RU2574406C2 - N,n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов - Google Patents
N,n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2574406C2 RU2574406C2 RU2010128620/04A RU2010128620A RU2574406C2 RU 2574406 C2 RU2574406 C2 RU 2574406C2 RU 2010128620/04 A RU2010128620/04 A RU 2010128620/04A RU 2010128620 A RU2010128620 A RU 2010128620A RU 2574406 C2 RU2574406 C2 RU 2574406C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- groups
- alkyl group
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000407 monoamine reuptake Effects 0.000 title 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical class NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 23
- SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N L-Noradrenaline Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960002748 Norepinephrine Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 2,3-dihydro-1H-indenyl group Chemical group 0.000 claims description 392
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 224
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 158
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 96
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 47
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 16
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 claims description 13
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 13
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 claims description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010004938 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 230000001771 impaired Effects 0.000 claims description 6
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 claims description 6
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims description 6
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010012378 Depression Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014698 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010016256 Fatigue Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010050389 Cerebral ataxia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 206010066054 Dysmorphism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 claims description 4
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 4
- 229940120060 Heroin Drugs 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023461 Kleptomania Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001652 Memory Disorders Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033666 Panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034721 Personality disease Diseases 0.000 claims description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N Phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002695 Phenobarbital Drugs 0.000 claims description 4
- 206010036596 Premature ejaculation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000927 Sleep Apnea Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040979 Sleep apnoea syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044126 Tourette's disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002271 Trichotillomania Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 claims description 4
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic Effects 0.000 claims description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N cocaine Natural products O([C@@H]1C[C@H]2CC[C@H](N2C)[C@@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-BARDWOONSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000006180 eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 claims description 4
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000008175 pain disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010830 physical disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- XXMQCNYUGHRNST-INIZCTEOSA-N (3S)-N,N-bis(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=CC=CC(N([C@@H]2CNCC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 XXMQCNYUGHRNST-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- ZKEVVJGPWXTETN-INIZCTEOSA-N (3S)-N,N-bis(4-fluorophenyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C=1C=CC(F)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 ZKEVVJGPWXTETN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- FJPMBTSRJUBQAD-AWEZNQCLSA-N (3S)-N-(1-benzothiophen-5-yl)-N-thiophen-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1NCC[C@@H]1N(C=1C=C2C=CSC2=CC=1)C1=CSC=C1 FJPMBTSRJUBQAD-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- XYMCXDUTNDOZHU-AWEZNQCLSA-N (3S)-N-(1-benzothiophen-6-yl)-N-thiophen-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1NCC[C@@H]1N(C=1C=C2SC=CC2=CC=1)C1=CSC=C1 XYMCXDUTNDOZHU-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- IMRVXSCZBATIFS-AWEZNQCLSA-N (3S)-N-(3,4-difluorophenyl)-N-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C=1C=C(F)C(F)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 IMRVXSCZBATIFS-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- NSHMCQBFUOAVJG-AWEZNQCLSA-N (3S)-N-(3,4-difluorophenyl)-N-phenylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 NSHMCQBFUOAVJG-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- UNEZVEUPNRSKAY-NSHDSACASA-N (3S)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCOC)[C@H]1CCNC1 UNEZVEUPNRSKAY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- HBTZCNDGXVHVBI-LBPRGKRZSA-N (3S)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-(3-methoxypropyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCCOC)[C@H]1CCNC1 HBTZCNDGXVHVBI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- QRGNYGRZLWNIHT-HNNXBMFYSA-N (3S)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-(4-methylphenyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 QRGNYGRZLWNIHT-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- OCLYTUGERPITIN-NSHDSACASA-N (3S)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-thiophen-3-ylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C1=CSC=C1)[C@@H]1CNCC1 OCLYTUGERPITIN-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- XLYHAKNSBQVAQP-INIZCTEOSA-N (3S)-N-(4-chlorophenyl)-N-phenylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 XLYHAKNSBQVAQP-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- BJYDVUNCYZNENR-INIZCTEOSA-N (3S)-N-(4-fluorophenyl)-N-phenylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 BJYDVUNCYZNENR-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KEWDINBFAOBSHX-NSHDSACASA-N 1-(3-chloro-4-fluoro-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]anilino)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CC(C)(O)C)[C@H]1CCNC1 KEWDINBFAOBSHX-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- WEHMDHIGYGKHFO-JTQLQIEISA-N 2-(3-chloro-4-fluoro-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]anilino)ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCO)[C@H]1CCNC1 WEHMDHIGYGKHFO-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- AETLHPQOFAHCSM-NSHDSACASA-N 3-(3-chloro-4-fluoro-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]anilino)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCCO)[C@H]1CCNC1 AETLHPQOFAHCSM-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- CILYNAPRIFQIKU-KRWDZBQOSA-N 4-(4-fluoro-3-methyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]anilino)benzonitrile Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(N([C@@H]2CNCC2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 CILYNAPRIFQIKU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- HMEMIOHQKXNXBV-LBPRGKRZSA-N 5-chloro-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1N=CC(Cl)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 HMEMIOHQKXNXBV-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- NSFDWJHDLAKWIZ-AWEZNQCLSA-N 5-fluoro-N-(4-fluoro-3-methylphenyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(N([C@@H]2CNCC2)C=2C=C(F)C=NC=2)=C1 NSFDWJHDLAKWIZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004304 Addison's disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013982 Dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003532 Hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061524 Inner ear disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 3
- 208000004501 Labyrinth Disease Diseases 0.000 claims description 3
- MHGYPNRFXLVRCQ-JTQLQIEISA-N N-(3,4-dichlorophenyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1SC=CN=1)[C@@H]1CNCC1 MHGYPNRFXLVRCQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- AJRJSVVCJZGXMX-ZDUSSCGKSA-N N-(3,4-dichlorophenyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1C=NC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 AJRJSVVCJZGXMX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- MUITXSBMCVVQIG-NSHDSACASA-N N-(3,4-dichlorophenyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1C=NC=NC=1)[C@@H]1CNCC1 MUITXSBMCVVQIG-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- BUCPIMRXHYSTSA-HNNXBMFYSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-methyl-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]indazol-5-amine Chemical compound C=1C=C2N(C)N=CC2=CC=1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)[C@H]1CCNC1 BUCPIMRXHYSTSA-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- MBKIPIPJCGAWDI-LBPRGKRZSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-fluoro-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine Chemical compound FC1=CN=CC(N([C@@H]2CNCC2)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1 MBKIPIPJCGAWDI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- NOWPOJWNDOSIAK-JTQLQIEISA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1SC=CN=1)[C@@H]1CNCC1 NOWPOJWNDOSIAK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- HMSWFSCEUOXVPU-NSHDSACASA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1N=CC=NC=1)[C@@H]1CNCC1 HMSWFSCEUOXVPU-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- QDWDMVVVZRCLCJ-LBPRGKRZSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1N=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 QDWDMVVVZRCLCJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- UDPHCXCYFBDPOG-ZDUSSCGKSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1C=NC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 UDPHCXCYFBDPOG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- IGHUPXKPYUTDSP-LBPRGKRZSA-N N-(4-fluorophenyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C=1SC=CN=1)[C@@H]1CNCC1 IGHUPXKPYUTDSP-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035109 Pituitary-dependent Cushing's syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039775 Seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003084 atypical depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002980 hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 3
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims description 3
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 3
- 201000008895 mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009916 postpartum depression Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008874 Chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006636 (C3-C8) cycloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 abstract description 64
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 442
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 274
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 227
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 159
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 131
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 86
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 34
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 33
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 33
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 18
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- 0 C*N(*C)C1CN(*C)CC1 Chemical compound C*N(*C)C1CN(*C)CC1 0.000 description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 11
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M Sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- IRBDQBSCNSUIPT-NSHDSACASA-N tert-butyl (3S)-3-(3-chloro-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IRBDQBSCNSUIPT-NSHDSACASA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N BINAP Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N Diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000003568 Synaptosomes Anatomy 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N Xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (3S)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](N)C1 CMIBWIAICVBURI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N hydride Chemical compound [H-] KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N Methyl acetate Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTJUCJAUJCXFTN-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C YTJUCJAUJCXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 3
- HHXRDUGJYMKTAG-QHCPKHFHSA-N (3S)-1-benzyl-N-(3-fluorophenyl)-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=CC=CC(N([C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 HHXRDUGJYMKTAG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- CIEOGISLVKTMAL-KRWDZBQOSA-N (3S)-1-benzyl-N-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound FC1=CC=CC(N[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 CIEOGISLVKTMAL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- YZNQITSGDRCUKE-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropane Chemical group [CH2]CCCl YZNQITSGDRCUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 3
- HLZQOLPHKBTCBG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutoxy)pyridine Chemical compound ClCCCCOC1=CC=CC=N1 HLZQOLPHKBTCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001779 Pargyline Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 229960005055 SODIUM ASCORBATE Drugs 0.000 description 3
- 229940083599 Sodium Iodide Drugs 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 3
- HFPGRVHMFSJMOL-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical group Br[CH]Br HFPGRVHMFSJMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 3
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- LOHCPXQQKZJPLN-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (3S)-3-(3-chloro-4-methoxyanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1N[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 LOHCPXQQKZJPLN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N (2S,3R,4S,5R,6R)-4-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-DEVYUCJPSA-N 0.000 description 2
- LMFIIFKREYPDTH-KRWDZBQOSA-N (3S)-1-benzyl-N-phenylpyrrolidin-3-amine Chemical compound N([C@H]1CCN(C1)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LMFIIFKREYPDTH-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- HBVNLKQGRZPGRP-NSHDSACASA-N (3S)-1-benzylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HBVNLKQGRZPGRP-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VWTWEYGFGOFAQJ-YDALLXLXSA-N (3S)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-(3-methylsulfanylpropyl)pyrrolidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCCSC)[C@H]1CCNC1 VWTWEYGFGOFAQJ-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- VXEJDFUYDJUABX-UQKRIMTDSA-N (3S)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrolidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 VXEJDFUYDJUABX-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 2
- JBMRTAJDCFDYOK-INIZCTEOSA-N (3S)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-(4-pyridin-2-yloxybutyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N([C@@H]1CNCC1)CCCCOC1=CC=CC=N1 JBMRTAJDCFDYOK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWSLRBVHZDHBCA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-N-phenylaniline Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 AWSLRBVHZDHBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CJTIWGBQCVYTQE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1Cl CJTIWGBQCVYTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 2
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N Chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N Hexamethylphosphoramide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 Hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILGOTIHTTUUHLE-UHFFFAOYSA-N N-(3,4-dichlorophenyl)-N-phenylpyrrolidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1CNCC1 ILGOTIHTTUUHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWZULAKXENMQML-LBPRGKRZSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-fluoro-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine Chemical compound C1=NC(F)=CC=C1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)[C@@H]1CNCC1 DWZULAKXENMQML-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GPVSVWAJGPDAGG-GXKRWWSZSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]pyridin-3-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=C(Cl)C(F)=CC=C1N(C=1C=NC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 GPVSVWAJGPDAGG-GXKRWWSZSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 Neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N Potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical class [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M Sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N Zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical group CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VNDXZNILVVEHEY-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (2S)-2-[3,4-dichloro-N-(1,3-thiazol-2-yl)anilino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1N(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C1=NC=CS1 VNDXZNILVVEHEY-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- GDDPZAZWWHGCKQ-INIZCTEOSA-N tert-butyl (3S)-3-(3-chloro-4-fluoro-N-pyridin-3-ylanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=CN=C1 GDDPZAZWWHGCKQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- AEFAHGRYGGNNSC-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (3S)-3-(3-cyanoanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1NC1=CC=CC(C#N)=C1 AEFAHGRYGGNNSC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- ONMPKCRBYAOPOU-IBGZPJMESA-N tert-butyl (3S)-3-(3-fluoro-N-(3-fluorophenyl)anilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC(F)=C1 ONMPKCRBYAOPOU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- LCXFALYUFCHPOE-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (3S)-3-(4-methoxyanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 LCXFALYUFCHPOE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- HJCLFYPIXLWMBU-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3S)-3-(4-pyridin-2-yloxybutylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1NCCCCOC1=CC=CC=N1 HJCLFYPIXLWMBU-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- QCMOIBLTUAXSIT-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3S)-3-(N-(3,4-dichlorophenyl)anilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 QCMOIBLTUAXSIT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- JSNCBAYRBVLDAE-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3S)-3-(N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-methylsulfonylanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JSNCBAYRBVLDAE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- VTCLQJAMGIUSRC-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (3S)-3-(N-(6-bromopyridin-2-yl)-3-chloro-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(C=1N=C(Br)C=CC=1)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 VTCLQJAMGIUSRC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- IRNCWPLGUDVEBG-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (3S)-3-[3-chloro-N-(3-chloropropyl)-4-fluoroanilino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(CCCCl)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IRNCWPLGUDVEBG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILGOTIHTTUUHLE-UTLKBRERSA-N (3S)-N-(3,4-dichlorophenyl)-N-phenylpyrrolidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 ILGOTIHTTUUHLE-UTLKBRERSA-N 0.000 description 1
- XMJGYZCBMZNCHR-UQKRIMTDSA-N (3S)-N-(3,4-dichlorophenyl)-N-phenylpyrrolidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1CNCC1 XMJGYZCBMZNCHR-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- CWADGPJPQOMIRO-GULSBUENSA-N (E)-but-2-enedioic acid;(3S)-N-(3-fluorophenyl)-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.FC1=CC=CC(N([C@@H]2CNCC2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 CWADGPJPQOMIRO-GULSBUENSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZKQZFQBFNXPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1Cl XOZKQZFQBFNXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloropropane Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIWGMVIKVMPH-UHFFFAOYSA-N 1-fluorobutane Chemical group [CH2]CCCF FNQIWGMVIKVMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-Ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHIRQLVTKFEREF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]benzene Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZHIRQLVTKFEREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMASDGWBVAVFQZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1Cl OMASDGWBVAVFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDUJVEOOSNUDDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-4,5-diamine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)N=C1N QDUJVEOOSNUDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HFBZRMAAZCVYPI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,1-benzoxathiin-4-one Chemical compound C1=CC=C2SC(C)OC(=O)C2=C1 HFBZRMAAZCVYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MJJDBGHIAJJGEF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-N-(4-fluorophenyl)aniline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MJJDBGHIAJJGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006140 3-methylpentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MVTRYDKDMSDDCG-KRWDZBQOSA-N 4-(3-chloro-4-fluoro-N-[(3S)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-3-yl]anilino)benzoic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MVTRYDKDMSDDCG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 102100000654 APOBEC3G Human genes 0.000 description 1
- 101710010337 APOBEC3G Proteins 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N Ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010001954 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N Bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMQPIGJXSZAXSJ-UHFFFAOYSA-N CS(N1CCCC1)(=O)=O Chemical compound CS(N1CCCC1)(=O)=O GMQPIGJXSZAXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007515 Cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- PBQVFFIJGBFSII-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1CC2)ccc1N(Cc(cc1)ccc1OC)C2=O Chemical compound Cc(cc1CC2)ccc1N(Cc(cc1)ccc1OC)C2=O PBQVFFIJGBFSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)ccc1F Chemical compound Cc(nc1)ccc1F LXAHHHIGZXPRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQJSHXYNNVEGMQ-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]c2c1cc(C)cc2 Chemical compound Cc1c[s]c2c1cc(C)cc2 UQJSHXYNNVEGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMTCJOMGGOAEBB-UHFFFAOYSA-N Cc1c[s]c2c1ccc(C)c2 Chemical compound Cc1c[s]c2c1ccc(C)c2 PMTCJOMGGOAEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEWINPXUCNYESQ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(OC)nc(OC)n1 Chemical compound Cc1cc(OC)nc(OC)n1 XEWINPXUCNYESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMNLERCYWDNHPQ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc2ccc(C)cc2[s]1 Chemical compound Cc1cc2ccc(C)cc2[s]1 NMNLERCYWDNHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYVDPQAMFLMMET-UHFFFAOYSA-O Cc1ccc(C=N)c([SH2+])c1 Chemical compound Cc1ccc(C=N)c([SH2+])c1 MYVDPQAMFLMMET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AOQNBQVLAHPFGC-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc[s]2)c2n1 Chemical compound Cc1ccc(cc[s]2)c2n1 AOQNBQVLAHPFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPODDMCSOYWNE-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc2OCOc2c1 Chemical compound Cc1ccc2OCOc2c1 GHPODDMCSOYWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTPYETOWPNDAOE-UHFFFAOYSA-N Cc1ccnc2c1[s]cc2 Chemical compound Cc1ccnc2c1[s]cc2 FTPYETOWPNDAOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUVSPQGYLELRG-UHFFFAOYSA-N Cc1cncc(Cl)n1 Chemical compound Cc1cncc(Cl)n1 CKUVSPQGYLELRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N Cc1cncnc1 Chemical compound Cc1cncnc1 TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEGWXHKWJGQAZ-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(C)c(C)nc1 Chemical compound Cc1nc(C)c(C)nc1 IAEGWXHKWJGQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N Cc1ncccn1 Chemical compound Cc1ncccn1 LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- QIUCMBIYEFVPSE-OAQYLSRUSA-N ClC=1C=C(C=CC=1F)N(C1=NC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)F)[C@H]1N(CCC1)C(=O)O Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)N(C1=NC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)F)[C@H]1N(CCC1)C(=O)O QIUCMBIYEFVPSE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N Copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N Copper(I) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M Copper(I) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N Cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- 229960002464 Fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000001365 Hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N Imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J Lead(IV) acetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N Maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 Peripheral Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- ZJBYBXHCMWGGRR-UHFFFAOYSA-M Permanganic acid Chemical class O[Mn](=O)(=O)=O ZJBYBXHCMWGGRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 229940093429 Polyethylene Glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940069002 Potassium Dichromate Drugs 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N Potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N Reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N Sodium dichromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M Sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- WPWYHBSOACXYBB-UHFFFAOYSA-N Sodium permanganate Chemical class [Na+].[O-][Mn](=O)(=O)=O WPWYHBSOACXYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N Sorbitan Chemical compound OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Stearin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICTGSQARZKHWET-UHFFFAOYSA-N [(E)-prop-1-enyl]benzene Chemical group C=C[CH]C1=CC=CC=C1 ICTGSQARZKHWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVMHUALAQYRRBM-UHFFFAOYSA-N [P].[P] Chemical compound [P].[P] QVMHUALAQYRRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006383 alkylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RVCGNKZURBRMPB-UHFFFAOYSA-N butanenitrile Chemical group [CH2]CCC#N RVCGNKZURBRMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006641 cyclooctyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L dichromic acid Chemical compound O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O CMMUKUYEPRGBFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 230000001574 exophthalmic Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating Effects 0.000 description 1
- NFPRBYPETYFMKO-UHFFFAOYSA-N hexan-1-amine Chemical group [CH2]CCCCCN NFPRBYPETYFMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical group [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006137 n-hexyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006129 n-pentyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 201000002674 obstructive nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- OEHZTKPGXHXRJL-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical group [CH2]CCCCN OEHZTKPGXHXRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVZHYLRQBMGCOA-UHFFFAOYSA-N pentanenitrile Chemical group [CH2]CCCC#N YVZHYLRQBMGCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Inorganic materials [H-].[K+] OCFVSFVLVRNXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical group C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- ZAYWSWGPCRMIPB-HSZRJFAPSA-N tert-butyl (2S)-2-(3-chloro-4-fluoro-N-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]anilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC(N([C@H]2N(CCC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=N1 ZAYWSWGPCRMIPB-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- JBEYGOLYEWTGGB-LJQANCHMSA-N tert-butyl (2S)-2-(4-bromo-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)anilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=C(Br)C=C1 JBEYGOLYEWTGGB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ZMCLFCDARAGFLA-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (2S)-2-(4-pyridin-2-yloxybutylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1NCCCCOC1=CC=CC=N1 ZMCLFCDARAGFLA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AKCPYJHHOZLXSM-XMMPIXPASA-N tert-butyl (2S)-2-(N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-piperidin-1-ylanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=C(N2CCCCC2)C=C1 AKCPYJHHOZLXSM-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- XVXXMTBLFVHRQT-HSZRJFAPSA-N tert-butyl (2S)-2-(N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-thiophen-3-ylanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1=CC=C(C2=CSC=C2)C=C1 XVXXMTBLFVHRQT-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- KWQRKOSMSFLBTJ-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3R)-3-methylsulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](OS(C)(=O)=O)C1 KWQRKOSMSFLBTJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QBEKWCXWQHPIGG-NSHDSACASA-N tert-butyl (3S)-3-(3,4-dichloroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QBEKWCXWQHPIGG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IHVCLDXPLAFDCL-NRFANRHFSA-N tert-butyl (3S)-3-(3-chloro-4-fluoro-N-[5-(4-fluorophenyl)pyridin-2-yl]anilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(C=1N=CC(=CC=1)C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IHVCLDXPLAFDCL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- RXERBRRAPFJLSE-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3S)-3-(3-chloro-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-cyanoanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(C=1C=C(Cl)C(C#N)=CC=1)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 RXERBRRAPFJLSE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PWXUYGDVRXBTDT-INIZCTEOSA-N tert-butyl (3S)-3-(3-chloro-N-(6-cyanopyridin-2-yl)-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(C=1N=C(C=CC=1)C#N)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 PWXUYGDVRXBTDT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FMXJZBBLYIHQEU-KRWDZBQOSA-N tert-butyl (3S)-3-(3-chloro-N-cyclohexyl-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)C1CCCCC1 FMXJZBBLYIHQEU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WMOTYCQCAUVMKE-IBGZPJMESA-N tert-butyl (3S)-3-(N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-ethoxycarbonylanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N(C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 WMOTYCQCAUVMKE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BNNHQMSQNPXGTI-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (3S)-3-(N-(5-bromopyridin-2-yl)-3-chloro-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC[C@@H]1N(C=1N=CC(Br)=CC=1)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BNNHQMSQNPXGTI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ACDWZGIUGISHFO-INIZCTEOSA-N tert-butyl (3S)-3-[3-chloro-N-[3-(dimethylamino)propyl]-4-fluoroanilino]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1N(CCCN(C)C)[C@H]1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 ACDWZGIUGISHFO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MWACHFODPQVXHF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MWACHFODPQVXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMKZUYYNQCSAGB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(N-(3,4-dichlorophenyl)-4-fluoroanilino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 YMKZUYYNQCSAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSOMVCDXPUXKIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C1 JSOMVCDXPUXKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003732 xanthenes Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к вариантам ингибитора повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина и/или допамина для лечения нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, содержащего в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1)
или его фармацевтически приемлемую соль, где R101 и R102 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Также изобретение относится к способам лечения различных расстройств и нарушений, включающим введение заявленных ингибиторов. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 162 табл., 1478 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к производному пирролидина.
Три типа моноаминов, известных как серотонин, норэпинефрин и допамин, действуют в организме в качестве нейротрансмиттеров. Поэтому фармацевтические препараты, обладающие ингибирующим действием повторного поглощения моноаминов, широко использовались в качестве терапевтических фармацевтических препаратов при заболеваниях центральной и периферической нервной системы.
Многие фармацевтические препараты, используемые до настоящего времени для лечения депрессии, селективно ингибируют повторное поглощение норэпинефрина или серотонина. Примеры таких фармацевтических препаратов включают имипрамин (антидепрессант первого поколения), мапротилин (антидепрессант второго поколения), селективные ингибиторы поглощения серотонина, такие как флуоксетин (SSRI, антидепрессанты третьего поколения), ингибиторы повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина, такие как венлафаксин (SNRI, антидепрессанты четвертого поколения) и тому подобное (см. Sadanori Miura, Rinshoseishinyakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), 2000, 3: 311-318).
Однако требуется по меньшей мере три недели для проявления указанными фармацевтическими препаратами их терапевтического действия, и, более того, указанные фармацевтические препараты не проявляют в достаточной степени действие у приблизительно 30% пациентов, страдающих депрессией (см. Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology, 2001, 375: 31-40).
Целью данного изобретения является разработка фармацевтического препарата, обладающего более широким спектром терапевтического воздействия, чем известные антидепрессанты, и при этом способного проявлять достаточный терапевтический эффект после кратковременного введения.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для достижения вышеуказанной цели и обнаружили, что производное пирролидина, представленное ниже формулой (1), может быть использовано для получения такого желаемого фармацевтического препарата. Настоящее изобретение было создано на основе данного открытия.
Настоящее изобретение относится к соединению пирролидина, композиции, содержащей указанное соединение, агенту, содержащему указанное соединение, применению указанного соединения, способу лечения нарушения и способу получения указанного соединения, как описано ниже в пунктах 1-14.
Пункт 1. Производное пирролидина общей формулы (1)
или его соль,
где R101 и R102, каждый независимо, представляют собой одну из следующих групп (1)-(86):
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,
(14) тиенильную группу,
(15) циклоалкильную группу,
(16) тетрагидропиранильную группу,
(17) пирролильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9H-флуоренильную группу,
(21) пиразолильную группу,
(22) пиридазинильную группу,
(23) индолинильную группу,
(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,
(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,
(26) тиено[3,2-e]пиримидинильную группу,
(27) 1H-пиразоло[3,4-b]пиридильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(33) циклоалкил низшую алкильную группу,
(34) низший алкилтио низшую алкильную группу,
(35) амино-замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(36) фенокси низшую алкильную группу,
(37) пиридинилокси низшую алкильную группу,
(38) низшую алкинильную группу,
(39) фенил низшую алкенильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(43) дигидропиридильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу,
(49) бензоимидазолильную группу,
(50) имидазолильную группу,
(51) 1,2,3,4-тетрагидронафтил низшую алкильную группу,
(52) имидазо[1,2-a]пиридил низшую алкильную группу,
(53) тиазолил низшую алкильную группу,
(54) тетрагидропиранил низшую алкильную группу,
(55) пиперидил низшую алкильную группу,
(56) дифенил низший алкокси-замещенную низшую алкильную группу,
(57) низший алкоксикарбонил-замещенную низшую алкильную группу,
(58) фенил низший алкоксикарбонил-замещенную низшую алкильную группу,
(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу,
(60) низший алкокси низшую алкильную группу,
(61) карбокси низшую алкильную группу,
(62) карбамоил-замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на карбамоильной группе,
(63) низшую алкенильную группу,
(64) морфолинилкарбонил низшую алкильную группу,
(65) бензоил низшую алкильную группу,
(66) фенилтио низшую алкильную группу,
(67) нафтилтио низшую алкильную группу,
(68) циклоалкилтио низшую алкильную группу,
(69) пиридилтио низшую алкильную группу,
(70) пиримидинилтио низшую алкильную группу,
(71) фурилтио низшую алкильную группу,
(72) тиенилтио низшую алкильную группу,
(73) 1,3,4-тиадиазолилтио низшую алкильную группу,
(74) бензимидазолилтио низшую алкильную группу,
(75) бензтиазолилтио низшую алкильную группу,
(76) тетразолилтио низшую алкильную группу,
(77) бензоксазолилтио низшую алкильную группу,
(78) тиазолилтио низшую алкильную группу,
(79) имидазолилтио низшую алкильную группу,
(80) амино-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(81) фенил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,
(82) фурил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,
(83) пиридил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,
(84) гидрокси-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,
(85) фенокси-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу и
(86) низший алкоксикарбонил-замещенный низший алкилтио низшую алкильную группу,
и каждая из групп (1)-(32), (37), (39)-(56), (64)-(79), (81)-(83) и (85) может иметь один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (1-1)-(1-37) в циклоалкильном, ароматическом или гетероциклическом кольце, таких как:
(1-1) атомы галогена,
(1-2) низшие алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-4) низшие алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) низшие алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами,
(1-8) низшие алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил низшие алкоксигруппы,
(1-18) низшие алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, низшие алкоксигруппы, цианогруппу, низшие алканоильные группы и низшие алкильные группы,
(1-20) фенил низшие алкильные группы,
(1-21) циано низшие алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, при этом гетероциклическая группа содержит в гетероциклическом кольце один или два гетероатома, выбранные из группы, содержащей азот, кислород и серу,
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино низшие алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) циклоалкилкарбонильные группы,
(1-29) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два гетероатома, выбранные из группы, содержащей азот, кислород и серу, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы,
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) низшие алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
Пункт 2. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 1, где
R101 представляет собой
(1) фенильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9H-флуоренильную группу,
(23) индолинильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу или
(49) бензоимидазолильную группу,
и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранных из группы (1-1)-(1-37), как указано в пункте 1.
Пункт 3. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 2, где
R101 представляет собой
(1) фенильную группу или
(3) бензотиенильную группу,
и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранных из группы, содержащей (1-1) атомы галогена и (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена.
Пункт 4. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 3, где
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или
(60) низший алкокси низшую алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранных из группы (1-1)-(1-37), как указано в пункте 1.
Пункт 5. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 4, где
R101 представляет собой
моногалогенфенильную группу, дигалогенфенильную группу или фенильную группу, замещенную одним атомом галогена и одной низшей алкильной группой,
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или
(60) низший алкокси низшую алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один или два заместителя, выбранные из группы, содержащей (1-1) атомы галогена, (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена, и (1-9) цианогруппу.
Пункт 6. Производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 5, выбранные из группы, содержащей:
(4-хлорфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
бис-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-п-толиламин,
4-[(S)-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-3-иламино]бензонитрил,
бис-(3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин
(3,4-дихлорфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиримидин-5-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(6-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фтор-3-метилфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
2-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]этанол,
1-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]-2-метилпропан-2-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(2-метоксиэтил)-(S)-пирролидин-3-иламин иламин,
3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]пропан-1-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(3-метоксипропил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
бензо[b]тиофен-6-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин и
бензо[b]тиофен-5-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин.
Пункт 7. Фармацевтическая композиция, содержащая производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 1 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые носитель.
Пункт 8. Профилактический и/или терапевтический агент при нарушениях, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, содержащий в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1) или его соль в соответствии с пунктом 1.
Пункт 9. Профилактический и/или терапевтический агент в соответствии с пунктом 8, где нарушение выбрано из группы, включающей гипертензию; депрессию; тревогу; страх; синдром посттравматического стресса; синдром острого стресса; избегающее расстройство личности; дизморфизм тела; преждевременную эякуляцию; нарушения питания; ожирение; пристрастия к химическим веществам, алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам; кластерную головную боль; мигрень; болевые расстройства; болезнь Альцгеймера; обсессивно-конвульсивные расстройства; панические расстройства; расстройства памяти; болезнь Паркинсона; эндокринные нарушения; сосудистый спазм; церебральную атаксию; расстройства желудочно-кишечного тракта; отрицательный синдром шизофрении; предменструальный синдром; синдром фибромиалгии; несдержанность в стрессовых ситуациях; синдром Туретта; трихотилломанию; клептоманию; мужскую импотенцию; нарушение внимания с гиперактивностью (ADHD); хроническую парксизмальную гемикранию; хроническую усталость; катаплексию; синдром апноэ во сне и головную боль.
Пункт 10. Профилактический и/или терапевтический агент в соответствии с пунктом 8, где нарушение выбрано из группы, содержащей:
депрессии, выбранные из группы, включающей глубокую депрессию; биполярное расстройство 1; биполярное расстройство 2; смешанный эпизод; дистимические расстройства; «быстрый цикл»; атипичную депрессию; сезонные аффективные расстройства; послеродовую депрессию; слабую депрессию; повторяющиеся краткие депрессивные расстройства; непостоянную депрессию/хроническую депрессию; двойную депрессию; вызванные алкоголем нарушения настроения; смешанную тревогу и депрессивные расстройства; депрессии, вызванные различными физическими нарушениями, выбранными из группы, содержащей болезнь Кушинга; гипотироидизм, синдром гиперпаратироидизма, болезнь Аддисона, синдром отсутствия месячных и лактации, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, кровоизлияние в мозг, диабеты, синдром хронической усталости и рак; депрессию среднего возраста; старческую депрессию; детскую и подростковую депрессию; депрессию, вызванную приемом интерферонов; депрессию, вызванную нарушением адаптации; и беспокойства, выбранные из группы, содержащей беспокойство, вызванное нарушением адаптации, и беспокойство, вызванное невропатией, выбранные из группы, содержащей травму головы, мозговую инфекцию и заболевание внутреннего уха.
Пункт 11. Применение пирролидинового соединения общей формулы (1) или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-6 в качестве лекарственного средства.
Пункт 12. Применение производного пирролидина общей формулы (1) или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-6 в качестве ингибитора повторного поглощения серотонина и/или ингибитора повторного поглощения норэпинефрина, и/или ингибитора повторного поглощения допамина.
Пункт 13. Способ лечения или предупреждения нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, включающий введение производного пирролидина общей формулы (1) или его соли в соответствии с любым из пунктов 1-6 человеку или животному.
Пункт 14. Способ получения производного пирролидина общей формулы (1):
или его соли, где R101 и R102 являются такими, как определено выше в пункте 1,
заключающийся в том, что
(1) соединение общей формулы (2)
где R101 и R102 являются такими, как определено выше в пункте 1, и R112 представляет собой амино-защитную группу, подвергают реакции элиминирования для удаления амино-защитной группы.
Предпочтительные варианты осуществления производного пирролидина (1) включают соединения, представленные общей формулой (1)
и их соли,
где R101 представляет собой
(1) фенильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9H-флуоренильную группу,
(23) индолинильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу или
(49) бензоимидазолильную группу,
и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-пять (предпочтительно, один-три) заместителей, выбранных из следующих (1-1)-(1-37):
(1-1) атомы галогена,
(1-2) низшие алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-тремя) атомами галогена,
(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-тремя) атомами галогена,
(1-4) низшие алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-четырьмя) атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) низшие алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами,
(1-8) низшие алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил низшие алкоксигруппы,
(1-18) низшие алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью (предпочтительно, одним-тремя) заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, низшие алкоксигруппы, цианогруппу, низшие алканоильные группы и низшие алкильные группы,
(1-20) фенил низшие алкильные группы,
(1-21) циано низшие алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, при этом гетероциклическая группа содержит в гетероциклическом кольце один или два атома азота (предпочтительно, пиперидилсульфонил),
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино низшие алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) циклоалкилкарбонильные группы,
(1-29) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два атома азота (предпочтительно, пирролидинил, пиперазинил или пиперидил), при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы,
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) низшие алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
Более предпочтительные варианты осуществления производного пирролидина (1) включают соединения, представленные общей формулой (1)
и их соли,
где R101 представляет собой
(1) фенильную группу или
(3) бензотиенильную группу,
и каждая из которых может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один или два заместителя, выбранных из группы, содержащей (1-1) атомы галогена, и (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена, и
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1H-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,
(14) тиенильную группу,
(15) циклоалкильную группу,
(16) тетрагидропиранильную группу,
(17) пирролильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9H-флуоренильную группу,
(21) пиразолильную группу,
(22) пиридазинильную группу,
(23) индолинильную группу,
(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,
(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,
(26) тиено[3,2-e]пиримидинильную группу,
(27) 1H-пиразоло[3,4-b]пиридильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(43) дигидропиридильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу,
(49) бензоимидазолильную группу,
(50) имидазолильную группу,
(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или
(60) низший алкокси низшую алкильную группу,
и каждая из групп (1)-(50) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-пять (предпочтительно, один-три) заместителей, выбранных из следующих групп (1-37), таких как
(1-1) атомы галогена,
(1-2) низшие алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-тремя) атомами галогена,
(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-тремя) атомами галогена,
(1-4) низшие алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими (предпочтительно, одним-четырьмя) атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) низшие алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами,
(1-8) низшие алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил низшие алкоксигруппы,
(1-18) низшие алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью (предпочтительно, одним-тремя) заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, низшие алкоксигруппы, цианогруппу, низшие алканоильные группы и низшие алкильные группы,
(1-20) фенил низшие алкильные группы,
(1-21) циано низшие алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, при этом гетероциклическая группа содержит в гетероциклическом кольце один или два атома азота (предпочтительно, пиперидилсульфонил),
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино низшие алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) циклоалкилкарбонильные группы,
(1-29) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-7-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие один или два атома азота (предпочтительно, пирролидинил, пиперазинил или пиперидил), при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы,
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) низшие алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
В частности, предпочтительные варианты осуществления производного пирролидина (1) включают соединения, представленные общей формулой (1)
и их соли,
где R101 представляет собой
(1) фенильную группу, замещенную в фенильном кольце одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей (1-1) атомы галогена и (1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена, и
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси-замещенную низшую алкильную группу или
(60) низший алкокси низшую алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один или два заместителя, выбранные из группы, содержащей
(1-1) атомы галогена,
(1-3) низшие алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена, и
(1-9) цианогруппу.
Примерами конкретных предпочтительных пирролидиновых соединений настоящего изобретения являются следующие:
(4-хлорфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
бис-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-п-толиламин,
4-[(S)-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-3-иламино]бензонитрил,
бис-(3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиримидин-5-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(6-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фтор-3-метилфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
2-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]этанол,
1-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]-2-метил-пропан-2-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(2-метоксиэтил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]пропан-1-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(3-метоксипропил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
бензо[b]тиофен-6-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин и
бензо[b]тиофен-5-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин.
Конкретными примерами групп в общей формуле (1) являются следующие.
Примеры атомов галогена включают фтор, хлор, бром и йод.
Примеры низших алкилтиогрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, включают прямые или разветвленные C1-6алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена, такие как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, втор-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, н-гексилтио, изогексилтио, 3-метилпентилтио, трифторметилтио, трихлорметилтио, хлорметилтио, бромметилтио, фторметилтио, йодметилтио, дифторметилтио, дибромметилтио, 2-хлорэтилтио, 2,2,2-трифторэтилтио, 2,2,2-трихлорэтилтио, 3-хлорпропилтио, 2,3-дихлорпропилтио, 4,4,4-трихлорбутилтио, 4-фторбутилтио, 5-хлорпентилтио, 3-хлор-2-метилпропилтио, 5-бромгексилтио, 5,6-дибромгексилтио и т.д.
Примеры низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, включают прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним-четырьмя атомами галогена, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, дифторметил, дибромметил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-хлорпропил, 2,3-дихлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4-фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-дибромгексил, 1,1,2,2-тетрафторэтил и т.д.
Примеры низших алкоксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, включают прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним-четырьмя атомами галогена, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентилокси, трифторметокси, трихлорметокси, хлорметокси, бромметокси, фторметокси, йодметокси, дифторметокси, дибромметокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 4,4,4-трихлорбутокси, 4-фторбутокси, 5-хлорпентилокси, 3-хлор-2-метилпропокси, 5-бромгексилокси, 5,6-дибромгексилокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и т.д.
Примеры низших алкоксикарбонильных групп включают алкоксикарбонильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, изогексилоксикарбонил, 3-метилпентилоксикарбонил и т.д.
Примеры низших алкильных групп включают прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил и т.д.
Примеры низших алканоильных групп включают прямые или разветвленные C1-6алканоилные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил, гексаноил и т.д.
Примеры низших алкилсульфонильных групп включают прямые или разветвленные C1-6алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, н-гексилсульфонил, изогексилсульфонил, 3-метилпентилсульфонил и т.д.
Примеры феноксигрупп, необязательно замещенных одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце, включают фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2-хлорфенокси, 3-хлорфенокси, 4-хлорфенокси, 2-бромфенокси, 3-бромфенокси, 4-бромфенокси, 2-йодфенокси, 3-йодфенокси, 4-йодфенокси, 2,3-дифторфенокси, 3,4-дифторфенокси, 3,5-дифторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 2,6-дифторфенокси, 2,3-дихлорфенокси, 3,4-дихлорфенокси, 3,5-дихлорфенокси, 2,4-дихлорфенокси, 2,6-дихлорфенокси, 3,4,5-трифторфенокси, 3,4,5-трихлорфенокси, 2,4,6-трифторфенокси, 2,4,6-трихлорфенокси, 2-фтор-4-бромфенокси, 4-хлор-3-фторфенокси, 2,3,4-трихлорфенокси и т.д.
Примеры фенил низших алкоксигрупп включают фенилалкоксигруппы, где алкокси часть представляет собой прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, такие как бензилокси, 2-фенилэтокси, 1-фенилэтокси, 3-фенилпропокси, 4-фенилбутокси, 5-фенилпентилокси, 6-фенилгексилокси, 1,1-диметил-2-фенилэтокси, 2-метил-3-фенилпропокси и т.д.
Примеры фенил низших алкильных групп включают фенилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как бензил, 1-фенетил, 2-фенетил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 4-фенилпентил, 6-фенилгексил, 2-метил-3-фенилпропил, 1,1-диметил-2-фенилэтил и т.д.
Примеры циано низших алкильных групп включают цианоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как цианометил, 2-цианоэтил, 1-цианоэтил, 3-цианопропил, 4-цианобутил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, 5-цианопентил, 6-цианогексил, 1-цианоизопропил, 2-метил-3-цианопропил и т.д.
Примеры тиазолильных групп, необязательно замещенных одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце, включают тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами в тиазольном кольце, такие как (2-, 4- или 5-)тиазолил, 2-метил-(4- или 5-)тиазолил, 4-метил-(2- или 5-)тиазолил, 2-этил-(4- или 5-)тиазолил, 4-н-пропил-(2- или 5-)тиазолил, 5-н-бутил-(2- или 4-)тиазолил, 2-н-пентил-(4- или 5-)тиазолил, 4-н-гексил-(2- или 5-)тиазолил, 2,4-диметил-5-тиазолил и т.д.
Примеры амино низших алкильных групп, необязательно замещенных одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе, включают аминоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу и которые необязательно замещены на аминогруппе одной или двумя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами, такие как аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил, 3-аминопропил,
4-аминобутил, 5-аминопентил, 6-аминогексил,
1,1-диметил-2-аминоэтил, 2-метил-3-аминопропил,
метиламинометил, 2-этиламиноэтил, 3-пропиламинопропил,
3-изопропиламинопропил, 4-бутиламинобутил,
5-пентиламинопентил, 6-гексиламиногексил,
2-диметиламиноэтил, 2-диизопропиламинопропил,
3-диметиламинопропил, диизопропиламинометил,
3-диизопропиламинопропил, (N-этил-Н-пропиламино)метил,
2-(N-метил-N-гексиламино)метил и т.д.
Примеры пирролидинил низших алкоксигрупп включают пирролидинилалкоксигруппы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, такие как
(1-, 2- или 3-)пирролидинилметокси,
2-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]этокси,
1-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]этокси,
3-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]пропокси,
4-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]бутокси,
5-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]пентилокси,
6-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]гексилокси,
1,1-диметил-2-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]этокси,
2-метил-3-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]пропокси и т.д.
Примеры циклоалкильных групп включают C3-8циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоокстил и т.д.
Примеры циклоалкилкарбонильных групп включают циклоалкилкарбонильные группы, где циклоалкильная часть представляет собой C3-8циклоалкильную группу, такие как циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогептилкарбонил, циклоокстилкарбонил и т.д.
Примеры низших алкоксигрупп включают прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентилокси и т.д.
Примеры низших алкилтиогрупп включают прямые или разветвленные C1-6алкилтиогруппы, такие как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, втор-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, н-гексилтио, изогексилтио, 3-метилпентилтио и т.д.
Примеры фенильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы, включают фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, такие как фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 4-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 4-пентилоксифенил, 4-гексилоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-диэтоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2-метокси-4-фторфенил, 4-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-фторфенил, 2-фторфенил, 3-бромфенил, 4-йодфенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-йодфенил, 3-йодфенил, 2,3-дибромфенил, 2,4-дийодфенил, 2,4,6-трихлорфенил и т.д.
Примеры 5-7-членных насыщенных гетероциклических групп, содержащих в гетероциклическом кольце один или два гетероатома, выбранные из группы, содержащей азот, кислород и серу, включают пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, гомопиперидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил и пиразолидинил.
Примеры указанных выше гетероциклических групп, замещенных одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы:
включают указанные выше гетероциклические группы, замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппы; прямые или разветвленные C1-6алкильные группы; прямые или разветвленные C1-6алканоильные группы; фенилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы; и пиридильные группы;
такие как 2-оксо-(1-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2-оксо-(1-, 3-, 4-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-метил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-ацетил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-этил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
2-метил-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2-метил-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-)пиперидинил,
2,4-диметил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперидинил,
3-метил-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2,3,4-триметил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-ацетил-3-метил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
3-метил-(2-, 3-, 4-, 5- или 6-)морфолино,
2-ацетил-(2-, 3-, 4-, 5- или 6-)морфолино,
4-(2-фенилэтил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-(3,4-дихлорфенил)-(1-, 2-, 3- или 4-)пиперазинил,
4-(4-метоксифенил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-(2-хлорфенил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-фенил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-бензил-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-(3,4-дихлорфенил)-(1-, 2- или 3-)морфолино,
2-(4-метоксифенил)-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
4-(2-хлорфенил)-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-фенил-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-фенил-3-метил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-2-ацетил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил и т.д.
Примеры циклоалкил низших алкильных групп включают циклоалкильные алкильные группы, где циклоалкильная часть представляет собой C3-8циклоалкильную группу и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как циклопропилметил, циклогексилметил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, циклопентилметил, 3-циклопентилпропил, 4-циклогексилбутил, 5-циклогептилпентил, 6-циклоокстилгексил, 1,1-диметил-2-циклогексилэтил, 2-метил-3-циклопропилпропил и т.д.
Примеры низший алкилтио низших алкильных групп включают алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как метилтиометил, 2-метилтиоэтил, 1-этилтиоэтил, 2-этилтиоэтил, 3-н-бутилтиопропил, 4-н-пропилтиобутил, 1,1-диметил-2-н-пентилтиоэтил, 5-н-гексилтиопентил, 6-метилтиогексил, 1-этилтиоизопропил, 2-метил-3-метилтиопропил и т.д.
Примеры фенокси низших алкильных групп включают феноксиалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как феноксиметил, 1-феноксиэтил, 2-феноксиэтил, 3-феноксипропил, 2-феноксипропил, 4-феноксибутил, 5-феноксипентил, 4-феноксипентил, 6-феноксигексил, 2-метил-3-феноксипропил, 1,1-диметил-2-феноксиэтил и т.д.
Примеры пиридилокси низших алкильных групп включают пиридилоксиалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, такие как
[2-, 3- или 4-]пиридилокси]метил,
1-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]этил,
2-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]этил,
3-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]пропил,
2-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]пропил,
4-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]бутил,
5-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]пентил,
4-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]пентил,
6-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]гексил,
2-метил-3-[2-, 3- или 4-] пиридилокси]пропил,
1,1-диметил-2-[2-, 3- или 4-]пиридилокси]этил, и т.д.
