CN102766079B - 一类吡咯烷衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类如式I所示的吡咯烷衍生物、其制备方法、其在制备抗抑郁药物中的应用及含其的药物组合物，其中，R1为C6～C10的芳基或被1～2个卤原子取代的C6～C10的芳基；R2为苯基、被1～2个卤原子取代的苯基、被1～3个C1～C3的烷氧基取代的苯基、C5～C6的杂芳基、被1～2个卤原子取代的C5～C6的杂芳基、被1～3个C1～C3的烷氧基取代的C5～C6的杂芳基或被1～3个C5～C6的杂芳基取代的C1～C3的烷基。本发明的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐对5-HT/DA/NE转运体能够起到三重再摄取抑制作用，用于制备抗抑郁药物，可缩短起效时间，增强疗效并减少副作用，为预防和治疗抑郁症提供了一条新的途径，具有较佳的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一类吡咯烷衍生物、其制备方法及应用。
背景技术
抑郁症是一种常见的严重精神疾病，其可由多种复杂因素引起。患者常表现出一系列的症状，如情绪低落、睡眠障碍、食欲紊乱、焦虑、便秘以及有强烈的自杀倾向等。据世界卫生组织(WHO)统计，抑郁症是世界上致残率最高的疾病之一，全球患病率约16.2％，并有逐渐增加的趋势。
单胺假说起源于20世纪60年代偶然发现的丙咪嗪和异烟酰异丙肼的抗抑郁作用，是在对临床上使用的药物作用机理研究的基础上逐步发展起来的。丙咪嗪和异烟酰异丙肼分别属于三环类抗抑郁药和不可逆性单胺氧化酶抑制剂，它们都能提高突触的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的浓度。该理论认为，抑郁症是由于神经突触间隙的5-HT/NE缺乏或失衡造成的，而单胺缺乏则是由于受体信号转导紊乱导致的，比如抑郁症患者的5-HT1A和5-HT1B自身受体敏感度降低，去甲肾上腺素能α2受体敏感度升高。大多数第二代抗抑郁药都是基于此假说设计的，如SSRIs，SNRIs等。但这些药物的缺点也很明显：只对50～70％的患者有效，新开发的药物没有产生突破；起效慢，通常需要2～6周时间，患者依从性差；副作用多。
近二十年的临床研究表明，多巴胺(DA)在抑郁症的形成机制中起到了重要作用，尤其是中脑缘多巴胺系统介导了“快感缺乏”这一抑郁症重要特征。研究人员考虑将DA再摄取抑制作用加入到SNRIs中，从而得到起效时间短，疗效好，副作用少的5-HT/DA/NE三重再摄取抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中抗抑郁药物存在的只对部分患者有效、起效慢、患者依从性差以及副作用多的缺陷，而提供了一类吡咯烷衍生物、其制备方法、其在制备抗抑郁药物中的应用及含其的药物组合物。该化合物对5-HT/DA/NE转运体能够起到三重再摄取抑制作用，可缩短起效时间，增强疗效并减少副作用，具有较佳的应用前景。
因此，本发明涉及一类如式I所示的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐；
其中，R1为C6～C10的芳基或被1～2个卤原子取代的C6～C10的芳基；R2为苯基、被1～2个卤原子取代的苯基、被1～3个C1～C3的烷氧基取代的苯基、C5～C6的杂芳基、被1～2个卤原子取代的C5～C6的杂芳基、被1～3个C1～C3的烷氧基取代的C5～C6的杂芳基或被1～3个C5～C6的杂芳基取代的C1～C3的烷基；其中，所述的杂芳基为含有1～3个选自O、S和N的杂原子的杂芳基。
其中，R1中所述的C6～C10的芳基较佳的为苯基或1-萘基。R1中所述的被1～2个卤原子取代的C6～C10的芳基较佳的为4-氟苯基或4-氯苯基。R2中所述的被1～2个卤原子取代的苯基较佳的为4-氯苯基。R2中所述的被1～3个C1～C3的烷氧基取代的苯基较佳的为3，5-二甲氧基苯基。R2中所述的被1～3个C5～C6的杂芳基取代的C1～C3的烷基较佳的为吡啶-2-甲基或吡啶-3-甲基。
其中，所述的药学上可接受的盐可为本领域常规使用的酸的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和酒石酸盐中的一种或多种。
本发明中，所述的如式I所示的吡咯烷衍生物较佳的为3-苯基-3-苯甲氧基吡咯烷、3-(4-氟苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷、3-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷、3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-甲氧基)吡咯烷、3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷、3-(4-氟苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷、3-苯基-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷、3-苯基-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷、3-(1-萘基)-3-苯甲氧基吡咯烷、3-(1-萘基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷、3-(4-氯苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷、3-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷或3-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷。
本发明还涉及如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物中的应用。
本发明还涉及一种药物组合物，其含有如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明所述的抗抑郁药物或药物组合物可仅含如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分，也可还含有除如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐以外的其它活性成分。所述的其它活性成分为对如式I所示的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐的药效没有不良影响可联合使用的活性成分，如其他具有抗抑郁作用的活性成分。
