「尿路疾患」は、尿路の病的変化、又は膀胱平滑筋の機能不全若しくはその神経支配に由来する尿貯蔵及び排尿の障害を意味する。尿路の症候は、特に限定されないが、過活動膀胱（排尿筋活動亢進としても知られている）、排尿開口部閉塞、排尿開口部不全、及び骨盤過敏症を含む。
「過活動膀胱」又は「排尿筋活動亢進」は、特に限定されないが、切迫、頻尿、膀胱容量変化、尿失禁、排尿閾値、不安定膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋過反射（神経性膀胱）、排尿筋不安定などとして症候が現れる変化を含む。
「排尿開口部閉塞」は、特に限定されないが、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍、低流量、排尿開始困難、切迫、恥骨上部痛などを含む。
「排尿開口部不全」は、特に限定されないが、尿道の過可動性、内因性括約筋欠損症、混合型尿失禁、ストレス尿失禁などを含む。
「骨盤過敏症」は、特に限定されないが、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱などを含む。
「疼痛」は、特殊な神経終末の刺激に由来する、不快、苦痛、又は苦悩のほぼ限局性の感覚を意味する。特に限定されないが、電撃痛、幻想痛、疼くような痛み、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害などを含む、多数のタイプの疼痛が存在する（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 第28版, W.B. Saunders Company, フィラデルフィア, ペンシルバニア州）。疼痛の治療のゴールは、治療対象により感知される疼痛の重篤度の程度を軽減することである。
「神経因性疼痛」は、末梢神経系における機能障害及び／又は病的変化、並びに非炎症病変に由来する疼痛を意味する。神経因性疼痛の例は、特に限定されないが、温熱性又は機械性痛覚過敏症、温熱性又は機械性異痛症、糖尿病性疼痛、絞扼性疼痛などを含む。
「治療有効量」は、ある病状を治療するために対象に投与されるとき、その病状のこのような治療を達成するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、その化合物、治療される病状、治療される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康度、投与の経路及び剤形、担当医又は獣医の判定、並びに他の因子に応じて変化するであろう。
可変部に関するとき「上に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」という用語は、その可変部の広い定義、更には好ましい、更に好ましい、及び最も好ましい定義（もしあれば）を参照により取り込む。
病状の「治療処置（treating）」又は「治療（treatment）」は、以下を含む：
（ｉ）病状を予防すること、即ち、病状に曝露されているか、又は病状の素因があるが、まだ病状に直面していないか、又は病状の症候を示していない対象において、その病状の臨床症候を発現させないこと；
（ii）病状を阻害すること、即ち、病状又はその臨床症候の進展を止めること；あるいは
（iii）病状を緩和すること、即ち、病状又はその臨床症候を一時的又は永久的に緩解させること。
化学反応に関するとき「処理」、「接触」及び「反応」という用語は、適切な条件下で２つ以上の試薬を添加又は混合することを意味し、これによって指示及び／又は所望の生成物が生成する。当然のことながら、指示及び／又は所望の生成物が生成する反応は、必ずしも最初に加えた２つの試薬の組合せから直接生じるとは限らない、即ち、最終的に指示及び／又は所望の生成物の形成に至る、混合物として生成する１つ以上の中間体が存在するかもしれない。
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータ化システムである、オートノム（AUTONOM）（商標）v.4.0に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン2.2を用いて作成した。本明細書の構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に出現する任意のオープン結合価は、水素原子の存在を示している。便宜上、本明細書に記述される代表的インドール及び関連化合物の位置のＩＵＰＡＣ番号付けは、下記式により示される：
ある化学構造中にキラル炭素が存在するときはいつも、その構造により、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が包含されることが意図されている。
本明細書において特定される全ての特許及び刊行物は、その全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
既に本明細書において上述されたように、１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
で示される化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩［式中、
ｐは、０、１又は２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲeであり；
Ａｒは、
（ａ）それぞれ場合により置換されている、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、及びインドール−７−イルから選択されるインドリル；
（ｂ）それぞれ場合により置換されている、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、及びインダゾール−７−イルから選択されるインダゾリル；
（ｃ）それぞれ場合により置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル、及びピロロ［２，３−ｂ］ピリド−７−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジル；
（ｄ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾイミダゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル、及びベンゾイミダゾール−７−イルから選択されるベンゾイミダゾリル；
（ｅ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、及びベンゾフラン−７−イルから選択されるベンゾフラニル；
（ｆ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾチオフェン−４−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、ベンゾチオフェン−６−イル、及びベンゾチオフェン−７−イルから選択されるベンゾチオフェニル；
（ｇ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−６−イル、及びベンゾオキサゾール−７−イルから選択されるベンゾオキサゾリル；又は
（ｈ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾチアゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、及びベンゾチアゾール−７−イルから選択されるベンゾチアゾリル；
（ｉ）ベンゾイソオキサゾール−４−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、ベンゾイソオキサゾール−６−イル及びベンゾイソオキサゾール−７−イルから選択されるベンゾイソオキサゾリル；
（ｊ）ベンゾイソチアゾール−４−イル、ベンゾイソチアゾール−５−イル、ベンゾイソチアゾール−６−イル及びベンゾイソチアゾール−７−イルから選択されるベンゾイソチアゾリル；
（ｋ）インドリン−４−イル、インドリン−５−イル、インドリン−６−イル及びインドリン−７−イルから選択されるインドリニル；又は
（ｌ）１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−４−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−６−イル及び１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−７−イルから選択される１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニルであり；
Ｒ1は、
（ａ）それぞれ場合により置換されている、フェニル及びナフチルから選択されるアリール；又は
（ｂ）それぞれ場合により置換されている、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はベンゾオキサジニルから選択されるヘテロアリール；
（ｃ）場合により置換されているアリールアルキル；
（ｄ）場合により置換されているヘテロアリールアルキル；
（ｅ）シクロアルキル；
（ｆ）シクロアルキルメチル；又は
（ｇ）分岐アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）ヒドロキシアルキル；
（ｄ）アルコキシアルキル；
（ｅ）ベンジルであるか；又は
（ｆ）Ｒ2及びＲ3は、これらが結合している窒素と一緒に、場合により置換されている４〜７員環（場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく；
Ｒaは、水素；フルオロ；又はアルキルであり；
Ｒbは、水素；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；フルオロ；又はヒドロキシアルキルであるか；あるいは
Ｒ2及びＲ3の一方は、Ｒa及びＲbの一方及びこれらが結合している原子と一緒に、５員又は６員環（場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく；
Ｒc及びＲdは、それぞれ独立に、水素；又はアルキルであるか；あるいは
Ｒc及びＲdは一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝ＮＲf（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は−ＯＲg（ここで、Ｒgは、水素又はアルキルである）である）を形成するか；あるいは
Ｒ2及びＲ3の一方は、Ｒc及びＲdの一方及びこれらが結合している原子と一緒に、４〜６員環（場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく；そして
Ｒeは、水素又はアルキルである］を提供する。
当然のことながら、本発明の範囲は、存在しうる種々の異性体だけでなく、生成しうる異性体の種々の混合物をも包含する。更には、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及び塩を包含する。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、ｐは、１である。
式（Ｉ）の多数の実施態様において、Ｒa及びＲbは、水素である。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒc及びＲdは、一緒に＝Ｏを形成する。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒc及びＲdは、水素である。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｙは、ＣＲeである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｙは、Ｎである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、ｐは、１である。
式（Ｉ）の多数の実施態様において、Ｒeは、水素である。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリール、好ましくは場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているナフチレニルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレニルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレン−１−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレン−２−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているヘテロアリールである。このようなヘテロアリールは、それぞれ場合により置換されている、インドリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はベンゾオキサジニルから選択することができる。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドリルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、又はインドール−７−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、インドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−２−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−３−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−４−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−５−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−７−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノリニルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル又はキノリン−８−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノリン−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−２−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−４−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノキサリニルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−３−イル、キノキサリン−５−イル、キノキサリン−６−イル、キノキサリン−７−イル又はキノキサリン−８−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノキサリン−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチオフェニルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチオフェン−５−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾオキサジニルである。このような実施態様において、このベンゾオキサジニルは、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルであってよい。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾリルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−２−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−５−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾリルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−２−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−４−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−５−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾオキサゾリルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、フェニル、ピリジン−３−イル、３−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、又はインドール−３−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル又はインドール−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはインドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、インドール−５−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル又はインダゾール−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはインダゾール−５−イル又はインダゾール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、インダゾール−５−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、ベンゾイミダゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル又はベンゾイミダゾール−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾイミダゾール−５−イル又はベンゾイミダゾール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−６−イル又はベンゾオキサゾール−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾオキサゾール−５−イル又はベンゾオキサゾール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル又はベンゾフラン−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾフラン−５−イル又はベンゾフラン６−イルであり、そして更に好ましくはベンゾフラン−５−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、ベンゾチエン−４−イル、ベンゾチエン−５−イル、ベンゾチエン−６−イル又はベンゾチエン−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾチエン−５−イル又はベンゾチエン−６−イルであり、そして更に好ましくはベンゾチエン−５−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、ベンゾチアゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル又はベンゾチアゾール−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾチアゾール−５−イル又はベンゾチアゾール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、ベンゾイソオキサゾール−４−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、ベンゾイソオキサゾール−６−イル及びベンゾイソオキサゾール−７−イルから選択されるベンゾイソオキサゾリルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾイソオキサゾール−５−イル又はベンゾイソオキサゾール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、ベンゾイソチアゾール−４−イル、ベンゾイソチアゾール−５−イル、ベンゾイソチアゾール−６−イル及びベンゾイソチアゾール−７−イルから選択されるベンゾイソチアゾリルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾイソチアゾール−５−イル又はベンゾイソチアゾール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、インドリン−４−イル、インドリン−５−イル、インドリン−６−イル及びインドリン−７−イルから選択されるインドリニルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはインドリン−５−イル又はインドリン−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−４−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−６−イル及び１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−７−イルから選択される１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくは１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−５−イル又は１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、インドリル、インダゾリル又はピロロ［２，３−ｂ］ピリジルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくは、それぞれ場合により置換されている、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、インダゾール−７−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル又はピロロ［２，３−ｂ］ピリド−７−イルである。Ａｒが、場合により置換されているインドリルである場合、Ａｒは、更に好ましくは、場合により置換されているインドール−５−イル又は場合により置換されているインドール−６−イルである。Ａｒが、場合により置換されているインダゾリルである場合、Ａｒは、更に好ましくは、場合により置換されているインダゾール−５−イル又は場合により置換されているインダゾール−６−イルである。Ａｒが、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジルである場合、Ａｒは、更に好ましくは、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル又は場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イルである。
ある種の実施態様において、Ａｒは、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル、５−メトキシインドール−６−イル、３−シアノインドール−６−イル、５−メトキシインドール−４−イル、７−メトキシ−インドール−６−イル、２−メチルインドール−５−イル、１−メチルインドール−６−イル、３−シアノインドール−５−イル、６−メトキシインドール−４−イル、４−メトキシインドール−６−イル、４−メトキシインドール−７−イル、３−シアノインドール−４−イル、７−フルオロインドール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１−メチルスルホニルインドール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−メチルインドール−５−イル、３−メチルスルホニルインドール−５−イル、７−クロロ−インドール−５−イル、３−カルバモイルインドール−６−イル、７−メトキシインドール−４−イル、３−シアノ−７−フルオロインドール−５−イル、３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、７−クロロ−３−シアノインドール−５−イル、３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル、３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、７−メトキシインドール−５−イル、２−カルバモイルインドール−５−イル、３−シアノ−６−メトキシインドール−４−イル、５−メトキシインドール−７−イル、４−メトキシインドール−６−イル、又は７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イルである。
式（Ｉ）の多数の実施態様において、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において：ｐは、１であり；Ｙは、ＣＲeであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、水素であり；Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＮＲgＲh；−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；又は−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲhからそれぞれ独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されているインドリルであり（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に水素又はアルキルである）；Ｒ1は、フェニル、ピリジニル、シクロアルキル又はインドリルであって、これらのそれぞれは、それぞれがアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルから独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されており；そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。このような実施態様において、Ａｒは、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル又はインドール−７−イルであってよい。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはインドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において：ｐは、１であり；Ｙは、ＣＲeであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、水素であり；Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、−Ｏ−アルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；又は−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲhからそれぞれ独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されているインダゾリルであり（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に水素又はアルキルである）；Ｒ1は、フェニル、ピリジニル、又はインドリルであって、これらのそれぞれは、それぞれがアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルから独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されており；そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。このような実施態様において、Ａｒは、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル又はインダゾール−７−イルであってよい。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはインダゾール−５−イル又はインダゾール−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において：ｐは、１であり；Ｙは、ＣＲeであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、水素であり；Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；又は−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲhからそれぞれ独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジルであり（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に水素又はアルキルである）；Ｒ1は、フェニル、ピリジニル、又はインドリルであって、これらのそれぞれは、それぞれがアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルから独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されており；そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。このような実施態様において、Ａｒは、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル又はピロロ［２，３−ｂ］ピリド−７−イルであってよい。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル又はピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において：ｐは、１であり；Ｙは、ＣＲeであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、水素であり；Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；又は−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲhからそれぞれ独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されているインドール−５−イル又はインドール−６−イルであり（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に水素又はアルキルである）；Ｒ1は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、及びハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルから独立に選択される置換基で場合により１回又は２回置換されているフェニルであり；そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において：ｐは、１であり；Ｙは、ＣＲeであり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、水素であり；Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；又は−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲhからそれぞれ独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されているインダゾール−５−イル又はインダゾール−６−イルであり（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に水素又はアルキルである）；Ｒ1は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、及びハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルから独立に選択される置換基で場合により１回又は２回置換されているフェニルであり；そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。
ｐが、１であり、そしてＲa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeが、水素である、式（Ｉ）のある種の実施態様において、対象化合物は、式（II）：
［式中、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；そして
Ｙ、Ａｒ及びＲ1は、本明細書中と同義である］で表すことができる。
式（II）のある種の実施態様において、Ｙは、ＣＨである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリール、好ましくは場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているナフチルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレニルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレン−１−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレン−２−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているヘテロアリールである。このようなヘテロアリールは、それぞれ場合により置換されている、インドリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はベンゾオキサジニルから選択することができる。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドリルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、又はインドール−７−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、インドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−２−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−３−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−４−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−５−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−７−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノリニルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル又はキノリン−８−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノリン−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−２−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−４−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノキサリニルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−３−イル、キノキサリン−５−イル、キノキサリン−６−イル、キノキサリン−７−イル又はキノキサリン−８−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノキサリン−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチオフェニルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチオフェン−５−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾオキサジニルである。このような実施態様において、ベンゾオキサジニルは、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルであってよい。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾリルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−２−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−５−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾリルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−２−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−４−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−５−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾオキサゾリルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ｒ1は、フェニル、ピリジン−３−イル、３−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、又はインドール−３−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル又はインドール−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはインドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、インドール−５−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル又はインダゾール−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはインダゾール−５−イル又はインダゾール−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、インダゾール−５−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、ベンゾイミダゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル又はベンゾイミダゾール−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾイミダゾール−５−イル又はベンゾイミダゾール−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−６−イル又はベンゾオキサゾール−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾオキサゾール−５−イル又はベンゾオキサゾール−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル又はベンゾフラン−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾフラン−５−イル又はベンゾフラン−６−イルであり、そして更に好ましくはベンゾフラン−５−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、ベンゾチオフェン−４−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、ベンゾチオフェン−６−イル又はベンゾチオフェン−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾチオフェン−５−イル又はベンゾチオフェン−６−イルであり、そして更に好ましくはベンゾチオフェン−５−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、ベンゾチアゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル又はベンゾチアゾール−７−イルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはベンゾチアゾール−５−イル又はベンゾチアゾール−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、それぞれ場合により置換されている、インドリル、インダゾリル、又はピロロ［２，３−ｂ］ピリジルである。Ａｒが、場合により置換されているインドリルである場合、Ａｒは、好ましくは場合により置換されているインドール−４−イル、場合により置換されているインドール−５−イル、場合により置換されているインドール−６−イル、又は場合により置換されているインドール−７−イルである。Ａｒが、場合により置換されているインドリルであるとき、更に好ましくはＡｒは、場合により置換されているインドール−５−イル又は場合により置換されているインドール−６−イルである。Ａｒが、場合により置換されているインダゾリルである場合、Ａｒは、好ましくは場合により置換されているインダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、又は場合により置換されているインダゾール−７−イルである。Ａｒが、場合により置換されているインダゾリルであるとき、Ａｒは、更に好ましくは、インダゾール−５−イル又はインダゾール−６−イルであって、これらのそれぞれは、場合により置換されている。Ａｒが、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジルである場合、Ａｒは、好ましくは場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリド−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル、又は場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリド−７−イルである。Ａｒが、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジルであるとき、Ａｒは、更に好ましくはピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル又はピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イルであって、これらのそれぞれは、場合により置換されている。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；又は−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲhからそれぞれ独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されているインドリルであり（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に水素又はアルキルである）；Ｒ1は、フェニル、ピリジニル、又はインドリルであって、これらのそれぞれは、それぞれがアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルから独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されており；Ｙは、ＣＨであり；そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。このような実施態様において、Ａｒは、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル又はインドール−７−イルであってよい。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはインドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；又は−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲhからそれぞれ独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されているインダゾリルであり（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に水素又はアルキルである）；Ｒ1は、フェニル、ピリジニル、又はインドリルであって、これらのそれぞれは、それぞれがアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルから独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されており；Ｙは、ＣＨであり；そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。このような実施態様において、Ａｒは、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル又はインダゾール−７−イルであってよい。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはインダゾール−５−イル又はインダゾール−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；又は−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲhからそれぞれ独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジルであり（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に水素又はアルキルである）；Ｒ1は、フェニル、ピリジニル、又はインドリルであって、これらのそれぞれは、それぞれがアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルから独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されており；Ｙは、ＣＨであり；そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。このような実施態様において、Ａｒは、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル又はピロロ［２，３−ｂ］ピリド−７−イルであってよい。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル又はピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；又は−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲhからそれぞれ独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されているインドール−５−イル又はインドール−６−イルであり（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に水素又はアルキルである）；Ｒ1は、それぞれがアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルから独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；Ｙは、ＣＨであり；そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはインドール−５−イルである。