Примеры низших алкинильных групп включают прямые или разветвленные C2-6алкинильные группы, такие как этинил, (1- или 2-)пропинил, 1-метил-(1- или 2-)пропинил, 1-этил-(1- или 2-)пропинил, (1-, 2- или 3-)бутинил, (1-, 2-, 3- или 4-)пентинил, (1-, 2-, 3-, 4- или 5-)гексинил и т.д.
Примеры фенил низших алкенильных групп включают фенилалкенильные группы, содержащие одну-три двойных связей, где алкенильная часть представляет собой прямую или разветвленную C2-6алкенильную группу, такие как стирил, 3-фенил-2-пропенил (тривиальное название: циннамил), 4-фенил-2-бутенил, 4-фенил-3-бутенил, 5-фенил-4-пентенил, 5-фенил-3-пентенил, 6-фенил-5-гексенил, 6-фенил-4-гексенил, 6-фенил-3-гексенил, 4-фенил-1,3-бутадиенил, 6-фенил-1,3,5-гексатриенил и т.д.
Примеры циклоалкильных низших алкильных групп включают циклоалкилалкильные группы, где циклоалкильная часть представляет собой C3-8циклоалкильную группу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры низший алкилтио низших алкильных групп включают алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры амино-замещенных низших алкильных групп, необязательно замещенных одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе, включают амино-замещенные алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами на аминогруппе, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фенокси низших алкильных групп включают феноксиалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры пиридилокси низших алкильных групп включают пиридилоксиалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры 1,2,3,4-тетрагидронафтил низших алкильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидронафтилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры имидазо[1,2-a]пиридил низших алкильных групп включают имидазо[1,2-a]пиридилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры тиазолил низших алкильных групп включают тиазолилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры тетрагидропиранил низших алкильных групп включают тетрагидропиранилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры пиперидил низших алкильных групп включают пиперидилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры дифенил низший алкокси-замещенных низших алкильных групп включают дифенилалкокси-замещенные алкильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры низший алкоксикарбонил-замещенных низших алкильных групп включают алкоксикарбонил-замещенные алкильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фенил низший алкоксикарбонил-замещенных низших алкильных групп включают фенилалкоксикарбонил-замещенные алкильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры гидрокси-замещенных низших алкильных групп включают гидрокси-замещенные алкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше, имеющую 1-3 гидроксигруппы, такие как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 5-гидроксипентил, 4-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 2,2-диметил-3-гидроксипропил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 2,3,4-тригидроксибутил и т.д.
Примеры низший алкокси низших алкильных групп включают алкоксиалкильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше, такие как метоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксипропил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 3-пропоксипропил, 4-метоксибутил, 3-метоксибутил, 5-метоксипентил, 4-этоксипентил, 6-метоксигексил, 2,2-диметил-3-метоксипропил, 1,1-диметил-2-метоксиэтил и т.д.
Примеры карбокси низших алкильных групп включают карбоксиалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры карбамоил-замещенных низших алкильных групп, необязательно замещенных одной или двумя низшими алкильными группами на карбамоильной группе, включают карбамоил-замещенные алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами на карбамоильной группе, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры морфолинилкарбонил низших алкильных групп включают морфолинилкарбонильные алкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры бензоил низших алкильных групп включают бензоилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фенилтио низших алкильных групп включают фенилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры нафтилтио низших алкильных групп включают нафтилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры циклоалкилтио низших алкильных групп включают циклоалкилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры пиридилтио низших алкильных групп включают пиридилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры пиримидинилтио низших алкильных групп включают пиримидинилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фурилтио низших алкильных групп включают фурилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры тиенилтио низших алкильных групп включают тиенилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры 1,3,4-тиадиазолилтио низших алкильных групп включают 1,3,4-тиадиазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры бензимидазолилтио низших алкильных групп включают бензимидазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры бензтиазолилтио низших алкильных групп включают бензтиазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры тетразолилтио низших алкильных групп включают тетразолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры бензоксазолилтио низших алкильных групп включают бензоксазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры тиазолилтио низших алкильных групп включают тиазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры имидазолилтио низших алкильных групп включают имидазолилтиоалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры амино-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп, необязательно замещенных одной или двумя низшими алкильными группами на одной или двух аминогруппах, включают амино-замещенные алкилтиоалкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами на аминогруппе, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фенил-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают фенил-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фурил-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают фурил-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры пиридил-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают пиридил-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры гидрокси-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают гидрокси-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры фенокси-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают фенокси-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры низший алкоксикарбонил-замещенный низший алкилтио низших алкильных групп включают алкоксикарбонил-замещенные алкилтиоалкильные группы, где алкокси часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкоксигруппу, как указано выше, алкилтио часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкилтиогруппу, как указано выше, и алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу, как указано выше.
Примеры низших алкенильных групп включают прямые или разветвленные C2-6алкенильные группы, такие как винил,
1-пропенил, аллил, 1-метилаллил, (1-, 2- или 3-)бутенил,
(1-, 2-, 3- или 4-)пентенил и (1-, 2-, 3-, 4- или 5-)гексенил.
Примеры дигидропиридильных групп включают 1,2-дигидропиридил, 3,4-дигидропиридил и тому подобное.
Примеры сульфонильных групп, замещенных 5-7-членной насыщенной гетероциклической группой, где гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома, выбранные из группы, содержащей азот, кислород и серу, включают
пирролидинилсульфонил, пиперазинилсульфонил,
пиперидинилсульфонил, морфолиносульфонил, тиоморфолиносульфонил,
гомопиперазинилсульфонил, гомопиперидинилсульфонил,
имидазолидинилсульфонил, тиазолидинилсульфонил,
изотиазолидинилсульфонил, оксазолидинилсульфонил,
изоксазолидинилсульфонил, изотиазолидинилсульфонил,
пиразолидинилсульфонил и т.д.
Примеры низших алкоксидогрупп включают прямые или разветвленные C1-6алкоксидогруппы, такие как метоксидо, этоксидо и т.д.
Производные пирролидина, представленные общей формулой (1), могут быть получены различными способами, и, например, способом в соответствии со следующей реакционной схемой 1.
[Реакционная схема 1]
где R101 и R102 являются такими, как указано выше, и R112 представляет собой амино-защитную группу.
Производное пирролидина (1) может быть получено, подвергая соединение (2) реакции элиминирования для удаления амино-защитной группы.
Примеры амино-защитных групп, которые могут использоваться в данном случае, включают низшие алкоксикарбонильные группы, низшие алканоильные группы, арилоксикарбонильные группы, арил-замещенные низшие алкильные группы и т.д.
Примеры низших алкоксикарбонильных групп включают прямые или разветвленные C1-6алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.
Примеры низших алканоильных групп включают прямые или разветвленные C1-6алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил, гексаноил и т.д.
Примеры арилоксикарбонильных групп включают фенокси карбонильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями; нафтилокси карбонильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями; и т.д. Примеры заместителей для арильных групп включают метил, этил, пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 5,5,4-тригидроксипентил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 1-гидроксиизопропил, 2-метил-3-гидроксипропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, дифторметил, дибромметил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-хлорпропил, 2,3-дихлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4-фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-дихлоргексил, 3-гидрокси-2-хлорпропил, или подобные прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и гидроксильную группу; метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 1-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2,3-дигидроксипропокси, 4-гидроксибутокси, 1,1-диметил-2-гидроксиэтокси, 5,5,4-тригидроксипентилокси, 5-гидроксипентилокси, 6-гидроксигексилокси, 1-гидроксиизопропокси, 2-метил-3-гидроксипропокси, трифторметокси, трихлорметокси, хлорметокси, бромметокси, фторметокси, йодметокси, дифторметокси, дибромметокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 4,4,4-трихлорбутокси, 4-фторбутокси, 5-хлорпентилокси, 3-хлор-2-метилпропокси, 5-бромгексилокси, 5,6-дихлоргексилокси, 3-гидрокси-2-хлорпропокси, или подобные прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и гидроксильную группу; атомы галогена, такие как фтор, бром, хлор, и йод; и т.д. Когда имеются два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или различными.
Примеры арил-замещенных низших алкильных групп включают бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 6-фенилгексил, 1,1-диметил-2-фенилэтил, 2-метил-3-фенилпропил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, 2-(α-нафтил)этил, 1-(β-нафтил)этил, 3-(α-нафтил)пропил, 4-(β-нафтил)бутил, 5-(α-нафтил)пентил, 6-(β-нафтил)гексил, 1,1-диметил-2-(α-нафтил)этил, 2-метил-3-(β-нафтил)пропил, подобные фенил-замещенные прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями; или подобные нафтил-замещенные прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями. Примеры заместителей для арильных групп включают метил, этил, пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 5,5,4-тригидроксипентил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 1-гидроксиизопропил, 2-метил-3-гидроксипропил, трифторметил, трихлорметил, хлорметил, бромметил, фторметил, йодметил, дифторметил, дибромметил, 2-хлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 3-хлорпропил, 2,3-дихлорпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 4-фторбутил, 5-хлорпентил, 3-хлор-2-метилпропил, 5-бромгексил, 5,6-дихлоргексил, 3-гидрокси-2-хлорпропил, или подобные прямые или разветвленные C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и гидроксильную группу; метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси, 1-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2,3-дигидроксипропокси, 4-гидроксибутокси, 1,1-диметил-2-гидроксиэтокси, 5,5,4-тригидроксипентилокси, 5-гидроксипентилокси, 6-гидроксигексилокси, 1-гидроксиизопропокси, 2-метил-3-гидроксипропокси, трифторметокси, трихлорметокси, хлорметокси, бромметокси, фторметокси, йодметокси, дифторметокси, дибромметокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 4,4,4-трихлорбутокси, 4-фторбутокси, 5-хлорпентилокси, 3-хлор-2-метилпропокси, 5-бромгексилокси, 5,6-дихлоргексилокси, 3-гидрокси-2-хлорпропокси, или подобные прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и гидроксильную группу; атомы галогена, такие как фтор, бром, хлор и йод; и т.д. Когда имеются два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или различными.
Реакцию получения соединения (1) из соединения (2) проводят в подходящем растворителе или без растворителя в присутствии кислотного или основного соединения. На данную реакцию далее в данном описании ссылаются как на “реакцию A”.
Примеры используемых растворителей включают воду; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и трет-бутанол; кетоны, такие как ацетон и метил этил кетон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, момноглим и диглим; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота и муравьиная кислота; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и тетрахлорид углерода; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; диметилсульфоксид; триамид гексаметилфосфорной кислоты; и смеси таких растворителей.
Примеры используемых кислот включают минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота и бромистоводородная кислота; и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и п-толуолсульфоновая кислота.
Примеры используемых оснований включают карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; и гидроксиды металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и гидроксид лития.
Кислотное или основное соединение обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 1 моль, и, предпочтительно, примерно от 1 до примерно 10 моль, на моль соединения (2). Однако кислота также может быть использована в большом избытке относительно соединения (2).
Обычно реакцию удобно проводить при температуре примерно от 0 до примерно 200°C, и, предпочтительно, примерно от 0 до примерно 150°C, и реакция обычно завершается в течение примерно от 10 минут до примерно 30 часов.
Когда R112 в соединении (2) представляет собой арил-замещенную низшую алкильную группу, также можно получить соединение (1) восстановлением такого соединения (2).
Реакцию восстановления можно осуществить, например, каталитическим гидрированием в подходящем растворителе в присутствии катализатора.
Примеры используемых растворителей включают воду; уксусную кислоту; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; углеводороды, такие как н-гексан и циклогексан; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и диметиловый эфир этиленгликоля; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид; и смеси таких растворителей.
Примеры используемых катализаторов включают палладий, палладиевую чернь, палладий на углероде, платину, оксид платины, хромит меди, никель Ренея и их смеси. Катализатор, предпочтительно, используют в количестве примерно от 0,02 до примерно 1 частей от массы соединения (2).
Реакционная температура при проведении реакции восстановления обычно составляет примерно от -20 до примерно 100°C, и, предпочтительно, примерно от 0 до примерно 80°C, и давление водорода составляет обычно от 1 до 10 атм. Обычно реакция завершается в течение примерно от 0,5 до примерно 20 часов.
Когда R112 в соединении (2) представляет собой арил-замещенную низшую алкильную группу, соединение (2) может быть преобразовано в соединение (1) стадиями (i) обработки соединения (2) деалкилирующим агентом в подходящем растворителе; и (ii) нагреванием полученного соединения в подходящем растворителе.
Растворитель, используемый в реакции на стадии (i), может быть таким, как и любой растворитель, используемый в реакции (A).
Примеры используемых деалкилирующих агентов включают сложные эфиры муравьиной кислоты, такие как 1-хлорэтилхлорформиат, этилхлорформиат и трет-бутилхлорформиат. Деалкилирующий агент обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 1 моль соединения (2), и, предпочтительно, примерно от 1 моль до примерно 10 моль, на моль соединения (2).
Обычно реакцию удобно проводить при температуре примерно от 0 до примерно 150°C, и, предпочтительно, при температуре от комнатной температуры до примерно 100°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 1 до примерно 25 часов.
Примеры растворителей, используемых на стадии (ii), включают спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол. Нагревание обычно осуществляют при температуре примерно от 0 до примерно 150°C, и, предпочтительно, при температуре от комнатной до примерно 100°C в течение примерно от 1 до примерно 10 часов.
Соединение общей формулы (2), используемое в качестве исходного вещества, может быть легко получено, например, способом, показанным на реакционной схеме 2:
[Реакционная схема 2]
где R101, R102 и R112 являются такими, как указано выше.
Реакцию соединения (3) с соединением (4) проводят, например, без растворителя или в подходящем растворителе в присутствии восстанавливающего агента.
При проведении реакции соединение (4) обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 1 моль на моль соединения (3), и, предпочтительно, от эквивалентного до большого избытка относительно соединения (3).
Примеры используемых растворителей включают воду; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и этиленгликоль; ацетонитрил; алифатические кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, момноглим и диглим; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и тетрахлорид углерода; и смеси таких растворителей.
Примеры восстанавливающих агентов включают алифатические кислоты, такие как муравьиная кислота; соли щелочных металлов алифатической кислоты, такие как формиат натрия; гидридные восстанавливающие агенты, такие как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, литийалюминийгидрид или смеси таких гидридных восстанавливающих агентов; восстанавливающие агенты для каталитического гидрирования, такие как палладиевая чернь, палладий на углероде, оксид платины, платиновая чернь и никель Ренея.
Когда в качестве восстанавливающего агента используют алифатическую кислоту или соль щелочного металла алифатической кислоты, подходящее температура обычно составляет от комнатной до примерно 200°C, и, предпочтительно, примерно от 50 до примерно 150°C. Обычно реакция завершается в течение примерно от 10 минут до примерно 10 часов. Алифатическую кислоту или соль щелочного металла алифатической кислоты, предпочтительно, используют в большом избытке относительно соединения (3).
Когда в качестве восстанавливающего агента используют гидридный восстанавливающий агент, подходящая температура реакции обычно составляет примерно от -80 до примерно 100ºC, и, предпочтительно, примерно от -80 до примерно 70ºC. Обычно реакция завершается в течение примерно от 30 минут до примерно 60 часов. Гидридный восстанавливающий агент обычно используют в количестве примерно от 1 до примерно 20 моль на моль соединения (3), и, предпочтительно, примерно от 1 до примерно 6 моль на моль соединения (3). Когда в качестве гидридного восстанавливающего агента используют литийалюминийгидрид, особенно предпочтительным является использование простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, момноглим и диглим, и ароматических углеводородов, такие как бензол, толуол и ксилол, или смеси таких растворителей в качестве растворителей. В реакционную систему могут быть добавлены амин(ы), такие как триметиламин, триэтиламин и N-этилдиизопропиламин, или молекулярные сита, такие как молекулярные сита типа 3A (MS-3A) и молекулярные сита типа 4A (MS-4A).
Когда в качестве восстанавливающего агента используют восстанавливающий агент для каталитического гидрирования, реакцию обычно проводят при температуре примерно от -30 до примерно 100ºC, и, предпочтительно, примерно от 0 до примерно 60ºC, в атмосфере водорода при давлении примерно от атмосферного давления до примерно 20 атм, и, предпочтительно, примерно от атмосферного давления до примерно 10 атм, или в присутствии донора водорода, такого как муравьиная кислота, формиат аммония, циклогексен и гидразингидрат. Обычно реакция завершается в течение примерно от 1 до примерно 12 часов. Восстанавливающий агент для каталитического гидрирования обычно используют в количестве примерно от 0,1 до примерно 40 масс %, и, предпочтительно, примерно от 1 до примерно 20 масс %, относительно соединения (3).
[Реакционная схема 3]
где R101, R102 и R112 являются такими, как указано выше; R113 представляет собой низшую алкилсульфонилоксигруппу, фенилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими низшими алкильными группами или атомом галогена.
Низшая алкилсульфонилоксигруппа представляет собой группу, состоящую из C1-6алкильной группы и сульфонилоксигруппы, примеры которой включают метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси, бутансульфонилокси, пентансульфонилокси и гексансульфонилокси.
Примерами фенилсульфонилоксигруппы, необязательно замещенной в фенильном кольце одним или несколькими низшими алкильными группами, являются бензолсульфонилоксигруппы, которые могут быть замещены одним-тремя прямыми или разветвленными C1-6алкильными группами, такими как бензолсульфонилокси, о-толуолсульфонилокси, м-толуолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, 2-этилбензолсульфонилокси, 3-этилбензолсульфонилокси, 4-этилбензолсульфонилокси, 2-пропилбензолсульфонилокси, 3-пропилбензолсульфонилокси, 4-пропилбензолсульфонилокси, 2,3-диметилбензолсульфонилокси, 2,4-диметилбензолсульфонилокси и 2,4,6-триметилбензолсульфонилокси.
Примеры атомов галогена включают фтор, бром, хлор и йод атомы.
Реакцию соединения (4) с соединением (5) проводят в подходящем растворителе в присутствии основного соединения.
Примеры используемых инертных растворителей включают воду; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтанол, момноглим и диглим; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и этиленгликоль; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; ацетонитрил, пиридин, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид и гексаметилфософорамид; и смеси таких растворителей.
Примеры основного соединения включают карбонаты, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и карбонат цезия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция; фосфаты, такие как фосфат калия и фосфат натрия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; щелочные металлы, такие как калий и натрий; амид натрия; алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и н-бутоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; органические основания, такие как пиридин, имидазол,
N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин,
триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин,
1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN),
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU) и
1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); и смеси таких оснований.
Соединение (5) обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 0,1 моль на моль соединения (4), и, предпочтительно, примерно от 0,1 до примерно 10 моль на моль соединения (4).
Основное соединение (основание) обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 1 моль на моль соединения (4), и, предпочтительно, примерно от 1 до примерно 10 моль на моль соединения (4).
При проведении реакции вместо добавления основного соединения может быть использовано в большом избытке соединение (4).
При проведении реакции в реакционную систему могут быть добавлены соединения галогенидов щелочных металлов, такие как йодид натрия и йодид калия.
Реакцию обычно проводят при температуре примерно от 0 до примерно 200ºC, и, предпочтительно, примерно от 0 до примерно 150ºC, и обычно реакция завершается в течение примерно от 5 минут до примерно 80 часов.
[Реакционная схема 4]
где R101, R102 и R112 являются такими, как указано выше, и X представляет собой атом галогена.
Реакцию между соединениями (6) и (7) и реакцию между соединениями (8) и (9) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Когда R101 или R102 в соединении (6) представляют собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (6) и соединением (7) проводят в подходящем растворителе в присутствии основного соединения и катализатора. Подобным образом, когда R101 или R102 в соединении (8) представляет собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (8) и соединением (9) проводят в подходящем растворителе в присутствии основного соединения и катализатора.
Растворитель и основание, используемые при проведении реакции, каждый может быть таким, как используемые при проведении реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Примеры катализаторов включают соединения палладия, такие как ацетат палладия,
бис(трибутилолово)/бис(дибензилиденацетон)палладий,
йодид меди/2,2'-бипиридил, бис(дибензилиденацетон)палладий,
трис(дибензилиденацетон)дипалладий,
[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) и
тетракис(трифенилфосфин)палладий; бинафтильные соединения, такие как R-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (R-BINAP), S-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (S-BINAP) и RAC-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (RAC-BINAP); ксантеновые соединения, такие как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен; бораты, такие как три-трет-бутилфосфинтетрафторборат; 2,2-бис(дифенилимидазолидинилиден); и их смеси.
Основание обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 0,5 моль на моль соединения (6) или (8), и, предпочтительно, примерно от 0,5 до примерно 40 моль на моль соединения (6) или (8).
Катализатор может быть использован в обычном каталитическом количестве для соединения (6) или (8).
Соединения (7) и (9) обычно используют в количествах по меньшей мере примерно от 0,5 моль на моль соединения (6) и (8), соответственно, и, предпочтительно, примерно от 0,5 до примерно 3 моль на моль соединения (6) и (8).
Указанные реакции обычно удобно проводить при температуре от комнатной до примерно 200ºC, и, предпочтительно, от комнатной температуры до примерно 150ºC, и обычно реакция завершается в течение примерно от 0,5 до примерно 20 часов.
Когда R101 или R102 в соединении (6) представляют собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (6) и соединением (7) проводят в подходящем растворителе в присутствии основного соединения, йодида меди и этиленгликоля. Подобным образом, когда R101 или R102 в соединении (8) представляет собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (8) и соединением (9) проводят в подходящем растворителе в присутствии основного соединения, йодида меди и этиленгликоля.
Растворитель и основание, используемые при проведении реакции, каждый может быть таким, как используемые при проведении реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Йодид меди и этиленгликоль, каждый может быть обычно в количестве примерно от 0,1 до 3 моль, и, предпочтительно, примерно от 0,05 до примерно 1 моль, на моль соединения (6) или (7).
Соединения (7) и (9) обычно используют в количествах по меньшей мере примерно 1 моль на моль соединений (6) и (8), соответственно, и, предпочтительно, примерно от 1 до примерно 2 моль на моль соединений (6) и (8).
Указанные реакции обычно удобно проводить при температуре от комнатной до примерно 200°C, и, предпочтительно, от комнатной температуры до примерно 150°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 0,5 до примерно 50 часов.
Когда R101 или R102 в соединении (6) представляют собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (6) и соединением (7) проводят в подходящем растворителе в присутствии соединения силана, такого как бис(триметилсилил)амид натрия. Подобным образом, когда R101 или R102 в соединении (8) представляют собой любую из групп, представленных (1)-(14), (17)-(32) и (40)-(50), реакцию между соединением (8) и соединением (9) проводят в подходящем растворителе в присутствии соединения силана, такого как бис(триметилсилил)амид натрия.
Растворитель, используемый при проведении реакции, может быть таким, как используемый при проведении реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Соединение силана обычно используют в количестве примерно от 0,1 до примерно 3 моль, и, предпочтительно, примерно от 0,1 до примерно 2 моль, на моль соединений (6) или (7).
Соединения (7) и (9) обычно используют в количествах по меньшей мере примерно 1 моль на моль соединений (6) и (8), соответственно, и, предпочтительно, примерно от 1 до примерно 2 моль на моль соединений (6) и (8).
Указанные реакции обычно удобно проводить при температуре примерно от 0 до примерно 200ºC, и, предпочтительно, примерно от 0 до примерно 150°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 0,5 до примерно 20 часов.
В зависимости от вида используемых соединений (7), взаимодействие соединения (6) и соединения (7) дает, вместо соединения (8), соединение (10), представленное ниже:
где R101 и R112 являются такими, как указано выше.
[Реакционная схема 5]
где R101 и X являются такими, как указано выше, R108 представляет собой любую из групп, представленных (1-1)-(1-37), как указано в общей формуле (1), R110 и R111 связаны вместе с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членной, содержащей один атом азота, насыщенной гетероциклической группы, которая может иметь один гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы,
и b' представляет собой целое число от 0 до 3.
Примеры 5-7-членной, содержащей один атом азота, насыщенной гетероциклической группы, которая может иметь один гетероатом, выбранный из группы, содержащей азот, кислород и серу, включают пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, гомопиперидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил и пиразолидинил.
Примеры указанных выше гетероциклических групп, замещенных одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; низшие алкильные группы; низшие алканоильные группы; фенил низшие алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и низшие алкоксигруппы; и пиридильные группы:
включают указанные выше гетероциклические группы, замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппы; прямые или разветвленные C1-6алкильные группы; прямые или разветвленные C1-6алканоильные группы; фенилалкильные группы, где алкильная часть представляет собой прямую или разветвленную C1-6алкильную группу; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, и прямые или разветвленные C1-6алкоксигруппы; и пиридильные группы;
такие как 2-оксо-(1-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2-оксо-(1-, 3-, 4-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-метил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-ацетил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-этил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
2-метил-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2-метил-(1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-)пиперидинил,
2,4-диметил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперидинил,
3-метил-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
2,3,4-триметил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-ацетил-3-метил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
3-метил-(2-, 3-, 4-, 5- или 6-)морфолино,
2-ацетил-(2-, 3-, 4-, 5- или 6-)морфолино,
4-(2-фенилэтил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-(3,4-дихлорфенил)-(1-, 2-, 3- или 4-)пиперазинил,
4-(4-метоксифенил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-(2-хлорфенил)-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-фенил-(1-, 2- или 3-)пиперазинил,
4-бензил-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-(3,4-дихлорфенил)-(1-, 2- или 3-)морфолино,
2-(4-метоксифенил)-(1-, 2-, 3-, 4- или 5-)пирролидинил,
4-(2-хлорфенил)-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-фенил-(1-, 2- или 3-)пиперидинил,
4-фенил-3-метил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил,
4-[(2-, 3- или 4-)пиридил]-2-ацетил-(1-, 2-, 3-, 5- или 6-)пиперазинил и т.д.
Реакцию между соединение (11) и соединение (12) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (6) и (7), приведенной на реакционной схеме 4.
[Реакционная схема 6]
где R101, R108, b' и X являются такими, как указано выше.
Соединение (14) получают взаимодействием соединения (11) с соединением цианида металла в подходящем растворителе в присутствии катализатора.
Примеры соединений цианида металла включают цианид натрия, цианид калия, цианид цинка, цианид меди и т.д.
Растворитель и катализатор, используемые при проведении реакции, каждый может быть таким, как используемые при проведении реакции между соединениями (6) и (7), приведенной на реакционной схеме 4. Для соединения (11) катализатор может быть использован в обычном каталитическом количестве.
Соединение цианида металла обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 1 моль на моль соединения (11), и, предпочтительно, примерно от 1 до примерно 3 моль на моль соединения (11).
Реакцию удобно проводить обычно при температуре от комнатной до примерно 200ºC, и, предпочтительно, при комнатной температуре до примерно 150ºC, и обычно реакция завершается в течение примерно от 0,5 до примерно 20 часов.
[Реакционная схема 7]
где R101, R108, b' и X являются такими, как указано выше, и R114 представляет собой любую из групп, представленных (1-3), (1-12), (1-14), (1-19), (1-23), (1-30) и (1-31) в общей формуле (1).
Реакцию между соединением (11) и соединением (15) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (6) и (7), приведенной на реакционной схеме 4.
[Реакционная схема 8]
где R101 и R112 являются такими, как указано выше; R115 представляет собой фенильную группу, фенил низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкил низшую алкильную группу, низший алкилтио низшую алкильную группу, амино-замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную на аминогруппе одной или двумя низшими алкильными группами, фенокси низшую алкильную группу или пиридил низшую алкильную группу; и R116 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу. Альтернативно, R115 и R116 могут быть связаны вместе с образованием циклоалкильной группы, при условии, что общее число атомов углерода во фрагменте CH(R116)(R115) в боковой цепи -(R101)CH(R116)(R115) соединения (18) не превышает 6.
Реакцию между соединением (8) и соединением (17) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (3) и (4), приведенной на реакционной схеме 2, за исключением того, что соединение (17) используют обычно в количестве по меньшей мере 1 моль на моль соединения (8), и, предпочтительно, 1-5 моль на моль соединения (8).
[Реакционная схема 9]
где R101 и R112 являются такими, как указано выше; a' представляет собой целое число от 0 до 4; R103 представляет собой любую из групп, представленных (1-1)-(1-37), как указано в общей формуле (1), R117 представляет собой низшую алкоксикарбонильную группу; и R118 представляет собой карбоксигруппу.
Соединение (20) получают гидролизом соединения (19).
Гидролиз соединения (19) проводят в подходящем растворителе или без растворителя в присутствии кислотного или основного соединения.
Примеры используемых растворителей включают воду; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и трет-бутанол; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, момноглим и диглим; алифатические кислоты, такие как уксусная кислота и муравьиная кислота; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и тетрахлорид углерода; диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид и гексаметилфософортриамид; и смеси таких растворителей.
Примеры кислот включают минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота и бромистоводородная кислота; и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и сульфоновые кислоты, такие как трифторуксусная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Такие кислоты могут быть использованы отдельно или в сочетании.
Примеры оснований включают карбонаты, такие как карбонат натрия, калия карбонат, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция; и другие подобные основные соединения. Такие основные соединения могут быть использованы отдельно или в сочетании.
Реакцию гидролиза обычно удобно проводить при температуре примерно от 0 до примерно 200°C, предпочтительно, примерно от 0 до примерно 150°C, и обычно реакция завершается в течение примерно от 10 минут до примерно 30 часов.
Соединение (19) получают взаимодействием соединения (20) с соединением, представленным общей формулой (21):
R 119 OH | (21) |
где R119 представляет собой низшую алкильную группу.
Условия, выбираемые обычно для реакций этерификации, являются такими, которые приемлемы для осуществления взаимодействия между соединениями (20) и (21). Например, реакция между соединениями (20) и (21) может быть проведена в присутствии минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота и серная кислота; или галогенирующего агента, такого как тионилхлорид, оксихлорид фософора, пентахлорид фософора и трихлорид фософора. Соединение (21) используют в большом избытке относительно соединения (20). Реакцию обычно удобно проводить при температуре примерно от 0 до примерно 150ºC, и, предпочтительно, примерно от 50 до примерно 100ºC, и обычно реакция завершается в течение примерно от 1 до примерно 10 часов.
[Реакционная схема 10]
где R101, R103, a' и R112 являются такими, как указано выше; R120 представляет собой низшую алкилтиогруппу; и R121 представляет собой низшую алкилсульфонильную группу.
Реакцию получения соединения (23) из соединения (22) проводят в подходящем растворителе в присутствии окисляющего агента.
Примеры используемых растворителей включают воду; алифатические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и трифторуксусная кислота; спирты, такие как метанол и этанол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; и смеси таких растворителей.
Примеры используемых окисляющих агентов включают перкислоты, такие как пермуравьиная кислота, перуксусная кислота, пертрифторуксусная кислота, пероксибензойные кислоты, м-хлорпероксибензойная кислота и о-карбоксипероксибензойная кислота; пероксид водорода; метапериодат натрия; дихроматы, такие как дихромовая кислота, дихромат натрия и дихромат калия; перманганаты, такие как пермарганцевая кислота, перманганат натрия и перманганат калия; соли свинца, такие как тетраацетат свинца.
Окисляющий агент обычно используют в количестве по меньшей мере примерно 2 моль на моль соединения (22), и, предпочтительно, примерно от 2 до 4 моль на моль соединения (22).
Реакцию обычно проводят при температуре примерно от -10 до примерно 150°C, предпочтительно, примерно от -10 до примерно 100ºC, и обычно реакция завершается в течение примерно от 1 до примерно 10 часов.
[Реакционная схема 11]
где R101 и R112 являются такими, как указано выше; R122 представляет собой низшую алкильную группу, содержащую один или несколько атомов галогена; R123 представляет собой амино-замещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную на аминогруппе одной или двумя низшими алкильными группами; и R123a представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную на аминогруппе одной или двумя низшими алкильными группами.
Реакцию между соединением (24) и соединением (25) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Соединения (7) и (9), используемые в качестве исходных веществ, могут быть легко получены, например, способом, показанным на реакционной схеме ниже:
[Реакционная схема 12]
где X является таким, как указано выше, и R124 представляет собой низшую алкильную группу, содержащую один или несколько атомов галогена.
Реакцию между соединением (27) и соединением (28) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3.
Соединение (8), используемое в качестве исходного вещества, могут быть получено, например, способом, показанным на реакционной схеме 13 ниже:
[Реакционная схема 13]
где R103, a', X и R112 являются такими, как указано выше.
Реакцию получения соединения (31) из соединения (30) проводят, например, без растворителя или в подходящем растворителе в присутствии восстанавливающего агента.
Примеры используемых растворителей включают воду; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и этиленгликоль; ацетонитрил; алифатические кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, момноглим и диглим; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ и тетрахлорид углерода; и смеси таких растворителей.
Примеры восстанавливающего агента включают восстанавливающие агенты для каталитического гидрирования, такие как палладиевая чернь, палладий на углероде, оксид платины, платиновая чернь и никель Ренея и тому подобное.
Восстанавливающий агент для каталитического гидрирования обычно используют в количестве примерно от 0,1 до 40 масс %, и, предпочтительно, примерно от 0,1 до примерно 20 масс % относительно соединения (30).
Реакцию удобно проводить путем добавления к реакционной системе при проведении реакции основного соединения(ий), такого как гидроксид натрия.
Реакцию обычно проводят при температуре примерно от -30 до примерно 100°C, и, предпочтительно, примерно от 0 до примерно 60°C, в атмосфере водорода при давлении от атмосферного до примерно 20 атм, и, предпочтительно, от атмосферного давления до примерно 10 атм. Реакция обычно завершается в течение примерно от 1 до примерно 12 часов.
Соединения (3), (5) и (6), используемые в качестве исходных веществ, могут быть легко получены, например, в соответствии с реакционной схемой, представленной ниже:
[Реакционная схема 14]
где R112 и X являются такими, как указано выше, и R125 представляет собой оксогруппу, группу, представленную R113, или аминогруппу, где R113 имеет значения, указанные выше.
Реакцию между соединениями (32) и (33) проводят в таких же условиях, как описано для реакции между соединениями (5) и (4), приведенной на реакционной схеме 3 выше.
Соединение (4), используемое в качестве исходного вещества, легко получают, например, способом, показанным на реакционной схеме ниже:
[Реакционная схема 15]
где R101, R102 и X являются такими, как указано выше.
Реакцию соединения (35) с соединением (9) проводят в таких же условиях, как описано для реакции соединения (6) с соединением (7), приведенной на реакционной схеме 4.
Соединения (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) и (26), в каждом из которых R112 представляет собой атом водорода, могут быть получены заменой R112 атомом водорода в соединениях (3), (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) и (24), которые используются в качестве исходных, в каждой реакции, приведенной на реакционных схемах 2-11, используя полученное таким образом соединение в качестве исходного вещества, и подвергая исходное вещество взаимодействию в таких же условиях, как описано для реакций, приведенных на реакционных схемах 2-11.
Если в качестве исходного вещества (соединения (5), (6), (8), (11), (19), (20), (22) и (24)) в реакциях, приведенных на реакционных схемах 3-11, используют оптически активное вещество, то оптически активные соединения (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) и (26) могут быть получены реакцией соединения в таких же условиях, как описано для реакции, приведенной на реакционных схемах 3-11.
Возможно также получать соединение (1) настоящего изобретения, используя соединения (2), (8), (13), (14), (16), (18), (19), (20), (23) или (26), образующиеся в реакциях по реакционным схемам 2-11, используя их в качестве исходного вещества в реакции по реакционной схеме 1, без их выделения.
Каждое из целевых соединений, полученное в соответствии с указанной выше реакционной схемой, может быть выделено из реакционной смеси и очищено, например, после охлаждения реакционной смеси, выделение осуществляют методами, такими как фильтрование, концентрирование, экстракция и т.д., для выделения неочищенного продукта реакции, и затем подвергают неочищенный продукт реакции обычными методами очистки, такими как колоночная хроматография, перекристаллизация и т.д.
Соединение общей формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением включает его стереоизомеры и оптические изомеры.
Некоторые исходные соединения и целевые пирролидиновые соединения настоящего изобретения, имеющие основную группу или группы, могут образовывать соли с общеизвестными фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фософорную кислоту и другие неорганические кислоты; метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, молочную кислоту и другие органические кислоты, и т.д.
Некоторые исходные соединения и целевые пирролидиновые соединения настоящего изобретения, имеющие кислотную группу или группы, могут образовывать соли с общеизвестными фармацевтически приемлемыми основаниями. Примеры таких оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д.
Кроме того, к исходным соединениям и целевым соединениям, представленным в каждой из реакционных формул, добавлены соединения в форме сольватов (например, гидрат, этанолат, и т.д.) и они включены к каждую из общих формул.
Фармацевтические препараты, содержащие соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, рассмотрены ниже.
Такие фармацевтические препараты получают путем включения соединения настоящего изобретения в стандартные фармацевтические препараты, используя обычно применяемые разбавители и/или эксципиенты, такие как заполнители, наполнители, связующие агенты, увлажняющие агенты, дезинтегранты, поверхностно-активные вещества, лубриканты и т.д.
Форма таких фармацевтических препаратов может быть выбрана из различными форм согласно целям терапии. Конкретные примеры включают таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъекции (растворы, суспензии и т.д.) и тому подобное.
При получении таблеток могут быть использованы любые из различных известных носителей, включая, например, лактозу, белый сахар, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу и другие эксципиенты; воду, этанол, пропанол, простой сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, желатиновые растворы, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон и другие связующие агенты; сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, эфиры жирных кислот и полиоксиэтилэтиленсорбитана, лаурилсульфат натрия, моноглицериды стеариновой кислоты, крахмал, лактозу и другие дезинтегранты; белый сахар, стеарин, масло какао, гидрированные масла и другие ингибиторы разложения; четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия и другие усилители абсорбции; глицерин, крахмал и другие увлажняющие агенты; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремниевую кислоту и другие адсорбенты; очищенный тальк, стеараты, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и другие лубриканты; и т.д.
Такие таблетки, при необходимости, могут быть покрыты обычными веществами для покрытий для получения, например, таблеток, покрытых сахаром, таблеток, покрытых желатином, таблеток с покрытием, устойчивым в желудочном соке, таблеток, покрытых пленкой, таблеток, с двойным- или мультислойным покрытием и т.д.
При получении пилюль могут быть использованы любые из различных известных носителей, включая, например, глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, гидрированные растительные масла, каолин, тальк и другие эксципиенты; порошок гуммиарабика, порошок трагаканта, желатин, этанол и другие связующие агенты; ламинаран, агар и другие дезинтегранты; и т.д.
При получении суппозиториев могут быть использованы любые из различных известных носителей, включая, например, полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.д.
При получении инъекции, раствора, эмульсии или суспензии их стерилизуют и, предпочтительно, делают изотоничными по отношению к крови. Для получения раствора, эмульсии или суспензии Могут быть использованы любые из различных известных широко используемых разбавителей. Примеры таких разбавителей включают воду, этанол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, эфиры жирных кислот и полиоксиэтилэтиленсорбитана и т.д. В этом случае фармацевтический препарат может содержать хлорид натрия, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для приготовления изотоничного раствора, и может содержать обычные солюбилизаторы, буферы, аналгезирующие агенты и т.д., и дополнительно, при необходимости, окрашивающие агенты, консерванты, ароматизаторы, подслащивающие агенты и т.д., и/или другие лекарственные средства.
Количественное содержание соединения настоящего изобретения в фармацевтическом препарате не ограничивается и может быть соответствующим образом выбрано из широкой области. Обычно предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат содержал соединение настоящего изобретения в количестве от 1 до 70 масс.%.
Путь введения фармацевтического препарата настоящего изобретения не ограничивается, и препарат вводят таким путем, который является подходящим для формы препарата, возраста и пола пациента, статуса болезни и других условий. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Инъекции вводят внутривенно отдельно или в виде смешанных с обычными инъекционными растворами, такими как растворы глюкозы, растворы аминокислот или тому подобное, или вводят отдельно внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно, при необходимости. Суппозитории вводят ректально.
Дозировку фармацевтического препарата выбирают походящим образом в соответствии со способом применения, возраста и пола пациента, серьезности заболевания и других условий, и она составляет обычно примерно от 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела/день, и, предпочтительно, 0,001-50 мг/кг массы тела/день, в виде разовой или раздельных доз.
Поскольку дозировка изменяется в зависимости от различных условий, может быть достаточной дозировка меньше, чем указано выше, или может применяться более высокий уровень доз, чем указано выше.
Производное пирролидина настоящего изобретения обладает ингибирующим действием повторного поглощения одного, двух или трех видов моноаминов (т.е., серотонина, норэпинефрина, допамина).
Производное пирролидина настоящего изобретения проявляет значительно более сильную ингибирующую активность поглощения в отношении представителя указанных трех моноаминов по сравнению с известными соединениями, обладающими ингибирующей активностью поглощения в отношении моноаминов в экспериментах in vitro или ex vivo. В микродиализном исследовании производное пирролидина настоящего изобретения также проявляет значительно более сильное действие при усилении одного из указанных трех моноаминов в мозге крыс по сравнению с известными соединениями, обладающими ингибирующей активностью поглощения в отношении моноаминов.
Производное пирролидина настоящего изобретения обладает более широким спектром для медицинского лечения, чем известные антидепрессанты.
Производное пирролидина настоящего изобретения проявляет достаточное терапевтическое действие даже после кратковременного введения.
Производное пирролидина настоящего изобретения обладает превосходной биодоступностью, слабой подавляющей метаболизм ферментов в печени активностью, небольшими побочными эффектами и является весьма безопасным.
Производное пирролидина настоящего изобретения проявляет сильную активность у мышей в тесте принудительного плавания/подвешивания за хвост, которые используют при скрининге антидепрессантов. Производное пирролидина настоящего изобретения также проявляет сильную активность у крыс в тесте принудительного плавания, который используют при скрининге антидепрессантов. Производное пирролидина настоящего изобретения также проявляет сильную активность на модели индуцированной резерпином гипотермии, которую используют при скрининге антидепрессантов.
Производное пирролидина настоящего изобретения также проявляет сильную активность у мышей в тесте поведенческой беспомощности (marble-burying behavior test) и на модели стресса, обусловленного страхом, которые являются моделями болезней, связанных с беспокойством или стрессом.
Производное пирролидина настоящего изобретения обладает ингибирующим действием повторного поглощения одного, двух или трех видов моноаминов (т.е., серотонина, норэпинефрина, допамина), и поэтому является эффективным при лечении различных нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина.
Примеры таких заболеваний включают гипертензию, депрессии (т.е., глубокую депрессию, биполярное расстройство 1, биполярное расстройство 2, смешанный эпизод, дистимические расстройства, «быстрый цикл», атипичную депрессию, сезонные аффективные расстройства, послеродовую депрессию, слабую депрессию, повторяющиеся краткие депрессивные расстройства, непостоянную депрессию/хроническую депрессию, двойную депрессию, вызванную алкоголем нарушения настроения, смешанную тревогу и депрессивные расстройства; депрессии, вызванные различными физическими нарушениями, такие как болезнь Кушинга, гипотироидизм, синдром гиперпаратироидизма, болезнь Аддисона, синдром отсутствия месячных и лактации, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, кровоизлияние в мозг, диабеты, синдром хронической усталости и рака; депрессию среднего возраста, старческую депрессию, детскую и подростковую депрессию, депрессию, вызванную приемом лекарств, таких как интерфероны, депрессию, вызванную нарушением адаптации, тревогу, вызванную нарушением адаптации, тревогу, вызванную различными физическими нарушениями (т.е. невропатия (травма головы, мозговая инфекция, заболевание внутреннего уха), сердечно-сосудистые патологии (остановка сердечной деятельности, аномальный сердечный ритм), эндокринные нарушения (гиперфункция надпочечников, экзофтальмическая кахексия), проблемы с дыханием (астма, хроническая обструктивная болезнь легких)), расстройства, вызванные тревогой, страхи (т.е. агорафобия, социальная фобия и простые фобии), синдром посттравматического стресса, синдром острого стресса, избегающее расстройство личности, расстройство дизморфизм тела, преждевременная эякуляция, нарушения питания (т.е. нервная анорексия и нервная булимия), ожирение, пристрастия к химическим веществам (т.е. к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам), кластерную головную боль, мигрень, болевые расстройства, болезнь Альцгеймера, обсессивно-конвульсивные расстройства, панические расстройства, расстройства памяти (т.е. деменция, амнезия и связанное со старением ослабление обучаемости (ARCD)), болезнь Паркинсона (т.е., деменция, вызванная болезнью Паркинсона, синдром Паркинсона, вызванный нейролептическим агентом, поздняя дискинезия), эндокринные нарушения (т.е., гиперпролактинемия), сосудистый спазм (в частности, в кровеносной системе головного мозга), церебральную атаксию, расстройства желудочно-кишечного тракта (включая изменение в сокращении и секреции), отрицательный синдром шизофрении, предменструальный синдром, синдром фибромиалгии, несдержанность в стрессовых ситуациях, синдром Туретта, трихотилломанию, клептоманию, мужскую импотенцию, нарушение внимания с гиперактивностью (ADHD), хроническую парксизмальную гемикранию, хроническую усталость, катаплексию, синдром апноэ во сне и головную боль (относящуюся к ангиопатии).
Пример получения, ссылочные примеры, примеры и Фармакологические примеры исследования представлены ниже.
Пример получения 1
Соединение настоящего изобретения (100 г), 40 г Avicel (торговое название, производится фирмой Asahi Kasei Corporation), 30 г кукурузного крахмала и 2 г стеарата магния смешивали, растирали и затем таблетировали, используя пробивной штамп диаметром 10,0 мм для покрытых сахаром таблеток. На полученные таким образом таблетки наносили покрытие, используя агент для нанесения пленки, содержащий 10 г TC-5 (торговое название, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., гидроксипропилметилцеллюлоза), 3 г полиэтиленгликоль 6000, 40 г касторового масла, и подходящее количество этанола, получая покрытые пленкой таблетки, содержащие указанные выше ингредиенты.