根据需要，本发明所述的抗抑郁药物或药物组合物可为由如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成的各种常规剂型，如片剂、丸剂和针剂等。所述的抗抑郁药物或药物组合物中，如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐的含量为治疗有效量以上，可按照本领域常规方法根据具体情况进行选择。具体地，可根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。
本发明进一步涉及如式I所示的吡咯烷衍生物的制备方法，其包括下列步骤：将化合物IV进行如下脱除叔丁氧羰基的反应，即可；
其中，基团R1和R2的定义同前所述。
其中，所述的脱除叔丁氧羰基的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，具体可参考文献：Moffat，David；Patel，Sanjay；Day，Francesca et al.Discovery of 2-(6-{[(6-Fluoroquinolin-2-yl)methyl]amino}bicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide(CHR-3996)，aClass I Selective Orally Active Histone Deacetylase Inhibitor.Journal ofMedicinal Chemistry，2010，53(24)，8663-8678。
本发明中，所述的化合物IV可由下述方法制得：将化合物III与R2CH2X进行如下羟基的烷基化反应，即可；
其中，X为卤素，较佳的为Cl或Br。基团R1和R2的定义同前所述。
其中，所述的羟基的烷基化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，具体可参见文献：Zhang，Zhen-Feng；Xie，Fang；Jia，Jia；Zhang，Wan-Bin.Chiral Bicycle Imidazole Nucleophilic Catalysts：RationalDesign，Facile Synthesis，and Successful Application in Asymmetric SteglichRearrangement.Journal of the American Chemical Society，2010，132(45)，15939-15941。
本发明中，所述的化合物III可由下述方法制得：将化合物II与R1MgBr或R1Li进行如下羰基的亲核加成反应，即可：
其中，基团R1的定义同前所述。
其中，所述的羰基的亲核加成反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，具体可参见文献：①Lee，Younghee；Ling，Ke-Qing；Lu，Xingliang et al.3-Pyrrolines Are Mechanism-Based Inactivators of theQuinone-Dependent Amine Oxidases but Only Substrates of theFlavin-Dependent Amine Oxidases.Journal of the American Chemical Society，2002，124(41)，12135-12143；②Cavalla，J.F.Parke，Davis Co 3-Amino-4-cyano-3-pyrrolines；their conversion to pyrrolo[3，4-d]pyrimidines.TetrahedronLetters，1964，39，2807-8；③Nicolaou，K.C.；Krasovskiy，Arkady et al.NewSynthetic Technologies for the Construction of Heterocycles and Tryptamines.Journal of the American Chemical Society，2009，131(10)，3690-3699。
在不违背本领域常识的基础上，本发明中上述的各优选技术特征可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐对5-HT/DA/NE转运体能够起到三重再摄取抑制作用，用于制备抗抑郁药物，可缩短起效时间，增强疗效并减少副作用，为预防和治疗抑郁症提供了一条新的途径，具有较佳的应用前景。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃
实施例1 3-苯基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
溴代苯4.71g和n-BuLi(2.26M己烷溶液)14ml溶于无水THF(10ml)，降温至-40℃搅拌。1h后升温至0℃，滴加N-Boc-3-吡咯烷酮5.55g的无水THF溶液(10ml)，恢复室温搅拌10min。将反应体系倒入饱和NH4Cl溶液中，调节pH＝6，乙酸乙酯提取，分液，水相用乙酸乙酯重复提取2次(10ml×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得深红色油状物。Flash硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝15％-25％)洗脱得淡黄色固体3-苯基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2.05g，MP(熔点)＝133℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS＝264(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝1.48(9H，s)，1.98(1H，s)，2.20-2.31(2H，m)，3.65(4H，s)，7.28-7.49(5H，m)。
