CN101316818B - 3-氨基-1-芳基丙基吲哚类和氮杂取代的吲哚类 - Google Patents

3-氨基-1-芳基丙基吲哚类和氮杂取代的吲哚类 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，在式(I)中p、Ar、R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如文中所定义。还提供了药物组合物、使用方法和制备所述化合物的方法。

Description

3-氨基-1-芳基丙基吲哚类和氮杂取代的吲哚类
本发明涉及下面的式I 3-氨基-1-芳基丙基取代的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、它们在制备用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病的药物中的用途：
其中：
p为0、1或2；
Y为N或CRe；
Ar为：
(a)任选取代的选自吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基和吲哚-7-基的吲哚基；
(b)任选取代的选自吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基和吲唑-7-基的吲唑基；
(c)任选取代的选自吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基和吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基的吡咯并[2，3-b]吡啶基；
(d)任选取代的选自苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基和苯并咪唑-7-基的苯并咪唑基；
(e)任选取代的选自苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基和苯并呋喃-7-基的苯并呋喃基；
(f)任选取代的选自苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6- 基和苯并噻吩-7-基的苯并噻吩基；
(g)任选取代的选自苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基和苯并噁唑-7-基的苯并噁唑基；或
(h)任选取代的选自苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基和苯并噻唑-7-基的苯并噻唑基；
(i)选自苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、苯并异噁唑-6-基和苯并异噁唑-7-基的苯并异噁唑基；
(j)选自苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、苯并异噻唑-6-基和苯并异噻唑-7-基的苯并异噻唑基；
(k)选自二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-5-基、二氢吲哚-6-基和二氢吲哚-7-基的二氢吲哚基；或
(l)选自1，3-二氢-吲哚-2-酮-4-基、1，3-二氢-吲哚-2-酮-5-基、1，3-二氢-吲哚-2-酮-6-基和1，3-二氢-吲哚-2-酮-7-基的1，3-二氢-吲哚-2-酮基；
R1为：
(a)任选取代的选自苯基和萘基的芳基；或
(b)任选取代的选自吲哚基、吲唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并噁嗪基的杂芳基；
(c)任选取代的芳基烷基；
(d)任选取代的杂芳基烷基；
(e)环烷基；
(f)环烷基甲基；或
(g)支链烷基；
R2和R3各自独立地为：
(a)氢；
(b)烷基；
(c)羟基烷基；
(d)烷氧基烷基；
(e)苄基；或
(f)R2和R3可以与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至7元环，该环任选包含选自N、O和S的另外的杂原子；
Ra为：
氢；
氟；或
烷基；
Rb为：
氢；
烷基；
羟基；
烷氧基；
氟；或
羟基烷基；
或R2和R3之一与Ra和Rb之一以及它们所连接的原子可以一起形成五或六元环，该环任选包含选自O、N和S的另外的杂原子；
Rc和Rd各自独立地为：
氢；或
烷基；
或Rc和Rd一起形成＝O、＝S或＝NRf，其中Rf为氢、烷基、或
-ORg，其中Rg为氢或烷基；
或R2和R3之一与Rc和Rd之一以及它们所连接的原子可以一起形成四至六元环，该环任选包含选自O、N和S的另外的杂原子；且
Re为氢或烷基。
本发明还提供了药物组合物、其使用方法以及制备上述化合物的方法。
早就表明单胺缺乏与抑郁、焦虑和其它病症有关(见，例如：Charney等人，J.Clin.Psychiatry(1998)59，1-14；Delgado等人，J.Clin.Psychiatry(2000)67，7-11；Resser等人，Depress.Anxiety(2000)12(增刊1)2-19；和Hirschfeld等人，J.Clin.Psychiatry(2000)61，4-6。具体地讲，血清素(5-羟色胺)和去甲肾上腺素被看作是在情绪调节中起重要作用的关键的调节性神经递质。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑已经被用来治疗抑郁症(Masand等人，Harv.Rev.Psychiatry(1999)7，69-84)。已经用去甲肾上腺素再摄取抑制剂如瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明和去甲替林来有效地治疗抑郁、注意力缺陷和多动症(Scates等人，Ann.Pharmacother.(2000)34，1302-1312；Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)340，249-258)。
已经证实，与仅增强血清素或去甲肾上腺素的神经传递相比，在抑郁和焦虑症的药物治疗中同时增强血清素和去甲肾上腺素的神经传递具有协同作用(Thase等人，Br.J.Psychiatry(2001)178，234，241；Tran等人，J.Clin.Psychopharmacology(2003)23，78-86)。目前正在研制用于治疗抑郁和焦虑症的血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂，如度洛西汀、米那普仑和文拉法辛(Mallinckrodt等人，J.Clin.Psychiatry(2003)5(1)19-28；Bymaster等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4)531-543)。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可有效治疗精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、强迫行为、注意力缺陷病症、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍(如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”)、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可以治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、头部损伤和出血所导致的神经学损伤有关的情况。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可治疗尿道的病症和疾病状态，并且还可以用于治疗疼痛和炎症。
最近，抑制去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的再摄取的“三重吸收”抑制剂(“广谱抗抑郁药”)已被认为可用于治疗抑郁和其它CNS适应征(Beer等人，J.Clinical Pharmacology(2004)44：1360-1367；Skolnick等人，Eur J Pharmacol.(2003)2月14日；461(2-3)：99-104)。
因此，需要可有效作为血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂；和/或血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双重再摄取抑制剂；或者去甲肾上腺素、血清素和/或多巴胺三重摄取抑制剂的化合物、以及其制备方法和使用该类化合物来治疗抑郁、焦虑、泌尿生殖器病症和其它病症。本发明满足了这些需要。
除非特别说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)所用的下面的术语具有下面所给出的定义。必需注意的是，除非清楚地进行了说明，否则用于本说明书和所附权利要求中时，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物。
“激动剂”指的是增强另一种化合物或受体部位的活性的化合物。
“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。“低级烷基”指的是1至6个碳原子的烷基基团，即C1-C6烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。“支链烷基”指的是异丙基、异丁基、叔丁基，
“亚烷基”指的是1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”指的是式-R′-R″基团，其中R′是亚烷基，且R″是本文所定义的烷氧基。示例性的烷氧基烷基例如包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”指的是式-R′-R″基团，其中R′是氧代，且R″是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”指的是式-R′-R″基团，其中R′是-SO2-，且R″是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”指的是式Ra-SO2-Rb-基团，其中Ra是烷基，且Rb是本文所定义的亚烷基。示例性的烷基磺酰基烷基包括例如3-甲磺酰基丙基、2-甲磺酰基乙基、2-甲磺酰基丙基等。
“拮抗剂”指的是减弱或阻止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。
“芳基”指的是由单-、二-或三环芳环组成的单价环状芳族烃基团。芳基可以如本文所定义的那样任选地被取代。芳基基团的实例包括但不限于任选取代的：苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“芳氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的芳基基团。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基基团且Rb是本文所定义的芳基基团；例如，苯基烷基如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的芳烷基基团。
“氮杂吲哚”指式 
Figure S2006800447057D00061
基团，其中X1、X2、X3和X4中的任意一个或两个为N(氮杂)，并且其它为碳。“氮杂吲哚”可以在位置1、2和3，或者不为氮的4至7位的任意位置处如本文对杂芳基所定义那样任选地被取代。因此“氮杂吲哚”包括：其中X2和X4为N的上式的“吡咯并嘧啶”；其中X1和X3为N的上式的“吡咯并嘧啶”；其中X1和X4为N的 上式的“吡咯并吡嗪”；其中X1为N的上式的“吡咯并吡啶”；其中X2 为N的上式的“吡咯并吡啶”；其中X3为N的上式的“吡咯并吡啶”；和其中X4为N的上式的“吡咯并吡啶”。
“氰基烷基”指的是式-R′-R″基团，其中R′是本文所定义的亚烷基且R″是氰基或腈。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团。除非特别说明，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
可以互换使用的“环烷基氧基”和“环烷氧基”指的是式-OR基团，其中R为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“环烷基烷基”指的是式-R′-R″基团，其中R′是亚烷基且R″是本文所定义的环烷基。
可以互换使用的“环烷基烷基氧基”和“环烷基烷氧基”指的是式-OR基团，其中R为如本文所定义的环烷基烷基。示例性的环烷基烷基氧基包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等。
“杂烷基”指的是其中一、二或三个氢原子被独立地选自-ORa、-NRbRc 和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基所替换的本文所定义的烷基基团，包括支链C4-C7-烷基，应当清楚的是该杂烷基的连接点是通过碳原子来进行连接的，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc相互独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd 是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。典型的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、 氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环、二环或三环基团，其含有至少一个包含一、二或三个选自N、O或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基的连接点应当位于芳环上。杂芳基环可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂芳基基团的实例包括但不限于任选取代的：咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂 
Figure S2006800447057D00081
基、二氮杂 
Figure S2006800447057D00082
基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
可以互换使用的“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”指的是-RaRb基团，其中Ra为亚烷基基团，且Rb为如文中所定义的杂芳基基团。
可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”指氟、氯、溴或碘取代基。
“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
“羟基烷基”指的是杂烷基的子集，并且特别是指被一个或多个，优选一、二或三个羟基基团取代的本文所定义的烷基基团，前提是同一碳原子不能携带一个以上的羟基。典型的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3- 二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“杂环氨基”指的是其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”指的是由一至三个环组成的包含一、二、三或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和基团。所述杂环基可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂环基基团的实例包括但不限于任选取代的：哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂 
Figure S2006800447057D00091
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”(包括吲哚基如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基、2，3-二氢吲哚基如2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基、吲唑基如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基、苯并呋喃基如苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基、苯并噻吩基如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和喹啉基_)或“杂环基”联用时，“任选取代的”指的是任选地独立地被一至四个取代基，优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、杂烷基、氨基、酰基氨基、单．烷基氨基、二-烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、烷基磺酰氧基、任选取代的噻吩基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡啶基、吗啉代羰基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh、-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh、-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh、-(CH2)q-SO2-NRgRh、-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri、-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg，其中 q是0或1，r选自0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，且各Ri 独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
“离去基团”指的是具有合成有机化学中与其有关的常规含义的基团，即，在取代反应条件下可以被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)和噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”指的是与靶点相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”指的是随后所描述的事件或情形可能发生但不一定发生，并且该描述包括所说事件或情形发生的情况和不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”指的是任何疾病、情况、症状、病症或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在所述的与其相关的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非进行了相反的说明，否则在本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。
“药学上可接受的”指的是可用于制备药物组合物的物质，其通常是安全、无毒的并且在生物学或其它方面没有不利影响，并且包括对于兽医以及人药用而言是可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”指的是如本文所定义的药学上可接受的并且具有母体化合物的所期药理学活性的盐。所述的盐包括：
与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加 成盐；或
当在所述母体化合物中存在酸性质子时，酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替所形成的盐；或者与有机碱或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基三丁醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当清楚的是，在提及药学上可接受的盐时还包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型)。
在文中可以互换使用的术语“前药”和“前体药物”指的是当该类前体药物被给药于哺乳动物个体时能在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物是通过以可以在体内被裂解从而释放所述母体化合物的方式对式I化合物中所存在的一个或多个官能团进行修饰来进行制备的。前体药物包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基被键合到可以在体内裂解从而分别产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团上的式I化合物。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中羟基官能团的酯类(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如，N，N-二甲基氨基羰基)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希(Mannich)碱、希夫(Schiff)碱和烯胺酮类；式I化合物中酮和醛官能团的肟类、缩醛类、缩酮类和烯醇酯类等，见Bundegaard，H.“前体药物的设计(Design of Prodrugs)”1-92页，Elsevier，纽约-牛津大学(1985)等。
“保护基团”或“保护基”指的是在合成化学的常规含义中，可以选择性阻断多官能团化合物的一个反应部位从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择性进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性的氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在文中可以互换使用，并且指的是那些在合成过程中旨在保护氮原子不发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包 括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道怎样选择易于除去并且能经受住随后的反应的基团。
“溶剂合物”指的是包含化学计量量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比溶剂分子从而形成溶剂合物的倾向。如果所述溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当所述溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所述物质的组合形成的，其中所述水保留其H2O的分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。
“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人类；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
与血清素和去甲肾上腺素神经传递有关的“疾病状态”包括抑郁和焦虑症，以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿耳茨海默氏病、注意力缺陷病症如ADHD、强迫行为、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍(如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”)、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，和治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、头部损伤、出血所导致的神经学损伤有关的情况，以及尿道的病症和疾病状态。
文中所用的“抑郁”包括但不限于重症抑郁、长期抑郁、精神抑郁症、特征为悲伤、失望、气馁、“沮丧(blues)”、忧郁、自尊心低、内疚和自责、不与人接触和躯体症状如进食和睡眠障碍的的抑郁心境的精神状态。
文中所用的“焦虑”包括但不限于与对虚构的、想象的或夸大的危险或危害预期的精神生理学响应有关的令人不愉快或不受欢迎的情感状态以及身体并发情况如心律增加、呼吸速率改变、出汗、震颤、虚弱和疲劳、感到危险就要来临、无力、忧惧和紧张。
可以与“尿道的症状”互换使用的“尿道的病症”或“尿路病”指的是尿道中的病理学变化。尿道病症的实例包括但不限于压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自发性膀胱超敏反应等。
可以与“尿道的症状”互换使用的“与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”指的是尿道中的病理学变化、或膀胱平滑肌机能障碍或其神经支配造成的病态的尿储存或排空。尿道的症状包括但不限于膀胱活动过度(也被称为逼肌活动过度)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆超敏反应。
“膀胱活动过度”或“逼肌活动过度”包括但不限于表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定的膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼肌不稳定性等的症状学变化。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、低流速、排尿开始困难、尿急、耻骨弓上疼痛等。
“出口机能不全”包括但不限于尿道运动过强、内因性括约肌缺损、混合型失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆超敏反应”包括但不限于骨盆疼痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、膀胱活动过度等。
“疼痛”指的是由特定的神经末梢刺激所产生的或多或少的定位的不适、痛苦或剧痛感。有许多类型的疼痛，包括但不限于闪痛、幻肢痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、复杂的区域性疼痛、神经痛、神经病变等(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第28版，W.B.Saunders Company，费城，PA)。治疗疼痛的目标是降低被治疗个体所感受到的疼痛的严重程度。
“神经性疼痛”指的是由外周神经系统中的机能障碍和/或病理性变化以及非炎性损害所造成的疼痛。神经性疼痛的实例包括但不限于热或机械 痛觉过敏、热或机械异常性疼痛、糖尿病性疼痛、压迫性(entrapment)疼痛等。
“治疗有效量”指的是当被给药于个体来治疗疾病状态时足以对所述疾病状态发挥该类治疗作用的化合物的量。所述“治疗有效量”将随着所用的化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断以及其它因素来进行变化。
在提及变量时所用的术语“如上文所定义”以及“如本文所定义”包括该变量的广义定义以及优选的定义、更优选的定义及最优选的定义，如果有的话。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防所述疾病状态，即，使得可能出现所述疾病状态或者倾向于出现所述疾病状态但当时仍然还没有经历或表现出所述疾病状态的症状的个体不产生该疾病状态的临床症状。
(ii)抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症状的形成，或
(iii)缓解所述疾病状态，即，使得所述疾病状态或其临床症状临时或永久性消退。
当涉及化学反应时所用的术语“处理”、“接触”和“反应”指的是在适宜的条件下加入或混合两种或多种试剂以制得所示和/或所需的产物。应当意识到产生所示和/或所需产物的反应不一定是由开始所加入的两种试剂的组合直接产生的，即，可在该混合物中产生一种或多种最终可形成所示和/或所需产物的中间体。
一般而言，在本申请中所用的命名是以AUTONOMTM，第4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统为基础的。文中所示的化学结构是用ISIS 2.2版来绘制的。出现于文中的结构式中的碳、氧或氮原子上的任何开放价键表示存在氢原子。为了方便起见，文中所述的代表性的吲哚和相关化合物的位置的IUPAC编号如下式所示：
Figure S2006800447057D00151
在化学结构中存在手性碳时，该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体。
文中所提到的所有专利和公开物都以其全部内容引入文中作为参考。
如上面已经提及的，一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
p为0、1或2；
Y为N或CRe；
Ar为：
(a)任选取代的选自吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基和吲哚-7-基的吲哚基；
(b)任选取代的选自吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基和吲唑-7-基的吲唑基；
(c)任选取代的选自吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基和吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基的吡咯并[2，3-b]吡啶基；
(d)任选取代的选自苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基和苯并咪唑-7-基的苯并咪唑基；
(e)任选取代的选自苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基和苯并呋喃-7-基的苯并呋喃基；
(f)任选取代的选自苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6- 基和苯并噻吩-7-基的苯并噻吩基；
(g)任选取代的选自苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基和苯并噁唑-7-基的苯并噁唑基；或
(h)任选取代的选自苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基和苯并噻唑-7-基的苯并噻唑基；
(i)选自苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、苯并异噁唑-6-基和苯并异噁唑-7-基的苯并异噁唑基；
(j)选自苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、苯并异噻唑-6-基和苯并异噻唑-7-基的苯并异噻唑基；
(k)选自二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-5-基、二氢吲哚-6-基和二氢吲哚-7-基的二氢吲哚基；或
(l)选自1，3-二氢-吲哚-2-酮-4-基、1，3-二氢-吲哚-2-酮-5-基、1，3-二氢-吲哚-2-酮-6-基和1，3-二氢-吲哚-2-酮-7-基的1，3-二氢-吲哚-2-酮基；
R1为：
(a)任选取代的选自苯基和萘基的芳基；或
(b)任选取代的选自吲哚基、吲唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并噁嗪基的杂芳基；
(c)任选取代的芳基烷基；
(d)任选取代的杂芳基烷基；
(e)环烷基；
(f)环烷基甲基；或
(g)支链烷基；
R2和R3各自独立地为：
(a)氢；
(b)烷基；
(c)羟基烷基；
(d)烷氧基烷基；
(e)苄基；或
(f)R2和R3可以与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至7元环，该环任选包含选自N、O和S的另外的杂原子；
Ra为：
氢；
氟；或
烷基；
Rb为：
氢；
烷基；
羟基；
烷氧基；
氟；或
羟基烷基；
或R2和R3之一与Ra和Rb之一以及它们所连接的原子可以一起形成五或六元环，该环任选包含选自O、N和S的另外的杂原子；
Rc和Rd各自独立地为：
氢；或
烷基；
或Rc和Rd一起形成＝O、＝S或＝NRf，其中Rf为氢、烷基、或
-ORg，其中Rg为氢或烷基；
或R2和R3之一与Rc和Rd之一以及它们所连接的原子可以一起形成四至六元环，该环任选包含选自O、N和S的另外的杂原子；且
Re为氢或烷基。
应当清楚的是本发明的范围不仅包括可能存在的各种异构体，而且还包括可能形成的各种异构体的混合物。此外，本发明的范围还包括式I化合物的溶剂合物和盐。
在式I的某些实施方案中，p为1。
在式I的许多实施方案中，Ra和Rb为氢。
在式I的某些实施方案中，Rc和Rd一起形成＝O。
在式I的某些实施方案中，Rc和Rd为氢。
在式I的某些实施方案中，Y为CRe。
在式I的某些实施方案中，Y为N。
在式I的某些实施方案中，p为1。
在式I的许多实施方案中，Re为氢。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，优选任选取代的苯基或任选取代的萘基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘-1-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基。这些杂芳基可以选自任选取代的下列基团：吲哚基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并噁嗪基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的吲哚基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的：吲哚-2-基、吲哚-3-基、 吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的：吲哚-5-基或吲哚-6-基。
在式I的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-2-基。
在式I的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-3-基。
在式I的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-4-基。
在式I的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-5-基。
在式I的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-6-基。
在式I的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-7-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的喹啉基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的：喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的喹啉-6-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的：吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-4-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的喹喔啉基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的：喹喔啉-2-基、喹喔啉-3-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基、喹喔啉-7-基或喹喔啉-8-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的喹喔啉-6-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻吩基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻吩-5-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的：苯并噁嗪基。在这些实施方案中，苯并噁嗪基可以为4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-5-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-6-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-4-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-5-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噁唑基。
在式I的某些实施方案中，R1为苯基、吡啶-3-基、3-甲氧基苯基、吡啶-2-基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基或吲哚-3-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为任选取代的：吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为吲哚-5-基或吲哚-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为吲哚-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为任选取代的：吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基或吲唑-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为吲唑-5-基或吲唑-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为吲唑-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为任选取代的：苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基或苯并咪唑-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为苯并咪唑-5-基或苯并咪唑-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为任选取代的：苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基或苯并噁唑-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为苯并噁唑-5-基或苯并噁唑-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为任选取代的：苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基或苯并呋喃-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为苯并呋喃-5-基或苯并呋喃-6-基，更优选为苯并呋喃-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为任选取代的：苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基或苯并噻吩-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为 苯并噻吩-5-基或苯并噻吩-6-基，更优选为苯并噻吩-5-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为任选取代的：苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基或苯并噻唑-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为苯并噻唑-5-基或苯并噻唑-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为选自苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、苯并异噁唑-6-基和苯并异噁唑-7-基的苯并异噁唑基。在这些实施方案中，Ar优选为苯并异噁唑-5-基或苯并异噁唑-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为选自苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、苯并异噻唑-6-基和苯并异噻唑-7-基的苯并异噻唑基。在这些实施方案中，Ar优选为苯并异噻唑-5-基或苯并异噻唑-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为选自二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-5-基、二氢吲哚-6-基和二氢吲哚-7-基的二氢吲哚基。在这些实施方案中，Ar优选为二氢吲哚-5-基或二氢吲哚-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为选自1，3-二氢-吲哚-2-酮-4-基、1，3-二氢-吲哚-2-酮-5-基、1，3-二氢-吲哚-2-酮-6-基和1，3-二氢-吲哚-2-酮-7-基的1，3-二氢-吲哚-2-酮基。在这些实施方案中，Ar优选为1，3-二氢-吲哚-2-酮-5-基或1，3-二氢-吲哚-2-酮-6-基。
在式I的某些实施方案中，Ar为任选取代的：吲哚基、吲唑基或吡咯并[2，3-b]吡啶基。在这些实施方案中，Ar优选为任选取代的：吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基或吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基。其中Ar为任选取代的吲哚基，Ar更优选为任选取代的吲哚-5-基或任选取代的吲哚-6-基。其中Ar为任选取代的吲唑基，Ar更优选为任选取代的吲唑-5-基或任选取代的吲唑-6-基。其中Ar为任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基，Ar更优选为任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基或任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基。