Ссылочный пример 1
Синтез трет-бутилового эфира 3-[(3,4-дихлорфенил)-(4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Гидрид натрия (0,19 г, 60%-ный в масле) добавляли к 10 мл диметилсульфоксида (ДМСО) и перемешивали при 60°C в течение одного часа. Далее, к смеси добавляли 1,0 г (3,4-дихлорфенил)-(4-фторфенил)амина и перемешивали при 60°C в течение одного часа. Постепенно к смеси добавляли раствор ДМСО, содержащий 2,0 г трет-бутилового эфира 3-(толуол-4-сульфонилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты, и перемешивали при 60°C в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат. Раствор затем промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=20:1). Растворитель, используемый в качестве элюента, отгоняли при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,29 г коричневого маслянистого продукта, трет-бутилового эфира 3-[(3,4-дихлорфенил)-(4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,74-1,92 (1H, м), 2,04-2,22 (1H, м), 3,10-3,35 (3H, м), 3,61-3,85 (1H, м), 4,31-4,48 (1H, м), 6,42 (1H, дд, J=2,9 Гц, J=8,9 Гц), 6,67 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,90-7,22 (5H, м).
Ссылочный пример 2
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3,4-дихлорфенил)фениламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 20 мл диметилсульфоксида (ДМСО) добавляли гидрид натрия (0,36 г, 60%-ный в масле) и перемешивали при 60°C в течение одного часа. Далее, к смеси добавляли 2,0 г 3,4-дихлорфенилфениламина и перемешивали при 60°C в течение одного часа. Постепенно к смеси добавляли раствор ДМСО, содержащий 1,5 г трет-бутилового эфира 3(R)-метансульфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты, и перемешивали при 60°C в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат, реакционный раствор затем промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=20:1). Растворитель, используемый в качестве элюента, отгоняли при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,13 г светло-коричневого аморфного твердого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3,4-дихлорфенил)фениламино]пирролидин 1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,73-1,93 (1H, м), 2,05-2,23 (1H, м), 3,10-3,36 (3H, м), 3,61-3,83 (1H, м), 4,33-4,50 (1H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,9 Гц, J=10,3 Гц), 6,74 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,96-7,07 (2H, м), 7,16-7,34 (2H, м), 7,35-7,46 (2H, м).
Ссылочный пример 3
Синтез ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)амина
Толуольный раствор, содержащий 2,2 г (S)-1-бензилпирролидин-3-иламина (12,5 ммоль), 2,2 г 3-бромфторбензола (12,5 ммоль), 0,31 г 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (BINAP, 0,51 ммоль), 0,14 г бис(дибензилиденацетон)палладия (Pd(dba)2, 0,22 ммоль) и 1,3 г трет-бутоксида натрия (13,2 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали, для удаления нерастворенных продуктов, и к фильтрату добавляли этилацетат и воду, для разделения раствора на слои. Органический слой промывали водой, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=20:1→1:1). Растворитель, используемый в качестве элюента, отгоняли при пониженном давлении, получая, таким образом, 3,0 г маслянистого бесцветного продукта, ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)амина.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,59-1,78 (2H, м), 2,21-2,38 (1H, м), 2,39-2,50 (1H, м), 2,55 (1H, дд, J=3,3 Гц, J=9,7 Гц), 2,71-2,85 (2H, м), 3,63 (2H, с), 3,90-4,10 (1H, м), 6,24 (1H, дт, J=2,3 Гц, J=11,6 Гц), 6,29-6,41 (2H, м), 7,02-7,11 (1H, м), 7,21-7,39 (5H, м).
Ссылочный пример 4
Синтез ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)фениламина
((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)-фениламин синтезировали, используя (S)-1-бензилпирролидин-3-иламин и бромбензол, аналогично методике ссылочного примера 3.
Маслянистое коричневое вещество
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,56-1,78 (2H, м), 2,22-2,39 (1H, м), 2,41-2,58 (1H, м), 2,70-2,84 (2H, м), 3,63 (2H, с), 4,01 (1H, с), 6,57 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,64-6,73 (1H, м), 7,11-7,19 (2H, м), 7,21-7,36 (5H, м).
Ссылочный пример 5
Синтез ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)-(4-трифторметилфенил)амина
Толуольный раствор, содержащий 0,7 г ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)амина (2,6 ммоль), 0,59 г 4-бромбензотрифторида (2,6 ммоль), 65 мг BINAP (0,1 ммоль), 23 мг ацетата палладия (0,1 ммоль) и 0,28 г трет-бутоксида натрия (2,9 ммоль), нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали, для удаления нерастворенных продуктов, и к фильтрату добавляли этилацетат и воду, для разделения раствора на слои. Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=20:1→10:1). Растворитель, используемый в качестве элюента, отгоняли при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,48 г маслянистого бесцветного продукта, ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)-(4-трифторметилфенил)амина.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,82-2,01 (1H, м), 2,17-2,31 (1H, м), 2,61-2,78 (3H, м), 3,45 (1H, д, J=12,9 Гц), 3,64 (1H, д, J=12,9 Гц), 4,55 (1H, м), 6,78-6,86 (3H, м), 6,88-6,96 (2H, м), 7,19-7,36 (6H, м).
Ссылочный пример 6
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-фторфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 50 мл толуольного раствора, содержащего 5,0 г трет-бутилового эфира 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (27 ммоль) и 5,7 г 4-бром-2-хлор-1-фторбензола (27 ммоль), добавляли 1,7 г BINAP (2,7 ммоль), 0,30 г ацетата палладия (1,3 ммоль) и 3,5 г трет-бутоксида натрия (36 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая, таким образом, 4,76 г белого порошкообразного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-фторфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,78-1,96 (1H, м), 2,10-2,28 (1H, м), 2,10-2,28 (1H, м), 3,11-3,30 (1H, м), 3,30-3,56 (2H, м), 3,57-3,79 (2H, м), 3,85-4,03 (1H, м), 6,38-6,47 (1H, м), 6,60 (1H, дд, J=6,0 Гц, J=2,9 Гц), 6,90-7,00 (1H, м).
Ссылочный пример 7
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-фторфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 50 мл раствора в изопропиловом спирте, содержащем 15,0 г трет-бутилового эфира 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (80,5 ммоль) и 24,8 г 2-хлор-1-фтор-4-йодбензола (96,7 ммоль), добавляли 1,54 г йодида меди (I) (8,1 ммоль), 9,0 мл этиленгликоля (10,1 ммоль) и 34,2 г фосфата калия (161 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 46 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, используя целит. Оставшийся продукт на фильтре промывали этилацетатом, фильтрат концентрировали при пониженном давлении вместе с промывками и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая, таким образом, 15,9 г белого порошкообразного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-фторфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,78-1,96 (1H, м), 2,10-2,28 (1H, м), 2,10-2,28 (1H, м), 3,11-3,30 (1H, м), 3,30-3,56 (2H, м), 3,57-3,79 (2H, м), 3,85-4,03 (1H, м), 6,38-6,47 (1H, м), 6,60 (1H, дд, J=6,0 Гц, J=2,9 Гц), 6,90-7,00 (1H, м).
Ссылочный пример 8
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-(3-цианофениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты
К толуольному раствору (7 мл), содержащему 2,82 г трет-бутилового эфира 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (15 ммоль) и 1,82 г 3-бромбензонитрила (10 ммоль), добавляли 68,5 мг BINAP (0,11 ммоль), 22,5 мг ацетата палладия (0,1 ммоль) и 3,91 г карбоната цезия (12 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении, остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении, получая, таким образом, 1,56 г светло-желтого порошкообразного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-(3-цианофениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,46 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,6 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 3,9-4,1 (2H, м), 6,7-6,9 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,23 (1H, дд, J=7,6 Гц, J=8,4 Гц).
Ссылочный пример 9
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-метоксифениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 5 мл толуольного раствора, содержащего 0,20 г трет-бутилового эфира 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (1,1 ммоль) и 0,238 г 2-хлор-3-броманизола (1,1 ммоль), добавляли 67,0 мг BINAP (0,11 ммоль), 24 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,027 ммоль) и 144 мг трет-бутоксида натрия (1,5 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота при 100°C в течение одного часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционный раствор фильтровали, используя целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=10:1→3:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,28 г светло-желтого аморфного твердого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-метоксифениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,80-1,90 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,38-3,75 (3H, м), 3,83 (3H, с), 3,92-3,96 (1H, м), 6,47 (1H, дд, J=2,8 Гц, J=8,8 Гц), 6,67 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,81 (1H, д, J=8,8 Гц).
Ссылочный пример 10
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-(4-метоксифениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 10 мл этанольного раствора, содержащего 0,28 г трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-метоксифениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты, добавляли 0,2 мл 5н. раствора гидроксида натрия и 0,1 г 10% палладия на углероде. Каталитическое восстановление проводили при комнатной температуре и атмосферном давлении (нормальное давление). Реакционный раствор фильтровали, используя целит, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,25 г желтого аморфного твердого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-(4-метоксифениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,46 (9H, с), 1,79-1,88 (1H, м), 2,10-2,22 (1H, м), 3,12-3,25 (1H, м), 3,30-3,52 (3H, м), 3,60-3,75 (4H, м), 3,88-4,00 (1H, м), 6,50-6,58 (2H, м), 6,72-6,80 (2H, м).
Ссылочный пример 11
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[бис-(3-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 10 мл толуольного раствора, содержащего 1,0 г трет-бутилового эфира 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (5,3 ммоль) и 2,3 г 3-бром-1-фторбензола (13 ммоль), добавляли 32 мг тетрафторбората три-трет-бутилфосфина (0,11 ммоль), 24 мг ацетата палладия (0,11 ммоль) и 1,5 г трет-бутоксида натрия (16 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении, остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении, получая, таким образом, 1,56 г желтого маслянистого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[бис-(3-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,78-1,95 (1H, м), 2,02-2,26 (1H, м), 3,12-3,39 (3H, м), 3,65-3,83 (1H, м), 4,35-4,51 (1H, м), 6,61 (2H, дт, J=2,1 Гц, J=11,0 Гц), 6,61-6,68 (2H, м), 6,77 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,18-7,31 (2H, м).
Ссылочный пример 12
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-иламино] пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 150 мл толуольного раствора, содержащего 20,0 г трет-бутилового эфира 3(S)-(3,4-дихлорфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (60,4 ммоль) и 15,0 г 2-бромтиазола (91,5 ммоль), добавляли 1,86 г тетрафторбората три-трет-бутилфосфина (6,4 ммоль), 2,88 г трис(дибензилиденацетон)дипалладия (3,15 ммоль) и 11,6 г трет-бутоксида натрия (120 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 9 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, используя целит. К фильтрату добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении, остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении, получая, таким образом, 7,94 г желтого порошкообразного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3,4-дихлорфенил)тиазол-2-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,83-2,03 (1H, м), 2,11-2,35 (1H, м), 3,18-3,42 (3H, м), 3,73-3,87 (1H, м), 4,97-5,09 (1H, м), 6,53 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=2,5 Гц, J=8,5 Гц), 7,22 (1H, ушир.с), 7,39 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,56 (1H, ушир.д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 13
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К 10 мл толуольного раствора, содержащего 1,0 г трет-бутилового эфира 3(S)-(3-хлор-4-фторфениламино)пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,2 ммоль) и 0,75 г 3-бромпиридина (4,75 ммоль), добавляли 50 мг 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (XANTPHOS, 0,09 ммоль), 21,4 мг ацетата палладия (0,10 ммоль) и 11,6 г трет-бутоксида натрия (120 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 9 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали, используя целит. К фильтрату добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении, остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=1:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 1,14 г светло-желтого маслянистого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,79-1,98 (1H, м), 2,08-2,29 (1H, м), 3,12-3,41 (3H, м), 3,65-3,85 (1H, м), 4,38-4,51 (1H, м), 6,83-6,91 (1H, м), 7,00-7,23 (4H, м [включая 7,04 м.д. (дд, J=2,7 Гц, J=6,4 Гц)]), 8,14 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=4,4 Гц).
Ссылочный пример 14
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)циклогексиламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
3 мл раствора уксусной кислоты, содержащего 0,60 г трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,9 ммоль) и 0,56 г циклогексанона (5,7 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли 1,21 г триацетоксиборгидрида натрия (5,7 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционному раствору добавляли дихлорметан, реакционный раствор промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=10:1). Растворитель отгоняли из очищенного продукта при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,24 г бесцветного маслянистого продукта, трет-бутилового эфира 3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)циклогексиламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,81-1,32 (6H, м), 1,44 (9H, с), 1,60-2,00 (6H, м), 2,79-2,93 (1H, м), 2,98-3,10 (1H, м), 3,16-3,31 (1H, м), 3,35-3,70 (2H, м), 3,35-3,70 (2H, м), 3,85-4,07 (1H, м), 6,85-7,13 (3H, м).
Ссылочный пример 15
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(4-карбоксифенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К этанольному раствору, содержащему 1,7 г трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-этоксикарбонилфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,7 ммоль), добавляли 6 мл 5н. раствора гидроксида натрия, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли дихлорметан и уксусную кислоту для подкисления реакционного раствора. После промывания водой три раза и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия один раз, растворитель отгоняли при пониженном давлении, получая, таким образом, 1,50 г белого порошкообразного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(4-карбоксифенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,33 (9H, с), 1,72-1,88 (1H, м), 2,06-2,26 (1H, м), 2,99-3,23 (3H, м), 3,61 (1H, дд, J=6,4 Гц, J=11,3 Гц), 4,53-4,69 (1H, м), 6,57-6,65 (2H, м), 7,19-7,28 (1H, м), 7,46-7,58 (2H, м), 7,68-7,78 (2H, м), 12,3 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 16
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфонилфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К дихлорметановому раствору, содержащему 0,45 г трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфанилфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,0 ммоль), добавляли 0,54 г метахлорпероксибензойной кислоты (3,1 ммоль) при 0°C, затем перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Реакционный раствор промывали водой, сушили над сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Далее, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=5:1→1:1). Из очищенного продукта при пониженном давлении отгоняли растворитель, получая, таким образом, 0,42 г светло-желтого маслянистого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфонилфенил)амино]пирролидин 1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,80-1,91 (1H, м), 2,11-2,29 (1H, м), 3,01 (3H, с), 3,16-3,40 (3H, м), 3,70-3,86 (1H, м), 4,49-4,61 (1H, м), 6,62 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,03 (1H, ддд, J=2,6 Гц, J=4,1 Гц, J=8,6 Гц), 7,01-7,06 (1H, м), 7,19-7,23 (1H, м), 7,24-7,31 (1H, м), 7,66-7,74 (2H, м).
Ссылочный пример 17
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(6-цианопиридин-2-ил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(6-бромпиридин-2-ил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 1,06 ммоль), цианид цинка (250 мг, 2,12 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (122 мг, 0,106 ммоль) суспендировали в 8 мл диметилформамида (ДМФА), затем перемешивали в атмосфере азота при 110°C в течение 9 часов. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли этилацетат и воду для разделения раствора на слои. Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=6:1→3:1). Из очищенного продукта при пониженном давлении отгоняли растворитель, получая, таким образом, 398 мг маслянистого бесцветного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(6-цианопиридин-2-ил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,74-1,84 (1H, м), 2,03-2,24 (1H, м), 3,08-3,32 (3H, м), 3,76-3,86 (1H, м), 5,28-5,38 (1H, м), 6,21 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,04-7,11 (2H, м), 7,23-7,42 (3H, м).
Ссылочный пример 18
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-{(3-хлор-4-фторфенил)-[5-(4-фторфенил)пиридин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(5-бромпиридин-2-ил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 0,64 ммоль), 4-фторфенилборную кислоту (98 мг, 0,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (23 мг, 0,02 ммоль) и 2M водный раствора карбонат натрия (0,83 мл) добавляли к толуолу (3 мл), затем перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры этилацетат и воду добавляли к реакционному раствору для разделения раствора на слои. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=5:1). Из очищенного продукта при пониженном давлении отгоняли растворитель, получая, таким образом, 255 мг белого твердого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-{(3-хлор-4-фторфенил)-[5-(4-фторфенил)пиридин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,78-1,89 (1H, м), 2,05-2,23 (1H, м), 3,07-3,31 (3H, м), 3,85 (1H, дд, J=7,1, 10,8 Гц), 5,31-5,42 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,06-7,14 (3H, м), 7,20-7,28 (2H, м), 7,41-7,50 (3H, м), 8,37-8,41 (1H, м).
Ссылочный пример 19
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-тиофен-3-илфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Используя трет-бутиловый эфир 3(S)-[(4-бромфенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты и 3-тиофенборную кислоту, синтезировали трет-бутиловый эфир (S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-тиофен-3-илфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты аналогично методике ссылочного примера 93.
Бесцветное маслянистое вещество
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,83-1,88 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 3,18-3,31 (3H, м), 3,63-3,84 (1H, м), 4,40-4,51 (1H, м), 6,71-6,80 (1H, м), 6,85-6,88 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=2,8 Гц, J=6,4 Гц), 7,05-7,10 (1H, м), 7,30-7,45 (3H, м), 7,50-7,55 (2H, м).
Ссылочный пример 20
Синтез трет-бутилового эфира (S)-{(3-хлор-4-фторфенил)-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(6-бромпиридин-2-ил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,43 ммоль), 1-метилпиперазин (0,61 мл, 0,55 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (XANTPHOS, 12 мг, 0,02 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (9 мг, 0,01 ммоль) и трет-бутоксида натрия (61 мг, 0,63 ммоль) добавляли к толуолу (5 мл), затем перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 8 часов. Нерастворенные продукты удаляли фильтрованием и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Из очищенного продукта при пониженном давлении отгоняли растворитель, получая, таким образом, 102 мг маслянистого бесцветного продукта, трет-бутилового эфира (S)-{(3-хлор-4-фторфенил)-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]амино}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,74-1,89 (1H, м), 2,03-2,21 (1H, м), 2,36 (3H, с), 2,51-2,55 (4H, м), 3,08-3,31 (3H, м), 3,54 (4H, ушир.с), 3,64-3,90 (1H, м), 5,10-5,23 (1H, м), 5,32 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,01 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,03-7,08 (1H, м), 7,19-7,25 (3H, м).
Ссылочный пример 21
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-пиперидин-1-илфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Используя трет-бутиловый эфир 3(S)-[(4-бромфенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты и пиперидин, трет-бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-пиперидин-1-илфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты синтезировали аналогично методике ссылочного примера 11.
Маслянистое бесцветного продукта вещество
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,55-1,62 (2H, м), 1,68-1,73 (4H, м), 1,74-1,90 (1H, м), 2,02-2,18 (1H, м), 3,16-3,29 (7H, м), 3,61-3,81 (1H, м), 4,23-4,38 (1H, м), 6,40-6,46 (1H, м), 6,59-6,62 (1H, м), 6,86-6,92 (5H, м).
Ссылочный пример 22
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-цианофенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
К безводному толуольному раствору, содержащему трет-бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,6 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензонитрил (0,30 г, 1,9 ммоль), добавляли 1,45 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего бис(триметилсилил)амид натрия (1,1M), используя шприц. Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 часов и охлаждали до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. После сушки над сульфатом натрия и концентрирования при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=4:1). Очищенный продукт концентрировали досуха при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,56 г белого аморфного твердого продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-цианофенил)-(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,76-1,93 (1H, м), 2,11-2,27 (1H, м), 3,15-3,39 (3H, м), 3,66-3,87 (1H, м), 4,39-4,55 (1H, м), 6,42 (1H, дд, J=2,5 Гц, J=9,0 Гц), 6,57 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,98-7,04 (1H, м), 7,20 (1H, дд, J=2,5 Гц, J=6,5 Гц), 7,23-7,32 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=8,5 Гц).
Ссылочный пример 23
Синтез 2-(4-хлорбутокси)пиридина
К раствору в ДМФА (110 мл), содержащему 2-пиридинол (10 г, 105 ммоль) и 1-бром-4-хлорбутан (36 мл, 315 ммоль), добавляли карбоната калия (16 г, 116 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционному раствору добавляли воду (300 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали водой (300 мл) дважды и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=5:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3,32 г маслянистого бесцветного продукта, 2-(4-хлорбутокси)пиридина.
Ссылочный пример 24
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[4-(пиридин-2-илокси)бутиламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-аминопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,93 г, 5,0 ммоль), 2-(4-хлорбутокси)пиридин (0,93 г, 5,0 ммоль), карбонат калия (0,83 г, 6,0 ммоль) и йодид натрия (0,83 г, 5,5 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (20 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали водой дважды и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=3:1). Очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 372 мг маслянистого бесцветного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[4-(пиридин-2-илокси)бутиламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,46 (9H, с), 1,5-1,9 (6H, м), 1,95-2,15 (1H, м), 2,68 (2H, т, J=7 Гц), 2,95-3,15 (1H, м), 3,25-3,65 (4H, м), 4,30 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,71 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,85 (1H, дд, J=5,5 Гц, J=6,5 Гц), 7,5-7,65 (1H, м), 8,14 (1H, дд, J=2 Гц, J=5 Гц).
Ссылочный пример 25
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(3-хлорпропил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (3 г, 9,5 ммоль), 1-бром-3-хлорпропан (4,7 мл, 48 ммоль) и карбонат калия (1,97 г, 14,3 ммоль) суспендировали в N-метилпирролидон (NMP, 15 мл), затем перемешивали при 100°C в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После сушки органического слоя над сульфатом натрия растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=3:1) и очищенный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 1,0 г маслянистого бесцветного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(3-хлорпропил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,46 (9H, с), 1,7-2,1 (4H, м), 3,1-3,35 (4H, м), 3,35-3,7 (4H, м), 3,8-4,1 (1H, м), 6,7-6,9 (1H, м), 6,9-7,1 (2H, м).
Ссылочный пример 26
Синтез трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(3-диметиламинопропил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(3-хлорпропил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,24 ммоль), 50%-ный раствор диметиламина (1 мл) и йодид натрия (0,37 г, 2,5 ммоль) суспендировали в ДМФА (3 мл), затем перемешивали при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем отгоняли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали основной колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) и очищенный продукт затем концентрировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,36 г маслянистого бесцветного продукта, трет-бутилового эфира 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(3-диметиламинопропил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,46 (9H, с), 1,5-1,75 (4H, м), 1,75-2,1 (2H, м), 2,19 (6H, с), 3,0-3,3 (4H, м), 3,3-3,75 (2H, м), 3,8-4,2 (1H, м), 6,6-6,8 (1H, м), 6,8-7,1 (2H, м).
Соединения, приведенные ниже, получали по методикам, аналогично указанным в вышеприведенных ссылочных примерах.
Таблица 1
|
||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | ЯМР |
27 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,46 (9H, с), 1,85-1,95 (1H, м), 2,15-2,23 (1H, м), 3,18-3,26 (1H, м), 3,39-3,51 (2H, м), 3,62-3,75 (2H, м), 4,00-4,05 (1H, м), 6,60 (2H, д, J=7,8 Гц), 6,69-6,73 (1H, м), 7,15-7,20 (2H, м). |
28 | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,46 (9H, с), 1,79-1,88 (1H, м), 2,10-2,22 (1H, м), 3,12-3,25 (1H, м), 3,30-3,52 (3H, м), 3,60-3,75 (4H, м), 3,88-4,00 (1H, м), 6,50-6,58 (2H, м), 6,72-6,80 (2H, м). |
29 | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,46 (9H, с), 1,80-1,92 (1H, м), 2,10-2,22 (1H, м), 2,24 (3H, с), 3,15-3,23 (1H, м), 3,35-3,75 (4H, м), 3,95-4,05 (1H, м), 6,51-6,55 (2H, м), 6,95-7,05 (2H, м). |
30 | -H | -H | -OCH3 | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,47 (9H, с), 1,80-1,90 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 3,10-3,25 (1H, м), 3,38-3,75 (3H, м), 3,83 (3H, с), 3,92-3,96 (1H, м), 6,47 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 6,67 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,81 (1H, д, J=8,8 Гц). |
31 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,46 (9H, с), 1,75-1,82 (1H, м), 2,00-2,24 (1H, м), 3,03-3,79 (5H, м), 3,80-4,05 (1H, м), 6,51-6,57 (2H, м), 6,90 (2H, дд, J=8,5 Гц, 8,5 Гц). |
32 | -H | -H | -H | -F | -H | 1,47 (9H, с), 1,80-1,99 (1H, м), 2,10-2,26 (1H, м), 3,11-3,35 (1H, м), 3,38-3,57 (2H, м), 3,61-3,77 (1H, м), 3,79-3,91 (1H, м), 3,94-4,08 (1H, м), 6,29 (1H, дт, J=2,3 Гц и 11,4 Гц), 6,33-6,39 (1H, м), 6,40-6,47 (1H, м), 7,04-7,16 (1H, м). |
33 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,47 (9H, с), 1,78-1,96 (1H, м), 2,10-2,28 (1H, м), 2,10-2,28 (1H, м), 3,11-3,30 (1H, м), 3,30-3,56 (2H, м), 3,57-3,79 (2H, м), 3,85-4,03 (1H, м), 6,38-6,47 (1H, м), 6,60 (1H, дд, J=6,0 Гц и 2,9 Гц), 6,90-7,00 (1H, м). |
34 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,46 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,1-2,2 (1H, м), 2,21 (3H, с), 3,1-3,3 (1H, м), 3,3-3,8 (4H, м), 3,8-4,1 (1H, м), 6,3-6,5 (2H, м), 6,83 (1H, дд, J=8,9 Гц, J=8,9 Гц). |
35 | -H | -H | -H | -CN | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,46 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,6 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 3,9-4,1 (2H, м), 6,7-6,9 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,23 (1H, дд, J=7,6 Гц, J=8,4 Гц) |
36 | -H | -H | -F | -CF3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,47 (9H, с), 1,76-1,96 (1H, м), 2,11-2,27 (1H, м), 3,13-3,32 (1H, м), 3,37-3,53 (2H, м), 3,61-3,84 (2H, м), 3,92-4,06 (1H, м), 6,66-6,76 (2H, м), 7,02 (1H, дд, J=9,5 Гц, 9,5 Гц), |
37 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,47 (9H, с), 1,80-1,92 (1H, ушир.с), 2,11-2,26 (1H, м), 3,15-3,30 (1H, м), 3,40-3,55 (2H, м), 3,60-3,75 (1H, м), 3,79-3,89 (1H, м), 3,91-4,04 (1H, м), 6,42 (1H, дд, J=2,7 Гц и 8,7 Гц), 6,66 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,6 Гц) |
Таблица 2
|
||
№ ссыл. пр. | R1 | ЯМР |
38 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,20-1,30 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,50-1,70 (5H, м), 1,80-1,92 (2H, м), 2,05-2,12 (1H, м), 2,92-3,05 (1H, м), 3,06-3,15 (1H, м), 3,25-3,65 (4H, м). | |
39 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,00-1,30 (5H, м), 1,46 (9H, с), 1,47-1,96 (6H, м), 2,00-2,10 (1H, м), 2,40-2,50 (1H, м), 2,91-3,02 (1H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,38-3,65 (3H, м). | |
40 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,47 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,3 (1H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 3,6-3,8 (2H, м), 3,9-4,1 (1H, м), 6,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,0-7,2 (1H, м), 6,8-7,1 (2H, м), 7,9-8,0 (1H, м), 8,03 (1H, с) | |
41 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,47 (9H, с), 1,82-2,00 (1H, м), 2,18-2,32 (1H, м), 3,14-3,37 (1H, м), 3,39-3,56 (2H, м), 3,73 (1H, дд, J=6,0 Гц, 11,5 Гц), 4,37-4,52 (1H, м), 4,59-4,71 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,90 (1H, д, J=1,0 Гц), 8,00 (1H, ушир.с). | |
42 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,46 (9H, с), 1,79-1,95 (1H, м), 1,97-2,24 (3H, м), 2,82 (4H, дд, J=7,5 Гц, 14,5 Гц), 3,13-3,29 (1H, м), 3,36-3,81 (4H, м), 3,95-4,08 (1H, м), 6,42 (1H, дд, J=2,0 Гц, 8,0 Гц), 6,52 (1H, ушир.с), 7,04 (1H, д, J=8,0 Гц), | |
43 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,46 (9H, с), 1,73-2,01 (1H, м), 2,15-2,31 (1H, м), 3,12-3,35 (1H, м), 3,38-3,59 (2H, м), 3,65-3,79 (1H, м), 4,27-4,42 (1H, м), 4,48-4,65 (1H, м), 6,35-6,42 (1H, м), 6,56-6,64 (1H, м), 7,38-7,46 (1H, м), 8,04-8,15 (2H, м) | |
44 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,46 (9H, с), 1,55-1,71 (1H, м), 1,74-2,01 (1H, м), 2,16-2,29 (1H, м), 3,19-3,36 (1H, м), 3,40-3,59 (1H, м), 3,63-3,85 (2H, м), 4,01-4,19 (1H, м), 6,71 (1H, дд, J=2,2 Гц и 8,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,13-7,21 (1H, м), 7,35-7,43 (1H, м), 7,59-7,68 (1H, м) | |
45 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,46 (9H, с), 1,88-2,01 (1H, м), 2,19-2,29 (1H, м), 3,20-3,36 (1H, м), 3,41-3,59 (2H, м), 3,68-3,90 (2H, м), 4,03-4,18 (1H, м), 6,69 (1H, дд, J=2,1 Гц и 8,6 Гц), 7,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,11 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,17 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,4 Гц) |
Таблица 3
|
||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | ЯМР |
46 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,73-1,93 (1H, м), 2,05-2,23 (1H, м), 3,10-3,36 (3H, м), 3,61-3,83 (1H, м), 4,33-4,50 (1H, м), 6,48 (1H, дд, J=2,9 Гц и J=10,3 Гц), 6,74 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,96-7,07 (2H, м), 7,16-7,34 (2H, м), 7,35-7,46 (2H, м). |
47 | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,75-1,92 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м).2,46 (3H, с), 3,09-3,33 (3H, м), 3,62-3,83 (1H, м), 4,38-4,55 (1H, м), 6,77-6,88 (4H, м), 6,97-7,08 (1H, м), 7,18-7,33 (4H, м) |
48 | -H | -H | -Cl | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,78-1,87 (1H, м), 2,05-2,16 (1H, м), 3,13-3,27 (3H, м), 3,68-3,79 (1H, м), 4,39-4,45 (1H, м), 6,68-6,75 (2H, м), 6,90 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,05-7,15 (1H, м), 7,16-7,25 (2H, м), 7,30-7,40 (2H, м). |
49 | -H | -H | -H | -Cl | -Cl | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,36-1,49 (9H, м), 1,80-1,98 (1H, м), 2,03-2,29 (1H, м), 3,19-3,41 (3H, м), 3,64-3,89 (1H, м), 4,44-4,59 (1H, м), 6,52 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,74-6,85 (1H, м), 7,12-7,33 (4H, м), 7,46-7,52 (1H, м) |
50 | -H | -H | -OCF3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,76-1,91 (1H, м), 2,02-2,21 (1H, м), 3,08-3,86 (4H, м), 4,38-4,53 (1H, м), 6,76 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,90-6,96 (2H, м), 7,03-7,22 (3H, м), 7,29-7,40 (2H, м) |
51 | -H | -H | -CO2CH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,73-1,92 (1H, м), 2,08-2,28 (1H, м), 3,12-3,34 (3H, м), 3,69-3,88 (4H, м с с до δ 3,84), 4,49-4,65 (1H, м), 6,50-6,59 (2H, м), 7,08-7,16 (2H, м), 7,31-7,51 (3H, м).7,82 (2H, д, J=6,1 Гц) |
52 | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,73-1,89 (1H, м), 2,02-2,21 (1H, м), 3,09-3,33 (3H, м), 3,62-3,85 (1H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 6,42 (2H, д, J=1,6 Гц), 6,74 (1H, с), 7,02-7,11 (2H, м), 7,30-7,50 (3H, м) |
53 | -H | -H | -NO2 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,78-1,95 (1H, м), 2,09-2,28 (1H, м), 3,10-3,38 (3H, м), 3,71-3,92 (1H, м), 4,52-4,69 (1H, м), 6,48-6,55 (2H, м), 7,08-7,18 (2H, м), 7,39-7,58 (3H, м), 8,04 (2H, д, J=8,1 Гц) |
54 | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,80-1,85 (1H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 2,34 (3H, с), 3,18-3,25 (3H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 4,40-4,50 (1H, м), 6,73 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,85-6,90 (3H, м), 7,10-7,26 (4H, м). |
55 | -H | -H | -CHO | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,80-1,88 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 3,15-3,30 (3H, м), 3,70-3,85 (1H, м), 4,55-4,65 (1H, м), 6,59 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,10-7,15 (2H, м), 7,40-7,60 (3H, м), 7,60-7,70 (2H, м), 9,75 (1H, с). |
56 | -H | -H | -Br | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,41 (9H, с), 1,80-1,88 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 3,15-3,30 (3H, м), 3,65-3,75 (1H, м), 4,38-4,46 (1H, м), 6,65 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,94 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,10-7,40 (5H, м). |
57 | -H | -H | -OCH3 | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,80-1,88 (1H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 3,15-3,30 (3H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,38-4,44 (1H, м), 6,65-6,70 (2H, м), 6,82-6,90 (3H, м), 7,07 (1H, с), 7,15-7,25 (2H, м). |
Таблица 4
|
||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | ЯМР |
58 | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,80-1,86 (1H, м), 2,00-2,12 (1H, м), 3,15-3,26 (3H, м), 3,65-3,78 (1H, м), 3,82 (3H, с), 4,40-4,50 (1H, м), 6,63 (2H, д, J=7,6 Гц), 6,75-6,80 (1H, м), 6,86-6,95 (2H, м), 7,00 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,10-7,20 (2H, м). |
59 | -H | -H | -OC2H5 | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,47 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,75-1,92 (1H, м), 2,01-2,21 (1H, м), 3,11-3,36 (3H, м), 3,64-3,83 (1H, м), 4,10 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,36-4,51 (1H, м), 6,67-6,74 (2H, м), 6,83-6,93 (3H, м), 7,04-7,08 (2H, м), 7,14-7,27 (2H, м) |
60 | -H | -H | -OC3H7 | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,08 (3H, т, J=7,4 Гц),1,43 (9H, с), 1,79-1,95 (1H, м), 1,96-2,20 (1H, м), 3,15-3,38 (3H, м), 3,60-3,85 (1H, м), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,37-4,51 (1H, м), 6,66-6,73 (2H, м), 6,81-6,93 (3H, м), 7,03-7,09 (1H, м), 7,14-7,28 (2H, м) |
61 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,24 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,4-4,6 (1H, м), 6,69 (2H, д, J=7,9 Гц), 6,7-7,1 (4H, м), 7,1-7,3 (2H, м) |
62 | -H | -OCH3 | -F | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,3-4,5 (1H, м), 6,0-6,3 (2H, м), 6,92 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,0-7,2 (1H, м), 7,2-7,4 (2H, м) |
63 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,75-1,92 (1H, м), 2,00-2,24 (1H, м), 3,10-3,32 (3H, м), 3,61-3,83 (1H, м), 4,41-4,53 (1H, м), 6,72 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,85-7,10 (5H, м), 7,16-7,28 (2H, м) |
64 | -H | -H | -H | -H | -Cl | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,30-1,50 (всего 9H, м с двух сс до δ 1,41 и 1,44), 1,79-1,96 (1H, м), 2,06-2,32 (1H, м), 3,12-3,41 (3H, м), 3,64-3,91 (1H, м), 4,41-4,60 (1H, м), 6,52 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,70-6,81 (1H, м), 7,21-7,41 (5H, м), 7,47-7,58 (1H, м) |
65 | -H | -H | -H | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,78-1,88 (1H, м), 2,07-2,20 (1H, м), 3,15-3,31 (3H, м), 3,65-3,74 (1H, м), 4,40-4,51 (1H, м), 6,55 (2H, дд, J=1,2 Гц и 4,8 Гц), 6,67 (1H, т, J=1,2 Гц), 6,80-6,85 (1H, м), 6,98-7,03 (1H, м), 7,07-7,14 (1H, м), 7,21-7,28 (1H, м), 7,34-7,43 (1H, м) |
Таблица 5
|
|||||||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | ЯМР |
66 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,73-1,91 (1H, м), 2,01-2,21 (1H, м), 3,09-3,38 (3H, м), 3,60-3,82 (1H, м), 4,29-4,48 (1H, м), 6,41 (1H, дд, J=2,9 Гц и J=8,9 Гц), 6,67 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,90-7,22 (5H, м) |
67 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | -F | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,73-1,92 (1H, м), 2,05-2,28 (1H, м), 3,12-3,35 (3H, м), 3,63-3,86 (1H, м), 4,35-4,51 (1H, м), 6,39 (1H, дд, J=2,9 Гц и 9,0 Гц), 6,66 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,08-7,28 (4H, м), 7,31-7,45 (1H, м) |
68 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -Cl | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,74-1,91 (1H, м), 2,02-2,21 (1H, м), 3,10-3,35 (3H, м), 3,62-3,82 (1H, м), 4,39-4,51 (1H, м), 6,39 (1H, дт, J=1,4 Гц и J=11,7 Гц), 6,47 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,55-6,65 (1H, м), 6,89-6,98 (2H, м), 7,09-7,21 (1H, м), 7,29-7,38 (2H, м) |
69 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,74-1,92 (1H, м), 2,06-2,29 (1H, м), 3,08-3,89 (4H, м), 4,35-4,51 (1H, м), 6,27 (1H, дт, J=2,3 Гц и J=12,3 Гц), 6,35 (1H, д, J=7,0 Гц), 6,41-6,53 (1H, м), 7,01-7,21 (5H, м) |
70 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,75-1,91 (1H, м), 2,01-2,21 (1H, м), 2,50 (1H, с), 3,11-3,32 (3H, м), 3,63-3,83 (1H, м) 4,38-4,51 (1H, м), 6,34 (1H, дт, J=2,3 Гц и J=12,1 Гц), 6,42 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,48-6,58 (1H, м), 6,92-7,01 (2H, м), 7,05-7,18 (1H, м), 7,22-7,31 (2H, м) |
71 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -Cl | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,75-1,92 (1H, м), 2,01-2,20 (1H, м), 3,10-3,33 (3H, м), 3,61-3,81 (1H, м), 4,32-4,99 (1H, м), 6,61 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,94-7,19 (6H, м) |
72 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,80-1,88 (1H, м), 2,00-2,15 (1H, м), 3,10-3,30 (3H, м), 3,60-3,75 (1H, м), 4,30-4,38 (1H, м), 6,75-6,85 (4H, м), 6,90-7,00 (4H, м) |
73 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,78-1,95 (1H, м), 2,02-2,26 (1H, м), 3,12-3,39 (3H, м), 3,65-3,83 (1H, м), 4,35-4,51 (1H, м), 6,61 (2H, дт, J=2,1 Гц и J=11,0 Гц), 6,61-6,68 (2H, м), 6,77 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,18-7,31 (2H, м) |
74 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,75-1,92 (1H, м), 2,02-2,35 (1H, м), 3,12-3,38 (3H, м), 3,63-3,85 (1H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 6,38 (1H, дт, J=2,3 Гц и 11,7 Гц), 6,90 (1H, ддд, J=4,2 Гц, J=4,2 Гц и J=8,8 Гц), 7,08 (1H , дд, J=2,6 Гц и J=6,5 Гц), 7,11-7,22 (1H, м) |
75 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,21 (6H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,6-6,7 (4H, м), 6,8-7,0 (2H, м) |
76 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,27 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,26 (1H, д, J=12,4 Гц), 6,3-6,5 (2H, м), 6,8-7,2 (4H, м) |
Таблица 6
|
|||||||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | ЯМР |
77 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,40 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,6-6,8 (3H, м), 6,85 (1H, д, J=6,4 Гц), 6,92 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,9-7,1 (1H, м), 7,1-7,3 (1H, м) |
78 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,34 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,33 (1H, д, J=12,2 Гц), 6,42 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,4-6,6 (1H, м), 6,8-6,9 (2H, м), 7,0-7,2 (2H, м), 7,2-7,3 (1H, м) |
79 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,22 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,6-6,8 (4H, м), 6,8-7,1 (3H, м) |
80 | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,27 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,4-4,6 (1H, м), 6,54 (2H, д, J=6,5 Гц), 6,74 (1H, д, J=7,1 Гц), 6,8-7,2 (5H, м) |
81 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,38 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,28 (1H, д, J=12,5 Гц), 6,3-6,5 (2H, м), 6,96 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,0-7,3 (3H, м) |
82 | -H | -H | -CH3 | -Cl | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,37 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,38 (1H, д, J=11,9 Гц), 6,46 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,57 (1H, дд, J=8,1 Гц, 7,8 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,02 (1H, с), 7,1-7,3 (2H, м) |
83 | -H | -H | -Cl | -CH3 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,35 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,36 (1H, д, J=11,9 Гц), 6,43 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,55 (1H, дд, J=8,0 Гц, 8,1 Гц), 6,80 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,89 (1H, с), 7,1-7,2 (1H, м), 7,3-7,4 (1H, м) |
84 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,75-1,92 (1H, м), 2,03-2,22 (1H, м), 3,11-3,39 (3H, м), 3,61-3,79 (1H, м), 4,26-4,42 (1H, м), 6,42-6,75 (2H, м), 6,87-6,91 (2H, м), 7,06 (1H, дд, J=8,5 Гц, 8,5 Гц), |
85 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -CN | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,8-1,9 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,4-4,5 (1H, м), 6,68 (1H, д, J=10,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,9-7,0 (3H, м), 7,1-7,4 (3H, м) |
Таблица 7
|
|||||||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | ЯМР |
86 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -CN | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,44 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,7-6,9 (2H, м), 6,9-7,0 (1H, м), 7,0-7,4 (4H, м). |
87 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,75-1,91 (1H, м), 2,02-2,18 (1H, м), 3,11-3,35 (3H, м), 3,60-3,79 (1H, м), 3,83 (3H, с), 4,29-4,42 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=3,5 Гц и J=8,9 Гц), 6,61 (1H, дд, J=2,8 Гц и J=6,1 Гц), 6,86-7,01 (5H, м) |
88 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,75-1,91 (1H, м), 2,02-2,20 (1H, м), 2,37 (1H, с), 3,11-3,38 (3H, м), 3,60-3,83 (1H, м), 4,29-4,49 (1H, м), 6,56 (1H, дт, J=3,6 Гц и J=9,0 Гц), 6,74 (1H, дд, J=2,9 Гц и J=6,3 Гц), 6,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,91-7,02 (1H, м), 7,11-7,21 (2H, м) |
89 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -OC2H5 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,32-1,50 (12H, м, с c до δ 1,42 и т до δ 1,43, J=7,0 Гц), 1,74-1,91 (1H, м), 2,01-2,18 (1H, м), 3,10-3,32 (3H, м), 3,58-3,81 (1H, м), 4,06 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,28-4,42 (1H, м), 6,44 (1H, дт, J=3,2 Гц и J=9,0 Гц), 6,61 (1H, дд, J=2,9 Гц и J=6,1 Гц), 6,84-7,01 (5H, м) с до δ 6,96, J=2,5 Гц) |