式（II）のある種の実施態様において、Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）rＲf；−（ＣＨ2）q−ＮＲgＲh；又は−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲgＲhからそれぞれ独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されているインダゾール−５−イル又はインダゾール−６−イルであり（ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に水素又はアルキルである）；Ｒ1は、それぞれがアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルから独立に選択される、１個又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルであり；Ｙは、ＣＨであり；そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。このような実施態様において、Ａｒは、好ましくはインダゾール−５−イルである。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているインドリルである、式（II）の化合物において、対象化合物は、式（III）：
［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、水素；アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）rＲf；及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh（ここで、ｒは、０〜２の整数であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に、水素又はアルキルである）であり；
各Ｒ6は、独立に、アルコキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）rＲf；及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh（ここで、ｒは、０〜２の整数であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に、水素又はアルキルである）であり；
Ｒ7は、水素、アルキル、又はアルキルスルホニルであり；そして
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書中と同義である］で表すことができる。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているインドール−４−イルである、式（III）の実施態様において、本発明の化合物は、更に具体的には式（IV）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（IV）のある種の実施態様において、対象化合物は、更に具体的には式（IVa）又は（IVb）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているインドール−５−イルである、式（II）の実施態様において、本発明の化合物は、更に具体的には式（Ｖ）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（Ｖ）のある種の実施態様において、対象化合物は、更に具体的には式（Va）又は（Vb）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているインドール−６−イルである、式（II）の実施態様において、本発明の化合物は、更に具体的には式（VI）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（VI）のある種の実施態様において、対象化合物は、更に具体的には式（VIa）又は（VIb）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているインドール−７−イルである、式（II）の実施態様において、本発明の化合物は、更に具体的には式（VII）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（VII）のある種の実施態様において、対象化合物は、更に具体的には式（VIIa）又は（VIIb）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレニルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレン−１−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレン−２−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているヘテロアリールである。このようなヘテロアリールは、それぞれ場合により置換されている、インドリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はベンゾオキサジニルから選択することができる。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドリルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、又はインドール−７−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、インドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−２−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−３−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−４−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−５−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−６−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−７−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノリニルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル又はキノリン−８−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノリン−６−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−２−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−４−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノキサリニルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−３−イル、キノキサリン−５−イル、キノキサリン−６−イル、キノキサリン−７−イル又はキノキサリン−８−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノキサリン−６−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチオフェニルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチオフェン−５−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾオキサジニルである。このような実施態様において、このベンゾオキサジニルは、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルであってよい。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾリルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−２−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−５−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−６−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾリルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−２−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−４−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−５−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、フェニル、ピリジン−３−イル、３−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、又はインドール−３−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のある種の実施態様において、Ｒ4は、水素、シアノ、カルバモイル、又はアルキルである。Ｒ4が、アルキルであるとき、好ましくはＲ4は、メチルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のある種の実施態様において、Ｒ5は、水素、シアノ、カルバモイル、又はアルキルである。Ｒ5が、アルキルであるとき、好ましくはＲ5は、メチルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のある種の実施態様において、Ｒ7は、水素、アルキル、又はアルキルスルホニル（即ち、−ＳＯ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、アルキルである））である。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、各Ｒ6は、独立に、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル又はアルコキシである。これらの場合に、Ｒ6は、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、又はメトキシである。更に好ましくは、Ｒ6は、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、そして各Ｒ6は、独立に、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ又はシアノである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０である。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、１であり、そしてＲ6は、インドール環系の４位又は７位に位置する。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、１であり、そしてＲ6は、インドール環系の４位又は７位のハロ、シアノ又はアルコキシである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のある種の実施態様において、Ｒ4及びＲ5は、水素である。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ4及びＲ5の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、シアノ、ハロ又はアルコキシである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ2及びＲ3の一方は水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ4及びＲ5は、水素である。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノ又はアルコキシである。このような実施態様において、場合により置換されているフェニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回、３回又は４回置換されているフェニルであってよい。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルであり、そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルである。このような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているピリジニルであってよい。このような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ4及びＲ5は、水素である。このような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているピリジニルであってよい。このような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノ又はアルコキシである。このような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているピリジニルであってよい。このような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているインドリルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノ又はアルコキシである。このような実施態様において、場合により置換されているインドリルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているインドリルであってよい。
式（III）、（IV）、（IVa）、（IVb）、（Ｖ）、（Va）、（Vb）、（VI）、（VIa）、（VIb）、（VII）、（VIIa）、又は（VIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているキノリニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノ又はアルコキシである。このような実施態様において、場合により置換されているキノリニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているキノリニルであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているインダゾリルである、式（II）の化合物において、対象化合物は、式（VIII）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているインダゾール−４−イルである、式（II）の実施態様において、本発明の化合物は、更に具体的には式（IX）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（IX）のある種の実施態様において、対象化合物は、更に具体的には式（IXa）又は（IXb）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているインダゾール−５−イルである、式（II）の実施態様において、本発明の化合物は、更に具体的には式（Ｘ）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（Ｘ）のある種の実施態様において、対象化合物は、更に具体的には式（Xa）又は（Xb）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているインダゾール−６−イルである、式（II）の実施態様において、本発明の化合物は、更に具体的には式（XI）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（XI）のある種の実施態様において、対象化合物は、更に具体的には式（XIa）又は（XIb）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているインダゾール−７−イルである、式（II）の実施態様において、本発明の化合物は、更に具体的には式（XII）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（XII）のある種の実施態様において、対象化合物は、更に具体的には式（XIIa）又は（XIIb）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレニルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレン−１−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレン−２−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているヘテロアリールである。このようなヘテロアリールは、それぞれ場合により置換されている、インドリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はベンゾオキサジニルから選択することができる。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドリルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、又はインドール−７−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、インドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−２−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−３−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−４−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−５−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−６−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−７−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノリニルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル又はキノリン−８−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノリン−６−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−２−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−４−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノキサリニルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−３−イル、キノキサリン−５−イル、キノキサリン−６−イル、キノキサリン−７−イル又はキノキサリン−８−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノキサリン−６−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチオフェニルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチオフェン−５−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾオキサジニルである。このような実施態様において、ベンゾオキサジニルは、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルであってよい。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾリルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−２−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−５−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−６−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾリルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−２−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−４−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−５−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリジニルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、フェニル、ピリジン−３−イル、３−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、又はインドール−３−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ5は、水素、シアノ、カルバモイル、又はアルキルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のある種の実施態様において、Ｒ7は、水素、アルキル、又はアルキルスルホニル（即ち、−ＳＯ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、アルキルである））である。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、各Ｒ6は、独立に、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル又はアルコキシである。これらの場合に、Ｒ6は、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、又はメトキシである。更に好ましくは、Ｒ6は、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、そして各Ｒ6は、独立に、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ又はシアノである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０である。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、１であり、そしてＲ6は、インダゾール環系の４位又は７位に位置する。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、１であり、そしてＲ6は、インダゾール環系の４位又は７位のハロ、シアノ又はアルコキシである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ5は、水素である。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ2及びＲ3の一方は水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ5は、水素である。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ5は、水素であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノ又はアルコキシである。このような実施態様において、場合により置換されているフェニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回、３回又は４回置換されているフェニルであってよい。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルであり、そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルである。このような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているピリジニルであってよい。このような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ5は、水素である。このような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているピリジニルであってよい。このような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ5は、水素であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノ又はアルコキシである。このような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているピリジニルであってよい。このような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているインドリルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ5は、水素であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノ又はアルコキシである。このような実施態様において、場合により置換されているインドリルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているインドリルであってよい。
式（VIII）、（IX）、（IXa）、（IXb）、（Ｘ）、（Xa）、（Xb）、（XI）、（XIa）、（XIb）、（XII）、（XIIa）、又は（XIIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているキノリニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ5は、水素であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノ又はアルコキシである。このような実施態様において、場合により置換されているキノリニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているキノリニルであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジルである、式（II）の化合物において、対象化合物は、式（XIII）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリド−４−イルである、式（II）の実施態様において、本発明の化合物は、更に具体的には式（XIV）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（XIV）のある種の実施態様において、対象化合物は、更に具体的には式（XIVa）又は（XIVb）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イルである、式（II）の実施態様において、本発明の化合物は、更に具体的には式（XV）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（XV）のある種の実施態様において、対象化合物は、更に具体的には式（XVa）又は（XVb）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
Ｙが、ＣＨであり、そしてＡｒが、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イルである、式（II）の実施態様において、本発明の化合物は、更に具体的には式（XVI）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（XVI）のある種の実施態様において、対象化合物は、更に具体的には式（XVIa）又は（XVIb）：
［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、本明細書中と同義である］で示されるものであってよい。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレニルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレン−１−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているアリールであり、Ｒ1は、場合により置換されているナフタレン−２−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているヘテロアリールである。このようなヘテロアリールは、それぞれ場合により置換されている、インドリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はベンゾオキサジニルから選択することができる。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドリルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、又はインドール−７−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、インドール−５−イル又はインドール−６−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−２−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−３−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−４−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−５−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−６−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているインドール−７−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノリニルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル又はキノリン−８−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノリン−６−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−２−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−３−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているピリジン−４−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノキサリニルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、それぞれ場合により置換されている、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−３−イル、キノキサリン−５−イル、キノキサリン−６−イル、キノキサリン−７−イル又はキノキサリン−８−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているキノキサリン−６−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチオフェニルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチオフェン−５−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾオキサジニルである。このような実施態様において、ベンゾオキサジニルは、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルであってよい。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾリルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−２−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−５−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾチアゾール−６−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾリルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−２−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−４−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているチアゾール−５−イルである。
式（Ｉ）のある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているベンゾオキサゾリルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリジニルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ1は、フェニル、ピリジン−３−イル、３−メトキシフェニル、ピリジン−２−イル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、又はインドール−３−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のある種の実施態様において、Ｒ4は、水素、シアノ、カルバモイル、又はアルキルである。Ｒ4が、アルキルであるとき、好ましくはＲ4は、メチルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のある種の実施態様において、Ｒ5は、水素、シアノ、カルバモイル、又はアルキルである。Ｒ5が、アルキルであるとき、好ましくはＲ5は、メチルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のある種の実施態様において、Ｒ7は、水素、アルキル、又はアルキルスルホニル（即ち、−ＳＯ2Ｒ8（ここで、Ｒ8は、アルキルである））である。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、各Ｒ6は、独立に、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル又はアルコキシである。これらの場合に、Ｒ6は、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル又はメトキシである。更に好ましくは、Ｒ6は、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、そして各Ｒ6は、独立に、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ又はシアノである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０である。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、１であり、そしてＲ6は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環系の４位又は７位に位置する。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、１であり、そしてＲ6は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環系の４位又は７位のハロ、シアノ又はアルコキシである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のある種の実施態様において、Ｒ4及びＲ5は、水素である。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、Ｒ4及びＲ5の一方は、水素であり、かつもう一方は、アルキル、シアノ、ハロ又はアルコキシである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ2及びＲ3の一方は水素であり、かつもう一方は、アルキル、好ましくはメチルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ4及びＲ5は、水素である。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているフェニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノ又はアルコキシである。このような実施態様において、場合により置換されているフェニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回、３回又は４回置換されているフェニルであってよい。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルであり、そしてＲ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルである。このような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているピリジニルであってよい。このような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ4及びＲ5は、水素である。このような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているピリジニルであってよい。このような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである。
式（XIII）、（XIV）、（XIVa）、（XIVb）、（XV）、（XVa）、（XVb）、（XVI）、（XVIa）又は（XVIb）のいずれかのある種の実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、Ｒ1は、場合により置換されているピリジニルであり、Ｒ2及びＲ3の一方は、水素であり、かつもう一方はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素であり、そして各Ｒ6は、独立に、ハロ、シアノ又はアルコキシである。このような実施態様において、場合により置換されているピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルで、場合により１回、２回又は３回置換されているピリジニルであってよい。このような実施態様において、Ｒ1は、好ましくは、ピリジン−３−イル又はピリジン−２−イルである。
Ｒ1が置換されている、本発明の実施態様において、好ましい置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシである。
本明細書においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg又はＲhのいずれかが、アルキルであるか、又はアルキル残基を含む場合、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、即ち、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、更に好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルである。
本発明の方法にしたがう代表化合物は、表１に示される。




