在某些实施方案中，Ar为吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、5-甲氧基吲哚-6-基、3-氰基吲哚-6-基、5-甲氧基吲哚-4-基、7-甲氧基- 吲哚-6-基、2-甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-6-基、3-氰基吲哚-5-基、6-甲氧基吲哚-4-基、4-甲氧基吲哚-6-基、4-甲氧基吲哚-7-基、3-氰基吲哚-4-基、7-氟吲哚-5-基、1H-吲唑-4-基、1-甲基磺酰基吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-5-基、3-甲基吲哚-5-基、3-甲基磺酰基吲哚-5-基、7-氯-吲哚-5-基、3-氨基甲酰基吲哚-6-基、7-甲氧基吲哚-4-基、3-氰基-7-氟吲哚-5-基、3-甲氧基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-7-基、7-氯-3-氰基吲哚-5-基、3-甲氧基-1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-7-基、3-氯-1H-吲唑-5-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、3-氯-1H-吲唑-5-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、3-甲氧基-1H-吲唑-6-基、7-甲氧基吲哚-5-基、2-氨基甲酰基吲哚-5-基、3-氰基-6-甲氧基吲哚-4-基、5-甲氧基吲哚-7-基、4-甲氧基吲哚-6-基或7-甲氧基-1H-吲唑-4-基。
在式I的许多实施方案中，R2和R3之一为氢，并且另一个为烷基，优选为甲基。
在式I的某些实施方案中：p为1；Y为CRe；Ra、Rb、Rc、Rd和Re 为氢；Ar为任选被一、二、三或四个取代基取代的吲哚基，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰氧基、-(CH2)q-S(O)rNRgRh、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh，其中q为0或1、r为0-2并且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；R1为苯基、吡啶基、环烷基或吲哚基，其各自任选被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基；且R2和R3之一为氢，而另一个为烷基，优选为甲基。在这些实施方案中，Ar可以为吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为吲哚-5-基或吲哚-6-基。
在式I的某些实施方案中：p为1；Y为CRe；Ra、Rb、Rc、Rd和Re 为氢；Ar为任选被一、二、三或四个取代基取代的吲唑基，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-O-烷基环烷基、烷基磺酰氧基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh，其中q为0或1、r为0-2并且Rf、Rg和Rh各自 独立地为氢或烷基；R1为苯基、吡啶基或吲哚基，其各自任选被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基；并且R2和R3之一为氢，而另一个为烷基，优选为甲基。在这些实施方案中，Ar可以为吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基或吲唑-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为吲唑-5-基或吲唑-6-基。
在式I的某些实施方案中：p为1；Y为CRe；Ra、Rb、Rc、Rd和Re 为氢；Ar为任选被一、二、三或四个取代基取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰氧基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh，其中q为0或1、r为0-2并且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；R1为苯基、吡啶基或吲哚基，其各自任选被一、二、三或四个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基；并且R2和R3之一为氢，而另一个为烷基，优选为甲基。在这些实施方案中，Ar可以为吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基或吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基或吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基。
在式I的某些实施方案中：p为1；Y为CRe；Ra、Rb、Rc、Rd和Re 为氢；Ar为任选被一或两个取代基取代的吲哚-5-基或吲哚-6-基，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰氧基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh，其中q为0或1、r为0-2并且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；R1 为任选被取代基取代一或两次的苯基，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基；并且R2和R3之一为氢，而另一个为烷基，优选为甲基。
在式I的某些实施方案中：p为1；Y为CRe；Ra、Rb、Rc、Rd和Re 为氢；Ar为被一或两个取代基任选取代的吲唑-5-基或吲唑-6-基，所述取 代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰氧基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh，其中q为0或1、r为0-2并且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；R1 为被取代基任选取代一次或两次的苯基，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基；并且R2和R3之一为氢，而另一个为烷基，优选为甲基。
在其中p为1且Ra、Rb、Rc、Rd和Re为氢的式I的某些实施方案中，所述主题化合物可以用式II表示：
Figure S2006800447057D00241
其中：
R2和R3各自独立地为氢或烷基；且
Y、Ar和R1如本文所定义。
在式II的某些实施方案中，Y为CH。
在式II的某些实施方案中，R2和R3之一为氢，且另一个为烷基，优选为甲基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，优选任选取代的苯基或任选取代的萘基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的苯基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘-1-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘-2-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基。这些杂芳基可以 选自任选取代的下列基团：吲哚基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并噁嗪基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的吲哚基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的：吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的：吲哚-5-基或吲哚-6-基。
在式II的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-2-基。
在式II的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-3-基。
在式II的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-4-基。
在式II的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-5-基。
在式II的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-6-基。
在式II的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-7-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的喹啉基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的：喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的喹啉-6-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的：吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-2-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-3-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-4-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的喹喔啉基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的：喹喔啉-2-基、喹喔啉-3-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基、喹喔啉-7-基或喹喔啉-8-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的喹喔啉-6-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻吩基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻吩-5-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噁嗪基。在这些实施方案中，苯并噁嗪基可以为4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-5-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-6-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-4-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-5-基。
在式II的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噁唑基。
在式II的某些实施方案中，R1为苯基、吡啶-3-基、3-甲氧基苯基、吡啶-2-基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基或吲哚-3-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为任选取代的：吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为吲哚-5-基或吲哚-6-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为吲哚-5-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为任选取代的：吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基或吲唑-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为吲唑-5-基或吲唑-6-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为吲唑-5-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为任选取代的：苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基或苯并咪唑-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为苯并咪唑-5-基或苯并咪唑-6-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为任选取代的：苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基或苯并噁唑-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为 苯并噁唑-5-基或苯并噁唑-6-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为任选取代的：苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基或苯并呋喃-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为苯并呋喃-5-基或苯并呋喃-6-基，更优选为苯并呋喃-5-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为任选取代的：苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基或苯并噻吩-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为苯并噻吩-5-基或苯并噻吩-6-基，更优选为苯并噻吩-5-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为任选取代的：苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基或苯并噻唑-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为苯并噻唑-5-基或苯并噻唑-6-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为任选取代的：吲哚基、吲唑基或吡咯并[2，3-b]吡啶基。其中Ar为任选取代的吲哚基，Ar优选为任选取代的吲哚-4-基、任选取代的吲哚-5-基、任选取代的吲哚-6-基或任选取代的吲哚-7-基。当Ar为任选取代的吲哚基时，Ar更优选为任选取代的吲哚-5-基或任选取代的吲哚-6-基。其中Ar为任选取代的吲唑基，Ar优选为任选取代的吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基或任选取代的吲唑-7-基。当Ar为任选取代的吲唑基时，Ar更优选为任选取代的吲唑-5-基或吲唑-6-基。其中Ar为任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基，Ar优选为任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基或任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基。当Ar为任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基时，Ar更优选为任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基或吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为：任选被一、二、三或四个取代基取代的吲哚基，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰氧基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh 或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh，其中q为0或1、r为0-2并且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；R1为苯基、吡啶基或吲哚基，其各自为任选被一、二、三或四个取代基取代的，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基；Y为CH； 并且R2和R3之一为氢，而另一个为烷基，优选为甲基。在这些实施方案中，Ar可以为吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为吲哚-5-基或吲哚-6-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为：任选被一、二、三或四个取代基取代的吲唑基，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰氧基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh 或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh，其中q为0或1、r为0-2并且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；R1为苯基、吡啶基或吲哚基，其各自为任选被一、二、三或四个取代基取代的，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基；Y为CH；并且R2和R3之一为氢，而另一个为烷基，优选为甲基。在这些实施方案中，Ar可以为吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基或吲唑-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为吲唑-5-基或吲唑-6-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为：任选被一、二、三或四个取代基取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰氧基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh，其中q为0或1、r为0-2并且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；R1为苯基、吡啶基或吲哚基，其各自为任选被一、二、三或四个取代基取代的，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基；Y为CH；并且R2和R3之一为氢，而另一个为烷基，优选为甲基。在这些实施方案中，Ar可以为吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基或吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基。在这些实施方案中，Ar优选为吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基或吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为：任选被一或两个取代基取代的吲哚-5-基或吲哚-6-基，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰氧基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh 或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh，其中q为0或1、r为0-2并且Rf、Rg和Rh各 自独立地为氢或烷基；R1为任选被一或两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基；Y为CH；并且R2和R3之一为氢，而另一个为烷基，优选为甲基。在这些实施方案中，Ar优选为吲哚-5-基。
在式II的某些实施方案中，Ar为：任选被一或两个取代基取代的吲唑-5-基或吲唑-6-基，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、烷基磺酰氧基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-NRgRh 或-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh，其中q为0或1、r为0-2并且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；R1为任选被一或两个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基；Y为CH；并且R2和R3之一为氢，而另一个为烷基，优选为甲基。在这些实施方案中，Ar优选为吲唑-5-基。
在其中Y为CH且Ar为任选取代的吲哚基的式II化合物中，所述主题化合物可以用式III表示：
Figure S2006800447057D00291
其中
m为0-3的整数；
R4和R5各自独立地为：氢、烷氧基、环烷基烷氧基、氰基、烷基、卤素、-S(O)rRf和-C(＝O)NRgRh，其中r为0-2的整数且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；
每个R6独立地为：烷氧基、氰基、烷基、环烷基烷氧基、卤素、-S(O)rRf 和-C(＝O)NRgRh，其中r为0-2的整数且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或烷基；
R7为氢、烷基或烷基磺酰基；且
R1、R2和R3如本文中所定义。
在其中Y为CH且Ar为任选取代的吲哚-4-基的式III的实施方案中， 本发明化合物可以更具体地为式IV化合物：
Figure S2006800447057D00301
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式IV的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式IVa或IVb的化合物
Figure S2006800447057D00302
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在其中Y为CH且Ar为任选取代的吲哚-5-基的式II的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地为式V化合物：
Figure S2006800447057D00303
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式V的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式Va或Vb化合物：
Figure S2006800447057D00304
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在其中Y为CH且Ar为任选取代的吲哚-6-基的式II的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地为式VI化合物：
Figure S2006800447057D00311
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式VI的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式VIa或VIb化合物：
Figure S2006800447057D00312
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在其中Y为CH且Ar为任选取代的吲哚-7-基的式II的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地为式VII化合物：
Figure S2006800447057D00313
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式VII的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式VIIa或VIIb：
Figure S2006800447057D00314
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R2和R3之一为氢，且另一个为烷基，优选为甲基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa 或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的苯基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘-1-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘-2-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基。这些杂芳基可以选自任选取代的下列基团：吲哚基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并噁嗪基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吲哚基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：吲哚-5-基或吲哚-6-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-2-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa 或VIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-3-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-4-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-5-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-6-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-7-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹啉基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹啉-6-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-2-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-3-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-4-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa 或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹喔啉基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：喹喔啉-2-基、喹喔啉-3-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基、喹喔啉-7-基或喹喔啉-8-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹喔啉-6-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻吩基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻吩-5-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噁嗪基。在这些实施方案中，苯并噁嗪基可以为4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-2-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-5-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-6-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-2-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-4-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-5-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为苯基、吡啶-3-基、3-甲氧基苯基、吡啶-2-基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基或吲哚-3-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中的某些实施方案中，R4为氢、氰基、氨基甲酰基或烷基。当R4 为烷基时，R4优选为甲基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中的某些实施方案中，R5为氢、氰基、氨基甲酰基或烷基。当R5 为烷基时，R5优选为甲基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中的某些实施方案中，R7为氢、烷基或烷基磺酰基(即-SO2R8，其中R8为烷基)。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，每个R6独立地为卤素、烷基、氰基、卤代烷基或烷氧基。在这些情况中，R6优选为氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或甲氧基。更优选地，R6为氟、氯或甲氧基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，且每个R6独立地为氟、氯或甲氧基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，且每个R6独立地为卤素、烷基、烷氧基或氰基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa 或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为1，且R6位于吲哚环系的4-或7位处。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为1，且R6为位于吲哚环系的4-或7位处的卤素、氰基或烷氧基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb的某些实施方案中，R4和R5为氢。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，R4和R5之一为氢，且另一个为烷基、氰基、卤素或烷氧基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的苯基，并且R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的苯基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，且R4和R5为氢。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的苯基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，R4和R5为氢，且每个R6独立地为卤素、氰基或烷氧基。在这些实施方案中，任选取代的苯基可以是选取被下列基团任代一、二、三或四次的苯基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的吡啶基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)。在这些实施方案中，任选取代的吡啶基可以是任选被下列基团取代一、二或三次的吡啶基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。在这些实施方案中，R1优选为吡啶-3-基或吡啶-2-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的吡啶基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，且R4和R5为氢。在这些实施方案中，任选取代的吡啶基可以是任选被下列基团取代一、二或三次的吡啶基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。在这些实施方案中，R1优选为吡啶-3-基或吡啶-2-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的吡啶基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，R4和R5为氢，且每个R6独立地为卤素、氰基或烷氧基。在这些实施方案中，任选取代的吡啶基可以是任选被下列基团取代一、二或三次的吡啶基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。在这些实施方案中，R1优选为吡啶-3-基或吡啶-2-基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的吲哚基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，R4和R5为氢，且每个R6独立地为卤素、氰基或烷氧基。在这些实施方案中，任选取代的吲哚基可以是任选被下列基团取代一、二或三次的吲哚基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa或VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的喹啉基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，R4和R5为氢，且每个R6独立地为卤素、氰基或烷氧基。在这些实施方案中，任选取代的喹啉基可以是任选被下列基团取代一、二或三次的喹啉基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。
在其中Y为CH且Ar为任选取代的吲唑基的式II的化合物中，所述主题化合物可以用式VIII表示：
Figure S2006800447057D00381
其中m、R1、R2、R3、R5、R6和R7如本文中所定义。
在其中Y为CH且Ar为任选取代的吲唑-4-基的式II的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地为式IX化合物：
Figure S2006800447057D00382
其中m、R1、R2、R3、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式IX的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式IXa或IXb化合物：
其中m、R1、R2、R3、R5、R6和R7如本文中所定义。
在其中Y为CH且Ar为任选取代的吲唑-5-基的式II的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地为式X化合物：
其中m、R1、R2、R3、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式X的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式Xa或Xb化合物：
其中m、R1、R2、R3、R5、R6和R7如本文中所定义。
在其中Y为CH且Ar为任选取代的吲唑-6-基的式II的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地为式XI化合物：
Figure S2006800447057D00392
其中m、R1、R2、R3、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式XI的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式XIa或XIb化合物：
Figure S2006800447057D00393
其中m、R1、R2、R3、R5、R6和R7如本文中所定义。
在其中Y为CH且Ar为任选取代的吲唑-7-基的式II的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地为式XII化合物：
Figure S2006800447057D00394
其中m、R1、R2、R3、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式XII的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式XIIa或XIIb化合物：
Figure S2006800447057D00401
其中m、R1、R2、R3、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R2和R3之一为氢，且另一个为烷基，优选为甲基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的苯基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘-1-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘-2-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基。这些杂芳基可以选自任选取代的下列基团：吲哚基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并噁嗪基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吲哚基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：吲哚-5-基或吲哚-6-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-2-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-3-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-4-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-5-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-6-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-7-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹啉基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹啉-6-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa 或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-2-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-3-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-4-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹喔啉基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：喹喔啉-2-基、喹喔啉-3-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基、喹喔啉-7-基或喹喔啉-8-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹喔啉-6-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻吩基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻吩-5-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噁嗪基。在这些实施方案中，苯并噁嗪基可以是4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-2-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa 或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-5-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-6-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-2-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-4-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-5-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R1为苯基、吡啶-3-基、3-甲氧基苯基、吡啶-2-基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基或吲哚-3-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R5为氢、氰基、氨基甲酰基或烷基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb的某些实施方案中，R7为氢、烷基或烷基磺酰基(即-SO2R8，其中R8为烷基)。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，每个R6独立地为卤素、烷基、氰基、卤代烷基或烷氧基。在这些情况中，R6优选为氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或甲氧基。更优选地，R6为氟、氯或甲氧基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，且每个R6独立地为氟、氯或甲氧基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，且每个R6独立地为卤素、烷基、烷氧基或氰基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为1，且R6位于吲唑环系的4-或7位处。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为1，且R6为位于吲唑环系的4-或7位处的卤素、氰基或烷氧基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，R5为氢。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的苯基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的苯基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，且R5为氢。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的苯基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，R5为氢，且每个R6 独立地为卤素、氰基或烷氧基。在这些实施方案中，任选取代的苯基可以是任选被下列基团取代一、二、三或四次的苯基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的吡啶基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)。在这些实施方案中，任选取代的吡啶基可以是任选被下列基团取代一、二或三次的吡啶基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。在这些实施方案中，R1优选为吡啶-3-基或吡啶-2-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的吡啶基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，且R5为氢。在这些实施方案中，任选取代的吡啶基可以是任选被下列基团取代一、二或三次的吡啶基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。在这些实施方案中，R1优选为吡啶-3-基或吡啶-2-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的吡啶基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，R5为氢，且每个R6独立地为卤素、氰基或烷氧基。在这些实施方案中，任选取代的吡啶基可以是任选被下列基团取代一、二或三次的吡啶基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。在这些实施方案中，R1优选为吡啶-3-基或吡啶-2-基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的吲哚基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，R5为氢，且每个R6独立地为卤素、氰基或烷氧基。在这些实施方案中，任选取代的吲哚基可以是任选被下列基团取代一、二或三次的吲哚基，所述基团是烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。