90 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -C2H5 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,25 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,43 (9H, с), 1,72-1,91 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,64 (2H, кв., J=7,5 Гц), 3,10-3,46 (3H, м), 3,60-3,81 (1H, м), 4,30-4,49 (1H, м), 6,53-6,61 (1H, м), 6,76 (1H, дд, J=2,9 Гц и J=6,3 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,91-7,03 (1H, м), 7,12-7,22 (2H, м) |
91 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -CO2C2H5 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,35 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,43 (9H, с), 1,78-1,95 (1H, м), 2,09-2,27 (1H, м), 3,11-3,39 (3H, м), 3,69-3,85 (1H, м), 4,32 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,93-4,61 (1H, м), 6,57 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,96-7,04 (1H, м), 7,14-7,29 (2H, м), 7,81-7,94 (2H, м) |
92 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -CO2H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,33 (9H, с), 1,72-1,88 (1H, м), 2,06-2,26 (1H, м), 2,99-3,23 (3H, м), 3,61 (1H, дд, J=6,4 Гц и J=11,3 Гц), 4,53-4,69 (1H, м), 6,57-6,65 (2H, м), 7,19-7,28 (1H, м), 7,46-7,58 (2H, м), 7,68-7,78 (2H, м), 12,3 (1H, ушир.с) |
93 | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,74-1,92 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,30 (3H, с), 3,13-3,32 (3H, м), 3,62-3,80 (1H, м), 4,33-4,48 (1H, м), 6,74 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,80-6,88 (2H, м), 6,90-7,02 (2H, м), 7,03-7,13 (2H, м). |
Таблица 8
|
|||||||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | ЯМР |
94 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -N(CH3)2 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,70-1,87 (1H, м), 2,00-2,13 (1H, м), 2,97 (6H, с), 3,10-3,29 (3H, м), 3,59-3,77 (1H, м), 4,28-4,38 (1H, м), 6,41 (1H, дт, J=3,4, 9,1 Гц), 6,57-6,61 (1H, м), 6,68-6,72 (2H, м), 6,84-6,94 (3H, м) |
95 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,79-1,92 (1H, м), 2,09-2,17 (1H, м), 3,11-3,32 (3H, м), 3,70-3,89 (1H, м), 4,45-4,53 (1H, м), 6,56 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,02 (1H, ддд, J=2,6, 4,2, 8,7 Гц)), 7,18-7,28 (2H, м), 7,43 (2H, д, J=7,9 Гц) |
96 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -CF3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,78-1,90 (1H, м), 2,09-2,23 (1H, м), 3,12-3,34 (3H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 4,40-4,52 (1H, м), 6,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,02 (1H, ддд, J=2,7, 4,1, 8,6 Гц), 7,15-7,25 (2H, м), 7,42 (2H, д, J=7,7 Гц) |
97 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,82-1,90 (1H, м), 2,04-2,18 (1H, м), 3,15-3,32 (3H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 3,76 (3H, с), 4,33-4,43 (1H, м), 6,35 (1H, т, J=2,3 Гц), 6,59 (1H, дд, J=1,8, 8,2 Гц), 6,74-6,79 (1H, м), 6,95 (1H, дд, J=2,7, 6,4 Гц), 7,02-7,10 (1H, м), 7,15-7,22 (1H, м) |
98 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -OC2H5 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,38 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,43 (9H, с), 1,80-1,90 (1H, м), 2,03-2,18 (1H, м), 3,16-3,32 (3H, м), 3,60-3,69 (1H, м), 3,96 (2H, кв., J=7,0), 4,31-4,41 (1H, м), 6,37 (1H, т, J=2,2 Гц), 6,41 (1H, дд, J=1,58, 8,0 Гц), 6,59 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,75 (1H, ддд, J=2,9, 3,9, 8,8 Гц), 6,93 (1H, дд, J=2,8, 6,4 Гц), 7,00-7,08 (1H, м), 7,14-7,25 (1H, м) |
99 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,78-1,92 (1H, м), 2,04-2,20 (1H, м), 2,44 (3H, с), 3,11-3,33 (3H, м), 3,60-3,80 (1H, м), 4,31-4,45 (1H, м), 6,57 (1H, ддд, J=0,8, 2,3, 8,1 Гц), 6,70 (1H, т, 1,9 Гц), 6,76 (1H, ддд, J=2,8, 4,0, 8,9 Гц), 6,90-6,96 (2H, м), 7,03-7,11 (1H, м), 7,16-7,23 (1H, м) |
100 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | -H | -H | -NO2 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,80-1,90 (1H, м), 2,01-2,20 (1H, м), 2,31 (3H, с), 3,18-3,38 (3H, м), 3,70-3,88 (1H, м), 4,50-4,59 (1H, м), 6,50 (2H, д, J=9,5 Гц), 6,85-6,97 (2H, м), 7,07-7,15 (1H, м), 8,03 (2H, д, J=7,9 Гц) |
101 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,81-1,93 (1H, м), 2,08-2,20 (1H, м), 2,35 (3H, с), 3,18-3,30 (3H, м), 3,65-3,78 (1H, м), 4,45-4,55 (1H, м), 6,50 (2H, д, J=9,5 Гц), 6,83-6,99 (2H, м), 7,03-7,15 (1H, м), 7,32-7,43 (2H, м) |
Таблица 9
|
|||||||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | ЯМР |
102 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,79-1,90 (1H, м), 2,00-2,18 (1H, м), 2,24 (3H, с), 2,27 (3H, с), 3,12-3,30 (3H, м), 3,62-3,71 (1H, м), 4,39-4,50 (1H, м), 6,50-6,52 (2H, м), 6,68-6,72 (1H, м), 6,77-6,84 (2H, м), 6,93-7,01 (1H, м), 7,06-7,11 (1H, м) |
103 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -C3H7 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,43 (9H, с), 1,61-1,70 (2H, м), 1,76-1,89 (1H, м), 2,01-2,18 (1H, м), 2,51-2,65 (2H, м), 3,11-3,35 (3H, м), 3,62-3,82 (1H, м), 4,31-4,43 (1H, м), 6,55-6,59 (1H, м), 6,76 (1H, дд, J=2,9 Гц и 6,3 Гц), 6,86 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,97 (1H, кв., J=9,1 Гц), 7,11-7,19 (2H, м) |
104 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -C(CH3)3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,31 (9H, с), 1,43 (9H, с), 1,78-1,89 (1H, м), 2,02-2,19 (1H, м), 3,11-3,34 (3H, м), 3,62-3,80 (1H, м), 4,32-4,45 (1H, м), 6,59-6,65 (1H, м), 6,79-6,88 (2H, м с дд до δ 6,81, J=2,8 Гц и 6,3 Гц), 6,99 (1H, кв., J=8,9 Гц), 7,29-7,38 (2H, м) |
105 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,79-1,89 (1H, м), 2,03-2,09 (1H, м), 2,51 (3H, с), 3,13-3,34 (3H, м), 3,63-3,80 (1H, м), 6,65-6,69 (1H, м), 6,80-6,86 (3H, м), 7,02 (1H, кв., J=8,8 Гц), 7,21-7,27 (2H, м) |
106 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -SO2CH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,80-1,91 (1H, м), 2,11-2,29 (1H, м), 3,01 (3H, с), 3,16-3,40 (3H, м), 3,70-3,86 (1H, м), 4,49-4,61 (1H, м), 6,62 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,03 (1H, ддд, J=2,6 Гц, 4,1 Гц и 8,6 Гц), 7,01-7,06 (1H, м), 7,19-7,23 (1H, м), 7,24-7,31 (1H, м), 7,66-7,74 (2H, м) |
107 | -H | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,78-1,91 (1H, м), 2,02-2,18 (1H, м), 2,40 (3H, с), 3,11-3,30 (3H, м), 3,71-3,80 (1H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 6,45 (1H, дд, J=2,0, 8,1 Гц), 6,56 (1H, ушир.с), 6,75 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,97-7,15 (5H, м) |
108 | -H | -H | -H | -NO2 | -H | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,78-1,91 (1H, м), 2,08-2,23 (1H, м), 2,29 (3H, с), 3,14-3,33 (3H, м), 3,71-3,82 (1H, м), 4,45-4,55 (1H, м), 6,75-6,84 (1H, м), 6,89-6,99 (2H, м), 7,03-7,28 (2H, м), 7,41-7,55 (1H, м), 7,55-7,58 (1H, м) |
109 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,78-1,90 (1H, м), 2,02-2,19 (1H, м), 2,24 (3H, с), 3,13-3,30 (3H, м), 3,63-3,82 (1H, м), 3,73 (3H, с), 4,39-4,52 (1H, м), 6,19 (1H, с), 6,25-6,28 (1H, м), 6,38-6,41 (1H, м), 6,80-6,91 (2H, м), 6,92-7,06 (1H, м), 7,07-7,13 (1H, м) |
Таблица 10
|
|||||||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | ЯМР |
110 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,78-1,92 (1H, м), 2,03-2,23 (1H, м), 3,12-3,36 (3H, м), 3,61-3,82 (1H, м), 4,31-4,50 (1H, м), 6,57 (1H, дт, J=2,2 Гц и 10,7 Гц), 6,61-6,66 (1H, м), 6,69 (1H, дд, J=2,7 Гц и 8,7 Гц), 6,75-6,85 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,19-7,39 (2H, м) |
111 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,59-1,75 (3H, м), 1,79-1,92 (3H, м), 1,95-2,15 (2H, м), 3,11-3,32 (3H, м), 3,58-3,79 (2H, м), 3,89-3,99 (1H, м), 4,30-4,43 (1H, м), 5,30 (1H, с), 6,43-6,44 (1H, м), 6,62-6,67 (1H, м), 6,85-6,97 (3H, м), 7,02-7,10 (2H, м) | |
112 | -H | -H | -F | -CF3 | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,76-1,91 (1H, м), 2,03-2,09 (1H, м), 3,11-3,37 (3H, м), 3,61-3,79 (1H, м), 4,32-4,45 (1H, м), 6,73-6,79 (1H, м), 6,93-6,98 (2H, м), 7,01-7,04 (1H, м), 7,05-7,16 (2H, м) |
Таблица 11
|
||||||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР |
113 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,68-1,72 (1H, м), 1,99-2,21 (1H, м), 3,06-3,31 (3H, м), 3,83 (1H, дд, J=7,2 Гц и 10,7 Гц), 5,32-5,49 (1H, м), 5,96 (1H, д, J=6,0 Гц), 6,52-6,65 (1H, м), 7,10-7,29 (3H, м), 7,31-7,52 (3H, м), 8,15-8,23 (1H, м) |
114 | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,75-1,94 (1H, м), 2,09-2,38 (1H, м), 3,12-3,49 (3H, м), 3,70-3,85 (1H, м), 4,40-4,60 (1H, м), 6,49-6,61 (2H, м), 6,68-6,79 (1H, м), 7,16-7,31 (3H , м), 8,27 (1H, с), 8,36-8,44 (1H, м) |
115 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,45 (9H, с), 1,70-1,89 (1H, м), 2,02-2,25 (1H, м), 3,04-3,49 (3H, м), 3,84 (1H, дд, J=7,1 Гц и 10,8 Гц), 5,30-5,49 (1H, м), 6,02 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,58-6,72 (1H, м), 7,02-7,39 (4H, м), 8,16-8,28 (1H, м) |
116 | -H | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,68-1,89 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,43 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,09-3,30 (3H, м), 3,72-3,95 (1H, м), 5,39-5,58 (1H, м), 5,74 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,33-6,53 (1H, м), 7,05-7,20 (3H, м), 7,29-7,50 31H, м) |
117 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,68-1,85 (1H, м), 1,95-2,20 (4H, м с с до δ 2,17), 3,03-3,31 (3H, м), 3,75-3,88 (1H, м), 5,24-5,47 (1H, м), 5,92 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,11-7,19 (2H, м), 7,29-7,31 (3H, м), 8,00 (1H, д, J=5,2 Гц) |
118 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,65-1,87 (1H, м), 1,95-2,12 (1H, м), 2,17 (3H, с), 3,05-3,31 (3H, м), 3,78-3,88 (1H, м), 5,21-5,45 (1H, м), 5,92 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,10-7,20 (2H, м), 7,28-7,31 (3H, м), 7,96-8,05 (1H, м) |
119 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,69-1,71 (1H, м), 1,90-2,10 (1H, м), 2,19 (3H, с), 3,01-3,36 (3H, м), 3,76-3,86 (1H, м), 5,19-5,36 (1H, м), 5,96 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,01-7,06 (1H, м), 7,07-7,17 (2H, м), 7,18-7,26 (2H, м), 8,01 (1H, д, J=12,5 Гц) |
120 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,68-1,81 (1H, м), 2,02-2,20 (4H, м с с до δ 2,12), 3,04-3,32 (3H, м), 3,78-3,84 (1H, м), 5,29-5,42 (1H, м), 5,80 (1H, с), 6,40-6,53 (1H, м), 7,02-7,10 (1H, м), 7,11-7,25 (2H, м), 8,05 (1H, дд, J=5,0 Гц и 12,2 Гц) |
Таблица 12
|
||||||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР |
121 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,44 (9H, с), 1,68-1,82 (1H, м), 2,00-2,19 (1H, м), 2,39-2,49 (3H, м), 3,02-3,37 (3H, м), 3,74-3,84 (1H, м), 5,32-5,51 (1H, м), 5,70-5,81 (1H, м), 6,41-6,57 (1H, м), 7,04 (1H, ддд, J=2,6 Гц, 4,3 Гц и 8,7 Гц), 7,10-7,30 (3H, м) |
122 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -Cl | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,62-1,82 (1H, м), 2,01-2,22 (1H, м), 3,03-3,31 (3H, м), 3,79 (1H, дд, J=7,0, 10,8 Гц), 5,21-5,27 (1H, м), 5,96 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,04 (1H, ддд, J=2,6, 4,2, 8,6), 7,20-7,26 (4H, м), 8,12-8,14 (1H, м) |
123 | -H | -CF3 | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,63-1,79 (1H, м), 2,02-2,26 (1H, м), 3,03-3,35 (3H, м), 3,84 (1H, дд, J=7,0 Гц, 11,0 Гц), 5,30-5,41 (1H, м), 5,97 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,62-6,73 (1H, м), 7,26-7,47 (4H, м), 8,18-8,26 (1H, м). |
124 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -Cl | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,68-1,82 (1H, м), 2,00-2,19 (1H, м), 2,29 (3H, с), 3,10-3,29 (3H, м), 3,79 (1H, дд, J=7,1, 10,8 Гц), 5,15-5,32 (1H, м), 5,93 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,90-6,99 (2H, м), 7,01-7,21 (2H, м), 8,11-8,12 (1H, м) |
125 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -Cl | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,73-1,82 (1H, м), 2,00-2,17 (1H, м), 3,06-3,29 (3H, м), 3,79 (1H, дд, J=7,1, 10,8 Гц), 5,15-5,32 (1H, м), 5,92 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,07-7,27 (5H, м), 8,12 (1H, д, J=4,7) |
126 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -CF3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,0-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 5,2-5,4 (1H, м), 6,15 (1H, с), 6,82 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,0-7,1 (1H, м), 7,2-7,4 (2H, м), 8,3-8,4 (1H, м) |
127 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 3,90 (3H, с), 5,1-5,3 (1H, м), 5,51 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,09 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,0-7,1 (1H, м), 7,2-7,4 (3H, м) |
Таблица 13
|
||||||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР |
128 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,79-1,98 (1H, м), 2,08-2,29 (1H, м), 3,12-3,41 (3H, м), 3,65-3,85 (1H, м), 4,38-4,51 (1H, м), 6,83-6,91 (1H, м), 7,00-7,23 (4H, м с дд до δ 7,04, J=2,7 Гц и J=6,4 Гц), 8,14 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=4,4 Гц) |
129 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,26 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,8-7,1 (5H, м), 7,9-8,1 (2H, м) |
130 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,73-1,96 (1H, м), 2,01-2,29 (1H, м), 3,11-3,40 (3H, м), 3,64-3,86 (1H, м), 4,37-4,56 (1H, м), 6,79-6,94 (3H, м), 7,02-7,15 (1H, м), 7,19-7,40 (3H, м), 7,80 (1H, ушир.с) |
131 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 3,96 (3H, с), 4,3-4,5 (1H, м), 6,50 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,67 (1H, д, J=6,0 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,9-7,0 (1H, м), 7,26 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,92 (1H, с) |
132 | -H | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,41 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,4-4,6 (1H, м), 6,71 (1H, д, J=6,9 Гц), 6,83 (1H, с), 7,03 (1H, дд, J=6,9 Гц, J=7,8 Гц), 7,1-7,3 (2H, м), 8,24 (1H, с), 8,36 (1H, с) |
Таблица 14
|
||||||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР |
133 | -H | -F | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) д м.д. 1,43 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,4-4,5 (1H, м), 6,6-6,7 (1H, м), 6,7-6,9 (1H, м), 7,0-7,3 (3H, м), 8,16 (1H, д, J=6,6 Гц), 8,25 (1H, с) |
134 | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) д м.д. 1,42 (9H, с), 1,8-1,9 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,4-4,5 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,54 (1H, д, J=11,2 Гц), 7,2-7,4 (3H, м), 8,30 (1H, с), 8,45 (1H, с) |
135 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,8-1,9 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,4-4,5 (1H, м), 6,63 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,90 (1H, с), 7,2-7,4 (3H, м), 8,27 (1H, с), 8,41 (1H, с) |
136 | -H | -CF3 | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,74-1,94 (1H, м), 2,06-2,28 (1H, м), 3,12-3,38 (3H, м), 3,65-3,82 (1H, м), 4,38-4,56 (1H, м), 7,01-7,25 (5H, м), 8,16 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=4,5 Гц) |
137 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,79-1,97 (1H, м), 2,03-2,23 (1H, м), 3,11-3,29 (3H, м), 3,63-3,79 (1H, м), 4,38-4,50 (1H, м), 6,83-6,92 (1H, м), 7,01-7,12 (5H, м), 8,01-8,10 (2H, м) |
Таблица 15 |
||||||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР |
138 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,77-1,92 (1H, м), 1,95-2,27 (1H, м), 3,10-3,38 (3H, м), 3,68-3,89 (1H, м), 4,41-4,61 (1H, м), 6,32-6,40 (2H, м), 7,08-7,15 (2H, м), 7,38-7,54 (3H, м), 8,12-8,22 (1H, м) |
139 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,73-1,95 (1H, м), 2,07-2,27 (1H, м), 3,12-3,38 (3H, м), 3,65-3,84 (1H, м), 4,41-4,61 (1H, м), 6,32-6,41 (2H, м), 6,99-7,08 (1H, м), 7,18-7,32 (2H, м с дд до δ 7,21, J=2,5 Гц и J=6,6 Гц), 8,12-8,31 (2H, м) |
140 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,40 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,4-4,6 (1H, м), 6,1-6,3 (2H, м), 6,9-7,1 (1H, м), 7,1-7,3 (2H, м), 8,12 (1H, д, J=5,0 Гц) |
Таблица 16
|
|||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
141 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,80-1,36 (6H, м), 1,44 (9H, с), 1,61-1,99 (6H, м), 2,75-2,93 (1H, м), 2,95-3,09 (1H, м), 3,15-3,31 (1H, м), 3,33-3,68 (2H, м), 3,87-4,07 (1H, м), 6,86-6,98 (2H, м), 6,98-7,07 (2H, м) | |
142 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,44 (9H, с), 1,61-1,81 (3H, м), 1,89-2,01 (1H, м), 2,95-3,70 (7H, м), 3,88-4,01 (1H, м), 6,88-7,10 (4H, м) | |
143 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,19-1,74 (18H, м с с до δ 1,46), 1,89-2,02 (1H, м), 2,97-3,63 (5H, м), 3,71-3,91 (1H, м), 6,89-7,07 (2H, м).7,10 (1H, д, J=6,4 Гц) | |
144 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 5,95 (2H, с), 6,4-6,5 (2H, м), 6,6-6,8 (3H, м), 6,8-7,0 (2H, м) | |
145 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,44 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 6,00 (2H, с), 6,4-6,5 (3H, м), 6,66 (1H, д, J=6,2 Гц), 6,7-7,0 (2H, м) | |
146 | -H | -H | -H | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,8-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,02 (2H, с), 6,27 (1H, д, J=12,6 Гц), 6,37 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,4-6,5 (1H, м), 6,5-6,7 (2H, м), 6,8-6,9 (1H, м), 7,0-7,2 (1H, м) |
147 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,78-1,90 (1H, м), 2,04-2,16 (3H, м), 2,79-2,95 (4H, м), 3,13-3,32 (3H, м), 3,61-3,80 (1H, м), 4,27-4,45 (1H, м), 6,50-6,57 (1H, м), 6,61-6,79 (2H, м), 6,83 (1H, с), 6,88-7,02 (1H, м), 7,13-7,22 (1H, м) | |
148 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,45 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,27 (4H, с), 4,3-4,5 (1H, м), 6,4-6,6 (3H, м), 6,68 (1H, д, J=6,2 Гц), 6,84 (1H, дд, J=9,1 Гц, J=9,1 Гц), 6,9-7,0 (1H, м) | |
149 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,41 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,05-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,95 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,85-7,0 (3H, м), 7,08 (1H, дд, J=7, 7 Гц), 7,2-7,5 (5H, м), 7,6-7,8 (3H, м) | |
150 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,40 (9H, д, J=4,5 Гц), 1,65-1,9 (1H, м), 2,0-2,25 (1H, м), 3,05-3,4 (3H, м), 3,7-4,0 (1H, м), 4,6-4,8 (1H, м), 6,54 (2H, д, J=8 Гц), 6,65-6,8 (1H, м), 7,0-7,25 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=7 Гц), 7,35-7,6 (3H, м), 7,75-8,0 (3H, м) |
Таблица 17
|
|||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
151 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,40 (9H, с), 1,75-2,0 (1H, м), 2,0-2,25 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,65-3,9 (1H, м), 4,45-4,65 (1H, м), 6,65 (2H, д, J=8 Гц), 6,7-6,85 (2H, м), 7,00 (1H, дд, J=2, 8,5 Гц), 7,1-7,25 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=2 Гц), 7,50 (1H, дд, J=3,5, 8,5 Гц), 7,65 (1H, ушир.) |
152 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,40 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,9 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,4-6,6 (1H, м), 6,64 (1H, с), 6,76 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,8-7,1 (2H, м), 7,31 (1H, с), 7,52 (1H, дд, J=8,9 Гц, J=9,0 Гц), 7,67 (1H, с) | |
153 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,41 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,3-4,5 (1H, м), 6,5-6,7 (1H, м), 6,76 (1H, д, J=6,2 Гц), 6,9-7,1 (2H, м), 7,2-7,3 (1H, м), 7,4-7,6 (2H, м), 7,8-7,9 (1H, м) | |
154 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,41 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,0-2,25 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,65-3,95 (1H, м), 4,4-4,65 (1H, м), 6,82 (2H, дд, J=1, 8,5 Гц), 6,95 (2H, дд, J=2, 8,5 Гц), 7,15-7,3 (3H, м), 7,36 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,47 (1H, д, J=2 Гц), 7,73 (1H, дд, J=2,5, 8,5 Гц) | |
155 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,41 (9H, с), 1,75-1,95 (1H, м), 2,0-2,25 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,95 (1H, м), 4,5-4,75 (1H, м), 6,59 (2H, д, J=8 Гц), 6,7-6,8 (1H, м), 7,05-7,25 (4H, м), 7,3-7,5 (2H, м), 7,86 (1H, д, J=8 Гц) | |
156 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,40 (9H, с), 1,75-2,0 (1H, м), 2,0-2,25 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,45-4,65 (1H, м), 6,76 (2H, д, J=8 Гц), 6,89 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,5, 8,5 Гц), 7,15-7,3 (3H, м), 7,4-7,5 (2H, м), 7,82 (1H, дд, J=3,5, 8,5 Гц) | |
157 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,41 (9H, с), 1,75-2,0 (1H, м), 2,0-2,25 (1H, м), 3,15-3,4 (3H, м), 3,65-3,9 (1H, м), 4,35-4,55 (1H, м), 6,55-6,7 (1H, м), 6,82 (1H, дд, J=3, 6,5 Гц), 6,85-7,1 (2H, м), 7,30 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,41 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,48 (1H, д, J=2 Гц), 7,76 (1H, д, J=9 Гц) |
Таблица 18
|
|||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
158 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,41 (9H, с), 1,68 (9H, с), 1,7-1,95 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,1-3,3 (3H, м), 3,65-3,9 (1H, м), 4,4-4,6 (1H, м), 6,26 (1H, д, J=4 Гц), 6,35-6,45 (1H, м), 6,60 (1H, дд, J=3, 6 Гц), 6,8-6,95 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,25-7,4 (1H, м), 7,53 (1H, ушир.), 8,15 (1H, д, J=8,5 Гц) | |
159 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,41 (9H, с), 1,63 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,0-2,25 (1H, м), 3,15-3,4 (3H, м), 3,65-3,85 (1H, м), 4,35-4,45 (1H, м), 6,5-6,65 (2H, м), 6,6-6,8 (1H, м), 6,86 (1H, дд, J=2, 8,5 Гц), 6,9-7,0 (1H, м), 7,45-7,55 (1H, м), 7,55-7,65 (1H, м), 7,86 (1H, ушир.) | |
160 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,17 (18H, д, J=7,5 Гц), 1,40 (9H, с), 1,71 (3H, кв.кв, J=7,5, 7,5 Гц), 1,75-1,95 (1H, м), 2,0-2,25 (1H, м), 3,05-3,35 (3H, м), 3,65-3,95 (1H, м), 4,4-4,6 (1H, м), 6,35-6,5 (1H, м), 6,6-6,75 (1H, м), 6,8-6,95 (1H, м), 7,0-7,3 (4H, м), 7,52 (1H, д, J=8 Гц) | |
161 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,2-3,5 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,4-4,6 (1H, м), 6,8-7,0 (1H, м), 7,0-7,2 (2H, м), 7,4-7,8 (4H, м), 8,02 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,41 (1H, с) |
162 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,45 (9H, с), 1,90 (3H, с), 2,1-2,2 (1H, м), 2,2-2,3 (1H, м), 3,2-3,5 (3H, м), 3,8-4,0 (1H, м), 4,8-5,0 (1H, м), 6,8-7,0 (1H, м), 7,0-7,1 (2H, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,5-7,7 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,9-8,0 (1H, м) | |
163 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,39 (9H, д, J=7,5 Гц), 1,65-1,85 (1H, м), 1,95-2,2 (1H, м), 3,05-3,35 (3H, м), 3,6-3,95 (1H, м), 4,5-4,75 (1H, м), 6,25-6,4 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=3, 6 Гц), 6,75-7,0 (1H, м), 7,3-7,45 (2H, м), 7,78 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 8,05-8,25 (2H, м), 8,95 (1H, д, J=3,5 Гц) | |
164 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,39 (9H, д, J=6 Гц), 1,65-1,85 (1H, м), 1,95-2,25 (1H, м), 3,05-3,35 (3H, м), 3,7-3,95 (1H, м), 4,6-4,8 (1H, м), 6,54 (2H, д, J=8 Гц), 6,65-6,8 (1H, м), 7,05-7,2 (2H, м), 7,3-7,45 (2H, м), 7,77 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 8,1-8,25 (2H, м), 8,93 (1H, д, J=3,5 Гц) | |
165 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,40 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,5-4,8 (1H, м), 6,3-6,5 (1H, м), 6,5-6,7 (1H, м), 6,8-7,0 (1H, м), 7,5-7,8 (3H, м), 8,08 (1H, д, J=6,7 Гц), 8,37 (1H, с), 9,28 (1H, с) |
Таблица 19
|
|||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
166 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,4 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 5,3-5,5 (1H, м), 7,0-7,1 (1H, м), 7,2-7,4 (3H, м), 7,45 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,4-7,6 (3H, м), 7,61 (1H, дд, J=8,2 Гц, J=8,5 Гц) | |
167 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,44 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,2-2,4 (1H, м), 3,2-3,5 (3H, м), 3,8-4,0 (1H, м), 5,2-5,4 (1H, м), 7,0-7,4 (4H, м), 7,40 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,50 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,2 Гц, J=8,6 Гц) | |
168 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,2-2,4 (1H, м), 3,2-3,5 (3H, м), 3,80 (3H, с), 3,8-4,0 (1H, м), 5,2-5,4 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,03 (1H, с), 7,1-7,3 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,52 (1H, дд, J=9,0 Гц, J=9,0 Гц) | |
169 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,44 (9H, с), 1,9-2,1 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,2-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,6-4,8 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,1-7,2 (2H, м), 7,29 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,37 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,45 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,49 (1H, д, J=5,6 Гц) |
170 | -H | -H | -H | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,82-2,00 (1H, м), 2,03-2,25 (1H, м), 3,10-3,39 (3H, м), 4,32-4,50 (1H, м), 6,37 (1H, дт, J=2,3 Гц и 12,2 Гц), 6,41-6,57 (2H, м), 6,76 (1H, дд, J=1,4 Гц и J=5,1 Гц), 6,96 (1H , дд, J=1,4 Гц и J=3,1 Гц), 7,06-7,18 (1H, м) | |
171 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,11 (18H, д, J=7,4 Гц), 1,43 (9H, с), 1,77-2,21 (2H, м), 3,07-3,35 (3H, м), 3,59-3,82 (1H, м), 4,26-4,42 (1H, м), 5,97-6,02 (1H, м), 6,43-6,58 (2H, м), 6,62-6,70 (1H, м), 6,76 (1H, с), 6,83-6,95 (1H, м) |
Таблица 20
|
|||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
172 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,81-2,011 (1H, м), 2,03-2,31 (1H, м), 2,23 (3H, д, J=1,0 Гц), 3,12-3,38 (3H, м), 3,69-3,85 (1H, м), 4,89-5,01 (1H, м), 6,85 (1H, ушир.с), 7,11 (1H, дд, J=2,5 Гц,8,5 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,51-7,54 (1H, м) | |
173 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,81-2,00 (1H, м), 2,10-2,40 (1H, м), 3,11-3,41 (3H, м), 3,68-3,88 (1H, м), 4,99-5,13 (1H, м), 6,51 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,12-7,31 (3H, м), 7,35 (1H, дд, J=6,5 Гц и J=2,5 Гц) |
174 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,83-2,03 (1H, м), 2,11-2,35 (1H, м), 3,18-3,42 (3H, м), 3,73-3,87 (1H, м), 4,97-5,09 (1H, м), 6,53 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=2,5 Гц,8,5 Гц), 7,22 (1H, ушир.с), 7,39 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,56 (1H, ушир., J=8,5 Гц) | |
175 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,80-2,03 (1H, м), 2,08-2,22 (1H, м), 2,22 (3H, с), 3,13-3,38 (3H, м), 3,68-3,85 (1H, м), 4,98 (1H, тт, J=6,5 Гц,6,5 Гц), 6,84 (1H, ушир.с), 7,11-7,23 (2H, м), 7,33 (1H, дд, J=2,5 Гц,6,5 Гц) | |
176 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,42 (9H, с), 1,76-2,03 (1H, м), 2,08-2,33 (1H, м), 3,08-3,42 (3H, м), 3,71-3,87 (1H, м), 5,03-5,20 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,11-7,32 (5H, м) | |
177 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,80-2,00 (1H, м), 2,10-2,31 (1H, м), 3,18-3,42 (3H, м), 3,63-3,80 (1H, м), 4,38-4,50 (1H, м), 6,95-7,05 (1H, м), 7,14-7,30 (2H, м с дд до δ 7,17, J=2,6 Гц и 6,4 Гц), 8,12 (2H, с), 8,72 (1H, с) | |
178 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,44 (9H, с), 1,70-1,90 (1H, м), 2,02-2,21 (1H, м), 3,09-3,41 (3H, м), 3,75-3,90 (1H, м), 5,21-5,38 (1H, м), 6,62 (1H, с), 6,99-7,09 (1H, м), 7,15-7,29 (2H, м), 8,21-8,41 (2H, м) | |
179 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,53 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 5,3-5,5 (1H, м), 5,56 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,0-7,1 (1H, м), 7,2-7,3 (2H, м), 7,91 (1H, д, J=5,7 Гц) |
Таблица 21
|
|||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
180 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,71-1,90 (1H, м), 2,01-2,25 (1H, м), 3,08-3,40 (3H, м), 3,71-3,89 (1H, м), 5,12-5,39 (1H, м), 7,05-7,13 (1H, м), 7,23-7,33 (2H, м), 7,49 (1H, с), 7,90 (1H, с), 8,09 (1H, с) | |
181 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,43 (9H, с), 1,69-1,87 (1H, м), 2,00-2,21 (1H, м), 3,05-3,34 (3H, м), 3,71-3,87 (1H, м), 5,13-5,27 (1H, м), 7,17 (4H, д, J=5,5 Гц), 7,44 (1H, с), 7,85 (1H, с), 8,08 (1H, с) | |
182 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,40 (9H, с), 1,8-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 6,5-6,6 (1H, м), 6,62 (1H, дд, J=10,0 Гц, J=9,8 Гц), 6,72 (1H, д, J=6,0 Гц), 6,9-7,1 (1H, м), 7,2-7,3 (2H, м), 13,17 (1H, ушир.с) | |
183 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,44 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 3,0-3,4 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,2-4,4 (1H, м), 4,9-5,3 (2H, м), 6,4-6,5 (1H, м), 6,6-6,7 (2H, м), 6,7-7,1 (3H, м), 7,2-7,4 (5H, м) |
Таблица 22
|
|||
№ ссыл. Пр. | R1 | ЯМР | |
184 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 2,04 (1H, ушир.), 2,15-2,35 (1H, м), 3,2-3,4 (1H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 3,65-3,95 (2H, м), 4,17 (1H, ушир.), 6,81 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,86 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 7,15-7,3 (1H, м), 7,37 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,55-7,7 (3H, м) | ||
185 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,91 (1H, ушир.), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,35 (1H, м), 3,35-3,85 (4H, м), 4,05 (1H, ушир.), 6,55-6,7 (2H, м), 6,77 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (1H, д, J=2,0 Гц) | ||
186 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,93 (1H, ушир.), 2,15-2,3 (1H, м), 3,15-3,4 (1H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 3,65-3,85 (1H, м), 3,85-4,0 (1H, м), 4,0-4,2 (1H, м), 6,75 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 6,9-7,0 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=8,6 Гц) | ||
187 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,85-2,05 (1H, м), 2,15-2,35 (1H, м), 3,2-3,4 (1H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 3,65-3,9 (2H, м), 4,16 (1H, ушир.), 6,76 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 6,96 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,26 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=8,6 Гц) | ||
188 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,85-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,36 (3H, д, J=1,1 Гц), 3,1-3,35 (1H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 3,65-3,85 (2H, м), 4,0-4,2 (1H, м), 6,71 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 6,76 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,01 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,6 Гц) | ||
189 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,85-2,0 (1H, м), 2,15-2,3 (1H, м), 2,37 (3H, с), 3,15-3,35 (1H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 3,65-3,85 (2H, м), 4,05-4,25 (1H, м), 6,72 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,03 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=8,5 Гц) | ||
190 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,65 (9H, с), 2,04 (1H, ушир.), 2,1-2,3 (1H, м), 3,15-3,35 (1H, м), 3,35-3,6 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 3,8-3,95 (1H, м), 3,95-4,1 (1H, м), 6,71 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,90 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,15 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,30 (1H, д, J=5,7 Гц) |
191 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,9-2,1 (1H, м), 2,05-2,35 (1H, м), 3,2-3,65 (3H, м), 3,65-3,9 (1H, м), 4,0-4,3 (2H, м), 6,53 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,15-7,4 (4H, м) | |
192 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,91 (1H, ушир.), 2,0-2,3 (1H, м), 2,51 (3H, д, J=0,9 Гц), 3,15-3,35 (1H, м), 3,35-3,6 (2H, м), 3,6-3,85 (2H, м), 4,07 (1H, ушир.), 6,62 (1H, дд, J=2,2, 8,5 Гц), 6,80 (1H, с), 6,93 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,5 Гц) |
Таблица 23
|
||
№ ссыл. пр. | R1 | ЯМР |
193 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,97 (1H, ушир.), 2,15-2,3 (1H, м), 3,15-3,4 (1H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 3,65-3,85 (1H, м), 4,0-4,25 (2H, м), 6,70 (1H, дд, J=2,0, 8,7 Гц), 6,96 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,79 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,65 (1H, с). | |
194 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,15-2,35 (1H, м), 3,15-3,6 (3H, м), 3,7-3,85 (1H, м), 4,4-4,65 (2H, м), 6,43 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (2H, с), 7,76 (1H, д, J=8,6 Гц), | |
195 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,93 (1H, ушир.), 2,17-2,29 (1H, м), 3,27 (1H, ушир.), 3,49 (2H, ушир.), 3,69 (3H, с), 3,92 (2H, ушир.), 4,08 (1H, ушир.), 6,69 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,71 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,91 (1H, дд, J=9,0 Гц), 7,23 (1H, д, J=2,9, 9,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=9,6 Гц), |
Таблица 24
|
||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | ЯМР |
196 | -H | -H | -F | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,47 (9H, с), 1,76-1,95 (1H, м), 2,09-2,25 (1H, м), 3,11-3,32 (1H, м), 3,36-3,56 (2H, м), 3,58-3,78 (2H, м), 3,85-4,03 (1H, м), 6,19-6,30 (1H, м), 6,34-6,43 (1H, м), 6,96 (1H, дд, J=9,0, 19,0 Гц) |
197 | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,77-1,95 (1H, м), 2,02-2,27 (1H, м), 3,15-3,75 (3H, м), 3,87-4,02 (2H, м), 6,45-6,46 (2H, м), 6,68-6,70 (1H, м) |
198 | -H | -H | -Cl | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,39 (9H, с), 1,64-1,85 (1H, м), 2,00-2,18 (1H, м), 2,21 (3H, с), 2,97-3,10 (1H, м), 3,22-3,39 (2H, м), 3,42-3,60 (1H, м), 3,78-3,96 (1H, м), 5,89 (1H, д, J=6,8 Гц), 6,43 (1H, дд, J=8,6, 2,5 Гц), 6,55 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,6 Гц) |
199 | -H | -OCH3 | -F | -F | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,39 (9H, с), 1,60--1,82 (1H, м), 1,93-2,17 (1H, м), 2,92-3,10 (1H, м), 3,20-3,44 (1H, м), 3,48-3,57 (1H, м), 3,75 (3H, с), 3,80-4,00 (1H, м), 6,01-6,19 (2H, м) |
200 | -H | -F | -F | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,47 (9H, с), 1,74--1,92 (1H, м), 2,08-2,21 (1H, м), 3,08-3,28 (1H, м), 3,33-3,51 (2H, м), 3,61-3,95 (2H, м), 6,08-6,21 (2H, м) |
201 | -H | -F | -Cl | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,45 (9H, с), 1,78--1,93 (1H, м), 2,03-2,24 (1H, м), 3,09-3,31 (1H, м), 3,36-3,52 (2H, м), 3,60-3,75 (1H, м), 3,85-4,08 (1H, м), 6,15-6,24 (2H, м) |
202 | -H | -H | -CH3 | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,46 (9H, с), 1,87 (1H, ушир.), 2,14-2,23 (1H, м), 2,15 (3H, д, J=1,4 Гц), 3,21 (1H, ушир.), 3,45 (2H, ушир.), 3,68 (2H, ушир.), 3,97 (1H, ушир.), 6,26-6,31 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=8,5, 10,7 Гц) |
203 | -H | -H | -Cl | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,46 (9H, с), 1,78-1,96 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 3,11-3,30 (1H, м), 3,40-3,56 (2H, м), 3,60-3,80 (2H, м), 3,85-4,03 (1H, м), 6,52 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,12 (1H, д, 8,7 Гц) |
Таблица 25
|
|||||||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | ЯМР |
204 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -CH3 | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.;{1,42 ©, 1,44 © всего 9H, 1:1}, 1,71-1,89 (1H, м), 2,03-2,19 (1H, м), 2,08 (3H, с), 3,12-3,36 (3H, м), 3,61-3,82 (1H, м), 4,32-4,45 (1H, м), 6,23-6,29 (1H, м), 6,46 (1H, дд, J=3,0, 6,0 Гц), 6,86-7,07 (4H, м) |
205 | -H | -H | -F | -F | -H | -H | -F | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,43 (9H, с), 1,73-1,92 (1H, м), 2,00-2,22 (1H, м), 3,11-3,36 (3H, м), 3,59-3,78 (1H, м), 4,25-4,41 (1H, м), 6,51-6,72 (4H, м), 7,09 (2H, дд, J=8,5, 18,0 Гц) |
Таблица 26
|
||||||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР |
206 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,43 (9H, с), 1,79-1,90 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 3,15-3,33 (3H, м), 3,67-3,84 (1H, м), 4,39-4,52 (1H, м), 6,63 (1H, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,24-7,32 (3H, м), 8,28 (1H, ушир.с), 8,42 (1H, ушир.с). |
207 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -CH3 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,44 (9H, с), 1,74-1,89 (1H, м), 2,04-2,20 (1H, м), 2,12 (3H, с), 3,13-3,21 (1H, м), 3,24-3,38 (2H, м), 3,69-3,85 (1H, м), 4,39-4,55 (1H, м), 6,25-6,36 (1H, м), 6,52 (1H, дд, J=3,1, 6,0 Гц), 6,90-6,98 (1H, м), 7,25-7,28 (1H, м), 8,30 (1H, с), 8,48 (1H, д, J=4,8 Гц). |
208 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -CH3 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,43 (9H, с), 1,70-1,86 (1H, м), 2,04-2,28 (1H, м), 2,12 (3H, с), 3,14-3,21 (1H, м), 3,23-3,35 (2H, м), 3,68-3,84 (1H, м), 4,43-4,51-5,35 (1H, м), 6,29 (1H, д, 8,7 Гц), 6,56 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,27-7,30 (1H, м), 8,29 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=4,7 Гц). |
Таблица 27
|
||||||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР |
209 | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,72-1,89 (1H, м), 2,08-2,24 (1H, м), 3,09-3,32 (3H, м), 3,67-3,84 (1H, м), 4,38-4,52 (1H, м), 6,52-6,53 (2H, м), 6,87-6,89 (1H, м), 7,35-7,40 (2H, м), 8,34-8,35 (1H, м), 8,54-8,56 (1H, м). |
210 | -H | -CH3 | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,79-1,92 (1H, м), 2,04-2,22 (1H, м), 2,34 (3H, с), 3,15-3,38 (3H, м), 6,76 (1H, дд, J=8,4, 2,5 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,97-7,05 (1H, м), 6,87-6,89 (1H, дд, J=8,4, 4,6 Гц), 7,27-7,35 (1H, м), 8,09-8,145 (1H, м), 8,18 (1H, д, J=3,8 Гц). |
211 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,3 (1H, м), 3,15-3,4 (3H, м), 3,65-3,8 (1H, м), 4,35-4,5 (1H, м), 6,59 (1H, д, J=10,2 Гц), 6,95-7,05 (1H, м), 7,1-7,3 (2H, м), 7,84 (1H, ушир.), 7,96 (1H, д, J=2,1 Гц). |
212 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 2,29 (3H, с), 3,15-3,35 (3H, м), 3,65-3,8 (1H, м), 4,35-4,5 (1H, м), 6,45-6,55 (1H, м), 6,85-6,95 (2H, м), 7,0-7,15 (1H, м), 7,79 (1H, ушир.), 7,87 (1H, д, J=1,9 Гц). |
213 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 3,1-3,35 (3H, м), 3,65-3,8 (1H, м), 4,35-4,5 (1H, м), 6,45-6,55 (1H, м), 7,05-7,2 (4H, м), 7,80 (1H, ушир.), 7,88 (1H, д, J=2,1 Гц). |
Таблица 28
|
||||||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР |
214 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,3 (1H, м), 3,15-3,4 (3H, м), 3,65-3,8 (1H, м), 4,35-4,5 (1H, м), 6,59 (1H, д, J=10,2 Гц), 6,95-7,05 (1H, м), 7,1-7,3 (2H, м), 7,84 (1H, ушир.), 7,96 (1H, д, J=2,1 Гц). |
215 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 2,29 (3H, с), 3,15-3,35 (3H, м), 3,65-3,8 (1H, м), 4,35-4,5 (1H, м), 6,45-6,55 (1H, м), 6,85-6,95 (2H, м), 7,0-7,15 (1H, м), 7,79 (1H, ушир.), 7,87 (1H, д, J=1,9 Гц). |
216 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 3,1-3,35 (3H, м), 3,65-3,8 (1H, м), 4,35-4,5 (1H, м), 6,45-6,55 (1H, м), 7,05-7,2 (4H, м), 7,80 (1H, ушир.), 7,88 (1H, д, J=2,1 Гц). |
Таблица 29
|
|||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
217 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,75-1,89 (1H, м), 2,03-2,20 (1H, м), 3,08-3,33 (3H, м), 3,80 (1H, дд, J=7,1, 10,9 Гц), 5,17-5,29 (1H, м), 6,00 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,03 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,25 (1H, дд, J=2,2, 9,0 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,52-7,57 (1H, дд, J=4,7, 8,3 Гц), 8,13 (1H, д, J=4,7 Гц) | |
218 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,80-2,21 (2H, м), 3,20-3,47 (3H, м), 3,57-3,78 (1H, м), 4,68-4,74 (1H, м), 6,85-7,03 (4H, м), 7,55-7,59 (1H, м), 8,29-8,32 (1H, м) | |
219 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,71-1,89 (1H, м), 2,04-2,28 (1H, м), 3,10-3,34 (3H, м), 3,85 (1H, дд, J=7,5, 10,3 Гц), 5,35-5,43 (1H, м), 6,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,07-7,12 (1H, м), 7,26-7,36 (5H, м), 7,46-7,51 (2H, м), 8,42 (1H, д, J=5,9 Гц), |
220 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,80-1,93 (1H, м), 2,05-2,21 (1H, м), 3,14-3,35 (3H, м), 3,67-3,82 (1H, м), 4,35-4,46 (1H, м), 5,36 (1H, д, J=10,8 Гц), 6,05 (1H, д, J=17,4 Гц), 6,75 (1H, дд, J=10,8, 17,4 Гц), 6,83-6,89 (1H, м), 7,02-7,19 (3H, м), 7,24 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,09 (1H, с). | |
221 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,32 (9H, с), 1,75-1,89 (1H, м), 2,08-2,20 (1H, м), 3,07-3,32 (3H, м), 3,67-3,81 (1H, м), 3,97 (3H, с), 4,38-4,46 (1H, м), 6,42 (1H, дд, J=2,9, 9,0 Гц), 6,66 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,81 (1H, дд, J=3,1, 8,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,30 (1H, дд, J=2,7, 8,8 Гц), 7,94 (1H, д, 2,3 Гц) | |
222 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,80-1,93 (1H, м), 2,15-2,20 (1H, м), 2,29 (3H, с), 3,18-3,39 (3H, м), 3,63-3,77 (1H, м), 4,41 (1H, ушир.с), 6,85-6,91 (2H, м), 7,03-7,07 (1H, м), 7,11-7,18 (1H, м), 7,73 (1H, ушир.с) | |
223 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,78-1,92 (1H, м), 2,09-2,36 (1H, м), 2,55 (3H, с), 3,15-3,32 (3H, м), 3,68-3,99 (1H, м), 5,31-5,52 (1H, м), 6,24 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,96 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,06 (1H, ддд, J=2,6, 4,2, 8,6 Гц), 7,15-7,27 (1H, м), 7,55-7,59 (1H, м) | |
224 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,78-1,97 (1H, м), 2,08-2,36 (1H, м), 3,12-3,32 (3H, м), 3,67-3,96 (1H, м), 4,05 (3H, с), 5,14-5,33 (1H, м), 6,39 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,72 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,07 (1H, ддд, J=2,6, 4,2, 8,6 Гц), 7,11-7,32 (2H, м) |
Таблица 30
|
|||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
225 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,81-1,95 (1H, м), 2,10-2,35 (1H, м), 3,12-3,30 (3H, м), 3,74-3,95 (1H, м), 5,34-5,45 (1H, м), 6,31 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,06-7,10 (2H, м), 7,21-7,33 (2H, м). | |
226 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,84-1,99 (1H, м), 2,10-2,29 (1H, м), 3,12-3,38 (3H, м), 3,70-3,76 (1H, м), 4,36-4,45 (1H, м), 7,02 (1H, ддд, J=2,7, 4,1, 8,6 Гц), 7,20 (1H, дд, J=2,5, 6,4 Гц), 7,21-7,28 (1H, м), 7,97 (2H, м). | |
227 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,80-1,95 (1H, м), 2,04-2,20 (1H, м), 3,20-3,40 (3H, м), 3,70 (6H, с), 3,77-3,88 (1H, м), 5,21-5,30 (1H, м), 5,46 (1H, с), 7,02 (1H, ддд, J=2,5, 4,3, 8,7 Гц), 7,13-7,19 (1H, м), 7,24 (1H, дд, J=2,4, 6,6 Гц), | |
228 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,70-1,88 (1H, м), 1,97-2,20 (1H, м), 3,07-3,30 (3H, м), 3,72-3,82 (1H, м), 3,83 (3H, с), 3,96 (3H, с), 4,86 (1H, с), 5,37-5,41 (1H, м), 7,05 (1H, ддд, J=2,6, 4,2, 8,7 Гц), 7,21-7,31 (2H, м). | |
229 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,86-1,96 (1H, м), 2,16-2,28 (1H, м), 3,10-3,35 (3H, м), 3,72-3,77 (1H, м), 4,41-4,51 (1H, м), 7,09-7,17 (4H, м), 8,07 (2H, с), 8,64 (1H, с). |
230 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,85-1,97 (1H, м), 2,05-2,28 (1H, м), 2,29 (3H, с), 3,20-3,35 (3H, м), 3,70-3,78 (1H, м), 4,43-4,47 (1H, м), 6,89-7,97 (2H, м), 7,06-7,13 (1H, м), 8,06 (2H, с), 8,63 (1H, с). | |
231 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,81-1,96 (1H, м), 2,10-2,31 (1H, м), 3,15-3,39 (3H, м), 3,63-3,78 (1H, м), 4,37-4,45 (1H, м), 6,90 (1H, дд, J=2,5, 8,6 Гц), 7,16 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,05 (2H, с). | |
232 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,78-1,93 (1H, м), 2,10-2,26 (1H, м), 3,09-3,37 (3H, м), 3,63-3,70 (1H, м), 4,37-4,45 (1H, м), 7,07-7,29 (4H, м), 7,92 (2H, с). | |
233 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,81-1,95 (1H, м), 2,05-2,27 (1H, м), 2,29 (3H, с), 3,19-3,43 (3H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 4,35-4,43 (1H, м), 6,90-6,97 (2H, м), 7,07-7,13 (1H, м), 7,91 (2H, с). |
Таблица 31 |
|||||||
№ ссыл. пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
234 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,74-1,90 (1H, м), 2,08-2,26 (1H, м), 3,09-3,35 (3H, м), 3,78-3,88 (1H, м), 5,20-5,35 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,04 (1H, ддд, J=2,5, 4,2, 8,7 Гц), 7,20-7,25 (2H, м), 8,47 (1H, д, J=4,6 Гц). |
235 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,77-1,88 (1H, м), 2,05-2,28 (1H, м).2,52 (3H, с), 3,15-3,33 (3H, м), 3,70-3,90 (1H, м), 5,28-5,43 (1H, м), 5,60 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,03 (1H, дд, J=2,4, 8,5 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,90 (1H, д, J=6,0 Гц). | |
236 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,75-1,88 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 3,12-3,36 (3H, м), 3,77-3,87 (1H, м), 5,24-5,34 (1H, м), 6,62 (1H, ушир.с), 7,02 (1H, дд, J=2,4, 8,5 Гц), 7,27 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,51 (1H, дд, J=4,1, 8,4 Гц), 8,32 (2H, ушир.с). | |