本発明の化合物は、下に示され説明される図解合成反応スキームに描かれる種々の方法により製造することができる。
本発明の方法は、ある種の実施態様において：式（Ａ）：
で示されるヘテロアリール化合物を式（Ｂ）：
で示されるビニル化合物と、カップリング触媒の存在下でカップリングさせることにより、式（Ｃ）：
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＨ又はＮであり、Ｒ”は、−ＣＮ又は−ＣＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、アルキルである）であり、そしてｍ、Ｒ5及びＲ6は、本明細書中と同義である］で示されるアクリル酸ビアリール化合物を得ることを特徴とする。
ある種の実施態様において、Ｒ”がＣＮである、アクリル酸ビアリール化合物（Ｃ）は、次に還元することにより、式（Ｄ）：
で示される化合物が得られる。
式（Ｄ）の化合物は、場合により、式（Ｅ）：
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、本明細書中と同義である］で示されるＮ−アルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキル化合物に変換してもよい。
ある種の実施態様において、Ｒ”が−ＣＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、アルキルである）である、アクリル酸ビアリール化合物（Ｃ）は、式：ＨＮＲ1Ｒ2のアミン化合物と反応させることにより、式（Ｆ）：
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、本明細書中と同義である］で示される化合物が得られる。
ある種の実施態様において、Ｒ”が−ＣＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、アルキルである）である、アクリル酸ビアリール化合物（Ｃ）の非芳香族性二重結合は、選択的に還元することにより、式（Ｇ）：
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ”、Ｒ5及びＲ6は、本明細書中と同義である］で示される化合物が得られる。
幾つかの実施態様において、式（Ｇ）の化合物は、次に式：ＨＮＲ1Ｒ2のアミン化合物と反応させることにより、式（Ｈ）：
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、本明細書中と同義である］で示されるアミド化合物が得られる。
次に式（Ｇ）のアミド化合物のカルボニル基の還元により、式（Ｅ）の化合物が得られる。
幾つかの他の実施態様において、式（Ｇ）の化合物は、還元剤で還元し、そして場合により酸化することにより、式（Ｉ）：
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ5及びＲ6は、本明細書中と同義である］で示されるアルデヒド化合物が得られる。
次に還元剤の存在下での式：ＨＮＲ1Ｒ2のアミン化合物による化合物（Ｉ）の還元的アミノ化によって、本発明の式（Ｅ）の化合物が得られる。還元的アミノ化反応に有用な適切な還元剤は、当業者には周知であり、そして特に限定されないがシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含む。
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般に、アルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）のような供給業者から入手できるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載される手順により当業者には既知の方法によって調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に説明するものであり、これらの合成反応スキームには種々の改変を加えることができ、本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆を与えるものである。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来法を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来法を用いて特性決定することができる。
特に断りない限り、本明細書に記述される反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度で、そして最も好ましくかつ便利には約室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
以下のスキームＡは、本発明の化合物を調製するのに使用できる１つの合成手順を説明している［ここで、Ｗのそれぞれは、Ｎ又はＣＲ4であり、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立にＣＨ又はＮであり、そしてｍ、Ｒ5及びＲ6は、本明細書中と同義である］。
スキームＡにおいて、ヘテロアリール化合物（ａ）は、化合物（ｂ）と、ＰｄＣｌ2［（ｏ−Ｔｏｌ）3Ｐ］2又はＰｄ（ＯＡｃ）2と（ｏ−Ｔｏｌ）3Ｐとの混合物のようなパラジウム触媒を用いてカップリングさせることにより、結合化合物（ｃ）が得られる。化合物（ｂ）は、例えば、それぞれ場合により本明細書中と同様に置換されていてもよい、アリールアクリロニトリル又はヘテロアリールアクリロニトリルを含んでいてよい。多数の置換アリール及びヘテロアリールアクリロニトリル化合物（ｂ）が市販されているか、又は当業者には周知の方法によって容易に調製される。
化合物（ｃ）中のベンジル二重結合の選択的還元によって、シアノ化合物（ｄ）が得られる。水素化ホウ素ナトリウムを含む種々の還元剤がこの選択的還元に適している。
シアノ化合物（ｄ）の還元によって、本発明の式（ｅ）の３−アミノプロピル化合物が得られる。この還元は、水素化アルミニウムリチウム、ボラン若しくはボラン錯体、又は他の強力な還元剤を用いて達成することができる。あるいは、二重結合とシアノ基の両方を、強力な還元剤を用いて、又は水素化触媒の存在下で化合物（ｂ）を水素化することにより、同時に還元してもよい。
幾つかの実施態様において、化合物（ｅ）は、クロロギ酸メチルと反応させることにより、カルバマート化合物（ｆ）が得られる。
化合物（ｆ）のカルバマート官能基の還元により、本発明の式（ｇ）のＮ−メチル−３−アミノプロピル化合物が得られる。
以下のスキームＢは、本発明の化合物の調製に使用することができる別の合成手順を説明している［ここで、Ｗのそれぞれは、Ｎ又はＣＲ4であり、そしてＸ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立にＣＨ又はＮであり、Ｒaは、アルキルであり、そしてｍ、Ｒ5及びＲ6は、本明細書中と同義である］。
スキームＢにおいて、化合物（ａ）は、アクリラート化合物（ｈ）とカップリングさせることにより、アクリル酸ビアリール化合物（ｉ）が得られる。このカップリング反応は、上記スキームＡに論じられたのと同様のやり方で行うことができる。アクリル酸ビアリール化合物（ｉ）は次に、アンモニア、メチルアミン又は他のアルキルアミン化合物のようなアミン化合物で、塩酸又はトリアルキルアルミニウム（例えば、Ｍｅ3Ａｌ）のような触媒の存在下で処理することにより、ビアリールアクリルアミド化合物（ｊ）が得られる。
水素化触媒の存在下での化合物（ｊ）のベンジル二重結合の水素化により、ビアリールアミド化合物（ｌ）が得られる。ベンジル二重結合を選択的に還元するための、種々のパラジウム触媒が知られている。選択的還元に適している典型的な水素化触媒は、Ｐｄ／Ｃ及びデグサ（Degussa）型触媒を含む。
水素化アルミニウムリチウム、ボラン若しくはボラン錯体、又は他の強力な還元剤のような強力な還元剤による、化合物（ｌ）のアミド基の還元によって、本発明のアミン化合物（ｍ）が得られる。
以下のスキームＣは、本発明の化合物の調製に使用することができる更に別の合成手順を説明している［ここで、Ｗのそれぞれは、Ｎ又はＣＲ4であり、Ｘ、Ｙ、及びＺは、それぞれ独立にＣＨ又はＮであり、Ｒaは、アルキルであり、そしてｍ、Ｒ5及びＲ6は、本明細書中と同義である］。
スキームＣ中のアクリル酸ビアリール化合物（ｉ）は、上記スキームＢに論じられたように調製することができる。スキームＣにおいて、化合物（ｉ）のベンジル二重結合は、最初に水素化触媒の存在下での水素化により選択的に還元することによって、エステル化合物（ｎ）が得られる。適切な水素化触媒は、ビアリールアクリルアミド化合物（ｊ）をビアリールアミド化合物（ｌ）に変換するための上述のものを含む。
エステル化合物（ｎ）は、アミン化合物と反応させることにより、ビアリールアミド化合物（ｌ）が得られ、次にこれを、スキームＢに論じられたように本発明のアミン化合物（ｍ）に還元することができる。
あるいは、エステル化合物（ｎ）は、当業者には既知のＲｅｄ−Ａｌ又は他の強力な還元剤のような還元剤を用いて、アルコール化合物（ｏ）に還元することができる。アルコール化合物（ｏ）は、アルデヒド化合物（ｐ）に酸化することができ、次にこれを還元的アミノ化反応条件に付すことにより、アミン化合物（ｍ）が得られる。適切な還元的アミノ化反応条件は、当業者には周知である。例えば、アルデヒド化合物（ｐ）をメチルアミンと、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で反応させることにより、アルデヒド化合物（ｐ）は、アミン化合物（ｍ）に変換することができる。
アルコール化合物（ｏ）は、アルコール基を脱離基、例えば、メシラート又は臭化物基に変換し、そして脱離基を、メチルアミンのようなアミン化合物で置換することにより、アミン化合物（ｍ）に変換することができる。
あるいは、エステル化合物（ｎ）の部分還元により、アルデヒド化合物（ｐ）が得られる。アルデヒド官能基へのエステル官能基の部分還元を達成するのに適切な試薬は、当業者には周知である。例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈが、アルデヒド官能基へのエステル官能基の変換においてしばしば使用される。
一旦アミン化合物（ｍ）が得られれば、これを本発明の他の化合物に変換することができる。例えば、Ｒ5がシアノ基であるとき、これは、塩基性条件下での加水分解によりカルボキサミド基に変換することができる。
化合物（ｍ）の酸性塩は、化合物（ｍ）を、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸のような適切な酸で処理することにより調製することができる。
スキームＡ〜Ｃの手順には多数の変法が可能であり、そして当業者には容易に明らかになろう。例えば、スキームＡ〜Ｃは、Ｎ−メチル置換アミン化合物（ｍ）の調製を説明しているが、エチル、イソプロピル又は他のＮ−アルキルアミン化合物（ｍ）を適宜調製することができることは容易に明らかになるはずである。
本発明の化合物を製造するための詳細情報は、以下の実施例の項に記述される。
本発明の化合物は、セロトニン神経伝達、ノルエピネフリン神経伝達及び／又はドーパミン神経伝達に関連する疾患又は症状の治療に使用することができる。このような疾患及び症状は、鬱病及び抗不安障害、更には統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物嗜癖、認識障害、アルツハイマー病、ＡＤＨＤのような注意欠陥障害、強迫行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害（肥満症、食欲不振、大食症及び「過食症」など）、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存型糖尿病、てんかんのような発作性障害を含み、そして脳卒中、脳外傷、脳虚血、頭部損傷、及び出血に由来する神経損傷に関連する症状の治療を含む。
本発明の化合物はまた、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋過反射、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症のような、尿路の障害及び病状の治療に使用することができる。
本発明の化合物はまた、インビボの抗炎症及び／又は鎮痛特性を持つため、特に限定されないが、神経因性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス性、寄生性又は細菌性感染症、外傷後損傷（骨折及びスポーツ外傷を含む）、及び過敏性腸症候群のような機能性腸障害に関連する疼痛を含む、多種多様な原因に由来する疼痛症状に関連する病状の治療における有用性を見い出すことが期待される。
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はこれらの薬剤学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担体と、並びに場合により他の治療用及び／又は予防用成分と一緒に含む、薬剤組成物を含む。
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を持つ薬剤について容認された投与の様式のいずれかによって、治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、治療すべき疾患の重篤度、対象の年齢と相対健康度、使用される化合物の効力、投与の経路と剤形、投与が指示される適応症、及び担当医の優先傾向と経験のような多数の因子に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１日に１〜３０mgである。このような疾患を治療する当業者であれば、過度の実験をすることなく、当人の知識と本出願の開示に頼って、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
本発明の化合物は、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適した製剤含む製剤として、あるいは吸入又は吹送による投与に適した剤形にして投与することができる。好ましい投与のやり方は一般に、苦痛の程度により調整することができる便利な毎日の用法用量を用いる経口投与である。
本発明の化合物は、１種以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、薬剤組成物及び単位用量の形にすることができる。薬剤組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わない、従来の割合の従来の成分からなり、そして単位投与剤形は、利用すべき所期の１日用量範囲に見合う任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。薬剤組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固体、半固体、粉末、徐放製剤、又は経口使用のための、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；又は非経口使用のための無菌注射液の剤形で利用することができる。よって１錠当たり、約１ミリグラムの活性成分、又は更に広くは約０．０１〜約１００ミリグラムを含む処方が、適切な代表的単位投与剤形である。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に処方することができる。薬剤組成物及び投与剤形は、活性成分として本発明の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩を含んでよい。薬剤学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体剤形は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は一般に、適切な割合で必要な結合能を有する担体と混合して、所望の形状とサイズに圧縮する。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを含む。「製剤」という用語は、担体を伴うか又は伴わない活性成分が、担体に囲まれたカプセルが得られる、担体としての封入材料を伴う活性化合物の処方を含むことが意図され、このカプセルがその用語に関連している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適切であろう。
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体剤形、又は使用の直前に液体剤形に変換することになっている固体剤形を含む。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製することができるか、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビアゴムなどを含むことができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えて調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と一緒に、微粉化活性成分を水に分散させて調製することができる。固体剤形は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてよい。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量点滴に入れた単位投与剤形で、又は保存料を加えた複数回投与容器に入れて提示することができる。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤剤、乳化若しくは懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水での構成のために、無菌固体の無菌単離により、又は溶液からの凍結乾燥により、粉末状で得ることができる。
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた、水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、また一般に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含むだろう。口内の局所投与に適した処方は、香味付けした基剤、通常ショ糖とアラビアゴム又はトラガント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；及び適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を含む。
本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により活性成分を均質に分散させる。融解した均質な混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却して、凝固するのを待つ。
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分の他に当該分野において適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤又はスプレー剤。
対象化合物は、鼻内投与用に処方することができる。溶液又は懸濁液は、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーにより鼻腔に直接適用される。この処方は、単回又は複数回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者（複数回）の場合には、これは、患者が適切な所定の容量の溶液又は懸濁液を投与することにより達成することができる。スプレーの場合に、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を含む、エーロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に小粒度（例えば、５ミクロン以下程度の）を有するだろう。このような粒度は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような、適切な噴射剤と共に加圧パックとして提供される。エーロゾルは便利にはまた、レシチンのような界面活性剤を含んでよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の剤形で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与剤形として、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセル若しくはカートリッジとして、又は吸入器を用いて粉末を投与することができるブリスターパックとして提示することができる。
必要に応じて、活性成分の徐放又は放出制御投与のために、腸溶性コーティングを施した処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であるとき、及び治療法の患者コンプライアンスが決定的に重要であるときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。問題の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と合せることができる。徐放送達システムは、手術又は注入により皮下層中に皮下挿入される。この皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に化合物を封入している。
本製剤は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形では、この製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、このパッケージは、パック入りの錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のように、離散量の製剤を含む。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であってよいか、あるいは包装された形の適切な数のこれらのいずれかであってもよい。
他の適切な製剤担体及びその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編、Mack Publishing Company、19版、イーストン、ペンシルバニア州に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な製剤処方は、以下に記述される。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記の略語は、実施例中、使用されることができる。
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＣＭ ジクロロメタン／メチレンクロリド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル
ｇｃ ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
Ｈｐｌｃ 高速液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
実施例１
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリロニトリル（Ｉ）
５０mL管に、４−ブロモインドール（２．０ｇ、１０mmol）、シンナモニトリル(cinammonitrile)（１．３ml、１０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１１ｇ、０．５mmol）、（ｏ−Ｔｏｌ）3Ｐ（０．３０ｇ、１．０mmol）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．４ml、１０mmol）を加えた。システムをＮ2でフラッシュし、蓋をして、１００℃で１８時間撹拌した。得られた凝固した暗緑色の混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）２５mLで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をシリカゲル上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリロニトリル（Ｉ）を黄色の固体（１．４４ｇ、収率６０％）として得た。
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオニトリル（II）の合成
２−プロパノール（３０ml）中の３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリロニトリル（Ｉ）（１．４ｇ、５．７mmol）の撹拌している懸濁液に、ＮａＢＨ4（１．４ｇ、３７mmol）をＮ2下で室温にて３０分かけて少量ずつ加えた。黄緑色の混合物を４５時間還流し、次に室温に冷まし、溶媒を除去した。水を残留物に加え、混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオニトリル（II）の定量的収率を黄色の固体（１．４ｇ、純粋な９５％）として得た。
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピルアミン（III）の合成
Ｅｔ2Ｏ（１５ml）中のＬｉＡｌＨ4（０．２３ｇ、６．０mmol）の０℃で撹拌している懸濁液に、Ｅｔ2Ｏ（１５ml）及びＴＨＦ（５ml）中の３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオニトリル（II）（１．３４ｇ、５．４mmol）の溶液を、Ｎ2下で加えた。次に反応混合物をＮ2下還流した。４５分後、ＴＨＦ（８ml）中のＬｉＡｌＨ4（０．１ｇ、２．６mmol）の懸濁液を加えた。３．５時間後、ＴＨＦ ８ml中のＬｉＡｌＨ4（０．１ｇ、２．６mmol）の別の懸濁液を加えた。還流下４．５時間後、反応物を０℃に冷却し、新たに破砕したＮａ2ＳＯ4．１０Ｈ2Ｏ（２４ｇ）を加えることによりクエンチした。３０分間撹拌後、混合物を濾過し。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製し、３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピルアミン（III）を淡黄色の油状物（１．０１ｇ、収率７８％）として得た。
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピルアミン塩酸塩（IV）の合成
ＥｔＯＡｃ（５ml）中のアミン（III）（０．１４ｇ、０．５６mmol）の撹拌している溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中の２M、０．２８ml）の溶液を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、塩酸塩（IV）を褐色の固体（０．１６ｇ、定量的収率）として得た。
［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（Ｖ）の合成
ＤＣＭ（１５ml）中の３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピルアミン（III）（０．４０ｇ、１．６mmol）の撹拌している溶液に、ＴＥＡ（０．２３ml、１．７mmol）をＮ2下で加えた。混合物を約０℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ml）中のクロロギ酸メチル（０．１３ml、１．７mmol）を１５分間かけて滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｈ2Ｏを加えてクエンチし、１０分間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（Ｖ）を白色の固体（０．４８ｇ、収率９８％）として得た。
［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（ＶＩ）の合成
ＴＨＦ（１２ml）中のＬｉＡｌＨ4（０．０６２ｇ、１．６９mmol）の０℃で撹拌している懸濁液に、ＴＨＦ（７ml）中の［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（Ｖ）（０．４６ｇ、１．５mmol）の溶液をＮ2下で加えた。得られた混合物を１５分間室温で撹拌し、その後、ＴＨＦ（５ml）中のＬｉＡｌＨ4（０．１１ｇ、３mmol）の懸濁液を加えた。次に反応混合物を約２．５時間還流し、約０℃に冷却し、新たに破砕したＮａ2ＳＯ4．１０Ｈ2Ｏ（８ｇ）を加えることによりクエンチした。得られた混合物を約３０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ助けで濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（０．３０ｇ、収率７５％）を得た。Ｅｔ2Ｏ（１０ml）中の上記のアミン（０．２４ｇ、０．９０mmol）の０℃で撹拌している溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中の２M、０．５ml、１．０mmol）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄した。白色の固体を減圧下で乾燥して、［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（VI）を塩酸塩（０．２１ｇ、収率７８％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６５。
実施例２
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリロニトリル（VII）の合成
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリロニトリルVIIを、３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリロニトリルＩ（上記実施例１参照）に関する記載の手順を使用して、白色の固体として収率６０％で調製した。
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオニトリル（VIII）の合成
２−プロパノール（６０ml）中の３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリロニトリルVII（２．８ｇ、１１．５mmol）の撹拌している懸濁液に、ＮａＢＨ4（２．８ｇ、７４mmol）をＮ2下で室温にて９０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を２０時間還流し、追加の２−プロパノール（２５ml）を加えて撹拌を促進させた。還流下４０時間後、追加のＮａＢＨ4（０．５ｇ、１３．２mmol）を加えた。還流下６０時間後、追加のＮａＢＨ4（１ｇ、２６．４mmol）及び２−プロパノール（２０ml）を加えた。還流下１１０時間後、混合物を室温に冷まし、濃縮し、残留物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ロウ状の暗黄色の固体を還流下で４０時間、還元状態のＮａＢＨ4に再び付した。反応物を室温に冷まし、上記のように処理して、３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオニトリルVIIIを黄褐色の固体として得、それを次の反応に粗混合物として使用した。
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピルアミン（IX）の合成
ＴＨＦ（１００ml）中の３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオニトリルVIII（粗２．８ｇ、１１．５mmol）の０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１．３ｇ、３５mmol）を２分間かけて加えた。混合物を０℃で１５分間、室温で１５分間、還流下で１．５時間撹拌した。次に混合物を０℃に冷却し、新たに破砕したＮａ2ＳＯ4．１０Ｈ2Ｏ（６０ｇ）をゆっくり加えた。得られた混合物を４５分間激しく撹拌し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピルアミンを黄色のシロップ（０．９６ｇ、収率４６％）として得た。
［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（Ｘ）の合成
［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルＸ（０．５２ｇ、収率９１％）を、［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルＶ（実施例１参照）の手順を使用して調製した。
［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（XI）の合成
ＴＨＦ（３５ml）中の［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルＸ（０．５２ｇ、１．７mmol）の溶液に、、ＬｉＡｌＨ4（３２１mg、８．４mmol）をゆっくり加えた。混合物を１．５時間還流し、室温に冷まし、新たに破砕したＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏをゆっくり加えることによりクエンチした。混合物を室温で１時間撹拌し、セライトを通してＥｔＯＡｃを用いて濾過した。濾液を蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（XI）をオフホワイト色の泡状物（４０８mg、収率９１％）として得た。アミン化合物をＥｔ2Ｏ／ＴＨＦの混合物に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中の２M、０．７７２ml）を加えた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して、［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン塩酸塩（３７１mg、収率８０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６５。
実施例３
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリロニトリル（XII）の合成
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリロニトリルXII（１．４６ｇ、収率６１％）を、６−ブロモ−インドールから３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリロニトリルＩに関する記載の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオニトリル（XIII）の合成
２−プロパノール（３０ml）中の３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリロニトリルXII（１．３ｇ、５．３mmol）の撹拌している懸濁液に、ＮａＢＨ4（１．３ｇ、３４mmol）を３０分間かけて少しずつ加えた。元の体積を維持するのに時折２−プロパノールを加えながら、混合物を１１０時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、濃縮した。残留物をＥｔ2ＯとＨ2Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発した。粗３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオニトリル（１．２ｇ、純粋な９０％）を更に精製しないで次の反応に使用した。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピルアミン（XIV）の合成
ＴＨＦ（３５ml）中の３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオニトリルXIII（１．１ｇ、４．５mmol）の０℃の溶液に、ＴＨＦ（１０ml）中のＬｉＡｌＨ4（０．５１ｇ、１３mmol）の懸濁液をゆっくり加えた。混合物を０℃で１０分間、室温で１０分間撹拌し、次にそれを１．５時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、新たに破砕したＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ（２５ｇ）の注意深い追加によりクエンチし、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピルアミンXIVを無色の油状物（０．６８ｇ、収率６２％）として得た。
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（XV）の合成
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルＸＶ（０．５５４ｇ、収率８９％）を、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピルアミンから［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルＶ（実施例１参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（XVI）の合成
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXVI（１１０mg、収率２４％）を、［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（XV）から塩酸塩として、［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXIの調製（実施例２参照）に関する記載の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６５。
実施例４
３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（XVII）の合成
ＤＭＦ（１０ml）中の７−ブロモインドール（１ｇ、５．１mmol）、ケイ皮酸エチル（ethyl cinammate）（１．８ｇ、１０．２mmol）、テトラ−ブチルアンモニウムブロミド（０．３２６ｇ、１．０２mmol）、ＴＥＡ（１．４２ml、１０．２mmol）及びパラジウムジクロロ−［ビス（トリ−オルト−トリル）ホスフィン（phophine）］（２００mg、０．２５５mmol）の混合物を、密閉したバイアルに１１０℃で２１時間に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ2Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルXVIIを黄色で泡状の油状物（１．１ｇ、収率７４％）として得た。
３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（XVIII）の合成
ベンゼン（１５ml）中のＭｅＮＨ2．ＨＣｌ（３０２mg、４．４８mmol）の０℃の懸濁液に、Ｍｅ3Ａｌ（トルエン中の２M、２．２４ml、４．４８mmol）を加えた。混合物を０℃で１０分間、室温で１〜１／３時間撹拌した。ベンゼン（１２ml）中の３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルXVIIの溶液を、反応混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で１０分間、還流下で１８時間撹拌し、次に室温に冷ました。反応物をＨＣｌ（０．５M、１５ml）及びＥｔＯＡｃを加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIをオフホワイトの固体（４４３mg、収率７２％）として得た。
３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（XIX）の合成
ＥｔＯＨ（８ml）中の３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの溶液に、Degussa触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ wet、５５mg）を加えた。反応混合物を、Parr装置中にＨ2 ５０psiで２０時間水素化反応に付した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXを定量的収率で白色の固体（２９６mg）として得た。
［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（XX）の合成
ＴＨＦ（８ml）中の３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIX（２９６mg、１．０６mmol）の撹拌している溶液に、ＴＨＦ（６ml）中のＬｉＡｌＨ4（１６５mg、４．２４mmol）の懸濁液を室温で加えた。混合物を５時間還流し、室温に冷まし、新たに破砕したＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ（４ｇ）をゆっくりと加えてクエンチした。得られた混合物を室温で４５分間撹拌し、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXX（１８２mg、収率６５％）を得た。遊離アミン（１００mg）をＥｔ2Ｏ（１５ml）に溶解し、０℃に冷却した。得られた溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中の１M、５６８μl）を加え、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、塩酸塩（６２mg、収率３６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６５。
実施例５
フェニル−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−アミン（XXI）の合成
アニリン（３２８μｌ、３．６mmol）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１４ml）中の４−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール（１．０６ｇ、３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，４，６−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニルホスフィン（Ｐｄ2（ｄｂａ）3、２７．５mg、０．０３mmol）、（７２mg、０．０５mmol）及びＫ2ＣＯ3（１．０４ｇ、７．５mmol）の室温の混合物に加えた。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3の飽和溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物XXIを定量的収率で黄色の油状物（１．０９ｇ）として得た。
２−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−アセトアミド（XXII）の合成
ＤＣＭ（２０ml）中のフェニル−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−アミンXXI（１．０９ｇ、３mmol）及びＴＥＡ（１．３５ml、９．７mmol）の０℃の溶液に、２−クロロアセチルクロリド（７７３μl、９．７mmol）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次に３時間還流した。反応物を室温に冷まし、Ｈ2ＯとＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−アセトアミドXXIIをオフホワイトの固体（７７５mg、収率５９％）として得た。
２−メチルアミノ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−アセトアミド（XXIII）の合成
２−クロロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−アセトアミドXXII（１９２mg、０．４３５mmol）及びＭｅＮＨ2（ＥｔＯＨ中の３３％ ｗ、２ml）の溶液を２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3の飽和溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた粗２−メチルアミノ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−アセトアミドXXIII（１８０mg）を更に精製しないで次の反応に使用した。
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルアミノ−Ｎ−フェニル−アセトアミド（XXIV）の合成