在式VIII、IX、IXa、IXb、X、Xa、Xb、XI、XIa、XIb、XII、XIIa或XIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的 喹啉基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，R5为氢，且每个R6独立地为卤素、氰基或烷氧基。在这些实施方案中，任选取代的喹啉基可以是任选被下列基团取代一、二或三次的喹啉基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。
在其中Y为CH且Ar为任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基的式II化合物中，所述主题化合物可以用式XIII表示：
Figure S2006800447057D00461
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在其中Y为CH和Ar为任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基的式II的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地为式XIV化合物：
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式XIV的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式XIVa或XIVb化合物：
Figure S2006800447057D00463
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在其中Y为CH和Ar为任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基的式II的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地为式XV化合物：
Figure S2006800447057D00471
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式XV的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式XVa或XVb化合物：
Figure S2006800447057D00472
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在其中Y为CH和Ar为任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基的式II的实施方案中，本发明的化合物可以更具体地为式XVI化合物：
Figure S2006800447057D00473
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式XVI的某些实施方案中，所述主题化合物可以更具体地为式XVIa或XVIb化合物：
Figure S2006800447057D00474
其中m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R2和R3之一为氢，且另一个为烷基，优选为甲基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取 代的苯基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘-1-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的芳基，R1为任选取代的萘-2-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基。这些杂芳基可以选自任选取代的下列基团：吲哚基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并噁嗪基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吲哚基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：吲哚-5-基或吲哚-6-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-2-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-3-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-4-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-5-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-6-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，任选取代的R1为吲哚-7-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹啉基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹啉-6-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-2-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-3-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的吡啶-4-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹喔啉基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的：喹喔啉-2-基、喹喔啉-3-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基、喹喔啉-7-基或喹喔啉-8-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的喹喔啉-6-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻吩基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻吩-5-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噁嗪基。在这些实施方案中，苯并噁嗪基可以是4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-2-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-5-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噻唑-6-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-2-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-4-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或 XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的噻唑-5-基。
在式I的某些实施方案中，R1为任选取代的苯并噁唑基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R1为苯基、吡啶-3-基、3-甲氧基苯基、吡啶-2-基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基或吲哚-3-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb的某些实施方案中，R4为氢、氰基、氨基甲酰基或烷基。当R4为烷基时，R4优选为甲基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb的某些实施方案中，R5为氢、氰基、氨基甲酰基或烷基。当R5为烷基，R5优选为甲基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb的某些实施方案中，R7为氢、烷基或烷基磺酰基(即-SO2R8，其中R8为烷基)。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，每个R6独立地为卤素、烷基、氰基、卤代烷基或烷氧基。在这些情况中，R6优选为氟、氯、溴、氰基、三氟甲基或甲氧基。更优选地，R6为氟、氯或甲氧基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，且每个R6独立地为氟、氯或甲氧基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，且每个R6独立地为卤素、烷基、烷氧基或氰基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，m为0。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，m为1，且R6位于吡咯并[2，3-b]吡啶环系的4-或7位处。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，m为1，且R6为位于吡咯并[2，3-b]吡啶环系的4-或7位处的卤素、氰基或烷氧基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb的某些实施方案中，R4和R5为氢。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，R4和R5之一为氢，且另一个为烷基、氰基、卤素或烷氧基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的苯基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的苯基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，且R4和R5为氢。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的苯基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，R4和R5为氢，且每个R6独立地为卤素、氰基或烷氧基。在这些实施方案中，任选取代的苯基可以是任选被下列基团取代一、二、三或四次的苯基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb或者VIIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的吡啶基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)。在这些实 施方案中，任选取代的吡啶基可以是任选被下列基团取代一、二或三次的吡啶基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。在这些实施方案中，R1优选为吡啶-3-基或吡啶-2-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的吡啶基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，且R4和R5为氢。在这些实施方案中，任选取代的吡啶基可以为任选被下列基团取代一、二或三次的吡啶基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。在这些实施方案中，R1优选为吡啶-3-基或吡啶-2-基。
在式XIII、XIV、XIVa、XIVb、XV、XVa、XVb、XVI、XVIa或XVIb中任何一种的某些实施方案中，m为0、1或2，R1为任选取代的吡啶基，R2和R3之一为氢且另一个为烷基(优选甲基)，R4和R5为氢，且每个R6独立地为卤素、氰基或烷氧基。在这些实施方案中，任选取代的吡啶基可以为任选被下列基团取代一、二或三次的吡啶基，所述基团为烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基。在这些实施方案中，R1优选为吡啶-3-基或吡啶-2-基。
其中R1被取代的本发明的实施方案中，优选的取代基为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
当文中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg或Rh中的任何一个为烷基或含有烷基基团时，所述烷基优选为低级烷基，即C1-C6烷基，并更优选C1-C4烷基。
将与本发明方法相一致的代表性化合物列在表1中。
表1
Figure S2006800447057D00541
Figure S2006800447057D00551
Figure S2006800447057D00561
Figure S2006800447057D00571
Figure S2006800447057D00581
Figure S2006800447057D00591
Figure S2006800447057D00611
Figure S2006800447057D00631
Figure S2006800447057D00651
Figure S2006800447057D00661
Figure S2006800447057D00671
Figure S2006800447057D00681
Figure S2006800447057D00691
Figure S2006800447057D00711
本发明的化合物可以用下面所示和描述的说明性合成反应流程图中所述的各种方法来进行制备。
在某些实施方案中，根据本发明的方法包括：
在偶联催化剂存在下，使式A杂芳基化合物：
Figure S2006800447057D00712
与式B乙烯化合物偶联，
Figure S2006800447057D00713
制备式C的二芳基(biaryl)丙烯酸酯：
其中W、X、Y和Z各自独立地为CH或N，R”为-CN或-CO2Ra(其中Ra为烷基)，且m、R5和R6如本文中所定义。
在某些实施方案中，其中R”为CN的所述二芳基丙烯酸酯化合物C 被还原，制得式D化合物：
式D化合物可以任选转化为式E的N-烷基或N，N-二烷基化合物：
Figure S2006800447057D00723
其中W、X、Y、Z、m、R1、R2、R5和R6如本文中所定义。
在某些实施方案中，将其中R”为-CO2Ra(其中Ra为烷基)的所述二芳基丙烯酸酯化合物C，与式HNR1R2的胺化合物反应，制得式F化合物：
其中W、X、Y、Z、m、R1、R2、R5和R6如本文中所定义。
在某些实施方案中，选择性地还原其中R”为-CO2Ra(其中Ra为烷基)的所述二芳基丙烯酸酯化合物C的非芳香双键，制得式G化合物：
Figure DEST_PATH_GSB00000382381300011
其中W、X、Y、Z、m、R”、R5和R6如本文中所定义。
在一些实施方案中，然后使式G化合物与式HNR1R2的胺化合物反应，制得式H的酰胺化合物：
其中W、X、Y、Z、m、R1、R2、R5和R6如本文中所定义。
还原式H酰胺化合物的羰基基团，可制得式E化合物。
在一些其它实施方案中，用还原剂将式G化合物还原，并任选氧化，以制备式I的醛化合物：
Figure DEST_PATH_GSB00000382381300013
其中W、X、Y、Z、m、R5和R6如本文中所定义；
在还原剂存在下，用式HNR1R2胺化合物将式I化合物还原胺化，制备符合本发明的式E化合物。用于还原胺化反应的适当的还原剂为本技术领域人员众所周知的，其包括但不限于氰基硼氢化钠。
在制备这些化合物时所用的起始材料和试剂可以得自商业供应商，如Aldrich Chemical Co.，或者可以用本领域技术人员已知的方法按照参考文献如Fieser和用于有机合成的Fieser试剂(Fieser and Fieser′s Reagents forOrganic Synthesis)；Wiley&Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd氏碳化合物化学(Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds)，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；以及有机反应(Organic Reactions)， Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷中所述的方法来进行制备。下面的合成反应流程图仅仅是为了对可以合成本发明化合物的一些方法进行举例说明，可以对这些合成反应流程图进行许多变化，并且本领域技术人员在参考本申请所包含的公开内容时，这些变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。
如果需要的话，可以用常规技术对这些合成反应流程图的起始材料和中间体进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规方法对这些物质进行鉴定，所述常规方法包括物理常数和波谱数据。
除非作出相反说明，否则文中所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，最优选并最便于在约室温(或环境温度)，例如约20℃的温度下进行。
下面的流程图A说明了一种可用于制备本发明化合物的合成方法，其中每个W为N或CR4，X、Y和Z各自独立地为CH或N，且m、R5和R6如本文中所定义。
Figure S2006800447057D00741
流程图A
在流程图A中，采用钯催化剂例如PdCl2[(o-Tol)3P]2或者Pd(OAc)2 与(o-Tol)3P的混合物，使杂芳基化合物a与化合物b偶联，提供偶联化合物c。化合物b可以包括，例如，芳基丙烯腈或杂芳基丙烯腈，其各自可 以如本文所定义那样被任选取代。很多取代的芳基和杂芳基丙烯腈化合物 b为商业可得的，或者可根据本领域技术人员众所周知的技术容易地制备。
选择性还原化合物c中的苄型双键，制备氰基化合物d。各种还原剂可适用于该选择性还原，包括硼氢化钠。
氰基化合物d的还原可提供式符合本发明的e 3-氨基丙基化合物。该还原反应可以用氢化铝锂、硼烷或硼烷复合物或者其它强还原剂完成。或者，利用强还原剂或通过在氢化催化剂存在下将化合物b氢化，可以使所述双键和氰基基团同时被还原。
在一些实施方案中，使化合物e与氯甲酸甲酯反应，制得氨基甲酸酯化合物f。
还原化合物f的氨基甲酸酯官能团，制得符合本发明的式g N-甲基-3-氨基丙基化合物。
下面流程图B阐明了可以用于制备本发明化合物的另一合成方法，其中每个W为N或CR4，且X、Y和Z各自独立地为CH或N，Ra为烷基，m、R5和R6如本文中所定义。
Figure S2006800447057D00751
流程图B
在流程图B中，化合物a与丙烯酸酯化合物h偶联，制备二芳基丙烯酸酯化合物i。该偶联反应可以用如上面流程图A中讨论的类似方法完成。 然后在催化剂(例如盐酸或三烷基铝(如Me3Al))存在下，用胺化合物(例如氨、甲胺或其它烷基胺化合物)处理所述二芳基丙烯酸酯化合物i，制备二芳基丙烯酰胺化合物i。
在氢化催化剂存在下，氢化化合物j的苄型双键，制备二芳基酰胺化合物l。已知各种钯催化剂可选择性还原苄型双键。适于选择性还原的示例性氢化催化剂包括Pd/C和德固塞(Degoussa)-型催化剂。
用强还原试剂(例如氢化铝锂、硼烷或硼烷复合物或者其它强还原剂)还原化合物l的酰胺基团，制备符合本发明的胺化合物m。
下面流程图C阐明了可以用于制备本发明化合物的另一合成方法，其中每个W为N或CR4，X、Y和Z各自独立地为CH或N，Ra为烷基，且m、R5和R6如本文中所定义。
Figure S2006800447057D00761
流程图C
在流程图C中的二芳基丙烯酸酯化合物i可以如上面流程图B中所述那样制备。在流程图C中，首先通过在氢化催化剂存在下氢化，选择性还原化合物i的苄型双键，制备酯化合物n。适当的氢化催化剂包括上面讨论的用于将二芳基丙烯酰胺化合物j转化为二芳基酰胺化合物l的那些。
酯化合物n可以与胺化合物反应，制备二芳基酰胺化合物l，然后如流程图B中所讨论那样，可以还原为符合本发明的胺化合物m。
或者，可以用还原剂(例如红铝(Red-Al)或本领域技术人员公知的其它强还原剂)，将酯化合物n还原为醇化合物o。醇化合物o可以被氧化为醛化合物p，然后将醛化合物p置于还原胺化反应条件下，制备胺化合物m。适当的还原胺化反应条件是本领域技术人员众所周知的。例如，在还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下，通过使醛化合物p与甲胺反应，可以将醛化合物p转化为胺化合物m。
醇化合物o可以通过下面方法转化为胺化合物m：将醇基团转化为离去基团，例如甲磺酸酯或溴化物基团，并用胺化合物例如甲胺置换该离去基团。
或者，可部分还原酯化合物n，制备醛化合物p。使酯官能团部分还原成为醛官能团的适宜试剂对本领域技术人而言是众所周知的。例如，DIBAL-H通常用于使酯官能团转化为醛官能团。
一旦得到胺化合物m，可以将其转化为本发明的其它化合物。例如，当R5为氰基基团时，通过在碱性条件下水解可以将其转化为甲酰胺基团。
化合物m的酸盐可以通过用适当的酸(例如HCl或三氟乙酸)处理来制备。
可以对流程图A至C中的方法进行许多变化，其对于本领域技术人员而言都是显而易见的。例如，虽然流程图A-C阐明N-甲基取代的胺化合物 m的制备，但是，显而易见的是，可以据此制备乙基、异丙基或其它N-烷基胺化合物m。
在下面的实施例部分对制备本发明化合物的具体细节进行了描述。
本发明的化合物可用于治疗与血清素神经传递、去甲肾上腺素神经传递和/或多巴胺神经传递有关的疾病或情况。该类疾病和情况包括抑郁和焦虑症，以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿耳茨海默氏病、注意力缺陷病症如ADHD、强迫行为、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可用于治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、头部损伤和出血导致的神经 学损伤有关的病症。
本发明的化合物还可用于治疗尿道的病症和疾病状态如压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自发性膀胱超敏反应。
本发明的化合物在体内还具有抗炎和/或镇痛性质，因此，预期其可用于治疗与由许多原因导致的疼痛情况有关的疾病状态，其包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧伤导致的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠病如应激性肠综合征有关的疼痛。
本发明包括包含至少一种本发明化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，并且该药物组合物还可任选地包含其它治疗和/或预防成分。
一般而言，本发明的化合物是通过对具有相似用途的物质而言的任何可接受的给药方式以治疗有效量进行给药的。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选地为每天1-100mg，并且最优选地为每天1-30mg，其取决于许多因素如被治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药所针对的适应症、以及主治医生的偏爱和经验。治疗该类疾病的本领域普通技术人员能在不进行过度实验的情况下根据其自身的常识和本申请所公开的内容确定对于给定疾病而言本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以以药物制剂的形式给药，所述药物制剂包括适用于口服(包括颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂或者为适于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常为使用常规日剂量方案的口服给药，可以根 据疾病的程度对其日剂量方案进行调整。
可以将本发明的化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制备成药物组合物和单位剂量的形式。所述药物组合物和单位剂型可以含有或不含有其它活性化合物或成分并且由常规比例的常规成分所组成，所述单位剂型可包含与所用的所需日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充的胶囊、半固体、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充的胶囊用于口服使用；或者可以为用于直肠或阴道给药的栓剂形式或者可以为用于胃肠外应用的无菌注射液的形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地说，包含约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂型。
本发明的化合物可以被制备成各种用于口服给药的剂型。所述药物组合物和剂型可以包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，该物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。就散剂而言，所述载体通常为粉碎得很细的固体，其是与粉碎得很细的活性成分的混合物。就片剂而言，通常将活性成分与具有所需结合力的载体以适宜的比例进行混合并将其压制成所需的形状和大小。所述散剂和片剂优选地包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体配制的活性化合物制剂，从而得到一种其中含有或不含载体的活性成分被与之相关的载体围绕着的胶囊。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适用于口服给药的固体形式。
适于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆剂、酏 剂、含水溶液剂、含水混悬剂)或用于在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中进行制备或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。含水溶液剂可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。含水混悬剂可以通过用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂将粉碎得很细的活性成分分散于水中来进行制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以被制备为用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输入)的形式，并且可以在安瓿、预填充注射器、小容量输液中以单位剂量形式存在，或可以存在于含有添加的防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可以采取诸如位于油性或水性溶媒的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如可以为位于聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且其可以包含配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过对无菌固体进行无菌分离获得的或者通过对溶液进行冷冻干燥获得的用于在使用前用适宜的溶媒例如无菌无热源的水构建的粉末形式。
本发明的化合物可以被配制为用于局部给药至表皮的软膏、乳膏或洗剂或经皮贴剂。软膏和乳膏例如可以用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行配制。洗剂可以用水性或油性基质来进行配制并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括包含在经矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄耆胶)中的活性成分的锭剂；包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含在适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂 肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物也可以制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或悬浮液直接用于鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，可以采用适宜的预定体积的溶液或悬浮液对患者给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药的形式，特别是给药至呼吸道和包括鼻内给药。化合物通常具有较小的粒径，例如五(5)微米或更小。该种粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如为氯氟烃类(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如明胶或凸泡包装的胶囊或药筒，粉末可通过吸入器从其中给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如，本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传递装置。当有必要使化合物缓释和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传递系统是有利的。透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固态支持物上。所感兴趣的化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)组合。缓释传递系统可以通过手术或注射皮下植入到皮下层中。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
所述药物制剂优选地为单位剂型。在该类形式中，这些制剂被细分为包含适宜量活性组分的单位剂量。所述单位剂型可以是经包装的制剂，所述包装包含各独立(discrete)量的制剂，如经包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的散剂。所述单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的在包装形式中的这些制剂中的任何一种。
在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾西法尼亚中对其它适宜的药用载体以及其制剂进行了描述。在下面对包含本发明化合物的代表性药物制剂进行了描述。
实施例
给出下面的制剂和实施例来使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将其看成是对本发明范围的限制，其仅仅是对本发明进行的说明和本发明的一些典型代表。下面的缩写可以用于实施例中。
缩写
AcOH                    乙酸
DCM                     二氯甲烷
DMF                     N，N-二甲基甲酰胺
DMAP                    4-二甲基氨基吡啶
EtOAc                   乙酸乙酯
EtOH                    乙醇
Et2O                    乙醚
gc                      气相色谱
HMPA                    六甲基磷酰胺
hplc                    高效液相色谱
mCPBA                   间氯过氧苯甲酸
MeCN                    乙腈
MeOH                    甲醇
NMP                   N-甲基吡咯烷酮
TEA                   三乙胺
TFA                   三氟乙酸
THF                   四氢呋喃
LDA                   二异丙氨基锂
TLC                   薄层色谱
实施例1
Figure S2006800447057D00831
3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯腈(I)
向50mL的管中加入4-溴吲哚(2.0g，10mmol)、肉桂腈(cinammonitrile)(1.3ml，10mmol)、Pd(OAc)2(0.11g，0.5mmol)、(o-Tol)3P(0.30g，1.0mmol)和三乙胺(TEA)(1.4ml，10mmol)。将该体系用N2冲洗，加上盖子并在100℃搅拌18小时。将得到的固化的墨绿色混合物用25mL二氯甲烷(DCM)稀释，并通过硅藻土滤垫过滤。将滤液浓缩至硅胶上，并经快速色谱(己烷/EtOAc)纯化，制得3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯腈(I)，为黄色固体(1.44g，60％收率)。
3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙腈(II)的合成
在室温、N2气氛下，向搅拌着的3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯腈(I)(1.4g，5.7mmol)的2-丙醇(30ml)混悬液中，在30分钟内分次加入NaBH4(1.4g，37mmol)。将黄绿色混合物回流45小时，然后冷却至室温，并除去溶剂。 将水加入至残留物中，并将混合物用Et2O萃取。将合并的萃取物接连用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以定量收率制得3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙腈(II)，为黄色固体(1.4g，95％纯度)。
3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙胺(III)的合成
在N2气氛下，向0℃的搅拌着的LiAlH4(0.23g，6.0mmol)的Et2O(15ml)混悬液中，加入3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙腈(II)(1.34g，5.4mmol)在Et2O(15ml)和THF(5ml)中的溶液。然后将反应混合在N2气氛下回流。45分钟后，加入LiAlH4(0.1g，2.6mmol)的THF(8ml)混悬液。3.5小时后，加入另一份LiAlH4(0.1g，2.6mmol)在8ml THF中的混悬液。回流4.5小时后，将反应物冷却至0℃，加入新研碎的Na2SO4.10H2O(24g)淬灭反应。搅拌30分钟后，过滤混合物，将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩，并经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化，制得3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙胺(III)，为浅黄色油状物(1.01g，78％收率)。
3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙胺盐酸盐(IV)的合成
向搅拌着的胺(III)(0.14g，0.56mmol)的EtOAc(5ml)溶液中，加入HCl(2M的Et2O溶液，0.28ml)溶液。将混合物在真空中浓缩，制得盐酸盐(IV)，为棕色固体(0.16g，定量收率)。
[3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯(V)的合成
在N2气氛下，向搅拌着的3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙胺(III)(0.40g，1.6mmol)的DCM(15ml)溶液中，加入TEA(0.23ml，1.7mmol)。将混合物冷却至约0℃，历经15分钟，滴加加入氯甲酸甲酯(0.13ml，1.7mmol)的DCM(10ml)溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，加入H2O淬灭反应，并搅拌10分钟。将混合物接连用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，制得[3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯(V)，为白色固体(0.48g，98％收率)。
[3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(VI)的合成
在N2气氛下，向0℃的搅拌着的LiAlH4(0.062g，1.69mmol)的THF(12ml)混悬液中，加入[3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯(V)(0.46g， 1.5mmol)的THF(7ml)溶液。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入LiAlH4(0.11g，3mmol)的THF(5ml)混悬液。然后将反应混合物回流约2.5小时，冷却至约0℃，并加入新研碎的Na2SO4.10H2O(8g)淬灭反应。将得到的混合物剧烈搅拌约30分钟，并在EtOAc的帮助下过滤。将滤液浓缩，并经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化，制得[3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(0.30g，75％收率)。向0℃的搅拌着的上述胺(0.24g，0.90mmol)的Et2O(10ml)溶液中，加入HCl(2M的Et2O溶液，0.5ml，1.0mmol)。将得到的沉淀过滤，并用水和Et2O洗涤。将该白色固体在真空中干燥，制得盐酸盐形式的[3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(VI)(0.21g，78％收率)。MS(M+H)＝265.