237 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,87-1,96 (1H, м), 2,04-2,20 (1H, м), 3,15-3,39 (3H, м), 3,61 (3H, с), 3,72-3,84 (1H, м), 4,77-4,86 (1H, м), 6,96 (1H, ддд, J=2,6, 4,3, 8,7 Гц), 7,06 (1H, дд, J=2,6, 8,5 Гц), 7,11 (1H, дд, J=2,6, 6,6 Гц), 7,65 (1H, ушир.с), 7,79 (1H, д, J=4,4 Гц). | |
238 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,90-2,20 (2H, м), 2,00 (3H, с), 2,48 (3H, с), 3,22-3,45 (3H, м), 3,61-3,82 (1H, м), 4,67-4,76 (1H, м), 6,80-6,84 (1H, м), 6,95-7,02 (1H, м), 7,08 (1H, т, J=8,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,2 Гц). | |
239 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,78-1,86 (1H, м), 2,05-2,24 (1H, м), 3,08-3,31 (3H, м), 3,80 (1H, дд, J=7,0, 9,0 Гц), 5,17-5,23 (1H, м), 7,10 (1H, ддд, J=2,6, 3,9, 8,7 Гц), 7,26-7,32 (3H, м), 7,88 (1H, с). | |
240 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,77-1,87 (1H, м), 2,04-2,21 (1H, м), 3,11-3,35 (3H, м), 3,75-3,86 (1H, м), 5,14-5,23 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=2,4, 8,5 Гц), 7,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,51 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,58 (1H, дд, J=3,9, 8,2 Гц), 7,90 (1H, с), 8,09 (1H, с). |
241 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,73-1,80 (1H, м), 2,01-2,18 (1H, м), 3,03-3,33 (3H, м), 3,81 (1H, дд, J=6,1, 10,7 Гц), 5,13-5,22 (1H, м), 6,06 (1H, дд, J=3,4, 9,2 Гц), 7,02 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц),7,06-7,12 (1H, м), 7,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,50-7,55 (1H, м), 8,06 (1H, ушир.с). |
Таблица 32
|
|||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
242 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,75-1,84 (1H, м), 2,04-2,18 (1H, м), 3,03-3,33 (3H, м), 3,77-3,85 (1H, м), 5,29-5,38 (1H, м), 5,68 (1H, дд, J=2,1, 12,0 Гц), 6,38-6,46 (1H, м), 7,03 (1H, дд, J=2,4, 8,5 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,54-7,59 (1H, м), 8,10-8,18 (1H, м). | |
243 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,72-1,86 (1H, м), 2,04-2,22 (1H, м), 3,08-3,33 (3H, м), 3,83 (1H, дд, J=7,1, 10,8 Гц), 5,28-5,37 (1H, м), 6,04 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,63-6,68 (1H, м), 7,03 (1H, дд, J=2,4, 8,5 Гц), 7,27-7,35 (2H, м), 7,51-7,56 (1H, м), 8,17-8,22 (1H, м). | |
244 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,73-1,90 (1H, м), 2,05-2,22 (1H, м), 3,08-3,34 (3H, м), 3,82 (1H, дд, J=7,2, 10,7 Гц), 5,16-5,25 (1H, м), 7,08-7,14 (1H, м), 7,27-7,33 (2H, м), 7,49 (1H, с), 7,89 (1H, ушир.с), 8,09 (1H, ушир.с). |
245 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,76-1,89 (1H, м), 2,05-2,28 (1H, м), 3,10-3,35 (3H, м), 3,77-3,87 (1H, м), 5,14-5,25 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=2,4, 8,5 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,52 (1H, с), 7,59 (1H, дд, J=4,0, 8,2 Гц), 8,10 (1H, ушир.с), 8,66 (1H, ушир.с). | |
246 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,75-1,86 (1H, м), 2,09-2,28 (1H, м), 3,12-3,34 (3H, м), 3,80 (1H, дд, 7,1, 10,0 Гц), 5,13-5,24 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=2,4, 8,5 Гц), 7,32-7,34 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,49 (1H, с). | |
247 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,82-1,95 (1H, м), 2,09-2,25 (1H, м), 3,13-3,37 (3H, м), 3,70-3,80 (1H, м), 4,41-4,50 (1H, м), 6,86 (1H, дд, J=2,5, 8,6 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,22 (2H, с), 8,82 (1H, с). | |
248 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,74-1,88 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 3,10-3,38 (3H, м), 3,77-3,87 (1H, м), 5,22-5,34 (1H, м), 6,63 (1H, ушир.с), 7,02 (1H, дд, J=2,4, 8,5 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,51 (1H, дд, J=4,3, 8,4 Гц), 8,32 (2H, ушир.с). | |
249 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,79-1,90 (1H, м), 2,04-2,27 (1H, м), 3,14-3,36 (3H, м), 3,67-3,80 (1H, м), 4,36-4,45 (1H, м), 6,89 (1H, дд, J=2,5, 8,5 Гц), 7,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,05 (1H, ушир.с). | |
250 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,80-1,98 (1H, м), 2,11-2,28 (1H, м), 3,15-3,39 (3H, м), 3,68-3,78 (1H, м), 4,36-4,45 (1H, м), 6,99-7,05 (1H, м), 7,18-7,27 (2H, м), 7,97 (2H, с). |
Таблица 33
|
|||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
251 | -H | -H | -F | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,79-1,97 (1H, м), 2,01-2,22 (1H, м), 3,08-3,38 (3H, м), 3,60-3,78 (1H, м), 4,25-4,41 (1H, м), 6,42-6,62 (2H, м), 6,66 (1H, дд, J=1,5, 5,0 Гц), 6,78 (1H, дд, J=1,5, 3,0 Гц), 6,91-7,07 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=3,0 Гц) | |
252 | -H | -H | -Cl | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,78-1,97 (1H, м), 2,03-2,20 (1H, м), 2,29 (3H, с), 3,18-3,38 (3H, м), 3,61-3,82 (1H, м), 4,34-4,43 (1H, м), 6,54-6,73 (4H, м), 7,11-7,30 (2H, м) | |
253 | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,78-1,94 (1H, м), 2,04-2,20 (1H, м), 3,13-3,34 (3H, м), 3,67-3,80 (1H, м), 4,29-4,45 (1H, м), 6,48 (2H, д, J=1,7 Гц), 6,72-6,83 (2H, м), 7,04 (1H, дд, J=3,1, 1,7 Гц), 7,37-7,42 (1H, м) | |
254 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,82-2,00 (1H, м), 2,01-2,23 (1H, м), 3,10-3,40 (3H, м), 3,61-3,79 (1H, м), 4,26-4,42 (1H, м), 6,41-6,44 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=1,5, 5,0 Гц), 6,89-7,02 (4H, м), 7,18 (1H, ушир.с) | |
255 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,81-1,98 (1H, м), 2,05-2,24 (1H, м), 3,12-3,38 (3H, м), 3,63-3,82 (1H, м), 4,30-4,46 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=3,0, 9,0 Гц), 6,72-6,76 (2H, м), 6,96 (1H, дд, J=1,5, 3,0 Гц), 7,20 (1H, ушир.д, J=9,5 Гц), 7,36 (1H, ушир.с) |
256 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,27-1,52 (11H, м), 1,62-1,82 (3H, м), 1,90-2,05 (1H, м), 2,95-3,69 (7H, м), 3,85-4,05 (3H, м), 6,95-7,00 (1H, м), 7,00-7,16 (2H, м). | |
257 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,15-1,35 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,52-1,73 (3H, м), 1,76-2,05 (2H, м), 2,91 (2H, д, J=6,7 Гц), 3,08-3,35 (4H, м), 3,35-3,65 (2H, м), 3,80-4,00 (3H, м), 6,76-6,88 (1H, м), 6,95-7,10 (2H, м). | |
258 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,1-2,25 (1H, м), 3,15-3,35 (3H, м), 3,65-3,85 (1H, м), 4,45-4,6 (1H, м), 6,7-6,8 (1H, м), 6,9-7,0 (2H, м), 7,0-7,1 (1H, м), 7,21 (1H, с), 7,31 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,65-7,8 (1H, м). | |
259 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,1-2,25 (1H, м), 3,15-3,35 (3H, м), 3,65-3,9 (1H, м), 4,45-4,6 (1H, м), 6,85-7,0 (3H, м), 7,05-7,2 (2H, м), 7,25-7,4 (3H, м), 7,6-7,75 (1H, м). | |
260 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,15-3,4 (3H, м), 3,65-3,85 (1H, м), 4,4-4,6 (1H, м), 6,65-6,75 (1H, м), 6,86 (1H, дд, J=2,9, 6,3 Гц), 6,95 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 6,95-7,1 (1H, м), 7,35 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,74 (1H, д, J=8,6 Гц) |
Таблица 34
|
|||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
261 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,41 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,05-2,3 (1H, м), 3,15-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,8-6,9 (2H, м), 6,9-7,1 (2H, м), 7,2-7,35 (3H, м), 7,42 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,65-7,75 (1H, м) | |
262 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,05-2,3 (1H, м), 3,15-3,4 (3H, м), 3,7-3,85 (1H, м), 4,45-4,6 (1H, м), 6,80 (1H, дд, J=2,3, 8,8 Гц), 6,9-7,1 (4H, м), 7,2-7,35 (2H, м), 7,62 (1H, д, J=8,6 Гц) | |
263 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,65-3,9 (1H, м), 4,4-4,6 (1H, м), 6,82 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 6,95-7,2 (6H, м), 7,55-7,7 (1H, м) | |
264 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,41 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 2,42 (3H, д, J=0,6 Гц), 3,15-3,35 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,45-4,65 (1H, м), 6,75-6,85 (2H, м), 6,9-7,05 (3H, м), 7,15-7,3 (2H, м), 7,45 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,63 (1H, дд, J=3,9, 8,5 Гц) |
265 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,40 (9H, д, J=2,9 Гц), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 2,39 (3H, д, J=0,8 Гц), 3,15-3,35 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,45-4,65 (1H, м), 6,65-6,75 (2H, м), 6,8-6,9 (1H, м), 7,01 (1H, дд, J=1,8, 8,5 Гц), 7,11 (1H, ушир.), 7,15-7,3 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,81 (1H, дд, J=3,6, 8,4 Гц) | |
266 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 3,15-3,35 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,45-4,6 (1H, м), 6,87 (1H, д, J=1,9 Гц), 6,93 (2H, дд, J=1,0, 8,5 Гц), 7,05-7,15 (1H, м), 7,23 (1H, с), 7,25-7,4 (4H, м) | |
267 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,41 (9H, с), 1,75-1,95 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,57 (3H, с), 3,15-3,35 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,45-4,6 (1H, м), 6,75 (2H, д, J=7,8 Гц), 6,8-7,0 (3H, м), 7,15-7,3 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,58 (1H, дд, J=3,8, 8,2 Гц) | |
268 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,75-1,95 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,55 (3H, д, J=1,0 Гц), 3,15-3,35 (3H, м), 3,657-3,85 (1H, м), 4,35-4,55 (1H, м), 6,75-6,9 (4H, м), 6,9-7,05 (2H, м), 7,26 (1H, с), 7,51 (1H, д, J=8,6 Гц) |
Таблица 35
|
|||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
269 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,15-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,45-4,6 (1H, м), 6,71 (1H, дд, J=2,1, 8,9 Гц), 6,9-7,05 (1H, м), 7,1-7,3 (3H, м), 7,81 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,72 (1H, с) | |
270 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,25 (1H, м), 3,15-3,35 (3H, м), 3,75-3,95 (1H, м), 4,5-4,65 (1H, м), 6,69 (1H, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 7,05-7,15 (3H, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,4-7,5 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,68 (1H, ушир.) | |
271 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,8-1,95 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,35 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,5-4,65 (1H, м), 6,65 (1H, дд, J=2,2, 9,0 Гц), 7,05-7,2 (5H, м), 7,75 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,67 (1H, с) | |
272 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 3,1-3,35 (3H, м), 3,8-3,95 (1H, м), 5,4-5,55 (1H, м), 6,03 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,0-7,05 (1H, м), 7,05-7,1 (1H, м), 7,1-7,2 (2H, м), 7,35-7,55 (3H, м), 7,58 (1H, д, J=8,9 Гц) | |
273 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 3,05-3,35 (3H, м), 3,8-3,95 (1H, м), 5,4-5,55 (1H, м), 6,02 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,0-7,2 (6H, м), 7,60 (1H, д, J=8,8 Гц) |
274 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,7-1,9 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 3,1-3,35 (3H, м), 3,8-3,95 (1H, м), 5,4-5,55 (1H, м), 6,06 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,15-7,2 (2H, м), 7,3-7,55 (4H, м), 7,55-7,65 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=10,0 Гц) | |
275 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.;1,43 (9H, с), 1,85-2,00 (1H, м), 2,08-2,26 (1H, м), 3,16-3,40 (3H, м), 3,68-3,90 (1H, м), 4,50-4,61 (1H, м), 6,88-6,96 (1H, м), 7,05-7,20 (4H, м), 7,35 (1H, дд, J=4,2, 8,3 Гц), 7,88-8,05 (2H, м), 8,76 (1H, д, J=2,9 Гц) | |
276 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,75-1,88 (1H, м), 2,12 (1H, ушир.), 2,28 (3H, с), 2,85 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,10 (3H, с), 3,19-3,28 (3H, м), 3,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,69-3,83 (1H, м), 4,49-4,55 (1H, м), 6,22 (1H, д, J=12,3 Гц), 6,49 (1H, дд, J=8,1, 8,6 Гц), 6,87-6,95 (2H, м), 7,03-7,09 (1H, м), 7,87 (1H, дд, J=8,7, 8,7 Гц) | |
277 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,41 (9H, с), 1,83-1,95 (1H, м), 2,15 (1H, ушир.), 3,22-3,34 (3H, м), 3,69-3,85 (1H, м), 4,06 (3H, с), 4,47 (1H, ушир.), 6,65-6,70 (1H, м), 6,85 (1H, дд, J=2,8, 6,3 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,99-7,05 (1H, м), 7,17 (1H, дд, J=2,5, 8,9 Гц), 7,26-7,27 (1H, м), 7,77-7,90 (2H, м) |
Таблица 36
|
|||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
278 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,78-1,90 (1H, м), 2,04-2,17 (1H, м), 2,66 (2H, дд, J=6,7, 7,7 Гц), 2,86 (2H, дд, J=6,7, 7,7 Гц), 3,19-3,29 (3H, м), 3,36 (3H, с), 3,66-3,78 (1H, м), 4,35-4,41 (1H, м), 6,60 (1H, ддд, J=3,0, 3,8, 9,0 Гц), 6,75-6,78 (2H, м), 6,86 (1H, дд, J=1,9, 8,6 Гц), 6,93-7,02 (2H, м) | |
279 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,78-1,91 (1H, м), 2,05-2,17 (1H, м), 2,62 (2H, дд, J=6,1 8,3 Гц), 2,82 (2H, дд, J=6,1, 8,3 Гц), 3,26 (3H, ушир.), 3,33 (3H, с), 3,69-3,79 (1H, м), 4,41 (1H, ушир.), 6,62 (1H, ушир.), 6,72 (1H, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 6,84-6,91 (3H, м), 6,93-7,03 (2H, м) | |
280 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,41 (9H, с), 1,81-1,93 (1H, м), 2,13-2,18 (1H, м), 3,24-3,31 (3H, м), 3,67-3,81 (1H, м), 3,72 (3H, с), 4,41-4,45 (1H, м), 6,62-6,67 (1H, м), 6,73 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,7, 6,2 Гц), 6,82-7,05 (1H, м), 7,14-7,18 (2H, м), 7,27-7,32 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=9,4 Гц) |
281 | -H | -H | -CH3 | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,78-1,91 (1H, м), 2,08-2,18 (1H, м), 2,18 (3H, с), 2,66 (2H, дд, J=6,6, 7,6 Гц), 2,86 (2H, дд, J=6,6, 7,6 Гц), 3,18-3,27 (3H, м), 3,36 (3H, с), 3,68-3,78 (1H, м), 4,38-4,44 (1H, м), 6,36-6,43 (2H, м), 6,79 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,87-7,02 (3H, м) | |
282 | -H | -H | -CH3 | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,41 (9H, с), 1,60-1,72 (1H, м), 2,15 (1H, ушир.), 2,20 (3H, с), 3,24-3,32 (3H, м), 3,72 (3H, с), 3,75-3,81 (1H, м), 4,46 (1H, ушир.), 6,40-6,45 (2H, м), 6,72 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,02 (1H, ушир.), 7,18-7,21 (2H, м), 7,31-7,34 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=2,9, 9,4 Гц) | |
283 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,43 (9H, с), 1,78-1,90 (1H, м), 2,02-2,13 (1H, м), 2,24 (3H, с), 2,62 (2H, дд, J=5,4, 8,0 Гц), 2,79-2,84 (2H, м), 3,19-3,29 (3H, м), 3,32 (3H, с), 3,98-3,79 (1H, м), 4,35-4,46 (1H, м), 6,58 (1H, ушир.), 6,70-6,76 (3H, м), 6,84-6,99 (2H, м) | |
284 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,80-1,92 (1H, м), 2,08-2,18 (1H, м), 2,24 (3H, с), 3,24-3,31 (3H, м), 3,69 (3H, с), 3,75-3,81 (1H, м), 4,44 (1H, ушир.), 6,69 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,74-6,79 (2H, м), 6,96-7,01 (3H, м), 7,21-6,79 (1H, м), 7,55 (1H, д,J=9,4 Гц) |
Таблица 37
|
|||||||
№ ссыл. Пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
285 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,77-1,82 (1H, м), 2,06-2,10 (1H, м), 2,72-2,80 (2H, м), 2,86-2,91 (2H, м), 3,15-3,27 (3H, м), 3,64-3,73 (1H, м), 3,78 (3H, с), 4,34 (1H, ушир.), 5,09 (2H, ушир.), 6,53-6,89 (7H, м), 6,97-7,00 (1H, м), 7,14-7,17 (2H, м). | |
286 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,61-1,73 (1H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,74 (2H, дд, J=5,8, 7,9 Гц), 2,87 (2H, дд, J=5,8, 7,9 Гц), 3,10-3,23 (3H, м), 3,56-3,68 (1H, м), 3,77 (3H, с), 4,23-4,28 (1H, м), 4,81 (1H, д, J=15,5 Гц), 5,02 (1H, д, J=15,5 Гц), 6,12 (1H, д, J=,2,3 Гц), 6,37 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,72-6,99 (9H, м). | |
287 | -H | -H | -CH3 | -F | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H с), 1,76-1,86 (1H, м), 2,04-2,11 (1H, м), 2,18 (3H, с), 2,75-2,79 (2H, м), 2,88-2,93 (2H, м), 3,13-3,25 (3H, м), 3,66-3,76 (1H, м), 3,78 (3H, с), 4,34-4,38 (1H, м), 5,09 (2H, с), 6,36 (2H, м), 6,70-6,74 (2H, м), 6,83-6,91 (3H, м), 6,99 (1H, ушир.), 7,17 (1H, д, J=8,6 Гц). |
288 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,76-1,85 (1H, м), 2,01-2,09 (1H, м), 2,22 (3H, с), 2,71-2,75 (2H, м), 2,84-2,88 (2H, м), 3,13-3,28 (3H, м), 3,63-3,75 (1H, м), 3,77 (3H, с), 4,33-4,37 (1H, м), 5,06 (2H, с), 6,47-6,53 (2H, м), 6,69-6,85 (5H, м), 6,91-6,95 (1H, м), 7,14 (2H, д, J=8,5 Гц). |
Таблица 38
|
|||
№ ссыл. пр. | R1 | R6 | ЯМР |
289 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,41 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,15-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,45-4,6 (1H, м), 7,0-7,1 (2H, м), 7,1-7,2 (1H, м), 7,28 (1H, с), 7,45 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,75-7,8 (1H, м), 8,1-8,3 (2H, м). | ||
290 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,15-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=2,0, 8,9 Гц), 7,28 (1H, с), 7,3-7,4 (2H, м), 7,86 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,37 (1H, с), 8,45-8,55 (1H, м), 8,75 (1H, с). | ||
291 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,40 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,15-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,5-4,65 (1H, м), 6,95-7,2 (3H, м), 7,38 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,75-7,9 (1H, м), 8,05-8,2 (2H, м). | ||
292 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,40 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,45-4,6 (1H, м), 6,45-6,6 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=1,9, 8,4 Гц), 7,38 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,65 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,8-7,95 (3H, м). |
293 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,42 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,45-4,6 (1H, м), 6,45-6,6 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,3-7,4 (1H, м), 7,55 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,8-7,9 (2H, м), 7,96 (1H, д, J=5,4 Гц). | ||
294 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,40 (9H, с), 1,8-2,0 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,45-4,6 (1H, м), 6,5-6,65 (1H, м), 7,18 (1H, дд, J=1,9, 8,5 Гц), 7,40 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,8-8,0 (3H, м). |
Пример 1
Синтез дигидрохлорида (3,4-дихлорфенил)фенилпирролидин-3-иламина
Раствор уксусной кислоты (15 мл), содержащий трет-бутиловый эфир 3-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (0,67 г) и (3,4-дихлорфенил)фениламин (0,94 г), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли 1,5 г триацетоксиборгидрида натрия, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционному раствору добавляли дихлорметан и промывали водой, затем сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=20:1). Из очищенного продукта отгоняли при пониженном давлении растворитель, остаток растворяли в смеси 1н. хлористоводородная кислота-этанол и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали досуха, получая, таким образом, 50 мг коричневого аморфного твердого продукта, дигидрохлорида (3,4-дихлорфенил)фенилпирролидин-3-иламина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,50-1,68 (1H, м), 2,10-2,29 (1H, м), 2,74-2,90 (1H, м), 3,02-3,22 (2H, м), 3,51-3,66 (1H, м), 4,61-4,79 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,9 Гц, J=9,0 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,13-7,19 (2H, м), 7,29-7,44 (2H, м), 7,45-7,54 (2H, м), 9,03 (2H, ушир.с).
Пример 2
Синтез дигидрохлорида (S)-(3,4-дихлорфенил)фенилпирролидин-3-иламина
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(3,4-дихлорфенил)фениламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,13 г) растворяли в смеси 1н хлористоводородная кислота-этанол и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали досуха, получая, таким образом, 0,11 г коричневого аморфного твердого продукта, гидрохлорида 3(S)-(3,4-дихлорфенил)фенилпирролидин-3-иламина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,50-1,68 (1H, м), 2,10-2,29 (1H, м), 2,75-2,90 (1H, м), 3,02-3,23 (2H, м), 3,51-3,65 (1H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,9 Гц, J=9,0 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,12-7,19 (2H, м), 7,29-7,44 (2H, м), 7,45-7,54 (2H, м), 9,05 (2H, ушир.с).
Пример 3
Синтез дифумарата (3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил(4-трифторметилфенил)амина
К 1,2-дихлорметановому раствору (1 мл), содержащему ((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)-(3-фторфенил)-(4-трифторметилфенил)амин (0,48 г, 1,1 ммоль), добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,82 г, 5,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем к остатку добавляли 5 мл метанола и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении, остаток затем растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки над сульфатом магния растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле, затем добавляли фумаровую кислоту (128 мг, 1,1 ммоль), получая однородный раствор. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и кристаллы, образовавшиеся при добавлении к остатку дихлорметана, отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,24 г светло-коричневого порошкообразного продукта, дифумарата (3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-(4-трифторметилфенил)амина.
Температура плавления 144,0-146,2°C.
Пример 4
Синтез гидрохлорида (3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфонилфенил)-(S)-пирролидин-3-иламина
трет-Бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфонилфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,42 г, 0,9 ммоль) добавляли к смеси 4н. хлористоводородная кислота/этилацетат, затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении, получая, таким образом, 0,35 г белого порошкообразного продукта, гидрохлорида (3-хлор-4-фторфенил)-(4-метансульфонилфенил)-(S)-пирролидин-3-иламина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,56-1,68 (1H, м), 2,19-2,29 (1H, м), 2,82-2,94 (1H, м), 3,08 (3H, с), 3,10-3,20 (2H, м), 3,57-3,68 (1H, м), 4,70-4,85 (1H, м), 6,69-6,75 (2H, м), 7,32-7,37 (1H, м), 7,58-7,64 (1H, м), 7,65-7,69 (3H, м), 9,10-9,45 (2H, м).
Пример 5
Синтез дифумарата (3-хлор-4-фторфенил)-[4-(пиридин-2-илокси)бутил]-(S)-пирролидин-3-иламина
К толуольному раствору (4 мл), содержащему трет-бутиловый эфир 3(S)-[4-(пиридин-2-илокси)бутиламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,6 ммоль) и 4-бром-2-хлор-1-фторбензол (0,8 мл, 0,65 ммоль), добавляли тетрафторборат три-трет-бутилфосфина (14 мг, 0,05 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (11 мг, 0,012 ммоль) и трет-бутоксид натрия (110 мг, 1,2 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и остаток затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат=3:1). Из очищенного продукта отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в 0,4 мл дихлорметан, и добавляли трифторуксусную кислоту (0,06 мл, 0,8 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищали ВЭЖХ. После отбора соответствующих фракций растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли 10% водный раствор карбоната калия и затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и к остатку (этанольный раствор) добавляли этанольный раствор, содержащий фумаровую кислоту (8,1 мг), получая, таким образом, однородный раствор. После концентрирования при пониженном давлении к остатку добавляли воду (3 мл), затем сушили вымораживанием, получая, таким образом, 19 мг белого твердого продукта, дифумарата (3-хлор-4-фторфенил)-[4-(пиридин-2-илокси)бутил]-(S)-пирролидин-3-иламина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,45-1,55 (2H, м), 1,65-1,8 (2H, м), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,6-4,05 (11H, м), 4,25 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,3-4,4 (1H, м), 6,55 (4H, с), 6,77 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,8-6,9 (1H, м), 6,9-7,0 (1H, м), 7,03 (1H, дд, J=3 Гц, J=6,5 Гц), 7,22 (1H, дд, J=9 Гц, J=9 Гц), 7,65-7,7 (1H, м), 8,1-8,15 (1H, м).
Пример 6
Синтез гидрохлорида (3-хлор-4-фторфенил)-(3-метилсульфанилпропил)-(S)-пирролидин-3-иламина
Раствор уксусной кислоты (3 мл), содержащий трет-бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,60 г, 1,9 ммоль) и 3-метилтиопропионовый альдегид (0,6 г, 5,7 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,81 г, 3,8 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли дихлорметан, реакционный раствор промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток затем растворяли в смеси 1н. хлористоводородная кислота-этанол (10 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционный раствор концентрировали досуха, получая, таким образом, 0,16 г желтого аморфного твердого продукта, гидрохлорида (3-хлор-4-фторфенил)-(3-метилсульфанилпропил)-(S)-пирролидин-3-иламина.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,52-1,70 (2H, м), 1,80-2,18 (включая 5H, м [2,07 м.д. (с)]), 2,40-2,51 (2H, м), 2,84-3,49 (6H, м), 4,29-4,49 (1H, м), 6,85-6,95 (1H, м), 7,05-7,35 (2H, м), 9,30-9,79 (2H, м).
Пример 7
Синтез диметансульфоната (3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламина
К дихлорметановому раствору (100 мл), содержащему трет-бутиловый эфир 3(S)-[(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-иламино]пирролидин-1-карбоновой кислоты (16,0 г, 41 ммоль), добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для подщелачивания остатка и затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния, растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали основной колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:1). Из очищенного продукта отгоняли при пониженном давлении растворитель. К этанольному раствору, содержащему остаток, добавляли метансульфоновую кислоту (9,2 г) и растворитель затем отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали этанола, получая, таким образом, 16,9 г белого порошкообразного продукта, диметансульфоната (3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламина.
Температура плавления 194,0-195,0°C.
Соединения примеров 8-1180, представленные в таблицах ниже, могут быть получены по методикам, аналогично указанным в примерах выше, используя соответствующие исходные соединения. В следующих таблицах соединения с указанными физико-химическими характеристиками, такими как кристаллическая форма, т.пл. (температура плавления), соль, 1H-ЯМР и МС (масс-спектр), были действительно получены.
Таблица 39
|
|||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | Т.пл.(єС) | Соль |
8 | -H | -H | -Cl | -H | -H | 173,7-175,0 | Фумарат |
9 | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | 160,3-162,6 | Фумарат |
10 | -H | -Cl | -H | -H | -H | 144,2-146,7 | Фумарат |
Таблица 40
|
|||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | ЯМР | Соль |
11 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,50-1,68 (1H, м), 2,10-2,29 (1H, м), 2,74-2,90 (1H, м), 3,02-3,22 (2H, м), 3,51-3,66 (1H, м), 4,61-4,79 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,9 Гц и 9,0 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,13-7,19 (2H, м), 7,29-7,44 (2H, м), 7,45-7,54 (2H, м) | 2 Гидрохлорид |
12 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,49-1,68 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 2,69-2,82 (1H, м), 2,92-3,15 (2H, м), 3,44-3,60 (1H, м), 4,55-4,74 (1H, м), 6,44 (2H, с), 6,57 (1H, дд, J=2,9 Гц и 9,0 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,11-7,21 (2H, м), 7,29-7,41 (2H, м), 7,43-7,54 (2H, м) | Фумарат |
Таблица 41
|
||||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | Т.пл.(єС) | Соль |
13 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 155,4-156,4 | Фумарат |
14 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 178,7-180,1 | Фумарат |
15 | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 156,6-158,7 | Фумарат |
16 | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 156,4-158,5 | Фумарат |
Таблица 42
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | Т.пл.(єС) | Соль | |
17 | -H | -H | -Cl | -H | -H | 152,0-153,0 | Фумарат | |
18 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 144,0-147,9 | Фумарат | |
19 | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | 152,9-155,5 | Фумарат | |
20 | -H | -H | -F | -H | -H | 143,0-145,0 | Фумарат | |
21 | -Cl | -H | -H | -H | -H | 138,1-141,8 | Фумарат | |
22 | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 141,7-143-8 | Фумарат | |
23 | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | 130,2-132,2 | Фумарат | |
24 | -H | -H | -OCF3 | -H | -H | 131,2-133,6 | Фумарат | |
25 | -H | -Cl | -H | -H | -H | 146,6-149,1 | Фумарат | |
26 | -H | -H | -CF3 | -H | -H | 120,3-124,6 | Фумарат | |
27 | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | 137,5-139,2 | Фумарат | |
28 | -H | -H | -NO2 | -H | -H | 153,0-135,5 | Фумарат | |
29 | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | 135,3-140,7 | Фумарат | |
30 | -H | -H | -CO2CH3 | -H | -H | 147,5-149,0 | Фумарат | |
31 | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | 164,8-166,8 | Фумарат | |
32 | -H | -H | -Br | -H | -H | 156-158 | Фумарат | |
33 | -H | -H | -SO2CH3 | -H | -H | 184,5-185,8 | (разл.) | Фумарат |
34 | -H | -F | -F | -H | -H | 137,5-138,5 | Фумарат | |
35 | -H | -H | -CN | -H | -H | 146,7-149,6 | Фумарат | |
36 | -H | -Cl | -OCH3 | -H | -H | 142-144 | Фумарат | |
37 | -H | -H | -H | -F | -H | 144,2-145,2 | Фумарат | |
38 | -H | -F | -Cl | -H | -H | 155,4-158,4 | Фумарат | |
39 | -H | -Cl | -OC2H5 | -H | -H | 135,0-137,2 | Фумарат | |
40 | -H | -Cl | -OC3H7 | -H | -H | 129,6-132,4 | Фумарат |
Таблица 43
|
|||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | ЯМР | Соль |
41 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,50-1,68 (1H, м), 2,10-2,29 (1H, м), 2,75-2,90 (1H, м), 3,02-3,23 (2H, м), 3,51-3,65 (1H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=2,9 Гц и 9,0 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,12-7,19 (2H, м), 7,29-7,44 (2H, м), 7,45-7,54 (2H, м), 9,05 (2H, ушир.с) | Гидрохлорид |
42 | -H | -H | -NH2 | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,52-1,69 (1H, м), 2,09-2,24 (1H, м), 2,71-2,86 (1H, м), 3,00-3,21 (2H, м), 3,48-3,62 (1H, м), 4,52-4,75 (1H, м), 6,82-6,90 (2H, м), 6,98-7,08 (2H, м), 7,14-7,23 (1H, м), 7,24-7,32 (2H, м), 7,35-7,44 (2H, м), 9,30-10,9 (5H, м) | 2 Гидрохлорид |
43 | -H | -H | -N(CH3)2 | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,50-1,70 (1H, м), 2,09-2,27 (1H, м), 2,69-2,87 (1H, м), 2,92-3,24 (8H, м с с до δ 3,01), 4,60-4,77 (1H, м), 6,83 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,90-7,20 (3H, м), 7,22-7,70 (4H, м), 9,12-9,60 (2H, м) | 2 Гидрохлорид |
44 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,50-1,68 (1H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,72-2,86 (1H, м), 2,96-3,13 (2H, м), 3,43-3,57 (1H, м), 4,52-4,69 (1H, м), 6,45 (2H, с), 6,77-6,86 (1H, м), 6,97 (2H, д, J=8,2 Гц),7,05 (1H, дд, J=2,8 Гц и 6,4 Гц), 7,09-7,17 (1H, м), 7,26-7,41 (3H, м) | Фумарат |
45 | -H | -H | -CO2H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,50-1,70 (1H, м), 2,14-2,30 (1H, м), 2,70-2,90 (1H, м), 2,99-3,22 (2H, м), 3,51-3,70 (1H, м), 4,69-4,89 (1H, м), 6,54-6,64 (2H, м), 7,19-7,29 (2H, м), 7,38-7,48 (1H, м), 7,49-7,59 (2H, м), 7,68-7,79 (2H, м), 9,34 (2H, ушир.с), 12,32 (1H, ушир.с) | Гидрохлорид |
46 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,44 (2H, с), 6,6-6,8 (2H, м), 6,8-6,9 (2H, м), 6,9-7,0 (1H, м), 7,0-7,3 (3H, м) | Фумарат |
47 | -H | -F | -F | -OCH3 | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 3,77 (3H, с), 4,6-4,8 (1H, м), 6,2-6,4 (2H, м), 6,47 (2H, с), 7,00 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,15 (1H, дд, J=7,3 Гц, J=7,3 Гц), 7,3-7,5 (2H, м) | Фумарат |
Таблица 44
|
||||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | Т.пл.(єС) | Соль |
48 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 156,0-157,0 | Фумарат |
49 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 170,5-171,8 | Фумарат |
50 | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 133,1-135,8 | Фумарат |
51 | -H | -H | -Cl | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 154,3-155,6 | Фумарат |
52 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 143,2-144,4 | Фумарат |
53 | -H | -H | -CF3 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 144,0-146,2 | 2 Фумарат |
54 | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 161,1-163,2 | Фумарат |
55 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -Cl | -H | -H | 174,1-176,2 | Фумарат |
56 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -F | -F | -H | -H | 148,6-151,3 | Фумарат |
57 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 176,7-178,4 | Фумарат |
58 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | 163,1-164,1 | Фумарат |
59 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 149,0-152,0 | Фумарат |
60 | -H | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 142-143 | Фумарат |
61 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | 133,1-135,1 | Фумарат |
62 | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 144,0-146,0 | Фумарат |
63 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -OC2H5 | -H | -H | 138,0-141,0 | Фумарат |
64 | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | -H | -H | -F | -Cl | -H | 136,7-139,0 | Фумарат |
65 | -H | -H | -C3H7 | -H | -H | -H | -H | -F | -Cl | -H | 136,6-138,0 | Фумарат |
66 | -H | -H | -C(CH3)3 | -H | -H | -H | -H | -F | -Cl | -H | 132,0-134,8 | Фумарат |
67 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 165-167 | Фумарат |
68 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -OH | -H | -H | 191,5-194,5 | Фумарат |
69 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 145-148 | Фумарат |
Таблица 45
|
|||||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | Т.пл.(єС) | Соль | |
70 | -H | -H | -Br | -H | -H | -H | -H | -F | -Cl | -H | 141-143 | Фумарат | |
71 | -H | -H | -3-тиенил | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 158-160 | Фумарат | |
72 | -H | -CF3 | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -Cl | -H | 105-108 | 2 Фумарат | |
73 | -H | -H | -CN | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 174-175 | Фумарат | |
74 | -H | -H | -CF3 | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 169-170 | Фумарат | |
75 | -H | -H | -N(CH3)2 | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 153-154 | Фумарат | |
76 | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 135-137 | Фумарат | |
77 | -H | -OC2H5 | -H | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 155-156 | Фумарат | |
78 | -H | -H | -NO2 | -H | -H | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 162-164 | Фумарат | |
79 | -H | -H | -CN | -H | -H | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 169-170 | Фумарат | |
80 | -H | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 129-130 | Фумарат | |
81 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | -H | 156-158 | Фумарат | |
82 | -H | -NO2 | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 108-110 | Фумарат | |
83 | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 140-142 | Фумарат | |
84 | -H | -H | -OC2H5 | -H | -H | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 112-113 | Фумарат | |
85 | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 149,0-153,0 | (разл.) | Фумарат |
86 | -H | -SCH3 | -H | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 143-144 | Фумарат |
Таблица 46
|
||||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | Т.пл.(єС) | Соль |
87 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -Cl | -H | 199-203 | 3 Гидрохлорид | |
88 | -H | -H | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 108-110 | Фумарат | |
89 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -Cl | -H | 198-201 | 3 Гидрохлорид | |
90 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -Cl | -H | 115-117 |
Таблица 47
|
||||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | ЯМР | Соль |
91 | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,49-1,69 (1H, м), 2,03-2,22 (1H, м), 2,73-2,86 (1H, м), 2,92-3,10 (2H, м), 3,42-3,58 (1H, м), 4,54-4,72 (1H, м), 6,73-6,91 (3H, м с дд до д 6,82, J=2,7 Гц и 8,8 Гц, и дт до д 6,88, J=2,4 Гц и 11,1 Гц), 6,93-7,01 (1H, м), 7,14 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,32-7,43 (1H, м), 7,51 (1H, д, J=8,8 Гц) | Фумарат |
92 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,17 (6H, с), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,44 (2H, с), 6,7-6,9 (4H, м), 7,05 (2H, дд, J=9,1 Гц, J=9,1 Гц) | Фумарат |
93 | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,23 (3H, с), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,3-6,6 (3H, м), 6,44 (2H, с), 7,0-7,2 (3H, м), 7,22 (1H, дд, J=9,2 Гц, J=8,9 Гц) | Фумарат |
94 | -H | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,27 (3H, с), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,45 (2H, с), 6,7-7,1 (5H, м), 7,2-7,4 (2H, м) | Фумарат |
95 | -H | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,30 (3H, с), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,3-6,6 (3H, м), 6,43 (2H, с), 6,8-7,0 (2H, м), 7,1-7,3 (2H, м), 7,33 (1H, дд, J=7,7 Гц, J=7,7 Гц) | Фумарат |
96 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,48 (3H, с), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,43 (2H, с), 6,7-6,9 (4H, м), 7,0-7,2 (3H, м) | Фумарат |
Таблица 48
|
||||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | ЯМР | Соль |
97 | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,33 (3H, с), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,3-6,6 (3H, м), 6,43 (2H, с), 7,05 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,1-7,2 (1H, м), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц) | Фумарат |
98 | -H | -Cl | -CH3 | -H | -H | -H | -F | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,32 (3H, с), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,4-6,7 (3H, м), 6,43 (2H, с), 6,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,16 (1H, с), 7,2-7,3 (1H, м), 7,38 (1H, д, J=8,1 Гц) | Фумарат |
99 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -C2H5 | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,18 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,49-1,68 (1H, м), 2,01-2,19 (1H, м), 2,60 (2H, кв., J=7,6 Гц), 2,69-2,81 (1H, м), 2,92-3,14 (2H, м), 3,40-3,55 (1H, м), 4,50-4,69 (1H, м), 6,44 (2H, с), 6,63-6,71 (1H, м), 6,89 (1H, дд, J=2,8 Гц и 6,3 Гц), 7,00 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,19-7,29 (2H, м) | Фумарат |
100 | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -Cl | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,30 (3H, с), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,4-6,7 (3H, м), 6,46 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,12 (1H, с), 7,2-7,3 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=8,5 Гц) | Фумарат |
101 | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,6-4,8 (1H, м), 6,48 (2H, с), 6,7-7,0 (3H, м), 7,1-7,2 (1H, м), 7,3-7,5 (4H, м) | Фумарат |
102 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -CN | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,6-4,8 (1H, м), 6,44 (2H, с), 6,93 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,1-7,2 (1H, м), 7,19 (1H, с), 7,27 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,37 (1H, дд, J=7,6 Гц, J=8,2 Гц), 7,4-7,6 (2H, м) | Фумарат |
Таблица 49
|
||||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | ЯМР | Соль |
103 | -H | -H | -CO2C2H5 | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,55-1,68 (1H, м), 2,18-2,29 (1H, м), 2,83-2,92 (1H, м), 3,07-3,19 (2H, м), 3,58-3,68 (1H, м), 4,23 (2H, кв., J=7,1 Гц), 4,71-4,82 (1H, м), 6,65 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,28-7,34 (1H, м), 7,55-7,64 (2H, м), 7,76 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,90-9,51 (2H, ушир.) | Гидрохлорид |
104 | -H | -H | -CO2H | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,52-1,70 (1H, м), 2,15-2,21 (1H, м), 2,81-2,92 (1H, м), 3,06-3,18 (2H, м), 3,53-3,67 (1H, м), 4,65-4,80 (1H, м), 6,64 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,25-7,33 (1H, м), 7,52-7,62 (2H, м), 7,75 (2H, д, J=9,0 Гц), 8,50-10,50 (1H, ушир.), 11,00-13,00 (2H, ушир.) | Гидрохлорид |
105 | -H | -H | -SO2CH3 | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,56-1,68 (1H, м), 2,19-2,29 (1H, м), 2,82-2,94 (1H, м), 3,08 (3H, с), 3,10-3,20 (2H, м), 3,57-3,68 (1H, м), 4,70-4,85 (1H, м), 6,69-6,75 (2H, м), 7,32-7,37 (1H, м), 7,58-7,64 (1H, м), 7,65-7,69 (3H, м), 9,10-9,45 (2H, м) | Гидрохлорид |
106 | -H | -H | -N (CH3)2 | -H | -H | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) д м.д. 1,52-1,70 (1H, м), 2,08-2,25 (1H, м), 2,24 (3H, с), 2,73-2,87 (1H, м), 3,03 (6H, с), 3,02-3,19 (2H, м), 3,50-3,67 (1H, м), 4,65-4,76 (1H, м), 6,73 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,00-7,20 (2H, м), 7,25 (1H, т, J=9,1 Гц), 7,56 (2H, д, J=7,2 Гц), 9,47 (1H, ушир.с), 9,58 (1H, ушир.с). | 2 Гидрохлорид |
Таблица 50
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | ЯМР |
107 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) д м.д. 1,56-1,86 (5H, м), 2,17-2,30 (1H, м), 2,96 (1H, дд, J=7,4, 11,5 Гц), 3,08-3,21 (6H, м), 3,52 (1H, дд, J=6,8, 11,4 Гц), 4,58-4,72 (1H, м), 6,62 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,02-7,09 (1H, м), 7,21-7,30 (2H, м), 7,59 (2H, д, J=9,0 Гц), |
Таблица 51
|
|||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | Т.пл.(єС) | Соль | |
108 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 126-129 | |||
109 | -H | -H | -H | -H | -H | 141-142 | Фумарат | ||
110 | -H | -H | -H | -H | -H | 148-150 | Фумарат | ||
111 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 144-146 | (разл.) | Фумарат | |
112 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 168-170 | Фумарат | ||
113 | -H | -H | -H | -H | -H | 133-135 | Фумарат | ||
114 | -H | -H | -F | -H | -H | 131,6-133,3 | Фумарат | ||
115 | -H | -H | -F | -H | -H | 133,2-135,6 | Фумарат | ||
116 | -H | -H | -H | -H | -H | 158-160 | Гидрохлорид |
Таблица 52
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
117 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,4-3,5 (1H, м), 4,4-4,6 (1H, м), 6,02 (2H, с), 6,43 (2H, с), 6,54 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,69 (1H, с), 6,7-6,8 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,0-7,1 (2H, м) | Фумарат | |
118 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,06 (2H, с), 6,44 (2H, с), 6,5-6,7 (2H, м), 6,7-6,8 (2H, м), 6,96 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,12 (1H, с), 7,1-7,3 (1H, м) | Фумарат | |
119 | -H | -H | -H | -F | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,7-2,9 (1H, м), 2,9-3,1 (2H, м), 3,4-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,08 (2H, с), 6,3-6,5 (3H, м), 6,44 (2H, с), 6,67 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,82 (1H, с), 6,99 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,0-7,2 (1H, м) | Фумарат |
120 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,4-3,6 (1H, м), 4,24 (4H, с), 4,5-4,7 (1H, м), 6,45 (2H, с), 6,5-6,7 (2H, м), 6,70 (1H, с), 6,7-6,8 (1H, м), 6,91 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,20 (1H, дд, J=9,1 Гц, J=9,1 Гц) | Фумарат | |
121 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,6-4,8 (1H, м), 6,45 (2H, с), 6,9-7,0 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,23 (1H, дд, J=9,1 Гц, J=9,1 Гц), 7,42 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,66 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,02 (1H, д, J=8,5 Гц) | Фумарат | |
122 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,6-4,8 (1H, м), 6,46 (2H, с), 6,5-6,6 (1H, м), 6,7-6,8 (1H, м), 6,96 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,18 (1H, дд, J=9,1 Гц, J=9,1 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,2 Гц) | Фумарат |
Таблица 53
|
|||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР |
123 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,7-1,9 (2H, м), 2,0-2,25 (1H, м), 2,8-3,0 (3H, м), 3,05-3,25 (1H, м), 4,35-4,6 (1H, м), 6,24 (1H, д, J=1 Гц), 6,4-6,5 (1H, м), 6,65-6,75 (1H, м), 6,8-7,0 (2H, м), 7,1-7,2 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,36 (1H, д, J=8 Гц), 8,43 (1H, ушир.). | |
124 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,68 (1H, ушир.), 1,8-1,95 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,86 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,99 (1H, дд, J=5,5, 12 Гц), 3,13 (1H, дд, J=6,5, 11,5 Гц), 4,5-4,6 (1H, м), 6,2-6,3 (1H, м), 6,6-6,75 (3H, м), 6,92 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,05-7,25 (4H, м), 7,35 (1H, д, J=8 Гц), 8,34 (1H, ушир.). | |