ＴＨＦ（５ml）中の２−メチルアミノ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−アセトアミドXXIIIの室温の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（１４９mg、０．５６６mmol）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3の飽和溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルアミノ−Ｎ−フェニル−アセトアミドXXIV（１２２mg、淡黄色の固体）を更に精製しないで次の反応に使用した。
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４イル）−Ｎ′−メチル−Ｎ−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（XXV）の合成
ＴＨＦ（６ml）中のＮ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチルアミノ−Ｎ−フェニル−アセトアミドXXIV（１２２mg、粗０．４３５mmol）の室温の溶液に、ＢＨ3・ＳＭｅ2（ＴＨＦ中の２M、６５３μl、１．３１mmol）を加えた。混合物を室温で２時間、５０℃で２時間、還流下で２時間撹拌した。次に得られた混合物を−１８℃で５日間保持した。次にそれを室温で温め、ＢＨ3・ＳＭｅ2（ＴＨＦの中２M、６５３μl、１．３１mmol）を加えた。混合物を４５分間還流し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１．５ml）及びＨＣｌ（濃縮、９滴）を加えた。混合物を０℃で５分間、室温で１時間、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＮａＨＣＯ3及びＥｔＯＡｃの飽和溶液を希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で精製した。クロマトグラフィーに付した物質をｐ−キシレン（９ml）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５％、１４mg）を加えた。反応混合物を３時間還流し、室温に冷まし、高温メタノールの助けによりセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、Ｎ−（１Ｈ−インドール−４イル）−Ｎ′−メチル−Ｎ−フェニル−エタン−１，２−ジアミンXXV（８mg、明褐色の油状物）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６６。
実施例６
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（XXVI）の合成
Ｎ2でフラッシュした密閉した管に、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（３２３mg、１．５mmol）、６−ブロモインドール（１９６mg、１mmol）、テトラ−ブチルアンモニウムブロミド（６４．４mg、０．２mmol）、ＴＥＡ（２０９μｌ、１．５mmol）及びパラジウム−ジクロロ−［ビス（トリ−オルト−トリル）ホスフィン（phophine）］（３９．３mg、０．０５mmol）を仕込んだ。混合物を１１４℃で１時間撹拌し、室温に冷まし、ＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸エチルエステルXXVI（２５０mg、黄色の油状物）を幾何異性体の混合物として得た。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（XXVII）の合成
エタノール（１５ml）中の３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アクリル酸エチルエステルXXVIの溶液に、触媒量のＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％）を加えた。反応混合物をParr装置中、Ｈ2 ５５psi下で２４時間水素化した。触媒を、ＭｅＯＨを用いてセライトパッドを通して濾過により除去した。濾液を濃縮して、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステルXXVII（２４１mg）を明褐色の固体として得て、それを精製なしで次の反応に使用した。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（XXVIII）の合成
ベンゼン（４ml）中のＭｅＮＨ2・ＨＣｌ（９７．９mg、１．４５mmol）の０℃の懸濁液に、Ｍｅ3Ａｌ（トルエン中の２M、７４６μｌ、１．４５mmol）を加えた。混合物を５分間撹拌し、室温で約１．２５時間撹拌した。ベンゼン（１５ml）中の３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステルXXVIIの懸濁液を加え、得られた反応混合物を還流下で８時間、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（２０ml）の飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドXXVIIIを黄色の油状物（８６mg）として得た。
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン（XXIX）の合成
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−メチル−アミンXXIX（５２mg、６２％）を、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXX（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０４。
実施例７
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸メチルエステル（XXX）の合成
密閉可能な反応管に、６−ブロモインドール（５ｇ、２６mmol）、アクリル酸メチル（２．９ml、３２mmol）、ＴＥＡ（４．４ml、３２mmol）、（ｏ−Ｔｏｌ）3Ｐ（０．７８ｇ、２．６mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．２９ｇ、１．３mmol）を加えた。反応管を密閉し、得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌し、次に室温に冷まし、ＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸メチルエステルXXX（３．８ｇ、収率７３％）を明黄色の固体として得た。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（XXXI）の合成
脱気水（３ml）中の３−メトキシフェニルボロン酸（０．２３ｇ、１．５mmol）と［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］2（４９mg、０．１mmol）との混合物に、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸メチルエステルXXX（２００mg、１．０mmol）を加えた。混合物を９０℃で６時間撹拌し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルXXXI（１９０mg、収率６１％）を黄色のフィルムとして得た。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（XXXII）の合成
ベンゼン（１ml）中のＭｅＮＨ2・ＨＣｌ（７０mg、１．０４mmol）の５℃の撹拌している懸濁液に、Ｍｅ3Ａｌ（トルエン中の２M、０．５２ml、１．０４mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ベンゼン（５ml）中の３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルXXXI（１６０mg、０．５２mmol）の溶液を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温に冷まし、ＨＣｌ（水中５％、６ml）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｈ2Ｏ（２０ml）及びブライン（１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドXXXII（１６０mg、定量的収率）を黄色のフィルムとして得た。
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン（XXXIII）の合成
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミンXXXIII（１００mg、収率９４％）を、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXX（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して、塩酸塩として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５。
実施例８
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（XXXIV）の合成
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルXXXIV（０．５１ｇ、収率６６％）を、４−メトキシボロン酸から、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルXXXIの調製（実施例７参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（XXXV）の合成
ベンゼン（３ml）中のＭｅＮＨ2・ＨＣｌ（２２０mg、３．２mmol）の５℃で撹拌している懸濁液に、Ｍｅ3Ａｌ（トルエン中の２M、１．６ml、３．２mmol）を滴下した。混合物を室温で４５分間撹拌した。ベンゼン（１５ml）中の３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルXXXIV（４８０mg、１．６mmol）の溶液を加え、得られた混合物を還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ベンゼン（１．５ml）及びＭｅ3Ａｌ（トルエン中２M、０．８ml、１．６mmol）中のＭｅＮＨ2・ＨＣｌ（１１０mg、１．６mmol）の更なる混合物を加えた。得られた混合物を還流下で１．５時間撹拌し、室温に冷まし、反応物を、ＨＣｌ（１M、３５ml）をゆっくりと加えることによりクエンチした。混合物を激しく５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ml）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドXXXV（３９０mg、収率８１％）を白色の固体として得た。
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン（XXXVI）の合成
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミンXXXVIを、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製に関する上記の手順を使用して、塩酸塩（２２０mg、６１％）として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５。
実施例９
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（XXXVII）の合成
Ｈ2Ｏ（１４ml）及び１，４−ジオキサン（１ml）中の３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸メチルエステルXXX（１．０ｇ、５．０mmol）、２−メトキシフェニルボロン酸（１．１ｇ、７．２mmol）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］2（１１０mg、０．２５mmol）及びＴＥＡ（５mmol）の混合物を、密閉バイアル中で９０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルXXXVII（３００mg、収率２０％）を黄色のフィルムとして得た。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（XXXVIII）の合成
ベンゼン（２ml）中のＭｅＮＨ2・ＨＣｌ（１６０mg、２．４mmol）の５℃の撹拌している懸濁液に、密閉した管中Ｎ2下で、Ｍｅ3Ａｌ（トルエン中の２M、１．２ml、２．４mmol）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ベンゼン（１０ml）中の３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルXXXVII（３４０mg、１．１mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を９０℃で約４．５時間撹拌し、室温に冷まし、反応物をＨＣｌ（１M、２５ml）をゆっくり加えることによりクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発して、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドXXXVIII（３２０mg、収率９４％）を得た。
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン（XXXIX）の合成
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミンXXXIXを、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXX（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して、収率７６％で白色の固体として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５
実施例１０
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（XL）の合成
水（６ml）及び１，４−ジオキサン（１ml）中の３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸メチルエステルXXX（０．４ｇ、２．０mmol）、３−クロロフェニルボロン酸（０．６２ｇ、４．０mmol）、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］2（４９mg、０．１０mmol）及びＴＥＡ（０．４２ml、３．０mmol）の混合物を、９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルXL（９０mg、収率６２％）を白色の泡状物として得た。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（XLI）の合成
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドXLI（３４０mg、収率８９％）を、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドXXXVIII（実施例９参照）に関する上記の手順を使用して調製した。
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン（XLII）の合成
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミンXLIIを、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXX（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して、塩酸塩（１９０mg、収率８３％）として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９。
実施例１１
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（XLIII）の合成
３−（４−クロロ−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−プロピオン酸メチルエステルXLIII（０．４０ｇ、６３％）を、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルXLに関する上記の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（XLIV）の合成
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドXLIV（３７０mg、９７％）を、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドXXXVIII（実施例９参照）に関する手順に従って調製した。
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン（XLV）の合成
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミンXLVを、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドから［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXX（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して、塩酸塩（２４０mg、収率９２％）として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９。
実施例１２
４−ブロモ−５−メトキシインドール（XLVI）の合成
ＴＨＦ（１０ml）中の２−ブロモ−４−ニトロ−アニソール（１．１６ｇ、５mmol）の−４０℃の溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１M、１５ml）を加えた。温度を−２０℃に上昇させる間、反応混合物を３０分間撹拌した。反応をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液を加えることによりクエンチし、Ｅｔ2Ｏで希釈し、水層をＥｔ2Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−５−メトキシインドールXLVI（３８mg、収率３％）を油状物として得た。
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（XLVIII）の合成
ＤＭＦ（２ml）中の４−ブロモ−５−メトキシインドールXLVI（１０４mg、０．４６mmol）、ケイ皮酸エチル（ethyl cinammate）（１６２mg、０．９２mmol）、テトラ−ブチルアンモニウムブロミド（２９．６mg、０．０９２mmol）、ＴＥＡ（１２８μl、０．０９２mmol）及びパラジウム−ジクロロ−［ビス（トリ−オルト−トリル）ホスフィン（phophine）］（１８mg、０．０２３mmol）の混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ブラインとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルXLVIII（３７mg、不純物）を得た。
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（XLIX）の合成
ＥｔＯＨ（４ml）中の３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルXLVIII（３７mg、０．１１５mmol）と触媒量のDegoussa型触媒Ｐｄ／Ｃ wet（１０％）との混合物を、Parr装置中にＨ2 ６０psiで２０時間水素化状態に付した。反応混合物をＭｅＯＨを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、２４時間同様の水素化状態に付して、３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルXLIX（３７mg）を黄色の油状物として得た。
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（Ｌ）の合成
ベンゼン（２ml）中のＭｅＮＨ2・ＨＣｌ（１５．６mg、０．２３１mmol）の０℃の懸濁液に、Ｍｅ3Ａｌ（トルエン中の２M、１１５μl、２．３１mmol）を加えた。混合物を０℃で５分間、室温で２時間撹拌した後、ベンゼン（４ml）中の３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルXLIXの溶液を加えた。反応混合物を還流下で５時間、室温で１６時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５M）を加えることによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドＬ（３７mg、黄色の油状物）を得て、それを精製せずに次の工程に使用した。
［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（LI）の合成
［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンLI（８mg）を、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXX（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５。
実施例１３
４−ブロモ−７−メトキシインドール（LII）の合成
ＴＨＦ（３００）中の４−ブロモ−２−ニトロアニソール（７．８９ｇ、３３．３mmol）の−６０℃の溶液に、反応温度を−４０℃未満に維持しながら、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１M、１００ml、０．１mol）を加えた。得られた混合物を、温度を−４０℃に２時間で上昇させながら撹拌した。次に、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（７００ml）の飽和溶液でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（２００ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−７−メトキシインドールLIIを得た（５９４mg、収率８％）。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸（acryric acid）エチルエステル（LIII）の合成
ＤＭＦ（２ml）中の４−ブロモ−７−メトキシインドールIII（１６２mg、０．７１７mmol）、ケイ皮酸エチル（ethyl cinammate）（２５４mg、１．４３mmol）、テトラ−ブチルアンモニウムブロミド（４６mg、０．１４３mmol）、ＴＥＡ（１９９μl、１．４３mmol）及びパラジウム−ジクロロ−［ビス−（トリ−オルト−トリル）ホスフィン（phophine）］（２８mg、０．０３６mmol）の撹拌している混合物を、Ｎ2でフラッシュした密閉したバイアル中で、１１０℃にて２０時間加熱した。反応物を室温に冷まし、Ｈ2ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLIIIを得た（１０８mg、収率３４％）。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（LIV）の合成
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルLIV（１０２ｇ）を、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLIIIから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIX（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して得た。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（LV）の合成
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドLVを、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIII（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（LVI）の合成
ＴＨＦ（３ml）中の３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドLV（０．３１５mmol）の０℃の溶液に、ＴＨＦ（４ml）中のＬｉＡｌＨ4（４６．６mg、１．２６mmol）の懸濁液を加えた。得られた混合物を０℃で５分間、還流下で５時間撹拌し、次に室温に冷まし、ＴＨＦ（４ml）中のＬｉＡｌＨ4（４６．６mg、１．２６mmol）の追加の懸濁液を加えた。反応物を更に４５分間還流し、０℃に冷却し、新たに破砕したＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ（１ｇ）を加えた。混合物を週末にかけて室温で撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、アミン化合物LVIを黄色のフィルム（３７mg）として得た。遊離アミンをＥｔ2Ｏ（３ml）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中の１M、１２６μl）を加えた。沈殿物を濾過し、［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンLVIの塩酸塩をオフホワイトの吸湿性粉末として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５。
実施例１４
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（LVII）の合成
アセトニトリル（５０ml）中の４−ブロモインドール（５ｇ、２５．５mmol）の０℃の溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（２．３７ml、２７．３mmol）を５分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＥＡ（３．７７ml、２７．０）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を一晩で室温になるにまかせ、氷／水混合物（２００ml）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLVIIをオフホワイトの固体（４．９ｇ、収率８７％）として得た。
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（LVIII）の合成
密閉したバイアル中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLVII（２ｇ、９．０５mmol）、ケイ皮酸エチル（ethyl cinammate）（３．１９ｇ、１８．１mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５８２mg、１．８１mmol）、ＴＥＡ（２．５２ml、１８．１mmol）及びパラジウム−ジクロロ−［ビス−（トリ−オルト−トリル）ホスフィン（phophine）］（３５７mg、０．４５３mmol）の混合物を、１１０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ2ＯとＤＣＭに分配し、水層をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIを黄色の固体（１．５７ｇ、収率５５％）として得た。
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（LIX）の合成
ＥｔＯＨ（３０ml）及びＥｔＯＡｃ（１５ml）中の３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIII（６２０mg、１．９６mmol）の溶液に、Degoussa型触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ wet、７０mg）を加えた。反応混合物をParr装置中、Ｈ2 ５５psiで１９時間水素化した。反応混合物をＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃを用いてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルLIX定量的収率で白色の固体（６４８mg）として得た。
４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル（pheny）−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（LX）の合成
ＴＨＦ（２０ml）中の３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルLIX（６４８mg、２．０４mmol）の０℃の溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（６５％ ｗ、１．９６ml、６．８７mmol）を滴下した。混合物を０℃で３時間、室温で３０分間撹拌し、反応を追加のＨ2Ｏ（７ml）によりクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、Ｈ2Ｏ（５ml）及びＥｔＯＡｃ（８ml）を加えた。次に混合物を一晩室温で撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXを白色の固体（３７７mg、収率６７％）として得た。
４−（３−メチルアミノ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（LXI）の合成
ＴＨＦ／ＤＣＭ（１／１、２２ml）中の４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLX（３７７mg、１．３６mmol）の０℃の溶液に、ＭｓＣｌ（１０５μl、１．３６mmol）を滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＴＥＡ（２２６μl、１．６２mmol）を滴下した。得られた混合物を０℃で２．５時間撹拌し、氷／水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸 ３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピルエステル（上記スキームに示されず）を黄色の油状物として得た。ＭｅＮＨ2（ＥｔＯＨ中の３３％、８．５ml）中の、この粗メシラートの溶液を密閉管中に入れ、１００℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3とＥｔＯＡｃの飽和溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、４−（３−メチルアミノ−１−フェニルpheny−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXIを白色の泡状の固体（３４６mg）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９０。
実施例１５
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（LXII）の合成
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXII（３．７２ｇ、収率６６％）を、５−ブロモ−インドールから、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLVII（実施例１４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（LXIII）の合成
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLXIII（１．８２ｇ、収率８５％）を、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIに関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルの合成（LXIV）
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１／１／１、６０ml）中の３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLXIII（１．８１ｇ、５．７１mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％）の触媒量を加えた。混合物をParr装置中、Ｈ2 ６０psiで１９時間水素化し、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルLXIVを、定量的収率で白色の泡状の固体（１．８６ｇ）として得た。
５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（LXV）の合成
５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXV（１．２４ｇ、７９％）を、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLX（実施例１４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
５−（３−メチルアミノ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（LXVI）の合成
ＴＨＦ／ＤＣＭ（１／１、１２ml）中の５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXV（６００mg、２．１７mmol）の０℃の溶液に、ＭｓＣｌ（１６８μl、２．１７mmol）を滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＴＥＡ（３６０μl、２．５８mmol）を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＨＦ（６ml）で希釈し、０℃で更に２時間撹拌し、氷／水の混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピルエステルを黄色の油状物として得た。ＭｅＮＨ2（ＥｔＯＨ中の３３％、１０ml）中のこのメシラートの溶液を、密閉管中で、１００℃にて１時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3とＤＣＭの飽和溶液に分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、５−（３−メチルアミノ−１−フェニル（pheny）−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXVIを白色の固体として得た（１５６mg）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９０。
実施例１６
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（LXVII）の合成
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLXVII（１．２５ｇ、５７％）を、２−メチル−５−ブロモインドールから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIII（実施例１４参照）に関する上記の手順を使用して調製した。
Ｎ−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリルアミド（LXVIII）の合成
Ｎ−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリルアミドLXVIII（９９０mg、８３％）を、３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIII（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
Ｎ−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド（LXIX）の合成
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５／２／１、４０ml）中のＮ−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリルアミドLXVIII（９９０mg、３．４１mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％、９０mg）を加えた。混合物をParr装置中、Ｈ2 ６０psiで４８時間水素化した。Degoussa型触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ、触媒量）を混合物に加えた。混合物をParr装置中、Ｈ2 ６０psiで更に６時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ、高温のＥｔＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、Ｎ−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドLXIXを定量的収率で明橙色の泡状の固体（１．０５ｇ）として得た。
メチル−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン（LXX）の合成
メチル−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミンLXXを、Ｎ−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドから［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXX（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して,、塩酸塩（２２０mg、収率７８％）として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７９。
実施例１７
３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（LXXI）の合成
３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLXXI（６５６mg、収率９０％）を、３−メチル−５−ブロモインドールから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIII（実施例１４参照）に関する上記の手順を使用して調製した。
Ｎ−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリルアミド（LXXII）の合成
Ｎ−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリルアミドLXXII（３８６mg、収率６２％）を、３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルXVIIIの調製（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して調製した。
Ｎ−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド（LXXIII）の合成
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２／１．５／１、５５ml）中のＮ−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリルアミドLXXII（３８６mg、１．３３mmol）の溶液に、Degoussa型触媒（Ｐｄ／Ｃ １０％、４０mg）を加え、混合物をParr装置中、Ｈ2 ５０psiで２０時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、Ｎ−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドLXXIIIを白色で泡状の固体（３４１mg、収率８９％）として得た。
メチル−［３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン（LXXIV）の合成
メチル−［３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミンLXXIV（２２１mg、収率６８％）を、Ｎ−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXX（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７９。
実施例１８
［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（LXXV）の合成
１，４−ジオキサン（１５ml）中の［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXI（実施例２参照）（５１５mg、１．９５mmol）の溶液に、（ＢＯＣ）2Ｏ（５１０mg、２．３４mmol）及びＨ2Ｏ（４ml）中のＮａＯＨ（１５６mg、３．９mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3とＥｔ2Ｏの飽和溶液に分配した。水層をＥｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルLXXVを泡状で白色の固体（４８６mg、収率６９％）として得た。
［３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（LXXVI）及び［３−（１，３−ビス−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（LXXVII）の合成
ＤＭＳＯ（１．２ml、１６．９mmol）中のＮａＨ（２３．４mg、０．９２８mmol）の懸濁液を室温で２０分間撹拌した。この混合物に、Ｅｔ2Ｏ（９ml）中の［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルLXXV（３０７mg、０．８４３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、その後ＭｓＣｌ（７８．２μl、１．０１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間、続いて還流下で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液とＥｔ2Ｏに分配した。水層をＥｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、第１の画分の［３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルLXXVI（５６mg、収率１５％）、及び第２の画分の［３−（１，３−ビス−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルLXXVII（４５mg、収率１０％）を得た。
［３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（LXXVIII）の合成
ＤＣＭ（３ml）中の［３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルLXXVI（５６mg、０．１２７mmol）の０℃の溶液に、トリエチルシラン（３００μl）及びＴＦＡ（１．５ml）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間、室温で４０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、［３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンLXXVIIIを白色の固体（３１mg、収率７１％）として得た。アミンLXXVIII（３１mg、収率７１％）をＥｔ2Ｏ（３ml）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中の１M、９５μl）を加えた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、塩酸塩を白色の粉末（３３mg、収率９６％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４３。