实施例2
Figure S2006800447057D00851
3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯腈(VII)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯腈I的方法(参见上面的实施例1)，制备3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯腈VII，其为白色固体，收率60％。
3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙腈(VIII)的合成
在室温、N2气氛下，向搅拌着的3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯腈VII(2.8g，11.5mmol)的2-丙醇(60ml)混悬液中，历经90分钟分次加入NaBH4(2.8g，74mmol)。将混合物回流20小时，加入2-丙醇(25ml)以助于搅拌。回流40小时后，再加入NaBH4(0.5g，13.2mmol)。回流60小时后， 再加入NaBH4(1g，26.4mmol)和2-丙醇(20ml)。回流110小时后，将混合物冷却至室温，浓缩，并将残留物在H2O和Et2O之间分配。分离有机层，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将该蜡状暗黄色固体再置于NaBH4还原条件下，回流40小时。将反应物冷却至室温，并如上进行后处理，制得3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙腈VIII，为棕黄色固体，其作为粗混合物用于随后的反应。
3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙胺(IX)的合成
向0℃的3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙腈VIII(粗品2.8g，11.5mmol)的THF(100ml)溶液中，在2分钟内加入LiAlH4(1.3g，35mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，在室温下搅拌15分钟，再回流1.5小时。然后将混合物冷却至0℃，并缓慢地加入新研磨的Na2SO4.10H2O(60g)。将得到的混合物剧烈搅拌45分钟，过滤，并将固体用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，残留物经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化，制得3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙胺，为黄色浆状物(0.96g，46％收率)。
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯(X)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯V的方法(参见实施例1)，制备[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯X(0.52g，91％收率)。
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(XI)的合成
向[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯X(0.52g，1.7mmol)的THF(35ml)溶液中，缓慢加入LiAlH4(321mg，8.4mmol)。将混合物回流1.5小时，冷却至室温，通过缓慢加入新研磨的Na2SO4·10H2O淬灭反应。将混合物在室温下搅拌1小时，使用EtOAc通过硅藻土过滤。将滤液蒸发，并经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化，制得[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(XI)，为灰白色泡沫状物(408mg，91％收率)。将该胺化合物溶解于Et2O/THF混合物中，并加入HCl(2M的Et2O溶液，0.772ml)。将沉淀过滤，用Et2O洗涤，并干燥，制得[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺盐酸盐(371mg，80％收率)。MS(M+H)＝265.
实施例3
Figure S2006800447057D00871
3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯腈(XII)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯腈I的方法，由6-溴-吲哚制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯腈XII(1.46g，61％收率)。
3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙腈(XIII)的合成
向搅拌着的3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯腈XII(1.3g，5.3mmol)的2-丙醇(30ml)混悬液中，历经30分钟分次加入NaBH4(1.3g，34mmol)。将混合物加热回流110小时，在此同时不时地加入2-丙醇以维持原来的体积。将混合物冷却至室温并浓缩。使残留物在Et2O和H2O之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸干。粗3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙腈(1.2g，90％纯度)没有进一步纯化，直接用于随后的反应。
3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙胺(XIV)的合成
向0℃的3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙腈XIII(1.1g，4.5mmol)的THF(35ml)溶液中，缓慢地加入LiAlH4(0.51g，13mmol)的THF(10ml)混悬液。将混合物在0℃搅拌10分钟，并在室温搅拌10分钟，然后将其回流1.5小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过小心地加入新研磨的Na2SO4·10H2O(25g)淬灭反应，过滤，并将固体用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并经快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH)纯化，制得3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙胺XIV，为无色油状物(0.68g，62％收率)。
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯(XV)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯V的方法(参见实施例1)，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙胺制备[3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯XV(0.554g，89％收率)。
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(XVI)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XI的方法(参见实施例2)，由[3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯(XV)，制备盐酸盐形式的[3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(110mg，24％收率)XVI。MS(M+H)＝265.
实施例4
Figure S2006800447057D00881
3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酸乙酯(XVII)的合成
在110℃，将7-溴吲哚(1g，5.1mmol)、肉桂酸乙酯(1.8g，10.2mmol)、四丁基溴化铵(0.326g，1.02mmol)、TEA(1.42ml，10.2mmol)和钯二氯-[双(三-邻甲苯基)膦](200mg，0.255mmol)在DMF(10ml)中的混合物在密封瓶中加热21小时。将反应混合物冷却至室温，并用H2O和EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗混合物经快速色谱(己烷/EtOAc)纯化，制得3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酸乙酯XVII，为黄色起泡沫的油状物(1.1g，74％收率)。
3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(XVIII)的合成
向0℃的MeNH2.HCl(302mg，4.48mmol)的苯(15ml)混悬液中，加入Me3Al(2M甲苯溶液，2.24ml，4.48mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，并在室温搅拌1-1/3小时。在室温下将3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酸乙酯XVII的苯(12ml)溶液加至反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌10分钟，并回流搅拌18小时，然后冷却至室温。通过加入HCl(0.5M，15ml)和EtOAc淬灭反应。将水层用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4 干燥，并浓缩。将粗产物经快速色谱纯化(DCM/MeOH)，制得3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII，为灰白色固体(443mg，72％收率)。
3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(XIX)的合成
向3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的EtOH(8ml)溶液中，加入德固塞(Degussa)催化剂(10％Pd/C湿的，55mg)。使反应混合物在帕尔(Parr)装置中在50psi的H2条件下进行20小时的氢化反应。将反应混合物通过硅藻土滤垫过滤，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩，以定量收率制得3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX，为白色固体(296mg)。
[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(XX)的合成
在室温下，向搅拌着的3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX(296mg，1.06mmol)的THF(8ml)溶液中，加入LiAlH4(165mg，4.24mmol)的THF(6ml)混悬液。将混合物回流5小时，冷却至室温，并通过缓慢加入新研磨的Na2SO4·10H2O(4g)淬灭反应。将得到的混合物在室温搅拌45分钟，然后将固体过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩并经快速色谱纯化(DCM/MeOH)，制得[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX(182mg，65％收率)。将该游离胺(100mg)溶解于Et2O(15ml)中，并冷却至0℃。向得到的溶液中加入HCl(1M Et2O溶液，568μl)，将沉淀过滤，并在真空中干燥，制得盐酸盐(62mg，36％收率)。MS(M+H)＝265.
实施例5
Figure S2006800447057D00901
苯基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-胺(XXI)的合成
将苯胺(328μl，3.6mmol)加入到4-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(1.06g，3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯、2-(二环己基膦基)-2，4，6-三异丙基-1，1′-联苯基膦(Pd2(dba)3，27.5mg，0.03mmol)、(72mg，0.05mmol)和K2CO3(1.04g，7.5mmol)在t-BuOH(14ml)中的室温混合物中。将反应混合物在110℃搅拌4小时。将反应混合物冷却，并滤出固体。将滤液浓缩并将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，以定量收率制得化合物XXI，为黄色油状物(1.09g)。
2-氯-N-苯基-N-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(XXII)的合成
向0℃的苯基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-胺XXI(1.09g，3mmol)和TEA(1.35ml，9.7mmol)的DCM(20ml)溶液中，加入2-氯乙酰氯(773μl，9.7mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后回流3小时。将反应物冷却至室温，并在H2O和DCM之间分配。将水层用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得2-氯-N-苯基-N-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺XXII，为灰白色固体(775mg，59％收率)。
2-甲基氨基-N-苯基-N-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(XXIII)的合成
将2-氯-N-苯基-N-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺XXII(192mg，0.435mmol)和MeNH2(33％(重量)在EtOH中，2ml)的溶液搅拌2.5h。将溶剂蒸发，并将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到的粗品2-甲基氨基-N-苯基-N-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺XXIII(180mg)不用进一步纯化，即可用于随后的反应。
N-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基氨基-N-苯基-乙酰胺(XXIV)的合成
向2-甲基氨基-N-苯基-N-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺XXIII在THF(5ml)中的室温溶液中，加入四丁基氟化铵(TBAF)(149mg，0.566mmol)。将混合物搅拌18小时，然后在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品N-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基氨基-N-苯基-乙酰胺XXIV(122mg，浅黄色固体)不用进一步纯化即可用于随后的反应。
N-(1H-吲哚-4-基)-N’-甲基-N-苯基-乙烷-1，2-二胺(XXV)的合成
向N-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基氨基-N-苯基-乙酰胺XXIV(122mg，粗品0.435mmol)在THF(6ml)中的室温溶液中，加入BH3·SMe2(2M THF溶液，653μl，1.31mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，在50℃搅拌2小时，并回流搅拌2小时。然后将得到的混合物在-18℃保持5天。然后将其升温至室温，并加入BH3·SMe2(2M THF溶液，653μl，1.31mmol)。将混合物回流45分钟，冷却至0℃，并加入MeOH(1.5ml)和HCl(浓的，9滴)。将混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌1小时，并在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3溶液和EtOAc稀释。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH)。将经层析的物质溶解于对二甲苯(9ml)中，并加入Pd/C(5％，14mg)。将反应混合物回流3小时，冷却至室温，并在热甲醇的帮助下，通过硅藻土滤垫过滤。将滤液浓缩并经快速色谱纯化 (DCM/MeOH/NH4OH)，获得N-(1H-吲哚-4-基)-N’-甲基-N-苯基-乙烷-1，2-二胺XXV(8mg，浅棕色油状物)。MS(M+H)＝266.
实施例6
Figure S2006800447057D00921
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(XXVI)的合成
将经N2冲洗过的密封管中装载3-(1H-吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(323mg，1.5mmol)、6-溴吲哚(196mg，1mmol)、四丁基溴化铵(64.4mg，0.2mmol)、TEA(209μl，1.5mmol)和钯-二氯-[双(三-邻甲苯基)膦](39.3mg，0.05mmol)。将混合物在114℃搅拌1小时，冷却至室温，溶于DCM中，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯XXVI(250mg，黄色油状物)，为几何异构体混合物。
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸乙酯(XXVII)的合成
向3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯XXVI的乙醇(15ml)溶液中，加入催化量的Pd(OH)2/C(20％)。将反应混合物在帕尔(Parr)装置中在55psi的H2下氢化24小时。在MeOH协助下通过硅藻土滤垫过滤，将催化剂除去。将滤液浓缩，得到3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸乙酯XXVII(241mg)，为浅棕色固体，其不用纯化即可用于随后的反应中。
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺(XXVIII)的合成
向0℃的MeNH2·HCl(97.9mg，1.45mmol)的苯(4ml)混悬液中，加入Me3Al(2M甲苯溶液，746μl，1.45mmol)。将混合物搅拌5分钟并在室温搅拌约1.25小时。加入3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸乙酯XXVII 的苯(15ml)混悬液，并将得到的反应混合物回流搅拌8小时，并在室温搅拌16小时。将反应混合物用NH4Cl饱和溶液(20ml)稀释，并用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(DCM/MeOH)，制得3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺XXVIII，为黄色油状物(86mg)。
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺(XXIX)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(参见实施例4)，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺，制备[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺XXIX(52mg，62％)。MS(M+H)＝304.
实施例7
Figure S2006800447057D00931
3-(1H-吲哚-6-基)-丙烯酸甲酯(XXX)的合成
向可反复密封的反应管中，加入6-溴吲哚(5g，26mmol)、丙烯酸甲酯(2.9ml，32mmol)、TEA(4.4ml，32mmol)、(o-Tol)3P(0.78g，2.6mmol)和Pd(OAc)2(0.29g，1.3mmol)。将反应管密封，并将得到的混合物在100℃搅拌20小时，然后冷却至室温，用DCM稀释，并通过硅藻土过滤。用DCM洗涤滤饼。将滤液浓缩并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得3-(1H-吲哚-6-基)-丙烯酸甲酯XXX(3.8g，73％收率)，为亮黄色固体。
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(XXXI)的合成
向3-甲氧基苯基硼酸(0.23g，1.5mmol)和[RhCl(cod)]2(49mg，0.1 mmol)的脱气水(3ml)混合物中，加入3-(1H-吲哚-6-基)-丙烯酸甲酯XXX(200mg，1.0mmol)。将混合物在90℃搅拌6小时，冷却至室温，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯XXXI(190mg，61％收率)，为黄色膜状物。
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺(XXXII)的合成
向5℃的搅拌着的MeNH2·HCl(70mg，1.04mmol)的苯(1ml)混悬液中，滴加加入Me3Al(2M甲苯溶液，0.52ml，1.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，并加入3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯XXXI(160mg，0.52mmol)的苯(5ml)溶液。将混合物在90℃搅拌4h，冷却至室温，并用HCl(5％水溶液，6ml)稀释。将得到的混合物用EtOAc萃取3次。合并有机层，用H2O(20ml)和盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，制得3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺XXXII(160mg，定量收率)，为黄色膜状物。
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺(XXXIII)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(参见实施例4)，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺，制备盐酸盐形式的[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺XXXIII(100mg，94％收率)。MS(M+H)＝295.
实施例8
Figure S2006800447057D00941
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(XXXIV)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯XXXI的方法(参见实施例7)，由4-甲氧基硼酸，制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯XXXIV(0.51g，66％收率)。
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺(XXXV)的合成
向5℃的搅拌着的MeNH2·HCl(220mg，3.2mmol)的苯(3ml)混悬液中，滴加加入Me3Al(2M甲苯溶液，1.6ml，3.2mmol)。将混合物在室温搅拌45分钟。加入3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯XXXIV(480mg，1.6mmol)的苯(15ml)溶液，并将得到的混合物回流搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并加入另外的在苯(1.5ml)中的MeNH2·HCl(110mg，1.6mmol)和Me3Al(2M甲苯溶液，0.8ml，1.6mmol)的混合物。将得到的混合回流搅拌1.5小时，冷却至室温，并通过缓慢加入HCl(1M，35ml)将反应淬灭。将混合物剧烈搅拌5分钟并用EtOAc(50ml)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺XXXV(390mg，81％收率)，为白色固体。
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺(XXXVI)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺制备盐酸盐形式的[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺XXXVI(220mg，61％)。MS(M+H)＝295.
实施例9
Figure S2006800447057D00951
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(XXXVII)的合成
将3-(1H-吲哚-6-基)-丙烯酸甲酯XXX(1.0g，5.0mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(1.1g，7.2mmol)、[RhCl(cod)]2(110mg，0.25mmol)和TEA(5mmol)在H2O(14ml)和1，4-二氧六环(1ml)中的混合物在90℃下在密封瓶中搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/丙酮)，制得3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯XXXVII(300mg，20％收率)，为黄色 膜状物。
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺(XXXVIII)的合成
在N2气氛下、密封管中，向5℃的搅拌着的MeNH2·HCl(160mg，2.4mmol)的苯(2ml)混悬液中，滴加加入Me3Al(2M甲苯溶液，1.2ml，2.4mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，加入3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯XXXVII(340mg，1.1mmol)的苯(10ml)溶液。将得到的混合物在90℃搅拌约4.5小时，冷却至室温，缓慢加入HCl(1M，25ml)将反应淬灭。将得到的混合物搅拌10分钟，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸干，制得3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺XXXVIII(320mg，94％收率)。
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺(XXXIX)的合成
用上面描述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(参见实施例4)，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺制备[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺XXXIX，为白色固体，收率76％。MS(M+H)＝295
实施例10
Figure S2006800447057D00961
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氯-苯基)-丙酸甲酯(XL)的合成
将3-(1H-吲哚-6-基)-丙烯酸甲酯XXX(0.4g，2.0mmol)、3-氯苯基硼酸(0.62g，4.0mmol)、[RhCl(cod)]2(49mg，0.10mmol)和TEA(0.42ml，3.0mmol)在水(6ml)和1，4-二氧六环(1ml)中的混合物在95℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氯-苯基)-丙酸甲酯XL(90mg，62％收率)，为白色泡沫状物。
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺(XLI)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺XXXVIII的方法(参见实施例9)，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氯-苯基)-丙酸甲酯制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺XLI(340mg，89％收率)。
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺(XLII)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(参见实施例4)，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺制备盐酸盐形式的[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺XLII(190mg，83％收率)。MS(M+H)＝299.
实施例11
Figure S2006800447057D00971
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯(XLIII)合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-氯-苯基)-丙酸甲酯XL的方法，制备3-(4-氯-苯基)-3-(1H-吲哚-6-基)-丙酸甲酯XLIII(0.40g，63％)。
3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺(XLIV)的合成
根据制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-丙酰胺XXXVIII的方法(参见实施例9)，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺XLIV(370mg，97％)。
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺(XLV)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(参见实施例4)，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺制备盐酸盐形式的[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺XLV(240mg，92％收率)。MS(M+H)＝299.