125 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,65-1,9 (2H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,8-3,0 (3H, м), 3,05-3,2 (1H, м), 4,25-4,4 (1H, м), 6,4-6,5 (1H, м), 6,57 (1H, д, J=3H), 6,67 (1H, дд, J=3, 6 Гц), 6,75-6,85 (1H, м), 6,90 (1H, дд, J=9, 9 Гц), 7,13 (1H, с), 7,2-7,3 (1H, м), 7,64 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,38 (1H, ушир.). | |
126 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,74-1,91 (1H, м), 2,03-2,18 (1H, м), 2,82-3,00 (3H, м), 3,14 (1H, дд, J=6,5 Гц,11,5 Гц), 4,30-4,40 (1H, м), 6,39-6,46 (1H, м), 6,55 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,63 (1H, дд, J=3,0 Гц,3,0 Гц), 6,83-6,91 (1H, м), 7,18-7,41 (3H, м), 8,50 (1H, ушир.) |
Таблица 54
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
127 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,4-1,6 (1H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 2,8-2,95 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,55-3,7 (1H, м), 4,8-5,0 (1H, м), 6,47 (2H, с), 6,53 (2H, д, J=8 Гц), 6,68 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 7,0-7,2 (2H, м), 7,4-7,7 (4H, м), 7,7-7,85 (1H, м), 8,02 (2H, д, J=7,5, 7,5 Гц) | Фумарат | |
128 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,35-1,55 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,25-5,45 (8H, м), 6,3-6,45 (1H, м), 6,48 (2H, с), 6,77 (1H, дд, J=3, 6 Гц), 7,14 (1H, дд, J=9, 9 Гц), 7,55 (1H, дд, J=4, 8,5 Гц), 7,62 (1H, дд, J=1, 7,5 Гц), 7,88 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,22 (1H, д, J=8 Гц), 8,96 (1H, дд, J=1,5, 4 Гц) | Фумарат | |
129 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,45-1,8 (1H, м), 1,95-2,25 (1H, м), 2,6-4,8 (8H, м), 6,44 (2H, с), 6,67 (2H, д, J=8 Гц), 6,77 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 6,96 (1H, дд, J=1, 2 Гц), 7,06 (1H, дд, J=2, 8,5 Гц), 7,16 (2H, дд, J=7,5, 8,5 Гц), 7,47 (1H, д, J=2 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,04 (1H, д, J=2 Гц) | Фумарат |
Таблица 55
|
|||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | Т.пл.(єС) | Соль | |
130 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 183-186 | Гидрохлорид | ||
131 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 128,0-129,9 | Фумарат | ||
132 | -H | -H | -F | -H | -H | 172-176 | 2 Гидрохлорид | ||
133 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 183-186 | 2 Гидрохлорид | ||
134 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 209-211 | 2 Метансульфонат | ||
135 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 193-195 | 2 Метансульфонат | ||
136 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 122-126 | 2 Гидрохлорид | ||
137 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 137,0-140,0 | Фумарат | ||
138 | -H | -H | -F | -H | -H | 115-119 | (разл.) | Фумарат | |
139 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 162,0-164,0 | Фумарат |
Таблица 56
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
140 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.1,8-2,0 (1H, м), 2,2-2,4 (1H, м), 2,27 (3H, с), 3,1-3,3 (3H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,8-5,0 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,23 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,3-7,4 (1H, м), 7,43 (1H, д, J=7,5 Гц), 9,25 (1H, ушир.с), 9,44 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид | |
141 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,79-1,98 (1H, м), 2,14-2,33 (1H, м), 2,19 (3H, д, J=1,0 ГЦ), 2,98-3,39 (2H, м), 3,46-3,63 (1H, м), 4,71-4,90 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,50-7,65 (2H, м), 7,84 (1H, дд, J=2,5 Гц, 6,5 Гц), 9,05 (1H, ушир.), 9,24 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид | |
142 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,55-1,72 (1H, м), 2,05-2,29 (1H, м), 2,82-2,95 (1H, м), 3,02-3,14 (2H, м), 3,51-3,65 (1H, м), 4,65-4,83 (1H, м), 6,51 (4H, с), 7,20-7,29 (1H, м), 7,46-7,60 (2H, м с дд, J=2,6 Гц и 6,7 Гц), 8,24 (2H, с), 8,68 (1H, с) | 2 Фумарат | |
143 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,7 (1H, м), 2,1-2,2 (1H, м), 2,57 (3H, с), 2,9-3,1 (1H, м), 3,1-3,2 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 5,2-5,4 (1H, м), 5,87 (1H, д, J=6,1 Гц), 7,4-7,5 (1H, м), 7,65 (1H, дд, J=8,9 Гц, J=8,9 Гц), 7,8-7,9 (1H, м), 8,01 (1H, д, J=6,1 Гц), 9,39 (1H, ушир.с), 9,59 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид | |
144 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,66-1,88 (1H, м), 2,10-2,29 (1H, м), 2,96-3,30 (3H, м), 3,48-3,64 (1H, м), 4,95-5,09 (1H, м), 7,38-7,49 (1H, м), 7,53 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,55-7,66 (1H, м), 7,7 (1H, дд, J=2,5 Гц и 6,8 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,19-8,26 (1H, м), 9,30 (1H, ушир.с), 9,62 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
Таблица 57
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
145 | -H | -Cl | -F | -H | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,8-2,0 (1H, м), 2,2-2,4 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 5,0-5,2 (1H, м), 7,11 (1H, дд, J=7,3 Гц, J=7,7 Гц), 7,32 (1H, дд, J=7,3 Гц, J=8,2 Гц), 7,6-7,8 (4H, м), 7,9-8,1 (1H, м), 9,22 (1H, ушир.с), 9,46 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид | |
146 | -H | -Cl | -F | -H | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,8-2,0 (1H, м), 2,2-2,4 (1H, м), 2,57 (3H, с), 3,1-3,4 (3H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 3,72 (3H, с), 4,9-5,1 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,31 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,6-7,7 (2H, м), 7,9-8,1 (1H, м), 9,17 (1H, ушир.с), 9,42 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид | |
147 | -H | -H | -H | -H | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,8-2,0 (1H, м), 2,2-2,4 (1H, м), 3,1-3,4 (3H, м), 3,6-3,7 (1H, м), 5,0-5,2 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,2 Гц, J=7,9 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,2 Гц, J=8,2 Гц), 7,5-7,8 (7H, м), 9,28 (1H, ушир.с), 9,50 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид | |
148 | -H | -Cl | -F | -H | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,3-2,4 (1H, м), 2,9-3,1 (1H, м), 3,1-3,2 (2H, м), 3,7-3,8 (1H, м), 5,1-5,2 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,7-7,8 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,22 (1H, д, J=5,7 Гц), 8,69 (1H, д, J=7,0 Гц), 9,43 (1H, ушир.с), 9,59 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
Таблица 58
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
149 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,2-2,4 (1H, м), 2,9-3,1 (1H, м), 3,1-3,3 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,8-5,0 (1H, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,56 (1H, дд, J=9,0 Гц, J=9,0 Гц), 7,6-7,7 (1H, м), 7,7-7,9 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,22 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,27 (1H, с), 8,67 (1H, с), 9,57 (1H, ушир.с), 9,64 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид | |
150 | -H | -Cl | -F | -H | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,82 (3H, с), 1,9-2,1 (1H, м), 2,2-2,3 (1H, м), 3,1-3,2 (1H, м), 3,2-3,3 (1H, м), 3,4-3,5 (1H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,9-5,0 (1H, м), 7,0-7,1 (1H, м), 7,3-7,4 (2H, м), 7,4-7,5 (1H, м), 7,68 (1H, дд, J=8,0 Гц, J=8,3 Гц), 7,81 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,04 (1H, с), 8,94 (1H, ушир.с), 9,11 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид | |
151 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,8-2,0 (1H, м), 2,32 (3H, с), 2,4-2,5 (1H, м), 3,1-3,3 (1H, м), 3,4-3,5 (1H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 5,2-5,4 (1H, м), 7,0-7,3 (3H, м), 7,5-7,7 (2H, м), 7,89 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,04 (1H, с), 8,47 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,87 (1H, с), 9,72 (1H, ушир.с), 10,28 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид | |
152 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,2-2,4 (1H, м), 2,9-3,1 (1H, м), 3,1-3,3 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,8-5,0 (1H, м), 6,3-6,4 (1H, м), 6,48 (2H, с), 6,7-6,8 (1H, м), 7,15 (1H, дд, J=9,0 Гц, J=9,0 Гц), 7,6-7,8 (3H, м), 8,1-8,3 (1H, м), 8,51 (1H, с), 9,41 (1H, с) | Фумарат |
Таблица 59
|
||||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | Т.пл.(єС) | Соль | |
153 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 208,0-211,0 | (разл.) | 2 Гидрохлорид |
154 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 152,4-154,4 | Фумарат | |
155 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 141,8-143,1 | Фумарат | |
156 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | 138,6-140,2 | Фумарат | |
157 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 207,0-208,0 | 2 Метансульфонат | |
158 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -3-тиенил | -H | -H | 148-151 | 2 Гидрохлорид | |
159 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -4-пиридил | -H | -H | 157-158 | 3 Гидрохлорид | |
160 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -C6H5 | -H | -H | 150-153 | 2 Гидрохлорид | |
161 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -F | 83-85 | 2 Гидрохлорид | |
162 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -F | -H | 150-153 | 2 Гидрохлорид | |
163 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -CF3 | -H | -H | 87-89 | Гидрохлорид | |
164 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -OCH3 | -H | 153-156 | 2 Гидрохлорид | |
165 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -Br | -H | -H | -H | 220-223 | Гидрохлорид | |
166 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -Cl | -H | -H | -H | 219-220 | Гидрохлорид | |
167 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -C2H5 | -H | -H | 112-115 | Фумарат | |
168 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -2-тиенил | -H | -H | -H | 98-103 | Гидрохлорид | |
169 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -3-тиенил | -H | -H | -H | 95-98 | Гидрохлорид | |
170 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -Cl | -H | 125-128 | 2 Гидрохлорид | |
171 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 111-115 | 2 Гидрохлорид | |
172 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -Br | -H | -H | 115-118 | 2 Гидрохлорид | |
173 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -F | 75-80 | 2 Гидрохлорид | |
174 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -F | -H | 125-128 | 2 Гидрохлорид |
Таблица 60
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | Т.пл.(єС) | Соль |
175 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -OCH3 | -H | 160-165 | 2 Гидрохлорид |
176 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 211-213 | Гидрохлорид |
177 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 126-130 | 2 Гидрохлорид |
178 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | 204-207 | 2 Гидрохлорид |
179 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -CF3 | -H | -H | 100-105 | 2 Гидрохлорид |
180 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | 190-195 | 2 Гидрохлорид |
181 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -CN | -H | 135-138 | 2 Гидрохлорид |
182 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -Cl | -H | -H | 163-165 | Фумарат |
183 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -Cl | -H | -H | 190-191 | 2 Гидрохлорид |
184 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -Cl | -H | -H | 95-97 | Фумарат |
185 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -Cl | -H | -H | 156-157 | Фумарат |
186 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -Br | -H | -H | 159-160 | Фумарат |
187 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 226-228 | 2 Гидрохлорид |
188 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | 135-138 | 2 Гидрохлорид |
189 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -Cl | -H | -H | 123-125 | 2 Гидрохлорид |
190 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -3-фурил | -H | -H | 157-160 | 2 Гидрохлорид |
191 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -2-тиенил | -H | -H | 152-155 | 2 Гидрохлорид |
192 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -F | -H | -H | 115-120 | 2 Гидрохлорид |
Таблица 61
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | Т.пл.(єС) | Соль |
193 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 143-145 | 2 Гидрохлорид | |
194 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 145-146 | 2 Гидрохлорид | |
195 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 113-116 | 2 Гидрохлорид | |
196 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 128-130 | 2 Гидрохлорид | |
197 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 116-120 | 2 Гидрохлорид | |
198 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 132-135 | 2 Гидрохлорид | |
199 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 142-145 | 3 Гидрохлорид | |
200 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 212-215 | 4 Гидрохлорид | |
201 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 208-211 | 4 Гидрохлорид | |
202 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 200-203 | 3 Гидрохлорид |
Таблица 62
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | Т.пл.(єС) | Соль |
203 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 160-162 | 4 Гидрохлорид | |
204 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 167-170 | 2 Гидрохлорид | |
205 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 200-203 | 3 Гидрохлорид | |
206 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 243-246 | 3 Гидрохлорид | |
207 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 145-147 | 4 Гидрохлорид | |
208 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -H | 143-145 | 3 Гидрохлорид | |
209 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 131-133 | 3 Гидрохлорид | |
210 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -H | 184-186 | 3 Гидрохлорид | |
211 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -H | 160-162 | 3 Гидрохлорид | |
212 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -H | 133-135 | 2 Гидрохлорид |
Таблица 63
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | Т.пл.(єС) | Соль |
213 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 128-131 | 2 Гидрохлорид | |
214 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 164-166 | 2 Гидрохлорид |
Таблица 64
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | Т.пл.(єС) | Соль |
215 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 181-183 | 4 Гидрохлорид |
Таблица 65
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР | Соль |
216 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,59-1,82 (1H, м), 2,11-2,35 (1H, м), 2,85-3,28 (3H, м), 3,50-3,71 (1H, м), 5,01-5,21 (1H, м), 6,25-6,46 (1H, м), 6,82-6,92 (1H, м), 7,33-7,50 (1H, м), 7,55-7,70 (2H, м), 7,74 (1H, дд, J=2,4 Гц и 6,7 Гц), 8,11-8,21 (1H, м), 9,20-9,75 (2H, м) | 2 Гидрохлорид |
217 | -H | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,60-1,79 (1H, м), 2,13-2,30 (1H, м), 2,50 (1H, с), 2,86-3,02 (1H, м), 3,05-3,20 (2H, м), 3,59-3,64 (1H, м), 5,29-5,45 (1H, м), 5,80-6,00 (1H, м), 6,68 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,41-7,51 (2H, м), 7,53-7,61 (2H, м), 9,49 (2H, ушир.с) | Гидрохлорид |
218 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,61-1,79 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,23-2,39 (1H, м), 2,85-3,20 (3H, м), 3,59-3,74 (1H, м), 5,05-5,22 (1H, м), 6,20-6,40 (1H, м), 7,32-7,41 (2H, м), 7,46-7,62 (4H, м), 7,94-7,99 (1H, м), 9,30-9,65 (2H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
219 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,60-1,80 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,24-2,48 (1H, м), 2,81-3,00 (1H, м), 3,02-3,19 (2H, м), 3,58-3,64 (1H, м), 6,30 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,32-7,42 (2H, м), 7,49-7,68 (4H, м), 7,93-8,01 (1H, м), 9,50 (2H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
220 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,52-1,76 (1H, м), 1,92-2,18 (1H, м), 2,32 (3H, с), 2,90-3,22 (3H, м), 3,50-3,72 (1H, м), 5,05-5,25 (1H, м), 5,72-5,90 (1H, м), 6,35-6,70 (3H, м), 7,11-7,75 (3H, м) | Фумарат |
221 | -H | -CF3 | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,65-1,83 (1H, м), 2,16-2,31 (1H, м), 3,00-3,31 (3H, м), 3,52-3,67 (1H, м), 5,03-5,16 (1H, м), 6,25 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,80-6,85 (1H, м), 7,52-7,59 (1H, м), 7,67-7,81 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=6,5 Гц), 8,19-8,22 (1H, м), 9,07 (1H, ушир.), 9,34 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
Таблица 66
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР | Соль |
222 | -H | -Cl | -F | -Cl | -H | -H | -H | -CF3 | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,7-1,8 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,2-3,3 (1H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 5,1-5,2 (1H, м), 6,24 (1H, с), 7,03 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,4-7,5 (1H, м), 7,63 (1H, дд, J=9,0 Гц, J=9,0 Гц), 7,7-7,8 (1H, м), 8,47 (1H, д, J=5,3 Гц), 9,21 (1H, ушир.с), 9,53 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
223 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,7 (1H, м), 2,1-2,2 (1H, м), 2,9-3,1 (1H, м), 3,1-3,2 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 3,85 (3H, с).5,1-5,2 (1H, м), 5,52 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,12 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,3-7,4 (2H, м), 7,5-7,7 (2H, м), 9,25 (1H, ушир.с), 9,45 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
224 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -Cl | H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 2,1-2,4 (2H, м), 2,23 (3H, с), 3,2-3,3 (1H, м), 3,4-3,6 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,7-4,9 (1H, м), 6,7-7,1 (4H, м), 7,57 (1H, д, J=7,1 Гц), 8,52 (1H, д, J=3,9 Гц), 9,53 (1H, ушир.с), 10,10 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
225 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,8-2,0 (1H, м), 2,35 (3H, с), 2,5-2,7 (1H, м), 3,1-3,4 (2H, м), 3,4-3,6 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 5,3-5,5 (1H, м), 6,47 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,05 (1H, с), 7,2-7,4 (3H, м), 7,78 (1H, дд, J=8,9 Гц, J=7,6 Гц), 8,25 (1H, д, J=4,7 Гц), 9,51 (1H, ушир.с), 10,39 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
226 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,8-2,0 (1H, м), 2,31 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,6-2,7 (1H, м), 3,1-3,3 (1H, м), 3,3-3,4 (1H, м), 3,4-3,6 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 5,3-5,5 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,1-7,4 (3H, м), 7,61 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,04 (1H, с), 9,51 (1H, ушир.с), 10,47 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
227 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,8-2,0 (1H, м), 2,36 (3H, с), 2,4-2,5 (1H, м), 2,92 (3H, с), 3,2-3,4 (2H, м), 3,4-3,6 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 6,0-6,1 (1H, м), 6,20 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,73 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,1-7,3 (3H, м), 7,5-7,7 (1H, м), 9,29 (1H, ушир.с), 10,98 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
Таблица 67
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР | Соль |
228 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,9-2,1 (1H, м), 2,26 (3H, с), 2,2-2,4 (1H, м), 3,2-3,5 (3H, м), 3,8-3,9 (1H, м), 3,90 (3H, с), 5,0-5,2 (1H, м), 5,58 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,08 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,9-7,1 (3H, м), 7,22 (1H, дд, J=8,0 Гц, J=8,1 Гц), 9,74 (1H, ушир.с), 10,18 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
229 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -H | H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,9-2,0 (1H, м), 2,31 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,6-2,7 (1H, м), 3,1-3,3 (1H, м), 3,3-3,4 (1H, м), 3,4-3,6 (1H, м), 4,1-4,3 (1H, м), 5,4-5,6 (1H, м), 6,18 (1H, с), 6,84 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,2-7,4 (3H, м), 8,11 (1H, д, J=6,3 Гц), 9,55 (1H, ушир.с), 10,64 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
230 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -CH3 | H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,96 (3H, с), 2,0-2,1 (1H, м), 2,27 (3H, с), 2,4-2,6 (1H, м), 3,4-3,7 (3H, м), 3,8-4,0 (1H, м), 5,3-5,5 (1H, м), 7,0-7,3 (3H, м), 7,3-7,5 (1H, м), 7,89 (1H, д, J=7,0 Гц), 8,50 (1H, д, J=5,1 Гц), 9,77 (1H, ушир.с), 10,39 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
231 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -Cl | -H | -Cl | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,65-1,81 (1H, м), 1,99-2,09 (1H, м), 2,81-3,11 (4H, м), 4,50-4,61 (1H, м), 6,80-6,87 (1H, м), 7,00 (1H, дд, J=2,8, 6,4 Гц), 7,05 (1H, т, д, J=8,7 Гц), 7,61 (1H, d=2,3 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,3 Гц) | |
232 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,63-1,77 (1H, м), 2,01-2,15 (1H, м), 2,78-2,96 (3H, м), 3,28-3,35 (1H, м), 5,02-5,16 (1H, м), 6,03 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,02-7,10 (1H, м), 7,24-7,32 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=2,3, 9,0 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,3 Гц) | |
233 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CN | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,82-1,95 (1H, м), 2,19-2,25 (1H, м), 3,11-3,29 (3H, м), 3,62-3,70 (1H, м), 5,01-5,11 (1H, м), 6,27 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,06 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,10-7,15 (1H, м), 7,23-7,31 (2H, м), 7,39 (1H, дд, J=7,3, 8,8 Гц) |
Таблица 68
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР | Соль |
234 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,68-1,82 (1H, м), 2,11-2,24 (1H, м), 3,01-3,14 (2H, м), 3,15-3,29 (1H, м), 3,48-3,65 (1H, м), 4,98-5,10 (1H, м), 6,21 (1H, с), 6,88 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,35-7,40 (1H, м), 7,76 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,21 (1H, д, J=5,4 Гц), 9,19 (1H, ушир.с), 9,55 (1H, ушир.с). | 2 Гидрохлорид |
235 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -Cl | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,74 (1H, ушир.с), 2,30 (1H, ушир.с), 3,34 (1H, ушир.с), 3,55 (2H, ушир.с), 3,73 (1H, ушир.с), 4,79 (1H, ушир.с), 6,90-7,13 (4H, м), 7,60 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,58 (1H, с), 9,48 (1H, ушир.с), 10,38 (1H, ушир.с). | Гидрохлорид |
236 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -3-пиридил | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,65-1,90 (1H, м), 2,13-2,31 (1H, м), 2,99-3,28 (3H, м), 3,58-3,72 (1H, м), 5,13-5,28 (1H, м), 6,26 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,45 (1H, ддд, J=2,6, 4,3, 8,6 Гц), 7,65 (1H, т, J=9,0 Гц), 7,76 (1H, дд, J=2,5, 6,7 Гц), 8,02 (1H, дд, J=2,5, 9,0 Гц), 8,11 (1H, дд, J=5,7, 8,1 Гц), 8,78-8,87 (3H, м), 9,25 (1H, с), 9,60 (1H, ушир.с), 9,85 (1H, ушир.с). | 2 Гидрохлорид |
Таблица 69
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | Т.пл.(єС) | Соль |
237 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 194,0-195,0 | 2 Метансульфонат |
238 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -C6H5 | -H | -H | 158-161 | 2 Гидрохлорид |
239 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 75-80 | 2 Гидрохлорид |
240 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 121-123 | Фумарат |
241 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 150-155 | 2 Гидрохлорид |
242 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 108-110 | Гидрохлорид |
243 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 232-234 | 2 Гидрохлорид |
244 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -Cl | -H | -H | 136-137 | Фумарат |
245 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -4-пиридил | -H | 200-205 | 3 Гидрохлорид |
Таблица 70
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | Т.пл.(єС) | Соль |
246 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 252-257 | 4 Гидрохлорид | |
247 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -H | 223-225 | 3 Гидрохлорид | |
248 | -H | -H | -F | -Cl | -H | -H | -H | -H | 155-157 | 2 Гидрохлорид |
Таблица 71
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР | Соль |
249 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,50-1,70 (1H, м), 2,10-2,31 (1H, м), 2,75-2,90 (1H, м), 3,00-3,22 (2H, м), 3,51-3,68 (1H, м), 4,60-4,80 (1H, м), 6,47 (2H, с), 7,01-7,10 (2H, м), 7,13-7,30 (3H, м), 7,32-7,45 (2H, м), 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,13 (1H, дд, J=1,4 Гц и 4,5 Гц) | Фумарат |
250 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,51-1,74 (1H, м), 2,13-2,35 (1H, м), 2,80-2,99 (1H, м), 3,01-3,20 (2H, м), 3,52-3,72 (1H, м), 4,75-4,94 (1H, м), 7,39-7,48 (1H, м), 7,59-7,69 (2H, м), 7,71-7,81 (2H, м), 8,19-8,29 (2H, м) | 2 Гидрохлорид |
251 | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,62-1,81 (1H, м), 2,20-2,37 (1H, м), 2,88-3,24 (3H, м), 3,56-3,72 (1H, м), 5,10-5,27 (1H, м), 6,27 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,82-6,92 (1H, м), 7,37 (2H, д, J=7,1 Гц), 7,49-7,72 (4H, м с д до δ 7,58, J=7,6 Гц), 8,15 (1H, дд, J=1,2 Гц и 5,6 Гц), 9,30-9,80 (2H, м) | 2 Гидрохлорид |
252 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,50-1,71 (1H, м), 2,05-2,28 (1H, м), 2,75-2,92 (1H, м), 3,00-3,24 (2H, м), 3,45-3,62 (1H, м), 4,52-4,78 (1H, м), 6,86-6,98 (2H, м), 7,01-7,11 (1H, м), 7,15 (1H, дд, J=3,4 Гц и 7,2 Гц), 7,28-7,39 (2H, м), 7,48-7,62 (1H, м), 7,84-7,93 (1H, м), 9,20-9,80 (2H, м) | Гидрохлорид |
253 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,0-2,2 (1H, м), 2,27 (3H, с), 2,36 (6H, с), 2,8-3,0 (1H, м), 3,0-3,3 (2H, м), 3,6-3,7 (1H, м), 4,7-4,9 (1H, м), 7,2-7,4 (3H, м), 7,55 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,14 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,83 (2H, ушир.с) | 2.Метансульфонат |
254 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,1-2,2 (1H, м), 2,7-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,6 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,6-4,7 (1H, м), 6,46 (2H, с), 6,5-6,7 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,21 (1H, дд, J=9,1 Гц, J=9,1 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,03 (1H, с) | Фумарат |
Таблица 72
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР | Соль |
255 | -H | -F | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,2-2,3 (1H, м), 2,9-3,0 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,8-4,9 (1H, м), 7,23 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,5-7,8 (4H, м), 8,21 (1H, с), 8,36 (1H, д, J=5,1 Гц), 9,49 (1H, ушир.с), 9,55 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
256 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,2-2,3 (1H, м), 2,9-3,0 (1H, м), 3,1-3,2 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,8-4,9 (1H, м), 7,26 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,6-7,8 (4H, м), 8,32 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=4,6 Гц), 9,38 (1H, ушир.с), 9,50 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
257 | -H | -CF3 | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,52-1,72 (1H, м), 2,19-2,35 (1H, м), 2,84-3,01 (1H, м), 3,05-3,21 (2H, м), 3,59-3,73 (1H, м), 4,81-4,94 (1H, м), 7,61 (1H, дд, J=2,0 Гц, 8,5 Гц), 7,71-7,76 (3H, м), 7,82 (1H, д, J=7,0 Гц), 8,26-8,29 (2H, м), 9,40 (1H, ушир.),9,50 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
258 | -H | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,2-2,3 (1H, м), 2,8-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,8-5,0 (1H, м), 7,29 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,47 (1H, с), 7,5-7,7 (3H, м), 7,76 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,21 (1H, с), 8,29 (1H, д, J=5,3 Гц), 9,5-9,8 (2H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
259 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -Br | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,7-4,9 (1H, м), 7,2-7,4 (1H, м), 7,50 (1H, с), 7,56 (1H, дд, J=9,0 Гц, J=9,0 Гц), 7,6-7,7 (1H, м), 7,97 (1H, с), 8,23 (1H, с), 9,41 (1H, ушир.с), 9,51 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
Таблица 73
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР | Соль |
260 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -COC6H5 | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,2-2,4 (1H, м), 2,9-3,0 (1H, м), 3,1-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,8-5,0 (1H, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,5-7,9 (8H, м), 8,37 (1H, с), 8,39 (1H, с), 9,4-9,7 (2H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
261 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -C6H5 | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,2-2,4 (1H, м), 2,9-3,0 (1H, м), 3,1-3,2 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 7,4-7,5 (1H, м), 7,5-7,6 (3H, м), 7,62 (1H, дд, J=8,9 Гц, J=8,9 Гц), 7,7-7,8 (1H, м), 7,79 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,87 (1H, с), 8,00 (1H, с), 8,57 (1H, с), 9,46 (1H, ушир.с), 9,58 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
262 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -SCH3 | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,55 (3H, с), 2,8-3,0 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,7-4,9 (1H, м), 7,2-7,3 (1H, м), 7,33 (1H, с), 7,5-7,6 (2H, м), 7,81 (1H, с), 8,10 (1H, с), 9,22 (1H, ушир.с), 9,36 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
263 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -SC6H5 | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,8-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,7-4,9 (1H, м), 6,77 (1H, с), 7,2-7,3 (1H, м), 7,40 (5H, с), 7,4-7,6 (2H, м), 8,01 (1H, с), 8,08 (1H, с), 9,38 (1H, ушир.с), 9,46 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
264 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,8-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,7-4,9 (1H, м), 7,2-7,4 (1H, м), 7,44 (1H, с), 7,54 (1H, дд, J=9,0 Гц, J=9,0 Гц), 7,6-7,7 (1H, м), 7,75 (1H, с), 9,36 (2H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
Таблица 74
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР | Соль |
265 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -C2H5 | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,16 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,5-1,7 (1H, м), 2,2-2,3 (1H, м), 2,69 (2H, кв., J=7,0 Гц), 2,8-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,8-5,0 (1H, м), 7,2-7,3 (1H, м), 7,59 (1H, с), 7,6-7,7 (2H, м), 7,95 (1H, с), 8,19 (1H, с), 9,42 (1H, ушир.с), 9,55 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
266 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -Cl | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,8-2,9 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,7-4,9 (1H, м), 7,2-7,3 (1H, м), 7,33 (1H, с), 7,55 (1H, дд, J=9,0 Гц, J=9,0 Гц), 7,6-7,7 (1H, м), 7,92 (1H, с), 8,13 (1H, с), 9,44 (1H, ушир.с), 9,53 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
267 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -CN | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-1,7 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,44 (6H, с), 2,8-3,0 (1H, м), 3,1-3,2 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,7-4,9 (1H, м), 7,2-7,3 (1H, м), 7,5-7,7 (2H, м), 7,67 (1H, с), 8,17 (1H, с), 8,45 (1H, с), 8,79 (1H, ушир.с), 8,84 (1H, ушир.с) | 2.Метансульфонат |
268 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,60-1,78 (1H, м), 2,18-2,32 (1H, м), 2,83-2,99 (1H, м), 3,05-3,19 (2H, м), 3,55-3,70 (1H, м), 4,75-4,87 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=3,0, 8,9 Гц), 7,32-7,43 (1H, м), 7,64 (1H, т, J=9,0 Гц), 7,74 (1H, дд, J=2,5, 6,7 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,9 Гц), 9,25 (1H, ушир.с), 9,38 (1H, ушир.с). | 2 Гидрохлорид |
269 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,67-1,81 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,83-2,89 (1H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,27-3,34 (1H, м), 4,35-4,52 (1H, м), 6,86 (1H, дд, J=3,0, 5,4 Гц), 7,05-7,10 (1H, м), 7,23-7,28 (1H, м), 7,30 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,00 (1H, д, J=3,0 Гц), |
Таблица 75
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР | Соль |
270 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,70-1,82 (1H, м), 2,11-2,25 (1H, м), 2,83-2,90 (1H, м), 2,94-3,00 (2H, м), 3,26-3,33 (1H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 6,90 (1H, дд, J=3,0, 8,8 Гц), 7,04 (1H, дд, J=2,4, 8,5 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,8 Гц), | |
271 | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,2-2,3 (1H, м), 2,36 (6H, с), 2,9-3,0 (1H, м), 3,1-3,3 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,8-4,9 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,4-7,5 (1H, м), 7,7-7,9 (3H, м), 8,30 (1H, с), 8,36 (1H, д, J=6,1 Гц), 8,76 (1H, ушир.с), 8,84 (1H, ушир.с) | 2.Метансульфонат |
Таблица 76
|
||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР |
272 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,67-1,81 (1H, м), 2,08-2,19 (1H, м), 2,87-3,00 (3H, м), 3,24-3,31 (1H, м), 4,40-4,48 (1H, м), 6,95-7,05 (1H, м), 7,16-7,24 (3H, м), 7,61 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,43 (1H, д, J=1,5 Гц), |
Таблица 77
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | Т.пл.(єС) | Соль |
273 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 229-231 | 2 Гидрохлорид |
Таблица 78
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | ЯМР | Соль |
274 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,52-1,71 (1H, м), 2,21-2,39 (1H, м), 2,40-2,99 (1H, м), 3,00-3,25 (2H, м), 3,61-3,78 (1H, м), 4,98-5,12 (1H, м), 6,55-7,10 (2H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 7,53-7,71 (3H, м), 8,22-8,38 (2H, м), 9,80 (2H, ушир.с), 14,45 (1H, ушир.с) | Гидрохлорид |
275 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,56-1,76 (1H, м), 2,20-2,38 (1H, м), 2,89-3,02 (1H, м), 3,03-3,20 (2H, м), 3,60-3,75 (1H, м), 4,94-5,11 (1H, м), 6,70-7,15 (2H, м), 7,41-7,53 (1H, м), 7,66-7,76 (1H, м), 7,85 (1H, дд, J=2,5 Гц и 6,9 Гц), 8,33 (2H, д, J=7,0 Гц), 9,44-9,80 (2H, м) | 2 Гидрохлорид |
276 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,2-2,4 (1H, м), 2,50 (3H, с), 2,8-3,0 (1H, м), 3,1-3,2 (2H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,9-5,1 (1H, м), 6,4-7,0 (2H, м), 7,4-7,5 (1H, м), 7,69 (1H, дд, J=9,0 Гц, J=9,0 Гц), 7,8-7,9 (1H, м), 8,20 (1H, д, J=5,5 Гц), 9,54 (1H, ушир.с), 9,70 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид |
Таблица 79
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | Т.пл.(єС) | Соль |
277 | -H | -H | -H | -H | -H | 124,7-126,7 | Фумарат | |
278 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 135,0-136,0 | Фумарат | |
279 | -H | -F | -H | -H | -H | 139,0-141,0 | Фумарат |
Таблица 80
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
280 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0,99-1,50 (2H, м), 1,51-2,20 (4H, м), 2,80-3,65 (7H, м), 3,60-3,99 (2H, м), 4,10-4,81 (1H, м), 7,01-7,99 (4H, м), 9,15-9,90 (2H, м) | Гидрохлорид |
Таблица 81
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
281 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,68-1,83 (1H, м), 2,05-2,22 (1H, м), 2,75-3,20 (3H, м), 3,41-3,59 (1H, м), 4,51-4,72 (1H, м), 5,80-5,90 (1H, м), 6,57-6,65 (1H, м), 6,69-6,79 (2H, м), 6,80-6,88 (1H, м), 7,09-7,19 (1H, м), 9,10-9,50 (2H, м), 11,05 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид | |
282 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,1-2,2 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,1-3,3 (2H, м), 3,4-3,6 (1H, м), 4,6-4,7 (1H, м), 6,56 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,7-6,8 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,25 (1H, дд, J=9,2 Гц, J=9,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,58 (1H, с), 8,90 (2H, ушир.с) | 2 Гидробромид |
283 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,1-2,2 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,4-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 5,04 (1H, д, J=14,5 Гц), 5,12 (1H, д, J=14,5 Гц), 6,48 (2H, с), 6,49 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,6-6,7 (1H, м), 6,8-6,9 (1H, м), 7,1-7,5 (7H, м), 7,94 (1H, с) | Фумарат | |
284 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,6-1,8 (1H, м), 2,1-2,2 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,4-3,6 (1H, м), 4,5-4,7 (1H, м), 6,46 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,6-6,7 (1H, м), 6,8-6,9 (1H, м), 7,22 (1H, дд, J=9,1 Гц, J=9,1 Гц), 7,30 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,87 (1H, с), 9,42 (1H, ушир.с), 9,49 (1H, ушир.с) | 2 Гидрохлорид | |
285 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,65-2,0 (2H, м), 2,05-2,25 (1H, м), 2,7-3,05 (3H, м), 3,1-3,3 (1H, м), 4,4-4,55 (1H, м), 6,4-6,55 (1H, м), 6,65-6,75 (1H, м), 6,86 (1H, дд, J=9, 9 Гц), 7,0-7,1 (2H, м), 7,1-7,45 (4H, м), 8,51 (1H, ушир.) |
Таблица 82
|
||||||
№ пр. | R1 | R6 | ЯМР | Соль | ||
286 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,56-1,76 (1H, м), 2,01-2,17 (2H, м), 2,21-2,35 (1H, м), 2,76-3,01 (5H, м), 3,05-3,25 (2H, м), 3,59-3,74 (1H, м), 4,79-4,91 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=1,5 Гц, 7,5 Гц), 7,20 (1H, с), 7,42-7,53 (2H, м), 7,70-7,76 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,19 (1H, д, J=5,0 Гц), 9,46 (1H, ушир.), 9,52 (1H, ушир.), | 2 Гидрохлорид | ||||
287 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,62-1,81 (1H, м), 1,99-2,15 (2H, м), 2,20-2,37 (1H, м), 2,84-3,21 (7H, м), 3,57-3,73 (1H, м), 5,10-5,26 (1H, м), 6,38 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,90 (1H, дд, J=6,5 Гц, 6,5 Гц), 7,11 (1H, дд, J=1,5 Гц, 8,0 Гц), 7,24 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=8,0 Гц),7,68 (1H, дд, J=7,5 Гц, 7,5 Гц), 8,12 (1H, дд, J=1,5 Гц, 5,5 Гц), 9,42 (1H, ушир.), 9,51 (1H, ушир.), | 2 Гидрохлорид | ||||
288 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,64-1,85 (1H, м), 1,99-2,25 (3H, м), 2,85-3,28 (7H, м), 3,47-3,63 (1H, м), 5,02-5,15 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=2,0 Гц, 8,0 Гц), 7,22 (1H, с), 7,38-7,43 (2H, м), 7,88 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,19-8,21 (1H, м), 9,26 (1H, ушир.),9,54 (1H, ушир.), | 2 Гидрохлорид | ||||
289 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,66-1,71 (1H, м), 2,15-2,25 (1H, м), 2,82-2,91 (1H, м), 3,01-3,14 (2H, м), 3,54-3,62 (1H, м), 4,70-4,85 (1H, м), 6,47 (2H, с), 7,09 (1H, дд, J=1,9 Гц и 8,5 Гц), 7,12-7,16 (1H, м), 7,20-7,26 (1H, м), 7,45 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,77 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,85-7,88 (1H, м), 7,91 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,04-8,09 (2H, м) | Фумарат | ||||
290 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,8 (1H, м), 2,1-2,35 (1H, м), 2,75-4,5 (7H, м), 4,65-4,9 (1H, м), 6,46 (2H, с), 7,09 (1H, дд, J=2,5, 9 Гц), 7,2-7,35 (2H, м), 7,35-7,55 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2 Гц), 7,75-7,95 (3H, м), 8,1-8,25 (2H, м). | Фумарат | ||||
291 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,45-1,7 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,6-4,3 (7H, м), 4,75-4,95 (1H, м), 6,48 (2H, с), 6,85-6,95 (1H, м), 7,1-7,25 (2H, м), 7,25-7,4 (1H, м), 7,51 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 7,78 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,85-8,0 (2H, м), 8,10 (1H, д, J=8 Гц), | Фумарат | ||||
292 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,4-1,7 (1H, м), 2,0-2,3 (1H, м), 2,6-4,65 (7H, м), 4,85-5,0 (1H, м), 6,49 (2H, с), 6,8-6,9 (1H, м), 7,12 (1H, дд, J=4,5, 8,5), 7,45-7,7 (4H, м), 7,77 (1H, д, J=8 Гц), 7,84 (1H, д, J=3 Гц), 7,91 (1H, дд, J=1, 4,5 Гц), 7,99-8,1 (2H, м). | Фумарат |
Таблица 83
|
||||
№ пр. | R1 | R6 | ЯМР | Соль |
293 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,75 (1H, м), 2,15-2,3 (1H, м), 2,55-4,55 (7H, м), 4,75-4,9 (1H, м), 6,48 (2H, с), 6,95-7,05 (1H, м), 7,1-7,25 (1H, м), 7,38 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,45-7,6 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,85-8,05 (3H, м). | Фумарат | ||
294 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,59-1,69 (1H, м), 2,21-2,49 (1H, м), 2,82-3,24 (3H, м), 3,61-3,75 (1H, м), 4,84-5,02 (1H, м), 7,90 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,92 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,19 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,24 (1H, д, J=8,5 Гц) | 2 Гидрохлорид | ||
295 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,7-1,9 (2H, м), 2,16 (1H, дт, J=7,5, 7,5 Гц), 2,85-3,0 (3H, м), 3,21 (1H, дд, J=6,5, 11,5 Гц), 4,45 (1H, тт, J=6,5, 6,5 Гц), 6,77 (1H, дд, J=1, 2 Гц), 6,8-6,9 (1H, м), 7,0-7,1 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=2 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,68 (1H, д, J=2 Гц), 7,99 (1H, дд, J=1,5, 4,5 Гц), 8,04 (1H, д, J=3 Гц), | |||
296 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 1,75-1,95 (1H, м), 2,05-2,4 (2H, м), 2,88 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,98 (1H, дд, J=5,5, 11,5 Гц), 3,17 (1H, дд, J=6,5, 12 Гц), 3,83 (3H, с), 4,35-4,5 (1H, м), 6,48 (1H, дд, J=0,5, 3 Гц), 6,75-6,85 (1H, м), 6,9-7,05 (2H, м), 7,11 (1H, д, J=3 Гц), 7,3-7,45 (2H, м), 7,92 (1H, дд, J=1,5, 4,5 Гц), 8,03 (1H, д, J=3 Гц), | |||
297 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,3-1,65 (1H, м), 2,0-2,25 (1H, м), 2,6-5,65 (8H, м), 6,46 (2H, с), 6,54 (2H, д, J=8 Гц), 6,71 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 7,12 (2H, дд, J=7,5, 8,5 Гц), 7,52 (1H, дд, J=4, 8,5 Гц), 7,59 (1H, дд, J=1, 7,5 Гц), 7,87 (1H, дд, J=7,5, 8,5 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,15-8,25 (1H, м), 8,93 (1H, дд, J=1,5, 4 Гц), | Фумарат | ||
298 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,75 (1H, м), 2,15-2,35 (1H, м), 2,6-5,75 (8H, м), 6,50 (2H, с), 6,95-7,05 (1H, м), 7,1-7,2 (1H, м), 7,3-7,5 (3H, м), 7,9-8,0 (3H, м), 8,0-8,1 (1H, м). | Фумарат | ||
299 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,65-1,85 (1H, м), 2,15-2,35 (1H, м), 2,85-3,05 (1H, м), 3,05-3,3 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,7-4,9 (1H, м), 6,9-7,05 (2H, м), 7,38 (2H, д, J=5,5 Гц), 7,55 (2H, д, J=1,5 Гц), 7,76 (2H, д, J=5,5 Гц), 7,91 (2H, д, J=8,5 Гц), 9,28 (1H, ушир.), 9,50 (1H, ушир.), | Гидрохлорид | ||
300 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,65-1,85 (1H, м), 2,15-2,35 (1H, м), 2,8-3,05 (1H, м), 3,05-3,25 (2H, м), 3,35-3,8 (1H, м), 4,75-4,9 (1H, м), 6,9-7,0 (2H, м), 7,39 (2H, д, J=5,5 Гц), 7,64 (2H, д, J=5,5 Гц), 7,70 (2H, с), 7,79 (2H, д, J=8,5 Гц), 9,24 (1H, ушир.), 9,43 (1H, ушир.), | Гидрохлорид |
Таблица 84
|
|||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | Т.пл.(єС) | Соль | |
301 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -цикло-C6H11 | 194,9-196,1 | (разл.) | Гидрохлорид |
302 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CH2-цикло-C6H11 | 158,5-161,0 | Гидрохлорид |
Таблица 85
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
303 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -цикло-C6H11 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0,80-1,09 (3H, м), 1,15-1,38 (2H, м), 1,42-1,58 (2H, м), 1,60-1,87 (5H, м), 1,88-2,05 (1H, м), 2,81-3,12 (3H, м), 3,12-3,29 (1H, м), 4,09-4,25 (1H, м), 7,00-7,10 (1H, м), 7,20 (1H, дд, J=2,6 Гц и 6,7 Гц), 7,24-7,34 (1H, м) | Фумарат |
304 | -H | -H | -F | -H | -H | -цикло-C6H11 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 0,59-1,55 (8H, м), 1,58-2,43 (5H, м), 2,81-4,11 (4H, м), 4,40-5,22 (1H, м), 7,00-8,20 (4H, м), 9,25-10,45 (2H, м) | Гидрохлорид |
305 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -(CH2)3SCH3 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,52-1,70 (2H, м), 1,80-2,18 (5H, м с с до δ 2,07), 2,40-2,51 (2H, м), 2,84-3,49 (6H, м), 4,29-4,49 (1H, м), 6,85-6,95 (1H, м), 7,05-7,35 (2H, м), 9,30-9,79 (2H, м) | Гидрохлорид |
306 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -цикло-C5H9 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,15-1,88 (9H, м), 1,95-2,18 (1H, м), 2,71-3,49 (4H, м), 3,60-3,85 (1H, м), 4,35-4,55 (1H, м), 7,05-7,55 (3H, м), 9,01-9,45 (2H, м) | Гидрохлорид |