实施例2 3-(4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Mg粉1.2g和4-氟溴苯8.75g于无水THF溶液10ml中搅拌3h。滴加N-Boc-3-吡咯烷酮8.88g的无水THF溶液20ml，搅拌30min，将体系倒入饱和NH4Cl中，乙酸乙酯提取，分液，水相用乙酸乙酯重复提取3次(10ml×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色固体。异丙醚重结晶，得淡黄色粉末状固体3-(4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯10.2g，MP(熔点)＝130℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS＝282(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝1.51(9H，s)，1.94(1H，s)，2.21-2.29(2H，m)，3.66(4H，s)，7.06-7.10(2H，m)，7.46-7.50(2H，m)。
实施例3 3-(1-萘基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Mg粉1.2g和1-溴萘10.4g于无水THF溶液(10ml)中搅拌3h。滴加N-Boc-3-吡咯烷酮8.88g的无水THF溶液(20ml)，搅拌30min。将体系倒入饱和NH4Cl中，乙酸乙酯提取，分液，水相用乙酸乙酯重复提取3次(10ml×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色固体。异丙醚重结晶得淡黄色粉末状固体3-(1-萘基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯9.82g，MP(熔点)＝125℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS＝314(M+H)
实施例4 3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Mg粉1.2g和4-氯溴苯9.55g于无水THF溶液(10ml)中搅拌3h。滴加N-Boc-3-吡咯烷酮8.88g的无水THF溶液(20ml)，搅拌30min。将体系倒入饱和NH4Cl中，乙酸乙酯提取，分液，水相用乙酸乙酯重复提取3次(10ml×3)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色固体。异丙醚重结晶得淡黄色粉末状固体3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯11.45g，MP(熔点)＝122℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS＝298(M+H)
实施例53-苯基-3-苯甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.07g和3-苯基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.15g溶于THF溶液(5ml)中，搅拌至无气泡放出。加入溴化苄0.16g的THF溶液(3ml)和催化量的KI。20℃搅拌3h后，加入无水乙醇(10ml)搅拌。减压蒸除溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得油状混合物3-苯甲氧基-3-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.13g。
实施例6 3-(4-氟苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.10g和3-(4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.17g溶于THF溶液(5ml)搅拌。加入溴化苄0.21g的THF溶液(3ml)和催化量的KI。20℃搅拌2.5h。加入无水乙醇(10ml)搅拌。减压蒸除溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得油状混合物3-(4-氟苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.12g。
实施例7 3-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.085g和3-(4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.20g于THF中搅拌，加入4-氯氯化苄0.18g的THF溶液(5ml)和催化量的KI。60℃搅拌12h，加入无水乙醇(10ml)搅拌5min。减压蒸除溶剂，剩余油状物溶于乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色油状物3-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.33g。
实施例8 3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.09g和3-(4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.20g于THF(5ml)中搅拌。加入3-氯甲基吡啶0.12g的THF溶液(5ml)和催化量的KI。升温至70℃搅拌18h，加入无水乙醇(10ml)搅拌5min。减压蒸除溶剂，剩余油状物溶于乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色油状物3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.29g。
实施例9 3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.085g和3-(4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.20g于THF中搅拌。加入2-氯甲基吡啶0.12g的THF溶液(5ml)和催化量的KI。60℃搅拌12h，加入无水乙醇10ml搅拌5min。减压蒸除溶剂，剩余油状物溶于乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色油状物3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.24g。