实施例12
Figure S2006800447057D00981
4-溴-5-甲氧基吲哚(XLVI)的合成
向-40℃的2-溴-4-硝基-苯甲醚(1.16g，5mmol)的THF(10ml)溶液中，加入乙烯基溴化镁(1M THF溶液，15ml)。将反应混合物搅拌30分钟，同时使温度升至-20℃。通过加入NH4Cl饱和溶液将反应淬灭，用Et2O稀释，将水层用Et2O萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得4-溴-5-甲氧基吲哚XLVI(38mg，3％收率)，为油状物。
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(XLVIII)的合成
将4-溴-5-甲氧基吲哚XLVI(104mg，0.46mmol)、肉桂酸乙酯(162mg，0.92mmol)、四丁基溴化铵(29.6mg，0.092mmol)、TEA(128μl，0.092mmol)和钯-二氯-[双(三-邻甲苯基)膦](18mg，0.023mmol)在DMF(2ml)中的混合物在110℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并在盐水和EtOAc之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯XLVIII(37mg，不纯)。
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯(XLIX)的合成
将3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯XLVIII(37mg，0.115mmol)的EtOH(4ml)混合物和催化量的德固塞(Degoussa)型催化剂Pd/C湿的(10％)置于帕尔(Parr)装置中和60psi H2下的氢化条件下，反应 20小时。将反应混合物在MeOH帮助下通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并置于相同的氢化条件下反应24小时，制得3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯XLIX(37mg)，为黄色油状物。
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(L)的合成
向0℃的MeNH2·HCl(15.6mg，0.231mmol)的苯(2ml)混悬液中，加入Me3Al(2M甲苯溶液，115μl，2.31mmol)。将混合物在0℃搅拌5分钟，并在室温下搅拌2小时，然后加入3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯XLIX的苯(4ml)溶液。将反应混合物回流搅拌5小时，并在室温搅拌16小时，加入HCl(0.5M)淬灭反应。将水层用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，制得粗品3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺L(37mg，黄色油状物)，其未经纯化即用于下面的步骤。
[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(LI)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(参见实施例4)，制备[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺LI(8mg)。MS(M+H)＝295.
实施例13
Figure S2006800447057D00991
4-溴-7-甲氧基吲哚(LII)的合成
向-60℃的4-溴-2-硝基苯甲醚(7.89g，33.3mmol)的THF(300)溶液中，加入乙烯基溴化镁(1M THF溶液，100ml，0.1mol)，同时保持反应温度低于-40℃。将得到的混合物搅拌，并使温度在2小时内升至-40℃。然后将反应混合物用NH4Cl饱和溶液(700ml)淬灭并用Et2O(200ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并用快速色谱法纯化，制得4-溴-7-甲氧基吲哚LII(594mg，8％收率)。
3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(LIII)的合成
在经N2冲洗的密封瓶中，将搅拌着的4-溴-7-甲氧基吲哚LII(162mg，0.717mmol)、肉桂酸乙酯(254mg，1.43mmol)、四丁基溴化铵(46mg，0.143mmol)、TEA(199μl，1.43mmol)和钯-二氯-[双-(三-邻甲苯基)膦](28mg，0.036mmol)在DMF(2ml)中的混合物在110℃加热20小时。将反应物冷却至室温并在H2O和EtOAc之间分配。将有机分离，并将水层用EtOAc萃取两次。合并有机物，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗混合物经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LIII(108mg，34％收率)。
3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯(LIV)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(参见实施例4)，由3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LIII制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯LIV(102g)。
3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(LV)的合成
用对3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII所述的方法(参见实施例4)，由3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺LV。
[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(LVl)的合成
向0℃的3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺LV(0.315mmol)的THF(3ml)溶液中，加入LiAlH4(46.6mg，1.26mmol)的THF(4ml)混悬液。将得到的混合物在0℃搅拌5分钟，回流搅拌5小时，然后冷却至室温，加入另外的LiAlH4(46.6mg，1.26mmol)的THF(4ml)混悬液。将 反应物再回流45分钟，冷却至0℃并加入新研磨的Na2SO4·10H2O(1g)。将混合物在室温搅拌过周末。将固体过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩并经快速色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH)，制得胺化合物LVI，为黄色膜状物(37mg)。将该游离胺溶解于Et2O(3ml)中，冷却至0℃，并加入HCl(1M的Et2O溶液，126μl)。过滤沉淀，制得[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺LVI的盐酸盐，为灰白色吸湿性粉末。MS(M+H)＝295.
实施例14
Figure S2006800447057D01011
4-溴-1H-吲哚-3-甲腈(LVII)的合成
向0℃的4-溴吲哚(5g，25.5mmol)的乙腈(50ml)溶液中，历经5分钟滴加加入氯磺酰基异氰酸酯(2.37ml，27.3mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，并历经10分钟滴加加入TEA(3.77ml，27.0)。使反应混合物达到室温过夜，倒入冰/水混合物(200ml)中，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速色谱纯化，得到4-溴-1H-吲哚-3-甲腈LVII，为灰白色固体(4.9g，87％收率)。
3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(LVIII)的合成
在密封瓶中，将4-溴-1H-吲哚-3-甲腈LVII(2g，9.05mmol)、肉桂酸乙酯(3.19g，18.1mmol)、四丁基溴化铵(582mg，1.81mmol)、TEA(2.52ml，18.1mmol)和钯-二氯-[双-(三-邻甲苯基)膦](357mg，0.453mmol)的混合物在110℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，并在H2O和DCM之间 分配，将水层用DCM萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII，为黄色固体(1.57g，55％收率)。
3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯(LIX)的合成
向3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII(620mg，1.96mmol)的EtOH(30ml)和EtOAc(15ml)溶液中，加入德固塞(Degoussa)型催化剂(10％ Pd/C湿的，70mg)。将反应混合物在帕尔(Parr)装置、在55psi的H2条件下氢化19小时。使用EtOH、MeOH和EtOAc将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，以定量收率制得3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯LIX，为白色固体(648mg)。
4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(LX)的合成
向0℃的3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯LIX(648mg，2.04mmol)的THF(20ml)溶液中，滴加加入Red-Al(65％(重量)，1.96ml，6.87mmol)。将混合物在0℃搅拌3小时，在室温搅拌30分钟，加入H2O(7ml)将反应淬灭。将得到的混合物搅拌10分钟，加入H2O(5ml)和EtOAc(8ml)。然后将得到的混合物在室温搅拌过夜。将固体滤出，并用EtOAc洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LX，为白色固体(377mg，67％收率)。
4-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(LXI)的合成
向0℃的4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LX(377mg，1.36mmol)的THF/DCM(1/1，22ml)溶液中，滴加加入MsCl(105μl，1.36mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，滴加加入TEA(226μl，1.62mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌2.5小时，倒入冰/水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，制得甲烷磺酸3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酯(没有显示在上面的流程图中)，为黄色油状物。将该粗甲磺酸酯的MeNH2(33％的EtOH溶液，8.5ml)溶液置于密封管中，并在100℃搅拌45分钟。将反应混合物浓缩，将残留物在饱和NaHCO3溶液和 EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4 干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH)，制得4-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LXI，为白色泡沫状固体(346mg)。MS(M+H)＝290.
实施例15
5-溴-1H-吲哚-3-甲腈(LXII)的合成
用所述的制备4-溴-1H-吲哚-3-甲腈LVII的方法(参见实施例14)，由5-溴-吲哚制备5-溴-1H-吲哚-3-甲腈LXII(3.72g，66％收率)。
3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(LXIII)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法，由5-溴-1H-吲哚-3-甲腈制备3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LXIII(1.82g，85％收率)。
3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯(LXIV)的合成
向3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LXIII(1.81g，5.71mmol)的EtOH/EtOAc/MeOH(1/1/1，60ml)溶液中，加入催化量的Pd/C(5％)。将混合物在帕尔(Parr)装置、在60psi的H2下氢化19小时，通过硅藻土过滤，并将滤饼用MeOH和EtOAc洗涤。将滤液浓缩，以定量收率得到3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯LXIV，为白色泡沫状固体(1.86g)。
5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(LXV)的合成
用所述的制备4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LX的方法(参见实施例14)，由3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯制备5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LXV(1.24g，79％)。
5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(LXVI)的合成
向0℃的5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LXV(600mg，2.17mmol)的THF/DCM(1/1，12ml)溶液中，滴加加入MsCl(168μl，2.17mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，滴加加入TEA(360μl，2.58mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌2小时，用THF(6ml)稀释，并在0℃再搅拌2小时，倒入冰/水混合物中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，制得甲磺酸3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酯，为黄色油状物。在密封管中，将该甲磺酸酯的MeNH2(33％的EtOH溶液，10ml)溶液在100℃加热1小时。将混合物浓缩，并将残留物在饱和NaHCO3溶液和DCM之间分配。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4 干燥，过滤，浓缩并经快速色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH)，制得5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LXVI，为白色固体(156mg)。MS(M+H)＝290
实施例16
Figure S2006800447057D01041
3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(LXVII)的合成
用上面所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(参见实施例14)，由2-甲基-5-溴吲哚制备3-(2-甲基-1H-吲哚-5- 基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LXVII(1.25g，57％)。
N-甲基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酰胺(LXVIII)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备N-甲基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酰胺LXVIII(990mg，83％)。
N-甲基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酰胺(LXIX)的合成
向N-甲基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酰胺LXVIII(990mg，3.41mmol)的EtOH/EtOAc/MeOH(5/2/1，40ml)溶液中，加入Pd/C(5％，90mg)。将混合物在帕尔(Parr)装置中、在60psi的H2下氢化48小时。将德固塞(Degoussa)型催化剂(10％ Pd/C，催化量)加到混合物中。将混合物在帕尔(Parr)装置中、在60psi的H2下再氢化6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用MeOH、热EtOH和DCM洗涤。将滤液浓缩，以定量收率制得N-甲基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酰胺LXIX，为浅橙色泡沫状固体(1.05g)。
甲基-[3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-胺(LXX)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(参见实施例4)，由N-甲基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酰胺制备盐酸盐形式的甲基-[3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-胺LXX(220mg，78％收率)。MS(M+H)＝279.
实施例17
Figure S2006800447057D01051
3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(LXXI)的合成
用上面所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIH的方法(参见实施例14)，由3-甲基-5-溴吲哚制备3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LXXI(656mg，90％收率)。
N-甲基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酰胺(LXXII)的合成
用上面所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备N-甲基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酰胺LXXII(386mg，62％收率)。
N-甲基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酰胺(LXXIII)的合成
向N-甲基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酰胺LXXII(386mg，1.33mmol)的EtOH/EtOAc/DCM(2/1.5/1，55ml)溶液中，加入德固塞(Degoussa)型催化剂(Pd/C 10％，40mg)，并将混合物在帕尔(Parr)装置中、在50psi的H2下氢化20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用MeOH、EtOAc和DCM洗涤。将滤液浓缩，制得N-甲基-3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酰胺LXXIII，为白色泡沫状固体(341mg，89％收率)。
甲基-[3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-胺(LXXIV)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(参见实施例4)，由N-甲基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酰胺制备甲基-[3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-胺LXXIV(221mg，68％收率)。MS(M+H)＝279.
实施例18
Figure S2006800447057D01071
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(LXXV)的合成
向[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XI(参见实施例2)(515mg，1.95mmol)的1，4-二氧六环(15ml)溶液中，加入(BOC)2O(510mg，2.34mmol)以及NaOH(156mg，3.9mmol)的H2O(4ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌40分钟。将反应混合物浓缩，并将残留物在饱和NaHCO3溶液和Et2O之间分配。将水层用Et2O萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯LXXV，为泡沫状白色固体(486mg，69％收率)。
[3-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(LXXVI)和[3-(1，3-双-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(LXXVII)的合成
将NaH(23.4mg，0.928mmol)的DMSO(1.2ml，16.9mmol)混悬液在室温搅拌20分钟。向该混合物中加入[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基- 氨基甲酸叔丁酯LXXV(307mg，0.843mmol)的Et2O(9ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌40分钟，然后加入MsCl(78.2μl，1.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后回流2小时。将混合物在饱和NaHCO3溶液和Et2O之间分配。将水层用Et2O萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得[3-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯LXXVI(56mg，15％收率)，在第一流份中；和[3-(1，3-双-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯LXXVII(45mg，10％收率)，在第二流份中。
[3-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(LXXVIII)的合 成
向0℃的[3-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯LXXVI(56mg，0.127mmol)的DCM(3ml)溶液中，加入三乙基硅烷(300μl)和TFA(1.5ml)。将得到的混合物在0℃搅拌5分钟，并在室温搅拌40分钟。将混合物浓缩，并将残留物在饱和NaHCO3溶液和EtOAc之间分配。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH)，制得[3-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺LXXVIII，为白色固体(31mg，71％收率)。将胺LXXVIII(31mg，71％收率)溶解于Et2O(3ml)中，并加入HCl(1M的Et2O溶液，95μl)。将沉淀过滤，用Et2O洗涤，并在真空中干燥，得到盐酸盐，为白色粉末(33mg，96％收率)。MS(M+H)＝343
[3-(1，3-双-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(LXXIX)的合成
按照上面对[3-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯LXXVI所描述的相同方法，将[3-(1，3-双-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯LXXVII脱保护，以定量收率得到[3-(1，3-双-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺LXXIX，为无色油状物。
[3-(3-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(LXXX)的合成
向[3-(1，3-双-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺LXXIX(36 mg，0.0865mmol)的MeOH(3ml)溶液中，加入KOH(7.29mg，0.13mmol)的MeOH溶液。在室温下搅拌50分钟后，将混合物浓缩，并将残留物在EtOAc和H2O之间分配。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH)，制得[3-(3-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺LXXX，为白色粉末(13mg，36％收率)。MS(M+H)＝343.
实施例19
Figure S2006800447057D01091
3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(LXXXI)的合成
用所述的制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LIII的方法(实施例13)，由5-溴-7-氟吲哚制备3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LXXXI(215mg，74％收率)。
3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(LXXXII)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺LXXXII(120mg，59％收率)。
3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(LXXXIII)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法，由3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制备3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺LXXXIII(127mg，定量收率)。
[3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-胺(LXXXIV)的制备
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺的方法(实施例4)，由3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制得盐酸盐形式的[3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-胺LXXXIV(41mg，87％收率)。 MS(M+H)＝283.
实施例20
Figure S2006800447057D01101
5-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈(LXXXV)的合成
用上面所述的制备4-溴-1H-吲哚-3-甲腈的方法(实施例14)，由5-溴-7-氟-吲哚制备5-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈LXXXV，72％收率(800mg)。
3-(3-氰基-7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(LXXXVI)的合成
用上面所述的制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯的方法(实施例13)，由5-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲腈制备3-(3-氰基-7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LXXXVI(841mg，82％收率)。
3-(3-氰基-7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯(LXXXVII)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺的方法(实施例4)，由3-(3-氰基-7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯制备3-(3-氰基-7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯LXXXVII。
7-氟-5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(LXXXVIII)的合成
用上面所述的制备-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LX的方法(实施例14)，由3-(3-氰基-7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯制备7-氟-5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LXXXVIII(328mg)。
7-氟-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(LXXXIX)的合成
用上面所述的制备5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LXVI 的方法(实施例16)，由7-氟-5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈制备7-氟-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LXXXIX(197mg)。MS(M+H)＝308.
实施例21
Figure S2006800447057D01111
3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯腈(XC)的合成
向50ml管中填加5-溴-7-氯-吲哚(840mg，3.6mmol，参见药物化学杂(J.Med.Chem.)，2002，45，1697)、肉桂腈(0.69ml，5.5mmol)、醋酸钯(41mg，0.18mmol)、三-邻甲苯基-膦(0.11g，0.36mmol)和TEA(0.76ml，5.5mmol)。将混合物在100℃搅拌18h。向得到的固化的墨绿色混合物中加入DCM(25ml)，并使混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至硅胶上，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯腈XC，为黄色固体(0.81g，81％收率)。
3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙腈(XCI)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙腈II的方法(实施例1)，由3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯腈制备3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙腈XCI粗品。
3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙胺(XCII)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙胺III的方法(实施例1)，由3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙腈制备3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯 基-丙胺XCII(0.60g)。
[3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯(XCIII)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯V的方法(实施例1)，由3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙胺制备[3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯XCIII(0.31g，48％收率)。
[3-(7氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(XCIV)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XI的方法(实施例2)，由[3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-氨基甲酸甲酯制得[3-(7氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XCIV，为白色固体(130mg，48％收率)。MS(M+H)＝299.
实施例22
Figure S2006800447057D01121
3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯(XCV)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-6-基)-丙烯酸甲酯XXX的方法(实施例7)，由5-溴-7-氯吲哚制得3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯XCV(51％收率，510mg)。
3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸甲酯(XCVI)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯XXXVII的方法(实施例9)，由3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯制得3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸甲酯XCVI(209mg，50％收率)。
3-(7-氯-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸甲酯(XCVII)的合成
用上面所述的制备4-溴-1H-吲哚-3-甲腈LVII的方法(实施例14)，由3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸甲酯制备3-(7-氯-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸甲酯XCVII(110mg，64％收率)。
7-氯-5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(XCVIII)的合成
用上面所述的制备4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LX的方法(实施例14)，由3-(7-氯-3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸甲酯制得7-氯-5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈XCVIII粗品。
7-氯-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(XCIX)的合成
用上面所述的制备4-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LXVI的方法(实施例14)，由7-氯-5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈制得7-氯-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈XCIX。MS(M+H)＝324.
实施例23
Figure S2006800447057D01131
5-溴-1H-吲哚-2-甲酰胺(C)的合成
在室温下，向5-溴-1H-吲哚-2-甲酸(4g，16.7mmol)的DMF(50ml)溶液中，加入二异丙基乙胺(DIPEA)(5.71ml，32.8mmol)、PyBOP(13g，25.0mmol)和HOBT(3.39g，25.0mmol)。将混合物搅拌30分钟，加入NH4Cl(1.75g，32.8mmol)，并将得到的黄色混悬液在室温搅拌6小时。加入H2O淬灭反应。弃去黄色泡沫状沉淀，并用EtOAc萃取母液。合并有 机层，用NaOH(1M)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将残留物溶于EtOAc中，并用HCl(1M)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将油状残留物与DCM研磨，过滤后，得到5-溴-1H-吲哚-2-甲酰胺C，为浅黄色固体(2.12g，53％收率)。
3-(2-氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CI)的合成
用上面所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由5-溴-1H-吲哚-2-甲酰胺制备3-(2-氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CI(745mg，74％收率)。
3-(2-氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯(CII)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(2-氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(2-氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯CII(628mg)。
5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-5-基)-2-甲酰胺(CIII)的合成
用上面所述的制备4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LX的方法(实施例14)，由3-(2-氨基甲酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯制备5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-5-基)-2-甲酰胺CIII(182mg)。
5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(CIV)的合成
用上面所述的制备5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LXVI的方法(实施例15)，由5-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-5-基)-2-甲酰胺制备5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺CIV(10mg)。MS(M+H)＝308.
实施例24
Figure S2006800447057D01141
5-溴-7-甲氧基吲哚(CV)的合成
用上面所述的制备4-溴-7-甲氧基吲哚LII的方法(实施例13)，由5-溴-2-硝基苯甲醚制备5-溴-7-甲氧基吲哚CV。
3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CVI)的合成
用上面所述的制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LIII的方法(实施例13)，由5-溴-7-甲氧基吲哚制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CVI(120mg，50％收率)。
3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯(CVII)的合成
用上面所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯LIX的方法(实施例14)，由3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯以定量收率制得3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯CVII。
3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CVIII)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯制得3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CVIII。
[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-胺(CIX)的合成
按照上面描述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制得盐酸盐形式的[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-胺CIX(41mg)。MS(M+H)＝295.