［３−（１，３−ビス−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（LXXIX）の合成
［３−（１，３−ビス−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルLXXVIIを、［３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルLXXVIに関する上記と同様の手順に従って脱保護し、［３−（１，３−ビス−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンLXXIXを定量的収率で無色の油状物として得た。
［３−（３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（LXXX）の合成
ＭｅＯＨ（３ml）中の［３−（１，３−ビス−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンLXXIX（３６mg、０．０８６５mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（７．２９mg、０．１３mmol）の溶液を加えた。室温で５０分間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏに分配した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、［３−（３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンLXXXを白色の粉末として得た（１３mg、収率３６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４３。
実施例１９
３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（LXXXI）の合成
３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLXXXI（２１５mg、収率７４％）を、５−ブロモ−７−フルオロインドールから、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLIII（実施例１３）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（LXXXII）の合成
３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドLXXXII（１２０mg、収率５９％）を、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIII（実施例４参照）のに関する上記の手順を使用して調製した。
３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（LXXXIII）の合成
３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドLXXXIII（１２７mg、定量的収率）を、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製に関する上記の手順を使用して得た。
［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン（LXXXIV）の調製
［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミンLXXXIVを、３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して、塩酸塩（４１mg、収率８７％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８３。
実施例２０
５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（LXXXV）の合成
５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXXXV、収率７２％（８００mg）を、５−ブロモ−７−フルオロ−インドールから、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（３−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（LXXXVI）の合成
３−（３−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（LXXXVI（８４１mg、収率８２％）を、５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルから、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルの調製（実施例１３）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（３−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（LXXXVII）の合成
３−（３−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルLXXXVIIを、３−（３−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して調製した。
７−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（LXXXVIII）の合成
７−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXXXVIII（３２８mg）を、３−（３−シアノ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、−（３−ヒドロキシ−１−フェニル（pheny）−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して調製した。
７−フルオロ−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（LXXXIX）の合成
７−フルオロ−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXXXIX（１９７mg）を、７−フルオロ−５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルから、５−（３−メチルアミノ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXVIの（実施例１６）調製に関する上記の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０８。
実施例２１
３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリロニトリル（XC）の合成
５０ｍｌ管に、５−ブロモ−７−クロロ−インドール（８４０mg、３．６mmol、J. Med. Chem., 2002, 45, 1697参照）、シンナモニトリル（cinammonitrile）（０．６９ml、５．５mmol）、パラジウムアセタート（４１mg、０．１８mmol）、トリ−オルト−トリル−ホスフィン（０．１１ｇ、０．３６mmol）、及びＴＥＡ（０．７６ml、５．５mmol）を仕込んだ。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。得られた凝固した暗緑色の混合物に、ＤＣＭ（２５ml）を加え、混合物をセライトを通して濾過した。濾液をシリカゲルに濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリロニトリルXCを黄色の固体（０．８１ｇ、収率８１％）として得た。
３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオニトリル（XCI）の合成
粗３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオニトリルXCIを、３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリロニトリルから、３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオニトリルIIの調製（実施例１）に関する上記の手順を使用して得た。
３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピルアミン（XCII）の合成
３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピルアミンXCII（０．６０ｇ）を、３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオニトリルから、３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピルアミンIIIの調製（実施例１）に関する上記の手順を使用して調製した。
［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（XCIII）の合成
［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルXCIII（０．３１ｇ、収率４８％）を、３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピルアミンから、［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルＶの調製（実施例１）に関する上記の手順を使用して調製した。
［３−（７クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（XCIV）の合成
［３−（７クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXCIVを、［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルから［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXIの調製（実施例２）に関する上記の手順を使用して、白色の固体として（１３０mg、収率４８％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９。
実施例２２
３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（XCV）の合成
３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸メチルエステルXCV（収率５１％、５１０mg）を、５−ブロモ−７−クロロインドールから、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アクリル酸メチルエステルXXXの調製（実施例７）に関する上記の手順を使用して得た。
３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（XCVI）の合成
３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルXCVI（２０９mg、収率５０％）を、３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸メチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルXXXVIIの調製（実施例９）に関する上記の手順を使用して得た。
３−（７−クロロ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（XCVII）の合成
３−（７−クロロ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルXCVII（１１０mg、収率６４％）を、３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルから、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLVIIの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して得た。
７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（XCVIII）の合成
粗７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルXCVIIIを、３−（７−クロロ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルから、４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル（pheny）−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して得た。
７−クロロ−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（XCIX）の合成
７−クロロ−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルXCIXを、７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルから、４−（３−メチルアミノ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXVIの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２４。
実施例２３
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（Ｃ）の合成
ＤＭＦ（５０ml）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４ｇ、１６．７mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５．７１ml、３２．８mmol）、ＰｙＢＯＰ（１３ｇ、２５．０mmol）及びＨＯＢＴ（３．３９ｇ、２５．０mmol）を室温で加えた。混合物を３０分間撹拌後、ＮＨ4Ｃｌ（１．７５ｇ、３２．８mmol）を加え、得られた黄色の懸濁液を室温で６時間撹拌した。反応物を、Ｈ2Ｏを加えることによりクエンチした。黄色で泡状の沈殿物を廃棄し、母液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＯＨ（１M）及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（１M）及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。油状の残留物をＤＣＭで粉砕し、濾過した後で、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドＣを明黄色の固体（２．１２ｇ、収率５３％）として得た。
３−（２−カルバモイル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CI）の合成
３−（２−カルバモイル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCI（７４５mg、収率７４％）を、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（２−カルバモイル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（CII）の合成
３−（２−カルバモイル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルCII（６２８mg）を、３−（２−カルバモイル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して調製した。
５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−カルボン酸アミド（CIII）の合成
５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−カルボン酸アミドCIII（１８２mg）を、３−（２−カルバモイル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル（pheny）−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して調製した。
５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（CIV）の合成
５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドCIV（１０mg）を、５−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−カルボン酸アミドから、５−（３−メチルアミノ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXVIの調製（実施例１５）に関する上記の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０８。
実施例２４
５−ブロモ−７−メトキシインドール（CV）の合成
５−ブロモ−７−メトキシインドールCVを、５−ブロモ−２−ニトロアニソールから、４−ブロモ−７−メトキシインドールLIIの調製（実施例１３）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CVI）の合成
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCVI（１２０mg、収率５０％）を、５−ブロモ−７−メトキシインドールから、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLIIIの調製（実施例１３）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（CVII）の合成
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルCVIIを、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルLIXの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して定量的収率で得た。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CVIII）の合成
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCVIIIを、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して得た。
［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン（CIX）の合成
［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミンCIXを、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する上記の手順に従って、塩酸塩（４１mg）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５。
実施例２５
３−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミン（CX）の合成
ＥｔＯＨ（１４０ml）中の１−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（９．９ｇ、４３mmol）のスラリーを、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（４８ｇ、２１３mmol）に室温でゆっくりと加えた。混合物を２時間還流、室温に冷まし、氷／水混合物（１５０ml）に注いだ。ＮａＯＨ（１２M、２５０ml）の溶液をｐＨ＞１２まで加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨＣｌ3（３０ml）に溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、３−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミンCXをオフホワイトの固体（８．２ｇ、収率９５％）として得た。
（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−（２，２−ジエトキシ−エチル）−アミン（CXI）の合成
ＤＭＦ（２５ml）中の３−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミンCX（４．０ｇ、２０mmol）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３．１ml、２０mmol）及びＮａＨＣＯ3（１．８ｇ、２１mmol）の溶液を、還流下で７２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、溶媒を部分的に蒸発した。残留物をＥｔ2Ｏ（１００ml）に溶解し、Ｈ2Ｏ（５０ml）及びブライン（２５ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物CXIを黄色の油状物（４．８ｇ、収率７５％）として得た。
１−（４−ブロモ−６−メトキシ−インドール−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（CXII）及び１−（６−ブロモ−４−メトキシ−インドール−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（CXIII）の合成
ＴＦＡ／ＴＦＡＡ（１／１、２５ml）の０℃の混合物を、（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−（２，２−ジエトキシ−エチル）−アミンCXI（４．０ｇ、１２．６mmol）に０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＦＡ（２０ml）を加えた。反応物を室温に温まるにまかせ、次に６５時間還流した。混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸留により減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）で精製した。１−（４−ブロモ−６−メトキシ−インドール−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンCXII及び１−（６−ブロモ−４−メトキシ−インドール−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンCXIIIを混合物（５／１、明黄色の固体、３．５ｇ、収率８５％）として得た。
４−ブロモ−６−メトキシ−インドール（CXIV）及び６−ブロモ−４−メトキシ−インドールの合成
１−（４−ブロモ−６−メトキシ−インドール−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンCXII及び１−（６−ブロモ−４−メトキシ−インドール−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンCXIII（３．１８ｇ、９．９mmol）の５／１混合物を、ＭｅＯＨ（３０ml）中の５％ ＫＯＨ溶液に溶解した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ（１００ml）とＮａＨＣＯ3（１M）水溶液に分配した。水層をＥｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、第１の画分として４−ブロモ−６−メトキシ−インドールCXIV（１．４ｇ、収率６４％）を、及び第２の画分として６−ブロモ−４−メトキシ−インドールCXV（０．３３ｇ、収率１５％）を、両方とも白色の結晶質固体として得た。
３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CXVI）の合成
４−ブロモ−６−メトキシ−インドールCXIV（９２０mg、４．１mmol）、ケイ皮酸エチル（ethyl cinammate）（１．０３ml、６．１mmol）、ＴＥＡ（８５０ml、６．１mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４６mg、０．２０mmol）及び（o−ＴｏＩ）3Ｐ（１２０mg、０．４１mmol）の混合物を、密閉したバイアル中で２７時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭで希釈し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCXVIを黄褐色でロウ状の固体（４４０mg、収率３４％）として得た。
３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（CXVII）の合成
Degoussa型触媒（５０％ Ｐｄ／Ｃ、４５mg）を、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（６／１、４０ml）中の３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCXVI（０．４０ｇ、１．２mmol）の溶液に加えた。得られた混合物をParr装置中、Ｈ2 ５０psiで１６時間水素化し、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルCXVIIを得た。
３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオンアルデヒド（CXVIII）の合成
ＤＣＭ（１０ml）中の３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルCXVII（０．３９ｇ、１．２mmol）の−７８℃の溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（ヘキサン中の１M、４．０ml、４．０mmol）を加えた。−７８℃で９０分間撹拌後、更にＤＩＢＡＬＨ（ヘキサン中の１M、１．２ml、１．２mmol）を加えた。得られた混合物を２．２５時間撹拌し、その後ＥｔＯＨ（２ml）及びＮａＨＣＯ3（２ml）の飽和溶液を加えた。次に、混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオンアルデヒドCXVIIIを無色のシロップ（０．２７ｇ、収率８２％）として得た。
［３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CXIX）の合成
ＭｅＯＨ（５ml）中のＭｅＮＨ2・ＨＣｌ（０．６０ｇ、９mmol）及びＫＯＨ（０．１ｇ、１．８mmol）の混合物に、ＭｅＯＨ（６ml）中の３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオンアルデヒドCXVIII（０．２５ｇ、０．８９mmol）の溶液を室温で加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ4（２１mg、０．３３mmol）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次にＨＣｌ（１M、５０ml）でクエンチした。得られた混合物をＥｔ2Ｏ（２５ml）で抽出し、水層をＮａＯＨ（５０ml）の追加の飽和溶液によりｐＨ＞１２まで塩基性化した。水層をＥｔ2Ｏ（３５ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、［３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン化合物CXIX（３３mg、収率１３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５。
実施例２６
４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（CXXVIII）の合成
４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルCXXVIII（１．２ｇ、収率５７％）を、４−ブロモ−６−メトキシ−インドールから、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLVIIの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して得た。
３−（３−シアノ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CXXIX）の合成
３−（３−シアノ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCXXIX（０．８１ｇ、収率５４％）を、４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（３−シアノ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（CXXX）の合成
３−（３−シアノ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルCXXXを、３−（３−シアノ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して調製した。
４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（CXXXI）の合成
４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルCXXXI（０．４８ｇ）を、３−（３−シアノ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル（pheny）−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルＬＸの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して調製した。
６−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（CXXXII）の合成
６−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルCXXXII（９０mg）を、４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルから、５−（３−メチルアミノ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXVIの調製に関する上記の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２０。
実施例２７
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CXXXIII）の合成
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCXXXIIIを、６−ブロモ−５−メトキシインドールXLVIIから、３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルXLVIIIの調製（実施例１２）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（CXXXIV）の合成
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルCXXXIVを、３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルLIXの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CXXXV）の合成
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCXXXVを、３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して得た。
［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CXXXVI）の合成
［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCXXXVIを、３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXX（実施例４）に関する上記の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５。
実施例２８
６−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール（CXXXVII）の合成
６−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドールCXXXVII（収率１４％）を、２−ブロモ−６−ニトロ−アニソールから、４−ブロモ−５−メトキシインドールXLVIの調製（実施例１２）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CXXXVIII）の合成
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCXXXVIIIを、６−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドールから、３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルXLVIIIの調製（実施例１２）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（CXXXIX）の合成
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドCXXXIXを、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して得た。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CXL）の合成
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCXLを、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して調製した。
［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CXLI）の合成
［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCXLIを、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５。
実施例２９
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（CXLII）の合成
ＤＭＦ（１０ml）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２．５ｇ、１２．８mmol）の溶液に、ＮａＨ（３５４mg、１４．０mmol）を室温でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、その後ＭｅＩ（９５６μl、１５．４mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭとブラインに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、定量的収率で６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールCXLII（２．７ｇ）を得た。
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CXLIII）の合成
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCXLIII（収率７８％）を、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して調製した。
Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリルアミド（CXLIV）の合成
Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリルアミドCXLIVを、３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して調製した。
Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド（CXLV）の合成
Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドCXLVを、Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して調製した。
メチル−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン（CXLVI）の合成
メチル−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミンCXLVIを、Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して塩酸塩として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７９。
実施例３０
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CXLVII）の合成
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCXLVIIを、６−ブロモ−４−メトキシ−インドールから、４−ブロモ−６−メトキシ−インドールCXVIの調製（実施例２５）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（CXLVIII）の合成
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルCXXXVを、３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CXLIX）の合成
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCXLIXを、３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して得た。
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CL）の合成
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCLを、３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５。
実施例３１
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（CLI）の合成
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルCLIを、６−ブロモ−１Ｈ−インドールから、４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLVIIの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して得た。
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CLII）の合成
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCLIIを、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルから、３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCXVIの調製（実施例２５）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（CLIII）の合成
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルCLIIIを、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して調製した。
６−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（CLIV）の合成
アルコール（alchool）化合物CLIVを、化合物LXの調製に関する上記の手順を使用し、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルを使用して調製した。化合物CLIVをオフホワイトの固体として得た（収率７１％）。
６−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（CLV）の合成
６−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルCLVを、６−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルから、４−（３−メチルアミノ−１−フェニル（pheny）−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXIの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して調製した。
６−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド（CLVI）の合成
ＥｔＯＨ（５ml）中の６−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルCLV（１７０mg、０．５９mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（５ml）の５０％水溶液を加えた。混合物を９０分間還流し、過剰量のＫＯＨを加えた。得られた混合物を更に４８時間還流し、室温に冷まし、濃縮した。残留物をＨ2ＯとＣＨＣｌ3に分配し、水層をＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製して、６−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミドCLVIを白色の粉末（５９mg、収率３３％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０８。
実施例３２
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステル（CLVII）の合成
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステルCLVIIを、６−ブロモ−１Ｈ−インドール及び３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル（CLVIII）の合成
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルCLVIIIを、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルLIXの調製（実施例１４）に関する上記の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド（CLIX）の合成
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドCLIXを、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する上記の手順を使用して得た。
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン（CLX）の合成
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミンCLXを、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する上記の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６６。
実施例３３