实施例10 3-(4-氟苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.085g和3-(4-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.20g于THF中搅拌。加入3，5-二甲氧基溴化苄0.16g的THF溶液(5ml)和催化量的KI。25℃搅拌9h，加入无水乙醇10ml搅拌5min。减压蒸除溶剂，剩余油状物溶于乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色油状物3-(4-氟苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.33g。
实施例11 3-苯基-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.10g和3-苯基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.17g于THF中搅拌。加入2-氯甲基吡啶0.16g的THF溶液(5ml)和催化量的KI。70℃搅拌15h后，加入无水乙醇10ml搅拌5min。减压蒸除溶剂，剩余油状物溶于乙酸乙酯，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色油状物3-苯基-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.31g。
实施例12 3-苯基-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.08g和3-苯基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.15g于THF溶液(5ml)中搅拌。加入4-氯氯化苄0.18g的THF溶液3ml和催化量的KI。70℃搅拌13h，加入无水乙醇10ml搅拌。减压蒸除溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得油状混合物3-苯基3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.27g。
实施例13 3-(1-萘基)-3-苯甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.07g和3-(1-萘基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.22g于THF溶液5ml中搅拌。加入溴化苄0.21g的THF溶液(3ml)和催化量的KI。20℃搅拌3h后，加入无水乙醇10ml搅拌。减压蒸除溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得油状混合物3-苯甲氧基-3-(1-萘基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.39g。
实施例14 3-(1-萘基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.07g和3-(1-萘基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.22g的THF溶液(5ml)中搅拌。加入4-氯氯化苄0.19g的THF溶液(3ml)和催化量的KI。20℃搅拌3h后，加入无水乙醇10ml搅拌。减压蒸除溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得油状混合物3-(1-萘基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.38g。
实施例15 3-(4-氯苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.12g和3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.21g的THF溶液5ml中搅拌。加入溴化苄0.24g的THF溶液(3ml)和催化量的KI。20℃搅拌3h，加入无水乙醇10ml搅拌。减压蒸除溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得油状混合物3-(4-氯苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.40g。
实施例16 3-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.12g和3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.21g的THF溶液(5ml)中搅拌。加入4-氯氯化苄0.19g的THF溶液(3ml)和催化量的KI。60℃搅拌10h，加入无水乙醇20ml搅拌。减压蒸除溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得油状混合物3-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.39g。
实施例17 3-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
NaH0.12g和3-(4-氯苯基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.21于THF(5ml)中搅拌。加入3，5-二甲氧基溴化苄0.16g的THF溶液(3ml)和催化量的KI。20℃搅拌3h，加入无水乙醇10ml搅拌。减压蒸除溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯并用水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得油状物3-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.33g。
实施例18 3-苯基-3-苯甲氧基吡咯烷盐酸盐的制备
3-苯基-3-苯甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.13g溶于乙酸乙酯。加入HCl-乙酸乙酯溶液3ml。室温搅拌4h，有白色固体析出。过滤，烘干得白色粉末0.059g，MP(熔点)＝188℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)＝254(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.27-2.34(1H，m)，2.67-2.72(1H，m)，3.23(2H，s)，3.34-3.47(2H，m)，4.03-4.18(2H，q)，7.20-7.49(10H，m)，9.40(2H，s)。