307 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -(CH2)3NHCH3 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,5-3,5 (14H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 4,1-4,6 (2H, м), 5-5,75 (1H, ушир.с), 6,8-7,1 (1H, м), 7,1-7,3 (2H, м), 8,7-9,7 (2H, м) | 3 Гидрохлорид |
308 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -(CH2)3N(CH3)2 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,7-2,3 (3H, м), 2,70 (3H, с), 2,72 (3H, с), 2,9-3,4 (8H, м), 4,38 (1H, м), 6,8-7,0 (1H, м), 7,1-7,2 (1H, м), 7,28 (1H, т, J=9,1 Гц), 9,2-9,4 (1H, ушир.с), 9,6-9,8 (1H, ушир.с), 10,3-10,6 (1H, ушир.с) | 3 Гидрохлорид |
Таблица 86
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
309 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -(CH2)2OC6H5 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,85-2,1 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,95-3,25 (2H, м), 3,25-3,55 (2H, м), 3,67 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,85-4,1 (3H, м), 4,4-4,6 (2H, м), 6,8-7,0 (4H, м), 7,1-7,2 (1H, м), 7,2-7,35 (3H, м), 9,43 (1H, ушир.), 9,60 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
310 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,8-1,95 (3H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,6-3,95 (11H, м), 4,07 (2H, т, J=6 Гц), 4,35-4,45 (1H, м), 6,57 (4H, с), 6,9-6,95 (1H, м), 7,12 (1H, дд, J=3, 6,5 Гц), 7,26 (1H, дд, J=9, 9 Гц), 7,32 (1H, дд, J=4,5, 8,5 Гц), 7,38 (1H, дд, J=1,5, 8,5 Гц), 8,17 (1H, дд, J=3,5, 3,5 Гц), 8,31 (1H, д, J=3 Гц) | 2 Фумарат | |
311 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,45-1,55 (2H, м), 1,65-1,8 (2H, м), 1,8-1,95 (1H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,6-4,05 (11H, м), 4,25 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,3-4,4 (1H, м), 6,55 (4H, с), 6,77 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,8-6,9 (1H, м), 6,9-7,0 (1H, м), 7,03 (1H, дд, J=3, 6,5 Гц), 7,22 (1H, дд, J=9, 9 Гц), 7,65-7,7 (1H, м), 8,1-8,15 (1H, м) | 2 Фумарат |
Таблица 87
|
||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | MS (M+1) |
312 | -H | -H | -OC2H5 | -H | -H | 283 |
313 | -CH3 | -H | -H | -H | -H | 253 |
314 | -H | -H | -CF3 | -H | -H | 307 |
315 | -H | -H | -CN | -H | -H | 264 |
316 | -H | -NO2 | -H | -H | -H | 284 |
317 | -H | -H | -NO2 | -H | -H | 284 |
318 | -H | -H | -N(CH3)2 | -H | -H | 282 |
319 | -H | -CH3 | -H | -H | -H | 253 |
320 | -OCH3 | -H | -H | -H | -H | 269 |
321 | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | 269 |
322 | -H | -OC2H5 | -H | -H | -H | 283 |
323 | -H | -OCF3 | -H | -H | -H | 323 |
324 | -H | -SCH3 | -H | -H | -H | 285 |
325 | -H | -N(CH3)2 | -H | -H | -H | 282 |
326 | -CN | -H | -H | -H | -H | 264 |
327 | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | 285 |
328 | -H | -CF3 | -H | -H | -H | 307 |
329 | -CH3 | -H | -F | -H | -H | 271 |
330 | -H | -CF3 | -Cl | -H | -H | 341 |
331 | -H | -H | -CH3 | -H | -H | 253 |
332 | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | 307 |
333 | -H | -H | -COC6H5 | -H | -H | 343 |
334 | -H | -H | -CH(CH3)2 | -H | -H | 281 |
335 | -H | -H | -OC6H5 | -H | -H | 331 |
336 | -H | -H | -OC6H13 | -H | -H | 339 |
337 | -H | -H | -C2H5 | -H | -H | 267 |
338 | -H | -H | -OCH2C6H5 | -H | -H | 345 |
339 | -H | -CF3 | -F | -H | -H | 325 |
340 | -H | -CF3 | -H | -CF3 | -H | 375 |
341 | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | 269 |
342 | -CH3 | -CH3 | -H | -H | -H | 267 |
343 | -C2H5 | -H | -H | -H | -H | 267 |
344 | -H | -F | -H | -H | -OCH3 | 287 |
345 | -H | -H | -COCH3 | -H | -H | 281 |
346 | -H | -COCH3 | -H | -H | -H | 281 |
347 | -CH3 | -H | -Cl | -H | -H | 287 |
348 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 307 |
Таблица 88
|
||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | MS (M+1) |
349 | -H | -F | -F | -H | -H | 275 |
350 | -H | -F | -H | -F | -H | 275 |
351 | -H | -H | -CF3 | -F | -H | 325 |
352 | -H | -CF3 | -H | -F | -H | 325 |
353 | -H | -CF3 | -CH3 | -H | -H | 321 |
354 | -H | -SCF3 | -H | -H | -H | 339 |
355 | -H | -CF3 | -OCH3 | -H | -H | 337 |
356 | -H | -CH3 | -N(CH3)2 | -CH3 | -H | 310 |
357 | -H | -CH(CH3)2 | -H | -H | -H | 281 |
358 | -H | -H | -SC2H5 | -H | -H | 299 |
359 | -H | -H | -N(C2H5)2 | -H | -H | 310 |
360 | -H | -OCH(CH3)2 | -H | -H | -H | 297 |
361 | -H | -F | -H | -Cl | -H | 291 |
362 | -H | -CH3 | -H | -CH3 | -H | |
363 | -H | -F | -CH3 | -H | -H | 271 |
364 | -H | -F | -Cl | -H | -H | 291 |
365 | -H | -C6H5 | -H | -H | -H | 315 |
366 | -H | -F | -H | -H | -H | 257 |
367 | -H | -Cl | -CH3 | -H | -H | 287 |
368 | -H | -F | -F | -F | -H | 293 |
369 | -H | -F | -H | -H | -CH3 | 271 |
370 | -F | -H | -H | -CH3 | -H | 271 |
371 | -H | -F | -OCH3 | -H | -H | 287 |
372 | -H | -CH3 | -Cl | -H | -H | 287 |
373 | -H | -H | -C3H7 | -H | -H | 281 |
374 | -OCH3 | -H | -H | -CH3 | -H | 283 |
375 | -CH3 | -Cl | -H | -H | -H | 287 |
376 | -H | -H | -CH2C6H5 | -H | -H | 329 |
377 | -H | -Cl | -H | -H | -OCH3 | 303 |
378 | -CH3 | -F | -CH3 | -H | -H | 285 |
379 | -H | -CH2CH2CN | -H | -H | -H | 292 |
380 | -H | -H | -CH2CH2CN | -H | -H | 292 |
381 | -H | -Cl | -H | -H | -CH3 | 287 |
382 | -H | -OCHF2 | -H | -H | -H | 305 |
383 | -H | -C2H5 | -H | -H | -H | 267 |
384 | -H | -F | -OCH3 | -F | -H | 305 |
385 | -CH3 | -H | -CH3 | -H | -H | 267 |
Таблица 89
|
||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | MS (M+1) |
386 | -H | -F | -F | -OCH3 | -H | 305 |
387 | -H | -Cl | -H | -H | -H | 273 |
388 | -CH3 | -H | -H | -CH3 | -H | 267 |
389 | -H | -CH3 | -CH3 | -H | -H | 267 |
390 | -H | -OCH3 | -OCH3 | -OCH3 | -H | 329 |
391 | -H | -CN | -F | -H | -H | 282 |
392 | -CH(CH3)2 | -H | -H | -CH3 | -H | 295 |
393 | -H | -H | -COC2H5 | -H | -H | 295 |
394 | -H | -H | -CF3 | -H | -F | 325 |
395 | -F | -H | -CF3 | -F | -H | 343 |
396 | -H | -CO2C2H5 | -Cl | -H | -H | 345 |
397 | -CH2C6H5 | -H | -H | -H | -H | 329 |
398 | -H | -CH3 | -OCH3 | -H | -H | 283 |
399 | -H | -H | -C6H5 | -H | -H | 315 |
400 | -H | -Cl | -CN | -H | -H | 298 |
401 | -H | -CH3 | -F | -CH3 | -H | 285 |
402 | -H | -H | -OCF2CHF2 | -H | -H | 355 |
403 | -H | -H | -OH | -H | -H | 255 |
Таблица 90
|
||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | MS (M+1) |
404 | -H | -H | -H | -H | 322 | |
405 | -H | -H | -H | -H | 336 | |
406 | -H | -H | -H | -H | 306 | |
407 | -H | -H | -H | -H | 305 | |
408 | -H | -H | -H | -H | 352 | |
409 | -H | -H | -H | -H | 306 | |
410 | -H | -H | -H | -H | 307 | |
411 | -H | -H | -H | 349 |
Таблица 91
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | MS (M+1) |
412 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -OC2H5 | -H | -H | 335 |
413 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | -H | 305 |
414 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -CF3 | -H | -H | 359 |
415 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 316 |
416 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -N(CH3)2 | -H | -H | 334 |
417 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | 305 |
418 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -CO2C2H5 | -H | -H | -H | 363 |
419 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | -H | 321 |
420 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | 321 |
421 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -OC2H5 | -H | -H | -H | 335 |
422 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -OCF3 | -H | -H | -H | 375 |
423 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | -H | 337 |
424 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -OC2H5 | -H | -H | 315 |
425 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | -H | 285 |
426 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -CF3 | -H | -H | 339 |
427 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 296 |
428 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -NO2 | -H | -H | -H | 316 |
429 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -NO2 | -H | -H | 316 |
430 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -N(CH3)2 | -H | -H | 314 |
431 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | 285 |
432 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | -H | 301 |
433 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | 301 |
434 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -OC2H5 | -H | -H | -H | 315 |
435 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -OCF3 | -H | -H | -H | 355 |
436 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | -H | 317 |
437 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -OC2H5 | -H | -H | 301 |
438 | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 271 |
439 | -H | -H | -CF3 | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 325 |
440 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -CN | -H | -H | 282 |
441 | -H | -NO2 | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 302 |
442 | -H | -H | -NO2 | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 302 |
443 | -H | -H | -N(CH3)2 | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 300 |
444 | -H | -CH3 | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 271 |
445 | -OCH3 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 287 |
446 | -H | -OCH3 | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 287 |
Таблица 92
|
|||||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | MS (M+1) |
447 | -H | -OC2H5 | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 301 |
448 | -H | -OCF3 | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 341 |
449 | -H | -SCH3 | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 303 |
450 | -H | -N(CH3)2 | -H | -H | -H | -H | -Cl | -F | -H | -H | 334 |
451 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CN | -H | -H | -H | -H | 316 |
452 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | 337 |
453 | -H | -N(CH3)2 | -H | -H | -H | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 314 |
454 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | 317 |
455 | -H | -N(CH3)2 | -H | -H | -H | -H | -H | -F | -H | -H | 300 |
456 | -H | -H | -F | -H | -H | -H | -H | -SCH3 | -H | -H | 303 |
Таблица 93
Таблица 94
Таблица 95
Таблица 96
Таблица 97
Таблица 98
Таблица 99
Таблица 100
Таблица 101
Таблица 102
Таблица 103
Таблица 104
Таблица 105
Таблица 106
Таблица 107
Таблица 108
Таблица 109
Таблица 110
Таблица 111
Таблица 112
Таблица 113
Таблица 114
Таблица 115
Таблица 116
Таблица 117
Таблица 118
Таблица 119
Таблица 120
Таблица 121
Таблица 122
Таблица 123 |
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
893 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,75 (1H, м), 2,2-2,35 (1H, м), 2,38 (6H, с), 2,85-3,0 (1H, м), 3,1-3,2 (2H, м), 3,6-3,75 (1H, м), 4,17 (1H, ушир.), 4,77 (1H, тт, J=7,7, 7,7 Гц), 7,21 (1H, дт, J=4,0, 7,1 Гц), 7,25-7,35 (1H, м), 7,55-7,65 (2H, м), 7,86 (1H, ушир.), 8,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,76 (2H, ушир.) | 2 Метансульфонат | |
894 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,75 (1H, м), 2,15-2,3 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,05-3,2 (2H, м), 3,61 (1H, дд, J=7,1, 11,8), 4,74 (1H, тт, J=7,5, 7,5 Гц), 7,10 (1H, ддд, J=2,4, 2,4, 12,0 Гц), 7,25-7,35 (1H, м), 7,45-7,65 (2H, м), 7,82 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,1-9,55 (2H, м) | Гидрохлорид |
895 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,75 (1H, м), 2,15-2,35 (4H, м), 2,75-2,95 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,55-3,7 (1H, м), 4,76 (1H, тт, J=7,6, 7,6 Гц), 5,38 (1H, ушир.), 7,05-7,25 (2H, м), 7,25-7,4 (2H, м), 7,75 (1H, дд, J=1,2, 2,3 Гц), 8,07 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,43 (2H, ушир.) | 2 Гидрохлорид | |
896 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,75 (1H, м), 2,15-2,3 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,55-3,7 (1H, м), 4,75 (1H, тт, J=7,6, 7,6 Гц), 5,04 (1H, ушир.), 6,9-7,05 (1H, м), 7,3-7,5 (2H, м), 7,62 (1H, дд, J=9,0, 9,0 Гц), 7,71 (1H, дд, J=2,4, 6,7 Гц), 7,95-8,15 (2H, м), 9,40 (2H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
Таблица 124
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
897 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,5-1,7 (1H, м), 2,15-2,3 (1H, м), 2,8-2,95 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,5-3,65 (1H, м), 4,39 (1H, ушир.), 4,70 (1H, тт, J=7,8, 7,8 Гц), 6,68 (1H, д, J=11,3 Гц), 7,35-7,45 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,61 (1H, дд, J=9,0, 9,0 Гц), 7,71 (1H, дд, J=2,6, 6,8 Гц), 7,95-8,05 (1H, м), 9,27 (2H, ушир.) | 2 Гидрохлорид | |
898 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,75 (1H, м), 2,05-2,3 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,05-3,3 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,78 (1H, тт, J=7,3, 7,3 Гц), 6,8-6,9 (1H, м), 7,1-7,2 (2H, м), 7,34 (1H, дд, J=9,0, 9,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,97 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=8,7 Гц), 9,29 (1H, ушир.), 9,44 (1H, ушир.) | Гидрохлорид | |
899 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,75 (1H, м), 2,1-2,25 (1H, м), 2,85-3,05 (1H, м), 3,1-3,25 (2H, м), 3,6-3,75 (1H, м), 3,8-5,0 (1H, м), 5,28 (1H, тт, J=8,2, 8,2 Гц), 6,06 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,22 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,35-7,5 (5H, м), 7,85 (1H, д, J=8,9 Гц), 9,34 (2H, ушир.) | 2 Гидрохлорид | |
900 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,8 (1H, м), 2,2-2,35 (1H, м), 2,8-2,95 (1H, м), 3,0-3,25 (2H, м), 3,6-3,75 (1H, м), 4,10 (1H, ушир.), 4,75-4,9 (1H, м), 6,68 (1H, дд, J=2,1, 8,9 Гц), 7,15-7,3 (2H, м), 7,3-7,45 (1H, м), 7,45-7,6 (3H, м), 7,93 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,87 (1H, с), 9,26 (1H, ушир.), 9,38 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
Таблица 125
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
901 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,6-1,75 (1H, м), 2,2-2,35 (1H, м), 2,8-2,95 (1H, м), 3,05-3,25 (2H, м), 3,6-3,75 (1H, м), 4,47 (1H, ушир.), 4,80 (1H, тт, J=7,6, 7,6 Гц), 6,66 (1H, дд, J=2,2, 8,9 Гц), 7,25-7,4 (4H, м), 7,48 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,92 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,85 (1H, с), 9,34 (1H, ушир.), 9,45 (1H, ушир.), | 2 Гидрохлорид | |
902 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,6-1,75 (1H, м), 2,15-2,3 (1H, м), 2,90 (1H, дд, J=8,0, 11,6 Гц), 3,05-3,2 (2H, м), 3,62 (1H, дд, J=6,9, 11,6 Гц), 4,7-4,85 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,04 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,3, 7,3 Гц), 7,35-7,45 (3H, м), 7,63 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,76 (1H, д, J=5,5 Гц), 9,23 (2H, ушир.), | Гидрохлорид | |
903 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,6-1,75 (1H, м), 2,1-2,25 (1H, м), 2,55 (3H, д, J=0,9 Гц), 2,8-2,95 (1H, м), 3,0-3,25 (2H, м), 3,5-3,65 (1H, м), 4,72 (1H, тт, J=7,3, 7,3 Гц), 6,80 (2H, д, J=7,7 Гц), 6,85-7,0 (2H, м), 7,10 (1H, с), 7,2-7,3 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,17 (1H, ушир.), 9,34 (1H, ушир.), | Гидрохлорид | |
904 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,6-1,75 (1H, м), 2,1-2,25 (1H, м), 2,53 (3H, д, J=0,7 Гц), 2,8-2,95 (1H, м), 3,0-3,25 (2H, м), 3,5-3,65 (1H, м), 4,69 (1H, тт, J=7,1, 7,1 Гц), 6,86 (1H, дд, J=2,1, 8,5 Гц), 6,9-7,05 (2H, м), 7,05 (1H, с), 7,1-7,2 (2H, м), 7,54 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,6 Гц), 9,30 (1H, ушир.), 9,45 (1H, ушир.), | Гидрохлорид |
Таблица 126
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
905 | -H | -H | -CH3 | -F | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,58-1,71 (1H, м), 2,12 (3H, с), 2,19-2,23 (1H, м), 2,55 (2H, дд, J=7,0, 8,0 Гц, с ДМСО-d6), 2,78-2,89 (1H, м), 2,86 (2H, дд, J=7,0, 8,0 Гц), 3,08-3,22 (2H, м), 3,27 (3H, с), 3,48-3,62 (1H, м, с H2O), 4,59-4,69 (1H, м), 6,44 (1H, дд, J=2,3, 8,3 Гц), 6,52 (1H, дд, J=2,3, 12,8 Гц), 7,02-7,16 (4H, м), 9,34 (2H, ушир.) | Гидрохлорид | |
906 | -H | -H | -CH3 | -F | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,59-1,72 (1H, м), 2,13 (3H, д, J=0,86 Гц), 2,17-2,27 (1H, м), 2,82-2,91 (1H, м), 3,09-3,20 (2H, м), 3,61-3,63 (1H, м, с H2O), 3,63 (3H, с), 4,66-4,73 (1H, м), 6,47 (1H, дд, J=2,3, 8,5 Гц), 6,58 (1H, дд, J=2,3, 12,6 Гц), 6,65 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,5, 8,9 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,5, 8,9 Гц), 7,56-7,60 (2H, м), 7,89 (1H, д, J=9,5 Гц), 9,33 (1H, ушир.), 9,41 (1H, ушир.) | Гидрохлорид |
907 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,59-1,72 (1H, м), 2,09-2,19 (1H, м), 2,19 (3H, д, J=1,4 Гц), 2,48-2,51 (2H, м, с ДМСО-d6), 2,78-2,90 (1H, м), 2,81 (2H, дд, J=6,8, 8,0 Гц), 3,09-3,19 (2H, м), 3,22 (3H, с), 3,40-3,54 (1H, м, с H2O), 4,56-4,66 (1H, м), 6,75-6,80 (1H, м), 6,83-6,85 (2H, м), 6,90 (1H, дд, J=2,6, 6,8 Гц), 7,02-7,11 (2H, м), 9,29 (1H, ушир.), 9,40 (1H, ушир.) | Гидрохлорид | |
908 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,62-1,75 (1H, м), 2,14-2,26 (1H, м), 2,20 (3H, д, J=1,6 Гц), 2,85-2,95 (1H, м), 3,11-3,43 (2H, м), 3,53-3,69 (1H, м, с H2O), 3,59 (3H, с), 4,64-4,73 (1H, м), 6,61 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,82-6,87 (1H, м), 6,95 (1H, дд, J=2,6, 6,8 Гц), 7,11 (1H, дд, J=9,0, 9,1 Гц), 7,16 (1H, дд, J=2,6, 9,1 Гц), 7,38 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,48 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,86 (1H, д, J=9,4 Гц), 9,35 (1H, ушир.), 9,48 (1H, ушир.) | Гидрохлорид |
Таблица 127
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
909 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,58-1,71 (1H, м), 2,08-2,17 (1H, м), 2,17 (3H, д, J=1,5 Гц), 2,42 (2H, дд, J=6,9, 8,0 Гц), 2,81-2,89 (1H, м), 2,83 (2H, дд, J=6,9, 8,0 Гц), 3,08-3,14 (2H, м), 3,16-3,56 (1H, м, с H2O), 4,52-4,61 (1H, м), 6,63-6,69 (1H, м), 6,79 (1H, дд, J=2,6, 6,9 Гц), 6,84-6,86 (3H, м), 7,02 (1H, дд, J=9,1, 9,1 Гц), 9,17 (1H, ушир.), 9,29 (1H, ушир.), 10,07 (1H, с) | Гидрохлорид | |
910 | -H | -H | -F | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,56-1,69 (1H, м), 2,16-2,65 (1H, м), 2,63 (3H, д, J=1,5 Гц), 2,78-2,89 (1H, м), 2,83 (2H, дд, J=6,5, 6,5 Гц), 2,96 (3H, с), 3,07-3,19 (2H, м), 3,37-3,45 (2H, м, с H2O), 3,56-3,66 (1H, м), 4,71-4,80 (1H, м), 6,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,47 (1H, дд, J=2,4, 8,7 Гц), 7,07-7,12 (1H, м), 7,20 (1H, дд, J=2,4, 7,0 Гц), 7,29 (1H, дд, J=8,9, 9,2 Гц), 7,64 (1H, д, J=8,7 Гц), 9,11 (1H, ушир.), 9,19 (1H, ушир.) | Гидрохлорид | |
911 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,58-1,71 (1H, м), 2,15-2,22 (1H, м), 2,55 (2H, дд, J=6,4, 8,3 Гц), 2,81-2,89 (1H, м), 2,86 (2H, дд, J=6,4, 8,3 Гц), 3,12-3,17 (2H, м), 3,26 (3H, с), 3,55 (1H, дд, J=6,9, 11,7 Гц), 4,60-4,70 (1H, м), 6,69 (1H, ддд, J=3,0, 3,9, 9,1 Гц), 6,93 (1H, дд, J=3,0, 6,3 Гц), 7,03-7,06 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,27 (1H, дд, J=9,1, 9,1 Гц), 9,17 (2H, ушир.), | Гидрохлорид | |
912 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,62-1,72 (1H, м), 2,17-2,27 (1H, м), 2,83-2,94 (1H, м), 3,12-3,19 (1H, м), 3,54-3,60 (1H, м), 3,63 (3H, с), 4,67-4,77 (1H, м), 6,66 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,74 (1H, ддд, J=3,1, 3,8, 9,1 Гц), 6,99 (1H, дд, J=3,1, 6,3 Гц), 7,29 (1H, дд, J=9,1, 9,1 Гц), 7,37 (1H, дд, J=2,6, 8,9 Гц), 7,56-7,60 (2H, м), 7,88 (1H, д, J=9,5 Гц), 9,13 (1H, ушир.), 9,21 (1H, ушир.), | Гидрохлорид |
Таблица 128
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
913 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,65-1,82 (1H, м), 2,19-2,40 (1H, м), 2,90-3,10 (1H, м), 3,10-3,20 (2H, м), 3,65-3,80 (1H, м), 4,80-4,90 (1H, м), 7,30-7,45 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,55-7,69 (2H, м), 7,88 (1H, дд, J=8,4, 5,1 Гц), 8,15 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,94 (1H, д, J=4,1 Гц), 9,45 (1H, ушир.), 9,62 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид | |
914 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,56-1,70 (1H, м), 2,12-2,22 (1H, м), 2,46 (2H, дд, J=7,1, 8,0 Гц), 2,80-2,90 (1H, м), 2,88 (2H, дд, J=7,1, 8,0 Гц), 3,09-3,16 (2H, м), 3,50-3,60 (1H, м), 4,58-4,68 (1H, м), 6,61 (1H, ддд, J=3,4, 3,5, 9,1 Гц), 6,86 (1H, дд, J=2,9, 6,3 Гц), 6,91-7,00 (3H, м), 7,23 (1H, дд, J=9,1, 9,1 Гц), 8,80 (2 H, ушир.), 10,19 (1H, с). | 2 Трифторацетат | |
915 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,59-1,66 (1H, м), 2,10-2,20 (1H, м), 2,43 (2H, дд, J=7,0, 8,1 Гц), 2,84 (2H, дд, J=7,0, 8,1 Гц), 2,84-2,92 (1H, м), 3,11-3,21 (2H, м), 3,47-3,55 (1H, м), 4,54-4,64 (1H, м), 6,79-6,89 (5H, м), 7,09 (2H, дд, J=8,8, 8,9 Гц), 8,71 (2H, ушир.), 10,10 (1H, с). | 2 Трифторацетат |
Таблица 129
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
916 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,60-1,71 (1H, м), 2,12-2,22 (1H, м), 2,49-2,54 (2H, м, с ДМСО-d6), 2,82 (2H, дд, J=7,4, 8,0), 2,84-2,91 (1H, м), 3,12-3,16 (2H, м), 3,23 (3H, с), 3,45-3,55 (1H, м), 4,56-4,65 (1H, м), 6,87-6,95 (4H, м), 7,06 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,14 (2H, дд, J=8,8, 8,9 Гц), 8,67 (2H, ушир.) | Гидрохлорид | |
917 | -H | -H | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,58-1,73 (1H, м), 2,10-2,31 (1H, м), 2,41 (2H, дд, J=7,0, 8,0 Гц), 2,80 (2H, дд, J=7,0, 8,0 Гц), 2,82-3,14 (1H, м), 3,14 (2H, ушир.), 3,46-3,56 (1H, м), 4,54-4,62 (1H, м), 6,31 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,47 (1H, дд, J=2,2, 8,1 Гц), 7,01-7,10 (3H, м), 7,21 (2H, дд, J=8,7, 8,8 Гц), 8,83 (2H, ушир.), 9,88 (1H, с). | Гидрохлорид | |
918 | -H | -F | -CH3 | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,60-1,70 (1H, м), 2,10 (3H, с), 2,13-2,21 (1H, м), 2,43-2,48 (2H, м), 2,79-2,90 (1H, м), 2,87 (2H, дд, J=7,1, 8,0 Гц), 3,11 (2H, ушир.), 3,48-3,55 (1H, м), 4,56-4,66 (1H, м), 6,37 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,44 (1H, дд, J=2,4, 13,0 Гц), 6,90-7,08 (4H, м), 9,22 (1H, ушир.), 9,32 (1H, ушир.), 10,19 (1H, с). | Гидрохлорид |
Таблица 130
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
919 | -H | -CH3 | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,53-1,65 (1H, м), 2,14-2,21 (1H, м), 2,14 (3H, д, J=1,6 Гц), 2,44-2,49 (2H, м, с ДМСО-d6), 2,63-2,69 (2H, м), 2,85 (1H, дд, J=7,8, 11,6 Гц), 3,13-3,17 (2H, м), 3,28 (3H, с), 3,59 (1H, дд, J=6,9, 11,6 Гц), 4,57-4,67 (1H, м), 6,33-6,39 (1H, м), 6,51 (1H, дд, J=3,1, 6,4 Гц), 6,91-6,97 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,38 (1H, т, J=8,1 Гц), 9,03 (2H, ушир.), | Гидрохлорид | |
920 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,58-1,71 (1H, м), 2,15-2,25 (1H, м), 2,82-2,92 (1H, м), 3,11-3,16 (2H, м), 3,37 (3H, s, с H2O), 3,54-3,60 (1H, м), 4,65-4,74 (1H, м), 6,54 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,64-6,69 (1H, м), 6,93 (1H, дд, J=2,9, 6,3 Гц), 7,22-7,30 (2H, м), 7,37 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,53 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,88 (1H, д, J=9,6 Гц), 9,04 (1H, ушир.), 9,13 (1H, ушир.), 11,86 (1H, с). | 2 Гидрохлорид |
Таблица 131
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
921 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,18-1,35 (2H, м), 1,66-1,90 (3H, м), 1,95-2,12 (1H, м), 2,88-3,46 (7H, м), 3,83 (2H, дд, J=3,2, 11,1 Гц), 4,18-4,36 (1H, ушир.с), 7,11-7,30 (1H, м), 7,30-7,50 (2H, м), 9,25-9,65 (2H, ушир.), | Гидрохлорид | |
922 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,08-1,29 (2H, м), 1,45-1,70 (3H, м), 1,79-2,14 (2H, м), 2,85-3,40 (8H, м), 3,73-3,85 (2H, м), 4,28-4,46 (1H, м), 6,91-7,08 (1H, м), 7,11-7,35 (2H, м), 9,00-9,85 (2H, м). | Гидрохлорид | |
923 | -H | -H | -Cl | -CH3 | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,57-1,75 (1H, м), 2,19-2,35 (1H, м), 2,37 (3H, с), 2,83-2,96 (1H, м), 3,00-3,19 (2H, м), 3,58-3,74 (1H, м), 4,80-4,95 (1H, м), 7,22 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,55-7,66 (2H, м), 7,77 (1H, дд, J=8,9, 5,3 Гц), 8,17 (1H, J=2,7 Гц), 8,24 (1H, д, J=5,3 Гц), 9,62 (2H, ушир.), | 2 Гидрохлорид | |
924 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,76-1,93 (6H, м), 2,07-2,09 (1H, м), 2,94 (1H, ушир.), 3,10 (1H, ушир.), 3,13 (2H, с), 3,34-3,71 (6H, м, с H2O), 4,36-4,42 (1H, м), 7,02-7,07 (1H, м), 7,24-7,51 (5H, м), 7,77 (2H, ушир.), 9,06 (1H, ушир.), 9,40 (1H, ушир.), | Гидрохлорид |
Таблица 132
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | Т.пл.(єС) | Соль |
925 | -H | -H | -F | -H | -H | 195,5-198,5 | 2 Гидрохлорид | |
926 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 102-105 | Гидрохлорид | |
927 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 119-122 | 2 Гидрохлорид | |
928 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 123-124 | 2 Гидрохлорид | |
929 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 191-193 | Гидрохлорид | |
930 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 150-156 | 2 Гидрохлорид | |
931 | -H | -F | -F | -H | -H | 153-155 | Фумарат | |
932 | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | 174,7-176,7 | 2 Гидрохлорид | |
933 | -H | -H | -H | -H | -H | 227-228,5 | 2 Гидрохлорид | |
934 | -H | -H | -H | -H | -H | 241,5-243,5 | 2 Гидрохлорид |
Таблица 133
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | Т.пл.(єС) | Соль |
935 | -H | -H | -F | -H | -H | 133-135 | Фумарат | |
936 | -H | -Cl | -Cl | -H | -H | 134-136 | Фумарат | |
937 | -H | -F | -F | -H | -H | 138-141 | Фумарат | |
938 | -H | -H | -Cl | -CH3 | -H | 110,3-111,9 | Фумарат | |
939 | -H | -Cl | -H | -Cl | -H | 179,2-181,1 | Фумарат | |
940 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 203,5-206 | Гидрохлорид | |
941 | -H | -H | -H | -H | -H | 141-144 | Фумарат | |
942 | -H | -H | -H | -H | -H | 135-161 | Фумарат | |
943 | -H | -H | -H | -H | -H | 155-156 | Гидрохлорид |
Таблица 134
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | Т.пл.(єС) | Соль |
944 | -H | -H | -H | -H | -H | 160-180 | Гидрохлорид | |
945 | -H | -H | -F | -H | -H | 155,5-164,5 | Гидрохлорид | |
946 | -H | -H | -F | -H | -H | 161-167,5 | Гидрохлорид |
Таблица 135
|
||||
№ пр. | R1 | R6 | ЯМР | Соль |
947 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,6-1,8 (1H, м), 2,25-2,4 (1H, м), 2,85-3,0 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,25-4,45 (2H, м), 4,9-5,0 (1H, м), 7,45 (1H, дд, J=1,8, 8,5 Гц), 7,58 (1H, дд, J=2,3, 8,8 Гц), 7,72 (1H, дд, J=5,3, 8,8 Гц), 7,98 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,08 (1H, с), 8,16 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,25 (1H, д, J=5,0 Гц), 9,45 (1H, ушир.), 9,58 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид | ||
948 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,6-1,8 (1H, м), 2,25-2,4 (1H, м), 2,85-3,25 (3H, м), 3,6-3,8 (1H, м), 4,97 (1H, тт, J=7,7, 7,7 Гц), 7,32 (1H, дд, J=1,7, 8,6 Гц), 7,65-7,8 (2H, м), 8,16 (1H, с), 8,3-8,4 (3H, м), 9,17 (1H, д, J=0,7 Гц), 9,3-9,8 (2H, м) | 2 Гидрохлорид | ||
949 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,75 (1H, м), 2,25-2,4 (1H, м), 2,7-5,3 (1H, ушир.), 2,85-3,0 (1H, м), 3,05-3,25 (2H, м), 3,65-3,8 (1H, м), 4,95 (1H, тт, J=7,7, 7,7 Гц), 7,45 (1H, дд, J=1,9, 8,6 Гц), 7,55-7,6 (1H, м), 7,74 (1H, дд, J=5,3, 8,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,09 (1H, с), 8,19 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,23 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,33 (1H, д, J=8,6 Гц), 9,44 (1, ушир.), 9,62 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид | ||
950 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,75 (1H, м), 2,2-2,35 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,0-3,25 (2H, м), 3,55-3,75 (1H, м), 4,35-5,5 (2H, м), 7,20 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,28 (1H, дд, J=1,8, 8,5 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,7-7,8 (1H, м), 7,91 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,0-8,1 (2H, м), 8,10 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,32 (1H, ушир.), 9,47 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид | ||
951 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,8 (1H, м), 2,2-2,35 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,6-3,75 (1H, м), 4,3-5,0 (2H, м), 7,1-7,25 (1H, м), 7,27 (1H, дд, J=2,0, 8,5 Гц), 7,51 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,76 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,87 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,91 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,27 (1H, ушир.), 9,43 (1H, ушир.), | 2 Гидрохлорид | ||
952 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,6-1,75 (1H, м), 2,2-2,35 (1H, м), 2,85-3,0 (1H, м), 3,0-3,2 (2H, м), 3,6-3,75 (1H, м), 4,32 (1H, ушир.), 4,85 (1H, тт, J=7,7, 7,7 Гц), 7,19 (1H, ддд, J=2,4, 2,4, 12,0 Гц), 7,37 (1H, дд, J=1,9, 8,5 Гц), 7,8-7,85 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,02 (1H, с), 8,05-8,15 (2H, м), 9,21 (1H, ушир.), 9,33 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
Таблица 136
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | Т.пл.(єС) | Соль |
953 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 96-98 | 2 Гидрохлорид | |
954 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 126-129 | 2 Гидрохлорид | |
955 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 139-143 | 2 Гидрохлорид | |
956 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 117-120 | 2 Гидрохлорид | |
957 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 155-159 | Гидрохлорид | |
958 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 101-103 | Гидрохлорид | |
959 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 157-160 | Гидрохлорид | |
960 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 151-153 | 2 Гидрохлорид | |
961 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 96-98 | Гидрохлорид | |
962 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 119-123 | 2 Гидрохлорид | |
963 | -H | -H | -Cl | -Cl | -H | 120-124 | 2 Гидрохлорид |
Таблица 137
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
964 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -(CH2)2OCH(C6H5)2 | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,99-2,18 (2H, м), 3,13-3,34 (2H, м), 3,38-3,3,47 (7H, м), 4,23-4,35 (1H, м), 5,25 (1H, с), 6,71-6,78 (1H, м), 6,92-7,00 (2H, м), 7,18-7,33 (10H, м) | - |
965 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CH2CO2C2H5 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 1,15 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,05-2,36 (2H, м), 3,04-3,22 (1H, м), 3,22-3,72 (4H, м), 3,71-4,50 (3H, м), 5,34 (1H, ушир.с), 7,52-7,69 (2H, м), 7,87-7,98 (1H, м), 9,10-9,70 (2H, м) | Гидрохлорид |
966 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -(CH2)2OH | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,25 (1H, с), 1,80-1,94 (1H, м), 2,04-2,19 (1H, м), 2,97-3,74 (9H, м), 4,05-4,14 (1H, м), 6,76 (1H, ддд, J=8,9, 3,6, 2,9 Гц), 6,92 (1H, дд, J=6,2, 2,9 Гц), 7,03 (1H, дд, J=8,9, 8,8 Гц) | - |
967 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CH2C(CH3)2OH | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 1,01 (3H, с), 1,04 (3H, с), 1,88-2,15 (2H, м), 3,03-3,22 (4H, м), 3,22-3,45 (2H, м), 3,45-3,55 (5H, м; включая 1H, квинт. до 4,30), 7,01-7,10 (1H, м), 7,23 (1H, т, J=9,1 Гц), 7,25-7,32 (1H, м) | Оксалат |
968 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -(CH2)2OCH3 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 1,82-2,00 (1H, м), 2,06-2,20 (1H, м), 2,90-3,19 (2H, м), 3,24 (3H, с), 3,26-3,50 (6H, м), 4,44 (1H, квинт, J=8,2 Гц), 6,89 (1H, тд, J=3,3, 9,1 Гц), 7,07 (1H, дд, J=3,3, 9,1 Гц), 7,25 (1H, т, J=9,1 Гц), 9,34 (1H, ушир.), 9,52 (1H, ушир.) | Гидрохлорид |
969 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CH2CO2H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 2,05-2,34 (2H, м), 2,80-4,40 (5H, м), 5,22 (1H, ушир.с), 7,51-7,71 (2H, м), 7,89 (1H, дд, J=1,8, 5,3 Гц), 7,15-7,65 (2H, ушир.), 9,85-11,65 (2H, ушир.) | Гидрохлорид |
970 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CH2CONH2 | ||
971 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CH2CONHCH3 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 2,09-2,31 (2H, м), 2,63 (3H, д, J=4,6 Гц), 3,05-3,25 (1H, м), 3,25-3,54 (3H, м), 3,54-3,79 (1H, м), 5,27 (1H, ушир.с), 7,50-7,70 (2H, м), 7,80-7,97 (1H, м), 8,92 (1H, ушир.с), 9,36-9,85 (2H, м), 9,80-11,10 (1H, ушир.) | Гидрохлорид |
Таблица 138
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
972 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CH2CON(CH3)2 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 2,07-2,40 (2H, м), 2,89 (3H, с), 2,90 (3H, с), 3,02-3,24 (1H, м), 3,24-3,83 (4H, м), 5,63 (1H, ушир.с), 7,53-7,69 (2H, м), 7,83-7,93 (1H, м), 9,32-9,75 (2H, м), 9,82-10,50 (1H, м). | Гидрохлорид |
973 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -CH2CH=CH2 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 1,76-1,95 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,85-3,02 (1H, м), 3,02-3,19 (1H, м), 3,25-3,50 (2H, м), 3,89 (2H, ушир.с), 4,59 (1H, квинт., J=7,8 Гц), 5,05-5,20 (2H, м), 5,76-5,94 (1H, м), 6,69-6,82 (1H, м), 6,88-6,97 (1H, м), 7,23 (1H, т, J=9,2 Гц), 8,90-9,95 (2H, ушир.), | Гидрохлорид |
974 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -(CH2)3OH | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 1,49-2,79 (2H, м), 1,81-2,04 (2H, м), 2,05-2,20 (1H, м), 2,82-3,20 (2H, м), 3,20-3,50 (6H, м), 4,33-4,52 (1H, м), 6,84-7,04 (1H, м), 7,04-7,21 (1H, м), 7,22-7,35 (1H, м), 9,15-9,75 (2H, м). | Гидрохлорид |
975 | -H | -Cl | -F | -H | -H | -(CH2)2C(CH3)2OH | ||
976 | -H | -Cl | -F | -H | -H | - (CH2)3OCH3 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 1,55-1,72 (2H, м), 1,80-1,99 (1H, м), 2,04-2,20 (1H, м), 2,93 (1H, дд, J=9,4, 11,6 Гц), 3,05-3,50 (10H, м), 4,40 (1H, квинт., J=7,9 Гц), 5,25-8,20 (6H, м; включая 6,80-6,90 (1H, м), 7,00-7,10 (1H, м), и 7,26 (1H, т, J=9,1 Гц), | Оксалат |
Таблица 139
|
|||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль | |
977 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,58-1,71 (1H, м), 2,03-2,18 (2H, м), 2,79 (1H, дд, J=11,2, 4,3 Гц), 2,91 (1H, ддд, J=11,2, 8,2, 6,2 Гц), 3,03-3,15 (2H, м), 4,25-4,35 (1H, м), 6,88-6,92 (1H, м), 6,97-7,15 (3H, м), 7,25 (1H, дд, J=8,7, 8,7 Гц), 7,49 (1H, ддд, J=8,7, 4,2, 2,6 Гц), 7,66 (1H, дд, J=6,5, 2,6 Гц) | - | ||
978 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,59 (1H, с), 1,66-1,81 (1H, м), 2,00-2,16 (1H, м), 2,83-2,93 (3H, м), 3,12 (1H, дд, J=11,5, 6,6 Гц), 3,22 (1H, т, J=8,7 Гц), 4,20-4,31 (1H, м), 4,62 (1H, т, J=8,7 Гц), 6,44 (1H, ддд, J=9,1, 3,6, 3,0 Гц), 6,62 (1H, дд, J=6,2, 3,0 Гц), 6,75-6,85 (2H, м), 6,86-6,94 (2H, м) | - | ||
979 | -H | -Cl | -F | -H | -H | ||||
980 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,64-1,84 (2H, м), 2,07-2,19 (1H, м), 2,87-3,02 (3H, м), 3,21 (1H, дд, J=11,5, 6,7 Гц), 4,34-4,44 (1H, м), 6,81 (1H, ддд, J=8,9, 4,1, 2,8 Гц), 6,90-6,95 (2H, м), 7,00 (1H, дд, J=6,5, 2,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,9, 8,7 Гц), 7,30-7,34 (1H, м), 7,39-7,45 (2H, м), 7,49-7,61 (4H, м) | Оксалат | ||
981 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,66-1,82 (1H, м), 1,98-2,12 (1H, м), 2,83-3,20 (5H, м), 3,40-3,52 (4H, м), 4,02-4,15 (1H, м), 5,23 (1H, с), 6,67 (1H, ддд, J=8,9, 3,6, 3,0 Гц), 6,89 (1H, дд, J=6,2, 3,0 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,9, 8,8 Гц), 7,16-7,21 (4H, м) , 7,25-7,32 (4H, м) | - | ||
982 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,67-1,82 (1H, м), 1,98-2,13 (1H, м), 2,83-3,20 (4H, м), 3,24 (1H, ушир.), 3,40-3,52 (4H, м), 4,03-4,15 (1H, м), 5,26 (1H, с), 6,67 (1H, ддд, J=9,0, 3,6, 3,0 Гц), 6,89 (1H, дд, J=6,2, 3,0 Гц), 6,91-7,05 (5H, м) , 7,20-7,29 (4H, м) | - |
Таблица 140
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
983 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,68-1,82 (2H, м), 2,03-2,17 (1H, м), 2,83-2,95 (3H, м), 3,16 (1H, дд, J=11,6, 6,7 Гц), 4,25-4,35 (1H, м), 6,58 (1H, ддд, J=9,0, 3,9, 2,9 Гц), 6,78 (1H, дд, J=6,3, 2,9 Гц), 6,94-7,06 (7H, м), 7,09-7,16 (1H, м), 7,32-7,40 (2H, м) | Оксалат | |
984 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,67-1,90 (2H, м), 2,04-2,18 (1H, м), 2,80-3,01 (3H, м), 3,05-3,30 (1H, м), 4,20-4,44 (1H, м), 6,58-6,69 (1H, м), 6,78-6,82 (1H, м), 6,84-7,00 (7H, м) , 7,27-7,34 (2H, м) | - | |
985 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,66-1,80 (2H, м), 2,02-2,17 (1H, м), 2,80-2,95 (3H, м), 3,03-3,26 (1H, м), 4,24-4,37 (1H, м), 6,54-6,62 (1H, м), 6,74-6,81 (1H, м), 6,83-7,10 (9H, м) | - |
Таблица 141
|
|||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль | |
986 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,70-1,84 (2H, м), 2,06-2,20 (1H, м), 2,86-2,98 (3H, м), 3,18-3,26 (1H, м), 4,33-4,45 (1H, м), 6,78-6,85 (1H, м), 6,87-6,94 (2H, м), 6,98-7,02 (1H, м), 7,04-7,16 (3H, м), 7,43-7,55 (4H, м) | - | ||
987 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,68 (1H, с), 1,69-1,83 (1H, м), 2,04-2,20 (1H, м), 2,75-2,97 (3H, м), 3,22 (1H, дд, J=11,5, 6,8 Гц), 4,34-4,45 (1H, м), 6,84 (1H, ддд, J=8,8, 4,1, 2,7 Гц), 6,85-6,92 (2H, м), 7,03 (1H, дд, J=6,5, 2,7 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,8, 8,7 Гц), 7,34-7,41 (2H, м), 7,43-7,52 (4H, м) | - | ||
988 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 2 Трифторацетат | |||
989 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,85-2,1 (1H, м), 2,15-2,35 (1H, м), 2,35-2,95 (1H, м), 3,14 (1H, ушир.), 3,33 (2H, ушир.), 3,59 (1H, ушир.), 4,55-4,8 (1H, м), 6,8-6,95 (1H, м), 7,01 (1H, дд, J=2,7, 6,3 Гц), 7,05-7,2 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,97 (1H, с), 9,86 (2H, ушир.) | 2 Трифторацетат | ||
990 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 1,6-1,8 (1H, м), 2,15-2,3 (1H, м), 2,85-3,0 (1H, м), 3,05-3,25 (2H, м), 3,55-3,7 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,76 (1H, тт, J=7,2, 7,2 Гц), 5,28 (1H, ушир.), 6,8-6,9 (1H, ушир.), 6,8-6,9 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=2,9, 6,4 Гц), 7,32 (1H, дд, J=9,0, 9,0 Гц), 7,44 (1H, с), 7,71 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,01 (1H, с), 9,36 (1H, ушир.), 9,52 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
Таблица 142
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
991 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 1,5-1,75 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,75-2,95 (1H, м), 2,95-3,25 (2H, м), 3,45-3,65 (1H, м), 3,65-4,35 (4H, м), 4,72 (1H, тт, J=7,2, 7,2 Гц), 6,59 (1H, ддд, J=3,5, 3,5, 9,1 Гц), 6,79 (1H, дд, J=3,0, 6,3 Гц), 7,1-7,25 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,08 (1H, д, J=0,4 Гц), 9,31 (1H, ушир.), 9,42 (1H, ушир.) | Гидрохдорид | |
992 | -H | -Cl | -F | -H | -H | |||
993 | -H | -Cl | -F | -H | -H | |||
994 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,85-2,05 (1H, м), 2,2-2,35 (1H, м), 3,1-3,25 (1H, м), 3,25-3,4 (2H, м), 3,55-3,7 (1H, м), 4,79 (1H, тт, J=6,8, 6,8 Гц), 6,60 (1H, ддд, J=3,4, 3,4, 9,0 Гц), 6,76 (1H, дд, J=3,0, 6,0 Гц), 6,95 (1H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,25-7,45 (4H, м), 7,85 (1H, дд, J=1,2, 7,6 Гц), 9,07 (1H, ушир.), 9,24 (1H, ушир.), 10,44 (1H, ушир.) | 2 Трифторацетат | |
995 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 1,8-2,05 (4H, м), 2,15-2,35 (1H, м), 3,0-3,2 (1H, м), 3,25-3,45 (2H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,64 (1H, тт, J=6,8, 6,8 Гц), 6,46 (1H, ддд, J=3,4, 3,4, 9,1 Гц), 6,60 (1H, дд, J=3,0, 6,1 Гц), 6,96 (1H, дд, J=8,8, 8,8 Гц), 7,05-7,15 (2H, м), 8,85-9,65 (2H, м), 10,42 (1H, ушир.) | 2 Трифторацетат |
Таблица 143
|
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
996 | -H | -Cl | -F | -H | -H | |||
997 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (CDCl3) δ м.д.; 2,05-2,2 (1H, м), 2,2-2,35 (1H, м), 2,44 (3H, д, J=1,0 Гц), 3,15-3,45 (3H, м), 3,5-3,7 (1H, м), 4,59 (1H, тт, J=6,6, 6,6 Гц), 6,55-6,65 (2H, м), 6,69 (1H, ддд, J=3,4, 9,0 Гц), 6,84 (1H, дд, J=3,0, 6,1 Гц), 7,00 (1H, дд, J=8,7, 8,7 Гц), 9,14 (2H, ушир.), 9,52 (1H, ушир.) | 2 Трифторацетат | |
998 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 1,6-1,75 (1H, м), 2,05-2,2 (1H, м), 2,39 (3H, д, J=0,7 Гц), 2,86 (1H, дд, J=7,4, 11,5 Гц), 2,95-3,15 (2H, м), 3,50 (1H, дд, J=7,0, 11,5 Гц), 3,65-6,1 (4H, м), 6,46 (2H, с), 6,50 (1H, с), 6,7-6,85 (1H, м), 6,9-7,0 (2H, м), 7,27 (1H, дд, J=9,1, 9,1 Гц) | Фумарат | |
999 | -H | -Cl | -F | -H | -H | 2 Трифторацетат |
Таблица 144
|
||||
№ пр. | R1 | R6 | ЯМР | Соль |
1000 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,7-1,85 (1H, м), 2,15-2,3 (1H, м), 2,9-3,2 (3H, м), 3,63 (1H, дд, J=7,0, 11,5 Гц), 4,73 (1H, тт, J=7,3, 7,3 Гц), 6,47 (2H, с), 6,82 (1H, дд, J=1,4, 5,1 Гц), 6,95 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 7,26 (1H, дд, J=1,4, 3,1 Гц), 7,25-7,35 (2H, м), 7,35-7,45 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=3,1, 5,1 Гц), 7,7-7,8 (3H, м), 10,3 (3H, ушир.), | Фумарат | ||
1001 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 1,6-1,9 (1H, м), 2,0-2,35 (1H, м), 2,65-5,55 (8H, м), 6,48 (2H, с), 6,68 (1H, дд, J=1,4, 5,1 Гц), 6,92 (1H, дд, J=2,1, 8,6 Гц), 7,04 (1H, дд, J=1,4, 3,0 Гц), 7,35 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,50 (1H, дд, J=3,1, 5,1 Гц), 7,55-7,65 (2H, м), 7,75 (1H, д, J=8,6 Гц), | Фумарат | ||
1002 | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.; 1,55-1,9 (1H, м), 2,0-2,25 (1H, м), 2,3-5,45 (8H, м), 6,48 (2H, с), 6,59 (1H, дд, J=1,4, 5,1 Гц), 6,92 (1H, дд, J=1,4, 3,0 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,2, 8,7 Гц), 7,38 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,45 (1H, дд, J=3,1, 5,1 Гц), 7,54 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,75 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,6 Гц), | Фумарат |
Таблица 145
Таблица 146
Таблица 147
Таблица 148
Таблица 149
Таблица 150
Таблица 151
Таблица 152
Таблица 153
Таблица 154
Таблица 155
Таблица 156
Таблица 157
Таблица 158
Таблица 159 |
||||||||
№ пр. | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | ЯМР | Соль |
1177 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,55-1,75 (1H, м), 2,1-2,25 (1H, м), 2,8-2,95 (1H, м), 3,0-3,25 (2H, м), 3,5-3,65 (1H, м), 4,19 (3H, с), 4,64 (1H, тт, J=7,3, 7,3 Гц), 5,01 (1H, ушир.), 6,60 (1H, ддд, J=3,5, 3,5, 9,1 Гц), 6,81 (1H, дд, J=3,0, 6,3 Гц), 6,96 (1H, дд, J=2,0, 9,0 Гц), 7,22 (1H, дд, J=9,1, 9,1 Гц), 7,61 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,68 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,39 (1H, с), 9,28 (1H, ушир.), 9,39 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид | |
1178 | -H | -H | -F | -Cl | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,6-1,75 (1H, м), 2,1-2,3 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,05-3,25 (2H, м), 3,5-3,65 (1H, м), 4,18 (3H, с), 4,72 (1H, тт, J=7,3, 7,3 Гц), 5,88 (1H, ушир.), 6,67 (1H, дд, J=1,9, 8,9 Гц), 6,8-6,9 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=2,9, 6,4 Гц), 7,25-7,4 (2H, м), 7,73 (1H, дд, J=0,3, 8,9 Гц), 8,42 (1H, с), 9,43 (1H, ушир.), 9,56 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
|
1179 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,6-1,8 (1H, м), 2,1-2,25 (1H, м), 2,8-2,95 (1H, м), 3,0-3,25 (2H, м), 3,5-3,65 (1H, м), 4,0-4,5 (4H, м), 4,70 (1H, тт, J=7,3, 7,3 Гц), 6,70 (2H, д, J=7,9 Гц), 6,80 (1H, дд, J=7,3, 7,3 Гц), 6,92 (1H, дд, J=2,0, 9,0 Гц), 7,1-7,25 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,64 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,36 (1H, с), 9,30 (1H, ушир.), 9,47 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
|
1180 | -H | -H | -H | -H | -H | 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д.: 1,6-1,8 (1H, м), 2,1-2,25 (1H, м), 2,8-3,0 (1H, м), 3,0-3,25 (2H, м), 3,5-3,65 (1H, м), 4,15 (3H, с), 4,22 (1H, ушир.), 4,73 (1H, тт, J=7,3, 7,3 Гц), 6,60 (1H, дд, J=1,8, 8,9 Гц), 6,91 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,02 (1H, дд, J=7,3, 7,3 Гц), 7,22 (1H, с), 7,25-7,4 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,37 (1H, с), 9,26 (1H, ушир.), 9,42 (1H, ушир.) | 2 Гидрохлорид |
Фармакологическое исследование 1
Оценка ингибирующей активности исследуемого соединения в отношении поглощения серотонина (5-HT) в синаптосому мозга крыс
Самцов крыс Вистар декапитировали и мозг удаляли и отсекали лобную часть головного мозга. Отделенную лобную часть головного мозга гомогенизировали в 20 объемах 0,32M раствора сахарозы с помощью гомогенизатора типа гомогенизатора Поттера. Гомогенат центрифугировали при 1000g при температуре 4°C в течение 10 минут и супернатант затем центрифугировали при 20000g при температуре 4°C в течение 20 минут. Осадок ресуспендировали в инкубационном буфере (20 мМ HEPES буфер (pH 7,4)), содержащем 10 мМ глюкозы, 145 мМ хлорида натрия, 4,5 мМ хлорида калия, 1,2 мМ хлорида магния и 1,5 мМ хлорида кальция) и использовали в качестве неочищенных синаптосомных фракций.