３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステル（CLXI）の合成
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステルCLVIIを、６−ブロモ−１Ｈ−インドール及び３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２−イル−アクリルアミド（CLXII）の合成
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２−イル−アクリルアミドCLXIIを、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順に従って得た。
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（CLXIII）の合成
３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドCLXIIIを、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２−イル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製に関する記載の手順を使用して調製した。
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピル］−メチル−アミン（CLXIX）の合成
［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピル］−メチル−アミンCLXIXを、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して塩酸塩として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６６。
実施例３４
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール（ndol）−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステル（CLXX）
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール（ndol）−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステルCLXXを、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（ＣＬＩ）及び３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｓ−ピリジン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル（CLXXI）の合成
３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステルCLXXIを、３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２−イル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。
６−（３−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（CLXXII）の合成
６−（３−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルCLXXIIを、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステルから、４−（３−ヒドロキシ−１−フェニル(pheny)−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルLXの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
６−（３−メチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（CLXXIII）の合成
ＤＣＭ（５ml）中の６−（３−メチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルCLXXII（５０mg、０．１８１mmol）の撹拌している溶液に、Dess-Martin periodane（１５３mg、０．３６１mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（４ml）に溶解し、ＭｅＯＨ（４ml）中のＭｅＮＨ2・ＨＣｌ（１９３mg、２．８６mmol）及びＮａＯＨ（２９mg、０．７１mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ3（１１mg、０．１８mmol）を加えた。次に、混合物を室温で２．５時間撹拌し、濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4Ｃｌ）により精製して、６−（３−メチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルをオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９１。
実施例３５
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステル（CLXXIV）の合成
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステルCLXXIVを、４−メトキシ−６−ブロモ−１Ｈ−インドール及び３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル（CLXXV）の合成
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステルCLXXVを、３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（CLXXVI）の合成
３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドCLXXVIを、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順に従って得た。
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピル］−メチル−アミン（CLXXVII）の合成
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピル］−メチル−アミンCLXXVIIを、３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９７。
実施例３６
７−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（CLXXVIII）の合成
７−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドールCLXXVIIIを、３−ブロモ−４−ニトロ−アニソールから、４−ブロモ−５−メトキシインドールXLVIの調製（実施例１２）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CLXXIX）の合成
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCLXXIXを、５−メトキシ−７−ブロモ−１Ｈ−インドール及び３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（CLXXX）の合成
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルCLXXXを、３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CLXXXI）の合成
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCLXXXIを、３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順に従って得た。
［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CLXXXII）の合成
［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCLXXXIIを、３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９６。
実施例３７
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（CLXXXIII）の合成
Ｈ2Ｏ（２８ml）及びＨＣｌ（濃、６ml）中の３−ブロモ−２−カルボキシアニリン（６．６ｇ、３０．６mmol、Aust. J. Chem., 1999, 52, 1061を参照）の混合物に、Ｈ2Ｏ（５ml）中のＮａＮＯ2（２．１１ｇ、３０mmol）の溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＨ2Ｏ（２８ml）中のＮａ2ＳＯ3（１０．４ｇ、８２．５mmol）の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＣｌ（濃、９ml）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で更に１８時間、次に８０℃で４時間撹拌し、最後に室温に冷ました。反応混合物を塩基性化し、沈殿物を溶解して、次に再び酸性化した。沈殿した４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オールCLXXXIIIを濾過し、減圧下で乾燥した（黄色の粉末、３．１９ｇ、収率４９％）。
４−ブロモ−３−ヒドロキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステル（CLXXXIV）の合成
ピリジン（１３ml）及びＨ2Ｏ（２０ml）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オールCLXXXIII（３．１９ｇ、１５．０mmol）の室温の懸濁液に、クロロギ酸エチル（１．４３ml、１５．０mmol）を滴下した。室温で１８時間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、沈殿物を濾過し、冷ＡｃＯＨ（Ｈ2Ｏ ５ml中の１０ml）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、４−ブロモ−３−ヒドロキシ−インダゾール（idazole）−１−カルボン酸エチルエステルCLXXXIVを黄色の粉末（２．９７ｇ、収率６９％）として得た。
４−ブロモ−３−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステル（CLXXXV）の合成
ＫＯＨ（Ｈ2Ｏ中の５０％、５０ml）とＥｔ2Ｏ（１５０ml）の０℃の混合物に、Ｎ−ニトロソメチルウレア（１０．７ｇ、１０３mmol）を４０分間かけて加えた。更に２０分間撹拌後、混合物を−７８℃に冷却し、上部の明黄色の層を、Ｅｔ2Ｏ（１００ml）とＴＨＦ（３０ml）の混合物中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステルCLXXXIV（２．９６ｇ、１０．４mmol）の０℃の懸濁液に注いだ。２時間後、黄色の溶液を室温まで温め、室温で２４時間放置した。次に混合物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−３−メトキシ−インダゾールidazole−１−カルボン酸エチルエステルCLXXXVをオフホワイトの固体として得た（収率４０％）。
４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（CLXXXVI）の合成
ＴＨＦ（２８ml）及びＨ2Ｏ（９ml）中の４−ブロモ−３−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステルCLXXXV（１．２７ｇ、４．１４mmol）の撹拌している溶液に、ＬｉＯＨ（３９７mg、１６．６mmol）を加えた。反応混合物を還流下で２時間、次に室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ml）で希釈し、ＨＣｌ（１M）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾールCLXXXVIをオフホワイトの固体（収率９８％）として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CLXXXVII）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCLXXXVIIを、４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾールから、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLIIIの調製（実施例１３）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（CLXXXVIII）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドCLXXXVIIIを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CLXXXIX）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCLXXXIXを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順に従って得た。
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CXC）の合成
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCXCを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド及びトリフルオロ酢酸から、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して、トリフルオロアセタートとして調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９７。
実施例３８
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CXCI）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCXCIを、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（idazole）から、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLIIIの調製（実施例１３）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（CXCII）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドCXCIIを、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CXCIII）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCXCIIIを、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順に従って得た。
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CXCIV）の合成
［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンを、３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して、塩酸塩として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６６。
実施例３９
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−フェニルアミン（CXCV）の合成
ＮＨ4ＯＨ（４０ml）中の１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（２．０ｇ、８．１３mmol、Tet Lett., 2002, 43, 1063を参照）の撹拌している混合物に、Ｈ2Ｏ（４０ml）中の（ＮＨ4）2Ｆｅ（ＳＯ4）2（１９．１ｇ、４８．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を還流下で４時間撹拌し、室温に冷まし、Ｅｔ2Ｏ（１２０ml）で希釈し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔ2Ｏで洗浄した。水層をＥｔ2Ｏ（５０ml）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、ＨＣｌ（１M、３０ml）で抽出した。水層を追加の（ＮａＯＨ ５０％、１０ml）によりｐＨ約４まで塩基性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−フェニルアミンCXCVをオフホワイトの固体（０．９８ｇ、収率５６％）として得た。
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（CXCVI）の合成
ＣＨＣｌ3（１０ml）中の３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−フェニルアミンCXCV（１．０４ｇ、４．８２mmol）の０℃の溶液に、Ａｃ2Ｏ（１．０５ml、１１．１mmol）を滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。得られた反応混合物に、ＫＯＡｃ（１４２mg、１．４５mmol）及びイソアミルニトリル（１．３９ml、１０．４mmol）を加えた。反応混合物を還流下で２０時間撹拌し、室温に冷まし、濃縮し、残留物をＨ2Ｏで希釈した。水溶液を濃縮して、黄色の固体を得、それをＨＣｌ（濃、５ml）で処理した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷まし、追加のＫＯＨ（５０％）によりｐＨ約１４までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカプラグを通して濾過し、濃縮して、４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾールCXCVIを橙色の固体（１．０６ｇ、収率９７％）として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CXCVII）の合成
化合物CXCVIIを、４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾールから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（CXCVIII）の合成
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルCXCVIIIを、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順に従って得た。
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CXCIX）の合成
３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCXCIXを、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。粗３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCXCIXの一部を、更に精製しないで次の工程に使用した。３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドの二つ目の部分を、鏡像異性体CXCIX-AとCXCIX-Bを分離するために、７０／３０ ヘキサン／ＥｔＯＨの混合物を７ml／分で使用する、２０×２５０mm Chiralpak AD分取カラムに複数回の注入によりキラルＨＰＬＣで精製した。
ラセミ体及び非ラセミ体［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCC、CCI及びCCIIの合成
［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCC、CCI及びCCIIを、ラセミ体（CXCIX）及び非ラセミ体（CXCIX-A及びCXCIX-B）３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９６。
実施例４０
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CCIII）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCCIIIを、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールから、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLIIIの調製（実施例１３）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミド（CCIV）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミドCCIVを、３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CCV）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCCVを、３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順に従って得た。
［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CCVI）の合成
［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCCVIを、３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して、塩酸塩として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６６。
実施例４１
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（CCVII）の合成
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オールCCVIIを、４−ブロモ−２−カルボキシアニリンから、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オールCLXXXIIIの調製（実施例３７）に関する記載の手順を使用して調製した。
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステル（CCVIII）の合成
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステルCCVIIIを、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オールから、４−ブロモ−３−ヒドロキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステルCLXXXIVの調製（実施例３７）に関する記載の手順を使用して調製した。
５−ブロモ−３−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステル（CCIX）の合成
５−ブロモ−３−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステルCCIXを、５−ブロモ−３−ヒドロキシ−インダゾール（idazole）−１−カルボン酸エチルエステルから、４−ブロモ−３−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステルCLXXXVの調製（実施例３７）に関する記載の手順を使用して調製した。
５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（CCX）の合成
５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾールCCXを、５−ブロモ−３−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステルから、４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾールCLXXXVIの調製（実施例３７）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CCXI）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCCXIを、５−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾールから、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLIIIの調製（実施例１３）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミド（CCXII）の合成
アミド化合物CCXIIを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CCXIII）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCCXIIIを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順に従って得た。
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンの合成
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCCXIIIを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド及びトリフルオロ酢酸から、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して、トリフルオロアセタートとして調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９７。
実施例４２
５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール（CCXIV）の合成
ＡｃＯＨ（２５０ml）中の３−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、６５．５mmol）の室温の溶液に、Ｂｒ2（３．５４ml、６８．８mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５００ml）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１０％）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をトルエンから再結晶化した。固体をヘキサン類で洗浄し、減圧下で乾燥して、５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾールCCXIVを白色の固体（収率５４％）として得た。
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CCXV）の合成
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCCXVを、５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾールから、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLIIIの調製（実施例１３）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミド（CCXVI）の合成
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミドCCXVIを、３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CCXVII）の合成
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCCXVII（定量的収率、黄色の泡状物）を、３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して得た。粗３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCCXVIIの一部を、更に精製しないで次の工程に使用した。３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドの別の部分を、鏡像異性体CCXVII-AとCCXVII-Bを分離するために、８５／１５ ヘキサン類／イソプロパノールの混合物を１６ml／分で使用する、３０×２５０mm ID Chiralpak IA分取カラムに複数回の注入によりキラルＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３００。
ラセミ体及び非ラセミ体［３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン トリフルオロアセタート（CCXVIII、CCXVIII-A、CCXVIII-B）の合成
［３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン類CCXVIII、CCXVIII-A及びCCXVIII-Bを、３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCCXVII、CCXVII-A及びCCXVII-Bそれぞれから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。
実施例４３
３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CCXIX）の合成
３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCCXIX）を、３−メチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミド（CCXX）の合成
３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミドCCXXを、３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CCXXI）の合成
３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCCXXIを、３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順に従って得た。
［３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CCXXII）の合成
［３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCCXXIIを、３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して、トリフルオロアセタートとして調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８０。
実施例４４
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステル（CCXXIII）の合成
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステルCCXXIIIを、５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール及び３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（CCXXIV）の合成
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドCCXXIVを、３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド（CCXXV）の合成
３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドCCXXVを、３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル ３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順に従って得た。
［３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン（CCXXVI）の合成
［３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミンCCXXVIを、３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して、トリフルオロアセタートとして調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０１。
実施例４５
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CCXXVII）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCCXXVIIを、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールから、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLIIIの調製（実施例１３）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（CCXXVIII）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドCCXXVIIIを、３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順に従って得た。
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CCXXIX）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCCXXIXを、３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCCXXIXの一部を、次の工程に更に精製しないで使用し、一方で、別の一部をキラル分取ＨＰＬＣで精製した。２つの鏡像異性体CCXXIX-AとCCXXIX-Bを、８５／１５ ヘキサン／イソプロパノールの混合物を５０ml／分で使用する、５０×５００mm Chiralpak AD分取カラムへ複数回の注入により分離した。
ラセミ体及び非ラセミ体［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CCXXX、CCXXIX-A及びCCXXIX-B）の合成
［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン類CCXXX、CCXXIX-A及びCCXXIX-Bを、−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して、塩酸塩として調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６６。
実施例４６
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステル（CCXXXI）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステルCCXXXIを、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール及び３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロパ−２−エン−１−オール（CCXXXII-A）及び３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オール（CCXXXII-B）の合成
ＴＨＦ（３０ml）中の３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステルCCXXXI（４１５mg、１．４２mmol）の−７８℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中、２．８１ml）の１M溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、新たに破砕したＮａ2ＳＯ4・１０Ｈ2Ｏ（２ｇ）を加えることによりクエンチした。３０分間撹拌後、固体残渣を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロパ−２−エン−１−オールCCXXXII-Aを第１の画分に黄色の油状物（６２mg、収率１７％）として得て、３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オールCCXXXII-Bを第２の画分に黄色の泡状物（６４mg、収率１８％）として得た。
［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン（CCXXXIII）の合成
ＴＨＦ（５ml）中の３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オールCCXXXII-B（６２mg、０．２４５mmol）の−７８℃の溶液に、ＭｓＣｌ（２５μl、０．３１９mmol）を、続いてＴＥＡ（５５μl、０．３９２mmol）を加えた。反応物を室温に達するにまかせ、５分後再び−７８℃に冷却し、同量のＴＥＡ及びＭｓＣｌを加えた。次に反応物を室温に達するにまかせ、溶媒を減圧下で除去した。残留物にＭｅＮＨ2（ＴＨＦ中の２．０M、１０ml）を加え、混合物を密閉したバイアルに移し、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミンCCXXXIIIを白色の泡状物（１０mg、収率１１％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６７。
実施例４７
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オール（CCXXXIV）の合成
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オールCCVIIを、５−ブロモ−２−カルボキシアニリン（JOC, 1997, 62, 1240）から、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オールCLXXXIIIの調製（実施例３７）に関する記載の手順を使用して調製した。
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステル（CCXXXV）の合成
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステルCCXXXVを、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−オールから、４−ブロモ−３−ヒドロキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステルCLXXXIVの調製（実施例３７）に関する記載の手順を使用して調製した。
５−ブロモ−３−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステル（CCXXXVI）の合成
５−ブロモ−３−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステルCCXXXVIを、６−ブロモ−３−ヒドロキシ−インダゾール（idazole）−１−カルボン酸エチルエステルから、４−ブロモ−３−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸エチルエステルCLXXXVの調製（実施例３７）に関する記載の手順を使用して調製した。
６−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（CCXXXVII）の合成
６−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾールCCXXXVIIを、６−ブロモ−３−メトキシ−インダゾールidazole−１−カルボン酸エチルエステルから、４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾールCLXXXVIの調製（実施例３７）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CCXXXVIII）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCCXXXVIIIを、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（CCXXXIX）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドCCXXXIXを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順に従って得た。
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CCXL）の合成
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCCXLを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９７。
実施例４８