实施例19 3-(4-氟苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷盐酸盐的制备
3-(4-氟苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.12g溶于乙酸乙酯5ml。加入HCl-乙酸乙酯溶液3ml。室温搅拌4h，有白色固体析出。过滤，烘干，得白色粉末0.037g，MP(熔点)＝139℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)＝271(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝3.28-2.36(1H，m)，2.72-2.77(1H，m)，3.36(2H，s)，3.84-3.87(1H，d)，4.07-4.20(2H，q)，7.24-7.33(5H，m)，7.56-7.60(4H，m)，9.50(2H，s)。
实施例20 3-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷盐酸盐的制备
3-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.33g溶于乙酸乙酯5ml。加入HCl-乙酸乙酯溶液5ml。室温搅拌9h，有白色固体析出，过滤，烘干，得白色粉末0.19g，MP＝204℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS＝306(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.29-2.35(1H，m)，2.70-2.75(1H，m)，3.40(2H，s)，3.45-3.50(1H)，3.85-3.87(1H，d)，4.07-4.19(2H，q)，7.25-7.37(6H，m)，7.54-7.58(2H，m)，9.34(2H，s)。
实施例21 3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-甲氧基)吡咯烷的制备
3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.29g溶于乙酸乙酯5ml。加入HCl-乙酸乙酯溶液5ml。室温搅拌9h，反应体系经薄层层析(CH2Cl2/MeOH＝1/10)，得目标化合物0.014g。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS＝273(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.45-2.33(1H，m)，2.69-2.75(1H，m)，3.18(2H，s)，3.84-3.88(1H，d)，4.15-4.24(2H，q)，7.24-7.34(3H，m)，7.53-7.66(3H，m)，8.43-8.45(2H，s)，9.40(1H，s)。
实施例22 3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷的制备
3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.24g溶于乙酸乙酯。加入HCl-乙酸乙酯溶液5ml。室温搅拌9h，反应体系经TLC层析(CH2Cl2/MeOH＝1/10)，得目标化合物0.009g。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS＝273(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.30-2.39(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，3.44(2H，m)，3.70-3.77(3H，d)，3.80-3.95(2H，s)，7.08-7.13(2H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.37-7.45(4H，m)，7.68-7.72(1H，m)，8.55(1H，s)。
实施例233-(4-氟苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷的制备
3-(4-氟苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.33g溶于乙酸乙酯(5ml)。加入HCl-乙酸乙酯溶液5ml。室温搅拌9h，反应体系经层析(CH2Cl2/MeOH＝1/10)，得目标化合物0.017g。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS＝332(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.21-2.29(1H，m)，2.65-2.69(1H，m)，3.23-3.82(2H，dd)，3.45(2H，s)，3.71(6H，s)，4.04-4.13(2H，q)，6.36-6.42(3H，m)，7.25-7.29(2H，m)，7.54-7.59(2H，m)，9-10(1H，s)。
实施例24 3-苯基-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷的制备
3-苯基-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.31g溶于乙酸乙酯5ml。加入HCl-乙酸乙酯溶液5ml。室温搅拌9h，反应体系经层析(CH2Cl2/MeOH＝1/10)得目标化合物0.12g。
ESI-MS＝255(M+H)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.27-2.36(1H，m)，2.72-2.77(1H，m)，3.35-3.37(1H，d)，3.40-3.52(2H，m)，3.89-3.92(1H，d)，4.21-4.31(2H，q)，7.26-7.29(1H，m)，7.39-7.56(5H，m)，7.76-7.80(1H，m)，8.45-8.47(1H，m)，9.64(1H，s).