实施例25
3-溴-5-甲氧基-苯胺(CX)的合成
在室温下将1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(9.9g，43mmol)的EtOH(140ml)浆状物缓慢地加到SnCl2·2H2O(48g，213mmol)中。将混合物回流2h，冷却至室温，并倒入冰/水混合物(150ml)中。加入NaOH(12M，250ml)溶液直到pH＞12。将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残留物溶解于CHCl3(30ml)中并过滤。将滤液浓缩，制得3-溴-5-甲氧基-苯胺CX，为灰白色固体(8.2g，95％收率)。
(3-溴-5-甲氧基-苯基)-(2，2-二乙氧基-乙基)-胺(CXI)的合成
将3-溴-5-甲氧基-苯胺CX(4.0g，20mmol)、溴乙醛缩二乙醇(3.1ml，20mmol)和NaHCO3(1.8g，21mmol)的DMF(25ml)溶液搅拌回流72小时。将混合物冷却至室温，并蒸发部分溶剂。将残留物溶解于Et2O(100ml)中，用H2O(50ml)和盐水(25ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快 速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得化合物CXI，为黄色油状物(4.8g，75％收率)。
1-(4-溴-6-甲氧基-吲哚-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮(CXII)和1-(6-溴-4-甲氧基-吲哚-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮(CXIII)的合成
在0℃下，将0℃的TFA/TFAA(1/1，25ml)混合物加至(3-溴-5-甲氧基-苯基)-(2，2-二乙氧基-乙基)-胺CXI(4.0g，12.6mmol)中。将混合物在0℃搅拌30分钟，并加入TFA(20ml)。使反应物升至室温，然后回流65小时。将混合物冷却至室温，在真空中蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于DCM中，并经快速色谱纯化(DCM/己烷)。得到1-(4-溴-6-甲氧基-吲哚-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮CXII和1-(6-溴-4-甲氧基-吲哚-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮CXIII，为混合物(5/1，浅黄色固体，3.5g，85％收率)。
4-溴-6-甲氧基-吲哚(CXIV)和6-溴-4-甲氧基-吲哚(CXV)的合成
将1-(4-溴-6-甲氧基-吲哚-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮CXII和1-(6-溴-4-甲氧基-吲哚-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮CXIII(3.18g，9.9mmol)的5/1混合物溶解于5％KOH的MeOH(30ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌15分钟，浓缩，并将残留物在Et2O(100ml)和NaHCO3水溶液(1M)之间分配。将水层用Et2O萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/DCM)，制得4-溴-6-甲氧基-吲哚CXIV(1.4g，64％收率)，为第一流份；和6-溴-4-甲氧基-吲哚CXV(0.33g，15％收率)，为第二流份，两者都为白色晶状固体。
3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CXVI)的合成
将4-溴-6-甲氧基-吲哚CXIV(920mg，4.1mmol)、肉桂酸乙酯(1.03ml，6.1mmol)、TEA(850 □l，6.1mmol)、Pd(OAc)2(46mg，0.20mmol)和(o-Tol)3P(120mg，0.41mmol)的混合物在密封管中加热至100℃，并加热27小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并使混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CXVI，为棕黄色蜡状固体(440mg，34％收率)。
3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯(CXVII)的合成
将德固塞(Degoussa)型催化剂(50％ Pd/C，45mg)加至3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CXVI(0.40g，1.2mmol)的EtOH/DCM(6/1，40ml)溶液中。将得到的混合物在帕尔(Parr)装置、在50psi的H2下氢化16小时，通过硅藻土过滤，并将滤饼用EtOH和DCM洗涤。将滤液浓缩，制得3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯CXVII。
3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙醛(CXVIII)的合成
向-78℃的3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯CXVII(0.39g，1.2mmol)的DCM(10ml)溶液中，加入DIBALH(1M的己烷溶液，4.0ml，4.0mmol)。在-78℃搅拌90分钟后，再加入DIBALH(1M的己烷溶液，1.2ml，1.2mmol)。将得到的混合物搅拌2.25小时，然后加入EtOH(2ml)和饱和NaHCO3溶液(2ml)。然后将混合物在室温搅拌30分钟，过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4 干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙醛CXVIII，为无色浆状物(0.27g，82％收率)。
[3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CXIX)的合成
在室温下，向MeNH2·HCl(0.60g，9mmol)和KOH(0.1g，1.8mmol)的MeOH(5ml)混合物中，加入3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙醛CXVIII(0.25g，0.89mmol)的MeOH(6ml)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌5分钟，并加入NaCNBH4(21mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌45分钟，然后用HCl(1M，50ml)淬灭。将得到的混合物用Et2O(25ml)萃取，加入NaOH的饱和溶液(50ml)使水层碱化，直到pH＞12。将水层用Et2O(35ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH)，制得[3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺化合物CXIX(33mg，13％收率)。MS(M+H)＝295.
实施例26
Figure S2006800447057D01191
4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(CXXVIII)的合成
用上面所述的制备4-溴-1H-吲哚-3-甲腈LVII的方法(实施例14)，由4-溴-6-甲氧基-吲哚制备4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈CXXVIII(1.2g，57％收率)。
3-(3-氰基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CXXIX)的合成
用上面所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈制备3-(3-氰基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CXXIX(0.81g，54％收率)。
3-(3-氰基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯(CXXX)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(3-氰基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(3-氰基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯CXXX。
4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(CXXXI)的合成
用上面所述的制备4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LX的方法(实施例14)，由3-(3-氰基-6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯制备4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈CXXXI(0.48g)。
6-甲氧基-4-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(CXXXII)的合成
用上面所述的制备5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LXVI的方法，由4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈制备6-甲氧基-4-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈CXXXII(90mg)。MS(M+H)＝320.
实施例27
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CXXXIII)的合成
用上面所述的制备3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯XLVIII的方法(实施例12)，由6-溴-5-甲氧基吲哚XLVII制备3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CXXXIII。
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酸乙酯(CXXXIV)的合成
用上面所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯LIX的方法(实施例14)，由3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酸乙酯CXXXIV。
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CXXXV)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酸乙酯制备3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CXXXV。
[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CXXXVI)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制备[3-(5- 甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CXXXVI。MS(M+H)＝295.
实施例28
Figure S2006800447057D01211
6-溴-7-甲氧基-1H-吲哚(CXXXVII)的合成
用上面所述的制备4-溴-5-甲氧基吲哚XLVI的方法(实施例12)，由2-溴-6-硝基-苯甲醚制备6-溴-7-甲氧基-1H-吲哚CXXXVII(14％收率)。
3-(7-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CXXXVIII)的合成
用上面所述的制备3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯XLVIII的方法(实施例12)，由6-溴-7-甲氧基-1H-吲哚制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CXXXVIII。
3-(7-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(CXXXIX)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(7-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺CXXXIX。
3-(7-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CXL)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(7-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CXL。
[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CXLI)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制备[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CXLI。MS(M+H)＝295.
实施例29
Figure S2006800447057D01221
6-溴-1-甲基-1H-吲哚(CXLII)的合成
在室温下，向6-溴-1H-吲哚(2.5g，12.8mmol)的DMF(10ml)溶液中缓慢地加入NaH(354mg，14.0mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌20分钟，之后加入MeI(956μl，15.4mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在DCM和盐水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，以定量收率制得6-溴-1-甲基-1H-吲哚CXLII(2.7g)。
3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CXLIII)的合成
用上面所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由6-溴-1-甲基-1H-吲哚制备3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CXLIII(78％收率)。
N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酰胺(CXLIV)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酰胺CXLIV。
N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酰胺(CXLV)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酰胺制备N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酰胺CXLV。
甲基-[3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-胺(CXLVI)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法 (实施例4)，由N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酰胺制备盐酸盐形式的甲基-[3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-胺CXLVI。MS(M+H)＝279.
实施例30
Figure S2006800447057D01231
3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CXLVII)的合成
用上面所述的制备4-溴-6-甲氧基-吲哚CXVI的方法(实施例25)，由6-溴-4-甲氧基-吲哚制备3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CXLVII。
3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酸乙酯(CXLVIII)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酸乙酯CXXXV。
3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CXLIX)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酸乙酯制备3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CXLIX。
[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CL)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制备[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CL。MS(M+H)＝295.
实施例31
Figure S2006800447057D01241
6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(CLI)的合成
用上面所述的制备4-溴-1H-吲哚-3-甲腈LVII的方法(实施例14)，由6-溴-1H-吲哚制备6-溴-1H-吲哚-3-甲腈CLI。
3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CLII)的合成
用上面所述的制备3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CXVI的方法(实施例25)，由6-溴-1H-吲哚-3-甲腈制备3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CLII。
3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酸乙酯(CLIII)的合成
用上面所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酸乙酯CLIII。
6-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(CLIV)的合成
用上面所述的制备化合物LX的方法，使用3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酸乙酯制备醇化合物CLIV。获得化合物CLIV，为灰白色固体(71％收率)。
6-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(CLV)的合成
用上面所述的制备4-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LXI的方法(实施例14)，由6-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈制备6-(3- 羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈CLV。
6-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(CLVI)的合成
向6-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈CLV(170mg，0.59mmol)的EtOH(5ml)溶液中，加入50％的NaOH水溶液(5ml)。将混合物回流90分钟，并加入过量的KOH。将得到的混合物另外回流48小时，冷却至室温，并浓缩。将残留物在H2O和CHCl3之间分配，并将水层用CHCl3 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并经快速色谱纯化(DCM/MeOH/NH4OH)，制得6-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺CLVI，为白色粉末(59mg，33％收率)。MS(M+H)＝308.
实施例32
Figure S2006800447057D01251
3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯(CLVII)的合成
用上面所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由6-溴-1H-吲哚和3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯CLVII。
3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-3-基-丙酸乙酯(CLVIII)的合成
用上面所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯LIX的方法(实施例14)，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-3-基-丙酸乙酯CLVIII。
3-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺(CLIX)的合成
根据上述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的 方法(参见实施例4)，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-3-基-丙酸乙酯制得3-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺CLIX。
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺(CLX)的合成
用上面所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺制备[3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺CLX。MS(M+H)＝266.
实施例33
3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯(CLXI)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由6-溴-1H-吲哚和3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯制备3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯CLVII。
3-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺(CLXII)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯制得3-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺CLXII。
3-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰胺(CLXIII)的合成
用上述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法，由3-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺制备3-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰胺CLXIII。
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺(CLXIX)的合成
用上述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰胺制备盐酸盐形式的[3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺CLXIX。MS(M+H)＝266.
实施例34
Figure S2006800447057D01271
3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯(CLXX)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(CLI)和3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯制备3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯CLXX。
3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯(CLXXI)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺制备3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯CLXXI。
6-(3-羟基-1-吡啶-2-基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(CLXXII)的合成
用所述的制备4-(3-羟基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈LX的方法(实施例14)，由3-(3-氰基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯制备6-(3-羟基-1-吡啶-2-基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈CLXXII。
6-(3-甲基氨基-1-吡啶-2-基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(CLXXIII)的合成
在室温下，向搅拌着的6-(3-甲基氨基-1-吡啶-2-基-丙基)-1H-吲哚-3- 甲腈CLXXII(50mg，0.181mmol)的DCM(5ml)溶液中，加入戴斯-马丁高碘试剂(Dess-Martin periodane)(153mg，0.361mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并加入NaHCO3。将混合物用DCM萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的残留物溶解于MeOH(4ml)中，加入MeNH2·HCl(193mg，2.86mmol)和NaOH(29mg，0.71mmol)的MeOH(4ml)混合物。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，加入NaCNBH3(11mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，浓缩，并将残留物在NaHCO3和EtOAc之间分配。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并经快速色谱纯化(DCM/MeOH/NH4Cl)，制得6-(3-甲基氨基-1-吡啶-2-基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈，为灰白色油状物。MS(M+H)＝291.
实施例35
Figure S2006800447057D01281
3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯(CLXXIV)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由4-甲氧基-6-溴-1H-吲哚和3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯制备3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯CLXXIV。
3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯(CLXXV)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯制备3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯CLXXV。
3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰胺(CLXXVI)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，制得3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰胺CLXXVI。
[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺(CLXXVII)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰胺制备[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺CLXXVII。MS(M+H)＝297.
实施例36
7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚(CLXXVIII)的合成
用所述的制备4-溴-5-甲氧基吲哚XLVI的方法(实施例12)，由3-溴-4-硝基-苯甲醚制备7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚CLXXVIII。
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CLXXIX)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由5-甲氧基-7-溴-1H-吲哚和3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯制备3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CLXXIX。
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙酸乙酯(CLXXX)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙酸乙酯CLXXX。
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CLXXXI)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙酸乙酯制备3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CLXXXI。
[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CLXXXII)的合成 用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制备[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CLXXXII。MS(M+H)＝296.
实施例37
Figure S2006800447057D01301
4-溴-1H-吲唑-3-醇(CLXXXIII)的合成
在0℃下，向3-溴-2-羧基苯胺(6.6g，30.6mmol，参见澳大利亚化学杂志(Aust.J.Chem.)，1999，52，1061)的H2O(28ml)和HCl(浓的，6ml)混合物中，加入NaNO2(2.11g，30mmol)的H2O(5ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入Na2SO3(10.4g，82.5mmol)的H2O(28ml)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并缓慢加入HCl(浓的，9ml)。将得到的混合 物在室温下再搅拌18小时，然后在80℃下搅拌4小时，最后冷却至室温。将反应混合物碱化以溶解沉淀物，然后再酸化。将沉淀的4-溴-1H-吲唑-3-醇CLXXXIII过滤并在真空中干燥(黄色粉末，3.19g，49％收率)。
4-溴-3-羟基-吲唑-1-甲酸乙酯(CLXXXIV)的合成
向室温的4-溴-1H-吲唑-3-醇CLXXXIII(3.19g，15.0mmol)的吡啶(13ml)和H2O(20ml)的混悬液中，滴加加入氯甲酸乙酯(1.43ml，15.0mmol)。在室温下搅拌18小时后，将混合物冷却至0℃，将沉淀过滤，并且用冷的AcOH(10ml在5ml H2O中)洗涤。将固体在真空中干燥，制得4-溴-3-羟基-吲唑-1-甲酸乙酯CLXXXIV，为黄色粉末(2.97g，69％收率)。
4-溴-3-甲氧基-吲唑-1-甲酸乙酯(CLXXXV)的合成
向0℃的KOH(50％H2O溶液，50ml)和Et2O(150ml)的混合物中，在40分钟内分次加入N-亚硝基甲基脲(10.7g，103mmol)。再搅拌20分钟后，将混合物冷却至-78℃，并将亮黄色上层倾倒入0℃的4-溴-3-羟基-吲唑-1-甲酸乙酯CLXXXIV(2.96g，10.4mmol)在Et2O(100ml)和THF(30ml)的混合物中的混悬液中。2小时后，将黄色溶液温热至室温，并在室温下静置24小时。然后将混合物用H2O和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，制得4-溴-3-甲氧基-吲唑-1-甲酸乙酯CLXXXV，为灰白色固体(40％收率)。
4-溴-3-甲氧基-1H-吲唑(CLXXXVI)的合成
向搅拌着的4-溴-3-甲氧基-吲唑-1-甲酸乙酯CLXXXV(1.27g，4.14mmol)的THF(28ml)和H2O(9ml)溶液中，加入LiOH(397mg，16.6mmol)。将反应混合物搅拌回流2小时，然后在室温搅拌15小时。将混合物浓缩。将残留物用EtOAc(50ml)稀释，用HCl(1M)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，制得4-溴-3-甲氧基-1H-吲唑CLXXXVI，为灰白色固体(98％收率)，没有进一步纯化即被用于下一步。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CLXXXVII)的合成
用所述的制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LIII的方法(实施例13)，由4-溴-3-甲氧基-1H-吲唑制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4- 基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CLXXXVII。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(CLXXXVIII)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺CLXXXVIII。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CLXXXIX)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CLXXXIX。
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CXC)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺和三氟乙酸制备三氟乙酸盐形式的[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CXC。MS(M+H)＝297.
实施例38
3-(1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CXCI)的合成
用所述的制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LIII的方法(实施例13)，使用4-溴-1H-吲唑制备3-(1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CXCI。
3-(1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(CXCII)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(1H-吲唑 -4-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺CXCII。
3-(1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CXCIII)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制得3-(1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CXCIII。
[3-(1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CXCIV)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制备盐酸盐形式的[3-(1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺。MS(M+H)＝266.
实施例39
Figure S2006800447057D01331
3-溴-6-甲氧基-2-甲基-苯胺(CXCV)的合成
向搅拌着的1-溴-4-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯(2.0g，8.13mmol，参见四面体快报(Tet.Lett.)，2002，43，1063)的NH4OH(40ml)混合物中，加入(NH4)2Fe(SO4)2(19.1g，48.8mmol)的H2O(40ml)溶液。将反应混合物搅拌回流4小时，冷却至室温，用Et2O(120ml)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤饼用Et2O洗涤。将水层用Et2O(50ml)萃取。将合并的有机层浓缩，并将残留物溶解于Et2O中，并用HCl(1M，30ml)萃取。将水层加入(NaOH50％，10ml)碱化直至pH值约4，并用Et2O萃取。将合并的有机层经MgSO4 干燥，过滤并浓缩，得到3-溴-6-甲氧基-2-甲基-苯胺CXCV，为灰白色固体(0.98g，56％收率)。
4-溴-7-甲氧基-1H-吲唑(CXCVI)的合成
向0℃的3-溴-6-甲氧基-2-甲基-苯胺CXCV(1.04g，4.82mmol)的CHCl3(10ml)溶液中，滴加加入Ac2O(1.05ml，11.1mmol)。将混合物回温至室温并搅拌1小时。向得到的反应混合物中加入KOAc(142mg，1.45mmol)和异戊腈(1.39ml，10.4mmol)。将反应混合物搅拌回流20小时，冷却至室温，浓缩，并将残留物用H2O稀释。将水溶液浓缩得到黄色固体，将其用HCl(浓的，5ml)处理。将混合物在50℃下搅拌2小时，冷却至室温，并加入KOH(50％)淬灭反应，直至pH约14。得到的混合物用EtOAc(30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经MgSO4干燥，通过硅胶垫层过滤并浓缩，得到4-溴-7-甲氧基-1H-吲唑CXCVI，为桔黄色固体(1.06g，97％收率)，无需进一步纯化即可用于下一步。
3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CXCVII)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由4-溴-7-甲氧基-1H-吲唑制备化合物CXCVII。
3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯(CXCVIII)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯CXCVIII。
3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CXCIX)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙酸乙酯制备3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CXCIX。将部分粗品3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CXCIX没有进一步纯化直接用于下一步。将另一部分3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺在手性HPLC中纯化：多次进样至20×250mm Chiralpak AD制备柱中，使用70/30的己烷/EtOH混合物，流速为7ml/min，以分离对映体CXCIX-A和CXCIX-B。
外消旋的和非外消旋的[3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CC、CCI和CCII的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由外消旋的(CXCIX)和非外消旋的(CXCIX-A和CXCIX-B)3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制备[3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CC、CCI和CCII。MS(M+H)＝296.
实施例40
Figure S2006800447057D01351
3-(1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CCIII)的合成
用所述的制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LIII的方法(实施例13)，由5-溴-1H-吲唑制备3-(1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CCIII。
3-(1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(CCIV)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺CCIV。
3-(1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CCV)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制备3-(1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CCV。
[3-(1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CCVI)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制备盐酸盐形式的[3-(1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CCVI。MS(M+H)＝266.