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CCXLI）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCCXLIを、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。次に、鏡像異性体CCXLII-AとCCXLII-Bを、６０／４０ ヘキサン類／イソプロパノールの混合物を５０ml／分で使用する、５０×５００mm Chiralpak AD分取カラムへ複数回の注入によりキラル分取ＨＰＬＣで分離し、化合物CCXLI-A（αＤ＝−８．７°）及び化合物CCXLI-B（αＤ＝＋４．７°）を得た。
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン類（CCXLII、CCXLII-A及びCCXLII-B）の合成
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン類CCXLII、CCXLII-A及びCCXLII-Bを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドCCXLI、CCXLI-A及びCCXLI-Bそれぞれから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９７。
実施例４９
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−２イル−アクリル酸エチルエステル（CCXLIII）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−２イル−アクリル酸エチルエステルCCXLIIIを、６−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール及び３−ピリジン−２−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２イル−アクリルアミド（CCXLIV）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２イル−アクリルアミドCCXLIVを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−２イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順に従って得た。
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−２イル−プロピル］−メチル−アミン（CCXLV）の合成
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−２イル−プロピル］−メチル−アミンCCXLVを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２イル−アクリルアミドから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９８。
実施例５０
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２イル−プロピオンアミド（CCXLVI）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２イル−プロピオンアミドCCXLVIを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２イル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。粗生成物（収率９０％）を、６０／４０ ヘキサン／イソプロパノールの混合物を７ml／分で使用する、２０ｘ２５０mm Chiralpak AD分取カラムへ複数回の注入によりキラル分取ＨＰＬＣで精製して、鏡像異性体CCXLVI-A（αＤ＝−０．２６９°）及び鏡像異性体CCXLVI-B（αＤ＝＋０．２０９°）を得た。
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−２イル−プロピル］−メチル−アミン類（CCXLVII、CCXLVII-A及びCCXLVII-B）の合成
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−２イル−プロピル］−メチル−アミン類CCXLVII、CCXLVII-A及びCCXLVII-Bを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−２イル−プロピオンアミドCCXLVI、CCXLVI-A及びCCXLVI-Bのそれぞれ及びトリフルオロ酢酸から、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して、ビス−トリフルオロアセタートとして調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９８。
実施例５１
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３イル−アクリル酸エチルエステル（CCXLVIII）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３イル−アクリル酸エチルエステルを、６−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール及び３−ピリジン−３−イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（CCXLIX）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドCCXLIXを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３イル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順に従って得た。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド（CCL）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドCCLを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン（CCLI）の合成
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミンCCLIを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３イル−プロピオンアミド及びＴＦＡから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９８。
実施例５２
３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（CCLII）の合成
トルエン（２０ml）中の６−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（３．０ｇ、２４．８mmol）とカルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（９．５ｇ、２７．２mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルCCLIIを収率６３％（２．９５ｇ）で得た。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（CCLIII）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルCCLIIIを、６−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール及び３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルから、３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLVIIIの調製（実施例１４）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド（CCLIV）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−２イル）−アクリルアミドCCLIVを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順に従って得た。
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−２イル）−プロピオンアミド（CCXLV）の合成
３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−２イル）−プロピオンアミドCCXLVを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−２イル）−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（６−メチル−ピリジン−２イル）−プロピル］−メチル−アミン（CCXLVI）の合成
［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（６−メチル−ピリジン−２イル）−プロピル］−メチル−アミンCCXLVIを、３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−２イル）−プロピオンアミド及びＴＦＡから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して、ビス−トリフルオロアセタートとして調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝ＭＳ ３１１。
実施例５３
３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル（CCXLVII）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルCCXLVIIを、７−ブロモ−１Ｈ−インダゾールから、３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルLIIIの調製（実施例１３）に関する記載の手順を使用して調製した。
３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミド（CCXLVIII）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドCCXLVIIIを、３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−アクリル酸エチルエステルから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドXVIIIの調製（実施例４参照）に関する記載の手順に従って得た。
３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（CCXLIX）の合成
３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドCCXLIXを、３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−アクリルアミドから、３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドXIXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。
［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CCLX）の合成
［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCCLXを、３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド及びＴＦＡから、［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンXXの調製（実施例４）に関する記載の手順を使用して調製した。
［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル類（CCLXI、CCLXI-A及びCCLXI-B）の合成
ＤＣＭ（２０ml）中の［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミントリフルオロアセタートCCLX（２４３mg、０．６４mmol）の室温の溶液に、（ＢＯＣ）2Ｏ（１４０mg、０．６４１mmol）及びＴＥＡ（０．４８ml、１．２８mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＤＣＭ（３０ml）で希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、ラセミ体［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ter−ブチルエステルCCLXIを定量的収率で黄色の油状物として得た。鏡像異性体CCLXI-AとCCLXI-Bを、８０／２０ ヘキサン／イソプロパノールの混合物を１６ml／分で使用する、３０×２５０mm ID Chiralpak IA分取カラムに複数回の注入によりキラル分取ＨＰＬＣで分離し、化合物CCLXI-A（収率３７％）及び化合物CCLXI-B（４０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６６。
［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CCLXII-A）の調製
ＤＣＭ（５ml）中の［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸ter−ブチルエステルCCLXI-A（８７mg、０．２３８mmol）の室温の溶液に、ＴＦＡ（０．１８ml、２．３８mmol）をＮ2下で加えた。混合物を２０時間撹拌し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCCLXII-Aのトリフルオロアセタート塩を白色の泡状物（収率６９％）として得た。
［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（CCLXII-B）の合成
ＤＣＭ（５ml）中の［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸ter−ブチルエステルCCLXI-B（９３mg、０．２５５mmol）の室温の溶液に、ＴＦＡ（０．２０ml、２．５５mmol）を加えた。混合物を２０時間撹拌し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンCCLXII-Bのトリフルオロアセタート塩を白色の泡状物として得た（収率８５％）。
実施例５４
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（CCLXIV）の合成
ジクロロメタン（４０mL）中の１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドCCLXIII（２．００ｇ、１３．７７８mmol、１当量）の溶液に、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．１当量）を、続いて水（２０mL）中の水酸化ナトリウム溶液（１０．０当量）を室温で加えた。次にフェニルスルホニルクロリド（１．２当量）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０／８０〜３５／６５）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドCCLXIV ３．６７１ｇ（収率９３％）を白色の固体として得た。
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（CCLXV）の合成
トルエン（８０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドCCKXIV（３．６７１ｇ、１２．８６６mmol）とメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（５．３８ｇ、１６．０８２mmol）の混合物を、６８時間１１０℃に加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０／８０〜３５／６５）により精製し、３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸メチルエステルCCLXV ４．４７９ｇを、（Ｅ）及び（Ｚ）ジアステレオマーの混合物１０／１中に白色の固体として得た。
３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（CCLXVI）の合成
１，４−ジオキサンと水（６／１、４２mL）との混合物中の３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸メチルエステルCCLXV（４．４７９ｇ、１３．１２０mmol）、フェニルボロン酸（２．４０ｇ、１９．６８mmol）、ヒドロキシ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３２０mg、０．６５６mmol）及びトリエチルアミン（２．８mL、１９．６８mmol）の混合物を、１０５℃で１．５時間加熱した。更なるヒドロキシ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３２０mg、０．６５６mmol）を加え、得られた混合物を９０℃で更に１時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、生成物の１／１混合物：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル及び出発物質：３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸メチルエステルを得た。この粗残留物を再び同様の反応条件に２回付し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０／９０〜２０／８０）により精製した後、３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルCCLXVI ４．８１６ｇを得た。
２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エタノール（CCLXVII）の合成
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０M、５．９mL）の溶液を、上記で得た１０／１の混合物：テトラヒドロフラン（３０mL）中の３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルと３−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アクリル酸メチルエステルCCLXVI（１．６５４ｇ、３．９３５mmol）の溶液に０℃で滴下した。１時間撹拌した後、反応物をRochelle塩及び水を０℃でゆっくり加えることにより、クエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エタノールCCLXVII １．０６ｇ（収率６９％）を得た。
１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−インドール（CCLXVIII）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エタノールCCLXVII（１．０６ｇ、２．７０７mmol）、tert−ブチルジメチルクロロシラン（０．４５ｇ、２．９７８mmol）及びイミダゾール（２００mg、２．９７８mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０／９０）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−インドールCCLXVIIIを黄色の油状物として得た。
１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（CCLXIX）の合成
tert−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７M、３．４２mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−インドールCCLXVIII（８６５mg、１．７１mmol）とＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．５１mL、３．４２mmol）の混合物に−７８℃で加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２mL）中のフェニルイソシアナート（３００mg、２．５６５mmol）の溶液を−７８℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃で１．５時間、０℃で１．５時間撹拌した。次に反応物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えることによりクエンチした。得られた混合物を水及びジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０／９０〜２０／８０）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルCCLXIX ０．５６ｇ（収率６２％）を得た。
５−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（CCLXX）の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１．０M、１．６mL）の溶液を、ベンゼンスルホニル−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−フェニル−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（０．５６ｇ、１．０５５mmol）の溶液に加え、得られた混合物を数時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５／６５〜５０／５０）により精製して、５−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルCCLXX ２１８mg（収率７５％）を明黄色の泡状物として得た。
メタンスルホン酸２−（２−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エチルエステル（CCLXXI）の合成
テトラヒドロフラン（１０mL）中の５−（２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルCCLXX（２１８mg、０．７８９mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（７３mL、０．９４７mmol）、続いてトリエチルアミン（０．１６mL、１．１８３mmol）を０℃で加え、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で蒸発した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メタンスルホン酸２−（２−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エチルエステルCCLXXIの２４０mgを得た。
５−（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（CCLXXII）の合成
メタンスルホン酸２−（２−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エチルエステルCCLXXI（０．２４ｇ）とメチルアミン（ＥｔＯＨ中の３３％、１５mL）の溶液の混合物を２時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下で蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ＋ＮＨ4ＯＨ ６０／１０／１）、７０／３０〜５０／５０）により精製して、５−（２−メチルアミノ−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルCCLXXII ８０mgを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸（CCLXXIV）の合成
エタノール（３０mL）中の３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステルCCLXXIII（０．４８ｇ、１．６mmol）の溶液に、水（約５mL）、続いてペレット状の水酸化カリウム（約０．６ｇ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発し、有機溶媒を除去し、残留物を水（５０mL）及びジエチルエーテル（５０mL）で希釈した。得られた混合物を塩酸（１M）の水溶液を加えることにより酸性化し、ジエチルエーテル（５０mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸CCLXXIV ０．４２ｇ（収率９８％）を更に精製しないで黄色の固体として得た。
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（CCLXXV）の合成
tert−ブタノール（１０mL）中の３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオン酸CCLXXIV（０．４３ｇ、１．６mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｇ、１．８mmol）、続いてジフェニルホスホリルアジド（０．４９ｇ、１．８mmol）を窒素雰囲気下で加え。得られた混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下シロップになるまで蒸発した。この残留物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、クエン酸の水溶液（５％）、水、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液及びブライン（各溶液の約１０〜２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、明褐色のフィルムを得た。この粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜７５／２５）により精製して、［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルCCLXXVの０．１０ｇ（収率１９％）を無色のフィルムとして得た。
［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エチル］−メチル−アミンCCLXXVIの合成
水素化アルミニウムリチウム（５４mg、１．４mmol）を、テトラヒドロフラン（３mL）中の［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルCCLXXV（１００mg、０．３０mmol）の溶液に窒素雰囲気下で加え、得られた混合物を９５分間加熱還流した。反応混合物を室温に、次に０℃で冷却し、次に新たに破砕した硫酸ナトリウム十水和物（３ｇ）を滴下し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を明黄色の油状物に減圧下で蒸発した。この粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）１００／０〜２５／７５）により精製して、［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エチル］−メチル−アミンCCLXXVIを得た。ＭＳ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
処方
種々の経路による送達のための製剤は、下記の表に示されるように処方される。表中に使用されるとき「活性成分」又は「活性化合物」は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
成分を混合して、それぞれ約１００mgが入るカプセルに分配する；１カプセルは、総１日用量に当たるだろう。
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を用いて造粒する。次にこの処方を乾燥して、適切な打錠機で錠剤（約２０mgの活性化合物を含む）にする。
成分を混合することにより、経口投与用の懸濁剤を形成する。
活性成分を少量の注射用水に溶解する。次に撹拌しながら充分量の塩化ナトリウムを加えることによって、この溶液を等張性にする。溶液を注射用水の残りで分量にし、０．２ミクロン膜フィルターで濾過して、無菌条件下で包装する。
成分を蒸気浴上で一緒に融解して混合し、総重量２．５ｇが入る鋳型に注ぎ入れる。
水を除く全ての成分を合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に激しく撹拌しながら約６０℃の充分量の水を加えることにより、成分を乳化し、次に水を適量約１００ｇ加える。
鼻内スプレー処方
鼻内スプレー処方として、約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含む幾つかの水性懸濁剤を調製する。この処方は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含む。ｐＨを調整するために塩酸を加えてもよい。この鼻内スプレー処方は、典型的には１回の動作で約５０〜１００マイクロリットルの処方を送達する、鼻内スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
実施例５７
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒト・セロトニン・トランスポーター（ｈＳＥＲＴ）アンタゴニストのスクリーニング
本実施例のスクリーニングアッセイは、［3Ｈ］−シタロプラム（Citalopram）との競合によりｈＳＥＲＴトランスポーターでのリガンドの親和性を測定するために使用した。
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、発光を刺激するために放射性リガンドをビーズのシンチラントにごく近接させることにより機能する。このアッセイでは、受容体含有膜をＳＰＡビーズに前もって結合させ、このトランスポーターへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例した。未結合放射性リガンドは、シンチラントの近傍から遠い結果としてシグナルを発生させなかった（エネルギー移動の欠如）。
組換えｈＳＥＲＴを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumiら, Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高ブドウ糖）で維持培養して、３７℃で５％ ＣＯ2にしてインキュベートした。１〜２分間ＰＢＳを用いて培養フラスコから細胞を遊離させる。次に細胞を１０００ｇで５分間遠心分離して、ＰＢＳに再懸濁し、次いで膜調製に使用した。
５０mM ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて細胞膜を調製した。細胞膜は、単一立方体から調製した（全部で７．５×１０9細胞）。ポリトロン（Polytron）を用いて細胞をホモジェナイズした（４秒のバーストには中程度の設定）。次にこのホモジェネートを４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、続いて上清を除去及び廃棄して、ペレットを新鮮緩衝液で再懸濁した。２回目の遠心分離後、ペレットを再びホモジェナイズして、アッセイ中に求めた最終容量とした。典型的には、膜部分は、３mg/ml（w:v）にアリコートにして−８０℃で貯蔵した。
シンチレーション近接アッセイのＩＣ50／Ｋi測定には、５０mM トリス−ＨＣｌ及び３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を利用した。本発明の化合物は、連続希釈プロトコールを用いてベックマン（Beckman）のバイオメック（Biomek）２０００を介して１０mMから０．１nM ＦＡＣに希釈した（１０点曲線、全対数／半対数希釈）。次に試験化合物を移して（２０μl/ウェル）、［3Ｈ］−シタロプラム放射性リガンドを５０μl/ウェルで加えた。膜及びビーズを１０μg：０．７mgの比に調製し、１ウェル当たり０．７mg ＰＶＴ−ＷＧＡアマーシャム（Amersham）ビーズ（カタログ番号ＲＰＱ０２８２Ｖ）を加えた。１３０μlの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに加えた。この混合物を室温で１時間静置して、次に、一般的なシンチレーション近接アッセイ計数プロトコール設定［エネルギー範囲：低、効率モード：標準、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、計数時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、消光インジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップ（Platemap）ブランク減算：なし、クロストークリダクション：オフ］のパッカード（Packard）のトップカウント（TopCount）ＬＣＳで計数を行った。
阻害％は、各試験化合物について算出した［（最大濃度での１分当たりの化合物のカウント（ＣＰＭ）−非特異ＣＰＭ）／全ＣＰＭ × １００］。５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ50）は、下記式：
［式中、ｍａｘ＝全結合、ｍｉｎ＝非特異結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）、そしてｎ＝ヒル（Hill）の傾きである］を用いるアクティビティー・ベース（Activity Base）／ＸＬフィットにより、反復性の非線形曲線当てはめ法を用いて求めた。各化合物の阻害解離定数（Ｋi）は、チェン・プルソフ（Cheng-Prusoff）の方法により求めて、次にＫiの負の対数（ｐＫi）に変換した。
上記手順を用いて、本発明の化合物は、ヒト・セロトニン・トランスポーターに対する親和性を有することが見い出された。例えば、６−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルは、上記アッセイを用いると、およそ９．４のＩＣ50を示した。
実施例５８
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒト・ノルエピネフリン・トランスポーター（ｈＮＥＴ）で活性な化合物のスクリーニング
本アッセイは、［3Ｈ］−ニソキセチン（Nisoxetine）との競合によりｈＮＥＴトランスポーターに対するリガンドの親和性を測定するために使用した。上記実施例のｈＳＥＲＴアッセイと同様に、受容体含有膜をＳＰＡビーズに前もって結合させ、トランスポーターへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、未結合放射性リガンドは、シグナルを発生させなかった。
組換えｈＮＥＴを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞（クローン：ＨＥＫ−ｈＮＥＴ＃２）（Tatsumiら, Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高ブドウ糖）で維持培養して、３７℃で５％ ＣＯ2にしてインキュベートした。１〜２分間ＰＢＳを用いて培養フラスコから細胞を遊離させた。次に細胞を１０００ｇで５分間遠心分離して、ＰＢＳに再懸濁し、次いで膜調製に使用した。
５０mM ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて細胞膜を調製した。細胞膜は、単一立方体から調製した（全部で７．５×１０9細胞）。ポリトロンを用いて細胞をホモジェナイズした（４秒のバーストには中程度の設定）。次にこのホモジェネートを４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、続いて上清を除去及び廃棄して、ペレットを新鮮緩衝液で再懸濁した。２回目の遠心分離後、ペレットを再びホモジェナイズして、アッセイ中に求めた最終容量とした。典型的には、膜部分は、３〜６mg/ml（w:v）にアリコートにして−８０℃で貯蔵した。
シンチレーション近接アッセイのＩＣ50／Ｋi測定には、［3Ｈ］−ニソキセチン放射性リガンド（アマーシャム、カタログ番号ＴＲＫ９４２又はパーキン・エルマー（Perkin Elmer）カタログ番号ＮＥＴ１０８４、比活性：７０〜８７Ci/mmol、原液濃度：１．２２ｅ−５Ｍ、最終濃度：８．２５ｅ−９Ｍ）、及び５０mM トリス−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を利用した。本発明の化合物は、連続希釈プロトコールを用いてベックマンのバイオメック２０００を介して１０mMから０．１nM ＦＡＣに希釈した（１０点曲線、全対数／半対数希釈）。次に試験化合物を移して（２０μl/ウェル）、放射性リガンドを５０μl/ウェルで加えた。膜及びビーズを１０μg：０．７mgの比に調製し、１ウェル当たり０．７mg ＰＶＴ−ＷＧＡアマーシャムビーズ（カタログ番号ＲＰＱ０２８２Ｖ）を加えた。１３０μlの膜：ビーズ混合物をアッセイプレートに加えた。この混合物を室温で１時間静置して、次に、一般的なＳＰＡ計数プロトコール設定［エネルギー範囲：低、効率モード：標準、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、計数時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、消光インジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストークリダクション：オフ］のパッカードのトップカウントＬＣＳで計数を行った。
阻害％は、各試験化合物について算出した［（最大濃度での化合物のＣＰＭ−非特異ＣＰＭ）／全ＣＰＭ × １００］。５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ50）は、下記式：
［式中、ｍａｘ＝全結合、ｍｉｎ＝非特異結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）、そしてｎ＝ヒルの傾きである］を用いるアクティビティー・ベース／ＸＬフィットにより、反復性の非線形曲線当てはめ法を用いて求めた。各化合物の阻害解離定数（Ｋi）は、チェン・プルソフの方法により求めて、次にＫiの負の対数（ｐＫi）に変換した。
上記手順を用いて、本発明の化合物は、ヒト・ノルエピネフリン・トランスポーターに対する親和性を有することが見い出された。例えば、３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンは、上記アッセイを用いると、およそ９．０のＩＣ50を示した。
実施例５９
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒト・ドーパミン・トランスポーターで活性な化合物のスクリーニング
本アッセイは、［3Ｈ］−バノキセリン（Vanoxerine）との競合によりドーパミン・トランスポーターに対するリガンドの親和性を測定するために使用した。
組換えｈＤＡＴを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumiら, Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を培地（１０％ ＦＢＳ、３００μg/ml Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ高ブドウ糖）で維持培養して、３７℃で５％ ＣＯ2にしてインキュベートした。実験に先立ち、１ウェル当たりおよそ３０，０００細胞を白い不透明のセル・タック（Cell-Tak）をコーティングした９６ウェルプレートに播くことにより、細胞を４時間平板培養した。余分な緩衝液は、ＥＬｘ４０５プレート洗浄機を用いて細胞プレートから吸引した。
シンチレーション近接アッセイのＩＣ50／Ｋi測定には、［3Ｈ］−バノキセリン（ＧＢＲ１２９０９）放射性リガンド（比活性：およそ５９Ci/mmol、原液濃度：４００nM）、及び５０mM トリス−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を利用した。本発明の化合物は、１０点希釈プロトコールを用いてベックマンのバイオメック２０００を介して１０mMから０．１nM ＦＡＣに希釈した（１０点曲線、全対数／半対数希釈）。この混合物を室温で３０分間静置して、次に、一般的なＳＰＡ計数プロトコール設定［計数時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、消光インジケーター：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストークリダクション：オフ］のパッカードのトップカウントＬＣＳで計数を行った。
阻害％は、各試験化合物について算出した［（最大濃度での化合物のＣＰＭ−非特異ＣＰＭ）／全ＣＰＭ × １００］。５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ50）は、下記式：
［式中、ｍａｘ＝全結合、ｍｉｎ＝非特異結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）、そしてｎ＝ヒルの傾きである］を用いるアクティビティー・ベース／ＸＬフィットにより、反復性の非線形曲線当てはめ法を用いて求めた。各化合物の阻害解離定数（Ｋi）は、チェン・プルソフの方法により求めて、次にＫiの負の対数（ｐＫi）に変換した。
上記手順を用いて、本発明の化合物は、ヒト・ドーパミン・トランスポーターに対する親和性を有することが見い出された。例えば、３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンは、上記アッセイを用いると、およそ７．０のＩＣ50を示した。
本発明は、その具体的な実施態様を参照して記述されているが、本発明の本質及び範囲を逸することなく、種々の変更を加えることができ、均等物に置き換えることができることは、当業者であれば当然理解するはずである。更には、特定の状況、材料、組成物、製造法、製造工程を、本発明の目的とする本質及び範囲に適合させるために、多くの改変を加えることができる。このような全ての改変は、本明細書に添付される請求の範囲内に含まれるものとする。