实施例25 3-苯基-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷盐酸盐的制备
3-苯基-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.27g溶于乙酸乙酯(5ml)。加入HCl-乙酸乙酯溶液3ml。室温搅拌3.5h，有白色固体析出。过滤，烘干得白色粉末0.17g。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)＝288(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.31-2.37(1H，m)，2.58-2.62(1H，m)，3.48(2H，s)，3.63-3.67(2H，m)，4.05-4.34(2H，q)，7.17-7.29(4H，m)，7.38-7.44(5H，m)，9-10(1H，w)。
实施例26 3-(1-萘基)-3-苯甲氧基吡咯烷的制备
3-(1-萘基)-3-苯甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.39溶于乙酸乙酯(5ml)。加入HCl-乙酸乙酯溶液5ml。室温搅拌9h，反应体系经层析(CH2Cl2/MeOH＝1/10)，得目标化合物0.13g。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS＝304(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.53(1H，m)，2.99-3.03(1H，m)，3.43-3.51(3H)，3.39-4.14(2H，q)，4.21-4.24(1H，d)，7.09-7.24(5H，m)，7.52-7.64(4H，m)，7.98-7.99(2H，m)，8.52-8.54(1H，m)，9.90(1H，s)。
实施例27 3-(1-萘基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷的制备
3-(1-萘基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.38g溶于乙酸乙酯(5ml)。加入HCl-乙酸乙酯溶液5ml。室温搅拌9h，反应体系经层析(CH2Cl2/MeOH＝1/10)得目标化合物0.19g。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS＝338(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.53(1H，m)，2.79(1H，s)，2.92(2H，s)，4.04-4.22(3H，q)，4.34-4.37(1H，d)，7.05-7.29(4H，m)，7.44-7.55(4H，m)，7.88-7.92(2H，m)，8.56-8.58(1H，m)，9-10(2H，s)。
实施例28 3-(4-氯苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷盐酸盐的制备
3-(4-氯苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.40g溶于乙酸乙酯(5ml)。加入HCl-乙酸乙酯溶液3ml。室温搅拌4h，有白色固体析出。过滤，烘干得白色粉末0.22g，MP(熔点)＝228℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)＝288(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.32(1H，m)，2.73(1H，m)，3.35(2H，s)，3.84(1H，m)，4.14(2H，q)，7.29(5H，m)，7.54(4H，m)，9.19(2H，s)。
实施例29 3-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷盐酸盐
3-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.39g溶于乙酸乙酯(5ml)。加入HCl-乙酸乙酯溶液3ml。室温搅拌4h，白色固体析出。过滤，烘干得白色粉末0.24g，MP(熔点)＝218℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)＝322(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.39-2.32(1H，m)，2.68-2.72(1H，m)，3.32(2H，s)，3.45-3.47(1H，m)，3.83-3.86(1H，d)，4.08-4.20(2H，q)，7.30-7.37(4H，m)，7.50-7.55(4H，m)。
实施例30 3-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷的制备
3-(4-氯苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯0.33g溶于乙酸乙酯5ml。加入HCl-乙酸乙酯溶液3ml。室温搅拌12h，经层析(CH2Cl2/MeOH＝1/10)，得目标化合物0.20g。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)＝348(M+H)；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝2.24-2.29(1H)，2.64-2.69(1H)，3.26-3.46(3H)，3.71(6H，s)，3.79-3.82(1H)，4.05-4.13(1H)，6.36-6.43(3H)，7.49-7.55(4H)，9-10(1H，s)。
效果实施例
本试验采用大鼠突触小体对神经递质重摄取的体外筛选方法，研究了系列化合物对大鼠突触小体重摄取[3H]5-HT，[3H]NA和[3H]DA的影响情况，并以DOV216，303(Phil Skolnick，Philip Krieter，Joseph Tizzano et al，Preclinical and Clinical Pharmacology of DOV 216，303，a“Triple”ReuptakeInhibitor.CNS Drug Reviews Vol.12，No.2，pp.123-134.)为对照，结果表征为受试化合物物对SET、NET和DAT重摄取的抑制率相对于DOV216，303的比值。DOV216，303对[3H]5-HT，[3H]NA和[3H]DA再摄取抑制的IC50分别为14nM，20nM和78nM。