实施例41
Figure S2006800447057D01361
5-溴-1H-吲唑-3-醇(CCVII)的合成
用所述的制备4-溴-1H-吲唑-3-醇CLXXXIII的方法(实施例37)，由4-溴-2-羧基苯胺制备5-溴-1H-吲唑-3-醇CCVII。
5-溴-3-羟基-吲唑-1-甲酸乙酯(CCVIII)的合成
用所述的制备4-溴-3-羟基-吲唑-1-甲酸乙酯CLXXXIV的方法(实施例37)，由5-溴-1H-吲唑-3-醇制备5-溴-3-羟基-吲唑-1-甲酸乙酯CCVIII。
5-溴-3-甲氧基-吲唑-1-甲酸乙酯(CCIX)的合成
用所述的制备4-溴-3-甲氧基-吲唑-1-甲酸乙酯CLXXXV的方法(实施例37)，由5-溴-3-羟基-吲唑-1-甲酸乙酯制备5-溴-3-甲氧基-吲唑-1-甲酸乙酯CCIX。
5-溴-3-甲氧基-1H-吲唑(CCX)的合成
用所述的制备4-溴-3-甲氧基-1H-吲唑CLXXXVI的方法(实施例37)，由5-溴-3-甲氧基-吲唑-1-甲酸乙酯制备5-溴-3-甲氧基-1H-吲唑CCX。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CCXI)的合成
用所述的制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LIII的方法(实施例13)，由5-溴-3-甲氧基-1H-吲唑制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CCXI。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(CCXII)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备酰胺化合物CCXII。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CCXIII)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CCXIII。
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CCXIII)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺和三氟乙酸制备三氟乙酸盐形式的[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CCXIII。MS(M+H)＝297.
实施例42
5-溴-3-氯-1H-吲唑(CCXIV)的合成
向室温的3-氯-1H-吲唑(10.0g，65.5mmol)的AcOH(250ml)溶液中，滴加加入Br2(3.54ml，68.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用EtOAc(500ml)稀释，用NaOH水溶液(10％)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并将残留物从甲苯重结晶。将固体用己烷洗涤并在真空中干燥，制得5-溴-3-氯-1H-吲唑CCXIV，为白色固体(54％收率)。
3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CCXV)的合成
用所述的制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LIII的方法(实施例13)，由5-溴-3-氯-1H-吲唑制备3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CCXV。
3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(CCXVI)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺CCXVI。
3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CCXVII)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制得3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CCXVII(定量收率，黄色泡沫状物)。一部分3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CCXVII粗品没有进一步纯化直接用于下一步。将另一部分3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺经手性HPLC纯化：多次进样至30×250mm ID Chiralpak IA制备柱中，使用85/15的己烷/异丙醇混合物，流速为16ml/min，以分离对映体CCXVII-A和CCXVII-B.MS(M+H)＝300.
外消旋的和非外消旋的[3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺三氟乙酸盐(CCXVIII，CCXVIII-A，CCXVIII-B)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，分别由3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CCXVII、CCXVII-A和CCXVII-B制备[3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CCXVIII、CCXVIII-A和CCXVIII-B。
实施例43
Figure S2006800447057D01391
3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CCXIX)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由3-甲基-5-溴-1H-吲唑制备3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CCXIX。
3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(CCXX)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺CCXX。
3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CCXXI)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制备3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CCXXI。
[3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CCXXII)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制备三氟乙酸盐形式的[3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CCXXII。MS(M+H)＝280.
实施例44
Figure S2006800447057D01401
3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯(CCXXIII)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由5-溴-3-氯-1H-吲唑和3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯制备3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯CCXXIII。
3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(CCXXIV)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯制备3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺CCXXIV。
3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺(CCXXV)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制备3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺CCXXV。
[3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺(CCXXVI)的合成
用所述的制备[3-(IH-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制备三氟乙酸盐形式的[3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺CCXXVI。MS(M+H)＝301.
实施例45
Figure S2006800447057D01411
3-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CCXXVII)的合成
用所述的制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LIII的方法(实施例13)，由6-溴-1H-吲唑制备3-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CCXXVII。
3-(1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(CCXXVIII)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺CCXXVIII。
3-(1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CCXXIX)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制备3-(1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CCXXIX。一部分3-(1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CCXXIX没有进一步纯化直接用于下一步，而将一部分用手性制备型HPLC纯化。通过多次进样至50×500mm Chiralpak AD制备柱中，使用85/15的己烷/异丙醇混合物，流速为50ml/min，分离两对映体CCXXIX-A和CCXXIX-B。
外消旋的和非外消旋的[3-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CCXXX，CCXXIX-A和CCXXIX-B)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由-(1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺制备盐酸盐形式的[3-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CCXXX、CCXXIX-A和CCXXIX-B。MS(M+H)＝266.
实施例46
Figure S2006800447057D01421
3-(1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯(CCXXXI)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由6-溴-1H-吲唑和3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯制备3-(1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯CCXXXI。
3-(1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙-2-烯-1-醇(CCXXXII-A)和3-(1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-醇(CCXXXII-B)的合成
向-78℃的3-(1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯CCXXXI(415mg，1.42mmol)的THF(30ml)溶液中，滴加加入1M的LiAlH4(THF溶液，2.81ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并加入新鲜研磨的Na2SO4·10H2O(2g)淬灭反应。搅拌30分钟后，将固体残留物过滤并用EtOAc洗涤。将滤液经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并经快速色谱纯化(DCM/MeOH)，制得在第一流份中的3-(1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙-2-烯-1-醇CCXXXII-A，为黄色油状物(62mg，17％收率)，和在第二流份中的3-(1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-醇CCXXXII-B，为黄色泡沫状物(64mg，18％收率)。
[3-(1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺(CCXXXIII)的合成
向-78℃的3-(1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-醇CCXXXII-B(62mg，0.245mmol)的THF(5ml)溶液中，加入MsCl(25μl，0.319mmol)，然后加入TEA(55μl，0.392mmol)。使反应物达到室温，并在5分钟后再冷却至-78℃，加入相同量的TEA和MsCl。使反应物达到室温，并在真空下出去溶剂。向残留物加入MeNH2(2.0M THF溶液，10ml)，并且将混合物转移到密封瓶中，并在80℃下搅拌48小时。将反应混合物浓缩，并将残留物经快速色谱(DCM/MeOH)和制备型HPLC纯化，制得[3-(1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺CCXXXIII，为白色泡沫(10mg，11％收率)。MS(M+H)＝267.
实施例47
Figure S2006800447057D01441
6-溴-1H-吲唑-3-醇(CCXXXIV)的合成
用所述的制备4-溴-1H-吲唑-3-醇CLXXXIII的方法(实施例37)，由5-溴-2-羧基苯胺(JOC，1997，62，1240)制备6-溴-1H-吲唑-3-醇CCVII。
6-溴-3-羟基-吲唑-1-甲酸乙酯(CCXXXV)的合成
用所述的制备4-溴-3-羟基-吲唑-1-甲酸乙酯CLXXXIV的方法(实施例37)，由6-溴-1H-吲唑-3-醇制备6-溴-3-羟基-吲唑-1-甲酸乙酯CCXXXV。
5-溴-3-甲氧基-吲唑-1-甲酸乙酯(CCXXXVI)的合成
用所述的制备4-溴-3-甲氧基-吲唑-1-甲酸乙酯CLXXXV的方法(实施例37)，由6-溴-3-羟基-吲唑-1-甲酸乙酯制备5-溴-3-甲氧基-吲唑-1-甲酸乙酯CCXXXVI。
6-溴-3-甲氧基-1H-吲唑(CCXXXVII)的合成
用所述的制备4-溴-3-甲氧基-1H-吲唑CLXXXVI的方法(实施例37)，由6-溴-3-甲氧基-吲唑-1-甲酸乙酯制备6-溴-3-甲氧基-1H-吲唑CCXXXVII。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CCXXXVIII)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CCXXXVIII。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(CCXXXIX)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺CCXXXIX。
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CCXL)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制备[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CCXL。MS(M+H)＝297.
实施例48
Figure S2006800447057D01451
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CCXLI)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CCXLI。然后通过多次进样到50×500mm Chiralpak AD制备柱中，使用60/40的己烷/异丙醇混合物，流速为50ml/min，经手性制备HPLC分离对映异构体CCXLII-A和CCXLII-B，得到化合物CCXLI-A(αD＝-8.7°)和化合物CCXLI-B(αD＝+4.7°)。
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CCXLII，CCXLII-A和CCXLII-B)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实 施例4)，分别由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺CCXLI、CCXLI-A和CCXLI-B制备[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CCXLII、CCXLII-A和CCXLII-B。MS(M+H)＝297.
实施例49
Figure S2006800447057D01461
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯(CCXLIII)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由6-溴-3-甲氧基-1H-吲唑和3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯CCXLIII。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺(CCXLIV)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯制得3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺CCXLIV。
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺(CCXLV)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺制备[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺CCXLV。MS(M+H)＝298.
实施例50
Figure S2006800447057D01471
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰胺(CCXLVI)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙烯酰胺制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰胺CCXLVI。粗产物(90％收率)通过手性制备型HPLC纯化：多次进样到20×250mmChiralpak AD制备柱中，使用60/40的己烷/异丙醇混合物，流速为7ml/min，制得对映异构体CCXLVI-A(αD＝-0.269°)和对映异构体CCXLVI-B(αD＝+0.209°)。
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺(CCXLVII，CCXLVII-A和CCXLVII-B)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，分别由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰胺CCXLVI、CCXLVI-A和CCXLVI-B与三氟乙酸制备双-三氟乙酸盐形式的[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺CCXLVII、CCXLVII-A和CCXLVII-B。MS(M+H)＝298.
实施例51
Figure S2006800447057D01481
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯(CCXLVIII)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由6-溴-3-甲氧基-1H-吲唑和3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺(CCXLIX)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酸乙酯制得3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺CCXLIX。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺(CCL)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺CCL。
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺(CCLI)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺和TFA 制备[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺CCLI。MS(M+H)＝298.
实施例52
Figure S2006800447057D01491
3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯(CCLII)的合成
将6-甲基-吡啶-2-甲醛(3.0g，24.8mmol)和乙氧甲酰基亚甲基三苯基正膦(9.5g，27.2mmol)在甲苯(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀过滤，并用甲苯洗涤。浓缩滤液，并将残留物经快速色谱纯化(DCM/MeOH)，制得3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯CCLII，63％收率(2.95g)。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯(CCLIII)的合成
用所述的制备3-(3-氰基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LVIII的方法(实施例14)，由6-溴-3-甲氧基-1H-吲唑和3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯CCLIII。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺(CCLIV)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸乙酯制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)- 丙烯酰胺CCLIV。
3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(CCXLV)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺制备3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺CCXLV。
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙基]-甲基-胺(CCXLVI)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-N-甲基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺和TFA制备双-三氟乙酸盐形式的[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙基]-甲基-胺CCXLVI。MS(M+H)＝MS 311.
实施例53
Figure S2006800447057D01511
3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯(CCXLVII)的合成
用所述的制备3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯LIII的方法(实施例13)，由7-溴-1H-吲唑制备3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯CCXLVII。
3-(1H-吲唑-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(CCXLVIII)的合成
根据所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺XVIII的方法(参见实施例4)，由3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙烯酸乙酯制得3-(1H-吲唑-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺CCXLVIII。
3-(1H-吲唑-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(CCXLIX)的合成
用所述的制备3-(1H-吲哚-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺XIX的方法(实施例4)，由3-(1H-吲唑-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺制备3-(1H-吲唑-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺CCXLIX。
[3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CCLX)的合成
用所述的制备[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺XX的方法(实施例4)，由3-(1H-吲唑-7-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺和TFA制得[3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CCLX。
[3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(CCLXI、CCLXI-A和CCLXI-B)的合成
向室温的[3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺三氟乙酸盐CCLX(243mg，0.64mmol)的DCM(20ml)溶液中，加入(BOC)2O(140mg，0.641mmol)和TEA(0.48ml，1.28mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌24小时，然后用DCM(30ml)稀释，并接连用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以定量收率得到外消旋的 [3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯CCLXI，为黄色油状物。通过多次进样到30×250mm ID Chiralpak IA制备柱中，使用80/20的己烷/异丙醇混合物，流速为16ml/min，经手性制备HPLC分离对映体CCLXI-A和CCLXI-B，得到化合物CCLXI-A(37％收率)和化合物CCLXI-B(40％)。MS(M+H)＝266.
[3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CCLXII-A)的合成
在N2气氛下，向室温的[3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯CCLXI-A(87mg，0.238mmol)的DCM(5ml)溶液中，加入TFA(0.18ml，2.38mmol)。将混合物搅拌20小时，浓缩，并将残留物经快速色谱纯化(DCM/MeOH)，制得[3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CCLXII-A的三氟乙酸盐，为白色泡沫状物(69％收率)。
[3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(CCLXII-B)的合成
向室温的[3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯CCLXI-B(93mg，0.255mmol)的DCM(5ml)溶液中，加入TFA(0.20ml，2.55mmol)。将混合物搅拌20小时，浓缩，并将残留物经快速色谱纯化(DCM/MeOH)，制得[3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺CCLXII-B的三氟乙酸盐，为白色泡沫状物(85％收率)。
实施例54
Figure S2006800447057D01531
1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲醛(CCLXIV)的合成
在室温下，向1H-吲哚-5-甲醛CCLXIII(2.00g，13.778mmol，1当量)的二氯甲烷(40mL)溶液中，加入四丁基硫酸氢铵(0.1当量)，接着加入氢氧化钠(10.0当量)的水(20mL)溶液。然后缓慢加入苯磺酰氯(1.2当量)，将得到的混合物在室温搅拌4小时。然后将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗残留物经快速色谱(EtOAc/己烷，20/80至35/65)纯化，得到3.671g(93％收率)的1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲醛CCLXIV，为白色固体。
3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯(CCLXV)的合成
将1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲醛CCKXIV(3.671g，12.866mmol)和甲基(三苯基正膦亚基)乙酸酯(5.38g，16.082mmol)的甲苯(80mL)混合物加热至110℃，加热68小时。将得到的混合物减压浓缩，并将粗残留物经快速色谱(EtOAc/己烷，20/80至35/65)纯化，得到4.479g的3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯CCLXV，为白色固体，其为(E)和(Z)非对映体的10/1混合物。
3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸甲酯(CCLXVI)的合成
将3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯CCLXV(4.479g，13.120mmol)、苯基硼酸(2.40g，19.68mmol)、羟基(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(320mg，0.656mmol)和三乙胺(2.8mL，19.68mmol)在1，4-二氧六环和水(6/1，42mL)混合物中的混合物加热至105℃，加热1.5小时。再加入羟基(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(320mg，0.656mmol)，并将得到的混合物再加热至90℃，并加热1小时。将得到的混合物水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到产物：3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸甲酯和初始原料：3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯的1/1混合物。将该粗残留物再两次置于与上相同的反应条件下，通常快速色谱(EtOAc/己烷，10/90至20/80)纯化后，得到4.816g的3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸甲酯CCLXVI。
2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙醇(CCLXVII)的合成
在0℃下，将氢化铝锂溶液(1.0M THF溶液，5.9mL)滴加到上面得到的10/1混合物：3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸甲酯和3-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-丙烯酸甲酯CCLXVI(1.654g，3.935mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。搅拌1小时后，在0℃下缓慢加入罗谢尔(Rochelle)盐和水淬灭反应。将得到的混合物用乙酸乙酯稀释，并在室温下搅拌过夜。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残留物通过快速色谱纯化，得到1.06g(69％收率)的2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙醇CCLXVII。
1-苯磺酰基-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-苯基-乙基]-1H-吲哚(CCLXVIII)的合成
将2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙醇CCLXVII(1.06g，2.707mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.45g，2.978mmol)和咪唑(200mg，2.978mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在室温搅拌4小时。将得到的混合物用水稀释并用乙醚萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。将粗残留物通过快速色谱纯化(EtOAc/己烷，10/90)， 得到1-苯磺酰基-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-苯基-乙基]-1H-吲哚CCLXVIII，为黄色油状物.
1-苯磺酰基-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-苯基-乙基l-1H-吲哚-2-甲腈(CCLXIX)的合成
在-78℃下，将叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，3.42mmol)加入到1-苯磺酰基-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-苯基-乙基]-1H-吲哚CCLXVIII(865mg，1.71mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.51mL，3.42mmol)的四氢呋喃(20mL)混合物中。将得到的混合物搅拌1小时，然后在-78℃滴加异氰酸苯酯(300mg，2.565mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。将得到的混合物在-78℃搅拌1.5小时，在0℃下搅拌1.5小时。然后通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应。将得到的混合物用水和乙醚稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。粗残留物通过快速色谱纯化(EtOAc/己烷，10/90至20/80)，得到0.56g(62％收率)的1-苯磺酰基-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-苯基-乙基]-1H-吲哚-2-甲腈CCIXIX。
5-(2-羟基-1-苯基-乙基)-1H-吲哚-2-甲腈(CCLXX)的合成
将四丁基氟化铵溶液(1.0M THF溶液，1.6mL)加入到-苯磺酰基-5-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-苯基-乙基]-1H-吲哚-2-甲腈(0.56g，1.055mmol)溶液中，并将得到的混合物回流数小时。将溶剂减压蒸发，并将残留物用水和乙酸乙酯稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。粗残留物通过快速色谱纯化(EtOAc/己烷，35/65至50/50)，得到218mg(75％收率)的5-(2-羟基-1-苯基-乙基)-1H-吲哚-2-甲腈CCLXX，为浅黄色泡沫状物。
甲磺酸2-(2-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙酯(CCLXXI)的合成
在0℃，向5-(2-羟基-1-苯基-乙基)-1H-吲哚-2-甲腈CCLXX(218mg，0.789mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入甲磺酰氯(73□L，0.947mmol)，然后加入三乙胺(0.16mL，1.183mmol)，将得到的混合物在0℃搅拌3小时。将形成的沉淀滤出，并在减压下将滤液蒸发。通过快速色谱纯 化粗残留物，得到240mg甲磺酸2-(2-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙酯CCLXXI。
5-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基)-1H-吲哚-2-甲腈(CCLXXII)的合成
将甲磺酸2-(2-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙酯CCLXXI(0.24g)和甲胺溶液(33％EtOH溶液，15mL)的混合物加热回流搅拌2小时。将得到的混合物减压蒸发，并将残留物用快速色谱(DCM/DCM+MeOH+NH4OH60/10/1)、70/30至50/50)纯化，得到80mg 5-(2-甲基氨基-1-苯基-乙基)-1H-吲哚-2-甲腈CCLXXII，为浅黄色泡沫状物。MS＝290[M+H]+.
实施例55
Figure S2006800447057D01561
3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸(CCLXXIV)的合成
向3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸乙酯CCLXXIII(0.48g，1.6mmol)的乙醇(30mL)溶液中，加入水(约5mL)，然后加入片状氢氧化钾(约0.6g)，将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物减压蒸发，除去有机溶剂，并将残留物用水(50mL)和乙醚(50mL)稀释。加入盐酸(1M)水溶液，使得到的混合物酸化，并用乙醚(50mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到0.42g(98％收率)3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸CCLXXIV，为黄色固体，没有进一步纯化。
[2-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(CCLXXV)的合成
在氮气气氛下，向3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酸CCLXXIV(0.43g，1.6mmol)的叔丁醇(10mL)溶液中，加入三乙胺(0.18g，1.8mmol)，然后加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.49g，1.8mmol)，并将得到的混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，并减压蒸发为浆状物。将残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用柠檬酸水溶液(5％)、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(每种溶液约10-20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压 蒸发，直至为浅棕色膜状物。将该粗残留物用快速色谱(己烷/EtOAc，100/0至75/25)纯化，得到0.10g(19％收率)的[2-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯CCLXXV，为无色膜状物。
[2-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙基]-甲基-胺CCLXXVI的合成
在氮气气氛下，将氢化铝锂(54mg，1.4mmol)加入到[2-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯CCLXXV(100mg，0.30mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中，将得到的混合物加热回流95分钟。将反应混合物冷却至室温，然后至0℃，然后分次加入新研磨的十水硫酸钠(3g)，并将得到的混合物搅拌1.5小时。将反应混合物过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸发滤液，得到浅黄色油状物。将该粗残留物用快速色谱(DCM/(DCM/MeOH/NH4OH)100/0至25/75)纯化，得到2-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙基]-甲基-胺CCLXXVI。MS＝251[M+H]+.