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）：

    で示される化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩［式中、
    ｐは、０、１又は２であり；
    Ｙは、Ｎ又はＣＲeであり；
    Ａｒは、
    （ａ）それぞれ場合により置換されている、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、及びインドール−７−イルから選択されるインドリル；
    （ｂ）それぞれ場合により置換されている、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、及びインダゾール−７−イルから選択されるインダゾリル；
    （ｃ）それぞれ場合により置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル、及びピロロ［２，３−ｂ］ピリド−７−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジル；
    （ｄ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾイミダゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−６−イル、及びベンゾイミダゾール−７−イルから選択されるベンゾイミダゾリル；
    （ｅ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、及びベンゾフラン−７−イルから選択されるベンゾフラニル；
    （ｆ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾチオフェン−４−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、ベンゾチオフェン−６−イル、及びベンゾチオフェン−７−イルから選択されるベンゾチオフェニル；
    （ｇ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾオキサゾール−６−イル、及びベンゾオキサゾール−７−イルから選択されるベンゾオキサゾリル；又は
    （ｈ）それぞれ場合により置換されている、ベンゾチアゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、及びベンゾチアゾール−７−イルから選択されるベンゾチアゾリル；
    （ｉ）ベンゾイソオキサゾール−４−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、ベンゾイソオキサゾール−６−イル及びベンゾイソオキサゾール−７−イルから選択されるベンゾイソオキサゾリル；
    （ｊ）ベンゾイソチアゾール−４−イル、ベンゾイソチアゾール−５−イル、ベンゾイソチアゾール−６−イル及びベンゾイソチアゾール−７−イルから選択されるベンゾイソチアゾリル；
    （ｋ）インドリン−４−イル、インドリン−５−イル、インドリン−６−イル及びインドリン−７−イルから選択されるインドリニル；又は
    （ｌ）１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−４−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−６−イル及び１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−７−イルから選択される１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニルであり；
    Ｒ1は、
    （ａ）それぞれ場合により置換されている、フェニル及びナフチルから選択されるアリール；又は
    （ｂ）それぞれ場合により置換されている、インドリル、インダゾリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル又はベンゾオキサジニルから選択されるヘテロアリール；
    （ｃ）場合により置換されているアリールアルキル；
    （ｄ）場合により置換されているヘテロアリールアルキル；
    （ｅ）シクロアルキル；
    （ｆ）シクロアルキルメチル；又は
    （ｇ）分岐アルキルであり；
    Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、
    （ａ）水素；
    （ｂ）アルキル；
    （ｃ）ヒドロキシアルキル；
    （ｄ）アルコキシアルキル；
    （ｅ）ベンジルであるか；又は
    （ｆ）Ｒ2及びＲ3は、これらが結合している窒素と一緒に、場合により置換されている４〜７員環（これは、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく；
    Ｒaは、水素；フルオロ；又はアルキルであり；
    Ｒbは、水素；アルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；フルオロ；又はヒドロキシアルキルであるか；あるいは
    Ｒ2及びＲ3の一方は、Ｒa及びＲbの一方及びこれらが結合している原子と一緒に、５員又は６員環（これは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく；
    Ｒc及びＲdは、それぞれ独立に、水素；又はアルキルであるか；あるいは
    Ｒc及びＲdは一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝ＮＲf（ここで、Ｒfは、水素、アルキル、又は−ＯＲg（ここで、Ｒgは、水素又はアルキルである）である）を形成するか；あるいは
    Ｒ2及びＲ3の一方は、Ｒc及びＲdの一方及びこれらが結合している原子と一緒に、４〜６員環（これは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む）を形成してもよく；そして
    Ｒeは、水素又はアルキルである］。
  2. Ａｒが、
    （ａ）それぞれ場合により置換されている、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、及びインドール−７−イルから選択されるインドリル；
    （ｂ）それぞれ場合により置換されている、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、及びインダゾール−７−イルから選択されるインダゾリル；又は
    （ｃ）それぞれ場合により置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−４−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル、及びピロロ［２，３−ｂ］ピリド−７−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジルである、請求項１記載の化合物。
  3. ｐが、１である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ1が、それぞれが、場合により置換されている、フェニル、インドリル、又はピリジニルである、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ2及びＲ3のそれぞれが、独立に水素又はアルキルである、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒa及びＲbが、水素である、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒc及びＲdが、一緒に＝Ｏを形成するか、又はＲc及びＲdが、水素である、請求項１記載の化合物。
  8. Ｙが、ＣＨである、請求項１記載の化合物。
  9. 式（II）：

    で示される、請求項１記載の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその塩［式中、
    Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；そして
    Ａｒ、Ｙ及びＲ1は、請求項１と同義である］。
  10. Ｒ1が、それぞれが、場合により置換されている、フェニル、インドリル、又はピリジニルである、請求項７記載の化合物。
  11. Ａｒが、それぞれが、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）rＲf及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh（ここで、ｒは、０〜２の整数であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に、水素又はアルキルである）よりなる群から独立に選択される、１個、２個又は３個の置換基で場合により置換されている、インドール−４−イル；インドール−５−イル；インドール−６−イル；インドール−７−イル；インダゾール−４−イル；インダゾール−５−イル；インダゾール−６−イル；インダゾール−７−イル；ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−４−イル；ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル；ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル；又はピロロ［２，３−ｂ］ピリド−７−イルである、請求項９記載の化合物。
  12. Ａｒが、それぞれが、場合により置換されている、インドール−４−イル；インドール−５−イル；インドール−６−イル；又はインドール−７−イルである、請求項１１記載の化合物。
  13. Ａｒが、それぞれ場合により置換されている、インドール−５−イル又はインドール−６−イルである、請求項１２記載の化合物。
  14. Ａｒが、それぞれ場合により置換されている、インダゾール−４−イル；インダゾール−５−イル；インダゾール−６−イル；又はインダゾール−７−イルである、請求項１１記載の化合物。
  15. Ａｒが、それぞれ場合により置換されている、インダゾール−５−イル又はインダゾール−６−イルである、請求項１４記載の化合物。
  16. Ａｒが、それぞれ場合により置換されている、ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−４−イル；ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イル；ピロロ［２，３−ｂ］ピリド−６−イル；又はピロロ［２，３−ｂ］ピリド−７−イルである、請求項１１記載の化合物。
  17. Ａｒが、場合により置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリド−５−イルである、請求項１６記載の化合物。
  18. Ｙが、ＣＨである、請求項９記載の化合物。
  19. 式（III）：

    ［式中、
    ｍは、０〜３の整数であり；
    Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立に、水素；アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）rＲf；及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh（ここで、ｒは、０〜２の整数であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に、水素又はアルキルである）であり；
    各Ｒ6は、独立に、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）rＲf；及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh（ここで、ｒは、０〜２の整数であり、そしてＲf、Ｒg、及びＲhのそれぞれは、独立に、水素又はアルキルである）であり；そして
    Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義である］で示される、請求項９記載の化合物。
  20. Ｒ1が、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリジニルである、請求項１９記載の化合物。
  21. Ｒ2及びＲ3の一方が、水素であり、かつもう一方が、アルキルである、請求項１９記載の化合物。
  22. ｍが、０、１又は２であり、そしてＲ6が、ハロ、アルキル、アルコキシ又はシアノである、請求項１９記載の化合物。
  23. Ｒ4及びＲ5が、水素である、請求項１９記載の化合物。
  24. 式（IV）：

    ［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１９と同義である］で示される、請求項１９記載の化合物。
  25. 式（Ｖ）：

    ［式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、請求項１９と同義である］で示される、請求項１９記載の化合物。
  26. Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ′−メチル−Ｎ−フェニル−エタン−１，２−ジアミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン塩酸塩；
    ３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    Ｎ−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
    メチル−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン；
    Ｎ−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
    メチル−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン；
    ５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ４−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン−塩酸塩；
    メチル−［３−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン；
    ３−（３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ７−フルオロ−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ７−クロロ−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
    ６−（３−メチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピルアミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ６−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ［３−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ６−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
    ［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン塩酸塩；
    ［３−（３−クロロ−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（４−クロロ−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−プロピル］−メチル−アミン塩酸塩；
    ６−メトキシ−４−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｒ）−３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｒ）−３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｓ）−３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｓ）−３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン塩酸塩；
    ［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    メチル−［３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン；
    ［３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｓ）−３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｒ）−３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン−トリフルオロアセタート；
    ［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｒ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｒ）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［（Ｓ）−３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ５−（３−アミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    メチル−［（Ｓ）−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピル］−アミン；
    メチル−［（Ｒ）−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピル］−アミン；
    メチル−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン−塩酸塩；
    ５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
    ［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    メチル−［３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン；
    ［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    メチル−［３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（Ｒ）−フェニル−プロピル］−アミン；
    ［３−（３−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（３−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（３−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（Ｓ）−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（Ｒ）−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（Ｒ）−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    メチル−［３−フェニル−３−（７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−プロピル］−アミン；
    ［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ４−メトキシ−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド；
    ５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド；
    ５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド；
    ［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ７−メトキシ−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ７−フルオロ−５−（３−メチルアミノ−１−（Ｒ）−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
    ５−（３−アミノ−１−フェニル−プロピル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
    ７−フルオロ−５−（３−メチルアミノ−１−（Ｓ）−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ７−クロロ−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
    ［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ナフタレン−２−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ３−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ３−［１−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチルアミノ−プロピル］−ベンゾニトリル；
    ［３，３−ビス−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノリン−６−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−フェニル−プロピル］−ジメチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−プロピル］−エチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ナフタレン−１−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３，３−ビス−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ３，３−ビス−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピルアミン；
    ３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノリン−６−イル−プロピルアミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ５−［１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチルアミノ−プロピル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノキサリン−６−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ７−クロロ−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ７−フルオロ−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ５−（３−アミノ−１−フェニル−プロピル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ７−フルオロ−１−メチル−５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
    ５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ５−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノリン−２−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノリン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−チアゾール−２−イル−プロピル］−メチル−アミン；
    ［３−ベンゾチアゾール−２−イル−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
    （３−ベンゾフラン−５−イル−３−フェニル−プロピル）−メチル−アミン；
    （３−ベンゾフラン−５−イル−３−フェニル−プロピル）−メチル−アミン；
    （３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−フェニル−プロピル）−メチル−アミン；
    メチル−［３−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（Ｓ）−フェニル−プロピル］−アミン；及び
    ［２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニル−エチル］−メチル−アミン
    よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  27. 式（Ｃ）の化合物の製造方法であって、式（Ａ）：

    で示されるヘテロアリール化合物を、式（Ｂ）：

    で示されるビニル化合物と、カップリング触媒の存在下でカップリングさせることにより、式（Ｃ）：

    ［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＨ又はＮであり、Ｒ”は、−ＣＮ又は−ＣＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、アルキルである）であり、そしてｍ、Ｒ5及びＲ6は、請求項１と同義である］で示されるアクリル酸ビアリール化合物を得ることを特徴とする方法。
  28. 式（Ｄ）の化合物の製造方法であって、請求項２７記載のアクリル酸ビアリール化合物（Ｃ）（ここで、Ｒ”は、ＣＮである）を還元することにより、式（Ｄ）：

    ［式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ5、Ｒ6及びｍは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ることを特徴とする方法。
  29. 式（Ｅ）の化合物の製造方法であって、請求項２８記載の式（Ｄ）の化合物を、式（Ｅ）：

    ［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、請求項１と同義である］で示されるＮ−アルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキル化合物に変換することを特徴とする方法。
  30. 式（Ｆ）の化合物の製造方法であって、請求項２７記載のアクリル酸ビアリール化合物（Ｃ）［ここで、Ｒ”は、−ＣＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、アルキルである）である］を、式：ＨＮＲ1Ｒ2のアミン化合物と反応させることにより、式（Ｆ）：

    ［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ることを特徴とする方法。
  31. 式（Ｇ）の化合物の製造方法であって、請求項２７記載のアクリル酸ビアリール化合物（Ｃ）［ここで、Ｒ”は、−ＣＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、アルキルである）である］の非芳香族性二重結合を選択的に還元することにより、式（Ｇ）：

    ［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ”、Ｒ5及びＲ6は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ることを特徴とする方法。
  32. 式（Ｈ）の化合物の製造方法であって、請求項３１記載の式（Ｇ）の化合物を、式：ＨＮＲ1Ｒ2のアミン化合物と反応させることにより、式（Ｈ）：

    ［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ることを特徴とする方法。
  33. 請求項３０記載の式（Ｅ）の化合物の製造方法であって、請求項３１記載の式（Ｇ）のアミド化合物のカルボニル基を還元することにより、式（Ｅ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
  34. 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、請求項３１記載の式（Ｇ）の化合物を還元剤で還元し、そして場合により酸化することにより、式（Ｉ）：

    ［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、Ｒ5及びＲ6は、請求項１と同義である］で示されるアルデヒド化合物を得、そして場合により、還元剤の存在下で式：ＨＮＲ1Ｒ2のアミン化合物による化合物（Ｉ）の還元的アミノ化を実施することにより、請求項２９記載の式（Ｅ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
  35. 請求項１記載の化合物及び薬剤学的に許容しうる担体を含むことを特徴とする薬剤組成物。
  36. セロトニン若しくはノルエピネフリン神経伝達、又はその組合せが介在する、鬱病、不安、又はその組合せを治療するのに有用な医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の使用。
  37. 本明細書に前記の発明。
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