受试化合物用DMSO充分溶解稀释为0.1M的储存液，-20℃密闭保存。试验时用Krebs缓冲液稀释为2.5×10-5M的工作液。将大鼠断头取脑，快速分离出额叶皮层和纹状体(额叶皮层用于5-HT和NA重摄取试验，纹状体用于DA重摄取试验)，分别投入盛有15ml冰冷Tris缓冲液的匀浆管中，手动匀浆，制成组织匀浆，整个过程在冰上进行。
离心组织匀浆，条件为1000g，10min，4℃。取上清液再离心，条件为1500g，10min，4℃。再次取上清液高速离心，条件为20000g，20min，4℃。弃上清，先用少量Krebs缓冲液重悬沉淀，制成匀浆，定量蛋白浓度，再用Krebs缓冲液调节到适宜浓度，制备成突触小体匀浆。将上述匀浆分置于10ml试管内，每管250μl(90-150μg蛋白/管)。再加入药物的工作液，每管200μl，最终浓度为10-5M。对照组中加入相应体积的Krebs缓冲液补齐体积。37℃水浴15min。结束后，再加入50μl[3H]标记的神经递质(终浓度50nM)。继续37℃水浴15min。水浴结束后，用玻璃纤维过滤膜将其过滤，阻断摄取过程(滤膜预先在0.1％聚乙烯亚胺中浸泡1h)，再用Krebs缓冲液洗涤滤膜三次。取下大小一致的滤纸片放入闪烁瓶中，加入2ml闪烁液，避光搁置过夜，液闪计数。
计算药物的抑制率比(ratio ofinhibition rate，R)：
R＝(Cblank-C受试)/(Cblank-C阳性)
其中，C受试为受试药试验组cpm平均值；C阳性为阳性药试验组cpm平均值；Cblank为空白对照组cpm平均值，结果如下表1所示：
表1
由表1中的数据可以看出，实施例的化合物中，大部分化合物对5-HT，NA和DA的再摄取抑制作用与化合物DOV216，303相当，效果总体较好。
综上，本发明提供的3-芳基吡咯烷类衍生物对5-HT，NA和DA有较好的再摄取抑制作用，具有进一步的开发价值和广阔的应用前景。
Claims (9)
1.一类如式Ⅰ所示的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐；
其中，R1为C6～C10的芳基或被1～2个卤原子取代的C6～C10的芳基；R2为苯基、被1～2个卤原子取代的苯基、被1～3个C1～C3的烷氧基取代的苯基、C5～C6的杂芳基、被1～2个卤原子取代的C5～C6的杂芳基或被1～3个C1～C3的烷氧基取代的C5～C6的杂芳基；其中，所述的杂芳基为含有1～3个选自O、S和N的杂原子的杂芳基。
2.如权利要求1所述的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1中所述的C6～C10的芳基为苯基或1-萘基；和/或，R1中所述的被1～2个卤原子取代的C6～C10的芳基为4-氟苯基或4-氯苯基；和/或，R2中所述的被1～2个卤原子取代的苯基为4-氯苯基；和/或，R2中所述的被1～3个C1～C3的烷氧基取代的苯基为3,5-二甲氧基苯基。
3.如权利要求1所述的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式Ⅰ所示的吡咯烷衍生物为3-苯基-3-苯甲氧基吡咯烷、3-(4-氟苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷、3-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷、3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-甲氧基)吡咯烷、3-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷、3-(4-氟苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷、3-苯基-3-(吡啶-2-甲氧基)吡咯烷、3-苯基-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷、3-(1-萘基)-3-苯甲氧基吡咯烷、3-(1-萘基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷、3-(4-氯苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷、3-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷或3-(4-氯苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯甲氧基)吡咯烷。
4.如权利要求1所述的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和酒石酸盐中的一种或多种。
5.如权利要求1～4任一项所述的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物中的应用。
6.一种药物组合物，其特征在于：其含有如权利要求1～4任一项所述的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
7.如权利要求1或2所述的如式Ⅰ所示的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将化合物Ⅳ进行如下脱除叔丁氧羰基的反应，即可；
其中，基团R1和R2的定义如权利要求1或2所述。
8.如权利要求7所述的如式Ⅰ所示的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述的化合物Ⅳ由下述方法制得：将化合物Ⅲ与R2CH2X进行如下羟基的烷基化反应，即可；
其中，X为卤素；基团R1和R2的定义如权利要求1或2所述。
9.如权利要求8所述的如式Ⅰ所示的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述的化合物Ⅲ由下述方法制得：将化合物Ⅱ与R1MgBr或R1Li进行如下羰基的亲核加成反应，即可：
其中，基团R1的定义如权利要求1或2所述。
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