实施例56
制剂
如下表所示的那样来制备用于通过各种途径进行给药的药物制剂。在这些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一种或多种式I化合物。
用于口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将这些成分混合并分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。
用于口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷酮)   1.0％
将上述成分混合，并采用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥，用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  尼泊金甲酯   0.15g
  尼泊金丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  硅酸镁铝K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  矫味剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将这些成分混合到一起，形成一种用于口服给药的混悬液。
胃肠外制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量至等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌的情况下向其中加入足够量的氯化钠以使该溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液加至所需体积，用0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下对其进行包装。
栓剂制剂
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将这些成分一起在蒸气浴上熔化并将其混合，倒入模具中，每粒总重量2.5g。
局部制剂
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60   2
  矿物油   5
  矿脂   10
  尼泊金甲酯   0.15
  尼泊金丙酯   0.05
  BHA(丁羟基茴香醚)   0.01
  水   适量至100
将除水外的所有成分混合到一起并在搅拌的情况下将其加热至约60℃。然后，在强烈搅拌的情况下，在约60℃下向其中加入足够量的水以使这些成分乳化，然后，向其中加入适量的水至约100g。
鼻喷雾制剂
制备一些包含约0.025-0.5％活性化合物的水性混悬液作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地包含无活性的成分如，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以向其中加入盐酸以调节pH。该鼻喷雾制剂可以通过每次启动通常递送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来进行递送。典型的给药方案为每4-12小时喷2-4次。
实施例57
用闪烁亲近测定法(SPA)对人血清素转运蛋白(hSERT)拮抗剂进行筛选
本实施例的筛选试验通过与[3H]-西酞普兰进行竞争用于测定配体对hSERT转运蛋白的亲合力。
闪烁亲近测定法(SPA)的工作原理是通过使放射性配体接近小珠的闪烁剂来刺激光发射。在该试验中，将包含受体的膜与SPA小珠预先偶联并测量适当的放射性配体与该转运蛋白的结合。光发射与所结合的放射性配体的数量成比例。因为远离闪烁剂(缺乏能量转移)，所以未结合的放射性配体不产生信号。
将稳定表达重组hSERT的HEK-293细胞(Tatsumi等人，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)1997，30，249-258)用培养基(含有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷酰胺的DMEM高葡萄糖)维持并将其在37℃，5％CO2下进行培养。用PBS将这些细胞从培养瓶中释放出来1-2分钟。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟并将其重新混悬于PBS中，然后将其用于制备所述膜。
这些细胞膜是用50mM TRIS(pH 7.4)膜制备缓冲液来进行制备的。这些细胞膜从单一体积(single cube)(共计7.5×109个细胞)中制得。将这些细胞用Polytron匀化(设定每次冲击4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后，移出上清液并将其弃去，将沉积物用新鲜的缓冲液重新悬浮。在第二次离心后，将沉积物重新匀化并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3mg/ml(w∶v)的等分试样并储存在-80℃下。
对于闪烁亲近测定法IC50/Ki的测定而言，使用50mM Tris-HCl和300mM NaCl(pH 7.4)缓冲液。通过Beckman Biomek 2000，用系列稀释方案将本发明的化合物稀释(从10mM至0.1nM FAC)(10点曲线，全对数(log)/半对数稀释)。然后，将试验化合物转移(20μl/孔)并以50μl/孔的量向其中加入[3H]-西酞普兰放射性配体。将膜和小珠配制为10μg∶0.7mg的比例，每孔加入0.7mg PVT-WGA Amersham小珠(Cat#RPQ0282V)。将130μl膜：小珠混合物加入到测定板中。使该混合物在室温下静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上对其进行计数，采用一般的闪烁亲近测定法计数方案设置(能量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B：1.50-256.00，计数时间(分钟)：0.40，背景减除：无，半衰期矫正：无，熄灭指示器：tSIS，Platemap空白减除：无，串扰减少：关)。
计算所试验的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的每分钟计数(CPM)-非特异性CPM)/总CPM*100]。用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合技术来测定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法测定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用上面的方法，发现本发明的化合物对人血清素转运蛋白具有亲合力。例如，在上面的试验中，6-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈的IC50 为大约9.4。
实施例58
用闪烁亲近测定法(SPA)对作用于人去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)的化合物进行的筛选
本试验通过与[3H]-尼索西汀进行竞争用于测定配体对hNET转运蛋白的亲合力。如在上面实施例的hSERT试验中那样，将包含受体的膜与SPA小珠预先偶联并测量适当的放射性配体与该转运蛋白的结合。光发射与所 结合的放射性配体的数量成比例，未结合的放射性配体不产生信号。
将稳定表达重组hNET的HEK-293细胞(克隆：HEK-hNET#2)(Tatsumi等人，欧洲药理学杂志1997，30，249-258)用培养基(含有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷酰胺的DMEM高葡萄糖)维持并将其在37℃，5％CO2下进行培养。用PBS将这些细胞从培养瓶中释放出来1-2分钟。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟并将其重新混悬于PBS中，然后将其用于制备所述膜。
这些细胞膜是用50mM TRIS(pH 7.4)膜制备缓冲液来进行制备的。这些细胞膜从单一体积(single cube)(共计7.5×109个细胞)中制得。将这些细胞用Polytron匀化(设定每次冲击4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后，移出上清液并将其弃去，将沉积物用新鲜的缓冲液重新悬浮。在第二次离心后，将沉积物重新匀化并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3-6mg/ml(w∶v)的等分试样并储存在-80℃下。
用[3H]尼索西汀放射配体(Amersham Cat.# TRK942或Perkin ElmerCat.# NET1084，比活度：70-87Ci/mmol，储备浓度：1.22e-5M，终浓度：8.25e-9M)和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)缓冲液来进行闪烁亲近测定法IC50/Ki的测定。通过Beckman Biomek 2000，用系列稀释方案将本发明的化合物稀释(从10mM至0.1nM FAC)(10点曲线，全对数/半对数稀释)。然后，将试验化合物转移(20μl/孔)并以50μl/孔的量向其中加入放射配体。将膜和小珠配制为10μg∶0.7mg的比例，每孔加入0.7mg PVT-WGAAmersham小珠(Cat# RPQ0282V)。将130μl膜：小珠混合物加入到测定板中。使该混合物在室温下静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上对其进行计数，采用一般的闪烁亲近测定法计数方案设置(能量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B：1.50-256.00，计数时间(分钟)：0.40，背景减除：无，半衰期矫正：无，熄灭指示器：tSIS，Platemap空白减除：无，串扰减少：关)。
计算所试验的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的CPM-非特异性CPM)/总CPM*100]。用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代 非线性曲线拟合技术来测定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法测定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用上面的方法，发现本发明的化合物对人去甲肾上腺素转运蛋白具有亲合力。例如，在上面的试验中，3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺的IC50为大约9.0。
实施例59
用闪烁亲近测定法(SPA)对作用于人多巴胺转过蛋白的化合物进行的筛选
本试验通过与[3H]-伐诺司林进行竞争来测定配体对多巴胺转运蛋白的亲合力。
将稳定表达重组hDAT的HEK-293细胞(Tatsumi等人，欧洲药理学杂志1997，30，249-258)用培养基(含有10％FBS、300μg/ml G418和2mML-谷酰胺的DMEM高葡萄糖)维持并将其在37℃，5％CO2下进行培养。在实验前4小时，将细胞以大约30,000细胞每孔(在PBS中)铺板于白色、不透明的、Cell-Tak涂覆的96孔板上。用ELx405板洗涤器从细胞板中移去额外的缓冲液。
用[3H]伐诺司林(GBR 12909)放射性配体，比活度：大约59Ci/mmol，储备浓度：400nM和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)缓冲液来进行闪烁亲近测定法IC50/Ki的测定。通过Beckman Biomek 2000，用10点稀释方案将本发明的化合物稀释(从10mM至0.1nM FAC)(10点曲线，全对数/半对数稀释)。使混合物在室温静置30分钟，然后在PackardTopCount LCS上对其进行计数，采用一般的闪烁亲近测定法计数方案设置(计数时间(分钟)：0.40，背景减除：无，半衰期矫正：无，熄灭指示器：tSIS，Platemap空白减除：无，串扰减少：关)。
计算所试验的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的CPM-非特异性CPM)/总CPM*100]。用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合技术来测定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法测定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用上面的方法，发现本发明的化合物对人多巴胺转过蛋白具有亲合力。例如，在上面的试验中，3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺的IC50 大约为7.0。
虽然已经参考其具体的实施方案对本发明进行了描述，但是，本领域技术人员应当清楚的是，可以对其进行各种变化，并可以对其进行许多等同替换，而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，根据本发明的精神和范围，还可以进行许多修改以适应特定的情况、材料、物质的组合物、处理、处理步骤等。所有这些改变都落在所附权利要求的范围内。

Claims (30)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000518238700011
其中：
p为1；
Y为CRe；
Ar为：
(a)任选取代的选自吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基和吲哚-7-基的吲哚基；
(b)任选取代的选自吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基和吲唑-7-基的吲唑基；
(c)任选取代的选自吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基和吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基的吡咯并[2，3-b]吡啶基；
(d)任选取代的选自苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基和苯并呋喃-7-基的苯并呋喃基；或
(e)任选取代的选自苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基和苯并噻吩-7-基的苯并噻吩基；
R1为：
(a)任选取代的选自苯基和萘基的芳基；或
(b)任选取代的选自吲哚基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噻吩基或苯并
Figure FSB00000518238700012
嗪基的杂芳基；
(c)C3-C7环烷基；
R2和R3各自独立地为：
(a)氢；或
(b)C1-C12烷基；
Ra为：
氢；
Rb为：
氢；
Rc和Rd各自独立地为：
氢；
或Rc和Rd一起形成＝O且
Re为氢；
其中“任选取代的”指的是任选地独立地被一至四个取代基所取代，所述取代基选自C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤素、C1-C12卤代烷基、氰基、C3-C7环烷基C1-C12烷氧基、-(CH2)q-S(O)rRf、-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh或-(CH2)q-SO2-NRgRh，其中q是0或1，r选自0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或C1-C12烷基；
前提是将化合物[2-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙基]-胺和[2-(1H-吲哚-5-基)-2-苯基-乙基]-甲基胺排除在外。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar为：
(a)任选取代的选自吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基和吲哚-7-基的吲哚基；
(b)任选取代的选自吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基和吲唑-7-基的吲唑基；或
(c)任选取代的选自吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基和吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基的吡咯并[2，3-b]吡啶基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为苯基、吲哚基或吡啶基，其各自为任选取代的。
4.式II的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00000518238700031
其中：
R2和R3各自独立地为氢或C1-C12烷基；且
Ar、Y和R1如权利要求1中所述。
5.根据权利要求4的化合物，其中Ar为：吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基或吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基，其各自任选被一、二或三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自C1-C12烷氧基、氰基、C1-C12烷基、卤素、-S(O)rRf和-C(＝O)NRgRh，其中r为0-2的整数且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或C1-C12烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其中Ar为：吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基，其各自为任选取代的。
7.根据权利要求6的化合物，其中Ar为任选取代的：吲哚-5-基或吲哚-6-基。
8.根据权利要求5的化合物，其中Ar为任选取代的：吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基或吲唑-7-基。
9.根据权利要求8的化合物，其中Ar为任选取代的：吲唑-5-基或吲唑-6-基。
10.根据权利要求5的化合物，其中Ar为任选取代的：吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基或吡咯并[2，3-b]吡啶-7-基。
11.根据权利要求10的化合物，其中Ar为任选取代的吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基。
12.式III的根据权利要求4的化合物：
Figure FSB00000518238700041
其中
m为0-3的整数；
R4和R5各自独立地为：氢、C1-C12烷氧基、氰基、C1-C12烷基、卤素、-S(O)rRf和
-C(＝O)NRgRh，其中r为0-2的整数，且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或C1-C12烷基；
每个R6独立地为：C1-C12烷氧基、氰基、C1-C12烷基、卤素、-S(O)rRf和-C(＝O)NRgRh；其中r为0-2的整数，且Rf、Rg和Rh各自独立地为氢或C1-C12烷基；且
R1、R2和R3如权利要求1中所述。
13.根据权利要求12的化合物，其中R1为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
14.根据权利要求12的化合物，其中R2和R3之一为氢且另一个为C1-C12烷基。
15.根据权利要求12的化合物，其中m为0、1或2，且R6为卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或氰基。
16.根据权利要求12的化合物，其中R4和R5为氢。
17.式IV的根据权利要求12的化合物：
Figure FSB00000518238700042
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求12中所述。
18.式V的根据权利要求12的化合物：
Figure FSB00000518238700051
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求12中所述。
19.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
[3-(1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺盐酸盐；
3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
N-甲基-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙酰胺；
甲基-[3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-胺；
N-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙酰胺；
甲基-[3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-胺；
5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
4-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺盐酸盐；
甲基-[3-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-胺；
3-(3-甲磺酰基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
7-氟-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
7-氯-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺；
5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-(3-甲基氨基-1-吡啶-2-基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙胺；
[3-(1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
6-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
[3-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
6-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺盐酸盐；
[3-(3-氯-苯基)-3-(1H-吲哚-6-基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(4-氯-苯基)-3-(1H-吲哚-6-基)-丙基]-甲基-胺盐酸盐；
6-甲氧基-4-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺；
[(R)-3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[(R)-3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺；
[(S)-3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[(S)-3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺盐酸盐；
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[(R)-3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[(S)-3-(1H-吲唑-7-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
甲基-[3-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-胺；
[3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺；
[(S)-3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[(R)-3-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺三氟乙酸盐；
[3-(1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺；
[(S)-3-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[(R)-3-(1H-吲唑-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[(R)-3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[(S)-3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(3-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙基]-甲基-胺；
5-(3-氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
甲基-[(S)-3-苯基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-胺；
甲基-[(R)-3-苯基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-丙基]-胺；
甲基-[3-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-3-苯基-丙基]-胺盐酸盐；
5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈；
[3-(7-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
甲基-[3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-胺；
[3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
甲基-[3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(R)-苯基-丙基]-胺；
[3-(3-乙氧基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(3-异丙氧基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(3-环丙基甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-(S)-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-3-(R)-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-3-(R)-苯基-丙基]-甲基-胺；
甲基-[3-苯基-3-(7-三氟甲基-1H-吲唑-5-基)-丙基]-胺；
[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-6-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
4-甲氧基-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-磺酸二甲基酰胺；
5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲酸二甲基酰胺；
[3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-(3-氟-苯基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-(2-氟-苯基)-丙基]-甲基-胺；
7-甲氧基-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
[3-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺；
7-氟-5-(3-甲基氨基-1-(R)-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
[3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺；
5-(3-氨基-1-苯基-丙基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酰胺；
7-氟-5-(3-甲基氨基-1-(S)-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
7-氯-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
[3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-萘-2-基-丙基]-甲基-胺；
[3-(3，4-二氯-苯基)-3-(1H-吲哚-5-基)-丙基]-甲基-胺；
3-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-3-(3-氟-苯基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(3，4-二氯-苯基)-3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-丙基]-甲基-胺；
3-[1-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-甲基氨基-丙基]-苄腈；
[3，3-双-(1H-吲哚-5-基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-喹啉-6-基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-苯基-丙基]-二甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FSB00000518238700091
嗪-7-基)-丙基]-乙基-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-萘-1-基-丙基]-甲基-胺；
[3-苯并[b]噻吩-5-基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-6-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-丙基]-甲基-胺；
[3，3-双-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-丙基]-甲基-胺；
3，3-双-(1H-吲哚-5-基)-丙胺；
3-(1H-吲哚-5-基)-3-喹啉-6-基-丙胺；
[3-(1H-吲哚-7-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-丙基]-甲基-胺；
5-[1-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基氨基-丙基]-1H-吲哚-3-甲腈；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-喹喔啉-6-基-丙基]-甲基-胺；
7-氯-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
7-氟-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
5-(3-氨基-1-苯基-丙基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈；
7-氟-1-甲基-5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲腈；
5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-2-甲腈；
5-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲哚-3-甲酸甲基酰胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺；
[3-环己基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-3-吡啶-2-基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-喹啉-2-基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-2-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-喹啉-3-基-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-3-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-丙基]-甲基-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-3-噻唑-2-基-丙基]-甲基-胺；
[3-苯并噻唑-2-基-3-(1H-吲哚-5-基)-丙基]-甲基-胺；
(3-苯并呋喃-5-基-3-苯基-丙基)-甲基-胺；
(3-苯并呋喃-5-基-3-苯基-丙基)-甲基-胺；
(3-苯并[b]噻吩-5-基-3-苯基-丙基)-甲基-胺；和
甲基-[3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(S)-苯基-丙基]-胺。
20.制备式C化合物的方法，该方法包括：在偶联催化剂存在下，使式A杂芳基化合物：
Figure FSB00000518238700101
与式B乙烯化合物偶联，
Figure FSB00000518238700102
制备式C的二芳基丙烯酸酯化合物：
Figure FSB00000518238700103
其中W、X、Y和Z各自独立地为CH或N，R”为-CN或-CO2Ra，其中Ra为烷基，且m、R5和R6如权利要求12中所定义。
21.制备式D化合物的方法，该方法包括：将其中R”为CN的根据权利要求20中所述的二芳基丙烯酸酯化合物C还原，制备式D化合物：
Figure FSB00000518238700111
其中X、Y、W和Z如权利要求20中所定义，R5、R6和m如权利要求12中所定义。
22.制备式E化合物的方法，该方法包括：将根据权利要求21中所述的式D化合物转化为式E的N-烷基或N，N-二烷基化合物：
Figure FSB00000518238700112
其中W、X、Y和Z如权利要求20中所定义，R2和R3如权利要求1中所定义，m、R5和R6如权利要求12中所定义。
23.制备式F化合物的方法，该方法包括：使其中R”为-CO2Ra的根据权利要求20中所述的二芳基丙烯酸酯化合物C，与式HR2NR3的胺化合物反应，制备式F化合物：
Figure FSB00000518238700113
其中W、X、Y和Z如权利要求20中所定义，R2和R3如权利要求1中所定义，m、R5和R6如权利要求12中所定义。
24.制备式G化合物的方法，该方法包括：选择性地还原其中R”为-CO2Ra的根据权利要求20中所述的二芳基丙烯酸酯化合物C的非芳香双键，制备式G化合物：
Figure FSB00000518238700121
其中W、X、Y和Z如权利要求20中所定义，R”为权利要求20中所定义的-CO2Ra，m、R5和R6如权利要求12中所定义。
25.制备式H化合物的方法，该方法包括：使根据权利要求24中所述的式G化合物与式HR2NR3的胺化合物反应，制备式H的酰胺化合物：
Figure FSB00000518238700122
其中W、X、Y和Z如权利要求20中所定义，R2和R3如权利要求1中所定义，m、R5和R6如权利要求12中所定义。
26.制备根据权利要求22中所述的式E化合物的方法，该方法包括：还原根据权利要求25中所述的式H酰胺化合物的羰基基团，制备式E化合物。
27.制备式I化合物的方法，该方法包括：用还原剂将根据权利要求24中所述的式G化合物还原，并任选氧化，以制备式I的醛化合物：
Figure FSB00000518238700123
其中W、X、Y和Z如权利要求20中所定义，m、R5和R6如权利要求12中所定义。
28.制备式E化合物的方法，该方法包括将权利要求27中所述的式I化合物用其中R2和R3如权利要求1中所定义的式HNR2R3胺化合物在还原剂存在下进行还原胺化，制备根据权利要求22中所述的式E化合物。
29.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
30.根据权利要求1-19中任意一项的化合物在制备用于治疗由血清素或去甲肾上腺素神经传递或其组合介导的抑郁、焦虑或其组合的药物中的用途。
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