Реакционную смесь для поглощения суспендировали в конечном объеме 200 мкл, содержащем паргилин (конечная концентрация 10 мкМ) и аскорбат натрия (конечная концентрация 0,2 мг/мл) в каждой лунке 96-луночного планшета с круглым дном.
В каждую лунку добавляли растворитель, немеченый 5-HT и серийно разведенные исследуемые соединения, и добавляли синаптосомные фракции в количестве 1/10 объема от конечного объема. Спустя 10 мин предварительной инкубации при температуре 37°C, поглощение инициировали добавлением раствора 5-HT, меченного тритием, (конечная концентрация 8 нМ) при температуре 37°C. Поглощение останавливали через 10 минут вакуумным фильтрованием через 96-луночный фильтровальный планшет со стеклянными волокнами. После промывания фильтра холодным физиологическим раствором и сушки добавляли Microscint-O (Perkin-Elmer) и измеряли остаточную радиоактивность на фильтре.
Общую активность поглощения только с одним растворителем принимали за 100%, и неспецифическую активность поглощения с немеченым 5-HT (конечная концентрация 10 мкМ) принимали за 0%. 50%-ные ингибирующие концентрации рассчитывали на основе концентраций исследуемых соединений и их ингибирующей активности. Результаты представлены в таблице 160.
Таблица 160 | |
Исследуемое соединение | 50% ингибирующая концентрация (нМ) |
Соединение примера 5 | 1,6 |
Соединение примера 7 | 3,0 |
Соединение примера 19 | 0,7 |
Соединение примера 40 | 0,8 |
Соединение примера 73 | 0,6 |
Соединение примера 90 | 1,2 |
Соединение примера 114 | 0,8 |
Соединение примера 131 | 0,6 |
Соединение примера 145 | 0,6 |
Соединение примера 149 | 1,2 |
Соединение примера 151 | 0,8 |
Соединение примера 154 | 0,8 |
Соединение примера 268 | 0,8 |
Соединение примера 278 | 2,2 |
Соединение примера 306 | 1,4 |
Соединение примера 894 | 2,6 |
Соединение примера 895 | 3,0 |
Соединение примера 896 | 2,5 |
Соединение примера 899 | 0,7 |
Соединение примера 900 | 1,5 |
Соединение примера 901 | 0,7 |
Соединение примера 903 | 1,2 |
Соединение примера 912 | 1,0 |
Соединение примера 913 | 0,8 |
Соединение примера 917 | 0,7 |
Соединение примера 930 | 0,8 |
Соединение примера 934 | 1,8 |
Соединение примера 961 | 2,8 |
Соединение примера 963 | 1,0 |
Соединение примера 967 | 0,9 |
Соединение примера 989 | 0,6 |
Фармакологическое исследование 2
Оценка ингибирующей активности исследуемого соединения в отношении поглощения норэпинефрина (NE) в синаптосому мозга крыс
Самцов крыс Вистар декапитировали и мозг удаляли и отсекали гиппокамп. Отделенный гиппокамп гомогенизировали в 20 объемах 0,32M раствора сахарозы с помощью гомогенизатора типа гомогенизатора Поттера. Гомогенат центрифугировали при 1000g при температуре 4°C в течение 10 минут и супернатант затем центрифугировали при 20000g при температуре 4°C в течение 20 минут. Осадок ресуспендировали в инкубационном буфере (20 мМ HEPES буфер (pH 7,4)), содержащем 10 мМ глюкозы, 145 мМ хлорида натрия, 4,5 мМ хлорида калия, 1,2 мМ хлорида магния и 1,5 мМ хлорида кальция) и использовали в качестве неочищенных синаптосомных фракций.
Реакционную смесь для поглощения суспендировали в конечном объеме 200 мкл, содержащем паргилин (конечная концентрация 10 мкМ) и аскорбат натрия (конечная концентрация 0,2 мг/мл) в каждой лунке 96-луночного планшета с круглым дном.
В каждую лунку добавляли растворитель, немеченый NE и серийно разведенные исследуемые соединения и добавляли синаптосомные фракции в количестве 1/10 объема от конечного объема. Спустя 10 мин предварительной инкубации при температуре 37°C, поглощение инициировали добавлением раствора NE, меченного тритием, (конечная концентрация 12 нМ) при температуре 37°C. Поглощение останавливали через 10 минут вакуумным фильтрованием через 96-луночный фильтровальный планшет со стеклянными волокнами. После промывания фильтра холодным физиологическим раствором и сушки добавляли Microscint-O (Perkin-Elmer) и измеряли остаточную радиоактивность на фильтре.
Общую активность поглощения только с одним растворителем принимали за 100% и неспецифическую активность поглощения с немеченым NE (конечная концентрация 10 мкМ) принимали за 0%. 50%-ные ингибирующие концентрации рассчитывали на основе концентраций исследуемых соединений и их ингибирующей активности. Результаты представлены в таблице 161.
Таблица 161 | |
Исследуемое соединение | 50% ингибирующая концентрация (нМ) |
Соединение примера 1 | 0,6 |
Соединение примера 7 | 0,4 |
Соединение примера 20 | 0,8 |
Соединение примера 22 | 2,2 |
Соединение примера 44 | 0,4 |
Соединение примера 90 | 0,7 |
Соединение примера 98 | 0,3 |
Соединение примера 114 | 0,4 |
Соединение примера 116 | 0,1 |
Соединение примера 131 | 0,2 |
Соединение примера 154 | 0,2 |
Соединение примера 188 | 0,1 |
Соединение примера 223 | 0,2 |
Соединение примера 242 | 0,2 |
Соединение примера 244 | 0,5 |
Соединение примера 256 | 0,1 |
Соединение примера 278 | 0,3 |
Соединение примера 289 | 0,1 |
Соединение примера 306 | 0,8 |
Соединение примера 894 | 0,3 |
Соединение примера 895 | 0,5 |
Соединение примера 896 | 0,9 |
Соединение примера 900 | 0,6 |
Соединение примера 903 | 0,7 |
Соединение примера 913 | 0,8 |
Соединение примера 922 | 0,5 |
Соединение примера 930 | 1,0 |
Соединение примера 951 | 0,5 |
Соединение примера 961 | 0,7 |
Соединение примера 963 | 0,8 |
Соединение примера 967 | 0,1 |
Соединение примера 989 | 0,3 |
Соединение примера 990 | 0,8 |
Соединение примера 1000 | 0,4 |
Соединение примера 1001 | 0,1 |
Соединение примера 1002 | 0,1 |
Фармакологическое исследование 3
Оценка ингибирующей активности исследуемого соединения в отношении поглощения допамина (DA) в синаптосому мозга крыс
Самцов крыс Вистар декапитировали и мозг удаляли и отсекали полосатое тело. Отделенное полосатое тело гомогенизировали в 20 объемах 0,32M раствора сахарозы с помощью гомогенизатора типа гомогенизатора Поттера. Гомогенат центрифугировали при 1000g при температуре 4°C в течение 10 минут и супернатант затем центрифугировали при 20000g при температуре 4°C в течение 20 минут. Осадок ресуспендировали в инкубационном буфере (20 мМ HEPES буфер (pH 7,4)), содержащем 10 мМ глюкозы, 145 мМ хлорида натрия, 4,5 мМ хлорида калия, 1,2 мМ хлорида магния и 1,5 мМ хлорида кальция) и использовали в качестве сырых синаптосомных фракций
Реакционную смесь для поглощения суспендировали в конечном объеме 200 мкл, содержащем паргилин (конечная концентрация 10 мкМ) и аскорбат натрия (конечная концентрация 0,2 мг/мл) в каждой лунке 96-луночного планшета с круглым дном.
В каждую лунку добавляли растворитель, немеченый DA и серийно разведенные исследуемые соединения и добавляли синаптосомные фракции в количестве 1/10 объема от конечного объема. Спустя 10 мин предварительной инкубации при температуре 37°C, поглощение инициировали добавлением раствора DA, меченного тритием, (конечная концентрация 28 нМ) при температуре 37°C.
Поглощение останавливали через 10 минут вакуумным фильтрованием через 96-луночный фильтровальный планшет со стеклянными волокнами. После промывания фильтра холодным физиологическим раствором и сушки добавляли Microscint-O (Perkin-Elmer) и измеряли остаточную радиоактивность на фильтре.
Активность поглощения только с одним растворителем принимали за 100% и неспецифическую активность поглощения с немеченым DA (конечная концентрация 10 мкМ) принимали за 0%. 50%-ные ингибирующие концентрации рассчитывали на основе концентраций исследуемых соединений и их ингибирующей активности. Результаты представлены в таблице 162.
Таблица 162 | |
Исследуемое соединение | 50% ингибирующая концентрация (нМ) |
Соединение примера 7 | 45,0 |
Соединение примера 44 | 8,7 |
Соединение примера 46 | 9,3 |
Соединение примера 73 | 9,0 |
Соединение примера 90 | 4,8 |
Соединение примера 114 | 32,5 |
Соединение примера 116 | 8,9 |
Соединение примера 154 | 9,2 |
Соединение примера 200 | 3,8 |
Соединение примера 201 | 4,3 |
Соединение примера 268 | 6,5 |
Соединение примера 270 | 8,2 |
Соединение примера 272 | 30,0 |
Соединение примера 273 | 32,9 |
Соединение примера 278 | 34,7 |
Соединение примера 289 | 30,6 |
Соединение примера 294 | 24,0 |
Соединение примера 299 | 48,6 |
Соединение примера 300 | 9,6 |
Соединение примера 894 | 9,4 |
Соединение примера 895 | 38,0 |
Соединение примера 912 | 30,2 |
Соединение примера 913 | 6,5 |
Соединение примера 930 | 6,8 |
Соединение примера 951 | 29,8 |
Соединение примера 961 | 9,6 |
Соединение примера 963 | 47,1 |
Соединение примера 967 | 25,4 |
Соединение примера 989 | 5,8 |
Соединение примера 990 | 26,0 |
Соединение примера 1001 | 16,4 |
Соединение примера 1002 | 32,9 |
Фармакологическое исследование 4
Тест принудительного плавания
Тест принудительного плавания проводили на основе способа, описанного Porsolt, R.D., et al. (Porsolt, R.D., et al. Behavioural despair in mice: primary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn., 229, pp. 327-336 (1977) с некоторыми модификациями.
Исследуемое соединение суспендировали в смеси 5% гуммиарабик/физиологический раствор (масс./об.) и затем вводили перорально самцам мышей ICR (от фирмы Clea Japan Inc., 5-6-недельные). Через один час после введения мышей бросали в резервуар, содержащий 9,5 см воды, поддерживая температуру 21-25°C. Затем мышей принуждали плавать в течение 6 минут. На протяжении последних четырех минут исследования определяли период времени, в течение которого мыши не двигались (т.е. время отсутствия подвижности). Анализ и обработку данных по времени отсутствия подвижности проводили, используя систему SCANET MV-20 AQ (название продукта фирмы Melquest Co., Ltd.).
В этом исследовании животное, обработанное исследуемым соединением, демонстрировало уменьшение времени отсутствия подвижности. Поэтому ясно, что исследуемое соединение является эффективным в качестве антидепрессанта.
Claims (8)
1. Ингибитор повторного поглощения серотонина, и/или норэпинефрина, и/или допамина для лечения нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, содержащий в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где нарушение выбрано из группы, включающей гипертензию; страх; синдром посттравматического стресса; синдром острого стресса; избегающее расстройство личности; дизморфизм тела; преждевременную эякуляцию; нарушения питания; ожирение; пристрастия к химическим веществам, алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам; кластерную головную боль; мигрень; болевые расстройства; болезнь Альцгеймера; обсессивно-конвульсивные расстройства; панические расстройства; расстройства памяти; болезнь Паркинсона; эндокринные нарушения; сосудистый спазм; церебральную атаксию; расстройства желудочно-кишечного тракта; отрицательный синдром шизофрении; предменструальный синдром; синдром фибромиалгии; несдержанность в стрессовых ситуациях; синдром Туретта; трихотилломанию; клептоманию; мужскую импотенцию; нарушение внимания с гиперактивностью (ADHD); хроническую парксизмальную гемикранию; хроническую усталость; катаплексию; синдром апноэ во сне и головную боль,
где R101 представляет собой фенильную группу и R102 представляют собой одну из следующих групп (1)-(8б):
(1) фенильную группу
(2) пиридильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1Н-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,
(14) тиенильную группу,
(15) С3-8циклоалкильную группу,
(16) тетрагидропиранильную группу,
(17) пирролильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9Н-флуоренильную группу,
(21) пиразолильную группу,
(22) пиридазинильную группу,
(23) индолинильную группу,
(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,
(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,
(26) тиено[3,2-е]пиримидинильную группу,
(27) 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(33) С3-8циклоалкил С1-6алкильную группу,
(34) C1-6алкилтио низшую алкильную группу,
(35) амино-замещенную C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(36) фенокси С1-6алкильную группу,
(37) пиридинилокси С1-6алкильную группу,
(38) С2-6алкинильную группу,
(39) фенил С2-6алкенильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(43) дигидропиридильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу,
(49) бензоимидазолильную группу,
(50) имидазолильную группу,
(51) 1,2,3,4-тетрагидронафтил C1-6алкильную группу,
(52) имидазо[1,2-а]пиридил C1-6алкильную группу,
(53) тиазолил C1-6алкильную группу,
(54) тетрагидропиранил C1-6алкильную группу,
(55) пиперидил C1-6алкильную группу,
(56)дифенил C1-6алкокси-C1-6алкильную группу,
(57) C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкильную группу,
(58) фенил C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкильную группу,
(59) гидрокси-замещенную С1-6алкильную группу,
(60) низший алкокси С1-6алкильную группу,
(61) карбокси C1-6алкильную группу,
(62) карбамоил-С1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6лкильными группами на карбамоильной группе,
(63) С2-6алкенильную группу,
(64) морфолинилкарбонил С1-6алкильную группу,
(65) бензоил C1-6алкильную группу,
(66) фенилтио С1-6алкильную группу,
(67) нафтилтио С1-6алкильную группу,
(68) С3-8циклоалкилтио С1-6алкильную группу,
(69) пиридилтио С1-6алкильную группу,
(70) пиримидинилтио С1-6алкильную группу,
(71) фурилтио С1-6алкильную группу,
(72) тиенилтио С1-6алкильную группу,
(73) 1,3,4-тиадиазолилтио С1-6алкильную группу,
(74) бензимидазолилтио С1-6алкильную группу,
(75) бензтиазолилтио C1-6алкильную группу,
(76) тетразолилтио C1-6алкильную группу,
(77) бензоксазолилтио C1-6алкильную группу,
(78) тиазолилтио C1-6алкильную группу,
(7 9) имидазолилтио C1-6алкильную группу,
(80) амино-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(81) фенил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(82) фурил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(83) пиридил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(84) гидрокси-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(85) фенокси-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу и
(86) C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу, и каждая из групп (1)-(32), (37), (39)-(56), (64)-(79), (81)-(83) и (85) может иметь один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (1-1)-(1-37), на циклоалкильном, ароматическом или гетероциклическом кольце, таких как: (1-1) атомы галогена,
(1-2) C1-6алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-3) C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-4) C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) C1-6алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами,
(1-8) C1-6алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил C1-6алкоксигруппы,
(1-18) C1-6алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, C1-6алкоксигруппы, цианогруппу, C1-6алканоильные группы и C1-6алкильные группы,
(1-20) фенил C1-6алкильные группы,
(1-21) циано C1-6алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один атом азота,
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) С3-8циклоалкилкарбонильные группы,
(1-29) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, которая может дополнительно содержать второй гетероатом, выбранный из атома азота или атома кислорода, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; C1-6алкильные группы; C1-6алканоильные группы; фенил C1-6алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и C1-6алкоксигруппы; и пиридильные группы,
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) C1-6алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
или его фармацевтически приемлемую соль,
где нарушение выбрано из группы, включающей гипертензию; страх; синдром посттравматического стресса; синдром острого стресса; избегающее расстройство личности; дизморфизм тела; преждевременную эякуляцию; нарушения питания; ожирение; пристрастия к химическим веществам, алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам; кластерную головную боль; мигрень; болевые расстройства; болезнь Альцгеймера; обсессивно-конвульсивные расстройства; панические расстройства; расстройства памяти; болезнь Паркинсона; эндокринные нарушения; сосудистый спазм; церебральную атаксию; расстройства желудочно-кишечного тракта; отрицательный синдром шизофрении; предменструальный синдром; синдром фибромиалгии; несдержанность в стрессовых ситуациях; синдром Туретта; трихотилломанию; клептоманию; мужскую импотенцию; нарушение внимания с гиперактивностью (ADHD); хроническую парксизмальную гемикранию; хроническую усталость; катаплексию; синдром апноэ во сне и головную боль,
где R101 представляет собой фенильную группу и R102 представляют собой одну из следующих групп (1)-(8б):
(1) фенильную группу
(2) пиридильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1Н-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,
(14) тиенильную группу,
(15) С3-8циклоалкильную группу,
(16) тетрагидропиранильную группу,
(17) пирролильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9Н-флуоренильную группу,
(21) пиразолильную группу,
(22) пиридазинильную группу,
(23) индолинильную группу,
(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,
(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,
(26) тиено[3,2-е]пиримидинильную группу,
(27) 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(33) С3-8циклоалкил С1-6алкильную группу,
(34) C1-6алкилтио низшую алкильную группу,
(35) амино-замещенную C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(36) фенокси С1-6алкильную группу,
(37) пиридинилокси С1-6алкильную группу,
(38) С2-6алкинильную группу,
(39) фенил С2-6алкенильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(43) дигидропиридильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу,
(49) бензоимидазолильную группу,
(50) имидазолильную группу,
(51) 1,2,3,4-тетрагидронафтил C1-6алкильную группу,
(52) имидазо[1,2-а]пиридил C1-6алкильную группу,
(53) тиазолил C1-6алкильную группу,
(54) тетрагидропиранил C1-6алкильную группу,
(55) пиперидил C1-6алкильную группу,
(56)дифенил C1-6алкокси-C1-6алкильную группу,
(57) C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкильную группу,
(58) фенил C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкильную группу,
(59) гидрокси-замещенную С1-6алкильную группу,
(60) низший алкокси С1-6алкильную группу,
(61) карбокси C1-6алкильную группу,
(62) карбамоил-С1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6лкильными группами на карбамоильной группе,
(63) С2-6алкенильную группу,
(64) морфолинилкарбонил С1-6алкильную группу,
(65) бензоил C1-6алкильную группу,
(66) фенилтио С1-6алкильную группу,
(67) нафтилтио С1-6алкильную группу,
(68) С3-8циклоалкилтио С1-6алкильную группу,
(69) пиридилтио С1-6алкильную группу,
(70) пиримидинилтио С1-6алкильную группу,
(71) фурилтио С1-6алкильную группу,
(72) тиенилтио С1-6алкильную группу,
(73) 1,3,4-тиадиазолилтио С1-6алкильную группу,
(74) бензимидазолилтио С1-6алкильную группу,
(75) бензтиазолилтио C1-6алкильную группу,
(76) тетразолилтио C1-6алкильную группу,
(77) бензоксазолилтио C1-6алкильную группу,
(78) тиазолилтио C1-6алкильную группу,
(7 9) имидазолилтио C1-6алкильную группу,
(80) амино-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(81) фенил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(82) фурил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(83) пиридил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(84) гидрокси-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(85) фенокси-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу и
(86) C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу, и каждая из групп (1)-(32), (37), (39)-(56), (64)-(79), (81)-(83) и (85) может иметь один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (1-1)-(1-37), на циклоалкильном, ароматическом или гетероциклическом кольце, таких как: (1-1) атомы галогена,
(1-2) C1-6алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-3) C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-4) C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) C1-6алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами,
(1-8) C1-6алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил C1-6алкоксигруппы,
(1-18) C1-6алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, C1-6алкоксигруппы, цианогруппу, C1-6алканоильные группы и C1-6алкильные группы,
(1-20) фенил C1-6алкильные группы,
(1-21) циано C1-6алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один атом азота,
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) С3-8циклоалкилкарбонильные группы,
(1-29) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, которая может дополнительно содержать второй гетероатом, выбранный из атома азота или атома кислорода, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; C1-6алкильные группы; C1-6алканоильные группы; фенил C1-6алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и C1-6алкоксигруппы; и пиридильные группы,
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) C1-6алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
2. Ингибитор повторного поглощения серотонина, и/или норэпинефрина, и/или допамина для лечения нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, содержащий в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где нарушение выбрано из группы, включающей:
депрессии, выбранные из группы, включающей глубокую депрессию; биполярное расстройство 1; биполярное расстройство 2; смешанный эпизод; дистимические расстройства; «быстрый цикл»; атипичную депрессию; сезонные аффективные расстройства; послеродовую депрессию; слабую депрессию; повторяющиеся краткие депрессивные расстройства; непостоянную депрессию/хроническую депрессию; двойную депрессию; вызванные алкоголем нарушения настроения; смешанные тревогу и депрессивные расстройства; депрессии, вызванные различными физическими нарушениями, выбранными из группы, содержащей болезнь Кушинга; гипотироидизм, синдром гиперпаратироидизма, болезнь Аддисона, синдром отсутствия месячных и лактации, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, кровоизлияние в мозг, диабеты, синдром хронической усталости и рак; депрессию среднего возраста; старческую депрессию; детскую и подростковую депрессию; депрессию, вызванную приемом интерферонов; депрессию, вызванную нарушением адаптации; и тревогу, выбранную из группы, содержащей тревогу, вызванную нарушением адаптации, и тревогу, вызванную невропатией, выбранной из группы, содержащей травму головы, мозговую инфекцию и заболевание внутреннего уха,
R101 представляет собой фенильную группу и R102 представляет собой одну из следующих групп (1)-(86):
(1) фенильную группу
(2) пиридильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1Н-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,
(14) тиенильную группу,
(15) С3-8циклоалкильную группу,
(16) тетрагидропиранильную группу,
(17) пирролильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9Н-флуоренильную группу,
(21) пиразолильную группу,
(22) пиридазинильную группу,
(23) индолинильную группу,
(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,
(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,
(26) тиено[3,2-е]пиримидинильную группу,
(27) 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(33) С3-8циклоалкил C1-6алкильную группу,
(34) C1-6алкилтио низшую алкильную группу,
(35) амино-замещенную С1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(36) фенокси С1-6алкильную группу,
(37) пиридинилокси С1-6алкильную группу,
(38) С2-6алкинильную группу,
(39) фенил С2-6алкенильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(43) дигидропиридильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу,
(49) бензоимидазолильную группу,
(50) имидазолильную группу,
(51) 1,2,3,4-тетрагидронафтил C1-6алкильную группу,
(52) имидазо [1,2-а] пиридил C1-6алкильную группу,
(53) тиазолил C1-6алкильную группу,
(54) тетрагидропиранил C1-6алкильную группу,
(55) пиперидил C1-6алкильную группу,
(56) дифенил C1-6алкокси-C1-6алкильную группу,
(57) C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкильную группу,
(58) фенил C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкильную группу,
(59) гидрокси-замещенную C1-6алкильную группу,
(60) низший алкокси C1-6алкильную группу,
(61) карбокси C1-6алкильную группу,
(62) карбамоил-C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на карбамоильной группе,
(63) C1-6алкенильную группу,
(64) морфолинилкарбонил C1-6алкильную группу,
(65) бензоил C1-6алкильную группу,
(66) фенилтио C1-6алкильную группу,
(67) нафтилтио C1-6алкильную группу,
(68) С3-8циклоалкилтио C1-6алкильную группу,
(69) пиридилтио C1-6алкильную группу,
(70) пиримидинилтио C1-6алкильную группу,
(71) фурилтио C1-6алкильную группу,
(72) тиенилтио C1-6алкильную группу,
(73) 1,3,4-тиадиазолилтио C1-6алкильную группу,
(74) бензимидазолилтио C1-6алкильную группу,
(75) бензтиазолилтио C1-6алкильную группу,
(76) тетразолилтио C1-6алкильную группу,
(77) бензоксазолилтио C1-6алкильную группу,
(78) тиазолилтио C1-6алкильную группу,
(79) имидазолилтио C1-6алкильную группу,
(80) амино-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(81) фенил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(82) фурил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(83) пиридил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(84) гидрокси-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(85) фенокси-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу и
(86) C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу, и каждая из групп (1)-(32), (37), (39)-(56), (64)-(79), (81)-(83) и (85) может иметь один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (1-1)-(1-37), на циклоалкильном, ароматическом или гетероциклическом кольце, таких как:
(1-1) атомы галогена,
(1-2) C1-6алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-3) C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-4) C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) C1-6алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами,
(1-8) C1-6алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил C1-6алкоксигруппы,
(1-18) C1-6алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, C1-6алкоксигруппы, цианогруппу, C1-6алканоильные группы и C1-6алкильные группы,
(1-20) фенил C1-6алкильные группы,
(1-21) циано C1-6алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один атом азота,
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) С3-8циклоалкилкарбонильные группы,
(1-2 9) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, которая может дополнительно содержать второй гетероатом, выбранный из атома азота или атома кислорода, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; C1-6алкильные группы; C1-6алканоильные группы; фенил C1-6алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и С1-6алкоксигруппы; и пиридильные группы,
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) C1-6алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
или его фармацевтически приемлемую соль,
где нарушение выбрано из группы, включающей:
депрессии, выбранные из группы, включающей глубокую депрессию; биполярное расстройство 1; биполярное расстройство 2; смешанный эпизод; дистимические расстройства; «быстрый цикл»; атипичную депрессию; сезонные аффективные расстройства; послеродовую депрессию; слабую депрессию; повторяющиеся краткие депрессивные расстройства; непостоянную депрессию/хроническую депрессию; двойную депрессию; вызванные алкоголем нарушения настроения; смешанные тревогу и депрессивные расстройства; депрессии, вызванные различными физическими нарушениями, выбранными из группы, содержащей болезнь Кушинга; гипотироидизм, синдром гиперпаратироидизма, болезнь Аддисона, синдром отсутствия месячных и лактации, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, кровоизлияние в мозг, диабеты, синдром хронической усталости и рак; депрессию среднего возраста; старческую депрессию; детскую и подростковую депрессию; депрессию, вызванную приемом интерферонов; депрессию, вызванную нарушением адаптации; и тревогу, выбранную из группы, содержащей тревогу, вызванную нарушением адаптации, и тревогу, вызванную невропатией, выбранной из группы, содержащей травму головы, мозговую инфекцию и заболевание внутреннего уха,
R101 представляет собой фенильную группу и R102 представляет собой одну из следующих групп (1)-(86):
(1) фенильную группу
(2) пиридильную группу,
(3) бензотиенильную группу,
(4) индолильную группу,
(5) 2,3-дигидро-1Н-инденильную группу,
(6) нафтильную группу,
(7) бензофурильную группу,
(8) хинолильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(12) бензотиазолильную группу,
(13) тиено[3,2-b]пиридильную группу,
(14) тиенильную группу,
(15) С3-8циклоалкильную группу,
(16) тетрагидропиранильную группу,
(17) пирролильную группу,
(18) 2,4-дигидро-1,3-бензодиоксинильную группу,
(19) 2,3-дигидробензофурильную группу,
(20) 9Н-флуоренильную группу,
(21) пиразолильную группу,
(22) пиридазинильную группу,
(23) индолинильную группу,
(24) тиено[2,3-b]пиридильную группу,
(25) тиено[3,2-d]пиримидинильную группу,
(26) тиено[3,2-е]пиримидинильную группу,
(27) 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридильную группу,
(28) изохинолильную группу,
(29) 2,3-дигидро-1,4-бензоксадинильную группу,
(30) хиноксалинильную группу,
(31) хиназолинильную группу,
(32) 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу,
(33) С3-8циклоалкил C1-6алкильную группу,
(34) C1-6алкилтио низшую алкильную группу,
(35) амино-замещенную С1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя низшими алкильными группами на аминогруппе,
(36) фенокси С1-6алкильную группу,
(37) пиридинилокси С1-6алкильную группу,
(38) С2-6алкинильную группу,
(39) фенил С2-6алкенильную группу,
(40) 1,3-бензодиоксолильную группу,
(41) 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинильную группу,
(42) 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепинильную группу,
(43) дигидропиридильную группу,
(44) 1,2-дигидрохинолильную группу,
(45) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу,
(46) бензоксазолильную группу,
(47) бензоизотиазолильную группу,
(48) индазолильную группу,
(49) бензоимидазолильную группу,
(50) имидазолильную группу,
(51) 1,2,3,4-тетрагидронафтил C1-6алкильную группу,
(52) имидазо [1,2-а] пиридил C1-6алкильную группу,
(53) тиазолил C1-6алкильную группу,
(54) тетрагидропиранил C1-6алкильную группу,
(55) пиперидил C1-6алкильную группу,
(56) дифенил C1-6алкокси-C1-6алкильную группу,
(57) C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкильную группу,
(58) фенил C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкильную группу,
(59) гидрокси-замещенную C1-6алкильную группу,
(60) низший алкокси C1-6алкильную группу,
(61) карбокси C1-6алкильную группу,
(62) карбамоил-C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на карбамоильной группе,
(63) C1-6алкенильную группу,
(64) морфолинилкарбонил C1-6алкильную группу,
(65) бензоил C1-6алкильную группу,
(66) фенилтио C1-6алкильную группу,
(67) нафтилтио C1-6алкильную группу,
(68) С3-8циклоалкилтио C1-6алкильную группу,
(69) пиридилтио C1-6алкильную группу,
(70) пиримидинилтио C1-6алкильную группу,
(71) фурилтио C1-6алкильную группу,
(72) тиенилтио C1-6алкильную группу,
(73) 1,3,4-тиадиазолилтио C1-6алкильную группу,
(74) бензимидазолилтио C1-6алкильную группу,
(75) бензтиазолилтио C1-6алкильную группу,
(76) тетразолилтио C1-6алкильную группу,
(77) бензоксазолилтио C1-6алкильную группу,
(78) тиазолилтио C1-6алкильную группу,
(79) имидазолилтио C1-6алкильную группу,
(80) амино-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(81) фенил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(82) фурил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(83) пиридил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(84) гидрокси-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу,
(85) фенокси-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу и
(86) C1-6алкоксикарбонил-C1-6алкилтио C1-6алкильную группу, и каждая из групп (1)-(32), (37), (39)-(56), (64)-(79), (81)-(83) и (85) может иметь один или несколько заместителей, выбранных из следующих групп (1-1)-(1-37), на циклоалкильном, ароматическом или гетероциклическом кольце, таких как:
(1-1) атомы галогена,
(1-2) C1-6алкилтиогруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-3) C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-4) C1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена,
(1-5) нитрогруппа,
(1-6) C1-6алкоксикарбонильные группы,
(1-7) аминогруппы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами,
(1-8) C1-6алкилсульфонильные группы,
(1-9) цианогруппа,
(1-10) карбоксигруппа,
(1-11) гидроксигруппа,
(1-12) тиенильные группы,
(1-13) оксазолильные группы,
(1-14) нафтильные группы,
(1-15) бензоильная группа,
(1-16) феноксигруппы, необязательно замещенные одним-тремя атомами галогена в фенильном кольце,
(1-17) фенил C1-6алкоксигруппы,
(1-18) C1-6алканоильные группы,
(1-19) фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена, C1-6алкоксигруппы, цианогруппу, C1-6алканоильные группы и C1-6алкильные группы,
(1-20) фенил C1-6алкильные группы,
(1-21) циано C1-6алкильные группы,
(1-22) сульфонильные группы, замещенные 5-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один атом азота,
(1-23) тиазолильные группы, необязательно замещенные одной или двумя низшими алкильными группами в тиазольном кольце,
(1-24) имидазолильные группы,
(1-25) амино C1-6алкильные группы, необязательно замещенные одной или двумя C1-6алкильными группами на аминогруппе,
(1-26) пирролидинил низшие алкоксигруппы,
(1-27) изоксазолильные группы,
(1-28) С3-8циклоалкилкарбонильные группы,
(1-2 9) нафтилоксигруппы,
(1-30) пиридильные группы,
(1-31) фурильные группы,
(1-32) фенилтиогруппа,
(1-33) оксогруппа,
(1-34) карбамоильная группа,
(1-35) 5-7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, которая может дополнительно содержать второй гетероатом, выбранный из атома азота или атома кислорода, при этом гетероциклическая группа необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей оксогруппу; C1-6алкильные группы; C1-6алканоильные группы; фенил C1-6алкильные группы; фенильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атомы галогена и С1-6алкоксигруппы; и пиридильные группы,
(1-36) оксидогруппа и
(1-37) C1-6алкоксидогруппы,
при условии, что R101 и R102 не являются одновременно незамещенным фенилом.
3. Ингибитор повторного поглощения серотонина, и/или норэпинефрина, и/или допамина по п. 1 или 2, где R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси-C1-6алкильную группу или
(60) C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранные из группы, состоящей из (1-1)-(1-37), как указано в п. 1.
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси-C1-6алкильную группу или
(60) C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-три заместителя, выбранные из группы, состоящей из (1-1)-(1-37), как указано в п. 1.
4. Ингибитор повторного поглощения серотонина, и/или норэпинефрина, и/или допамина по п. 3, где R101 представляет собой моногалогенфенильную группу, дигалогенфенильную группу или фенильную группу, замещенную одним атомом галогена и одной C1-6 алкильной группой,
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси-C1-6алкильную группу или
(60) C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-два заместителя, выбранные из группы, состоящей из (1-1) атомов галогена, (1-3) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена, и (1-9) цианогруппы.
R102 представляет собой
(1) фенильную группу,
(2) пиридильную группу,
(9) тиазолильную группу,
(10) пиримидинильную группу,
(11) пиразинильную группу,
(14) тиенильную группу,
(48) индазолильную группу,
(59) гидрокси-C1-6алкильную группу или
(60) C1-6алкокси C1-6алкильную группу,
и каждая из групп (1), (2), (9), (10), (11), (14) и (48) может иметь в ароматическом или гетероциклическом кольце один-два заместителя, выбранные из группы, состоящей из (1-1) атомов галогена, (1-3) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена, и (1-9) цианогруппы.
5. Ингибитор повторного поглощения серотонина, и/или норэпинефрина, и/или допамина по п. 4, где производное пирролидина формулы (1) или его соль выбраны из группы, состоящей из:
(4-хлорфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
бис-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-п-толиламин,
4-[(S)-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-3-иламино]бензонитрил,
бис-(3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиримидин-5-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(б-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фтор-3-метилфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
2-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]этанол,
1-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]-2-метилпропан-2-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(2-метоксиэтил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]пропан-1-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(3-метоксипропил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
бензо[b]тиофен-6-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин и
бензо[b]тиофен-5-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин.
(4-хлорфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)фенил-(S)-пирролидин-3-иламин,
бис-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дифторфенил)-(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-ил-п-толиламин,
4-[(S)-(4-фтор-3-метилфенил)пирролидин-3-иламино]бензонитрил,
бис-(3-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиазол-2-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиримидин-5-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-хлорпиридин-2-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-2-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(б-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3,4-дихлорфенил)пиридин-3-ил-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(4-фтор-3-метилфенил)-(5-фторпиридин-3-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
2-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]этанол,
1-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]-2-метилпропан-2-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(2-метоксиэтил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
3-[(S)-(3-хлор-4-фторфенил)пирролидин-3-иламино]пропан-1-ол,
(3-хлор-4-фторфенил)-(3-метоксипропил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
(3-хлор-4-фторфенил)-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-(S)-пирролидин-3-иламин,
бензо[b]тиофен-6-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин и
бензо[b]тиофен-5-ил-(S)-пирролидин-3-илтиофен-3-иламин.
6. Способ лечения расстройств, выбранных из группы, включающей гипертензию; страх; синдром посттравматического стресса; синдром острого стресса; избегающее расстройство личности; дизморфизм тела; преждевременную эякуляцию; нарушения питания; ожирение; пристрастия к химическим веществам, алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам; кластерную головную боль; мигрень; болевые расстройства; болезнь Альцгеймера; обсессивно-конвульсивные расстройства; панические расстройства; расстройства памяти; болезнь Паркинсона; эндокринные нарушения; сосудистый спазм; церебральную атаксию; расстройства желудочно-кишечного тракта; отрицательный синдром шизофрении; предменструальный синдром; несдержанность в стрессовых ситуациях; синдром Туретта; трихотилломанию; клептоманию; мужскую импотенцию; хроническую парксизмальную гемикранию; хроническую усталость; катаплексию; синдром апноэ во сне и головную боль, включающий введение ингибитора повторного поглощения серотонина, и/или норэпинефрина, и/или допамина по п. 1 или 2.
7. Способ лечения синдрома фибромиалгии, включающий введение ингибитора повторного поглощения серотонина, и/или норэпинефрина, и/или допамина по п. 5.
8. Способ лечения нарушения внимания с гиперактивностью (ADHD), включающий введение ингибитора повторного поглощения серотонина, и/или норэпинефрина, и/или допамина по п. 5.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005-141230 | 2005-05-13 | ||
JP2005141230 | 2005-05-13 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007146512/04A Division RU2414454C2 (ru) | 2005-05-13 | 2006-05-12 | N, n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010128620A RU2010128620A (ru) | 2012-01-20 |
RU2574406C2 true RU2574406C2 (ru) | 2016-02-10 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2295387A (en) * | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Glaxo Inc | Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors |
RU2198873C2 (ru) * | 1998-02-26 | 2003-02-20 | Акцо Нобель Н.В. | Производные азетидина и пирролидина |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2295387A (en) * | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Glaxo Inc | Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors |
RU2198873C2 (ru) * | 1998-02-26 | 2003-02-20 | Акцо Нобель Н.В. | Производные азетидина и пирролидина |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10000450B2 (en) | N,N-substituted 3-aminopyrrolidine compounds useful as monoamines reuptake inhibitors | |
CA2924545C (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases | |
JP2021001181A (ja) | ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 | |
RU2496778C2 (ru) | Пиперазиновое соединение, ингибирующее простагландин-d-синтазу | |
NZ547165A (en) | Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics | |
US10603331B2 (en) | Method of treating disorders caused by reduced neurotransmission of serotonin, norephnephrine or dopamine | |
US9605000B2 (en) | Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as SSTR antagonists | |
JP5219465B2 (ja) | 医薬 | |
RU2574406C2 (ru) | N,n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов | |
CN107849014B (zh) | 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |