CN101939311A - 对毒蕈碱受体具有亲和力的杂环类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的杂环类化合物其中-所述杂环包含两个双键，其可在几个位置存在，由虚线(---)表示；-所述杂环含有2个杂原子，-W是N或NH；-Y是CH、O或NH，其中如果Y是O，则X1是CH且X2是残基C-Z-R2或C-R3，其中Z是NH、O或S；并且如果Y是CH或NH，则X1和X2之一是CH或N，另一个是残基C-Z-R2或C-R3，其中Z是NH或S；-R1选自结构(a)、(b)和(c)：；-R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、5-元不饱和杂环(任选被卤素取代)、苯基、苯氧基和苯硫基，其中所述苯基任选被卤素取代；或者-R2是未分支的(C2-C8)烷基，其在基团的Za-符号处被式(Ia)取代，，其中，如果X1是CH或N，则X1a是CH或N且X2a是C-Za-，或者如果X1是C-Z-R2，则X1a是C-Za-且X2a是CH或N；并且符号Wa、Ya和Za及取代基R1a具有与前述定义的符号W、Y和Z及取代基R1相同的含义，并且不独立地选择，符号Wa、Ya和Za及取代基R1a各自分别表示与式(I)结构的另一部分中符号W、Y和Z及取代基R1相同的符号和取代基；-R3选自(C4-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、5-元不饱和杂环(任选被卤素取代)、苯基、苯氧基和苯硫基，其中苯基任选被卤素取代；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。本发明化合物具有毒蕈碱受体亲和力，并且可用于治疗、缓解或预防毒蕈碱受体介导的疾病和病症。

Description

对毒蕈碱受体具有亲和力的杂环类化合物
技术领域
本发明涉及具有毒蕈碱受体亲和力的新型杂环类化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备用于治疗、缓解或预防毒蕈碱受体介导的疾病和病症的药剂的用途。
背景技术
毒蕈碱胆碱能受体调节中枢和外周神经系统中神经递质乙酰胆碱的作用。毒蕈碱受体包含五种不同的亚型，称为毒蕈碱M1、M2、M3、M4和M5受体。各种亚型均在中枢和外周神经系统中具有唯一的分布。M1受体主要在大脑皮层中表达，并且人们认为其涉及控制较高的认知功能；M2受体是在心脏中发现的主要亚型，并且涉及控制心率；M3受体在许多外周组织中广泛表达，并且人们认为其涉及胃肠道和泌尿道刺激以及出汗和流涎；M4受体存在于脑部，并可涉及行进和抗精神病效应；M5受体位于脑部，并可涉及化合物加成和精神病病症如精神分裂症。关于与各毒蕈碱受体亚型相关的主要生理学作用，已进行了广泛努力以产生显示有选择性激动或拮抗性质的新化合物(参见，例如EP 0296721；EP 0316718；Sauerberg，P.等人，J.Med.Chem.，1992，Vol.35，No.22，2274-2283；Ward，J.S.等人，1992，J.Med.Chem.，Vol.35，No.22，4011-4019；US 5,527,813；Zlotos，D.P.等人，Exp.Opin.Ther.Patents，Vol.9，No.8，1999，1029-1053；Plate，R.，等人，Bioorg.Med.Chem.4(1996)，227-237；Plate，R.等人，Bioorg.Med.Chem.8(2000)，449-454；Del Guidice，M.R.等人，Arch.Pharm.Med.Chem.2003，336，143-154)。
优选的M1/M4毒蕈碱受体激动剂的公知的实例是噻二唑化合物呫诺美林，其在临床前研究中具有期望的特性，然而在临床研究中显示了不利的副作用(参见，例如综述Eglen，R.M.，Progress in MedicinalChemistry，2005，43，p.105-136和US 5,376,668)，这似乎与M2受体介导的活性(例如，心率效应)相关。另外，呫诺美林具有相对低的(体外)代谢稳定性。呫诺美林相关的化合物进一步公开于US 5,527,813中。然而，代表性化合物显示了不利的副作用，其似乎与M2和M3受体介导的活性(分别例如心率效应和流涎)相关。
尽管开发具有选择性M1/M4特性的治疗剂的进一步研究正在进行，但是这仍旧没有产生成功的候选化合物。因此，需要具有期望性质的新型选择性化合物。
发明内容
现已发现，式(I)的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物显示对毒蕈碱受体的亲和力，尤其是对M1和/或M4受体的亲和力，具有毒蕈碱受体调节尤其是(部分)激动性质
Figure G2008800165261D00021
其中
-所述杂环包含两个双键，其可在几个位置存在，由虚线(---)表示；
-所述杂环含有2个杂原子，
-W是N或NH；
-Y是CH、O或NH，其中
如果Y是O，则X1是CH且X2是残基C-Z-R2或C-R3，其中Z是NH、O或S；并且
如果Y是CH或NH，则X1和X2之一是CH或N，另一个是残基C-Z-R2或C-R3，其中Z是NH或S；
-R1选自结构(a)、(b)和(c)：
Figure G2008800165261D00031
-R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、5-元不饱和杂环(任选被卤素取代)、苯基、苯氧基和苯硫基，其中所述苯基任选被卤素取代；或者
-R2是未分支的(C2-C8)烷基，其在基团的Za-符号处被式(Ia)取代，
Figure G2008800165261D00032
其中，如果X1是CH或N，则X1a是CH或N且X2a是C-Za-，或者
如果X1是C-Z-R2，则X1a是C-Za-且X2a是CH或N；并且
符号Wa、Ya和Za及取代基R1a具有与前述定义的符号W、Y和Z及取代基R1相同的含义，并且不独立地选择，符号Wa、Ya和Za及取代基R1a各自分别表示与式(I)结构的另一部分中符号W、Y和Z及取代基R1相同的符号和取代基；
-R3选自(C4-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、任选被卤素取代的5-元不饱和杂环、苯基、苯氧基和苯硫基，其中苯基任选被卤素取代。
另外，本发明的化合物显示比现有技术领域化合物呫诺美林高(体外)的代谢稳定性。
本发明化合物可用于治疗、缓解和预防毒蕈碱受体介导的疾病和病症。优选的化合物是M1和M4受体激动剂，并且可用于治疗毒蕈碱M1/M4介导的疾病和病症，例如-但不限于-阿尔茨海默病、认知受损、
Figure G2008800165261D00041
病、精神分裂症和抗伤害感受。特别地，本发明化合物可用于治疗、缓解或预防认知受损和精神障碍。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物具有式(I)，其中R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、5-元不饱和杂环(任选被卤素取代)、苯基、苯氧基和苯硫基，其中苯基任选被卤素取代。优选地，R2选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基和(C2-C8)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、四氢呋喃基和苯基，其中苯基任选被卤素取代。特别优选的是式(I)化合物，其中R2选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基，其任选被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
另外，在本发明的一个实施方案中，R3选自(C4-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选被选自(C5-C7)环烷基或苯基的取代基取代，其中苯基任选被卤素取代。
在本发明另外的实施方案中，R1具有结构(a)或(b)，尤其是(a)。
在另一个实施方案中，化合物具有式(I)，其中W是N且Y是NH，特别地，当X1是CH且X2是残基C-Z-R2或C-R3且Z是O或S，并且优选X2是残基C-Z-R2时。Z优选是S。
在另外的实施方案中，Y是O和Z是O或S，并且优选Z是S。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘。优选是氟。
术语(C1-C10)烷基表示分支或未分支的具有1-10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、仲戊基、己基、辛基。特别地，在残基C-Z-R2中，当Z是O或S时，未取代的正戊基是优选的烷基。优选的取代R2烷基当Z是O或S时是乙氧基乙基，并且当Z是S时是-(CH2)3CF3。
术语(C1-C6)烷氧基表示具有1-6个碳原子的烷氧基，其中所述烷基部分如上定义。术语(C1-C6)烷硫基具有相似的含义。术语(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基表示(C1-C4)烷氧基，其烷基部分依次被(C1-C4)烷氧基取代。
术语(C2-C8)链烯基表示分支或未分支的具有2-8个碳原子的链烯基，其中双键可存在于基团的不同部分，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、正戊烯基、仲戊烯基、己烯基、辛烯基等。在残基C-Z-R2中，当Z是O或S时，优选的链烯基是4-戊烯基，并且优选的取代链烯基是4，4-二氟-丁-3-烯基。
术语(C1-C6)烯氧基表示具有1-6个碳原子的烯氧基，其中所述链烯基部分如上定义。术语(C1-C6)烯硫基具有相似的含义。
术语(C2-C8)炔基表示分支的或未分支的具有2-8个碳原子的炔基，其中三键可存在于基团的不同部分，例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
术语(C5-C7)环烷基表示具有5-7个碳原子的环状烷基，因此是环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
R2定义中的术语5-元不饱和杂环表示含有5个原子的杂环，其中至少一个原子是选自O、N和S的杂原子，其它原子是碳原子，其中所述杂环进一步至少包含一个双键。实例是呋喃基和吡咯基。
关于取代基，术语″独立地″表示取代基可以是彼此相同或不同的。
本发明化合物可通过本领域可用的方法和如本说明书中实验部分所例证适当地制备。已发现一些新型和有用的中间体用于制备本发明的化合物。
因此，本发明的另一个实施方案是式(II)的杂环类化合物
Figure G2008800165261D00061
其中
-所述杂环包含两个双键，其可在几个位置存在，由虚线(---)表示；
-所述杂环含有2个杂原子，
-W＊是N、NH或N-2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；
-Y＊是CH、O、N或NR4，其中R4选自H、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、-SO2N(CH3)2和-SO2苯基；其中
如果Y＊是O，则X1 ＊是CH且X2 ＊是残基C-Z＊-R2＊或C-R3＊，其中Z＊是NH、O或S；并且
如果Y＊是CH或NH，则X1 ＊和X2 ＊之一是CH或N，另一个是残基C-Z＊-R2＊或C-R3＊，其中Z＊是NH或S；
-R2＊选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基和(C2-C8)炔基，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、5-元不饱和杂环(任选被卤素取代)、苯基、苯氧基或苯硫基，其中苯基任选被卤素取代；
或者
-R2＊是未分支的(C2-C8)烷基，其在基团的Z＊a-符号处被式(IIa)取代
Figure G2008800165261D00071
其中，如果X1 ＊是CH或N，则X1＊a是CH或N且X2＊a是C-Z＊a-，或者
如果X1 ＊是C-Z＊-R2＊，则X1 ＊a是C-Z＊a-且X2 ＊a是CH或N；并且
符号W＊a、Y＊a和Z＊a具有与上文定义的符号W＊、Y＊和Z＊相同的含义，并且不独立地选择，符号W＊a、Y＊a和Z＊a各自分别表示与式(II)结构的另一部分中的符号W＊、Y＊和Z＊相同的含义；并且
-R3＊选自(C4-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、5-元不饱和杂环(任选被卤素取代)、苯基、苯氧基和苯硫基，其中苯基任选被卤素取代，
所述化合物可用于制备式(I)化合物，其中R1具有结构(a)。式(II)化合物中优选的取代模式对应于式(I)化合物优选的取代模式。
本发明的另一个实施方案是式(III)杂环类化合物
Figure G2008800165261D00072
其中R5是H且R6是Br，
或者R5是-Si(CH3)3且R6是Br或-Si(CH3)3，
此化合物用于制备式(I)化合物，其中R1具有结构(a)。
本发明化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可以外消旋体和外消旋混合物、单个对映体、非对映体混合物和各个非对映体存在。根据分子中不同取代基的性质可存在另外的不对称中心。各个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且期望混合物中所有可能的旋光异构体和非对映体以及纯净或部分纯净的化合物都包括在本发明的范围之内。本发明意欲包括这些化合物的所有这种异构形式。这些非对映体的独立合成或其色谱分离可如本领域已知的通过适当修改本文公开的方法来实现。它们的绝对立体化学可通结晶产物或其衍生的结晶中间体的x-射线晶体分析法确定，如果需要，使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。如果期望，化合物的外消旋混合物可被分离，以便分离各个对映体。分离可通过本领域公知的方法进行，所述方法如化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶合，以形成非对映体混合物，随后通过标准方法如分步结晶或色谱法分离各个非对映体。
化合物可以多晶型的形式存在，并且这意欲包括在本发明中。另外，化合物可与水(即水合物)或普通的有机溶剂形成溶剂合物，并且这类溶剂合物也意欲包含在本发明的范围之内。
同位素标记的式(I)化合物或其药学上可接受的的盐，包括同位素标记以通过PET或SPECT检测的式(I)化合物，也落在本发明的范围之内。同样应用于用[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[125I]-或其它同位素富集的原子标记的式(I)化合物，适于受体结合或代谢研究。
术语“药学上可接受的盐”是指那些在合理的医学判断范围之内适于与人类和低级动物接触使用而没有异常毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相当的盐。药学上可接受的盐在本领域内是公知的。当最后分离和纯化本发明化合物或通过它们与药学上可接受的的无毒碱或酸反应分离时，它们可被原位制备，所述碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。
本发明化合物可肠内或胃肠外施用。这些化合物及其组合物的确切剂量和给药方案将取决于化合物本身的生物活性，患者的年龄、体重和性别，所给予药剂的各个受试者的需要，病痛或需要的程度以及医学从业者的判断。通常，肠胃外给药需要的剂量低于其它更依赖于吸收的给药方法。然而，人类的剂量优选0.001-10毫克/千克体重，更优选0.01-1毫克/千克体重。通常，肠内和肠胃外的剂量将在每天总活性成分0.1-1,000毫克的范围内。
用本发明化合物制造的药剂还可用作治疗佐剂。在这种情况下，药剂与其它用于治疗这种疾病状态的化合物联合施用。包含至少一种本发明化合物和至少一种其他药学活性物质的药物组合制剂也在这方面考虑。
与药学上合适的辅料，例如描述于标准参考文献“Remington，TheScience and Practice of Pharmacy”(第21版，Lippincott Williams &Wilkins，2005，尤其参见第5部分：Pharmaceutical Manufacturing)中的辅料混合，化合物可被压制成固体剂量单位，如丸剂或片剂，或者被制成胶囊或栓剂。通过药学上合适的液体，化合物还可以溶液、混悬液或乳剂的形式应用。
为制成剂量单位，例如片剂，考虑使用常规添加剂如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。通常，可使用不干扰活性化合物作用的任何药学上合适的添加剂。
可与本发明化合物施用的合适载体包括，例如适量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物。静脉内施用的组合物可以是，例如在无菌等渗水性缓冲液中的本发明化合物溶液。如果需要，静脉内组合物可包括，例如增溶剂、稳定剂和/或局部麻醉剂，以减轻注射部位的疼痛。
本发明的药物组合物可制成用于任何给药途径的制剂，并包含至少一种本发明化合物和其药学上可接受的盐，与任何药学上合适的成分、辅料、载体、助剂或赋形剂。
对于“药学上合适的”，其表示载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对于其接受者不是有害的。
在本发明的一个实施方案中，提供药物包装或药盒，其包含一个或多个装有一种或多种本发明药物组合物的容器。与这类容器相关的可能是各种书面材料，如使用说明书，或管理药品制造、使用或销售的政府机构规定形式的通告，此通告反映了机构批准制造、使用或销售，用于人或兽给药。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文所述相似或相同的方法和材料可用于实践或实验本发明，但是合适的方法和材料描述于本文件中。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均以其整体通过引用并入本文。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。
以下实施例仅意欲进一步更详细地例证本发明，因此认为这些实施例不以任何方式约束或限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例
§1.材料和方法
除非另外指出，核磁共振谱(1H NMR和13C NMR，APT)在指定的溶剂中使用Bruker ARX 400(1H：400MHz，13C：100MHz)在300K时测定。19F NMR和13C NMR实验在Varian Inova 500分光计中，于11.74T(1H 499.9MHz；13C 125.7MHz；19F 50.7Mhz，470.4MHz)处操作，使用5mm SW探针进行。光谱在得自Cambridge Isotope LaboratoriesLtd的氘化氯仿或二氯甲烷中测定。化学位移(δ)以四甲基硅烷(1H，13C)或CCl3F(19F)低场的ppm给出。偶合常数J以Hz给出。NMR谱中的峰形用符号‘q’(四重峰)、‘dq’(双四重峰)、‘t’(三重峰)、‘dt’(双三重峰)、‘d’(双峰)、‘dd’(二双峰)、‘s’(单峰)、‘bs’(宽单峰)和‘m’(多重峰)表示。在将样品与一滴D2O混合后，鉴别NH和OH信号。
急骤色谱法是指使用指定的稀释剂和硅胶(Acros：0.030-0.075mm或Merck凝胶60：0.040-0.063mm)纯化。
柱色谱法使用硅胶60(0.063-0.200mm，Merck)进行。
熔点在Büchi B-545熔点仪上记录。
质谱(MS)在Micromass QTOF-2仪上使用MassLynx应用软件记录，以采集和重构数据。准确的质量测定以准分子离子[M+H]+进行。精确的质量测定使用JEOL JMS-SX/SX 102 A串联质谱仪，使用快速原子轰击(FAB)进行。使用高分辨FAB质谱仪，分辨率为10,000(10％谷定义)。
涉及潮湿敏感化合物或条件的所有反应均在无水氮气氛下进行。
反应通过使用薄层色谱法(TLC)在二氧化硅涂敷的塑料片材(Merck预涂敷硅胶60 F254)上用指定的洗脱液监测。点通过UV光(254nm)或I2显影。
消光系数用HP 8453 UV-Vis分光光度计确定。
分析型高效液相色谱仪(HPLC)在C18柱(Inertsil ODS-3，粒径3mm；4.6mm 50mm)上使用以下洗脱梯度进行：线性梯度为含有0.04％HCO2H的5％-95％CH3CN水溶液，历经5min，然后是含有0.04％HCO2H的95％CH3CN水溶液，历经2min，流速2.0ml min-1。产物在λ＝254nm处测定。
液相色谱-质谱法(LC-MS)，方法A
LC-MS系统包括2个Perkin elmer 200系列微量泵。这些泵通过50μl T形混合器彼此连接，其与Gilson 215自动进样器连接。此方法如下：
步骤   总时间   流速(ul/min)    A(％)     B(％)
0      0        2000            95        5
1      1.8      2000            0         100
2      2.5      2000            0         100
3      2.7      2000            95        5
4      3.0      2000            95        5
A＝100％水和0.025％HCOOH和10mmol NH4HCOO pH＝+/-3
B＝100％ACN和0.025％HCOOH
自动进样器具有2μl注射环。此自动进样器与具有3μm粒径的Waters Atlantis C18 30＊4.6mm柱连接。此柱在40℃的Perkin Elmer系列200柱温箱中为恒温状态。此柱与具有2.7μl流动池的PerkinElmer系列200 UV计连接。波长设置为254nm。UV计与Sciex API150EX质谱仪连接。质谱仪具有以下参数：
扫描范围：150-900 a.m.u.；极性：阳极；扫描方式：特征；分辨率Q1：UNIT；步长：0.10a.m.u.；每次扫描时间：0.500sec；NEB：10；CUR：10
IS：5200；TEM：325；DF：30；FP：225和EP：10。
光散射检测器与Sciex API 150连接。光散射检测器是Sedere Sedex55，于50℃和3bar N2操作。
整个系统由G3 powermac控制。
液相色谱-质谱法(LC-MS)，方法B
LC-MS系统包括Agilent 1100系列系统，其包括以下组件：
-G1379A脱气器
-G1312A二元泵
此泵与G1313A ALS自动进样器连接。
所述方法如下：
步骤   总时间(min)   流速(ml/min)   A(％)        B(％)
0      0             1.0            2            98
1      10.5          1.0            98           2
2      18.0          1.0            98           2
3      18.1          1.0            2            98
4      24.0          1.0            2            98
A：乙腈与0.1％HCOOH或者乙腈与10mM NH3
B：水与0.1％HCOOH或者水与10mM NH3
此自动进样器与具有3.5um粒径的Zorbax Extend C18柱150×4.6mm连接。
此柱在35℃的G1316A Colcomm柱温箱中为恒温状态。
此柱与G1315B DAD二极管阵列检测器连接。波长范围设定为220-320nm。UV计与G1946D MSD质谱仪连接，在电子喷射模式中操作。
此质谱仪具有以下参数：
扫描范围：100-800amu
极性：    阳极和阴极
模式：    扫描
步长：    0.20
循环时间：    1.04sec
％循环时间：  50％
干气：        氮
气体流速：    10l/min
气体温度：    300℃
Neb.Press.：  30psi
毛细管电压：  3000V
Alltech ELSD 2000检测器与MSD平行连接。DAD后分割流量。
ELSD具有以下参数：
干气：         氮
气体流速：     1.5l/min
漂移管温度：   39℃
撞击体：       开
§2.缩写
n-BuLi    正丁基锂
t-BuOH    叔丁醇
dba       二苯亚甲基丙酮
DCM       二氯甲烷
DMF       N，N’-二甲基甲酰胺
DMF-DMA   N，N’-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
DMSO      二甲基亚砜
EtOH      乙醇
Et2O      乙醚
g         克
h         小时
Me      甲基
MeI     碘甲烷
MeOH    甲醇
Mg      毫克
min     分钟
ml      毫升
m.p.    熔点c.q.熔化范围
NBS     N-溴代琥珀酰亚胺
NIS     N-碘代琥珀酰亚胺
PE      油醚(40-65℃)
Rt      保留时间(LC/MS)
SEM-Cl  (2-氯甲氧基-乙基)-三甲基硅烷
TBAF    氟化四丁铵
THF     氢呋喃
§3.合成的一般方面
描述了制备式I例证的本发明化合物的不同合成途径，并且从易于得到的原料容易制备。关于吡唑、咪唑和异噁唑化学的更一般信息参见，例如J.A.Joule，K.Mills和G.F.Smith，“HeterocyclicChemistry”，第三版，Stanley Thornes(Publishers)Ltd.，Cheltenham，1998。关于有机合成中保护基团的添加和随后除去的更多信息可在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protecting groups in OrganicSynthesis”，第三版，John Wiley & Sons，Inc.，纽约，1999中发现。
特定方法的选择取决于诸多因素，如官能团和所用试剂的相容性、使用保护基团、催化剂、活化试剂和偶合试剂的可能性以及所制备的最终化合物中存在的最终结构特征。
在一般操作的实施例(方案1)中，在碱存在下，将烟酰氯盐酸盐(1)转化为N-甲基-N-甲氧酰胺(2)，并与己基-锂反应(J.Med.Chem.，35，1992，2392-2406)，产生1-吡啶-3-基-庚-1-酮(3)。
化合物3的温和α-亚甲基化(J.Org.Chem.，71，2006，2538-2541)得到2-亚甲基-1-吡啶-3-基-庚-1-酮(4)，其与肼反应(Synthesis，1989，320-321)，产生1-(4-戊基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢吡唑-1-基)-乙酮(5)。氧化2-吡唑啉为吡唑可使用本领域技术人员公知的方法完成。具体条件是：在二氯乙烷中活化MnO2(EP0094555)，产生化合物6，其在碱性条件下脱保护，得到化合物7。3-(4-戊基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物(9)由化合物8通过用CH3I季铵化吡啶部分并用NaBH4还原相应的吡啶鎓盐得到(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，336，2003，143-154)。
方案1
Figure G2008800165261D00161
在一般操作的另一个实施例(方案2)中，将易于得到的吡啶-3-基-乙酸(10)转化为N-甲基-N-甲氧酰胺衍生物(12)，其与BuLi反应产生1-吡啶-3-基-己烷-2-酮(13)。用N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛处理13，得到烯胺(14)，将其转化为吡唑(15)。根据方案1所示的两个步骤顺序，3-(4-丁基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(16)的合成举例说明于方案2中。
方案2
Figure G2008800165261D00171
一般方法的再另一个实施例(方案3)中，3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-吡啶(20A)或其碘代类似物(20B)(Bioorganic & Medicinal Chemistry，4，1996，227-237)用作合成通式I化合物的前体。20A的二-锂衍生物(Bioorganic & Medicinal Chemistry，8，2000，2317-2335)，其通过吡唑-NH脱质子和溴-锂交换(2，1 equiv.n-Buli，THF，-78℃，2hr)以数克规模制备，被二硫化物(例如甲基二硫烷基甲烷)捕获，得到3-(4-甲基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-吡啶21A，根据方案1中所示的两个步骤顺序，将其转化为1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物22A。
用于本申请中描述的合成方法中在芳香系统邻位阴离子的产生根据称为直接邻位金属化(DOM)的一般合成策略进行。在此领域内，许多称为直接金属化基团(DMG’s)的官能团已用于此目的的研究。
作为直接金属化基团(DMG)的二甲基磺酰胺，在3-吡啶-3-基-吡唑-1-磺酸二甲胺(23)的N1-位能锂化5-位，并由此官能化(Chem.Ber.，124，1991，1639-1650)。23的5-锂衍生物，其通过α-金属化(1,0equiv，t-Buli，THF，-78℃，1hr)以数克规模制备，被二硫化物(例如1-丁基二硫烷基丁烷)捕获(J.Org.Chem.，64，1999，5366-5370)，得到5-丁基硫烷基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-磺酸二甲胺24，其脱保护(25)，并根据方案1中所示的两个步骤顺序，转化为1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物26。
方案3
Figure G2008800165261D00181
用于制备式I例证的本发明化合物的另一种合成途径描述于方案4中。引入作为保护基团的2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基(SEM)(Tetrahedron Letters，39，1998，5171-5174)得到化合物27A和27B的混合物。后来的溴-锂交换(1，1 equiv.n-Buli，THF，-78℃，1hr)和27A/B的此4-锂衍生物与S8的反应生成3-吡啶-3-基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-硫醇的中间体芳基硫醇锂(J.Org.Chem.，69，2004，3236-3239)。此中间体被4-溴-1，1，1-三氟-丁烷捕获，得到28A和28B的混合物。随后除去SEM保护基团，得到期望的3-[4-(4，4，4-三氟-丁基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶21B，根据方案1中所示的两个步骤顺序，将其转化为1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物22B。
方案4
Figure G2008800165261D00191
在另一方面，3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(20B，方案5)用作式I所例证的本发明化合物的原料。
使SEM保护的衍生物29A/B的4-锂衍生物(其根据对应的化合物27A/B(方案4)制备)与硼酸三甲酯反应，随后在原位过氧化氢氧化(J.Heterocyclic Chem.，31，1994，1377-1380)，得到对应的3-吡啶-3-基-1-(2-三甲基硅烷基-1-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-醇(30，一个指定的异构体)。4-羟基衍生物30的烷化可使用本领域已知的方法实现，例如通过化合物30与K2CO3在DMF中，在各种(芳基)烷基卤化物例如(3-溴-丙基)-苯存在下反应，得到化合物31A(一个指定的异构体)。随后除去SEM基团，得到3-[4-(3-苯基-丙氧基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶(32A)，根据方案1中所示的两个步骤顺序，将其转化为1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物33A。
方案5
Figure G2008800165261D00201
方案6列举了两种可替代的制备3-(4-烷氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶化合物的方法。
易于得到的SEM保护的吡唑29A/B混合物通过方案1中所述的有效两步顺序(用CH3I季铵化吡啶部分和用NaBH4还原对应的吡啶鎓盐)转化为34A/B混合物。
形成C-O键的技术已有报道(例如，J.Am.Chem.Soc.，123，2001，10770)。更明确地，用4-碘-吡唑类似物(34A/B)有效的转化伯醇可使用CuI/1，10-二氮菲催化的交叉偶合方法(Organic Letters，4，2002，973-976)实现。随后脱保护化合物35A(一个指定的异构体)，得到3-(4-己氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(33B)。
在另外的合成顺序(方案6)中，C-O键形成可使用前述CuI/1，10-二氮菲催化的交叉偶合方法完成，得到化合物31G。根据方案5说明的方法，化合物33G的合成已在方案6中例证。
方案6
本发明的一个方面涉及双3-(4-烷基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物(例如，化合物22C，方案7)，其结合并可激活毒蕈碱受体(J.Med.Chem.，44，2001，4563-4576)。
引入作为保护基团的苯磺酰基(从20A开始)区域选择性地完成，生成3-(1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡唑-3-基)-吡啶(36A，从20A)。
脂族和芳族硫醇及芳基溴的交叉偶合可通过Pd2(dba)3/Xantphos催化系统在回流二甲苯中调节，得到对应的芳基硫醚(Organic Lettters，6，2004，4587-4590，Tetrahedron，61，2005，5253-5259)。
使用此方法，将36A转化为被保护的双-烷基硫烷基-吡唑衍生物37。除去N1-苯磺酰基可使用本领域技术人员公知的方法实现，所述方法例如，任选将化合物37与氢氧化钾在二甘醇中，在肼存在下反应。用CH3I季铵化(双)-吡啶部分并用NaBH4还原对应的(双)-吡啶鎓盐，得到吡唑衍生物22C。
方案7列举了另一种制备3-(4-烷基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物的方法，于是可用于合成方案3&4中存在的化合物(分别为22A和22B)，其主要特征是母体硫醇的可用性。
方案7
Figure G2008800165261D00221
另一个制备式I本发明化合物的实例显示于方案8中。
吡唑衍生物19的直接硝化(Chem.Ber.，88，1955，1577)得到3-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(38)，其被还原为对应的3-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基胺(39)，并与酰基氯例如丁酰氯反应得到酰胺(40)。随后转化为1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物41根据方案1中所示的两个步骤顺序进行。随后，酰胺的LiAlH4还原生成丁基-[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-胺(42)。
方案8
Figure G2008800165261D00231
方案9列举了式I化合物3-(4-炔基(和链烯基)-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物的制备。
3-(1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡唑-3-基)-吡啶(36A，方案7)或其碘代类似物36B(方案9)是用于与末端乙炔Sonogashira偶合的优秀底物(Tetrahedron Letters，38，1997，7835-7838.，Eur J.Org.Chem.，2006，3283-3307)。在CuI(过量Et3N，DMF，80℃，2hr)和(例如)己-1-炔存在下，用PdCl2(PPH3)2催化生成化合物43A。随后脱保护(根据方案7)，随后按方案1中所示的两个步骤顺序，得到3-(4-己-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(45A)。
化合物36A(或36B)的范围和反应性通过与(例如)烯基硼酸的Suzuki-Miyaura偶合反应进一步例证。与Pd(OAc)2催化和在K3PO4和(例如)(E)-己烯-1-基硼酸存在下有效的S-Phos(J.Am.Chem.Soc.，127，2005，4685-4696)，得到链烯基46A。随后脱保护，随后按方案1中所示的两个步骤顺序，得到3-(4-己-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(47A)。
方案9
Figure G2008800165261D00241
在另一方面，3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(48，Bioorganic & Medicinal Chemistry 8，2000，449-454)用作式I本发明化合物的原料(方案10)。
参照方案3，48的二-锂衍生物(Bioorganic & MedicinalChemistry，8，2000，2317-2335)(2，1 equiv.n-Buli，THF，-78℃，2hr)被二硫化物(例如1-丁基二硫烷基-丁烷)捕获，得到对应的3-(4-丁基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷49A。
方案10列举了另一种-但是也是一般的-制备3-(4-烷基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物的方法。于是，化合物48可被Pd2(dba)3/Xantphos催化系统(与方案7类似，但是在DMF中于120℃下)转化，在单个步骤中而未保护的情况下，得到相应的芳基硫醚49B。
通过如方案6中所述的CuI/1，10-二氮菲催化的交叉偶合方法，然而使用不同的条件，将易于得到的SEM保护的吡唑50(一个指定的异构体)混合物转化为51A的混合物。随后脱保护51A，得到对应的3-(4-丁氧基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷52A。
方案10
Figure G2008800165261D00251
另一个制备式I本发明化合物的实例显示于方案11中。
将易于得到的1-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-酮(53)，(J.Med.Chem.，36，1993，683-689)转化为6-(1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]-6-醇(55)，类似于有效的两个步骤顺序(Bioorganic & Medicinal Chemistry8，2000，449-454)。尝试改善醇(55)脱水作用的收率，这通过酰化作用(56)(Heterocycles，24，1986，971-977)和随后在热(185℃)中消除实现。还原烯胺(57)，得到预期的内1-氮杂二环[3.2.1]衍生物(58)。碘化(Bioorganic & Medicinal Chemistry，4，1996，227-237)和通过Pd2(dba)3/Xantphos催化系统引入戊烷-1-硫醇(根据方案7)，得到内-6-(4-戊基硫烷基-1-H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷(60A)。
方案11
Figure G2008800165261D00261
在方案12中，显示了另一个制备式I本发明化合物的实例。
将商业可购得的3-吡啶醛肟(61)转化为其氯羟基亚胺基衍生物(US2004/0157900)，其被“原位”转化为烟腈氧化物(Tetrahedron，61，2005，4363-4371)，并与1，2-二-三甲基硅烷基-乙炔反应(Chem.Ber.，107，1974，3717-3722)，得到1，3-双极环加成产物3-(4，5-二-三甲基硅烷基-异噁唑-3-基)-吡啶(62)。卤素-诱导的本位去甲硅烷基化(ipsodesilylation)产生4-溴-5-三甲基硅烷基衍生物(63)。随后用NH4OH去甲硅烷基化(Chem.Ber.，112，1979，2829-2836)产生3-(4-溴-异噁唑-3-基)-吡啶(64)。
异噁唑-吡啶衍生物62、63和64是新型化合物，并且如此，是本发明的实施方案。
通过Pd2(dba)3/Xantphos催化系统，将(例如)丁烷-1-硫醇引入化合物64中(根据方案7、10和11)，得到3-(4-丁基硫烷基-异噁唑-3-基)-吡啶(65A)。季铵化吡啶部分，优先用硫酸二甲酯，并且用NaBH4还原对应的吡啶鎓盐，产生对应的3-(4-丁基硫烷基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(66A)。
方案12
Figure G2008800165261D00271
方案13举例说明了为式I化合物的3-(4-炔基(和链烯基)-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物的制备。
使用方案9中所述的方法的类似方法，3-(4-溴-异噁唑-3-基)-吡啶(64)是用于与(末端)乙炔Sonogashira偶合的优秀底物。
随后使用方案12中所述的季铵化和还原条件，转化这些炔基衍生物(方案13，例如69A)，得到对应的3-(4-炔基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物(例如70A)。
化合物64的范围和反应性进一步使用方案9中描述的方法通过与(例如)烯基代硼酸的Suzuki-Miyaura偶合反应例证。使用方案12中所述的季铵化和还原条件，随后转化这些链烯基衍生物(方案13，例如67A)得到对应的3-(4-烯基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶衍生物(例如68A)。
方案13
Figure G2008800165261D00281
式I本发明化合物的制备进一步显示于方案14中。
将3-三甲基锡烷基-吡啶(71)，(Eur.J.Org.Chem.，2002，2126)(使用Knochel方法得自3-溴-吡啶(Angew.Chem.，Int.Ed.，39，2000，4414-4435))在Stille条件(甲苯，120℃，PdCl2(PPH3)2)下与4，5-二溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(72)偶合(Tetrahedron Letters，39，1998，5171-5174)，得到3-[5-溴-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶(73)。通过Pd2(dba)3/Xantphos催化系统引入(例如)戊烷-1-硫醇(根据方案12)得到对应的5-戊基硫烷基-异噁唑衍生物(74A)。季铵化吡啶部分(CH3I)并用NaBH4还原对应的吡啶鎓盐(75A)，随后除去SEM基团，产生3-[5-戊基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(76A)。
74A向76A的另外的转化，脱保护74B(方案14，化合物77)，随后季铵化和还原，得到期望的3-[5-己基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(76B)。
方案14
Figure G2008800165261D00291
§4.具体化合物的合成
N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺
(化合物2，方案1)
将烟酰氯盐酸盐(化合物1)(10g，56mmol)和6.28g的N，O-二甲基-羟胺.HCl(72.8mmol)在200ml二氯甲烷中混合。向此混合物中添加18.14ml的吡啶(在15分钟内，于0℃)。随后将反应混合物于室温搅拌4小时。反应在真空中浓缩。将得到的残余物置于二氯甲烷和H2O(0℃)中，用2N NaOH溶液洗涤，随后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。经急骤色谱法纯化(MeOH/三乙胺97/3)，得到化合物2，为油状物(6.92g，74％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝2Hz，1H)，8.69(d，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.04(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.41-7.32(m，1H)，3.56(s，3H)，3.40(s，3H)。(TLCMeOH/三乙胺Rf 0.19)。
1-吡啶-3-基-庚-1-酮
(化合物3，方案1)
在N2下，于-78℃，向含有化合物2(1.0g，6.02mmol)的无水THF(15ml)溶液中逐滴添加3.08ml(7.66mmol)的己基-锂(2.5M，在己烷中)。添加后，将得到的溶液于-78℃搅拌30分钟。使混合物温热至室温，并倾倒入NH4Cl溶液(10g/50ml H2O，0℃)中。添加乙酸乙酯，并将有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 1∶1)，得到化合物3，为油状物(0.91g，78％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.18(d，J＝2Hz，1H)，8.78(d，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.24(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.47-7.37(m，1H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)，1.84-1.65(m，2H)，1.47-1.25(m，6H)，0.90(bt，J＝7Hz，3H)。
2-亚甲基-1-吡啶-3-基-庚-1-酮
(化合物4，方案1)
向溶解在10ml MeOH中的1g(5.2mmol)化合物3中添加0.1ml的哌啶、0.1ml的乙酸和3ml的甲醛水溶液(在水中的37％的甲醛)。将混合物加热至回流48小时。
将混合物冷却并在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 1/1)，得到化合物4，为油状物(1.05g，95％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.94(d，J＝2Hz，1H)，8.76(d，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.05(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.46-7.35(m，1H)，5.94(s，1H)，5.64(s，1H)，2.48(bt，J＝7Hz，2H)，1.60-1.25(m，6H)，0.99-0.82(m，3H)。
1-(4-戊基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢吡唑-1-基)-乙酮
(化合物5，方案1)
将化合物4(3.37g，16.6mmol)和5.89ml的肼水合物溶解于50ml的乙酸中，并加热至回流1.5小时。将混合物冷却并在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/乙酸乙酯1/1)，得到化合物4(无定形，2.92g，68％)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ8.92(d，J＝2Hz，1H)，8.67-8.64(m，1H)，8.07(bd，J＝8Hz，1H)，7.39-7.36(m，1H)，4.04(t，J＝10Hz，1H)，3.96(dd，J＝10Hz，J＝5Hz，1H)，3，67-3.61(m，1H)，2.40(s，3H)，1.76-1.69(m，1H)，1.50-1.42(m，1H)，1.39-1.22(m，6H)，0.87(bt，J＝7Hz，3H)。
3-(4-戊基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物7，方案1)
将化合物5(0.9g，3.47mmol)和3.01g的MnO2(10eq.)在二氯乙烷(100ml)中混合，并温热至回流2小时(Dean Stark条件)。
添加另外的MnO2(6.02g)，并将混合物回流另外的12小时。将混合物冷却，过滤，并将滤液用二氯乙烷/异丙醇(1/1)充分洗涤。将混合物在真空中浓缩，得到氧化产物(6)(TLC乙酸乙酯Rf 0.20)，其被一些原料(5)(TLC乙酸乙酯Rf 0.27)，和已经去乙酰化的产物(7)(TLC乙酸乙酯Rf 0.12)污染。此混合物(0.64g)无需进一步纯化即用于下一步骤中。
将上述物质溶解于5ml的EtOH和5ml的2N NaOH中，并将反应混合物回流4小时。将混合物冷却并在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物(7)，为油状物(344mg，1.6mmol，46％(全部))。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.88(d，J＝2Hz，1H)，8.60(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.92(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.47(bs，1H)，7.38-7.33(m，1H)，2.62(t，J＝7Hz，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.36-1.28(m，6H)，0.85(bt，J＝7Hz，3H)。
3-(4-戊基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物9，方案1)
将碘甲烷(0.08ml，1.28mmol)添加到7(130mg，0.6mmol)的丙酮(10ml)溶液中。加热12小时后，冷却反应混合物，并将沉淀的结晶过滤，用乙醚洗涤并干燥，得到化合物8。向冷却的(-30℃)此碘化吡啶鎓衍生物(8)在MeOH(15ml)中的混悬液中，以小部分添加四氢化硼钠(90mg，2.4mmol)。使混合物温热至室温并倾倒入NH4Cl饱和溶液(0℃)中。减压下(部分)除去溶剂。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(MeOH/三乙胺97/3)，得到标题化合物9(无定形，63mg，45％(全部))。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.35(bs，1H)，6.07-6.00(bs，1H)，3.33-3.25(m，2H)，2.64-2.35(m，6H)，2.45(s，3H)，1.68-1.50(m，2H)，1.41-1.28(m，4H)，0.90(bt，J＝7Hz，3H)。
N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶-3-基-乙酰胺
(化合物12，方案2)
向含有化合物10(15.35g，88.4mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中添加14.93ml(163.3mmol)的草酰氯和数滴DMF。将混合物在N2下温和回流8小时。将混合物冷却并浓缩，再溶解于二氯甲烷中并浓缩。将残余物溶解于200ml无水二氯甲烷中，并添加11.09g(113.7mmol)的N，O-二甲基-羟胺.HCl。向此混合物(0℃)中添加2.73ml的吡啶(15分钟内)。随后于室温将反应混合物搅拌4小时。将反应在真空中浓缩。将得到的残余物置于二氯甲烷和H2O(0℃)中，用2N NaOH溶液，随后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到化合物12，为油状物(5.2g，33％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53-8.49(m，2H)，7.66(bd，J＝8Hz，1H)，7.29-7.24(m，1H)，3.78(s，2H)，3.68(s，3H)，3.20(s，3H)。
1-吡啶-3-基-己-2-酮
(化合物13，方案2)
在N2下，于-50℃，向含有化合物12(1.0g，5.5mmol)的无水THF(15ml)溶液中逐滴添加2.6ml(6.5mmol)的n-Buli(2.5M，在己烷中)。添加后，于-50℃将得到的溶液搅拌30分钟。使混合物温热至室温并倾倒入NH4Cl溶液(10g/50ml H2O，0℃)中。添加乙酸乙酯，并将有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到化合物13，为油状物(0.21g，25％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.45(d，J＝2Hz，1H)，7.54(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.29-7.24(m，1H)，3.70(s，2H)，2.50(t，J＝7Hz，2H)，1.62-1.53(m，2H)，1.34-1.24(m，2H)，0.9(bt，J＝7Hz，3H)。
1-二甲氨基-2-吡啶-3-基-庚-1-烯-3-酮
(化合物14，方案2)
在N2下，将13(2.0g，11mmol)和DMFDMA(2.5ml，14.6mmol)在干燥t-BuOH中的溶液回流18小时。使溶液达到室温，随后在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到化合物14，为油状物(1.85g，62％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.45(d，J＝2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.53(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.28-7.24(m，1H)，2.72(bs，6H)，2.20(t，J＝7Hz，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.26-1.16(m，2H)，0.9(bt，J＝7Hz，3H)。
3-(4-丁基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物15，方案2)
将化合物14(0.95g，4mmol)和0.46ml肼水合物(9.4mmol)溶解于无水乙醇(25ml)中，并加热至回流2小时。将混合物冷却并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到化合物15(无定形，0.7g，85％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.65(d，J＝2Hz，1H)，8.52(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，2.82(t，J＝7Hz，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)，0.9(bt，J＝7Hz，3H)。
3-(4-丁基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物16，方案2)
将碘甲烷(0.9ml，14mmol)添加到15(600mg，3mmol)的丙酮(50ml)溶液中。加热12小时后，冷却反应混合物，并将沉淀的结晶过滤，用乙醚洗涤并干燥，得到对应的碘化吡啶鎓衍生物。向冷却的(-30℃)此碘化吡啶鎓衍生物在MeOH(100ml)中的混悬液中，以小部分添加四氢化硼钠(0.5g，18.9mmol)。使混合物温热至室温并倾倒入NH4Cl饱和溶液中(0℃)。在减压下(部分)除去溶剂。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(MeOH/三乙胺97/3)，得到标题化合物16(无定形，500mg，70％(全部))。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(bs，1H)，5.78-5.74(bs，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.71(bt，J＝7Hz，2H)，2.56(t，J＝6Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.38-2.32(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.43-1.36(m，2H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-甲基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物21A，方案3)
在N2下，于-78℃，向含有化合物20A(3.0g，13.4mmol，根据Bioorganic &Medicinal Chemistry，4，1996，227-237制备)的无水THF(150ml)溶液中逐滴添加2.1eq n-BuLi(11.2ml，2.5M在己烷中)。添加后，将得到的溶液于-78℃搅拌2小时。在此温度下，添加1.1eq甲基二硫烷基甲烷(1.33ml)，并将得到的溶液于-78℃搅拌1小时，随后使其温热至室温过夜。然后，将混合物用NH4Cl饱和溶液于0℃猝灭，并在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用5％NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到化合物21A(油状物，1.71g，67％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.18(d，J＝2Hz，1H)，8.60(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.28(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.42-7.33(m，1H)，2.38(s，3H)
3-(4-甲基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22A，方案3)
将2.5eq碘甲烷(1.39ml，22.37mmol)添加到21A(1.71g，8.95mmol)的丙酮(100ml)溶液中，并将混合物搅拌18小时。将沉淀的结晶过滤，用乙醚洗涤并干燥，得到对应的碘化吡啶鎓衍生物。向冷却的(-30℃)此碘化吡啶鎓衍生物在MeOH(100ml)中的混悬液中，以小部分添加四氢化硼钠(1.35g，35.5mmol)。使混合物温热至室温并倾倒入NH4Cl饱和溶液(0℃)中。在减压下(部分)除去溶剂。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法(MeOH)纯化，得到标题化合物22A(固体，1.39g，74％(全部))。mp 131.5℃。LCMS(方法A)；Rt：0.96min，([M+H]+＝210)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，1H)，6.56-6.46(bs，1H)，3.40-3.36(m，2H)，2.62(bt，J＝6Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.45-2.38(m，2H)，2.30(s，3H)。
3-[4-(4，4，4-三氟-丁基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22B，方案4)
在N2下，将NaH在矿物油(0.54g，13.64mmol)中的60％分散液添加到含有化合物20A(2.79，12.4mmol)的THF无水溶液(100ml)中。得到的混合物于室温搅拌2小时，随后用13.64mmol(2.41ml)的(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基甲硅烷(SEM-Cl)处理。得到的混合物于室温搅拌18小时。向混合物中添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3饱和溶液洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 1/1)，得到27A(主要成分)和27B的混合物，为油状物(3.19g，73％)。经急骤色谱法小心控制纯化(乙醚/PE 1/1)，得到27B，随后得到27A。化合物27B(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.15(d，J＝2Hz，1H)，8.60(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.20(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.38-7.34(m，1H)，5.44(s，2H)，3.64(t，J＝8Hz，2H)，0.94(bt，J＝8Hz，2H)，0.02(s，9H)。化合物27A(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.90(d，J＝2Hz，1H)，8.75(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.96(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.47-7.42(m，1H)，5.34(s，2H)，3.70(t，J＝8Hz，2H)，0.92(bt，J＝8Hz，2H)，0.02(s，9H)。NOESYPHSW和HMBCGP分析用于确证这两个化合物。
向含有27A/B(0.92g，2.6mmol)混合物的无水THF(50ml)溶液中逐滴(-78℃，在N2下)添加1.14ml(1.1eq)的n-BuLi(2.5M，在己烷中)。添加后，将得到的溶液于-78℃搅拌60分钟。在此温度下，添加硫粉(2.6mmol，0.083g)，并将反应混合物搅拌另外的2小时(-78℃)。反应通过薄层色谱法监测。添加4-溴-1，1，1-三氟-丁烷(1.1eq，0.54ml)后，使混合物温热至室温(过夜)，并倾倒入NH4Cl饱和溶液(0℃)中。在减压下(部分)除去溶剂。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 1/1))，得到(主要的)28A和28B的混合物(油状物，0.49g，45％)。1H-NMR(描述28A的数据，400MHz，CDCl3)：δ8.80(d，J＝2Hz，1H)，8.70(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.96(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.48-7.43(m，1H)，5.35(s，2H)，3.72(bt，J＝8Hz，2H)，2.58(t，J＝7Hz，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)，0.93(bt，J＝8Hz，2H)，0.00(s，9H)。
在N2下，向含有28A/B(0.49g，1.18mmol)混合物的无水THF(20ml)的溶液中添加3.54ml(3.0eq)的TBAF(1.0Min THF)。添加后，将得到的溶液回流18小时，并且随后在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚)，得到3-[4-(4，4，4-三氟-丁基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶(21B)(油状物，0.32g，95％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.20(d，J＝2Hz，1H)，8.65(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.28(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，2.61(t，J＝7Hz，2H)，2.19-2.08(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)。
将化合物21B(0.3g，1.49mmol)转化为化合物22B，使用所述的用于将21A转化为22A的方法。收率0.131g(无定形，72％全部)。LCMS(方法A)；Rt：1.64min，([M+H]+＝306)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H)，6.67-6.60(bs，1H)，3.43-3.39(m，2H)，2.71-2.62(m，4H)，2.49(s，3H)，2.48-2.43(m，2H)，2.28-2.19(m，2H)，1.81-1.75(m，2H)。
二-[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-1H-吡唑- 4-基)-2-硫烷基乙基]-甲烷
(化合物22C，方案7)
在N2下，将NaH在矿物油(0.73g，18.3mmol)中的60％分散液添加到含有化合物20A(3.71，16.6mmol)的无水THF(100ml)溶液中。得到的混合物于室温搅拌2小时，随后用18.3mmol(2.33ml)苯磺酰氯处理。得到的混合物于室温搅拌18小时。向混合物中添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3饱和溶液洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚)，得到3-(1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡唑-3-基)-吡啶(36A)(TLC乙酸乙酯Rf 0.7)(无定形，5.34g，89％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.1(d，J＝2Hz，1H)，8.65(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.16(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.70(bt，J＝7Hz，2H)，7.62-7.56(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)。
向已脱气的含有36(0.7g，1.92mmol)的二甲苯(20ml)溶液中添加0.45eq(0.12ml，0.86mmol)的戊烷-1，5-二-硫醇和0.5eq的K2CO3(0.137g，0.96mmol)。得到的混合物在N2下搅拌另外的2小时。继续添加0.192mmol的Pd2(dba)3(176mg)和0.384mmol的Xantphos(222mg)。添加后，得到的溶液在N2下回流18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到化合物37，为油状物(0.46g，68％)(TLC乙酸乙酯Rf 0.29)。
化合物37(0.46g，0.65mmol)、0.7g KOH和1ml NH2NH2.H2O在二甘醇(10ml)中混合，并在N2下温热至回流1小时。将混合物冷却，浓缩，并再溶解于MeOH中。经5g的SCX-2(MeOH，随后1NNH3/MeOH)过滤，随后经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到二-[3-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-2-硫烷基乙基]-甲烷，为37的脱保护类似物(无定形，0.23g，83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.15(d，J＝2Hz，2H)，8.57(dd，J＝5Hz，2Hz，2H)，8.31(dt，J＝8Hz，2Hz，2H)，7.66(s，2H)，7.36-7.32(m，2H)，2.50-2.42(m，4H)，1.34-1.26(m，6H)。
使用所述的转化21A为22A的方法，将化合物37的脱保护类似物(0.23g，0.54mmol)转化为化合物22C。收率0.2g(油状物，80％全部)。LCMS(方法A)；Rt：1.66min，([M+H]+＝459)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50(s，2H)，6.92-6.85(bs，2H)，3.90-3.80(m，4H)，3.07(bt，J＝7Hz，4H)，2.77(s，6H)，2.66-2.54(m，8H)，1.54-1.43(m，6H)。
3-(4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物21D)
根据所述的合成化合物21A的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的乙基二硫烷基-乙烷和3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20A)，制备化合物21D。
收率：76％(油状物)。LCMS(方法A)；Rt：1.56min，([M+H]+＝206)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.11(d，J＝2Hz，1H)，8.64(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.18(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，2.64(q，J＝7Hz，2H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22D)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，由化合物21D制备化合物22D。
收率：73％(固体)。mp 95-97℃。LCMS(方法A)；Rt：1.15min，([M+H]+＝224)。1H-NMR(内旋转异构体的混合物(3/1)，描述了主要的一个，400MHz，CDCl3)：δ7.53(s，1H)，6.55-6.46(bs，1H)，3.40-3.37(m，2H)，2.67-2.60(m，4H)，2.46(s，3H)，2.43-2.36(m，2H)，1.19(3H)。
3-(4-丙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物21E)
根据所述的合成化合物21A的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的1-丙基二硫烷基-丙烷和3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20A)，制备化合物21E。(急骤色谱法条件乙酸乙酯/乙醚5/1)。
收率：76％.(油状物)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.20(d，J＝2Hz，1H)，8.60(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.31(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，2.56(t，J＝7Hz，2H)，1.54-1.43(m，2H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-丙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22E)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，从化合物21E制备化合物22E。
收率：77％(固体)。mp 111℃。LCMS(方法A)；Rt：1.39min，([M+H]+＝238)。1H-NMR(内旋转异构体的混合物8/1)，描述了主要的一个，400MHz，CDCl3)：δ7.55(s，1H)，6.61-6.55(bs，1H)，3.43-3.39(m，2H)，2.68-2.60(m，4H)，2.48(s，3H)，2.46-2.39(m，2H)，1.58(dq，J＝7Hz，7Hz，2H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-丁基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物21F)
根据所述的合成化合物21A(参见方案3)的方法，使用作为二硫化物的1-丁基二硫烷基-丁烷和3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20B)制备化合物21F。(急骤色谱法条件乙酸乙酯/乙醚3/1)。
收率：18.4％(油状物)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.20(d，J＝2Hz，1H)，8.60(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.31(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.39-7.34(m，1H)，2.58(t，J＝7Hz，2H)，1.48-1.40(m，2H)，1.36-1.25(m，2H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-丁基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22F)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，从化合物21F制备化合物22F。
收率：73％(无定形)。化合物22A与1当量的富马酸/EtOH反应并浓缩。从EtOH/乙酸乙酯重结晶，得到固体(游离碱/富马酸1/1)，mp120-121℃。LCMS(方法A)；Rt：1.16min，([M+H]+＝252)。
3-(4-戊基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物21G)
根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物1-戊基二硫烷基-戊烷和3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20A)，制备化合物21G。
收率：71％(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.18(d，J＝2Hz，1H)，8.60(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.32(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.39-7.34(m，1H)，2.57(t，J＝7Hz，2H)，1.48-1.41(m，2H)，1.30-1.14(m，4H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-戊基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22G)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，由化合物21G制备化合物22G。
收率：77％(固体)。mp 100-101℃。LCMS(方法A)；Rt：1.67min，([M+H]+＝266)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(s，1H)，6.56-6.47(bs，1H)，3.40-3.36(m，2H)，2.65-2.59(m，4H)，2.45(s，3H)，2.44-2.38(m，2H)，1.57-1.47(m，4H)，1.39-1.24(m，4H)0.88(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-己基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物21H)
根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的1-己基二硫烷基-己烷和3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20B)，制备化合物21H。
收率：37％(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.18(d，J＝2Hz，1H)，8.62(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.31(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，1.50-1.42(m，2H)，1.34-1.12(m，6H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-己基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22H)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，由化合物21H制备化合物22H。
收率：49％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.81min，([M+H]+＝280)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(s，1H)，6.60-6.50(bs，1H)，3.40-3.36(m，2H)，2.65-2.59(m，4H)，2.45(s，3H)，2.44-2.38(m，2H)，1.56-1.48(m，2H)，1.39-1.20(m，6H)0.88(t，J＝7Hz，3H)。
3-[4-(3-苯基-丙基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶
(化合物21I)
根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的3-苯基-丙基二硫烷基-3-丙苯(根据Tetrahedron Letters，42，2001，6741-6743中所述的方法制备)和3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20A)，制备化合物21I。(急骤色谱法条件(乙酸乙酯))。收率：22％(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.18(d，J＝2Hz，1H)，8.62(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.31(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.24(bt，J＝7Hz，2H)，7.17(bt，J＝7Hz，1H)，7.04(bd，J＝7Hz，2H)，2.65-2.57(m，4H)，1.84-1.75(m，2H)。
3-[4-(3-苯基-丙基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22I)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，由化合物21I制备化合物22I。
收率：59％(无定形)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(s，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.21-7.12(m，3H)，6.66-6.46(bs，1H)，3.39-3.34(m，2H)，2.70-2.55(m，6H)，2.44(s，3H)，2.43-2.36(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)。
3-[4-(4，4-二氟-丁-3-烯基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶
(化合物21J)
根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的4-(4，4-二氟-丁-3-烯基二硫烷基)-1，1-二氟-丁-1-烯(TetrahedronLetters，42，2001，6741-6743)和3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20A)，制备化合物21J。(急骤色谱法条件(乙酸乙酯))。收率：58％(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.18(d，J＝2Hz，1H)，8.62(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.31(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.42-7.36(m，1H)，4.19-4.06(m，1H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，2.18-2.09(m，2H)。
3-[4-(4，4-二氟-丁-3-烯基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]- 1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22J)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，从化合物21H制备化合物22J。
收率：90％(无定形)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(s，1H)，6.68-6.44(bs，1H)，4.27-4.15(m，1H)，3.40-3.36(m，2H)，2.66-2.60(m，4H)，2.47(s，3H)，2.45-2.38(m，2H)，2.22-2.14(m，2H)。
3-[4-(3-苯基-烯丙基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶
(化合物21K)
根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的3-苯基-烯丙基二硫烷基-3-烯丙基苯(Tetrahedron Letters，42，2001，6741-6743)和3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20A)，制备化合物21K。(急骤色谱法条件(乙酸乙酯))。收率：22％(油状物)，(TLC乙酸乙酯Rf 0.45)。
3-[4-(3-苯基-烯丙基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22K)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，由化合物21K制备化合物22K。
收率：72％(无定形)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，1H)，7.30-7.18(m，5H)，6.70-6.20(bs，1H)，6.20-6.07(m，2H)，3.37(d，J＝7Hz，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.54(bt，J＝7Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.39-2.30(m，2H)。
3-[4-戊-4-烯基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶
(化合物21L)
化合物21L根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的5-戊-4-烯基二硫烷基-戊-1-烯(Tetrahedron Letters，42，2001，6741-6743)和3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20B)，制备。(急骤色谱法条件(乙酸乙酯))收率：28％(油状物)。LCMS(方法A)；Rt：2.21min，([M+H]+＝246)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.20(d，J＝2Hz，1H)，8.62(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.31(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.41-7.35(m，1H)，5.73-5.59(m，2H)，4.97-4.89(m，2H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，2.10-2.03(m，2H)，1.61-1.54(m，2H)。
3-[4-戊-4-烯基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22L)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，由化合物21L制备化合物22L。
收率：61％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.84min，([M+H]+＝264)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，1H)，6.70-6.40(bs，1H)，5.81-5.68(m，1H)，5.04-4.94(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，2.66-2.57(m，4H)，`2.45(s，3H)，2.45-2.37(m，2H)，2.17-2.09(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)。
3-[4-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶
(化合物21M)
根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用二糠基-二硫化物和3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20B)，制备化合物21M。(急骤色谱法条件(乙酸乙酯))收率：54％.(油状物)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.20(d，J＝2Hz，1H)，8.59(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.20(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.16-6.12(m，1H)，5.88-5.84(m，1H)，3.75(s，2H)。
3-[4-(呋喃-2-基-甲基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22M)
根据如合成化合物22A所述的方法(参见方案3)，由化合物21M制备化合物22M。
收率：65％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.04min，([M+H]+＝276)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.36(s，1H)，7.33-7.31(m，1H)，6.38-6.26(bs，1H)，6.24-6.20(m，1H)，5.93-5.90(m，1H)，3.78(s，2H)，3.30-3.22(m，2H)，2.60(bt，J＝7Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.41-2.33(m，2H)。
3-(4-苄基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物21N)
根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用二苯基-二硫化物和3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20B)，制备化合物21N。(急骤色谱法条件(乙酸乙酯))收率：33％(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.0(d，J＝2Hz，1H)，8.58(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.10(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.17-7.11(m，3H)，7.02-6.96(m，2H)，3.72(s，2H)。
3-(4-苄基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22N)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，由化合物21N制备化合物22N。
收率：48％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.55min，([M+H]+＝286)。化合物22N与1当量在EtOH中的富马酸反应并浓缩。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.63(s，1H)，7.28(t，J＝7Hz，2H)，7.28(t，J＝7Hz，2H)，7.24(bt，J＝7Hz，1H)，7.17(bd，J＝7Hz，2H)，6.82-6.79(bs，1H)，6.66(s，2H)，4.28(bd，J＝15Hz，1H)，4.05(dd，J＝16Hz，6Hz，2H)，3.86-3.80(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)，2.94和2.93(2xs，3H)，2.68-2.46(m，2H)。
3-[4-(2-乙氧基-乙基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶
(化合物21O)
根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙基二硫烷基)-乙烷(Tetrahedron Letters，42，2001，6741-6743)和3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20B)，制备化合物21O。(急骤色谱法条件(乙酸乙酯))收率：28％(油状物)。LCMS(方法A)；Rt：2.21min，([M+H]+＝246)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.20(d，J＝2Hz，1H)，8.62(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.33(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，3.46(t，J＝7Hz，2H)，3.38(q，J＝7Hz，2H)，2.78(t，J＝7Hz，2H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)。
3-[4-(2-乙氧基-乙基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22O)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，化合物22O由化合物21O制备。
收率：63％(无定形)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(s，1H)，6.70-6.50(bs，1H)，3.55-3.43(m，4H)，3.40-3.36(m，2H)，2.81(t，J＝7Hz，2H)，2.61(bt，J＝7Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.44-2.38(m，2H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)。
3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基硫烷基]-1H-吡唑-3-基}-吡啶
(化合物21P)
根据如合成化合物21a所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的1-甲氧基-2-{2-[2-((2-甲氧基-乙氧基)-乙基二硫烷基]-乙氧基}-乙烷(Tetrahedron Letters，42，2001，6741-6743)和3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20B)，制备化合物21P。(急骤色谱法条件(乙酸乙酯))收率：36％(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.18(d，J＝2Hz，1H)，8.58(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.35(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.39-7.32(m，1H)，3.51-3.44(m，6H)，3.34(s，3H)，2.78(t，J＝7Hz，2H)。
3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基硫烷基]-1H-吡唑-3-基}- 1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22P)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，由化合物21P制备化合物22P。
收率：33％(无定形)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H)，6.74-6.69(bs，1H)，3.59-3.51(m，8H)，3.38(s，3H)，2.83(t，J＝7Hz，2H)，2.77(bt，J＝7Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.52-2.45(m，2H)。
3-(4-烯丙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物21Q)
根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的3-烯丙基二硫烷基-丙烯和3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20B)，制备化合物21Q。(急骤色谱法条件(乙酸乙酯))收率：27％(油状物)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.20(d，J＝2Hz，1H)，8.60(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.29(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.40-7.36(m，1H)，5.77-5.66(m，1H)，4.94(bdd，J＝11Hz，1Hz，1H)，4.83(bdd，J＝17Hz，1Hz，1H)，3.19(bd，J＝8Hz，2H)。
3-(4-烯丙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22Q)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，由化合物21Q制备化合物22Q。
收率：17％(无定形)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.52(s，1H)，6.62-6.48(bs，1H)，5.84-5.74(m，1H)，4.98(bdd，J＝11Hz，1Hz，1H)，4.90(bdd，J＝17Hz，1Hz，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.23(bd，J＝8Hz，2H)，2.61(bt，J＝7Hz，2H)，2.46(s，sH)，2.44-2.39(m，2H)。
3-(3-吡啶-3-基-1H-吡唑-4-基硫烷基)-丙腈
(化合物21R)
根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的3-(2-氰基-乙基二硫烷基)-丙腈和3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20B)，制备化合物21R。(急骤色谱法条件(乙酸乙酯))收率：62％(油状物)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.20(d，J＝2Hz，1H)，8.60(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.33(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.43-7.37(m，1H)，2.76(t，J＝7Hz，2H)，2.45(t，J＝7Hz，2H)。
3-[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基硫烷基]-丙腈
(化合物22R)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，化合物22R由化合物21R制备。
收率：8％(无定形)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.58(s，1H)，6.60-6.50(bs，1H)，3.40-3.36(m，2H)，2.79(t，J＝7Hz，2H)，2.66(bt，J＝7Hz，2H)，2.50(t，J＝7Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.45-2.38(m，2H)。
3-[4-(3-甲基-丁基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶
(化合物21S)
根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的3-甲基-1-(3-甲基-丁基二硫烷基)-丁烷和3-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(化合物20B)，制备化合物21S。(急骤色谱法条件(乙酸乙酯))收率：39％(油状物)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.18(d，J＝2Hz，1H)，8.65(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.35(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，2.60(t，J＝7Hz，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.42-1.33(m，2H)，0.81(d，J＝7Hz，6H)。
3-[4-(3-甲基-丁基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物22S)
根据所述的合成化合物22A(从21A)的方法(参见方案3)，化合物22S由化合物21S制备。
收率：73％(无定形)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.5(s，1H)，6.60-6.48(bs，1H)，3.40-3.36(m，2H)，2.66-2.59(m，4H)，2.45(s，3H)，2.44-2.39(m，2H)，1.72-1.62(m，1H)，1.45-1.39(m，2H)，0.86(d，J＝7Hz，6H)。
3-吡啶-3-基-吡唑-1-磺酸二甲酰胺
(化合物23，方案3)
化合物19(3.0g，20.7mmol)和2.22ml的苯磺酰氯(20.7mmol)在吡啶(100ml)中混合，并在回流下搅拌18小时。反应在真空中浓缩。将残余物置于乙酸乙酯中，用NaHCO3饱和溶液洗涤三遍，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 2/1)，得到化合物23(无定形，2.86g，55％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.1(d，J＝2Hz，1H)，8.6(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.16(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，8.05(d，J＝3Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，6.75(d，J＝3Hz，1H)，3.02(s，6H)。
5-丁基硫烷基-3-吡啶-3-基-吡唑-1-磺酸二甲酰胺。
(化合物24，方案3)
在N2下，于-78℃，向含有化合物24(1.0g，4mmol)的无水THF(50ml)溶液中逐滴添加1eq的n-BuLi(2.35ml，1.7M在戊烷中)。添加后，将得到的溶液于-78C搅拌1小时。在此温度下，添加1.1eq 1-丁基二硫烷基-丁烷(0.79ml)，并将得到的溶液于-78C搅拌1小时，随后使其温热至室温过夜。然后，将混合物用NH4Cl饱和溶液于0℃猝灭，并在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。经急骤色谱法纯化(乙醚/PE5/1至乙酸乙酯/乙醚1/1)，得到化合物24(油状物，0.93g，70％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ9.1(d，J＝2Hz，1H)，8.6(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.15(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，6.50(s，1H)，3.02(s，6H)，3.02(t，J＝7Hz，2H)，1.82-1.67(m，2H)，1.60-1.42(m，2H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)。
3-(5-丁基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物25，方案3)
将化合物24(0.92g，2.71mmol)溶解于50ml的n-BuOH中。向此溶液中添加2g溶解于50ml H2O中的KOH，并将反应混合物于室温在N2下搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩。将得到的残余物置于乙酸乙酯中，用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 4/1)，得到化合物25(无定形，0.44g，70％)。(TLC乙酸乙酯Rf 0.34)。
3-(5-丁基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物26，方案3)
化合物26根据如合成化合物22A(从21A)所述的方法制备。
收率：70％(无定形)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ6.27(s，1H)，6.22-6.18(bs，1H)，3.31-3.27(m，2H)，2.82(t，J＝7Hz，2H)，2.58(bt，J＝7Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.39-2.32(m，2H)，1.62-1.54(m，2H)，1.44-1.37(m，2H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)。
3-[4-(3-苯基-丙氧基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物33A，方案5)
在N2下，将NaH在矿物油(3g，1.1eq)中的60％分散液添加到含有化合物20B(18.36g，68.74mmol)的无水THF(100ml)溶液中。得到的混合物于室温搅拌2小时，随后用13.37ml(1.1eq)的(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基甲硅烷(SEM-Cl)处理。得到的混合物于室温搅拌18小时。向混合物中添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3饱和溶液洗涤三遍，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE1/1)，得到(可变的)29A和29B混合物，为油状物(23.09g，83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：NMR显示与27A/B(参见方案4)混合物的NMR的极大相似度，给出主要异构体(可能是29A)：δ9.15(d，J＝2Hz，1H)，8.65(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.17(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.39-7.34(m，1H)，5.46(s，2H)，3.71-3.62(m，4H，两个异构体)，0.98-0.84(m，4H，两个异构体)，0.02(两个异构体，Si(CH3)3)。
向含有29A/B(10g，25mmol)混合物的无水THF(250ml)溶液中逐滴(-78℃，在N2下)添加10.5ml(1.1eq)的n-BuLi(2.5M，在己烷中)。添加后，将得到的溶液于-78℃搅拌60分钟。在此温度下，添加硼酸三甲酯(3eq，8.50ml)(逐滴，15分钟内)，并将反应混合物于-78℃搅拌另外的2小时。然后使反应混合物温热至室温(过夜)。
将反应混合物的温度降低至-10℃，并添加2.2ml(1.5eq)的乙酸。随后，逐滴添加1.1eq的30％H2O2溶液(2.93ml)，同时维持温度＜-5℃。使混合物温热至室温，并搅拌另外的4小时。向反应混合物中添加10ml的H2O，随后添加乙酸乙酯(500ml)。将有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚，随后乙酸乙酯)，得到3-吡啶-3-基-1-(2-三甲基硅烷基-1-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-醇(30)，为(可变的)SEM保护的产物异构体的混合物(无定形，2.9g，40％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，异构体的混合物～1/1)：δ9.22和8.90(2xbs，1H)，8.47-8.18(m，2H)，7.45-7.34(m，1H)，7.36和7.31(2xs，1H)，5.36和5.35(2xs，2H)，3.74-3.69和3.64-3.59(2xm，2H)，0.99-0.90(m，2H)，0.02和0.01(2xs，9H)。
向含有化合物30(2.03g，6.98mmol)的无水DMF(50ml)溶液中添加1.5eq的K2CO3(1.45g)，并将混合物在N2下搅拌1小时。添加3-溴-丙基苯(1,1eq，1.17ml)后，将得到的溶液于45℃搅拌18小时，并温热达到室温。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚)，得到31A，为SEM异构体的混合物(油状物，1.92g，67％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，给出主要异构体)：δ8.96(d，J＝2Hz，1H)，8.61(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.05(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.39(s，1H)，7.30-7.14(m，5H)，5.37(s，2H)，3.98(t，J＝7Hz，2H)，3.74-3.69(m，2H)，2.74(t，J＝7Hz，2H)，2.10-2.02(m，2H)，0.98-0.92(m，2H)，0.01(s，9H)。
在N2下，向含有31A(1.93g，4.71mmol)的无水THF(50ml)溶液中添加14.16ml(3.0eq)的TBAF(1.0M在THF中)。添加后，得到的溶液回流18小时，随后在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到期望的3-[4-(3-苯基-丙氧基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶(32A)(油状物，1.32g，73％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.15(d，J＝2Hz，1H)，8.54(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.24(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.22-7.17(m，3H)，3.96(t，J＝7Hz，2H)，2.83(t，J＝7Hz，2H)，2.19-2.11(m，2H)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将化合物32A(0.3g，1.49mmol)转化为标题化合物化合物3-[4-(3-苯基-丙氧基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(33A)。
收率：70％(无定形，72％)。LCMS(方法A)；Rt：1.52min，([M+H]+＝298)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.25(m，2H)，7.22-7.17(m，3H)，7.16-7.11(bs，1H)，6.62-6.44(bs，1H)，3.87(t，J＝7Hz，2H)，3.41-3.36(m，2H)，2.79(t，J＝7Hz，2H)，2.58(t，J＝7Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.42-2.35(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)。
3-(4-己氧基-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物33B，方案6)
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将化合物29A/B转化为3-(4-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(化合物34A/B)。
收率：47％.(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：2.66min，([M+H]+＝420)和Rt：2.74min，([M+H]+＝420)。
将化合物34A/B(0.75g，1.79mmol)、CuI(34mg，0.179mmol)、Cs2CO3(1.18g，3.58mmol)、1，10-二氮菲(0.07g，0.358mmol)和1-己醇(5ml，40mmol)的混合物于140℃加热18小时(在空气下)。
将混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯，并将有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯/PE 1∶1)，得到化合物35A，为油状物(0.24g，34％)。LCMS(方法A)；Rt：2.50min，([M+H]+＝394)。(TLC乙酸乙酯/PE 1/1，Rf 0.07)。
在N2下，向含有35A(0.24g，0.6mmol)混合物的无水THF(20ml)中添加1.52ml(2.5eq)TBAF(1.0M在THF中)。添加后，将得到的溶液回流18小时，随后在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯/MeOH(1/1))，得到标题化合物33B(油状物，0.12g，75％)。LCMS(方法A)；Rt：1.99min，([M+H]+＝264)。
化合物33B与1当量在EtOH中的富马酸反应，并浓缩(无定形)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.50(bs，1H)，6.58(s，2H)，6.50(bs，1H)，3.88(t，J＝7Hz，2H)，3.75(bs，2H)，3.02(bt，J＝7Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.48-2.42(m，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)，1.36-1.28(m，4H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-丁氧基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物32C)
根据如合成化合物32A(参见方案5)所述的方法，使用作为烷基卤化物的1-溴-丁烷和3-吡啶-3-基-1-(2-三甲基硅烷基-1-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-醇(30)，制备化合物32C。
后处理和急骤色谱法(乙酸乙酯/乙醚1/1)，得到化合物31C。收率30％(油状物)。1H-NMR(给出主要异构体，400MHz，CDCl3)：δ8.9(d，J＝2Hz，1H)，8.6(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.05(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，5.37(s，2H)，3.98(t，J＝7Hz，2H)，3.74-3.68(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)，0.02(s，9H)。
SEM-异构体的混合物脱保护(TBAF/THF)，得到3-(4-丁氧基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(32C)。
收率：70％(无定形)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(d，J＝2Hz，1H)，8.53(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.23(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.30(s，1H)，3.77(t，J＝7Hz，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.57-1.47(m，2H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-丁氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物33C)
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将化合物32C转化为标题化合物(33C)。
收率：77％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.48min，([M+H]+＝236)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19(bs，1H)，6.52-6.42(bs，1H)，3.88(t，J＝7Hz，2H)，3.38-3.34(m，2H)，2.57(t，J＝7Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.41-2.36(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.53-1.43(m，2H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-丁-3-烯氧基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物32D)
根据如合成化合物32A(参见方案5)所述的方法，使用作为烷基卤化物的4-溴-丁-1-烯和3-吡啶-3-基-1-(2-三甲基硅烷基-1-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-醇(30)，制备化合物32D。
后处理和急骤色谱法(乙醚)，得到化合物31D。收率43％(油状物，TLC乙醚Rf 0.37)，随后将其脱保护(TBAF/THF)，得到3-(4-丁-3-烯氧基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(32D)。
收率：75％(无定形)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.15(d，J＝2Hz，1H)，8.58(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.24(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.32(s，1H)，5.96-5.85(m，1H)，5.22-5.11(m，2H)，4.02(t，J＝7Hz，2H)，2.62-2.55(m，2H)。
3-(4-丁-3-烯氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物33D)
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将化合物32D转化为标题化合物(33D)。
收率：94％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.33min，([M+H]+＝234)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.20(bs，1H)，6.60-6.42(bs，1H)，5.94-5.83(m，1H)，5.19-5.07(m，2H)，3.94(t，J＝7Hz，2H)，3.38-3.33(m，2H)，2.59-2.50(m，4H)，2.44(s，3H)，2.41-2.36(m，2H)。
3-(4-庚氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物33E)
将化合物34A/B(0.75g，1.79mmol)(参见方案6)、CuI(34mg，0.179mmol)、Cs2CO3(1.18g，3.58mmol)、1，10-二氮菲(0.07g，0.358mmol)和1-庚醇(5ml)的混合物于140℃加热18小时(在空气下)。
将混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯，并将有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯/PE 1/1)，得到化合物35E(35A的庚基类似物，方案6)，为油状物(0.22g，30％)。LCMS(方法A)；Rt：2.60min，([M+H]+＝408)。
在N2下，向含有35E(0.22g，0.54mmol)混合物的无水THF(20ml)溶液中添加1.35ml(2.5eq)的TBAF(1.0Min THF)。添加后，将得到的溶液回流18小时，随后在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯/MeOH 1/1)，得到标题化合物33E(油状物，0.08g，53％)。LCMS(方法A)；Rt：2.23min，([M+H]+＝278)。
化合物33E与1当量在EtOH中的富马酸反应，并浓缩(无定形)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.37(bs，1H)，6.58(s，2H)，6.43(bs，1H)，3.84(t，J＝7Hz，2H)，3.51(bs，2H)，2.77(bt，J＝7Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.39-2.33(m，2H)，1.72-1.66(m，2H)，1.45-1.22(m，8H)，0.87(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-戊-4-烯氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物33F)
化合物34A/B(0.75g，1.79mmol)(参见方案6)、CuI(34mg，0.179mmol)、Cs2CO3(1.18g，3.58mmol)、1，10-二氮菲(0.07g，0.358mmol)和戊-4-烯-1-醇(5ml)的混合物于140℃加热18小时(在空气下)。
将混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯，并将有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯/PE 1∶1)，得到化合物35F(35A的戊-4-烯基类似物，方案6)，为油状物(0.41g，60％)。LCMS(方法A)；Rt：2.33min，([M+H]+＝378)。
在N2下，向含有35F(0.22g，0.54mmol)混合物的无水THF(20ml)溶液中添加1.35ml(2.5eq)的TBAF(1.0M in THF)。添加后，将得到的溶液回流18小时，冷却，随后在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯/MeOH 1/1)，得到标题化合物33F(油状物，0.08g，53％)。LCMS(方法A)；Rt：1.83min，([M+H]+＝248)。
化合物33F与1当量在EtOH中的富马酸反应并浓缩(无定形)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.38(bs，1H)，6.56(s，2H)，6.48-6.44(m，1H)，5.88-5.80(m，1H)，5.06-4.95(m，2H)，3.86(t，J＝7Hz，2H)，3.60(bs，2H)，2.86(bt，J＝7Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.42-2.37(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)，1.83-1.77(m，2H)。
3-(4-戊氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物33G，方案6)
化合物29A/B(1.0g，2.49mmol)(参见方案5)、CuI(0.05g，0.249mmol)、Cs2CO3(1.62g，4.98mmol)、1，10-二氮菲(0.09g，0.498mmol)和戊醇(7ml)的混合物于140℃加热18小时(在空气下)。
将混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯，并将有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯/PE 1∶2)，得到化合物31G，为油状物(0.24g，27％)。LCMS(方法A)；Rt：2.76min，([M+H]+＝362)。1H-NMR(400MHz，异构体混合物，CDCl3)：δ9.25和8.90(d，J＝2Hz，1H)，8.61和8.52(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.28和8.06(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.43和7.29(s，1H)，7.41-7.37和7.35-7.31(m，1H)，5.39和5.37(s，2H)，4.0-3.92(m，2H)，，3.71和3.60(bt，J＝7Hz，2H)，1.88-1.80和1.76-1.69(m，2H)，1.52-1.25(m，6H)，0.97-0.90(m，3H)。
在N2下，向含有31G(0.23g，0.63mmol)的无水THF(25ml)溶液中添加1.59ml(2.5eq)的TBAF(1.0M在THF中)。添加后，将得到的溶液回流18小时，随后在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到3-(4-戊氧基-1H-吡唑-3-基)-吡啶32G(油状物，0.14g，95％)。LCMS(方法A)；Rt：2.27min，([M+H]+＝232)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(d，J＝2Hz，1H)，8.53(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.23(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.36-7.29(m，2H)，3.96(bt，J＝7Hz，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.51-1.34(m，6H)，0.94(t，J＝7Hz，3H)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将化合物32G转化为标题化合物(33G)。
收率：85％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.83min，([M+H]+＝250)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19(bs，1H)，6.54-6.50(bs，1H)，3.88(t，J＝7Hz，2H)，3.40-3.36(m，2H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.43-2.37(m，2H)，1.81-1.75(m，2H)，1.46-1.34(m，4H)，0.93(t，J＝7Hz，3H)。
丁基-[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-胺
(化合物42，方案8)
于-10℃，在N2下，向含有化合物19(0.725g，5mmol)的(10ml)浓H2SO4溶液中逐滴添加5ml H2SO4和5ml HNO3的混合物。添加后，将得到的溶液于室温搅拌3小时。将混合物倾倒入冰中，随后添加2NNaOH。添加乙酸乙酯，并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到化合物38，为油状物(0.57g，60％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3andD6DMSO 1/1)：δ8.9(d，J＝2Hz，1H)，8.7(d，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.05(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.48-7.40(m，1H)。
将化合物38(0.37g，1.9mmol)溶解于MeOH(包含Pd(OH)2/C(0.03g))中。氢化于室温在3小时(1atm)之内完成。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯/MeOH(1/1)洗涤，并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/MeOH 1/1)，得到化合物39，为油状物(0.29g，95％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3和D6DMSO1/1)：δ9.05(d，J＝2Hz，1H)，8.51(d，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.09(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.37-7.32(m，1H)。
在N2下，向含有化合物39(0.21g，1.3mmol)和0.27ml(1.5eq)三乙胺的混合物的无水CH3CN(15ml)溶液中添加0.14ml的丁酰氯。添加后，将得到的溶液于室温搅拌3小时，随后在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到N-(3-吡啶-3-基-1H-吡唑)-丁酰胺40(油状物，0.19g，77％)。(TLC乙酸乙酯Rf0.16)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将化合物40转化为化合物41。
收率：65％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：0.73min，([M+H]+＝249)。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.4(bs，1H)，7.5(bs，1H)，6.0-5.96(m，1H)，3.27(bs，2H)，2.63(t，J＝7Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.43-2.37(m，2H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，1.76-1.70(m，2H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。
在N2下，向含有化合物41(0.27g，1.09mmol)的无水THF(25ml)溶液中添加0.04g(1.0eq)LiAlH4。添加后，将得到的溶液回流18小时，并使其温热至室温。向反应混合物中添加0.04ml的H2O，随后添加0.08ml的2N NaOH和0.04ml的H2O。将得到的混合物温热10分钟(60℃)，冷却至室温并过滤。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯/MeOH 1/1)，得到标题化合物42(油状物，0.21g，95％)。LCMS(方法A)；Rt：1.05min，([M+H]+＝235)。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.1(bs，1H)，6.17-6.14(m，1H)，3.4-3.37(m，2H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)，2.64(t，J＝7Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.47-2.42(m，2H)，1.66-1.60(m，2H)，1.47-1.40(m，2H)，0.97(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-己-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物44A，方案9)。
使用描述的转化20A为36A的方法(参见方案7)，将化合物20B(10.49g，38.6mmol)转化为3-(1-苯磺酰基-4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(36B)。收率11.65g(无定形，74％)。(TLC乙醚Rf 0.4)1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.05(d，J＝2Hz，1H)，8.65(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.12(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，8.10-8.06(m，2H)，7.73-7.67(m，1H)，7.58(bt，J＝7Hz，2H)，7.39-7.34(m，1H)。
向含有36B(0.97g，2.36mmol)的三乙胺(10ml)和DMF(4ml)中添加3eq的己-1-炔(0.81ml)。将得到的混合物在N2下搅拌另外的2小时。连续添加10mol％的CuI(45mg)、5mol％的PdCl2(PPH3)2(83mg)和18mol％的PPH3(111mg)。添加后，将得到的溶液于70℃在N2下温热18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤三遍，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE(1/1))，得到3-(1-苯磺酰基-4-己-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(43A)，为油状物(0.66g，77％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.5-9.2(bs，1H)，8.8-8.4(bs，1H)，8.34(bd，J＝8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.67(bt，J＝7Hz，1H)，7.57(bt，J＝7Hz，2H)，7.41-7.32(bs，1H)，2.42(t，J＝7Hz，2H)，1.62-1.53(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)，0.93(t，J＝7Hz，3H)。
将化合物43A(0.66g，1.81mmol)、1.3g的KOH和2ml的NH2NH2.H2O在二甘醇(20ml)中混合，并在N2下温热至回流1小时。将混合物冷却，浓缩并再溶解于MeOH中。经25g的SCX-2(MeOH，随后1N NH3/MeOH)过滤，随后经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物44A。收率0.37g(90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(d，J＝2Hz，1H)，8.60(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.34(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.39-7.34(m，1H)，2.43((t，J＝7Hz，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)，0.94(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-己-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物45A，方案9)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将化合物44A转化为化合物45A。收率：90％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.79min，([M+H]+＝244)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H)，6.78-6.66(bs，1H)，3.42-3.38(m，2H)，2.59(bt，J＝7Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.44-2.37(m，2H)，1.62-1.43(m，4H)，0.94(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-庚-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物44B)。
根据如合成化合物44A所述的方法(参见方案9)，使用庚-1-炔和3-(1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡唑-3-基)-吡啶(36A)，制备化合物44B。(急骤色谱法，用乙醚)，得到3-(1-苯磺酰基-4-庚-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(43B)，为油状物(90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(bs，1H)，8.6(bs，1H)，8.34(bd，J＝8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.06(bd，J＝8Hz，2H)，7.67(bt，J＝7Hz，1H)，7.57(bt，J＝7Hz，2H)，7.36-7.30(m，1H)，2.42(t，J＝7Hz，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.44-1.28(m，4H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。使用描述的转化43A为44A的方法(参见方案9)，将化合物43B转化为标题化合物44B。收率：98％(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(d，J＝2Hz，1H)，8.59(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.37(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.38-7.33(m，1H)，2.42((t，J＝7Hz，2H)，1.65-1.57(m，2H)，1.46-1.30(m，4H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-庚-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物45B)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将化合物44B转化为化合物45B。收率：44％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.84min，([M+H]+＝258)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H)，6.78-6.66(bs，1H)，3.42-3.38(m，2H)，2.59(bt，J＝7Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.44-2.37(m，2H)，1.62-1.43(m，4H)，0.94(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-壬-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-吡啶
(化合物44C)。
根据如合成化合物44A所述的方法(参见方案9)，使用壬-1-炔和3-(1-苯磺酰基-4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(36B)，制备化合物44C。(急骤色谱法，用乙醚/PE 1/1)，得到3-(1-苯磺酰基-4-壬-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(43C)，为油状物(80％)。(TLC乙醚Rf 0.44)。
使用描述的转化43A为44A的方法(参见方案9)，将化合物43C转化为标题化合物44C。收率：78％(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(d，J＝2Hz，1H)，8.61(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.35(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.39-7.34(m，1H)，2.42((t，J＝7Hz，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)，1.37-1.22(m，6H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-壬-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物45C)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将化合物44C转化为化合物45C。收率：79％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：2.17min，([M+H]+＝286)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H)，6.74-6.69(bs，1H)，3.40-3.36(m，2H)，2.58(bt，J＝7Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.43-2.36(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.48-1.39(m，2H)，1.36-1.23(m，6H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。
3-[4-(5-苯基-戊-1-炔基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶
(化合物44D)。
根据如合成化合物44A所述的方法(参见方案9)，使用戊-4-炔基-苯和3-(1-苯磺酰基-4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(36B)，制备化合物44C。(急骤色谱法，用乙醚/PE(1/1))，得到3-[1-苯磺酰基-4-(5-苯基-戊-1-炔基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶(43D)，为油状物(80％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.3(d，J＝2Hz，1H)，8.6(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.33(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.09-8.05(m，2H)，7.68(bt，J＝8Hz，1H)，7.57(bt，J＝8Hz，2H)，7.35-7.25(m，3H)，7.21-7.15(m，3H)，2.74((t，J＝7Hz，2H)，2.42((t，J＝7Hz，2H)，1.96-1.87(m，2H)。(TLC乙醚Rf 0.56)。
使用描述的转化43A为44A的方法(参见方案9)，将化合物43D转化为标题化合物44D。收率：86％(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(d，J＝2Hz，1H)，8.6(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.35(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.40-7.17(m，6H)，2.77((t，J＝7Hz，2H)，2.44((t，J＝7Hz，2H)，1.99-1.89(m，2H)。
3-[4-(5-苯基-戊-1-炔基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物45D)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将化合物44D转化为化合物45D。收率：95％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.99min，([M+H]+＝306)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(s，1H)，7.31-7.18(m，5H)，6.79-6.73(bs，1H)，3.43-3.40(m，2H)，2.78(t，J＝7Hz，2H)，2.60(bt，J＝7Hz，2H)，2.45-2.37(m，7H)，1.95-1.87(m，2H)。
3-[4-(5-环己基-戊-1-炔基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶
(化合物44E)。
根据如合成化合物44A所述的方法(参见方案9)，使用戊-4-炔基-环己烷和3-(1-苯磺酰基-4-碘-1H-吡唑-3-基)-吡啶(36B)，制备化合物44E。(急骤色谱法，用乙醚/PE 1/1)，得到3-[1-苯磺酰基-4-(5-环己基-戊-1-炔基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶(43E)，为油状物(90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(d，J＝2Hz，1H)，8.6(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.33(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.68(bt，J＝8Hz，1H)，7.57(bt，J＝8Hz，2H)，7.35-7.31(m，1H)，2.38(t，J＝7Hz，2H)，1.72-1.55(m，6H)，1.31-1.10(m，7H)，0.95-0.8(m，2H)。
使用描述的转化43A为44A的方法(参见方案9)，将化合物43E转化为标题化合物44E。收率：94％(油状物)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(d，J＝2Hz，1H)，8.6(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.35(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.39-7.34(m，1H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，1.73-1.57(m，6H)，1.35-1.10(m，7H)，0.93-0.75(m，2H)。
3-[4-(5-环己基-戊-1-炔基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物45E)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将化合物44E转化为化合物45E。收率：90％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：2.28min，([M+H]+＝312)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H)，6.76-6.71(bs，1H)，3.41-3.37(m，2H)，2.59(bt，J＝7Hz，2H)，2.45-2.35(m，7H)，1.75-1.55(m，6H)，1.35-1.10(m，7H)，0.94-0.8(m，2H)。
3-(4-己-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物47A，方案9)。
向含有36A(0.67g，1.84mmol)(参见方案7)的甲苯(20ml)中添加1.5eq的(E)-己烯-1-基硼酸(0.35g)。将得到的混合物在N2下搅拌2小时。连续添加2eq的K3PO4(0.78g)、4mol％的Pd(OAc)2(16.5mg)和8mol％的S-Phos(60.4mg)。添加后，在N2下将得到的溶液于90℃温热18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤三遍，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 1/1)，得到3-(1-苯磺酰基-4-己-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(46A)，为油状物(0.38g，61％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.8(d，J＝2Hz，1H)，8.6(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.94(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.56(bt，J＝8Hz，2H)，7.37-7.33(m，1H)，6.19-6.02(m，1H)，2.2-2.13(m，2H)，1.45-1.29(m，4H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。
化合物46A(0.34g，0.97mmol)、0.7g的KOH和1ml的NH2NH2.H2O在二甘醇(10ml)中混合，并在N2下温热至回流1小时。将混合物冷却，浓缩并再溶解于MeOH中。经25g的SCX-2(MeOH，随后1N NH3/MeOH)过滤，随后经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到3-(4-己-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(46A的脱保护类似物)。收率0.18g(86％)。(TLC乙醚Rf 0.18)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将3-(4-己-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-吡啶转化为标题化合物47A。收率：50％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：2.30min，([M+H]+＝246)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(s，1H)，6.22(bd，J＝16Hz，1H)，6.03-5.98(bs，1H)，5.98-5.88(m，1H)，3.26-3.21(m，2H)，2.63(bt，J＝7Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.43-2.36(m，2H)，2.19-2.11(m，2H)，1.46-1.29(m，4H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)。
3-{4-2[-(3-氟-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑-3-基}-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物47B)。
向含有36A(0.48g，1.32mmol)(参见方案7)的甲苯(20ml中添加1.5eq的(E)-2-(3-氟苯基)-乙烯基硼酸(0.33g)。将得到的混合物在N2下搅拌2小时。连续添加2eq的K3PO4(0.56g)、4mol％的Pd(OAc)2(8.8mg)和8mol％的S-Phos(32mg)。添加后，在N2下将得到的溶液于90℃温热18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤三遍，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 1/1)，得到3-(1-苯磺酰基-4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑-3-基)-吡啶(46B)，为油状物(0.39g，73％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(d，J＝2Hz，1H)，8.65(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.95(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.58(bt，J＝8Hz，2H)，7.41-7.37(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.16(bd，J＝7Hz，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.0-6.94(m，1H)，6.92(d，J＝16Hz，1H)，6.82(d，J＝16Hz，1H)。
化合物46B(1.06g，2.62mmol)、1.3g的KOH和2mlNH2NH2.H2O在二甘醇(25ml)中混合，并在N2下温热至回流1小时。将混合物冷却，浓缩并再溶解于MeOH中。经25g的SCX-2(MeOH，随后1N NH3/MeOH)过滤，随后经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到3-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑-3-基}-吡啶(46B的脱保护类似物)。收率0.42g(60.4％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(d，J＝2Hz，1H)，8.65(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.99(d，J＝16Hz，1H)，6.96-6.86(m，2H)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将3-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑-3-基}-吡啶转化为标题化合物47B。收率：67％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.79min，([M+H]+＝284)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(s，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.0-6.88(m，2H)，6.81(d，J＝16Hz，1H)，6.07-6.01(m，1H)，3.33-3.25(m，2H)，2.69(bt，J＝7Hz，2H)，2.50-2.42(m，5H)。
3-(4-辛-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物47C)。
向含有36A(0.91g，2.5mmol)(参见方案7)的甲苯(20ml)中添加1.5eq(E)-辛烯-1-基硼酸(0.59g)。将得到的混合物在N2下搅拌2小时。连续添加2eq的K3PO4(1.06g)、4mol％的Pd(OAc)2(22.4mg)和8mol％的S-Phos(82mg)。添加后，在N2下将得到的溶液于90℃温热18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤三遍，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 1/1)，得到3-(1-苯磺酰基-4-辛-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(46C)，为油状物(0.31g，32％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(d，J＝2Hz，1H)，8.65(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.08-8.05(m，2H)，7.93(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.37-7.33(m，1H)，6.19(d，J＝16Hz，1H)，6.10-6.03(m，1H)，2.19-2.12(m，2H)，1.45-1.37(m，2H)，1.36-1.23(m，6H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。
化合物46C(0.35g，0.89mmol)、0.7g的KOH和1ml的NH2NH2.H2O在二甘醇(10ml)中混合，并在N2下温热至回流1小时。将混合物冷却，浓缩并再溶解于MeOH中。经25g的SCX-2(MeOH，随后1N NH3/MeOH)过滤，随后经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到3-(4-辛-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(46C的脱保护类似物)。收率0.19g(95％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(d，J＝2Hz，1H)，8.65(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.91(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，6.27(d，J＝16Hz，1H)，6.07-5.98(m，1H)，2.19-2.12(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.37-1.23(m，6H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将3-(4-辛-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-吡啶转化为标题化合物47C。收率：95％(无定形)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(s，1H)，6.24(bd，J＝16Hz，1H)，6.07-6.02(m，1H)，5.98-5.89(m，1H)，3.29-3.25(m，2H)，2.63(bt，J＝7Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.44-2.38(m，2H)，2.18-2.12(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.38-1.24(m，6H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-丁基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物49A，方案10)
向含有化合物48(0.5g，1.65mmol)(根据Biorganic &MedicinalChemistry，8，2000，449-454制备)的无水THF(150ml)溶液中，于-78℃在N2下，逐滴添加2.1eq的n-BuLi(1.39ml，2.5M，在己烷中)。添加后，将得到的溶液于-78℃搅拌1.5小时。在此温度下，添加1.1eq的乙基二硫烷基乙烷(0.35ml)，并将得到的溶液于-78℃搅拌1小时，随后使其温热至室温过夜。然后，于0℃将混合物用NH4Cl饱和溶液猝灭，并在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用2N NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。经急骤色谱法纯化(MeOH)，得到标题化合物49A(无定形，0.15g，35％)。化合物49A与1当量在EtOH中的富马酸反应并浓缩。(固体)。mp 162-164℃。LCMS(方法A)；Rt：1.62min，([M+H]+＝266)。1H-NMR(400MHz，D6DMSO)：δ7.83(s，1H)，6.43(s，2H)，3.60-3.39(m，3H)，3.25-3.00(m，4H)，2.58(bt，J＝7Hz，2H)，2.10-2.05(m，1H)，1.98-1.83(m，2H)，1.78-1.68(m，1H)，1.48-1.30(m，4H)，0.84(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-戊基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物49B，方案10)
将化合物48(2.50g；8.25mmol)、K2CO3(1.82g；13.2mmol)和戊烷-1-硫醇(1.53ml，12.4mmol)溶解于30ml的DMF中，并将溶液用氩脱气45分钟。向此溶液中添加Pd2(dba)3(755mg；0.83mmol)和Xantphos(953mg；1.65mmol)。添加后，将反应混合物加热至120℃，并在N2下搅拌20小时。将混合物冷却，浓缩并再溶解于MeOH中。经25g的SCX-2(MeOH，随后1N NH3/MeOH)过滤，随后经急骤色谱法纯化(EtOH)，得到标题化合物49B，为油状物。收率395mg(17％)。化合物49B与1当量在EtOH中的富马酸反应并浓缩(固体)。mp 142-145℃.1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.83(s，1H)，6.48(s，2H)，3.58-3.51(m，1H)，3.48-3.41(m，2H)，3.25-3.15(m，3H)，3.11-3.03(m，1H)，2.61-2.53(m，2H)，2.11-2.06(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.77-1.69(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.48-1.41(m，2H)，1.34-1.22(m，4H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-甲基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物49C)
将化合物48(2.50g；8.25mmol)(参见方案10)溶解于30ml的DMF中，并将溶液用氩脱气45分钟。向此溶液中添加NaSMe(867mg，12.4mmol)、Pd2(dba)3(755mg；0.83mmol)和Xantphos(953mg；1.65mmol)。添加后，将反应混合物加热至120℃，并在N2下搅拌20小时。将混合物冷却，浓缩并再溶解于MeOH中。经25g的SCX-2(MeOH，随后1N NH3/MeOH)过滤，随后经急骤色谱法纯化(EtOH)，得到化合物49C(油状物)。从乙醚结晶，得到标题化合物(固体)。mp 145-147℃收率：290mg(16％)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.70(s，1H)，3.21-3.12(m，1H)，3.10-3.01(m，2H)，2.92-2.85(m，1H)，2.81-2.73(m，2H)，2.68-2.61(m，1H)，2.21(s，3H)，1.81-1.78(m，1H)，1.68-1.55(m，3H)，1.25-1.18(m，1H)。
3-(4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物49D)
使用乙硫醇作为试剂，化合物49D根据如合成化合物49B所述的方法(参见方案10)，制备。随后经急骤色谱法纯化(EtOH至EtOH/三乙胺99/1)，得到化合物49D。
收率：30％(油状物)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.69(s，1H)，3.16-2.99(m，3H)，2.92-2.84(m，1H)，2.80-2.71(m，2H)，2.67-2.60(m，1H)，2.56-2.51(m，2H)，1.78-1.75(m，1H)，1.66-1.54(m，3H)，1.25-1.18(m，1H)，1.08(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-丙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物49E)
使用丙烷-1-硫醇作为试剂，化合物49E根据如合成化合物49B所述的方法(参见方案10)，制备。随后经急骤色谱法纯化(EtOH～EtOH/三乙胺99/1)，得到化合物49E。
收率：25％(无定形)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.72-7.64(bs，1H)，3.16-2.99(m，3H)，2.93-2.84(m，1H)，2.80-2.71(m，2H)，2.67-2.60(m，1H)，2.54-2.48(m，2H+DMSO)，1.78-1.75(m，1H)，1.66-1.54(m，3H)，1.47-1.40(m，2H)，1.25-1.18(m，1H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-己基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物49F)
使用己烷-1-硫醇作为试剂，化合物49F根据如合成化合物49B所述的方法(参见方案10)，制备。随后经急骤色谱法纯化(EtOH)，得到化合物49F。
收率：25％(油状物)。化合物49F与1当量在EtOH中的富马酸反应并浓缩(固体)。mp 130℃.1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.81(s，1H)，6.46(s，2H)，3.55-3.49(m，1H)，3.45-3.39(m，2H)，3.22-3.13(m，3H)，3.08-3.02(m，1H)，2.60-2.52(m，2H)，2.09-2.05(m，1H)，1.95-1.83(m，2H)，1.75-1.68(m，1H)，1.57-1.51(m，1H)，1.46-1.40(m，2H)，1.35-1.29(m，2H)，1.27-1.17(m，4H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-苯乙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物49G)
使用3-苯基-1-丙硫醇作为试剂，化合物49G根据如合成化合物49B所述的方法(参见方案10)，制备。随后经急骤色谱法纯化(EtOH)，得到化合物49G。
收率：11％(油状物)。化合物49G与1当量在EtOH中的富马酸反应并浓缩(无定形)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.86(s，1H)，7.26(t，J＝8Hz，2H)，7.19-7.14(m，3H)，6.49(s，2H)，3.56-3.50(m，1H)，3.46-3.39(m，2H)，3.24-3.14(m，3H)，3.10-3.03(m，1H)，2.66(t，J＝7Hz，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.03-2.00(bs，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.77-1.68(m，3H)，1.56-1.50(m，1H)。
3-[4-(3-甲基-丁基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物49H)
使用3-甲基-1-丁硫醇作为试剂，化合物49H根据如合成化合物49B所述的方法(参见方案10)，制备。随后经急骤色谱法纯化(EtOH)，得到化合物49G。
收率：20％(油状物)。化合物49G与1当量在EtOH中的富马酸反应并浓缩(固体)。mp 157-159℃.1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.83(s，1H)，6.47(s，2H)，3.56-3.50(m，1H)，3.46-3.40(m，2H)，3.24-3.15(m，3H)，3.09-3.03(m，1H)，2.58(t，J＝7Hz，2H)，2.09-2.06(bs，1H)，1.96-1.84(m，2H)，1.76-1.68(m，1H)，1.67-1.59(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.38-1.30(m，2H)，0.83(d，J＝7Hz，6H)。
3-[4-(4，4-二氟-丁-3-烯基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物49I)
化合物49I根据如合成化合物21A所述的方法(参见方案3)，使用作为二硫化物的3-苯基-丙基二硫烷基-3-丙基苯(根据TetrahedronLetters，42，2001，6741-6743中所述的方法制备)和3-(4-碘-1H-吡唑-3-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(化合物48，参见方案10)，制备。纯化条件是：PrepHPLC(系统CHSLCPO2)，柱：Inertsil ODS-3，8um。洗脱液10％/90％CH3CN/H2O+HCOOH，50ml/min。LCMS(方法A)：Rt：1.16min，([M+H]+＝300)。收率：4.5％.(油状物)。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.63(s，1H)，4.24和4.17(ddt，J＝7Hz，26Hz，3Hz，1H)，3.91-3.84(m，1H)，3.51-3.37(m，3H)，3.32-3.19(m，2H)，3.12-3.03(m，1H)，2.57(t，J＝7Hz，2H)，2.23-2.15(m，3H)，2.12-2.01(m，1H)，2.01-1.89(m，2H)，1.61-1.51(m，1H)。
3-(4-丁氧基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物52A，方案10)
在N2下，将NaH在矿物油(1.5g，38mmol)中的60％分散液添加到含有3-(4-碘-1H-吡唑-3-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(化合物48，9.6g，31.7mmol)的无水THF(300ml)溶液中。得到的混合物于室温搅拌2小时，直至所有固体都溶解。随后，反应混合物用38.4mmol(6.74ml)的2-氯甲氧基-乙基-三甲基甲硅烷(SEM-Cl)处理。得到的混合物于室温搅拌20小时。因为期望产物(50)的部分季铵化，添加TBAF(1M的THF溶液，45ml，45mmol)，并将混合物于室温搅拌20小时。将乙酸乙酯添加到混合物中，并将有机层用2N NaOH溶液洗涤，随后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到3-[4-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(50)。收率：11.6g，26.7mmol，84％。LCMS(方法B)；Rt：3.11min，([M+H]+＝434)。
将化合物50(2.5g，5.77mmol)、CuI(1.37g，7.19mmol)、Cs2CO3(3.90g，12mmol)、1，10-二氮菲(2.60g，14.4mmol)和丁醇(25ml)的混合物在微波中于150℃加热4小时。
将混合物冷却至室温。添加乙酸乙酯，并将有机层用2N NaOH溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(梯度EtOH～EtOH/三乙胺300/1)，随后再次使用急骤色谱法(EtOH/乙酸乙酯/三乙胺25/75/1)，得到化合物51A，为油状物(0.33g，15％)。LCMS(方法B)；Rt：3.27min，([M+H]+＝380)。
在N2下，向含有化合物51A(0.33g，0.86mmol)的无水THF(5ml)溶液中添加3.5ml的TBAF(1.0M，在THF中)。添加后，将得到的溶液于室温搅拌20小时，随后在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(梯度EtOH～EtOH/三乙胺97/3)，随后经制备型HPLC纯化：PrepHPLC(系统CHSLCPO2)，柱：Inertsil ODS-3，8um。洗脱液10％/90％CH3CN/H2O+HCOOH，50ml/min，得到标题化合物52A(油状物，0.1g，45％)。LCMS(方法A)：Rt：1.0min，([M+H]+＝250)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO+几滴HCOOH)：δ8.63(s，～1H)，7.2(s，1H)，3.99-3.93(m，1H)，3.85(t，J＝7Hz，2H)，3.54-3.26(m，5H)，3.19-3.12(m，1H)，2.36-2.32(m，1H)，2.12-1.95(m，3H)，1.76-1.70(m，2H)，1.67-1.60(m，1H)，1.50-1.42(m，2H)，0.98(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-丙氧基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物52B)
根据如合成化合物52A所述的方法(参见方案10)，使用丙醇和3-[4-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(50)，制备化合物52B。后处理和使用急骤色谱法(梯度EtOH～EtOH/三乙胺300/1)，随后再次使用急骤色谱法(EtOH/乙酸乙酯/三乙胺25/75/1)，得到化合物51B，为油状物(14％)。LCMS(方法B)：Rt：7.15min，([M+H]+＝366)。随后将化合物51A脱保护(TBAF/THF)，并经急骤色谱法(梯度EtOH～EtOH/三乙胺97/3)纯化，随后经制备型TLC纯化(CH3CN/H2O)，得到标题化合物52B，为油状物(51％)。LCMS(方法A)；Rt：0.91min，([M+H]+＝236)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.34(s，1H)，3.74(t，J＝7Hz，2H)，3.24-3.19(m，1H)，3.03-2.96(m，1H)，2.92-2.87(m，1H)，2.86-2.74(m，3H)，2.69-2.62(m，1H)，1.88-1.84(m，1H)，1.67-1.55(m，5H)，1.26-1.20(m，1H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-戊氧基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷
(化合物52C)
根据如合成化合物52A所述的方法(参见方案10)，使用戊醇(25ml)和3-[4-碘-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷(50)(2g，4.61mmol)，制备化合物52C。后处理和使用急骤色谱法(梯度EtOH～EtOH/三乙胺300/1)，随后再次使用急骤色谱法(EtOH/乙酸乙酯/三乙胺25/75/1)，得到化合物51C，为油状物(0.46g，15％)。LCMS(方法B)；Rt：3.30min，([M+H]+＝394)。
向SEM-脱保护的吡唑51C(0.46g，1.2mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中添加HCl(4M在二氧杂环己烷中，1ml，4mmol)，并将反应混合物于75℃搅拌20小时。随后经急骤色谱法纯化(梯度EtOH～EtOH/三乙胺97/3)，随后经制备型HPLC纯化：PrepHPLC(系统CHSLCPO2)，柱：Inertsil ODS-3，8um。洗脱液10％/90％CH3CN/H2O+HCOOH，50ml/min，得到标题化合物52C(油状物，60mg，19％)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO+几滴HCOOH)：δ8.65(s，～1H)，7.2(s，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.84(t，J＝7Hz，2H)，3.54-3.46(m，1H)，3.45-3.26(m，4H)，3.19-3.12(m，1H)，2.36-2.32(m，1H)，2.12-1.95(m，3H)，1.79-1.74(m，2H)，1.67-1.60(m，1H)，1.45-1.35(m，4H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)。
外-6-(1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-醇
(化合物55，方案11)
在N2下，于-10℃，将丙炔醛乙缩醛(14.62g，114mmol)和t-BuOK(14.92g，133mmol)在350ml无水THF中的混悬液搅拌1小时。然后，添加1-氮杂-二环[3.2.1]辛-6-酮(53，J.Med.Chem.，36，1993，683-689)(11.92g，95mmol)在100ml THF中的混悬液，并将得到的均质反应混合物于0℃搅拌另外的2小时。然后将混合物于0℃用乙酸水溶液猝灭，并在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用2N NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。经急骤色谱法纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 93/7/0.5)，得到6-(3，3-二乙氧基-丙-1-炔基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-醇(54)，为油状物(20.87g，86％)。LCMS(方法A)：Rt：1.18min，([M+H]+＝254)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.28(s，1H)，3.74-3.65(m，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.45(d，J＝13Hz，1H)，3.12-3.04(m，1H)，3.0-2.82(m，4H)，2.22-2.18(m，1H)，2.17-2.02(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.71-1.61(m，1H)，1.39-1.30(m，1H)，1.22(t，J＝7Hz，6H)。
化合物54(15.39g，60.7mmol)和7.02g的肼二盐酸盐在EtOH/H2O(3/2，250ml)中混合，并在N2下温热至回流18小时。将混合物冷却，浓缩并再溶解于MeOH中。向反应混合物中添加AmberlyteIRA-95(碱性)，随后于室温搅拌18小时。将混合物过滤，浓缩并再溶解于MeOH中。经100g的SCX-2(MeOH，随后1N NH3/MeOH)过滤，得到标题化合物55(无定形)。收率8.45g(72％)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO+几滴CF3COOH)：δ7.70(d，J＝2Hz，1H)，6.42(d，J＝2Hz，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.41-3.31(m，4H)，3.25-3.21(m，1H)，2.45-2.42(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.74-1.64(m，2H)，使用的技术是DEPT、HSQC、COSY、HMBC、ROESY和NOESY。
内-6-(1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷
(化合物58，方案11)
化合物55(7.83g，41mmol)和9.81ml(120mmol)的吡啶在苯(150ml)中化合。添加醋酸酐(11.48ml，120mmol)，并在N2下将反应混合物温热至40℃，在此温度下温热72小时。将混合物冷却，浓缩并再溶解于MeOH中。经100g的SCX-2(MeOH，随后1N NH3/MeOH)过滤，得到化合物56(无定形，9.6g，～100％)，LCMS(方法A)：Rt：0.98min，([M+H]+＝236)，其无需进一步纯化即使用。
化合物56(1.2g，5.1mmol)在减压下(23mbar)于200℃加热(在净条件中)5min，随后冷却至室温。经急骤色谱法纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 85/15/1)，得到6-(1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯(57)，为油状物(0.49g，49％)。LCMS(方法A)；Rt：1.27min，([M+H]+＝176)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，J＝2Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.36(d，J＝2Hz，1H)，3.50-3.45(m，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.93(d，J＝10Hz，1H)，2.86-2.79(m，2H)，2.06-1.93(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.49-1.41(m，1H)。
化合物57(3.84g，21.9mmol)、6.9g的甲酸铵(110mmol)和20％Pd(OH)2/C(340mg)在MeOH(150ml)中混合，并温热至回流1小时。将混合物冷却，过滤，浓缩并再溶解于MeOH中。经40g的SCX-2(MeOH，随后1N NH3/MeOH)过滤，随后经急骤色谱法纯化(MeOH/三乙胺90/3)，得到内-6-(1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷(58)(无定形，2.8g，73％)。LCMS(方法A)；Rt：0.80min，([M+H]+＝178)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO/CDCl3(1/1))：δ7.54(d，J＝2Hz，1H)，6.16(d，J＝2Hz，1H)，3.98-3.92(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.32-3.24(m，3H)，2.82-2.77(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.68-1.60(m，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.51-1.47(m，1H)，使用的技术是DEPT、HSQC、COSY、HMBC、ROESY和NOESY。
内-6-(4-戊基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷
(化合物60A，方案11)
于-10C，向58(1.49g，8.41mmol)在无水DMF(60ml)中的溶液中添加2.68g(10.93mmol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将反应混合物于-10℃搅拌2小时，并于室温搅拌1小时。在减压下(部分)除去溶剂。添加MeOH，得到的反应混合物经120g的SCX-2(MeOH，随后1NNH3/MeOH)过滤，得到内-6-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷(59)(无定形，1.73g，67％)。LCMS(方法A)；Rt：1.25min，([M+H]+＝304)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO+CF3COOH)：δ7.72(s，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.73-3.68(m，1H)，3.50-3.45(m，1H)，3.34-3.25(m，3H)，3.04-3.0(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)，1.64-1.57(m，1H)，1.50-1.42(m，1H)，1.22-1.17(m，1H)，使用的技术是DEPT、HSQC、COSY、HMBC、ROESY和NOESY。
将化合物59(0.50g；1.65mmol)、K2CO3(0.3g；2.14mmol)和戊烷-1-硫醇(0.26ml，2.06mmol)溶解于20ml的二甲苯/DMF(9/1)中，并将溶液用氩脱气45分钟。向此溶液中添加Pd2(dba)3(150mg；0.165mmol)和Xantphos(190mg；0.33mmol)。添加后，将反应混合物加热最高至130℃并在N2下搅拌20小时。将混合物冷却，浓缩并再溶解于MeOH中。经75g的SCX-2(MeOH，随后1N NH3/MeOH)过滤，随后经急骤色谱法纯化(MeOH/三乙胺(97/3))，得到标题化合物60A，为油状物。收率150mg(32％)。化合物60A与1当量在EtOH中的富马酸反应并浓缩(无定形)。
LCMS(方法A)；Rt：1.39min，([M+H]+＝280)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.85(s，1H)，6.43(s，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.63-3.58(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，3.20-3.19(m，3H)，2.82-2.78(m，1H)，2.63-2.55(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.65-1.56(m，1H)，1.50-1.44(m，2H)，1.37-1.15(m，6H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。
内-6-(4-丁基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷
(化合物60B)
根据如合成化合物60A所述的方法(参见方案11)，使用丁烷-1-硫醇和内-6-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]-辛烷(50)，制备化合物60B。化合物60B与1当量在EtOH中的富马酸反应并浓缩。收率：49％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：1.71min，([M+H]+＝266)。1H-NMR(600MHz，D6DMSO)：δ7.80(s，1H)，6.46(s，2H)，3.94-3.89(m，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.79-3.74(m，1H)，3.45-3.41(m，1H)，3.31-3.22(m，3H)，2.93-2.89(m，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)，1.66-1.59(m，1H)，1.49-1.42(m，2H)，1.40-1.33(m，2H)，1.26-1.20(m，2H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-溴-异噁唑-3-基)-吡啶
(化合物64，方案12)。
向含有3-吡啶乙醛肟(61)(18.87g，154.7mmol)的无水THF(250ml)溶液中添加20.57g(1.0eq)的N-氯代琥珀酰亚胺。添加后，将得到的溶液于65℃搅拌18小时。然后将反应混合物的温度降低至-30℃，并添加1，2-二-三甲基硅烷基-乙炔(26.4g，170.4mmol)，随后添加三乙胺(2eq，42ml，逐滴)，同时保持温度＜-25℃。搅拌另外的30分钟后，使混合物温热至室温，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤三遍，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 1/1)，得到3-(4，5-二-三甲基硅烷基-异噁唑-3-基)-吡啶(62)，为油状物(4.45g，17％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.68(d，J＝2Hz，1H)，7.76(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.41-7.37(m，1H)，0.46(s，9H)，.011(s，9H)。
向含有化合物62(4.45g，15.4mmol)的无水CCl4(80ml)溶液中添加(1.1eq，1.04ml)Br2。添加后，将得到的溶液于40℃搅拌18小时。冷却反应混合物并在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。经急骤色谱法纯化(乙醚)，得到3-(4-溴-5-三甲基硅烷基-异噁唑-3-基)-吡啶(63)，为油状物(4.5g，～100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.08(d，J＝2Hz，1H)，8.73(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.14(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.46-7.41(m，1H)，0.40(s，9H)。
向含有化合物63(4.5g，15.4mmol)的EtOH(20ml)溶液中添加5ml的25％NH4OH。添加后，将得到的溶液于室温搅拌10分钟。反应混合物在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。经急骤色谱法纯化(乙醚)，得到标题化合物(64)，为油状物(2.76g，82％)。(TLC乙醚Rf 0.4)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.14(d，J＝2Hz，1H)，8.76(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.19(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.48-7.43(m，1H)。
3-(4-丁基硫烷基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物66A，方案12)。
向含有64(1.0g，4.44mmol)的脱气的二噁烷(40ml)溶液中添加1.2eq(0.62ml)的丁烷-1-硫醇和2eq的三乙胺(1.52ml)。将得到的混合物在N2下搅拌另外的2小时。连续添加2.5mol％的Pd2(dba)3(100mg)和5mol％的Xantphos(128mg)。添加后，在N2下将得到的溶液于95℃搅拌18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚)，得到3-(4-丁基硫烷基-异噁唑-3-基)-吡啶(65A)，为油状物(0.26g，25％)。(TLC乙醚Rf 0.54)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.24(d，J＝2Hz，1H)，8.72(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.31(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，2.61(t，J＝7Hz，2H)，1.52-1.43(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)。
将1Eq的硫酸二甲酯(0.14ml，1.5mmol)添加到65A(0.35g，1.5mmol)的丙酮(20ml)溶液中，并将混合物于室温搅拌18小时。将沉淀的结晶过滤，用乙醚充分洗涤并干燥，得到对应的吡啶鎓硫酸单甲酯衍生物。向冷却(-30℃)的此化合物在MeOH(25ml)中的混悬液中以小部分添加四氢化硼钠(0.17g，4.5mmol)。使混合物温热至室温并倾倒入NH4Cl饱和溶液中(0℃)。在减压下(部分)除去溶剂。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(MeOH)，得到标题化合物66A(无定形，1.09g，73％(全部))。LCMS(方法A)：Rt：1.58min，([M+H]+＝253)。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.06-7.04(m，1H)，3.40-3.38(m，2H)，2.68(t，J＝7Hz，2H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，2.48-2.42(m，5H)，1.57-1.51(m，2H)，1.44-1.37(m，2H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-己基硫烷基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物66B)。
向含有64(0.6g，2.66mmol)(参见方案12)的脱气的二噁烷(30ml)溶液中添加1.2eq(0.62ml)的己烷-1-硫醇和2eq的三乙胺(0.92ml)。将得到的混合物在N2下搅拌另外的2小时。连续添加2.5mol％Pd2(dba)3(61mg)和5mol％Xantphos(77mg)。添加后，在N2下将得到的溶液于95℃搅拌18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚)，得到3-(4-己基硫烷基-异噁唑-3-基)-吡啶(65B)，为油状物(0.25g，37％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.24(d，J＝2Hz，1H)，8.73(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.31(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，2.61(t，J＝7Hz，2H)，1.52-1.43(m，2H)，1.35-1.13(m，6H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。
将1Eq的硫酸二甲酯(0.09ml，0.95mmol)添加到65A(0.25g，0.95mmol)的丙酮(20ml)溶液中，并将混合物于室温搅拌18小时。将沉淀的结晶过滤，用乙醚充分洗涤并干燥，得到对应的吡啶鎓硫酸单甲酯衍生物。向冷却(-30℃)的此化合物在MeOH(25ml)中混悬液中以小部分添加四氢化硼钠(0.144g，4eq.)。使混合物温热至室温并倾倒入NH4Cl饱和溶液(0℃)中。在减压下(部分)除去溶剂。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(MeOH)，得到标题化合物66B(无定形，0.72g，65％(全部))。LCMS(方法A)；Rt：1.92min，([M+H]+＝281)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.06-7.04(m，1H)，3.40-3.38(m，2H)，2.67(t，J＝7Hz，2H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，2.48-2.42(m，5H)，1.59-1.51(m，2H)，1.41-1.21(m，6H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-己-1-烯基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物68A，方案13)。
向含有化合物64(0.64g，2.84mmol)的无水THF(30ml)中添加1.5eq的(E)-己烯-1-基硼酸(0.55g)。得到的混合物在N2下搅拌2小时。连续添加2eq的K3PO4(1.2g)、2mol％的Pd(OAc)2(13mg)和4mol％S-Phos(47mg)。添加后，在N2下得到的溶液于65℃温热18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE1/1)，得到3-(4-己-1-烯基-异噁唑-3-基)-吡啶(化合物67A)，为油状物(0.47g，69％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.9(d，J＝2Hz，1H)，8.72(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.0(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，6.11-5.99(m，2H)，2.22-2.14(m，2H)，1.46-1.29(m，4H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)。
使用所述的转化65A为66A的方法(参见方案12)，将3-(4-己-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(67A)转化为标题化合物68A。收率：95％(无定形)。LCMS(方法A)：Rt：1.68min，([M+H]+＝247)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，6.36-6.30(m，1H)，6.09-5.93(m，2H)，3.46-3.41(m，2H)，2.70(t，J＝7Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.51-2.45(m，2H)，2.21-2.14(m，2H)，1.47-1.31(m，4H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-辛-1-烯基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物68B)。
向含有64(0.49g，2.17mmol)(参见方案13)的无水THF(20ml)中添加1.5eq的(E)-辛烯-1-基硼酸(0.51g)。得到的混合物在N2下搅拌2小时。连续添加2eq的K3PO4(0.92g)、2mol％的Pd(OAc)2(10mg)和4mol％的S-Phos(36mg)。添加后，在N2下得到的溶液于65℃温热18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 1/1)，得到3-(4-辛-1-烯基-异噁唑-3-基)-吡啶(化合物67B)，为油状物(0.19g，34％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.9(d，J＝2Hz，1H)，8.72(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.9(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，6.11-5.99(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.37-1.21(m，6H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)。
使用所述的转化65A为66A的方法(参见方案12)，将3-(4-辛-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(67B)转化为标题化合物68B。收率：54％(无定形)。LCMS(方法A)；Rt：2.0min，([M+H]+＝275)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，6.32-6.27(m，1H)，6.09-5.93(m，2H)，3.37-3.33(m，2H)，2.61(t，J＝7Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.44-2.39(m，2H)，2.20-2.12(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)，1.37-1.24(m，6H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。
3-(4-庚-1-炔基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物70A，方案13)。
向含有化合物64(1.08g，4.8mmol)的无水DMF(20ml)中添加1.5eq的庚-1-炔基-三甲基-甲硅烷(1.21g)、3eq的KOAc(1.41g)和1eq的TBAF(1.0M，在THF中)。将得到的混合物在N2下搅拌另外的2小时。连续添加10mol％的Pd(OAc)2(108mg)和20mol％的PPH3(251mg)。添加后，在N2下得到的溶液于90℃温热18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤三遍，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE1/1)，得到3-(4-庚-1-炔基-异噁唑-3-基)-吡啶(69A)，为油状物(0.34g，30％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.3(d，J＝2Hz，1H)，8.7(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.34(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H)，2.42(t，J＝7Hz，2H)，1.65-1.57(m，2H)，1.45-1.29(m，4H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)。
使用所述的转化65A为66A的方法(参见方案12)，将3-(4-庚-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-吡啶(69A)转化为标题化合物70A。收率：50％(无定形)。LCMS(方法A)：Rt：1.78min，([M+H]+＝259)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H)，7.18-7.13(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.45-2.38(m，2H)，1.64-1.55-2.12(m，2H)，1.46-1.30(m，4H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)。
3-[5-溴-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶
(化合物73，方案14)
向含有3-溴-吡啶(3.29g，20.82mmol)的无水THF(100ml)中添加1.2eq的iPrMgCl(12.49ml，2M在THF中)，并将得到的混合物在N2(10℃)下搅拌2小时。随后添加1.2eq的(CH3)3SnCl，并将反应混合物于室温(在N2下)搅拌18小时。反应混合物用NH4Cl饱和溶液猝灭，用乙酸乙酯洗涤，用NaHCO3饱和溶液洗涤三遍，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚/PE 1/1)，得到3-三甲基锡烷基-吡啶(71)(3.32g，66％)。LCMS(方法A)：Rt：2.09min，([M+H]+＝242)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(bs，1H)，8.52(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.76(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，0.33(s，9H)，Sn出现在0.41和0.27。
向71(0.82g，3.4mmol)的无水甲苯(50ml)溶液中添加0.9eq(1.10g)的4，5-二溴-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(化合物72，LCMS(方法A)：Rt：3.60min，([M+H]+＝357))，并将得到的混合物在N2(室温)下搅拌2小时。向此反应混合物中添加10mol％的PdCl2(PPH3)2(240mg)。添加后，将温度升至100℃，并将得到的溶液在N2下搅拌18小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤三遍，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚，随后乙酸乙酯)，得到3-[5-溴-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶(73)，为油状物(385mg，36％)。LCMS(方法A)：Rt：3.40min，([M+H]+＝355)。1H-NMR(400MHz，CDCl3和HMBC)：δ8.79(d，J＝2Hz，1H)，8.66(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，7.91(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.44-7.40(m，1H)，5.17(s，2H)，3.56-3.50(m，2H)，0.94-0.87(m，2H)，0.0(s，9H)。
3-(5-戊基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物76A，方案14)。
向含有73(1.82g，5.16mmol)的脱气的二甲苯(100ml)溶液中添加1.25eq(0.80ml)的戊烷-1-硫醇和1.25eq的K2CO3(0.8g)。将得到的混合物在N2下搅拌另外的2小时。连续添加10mol％的Pd2(dba)3(470mg)和20mol％mmol Xantphos(600mg)。添加后，在N2下，于130℃将得到的溶液搅拌18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚，随后乙酸乙酯)，得到3-[5-戊基硫烷基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶(74A)，为油状物(530mg，30％)和原料(73，380mg，21％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.38(d，J＝2Hz，1H)，8.53(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.42(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.35-7.30(m，1H)，5.43(s，2H)，3.59-3.54(m，2H)，2.66(t，J＝7Hz，2H)，1.47-1.38(m，2H)，1.28-1.10(m，4H)，0.96-0.89(m，2H)，0.80(t，J＝7Hz，3H)，0.0(s，9H)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将3-[5-戊基硫烷基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶(74A)转化为3-[5-戊基硫烷基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(75A)。收率：75％(无定形)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7-68(s，1H)，6.75-6.71(m，1H)，5.37(s，2H)，3.54-3.46(m，4H)，2.67(t，J＝7Hz，2H)，2.57(t，J＝6Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.44-2.38(m，2H)，1.55-1.46(m，2H)，1.37-1.24(m，4H)，0.94-0.85(m，5H)，0.0(s，9H)。
在N2下，向含有75A(0.42g，1.06mmol)的无水THF(20ml)溶液中添加3.18ml(3eq)的TBAF(1.0M in THF)。添加后，将得到的溶液回流18小时，随后在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(MeOH)，随后在(25g)SCX-2(MeOH，随后1N NH3/MeOH)上进一步纯化，得到标题化合物76A.(油状物，0.2g，73％)。LCMS(方法A)：Rt：1.0min，([M+H]+＝266)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.54(s，1H)，6.36-6.31(m，1H)，3.49-3.46(m，2H)，2.75(t，J＝7Hz，2H)，2.64(t，J＝6Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.43-2.38(m，2H)，1.55-1.49(m，2H)，1.35-1.23(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。
3-(5-己基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶
(化合物76B，方案14)。
向含有化合物73(0.6g，1.70mmol)的脱气的二甲苯(30ml)溶液中添加1.25eq(0.30ml)的己烷-1-硫醇和1.25eq的K2CO3(0.29g)。将得到的混合物在N2下搅拌另外的2小时。连续添加10mol％的Pd2(dba)3(160mg)和20mol％的Xantphos(200mg)。添加后，在N2下，于130℃将得到的溶液搅拌18小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙醚)，得到3-[5-己基硫烷基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶(74B)，为油状物(120mg，18％)和原料(73，380mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.38(d，J＝2Hz，1H)，8.53(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.42(dt，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.35-7.30(m，1H)，5.43(s，2H)，3.59-3.54(m，2H)，2.66(t，J＝7Hz，2H)，1.46-1.37(m，2H)，1.28-1.06(m，8H)，0.96-0.89(m，2H)，0.80(t，J＝7Hz，3H)，0.0(s，9H)。
在N2下，向含有74B(0.29g，0.74mmol)的无水THF(30ml)溶液中添加2.2ml(3eq)的TBAF(1.0M in THF)。添加后，将得到的溶液回流18小时，随后在真空中浓缩。添加乙酸乙酯，并将有机层用NaHCO3浓溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。得到的残余物经急骤色谱法纯化(乙酸乙酯)，得到3-(5-己基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(77)，为油状物(0.14g，71％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(bs，1H)，8.53(dd，J＝5Hz，2Hz，1H)，8.42-8.35(m，1H)，7.78(s，1H)，7.38-7.34(m，1H)，2.79-2.69(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)，1.33-1.09(m，6H)，0.80(t，J＝7Hz，3H)。
使用描述的转化21A为22A的方法(参见方案3)，将3-(5-己基硫烷基-3H-咪唑-4-基]-吡啶(77)转化为标题化合物(76B)(然而于室温用稍微过量的CH3I进行季铵化)。收率：70％(油状物)。LCMS(方法A)；Rt：1.21min，([M+H]+＝280)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(s，1H)，6.40-6.29(m，1H)，3.45-3.41(m，2H)，2.79-2.72(m，2H)，2.59(t，J＝6Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.41-2.37(m，2H)，1.55-1.49(m，2H)，1.38-1.31(m，2H)，1.30-1.19(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。
§5.药理学实验
(I)毒蕈碱受体配体筛选的测定方法
(体外；功能测定)
实验物质
将化合物溶解于DMSO(10mM)中，并在测定缓冲液中稀释至实验浓度。最初的实验采用1μM；对于在拮抗剂模式中的活性(PI，相对于参比激动剂和空白的百分抑制＞30％)以及在激动剂模式中的活性(PS，关于参比激动剂和空白的百分刺激＞30％)，实验在以10-倍稀释的较低浓度下继续：0.1μM、0.01μM等。
测定特征：靶标、物种、组织
  测定   靶标   物种   组织
  毒蕈碱M1   GPCR-A-MA-ACH M1   人   CHO细胞
  毒蕈碱M1   GPCR-A-MA-ACH M1   兔   输精管(场刺激)
  毒蕈碱M2   GPCR-A-MA-ACH M2   豚鼠   左心房(电刺激)
  毒蕈碱M3   GPCR-A-MA-ACH M3   豚鼠   回肠
  毒蕈碱M4   GPCR-A-MA-ACH M4   人   CHO细胞
测定特征：配体(Kd，浓度)，非特异性结合(化合物，浓度)
测定 参比激动剂   配体EC50(nM) 配体浓度L(nM) 参比拮抗剂 反应
毒蕈碱M1 乙酰胆碱 0.8   100(激动模式)3(拮抗模式) 哌仑西平   Ca2+-FLIPR荧光测定法
毒蕈碱M1 McN-A-343 250   3000(激动模式)1000(拮抗模式) 哌仑西平 抑制单收缩
  毒蕈碱M2   卡巴胆碱   150   3000(激动模式)   美索曲明   负性变力性效应
测定 参比激动剂   配体EC50(nM) 配体浓度L(nM) 参比拮抗剂 反应
 1000(拮抗模式)
毒蕈碱M3 卡巴胆碱 125  3000(激动模式)1000(拮抗模式) 4-DAMP 收缩
毒蕈碱M4 氧化震颤素 40  10000(激动模式)10000(拮抗模式) 哌仑西平   Ca2+-水母发光蛋白发光
测定特征：方法，参考文献
  测定   方法(如下) 参考文献(如下)
  毒蕈碱M1   基于细胞的测定法 Sur等人(2003)
  毒蕈碱M1   离体器官 Eltze(1988)
  毒蕈碱M2   离体器官 Eglen at al.(1988)
  毒蕈碱M3   离体器官 Clague等人(1985)
  毒蕈碱M4   基于细胞的测定法 Stables等人(1997)
测定方法和计算
测定方法
分离的器官测定法，激动剂模式：
将组织暴露于最高浓度的各个参比激动剂中，以证实反应性并获得对照反应。充分冲洗和初始状态恢复后，将组织暴露于实验化合物或相同的激动剂中。在M1和M2受体测定中，使化合物与组织接触，直至获得稳定的反应或最长接触15分钟。当试验几种浓度时，累积添加它们。在M3受体测定中，使化合物与组织接触足够的时间，以获得峰反应或最长接触10分钟，然后洗涤。当试验几种浓度时，以40分钟的间隔连续添加它们。当获得类激动剂反应时，则试验各参比拮抗剂抗化合物的最高浓度，以证实涉及在此反应中研究的受体。
分离的器官测定法，拮抗剂模式：
将组织暴露于次于最高浓度的各个参比激动剂中，以获得对照反应。在M1和M2受体测定中，在激动剂诱发的反应稳定后，添加试验化合物或参比拮抗剂，然后使其与组织接触直至获得稳定的效应或最长接触15分钟。当试验几个浓度时，累积添加各浓度。在M3受体测定中，试验化合物或参比拮抗剂于再暴露于激动剂中之前30分钟添加，所述激动剂以40分钟的间隔添加。如果存在，由化合物产生的抑制激动剂诱发反应的作用表明对所研究的受体的拮抗剂活性。在三个测定法中，以一种或几种浓度，在三种分离组织中研究各化合物的激动剂和拮抗剂活性。在各测定法中，在三种分离组织中以几种浓度试验参比激动剂和拮抗剂，以获得浓度-反应曲线。
基于细胞的测定法：
细胞与化合物孵育，并且测定所示反应。
反应及结果的计算
分离的器官测定法：
测定的参数是电诱发的收缩(M1和M2受体测定)或由各化合物浓度诱发的收缩(M3受体测定)幅度中的最大变化。结果以对照激动剂诱发的反应百分比表述。参比激动剂的EC50值(产生最大反应一半的浓度)和参比拮抗剂的IC50值(对激动剂诱发效应产生最大抑制的一半的浓度)通过其浓度-效应曲线的线性回归分析计算。
基于细胞的测定法：
以在试验化合物存在下相对于参比激动剂值和空白的百分比表述结果，对于激动剂模式，采用百分刺激；对于拮抗剂模式(参比激动剂存在下的试验化合物)，以百分抑制表述。使用希尔方程曲线拟合，通过浓度-效应曲线的非线性回归分析，测定EC50值(引起对照数值最大刺激作用一半的浓度)、IC50值(引起对照数值最大抑制作用一半的浓度)。
参考文献
CLAGUE，R.U.，EGLEN，R.M.，STRACHAN，A.C.和WHITING，R.L.(1985)Action of agonists and antagonists atmuscarinic receptors present on ileum and atria in vitro.Brit.J.Pharmacol.，86：163-170。
EGLEN，R.M.，MONTGOMERY，W.W.，DAINTY，I.A.，DUBUQUE，L.K.和WHITING，R.L.(1988)The interaction ofmethoctramine and himbacine at atrial，smooth muscle and endothelialmuscarinic receptors in vitro.Brit.J.Pharmacol.，95：1031-1038。
ELTZE，M.(1988)Muscarinic M1-and M2-receptors mediatingopposite effects on neuro-muscular transmission in rabbit vas deferens.Eur.J.Pharmacol.，151：205-221。
STABLES，J.，GREEN，A.，MARSHALL，F.，FRASER，N.，KNIGHT，E.，SAUTEL，M.，MILLIGAN，G.，LEE，M.，andREES，S.(1997)A bioluminescent assay for agonist activity atpotentially any G-Protein-Coupled Receptor.Anal.Biochem.252：115-126。
SUR，C.，MALLORGA，P.J.，WITTMANN，M.，JACOBSON，M.A.，PASCARELLA，D.，WILLIAMS，J.B.，BRANDISH，P.E.，PETTIBONE，D.J.，SCOLNICK，E.M.和CONN，P.J.(2003)N-desmethylclozapine，an allosteric agonist at muscarinic 1receptor，potentiates N-methyl-D-aspartate receptor activity.PNAS，100：13674-13679。
(II)毒蕈碱受体配体筛选的测定方法
(体外；受体结合试验)
试验物质
将化合物溶解于DMSO(10mM)中，并在测定缓冲液中稀释为试验浓度。最初的试验采用10μM；对于活性(PI，相对于总的和非特异性结合的抑制百分数＞40％)，试验在以10-倍稀释的较低浓度下继续：1μM、0.1μM等。
测定特征：靶标、物种、组织
 测定法   靶标   物种   组织
 非选择性毒蕈碱M   GPCR-A-MA-ACH M   大鼠   大脑皮层
 毒蕈碱M1   GPCR-A-MA-ACH M1   人   CHO细胞
 毒蕈碱M2   GPCR-A-MA-ACH M2   人   CHO细胞
 毒蕈碱M3   GPCR-A-MA-ACH M3   人   CHO细胞
 毒蕈碱M4   GPCR-A-MA-ACH M4   人   CHO细胞
测定特征：配体(Kd，浓度)，非特异性结合(化合物，浓度)
测定法 配体   配体Kd(nM)  配体浓度L(nM)   非特异性结合化合物   非特异性结合浓度(μM)
 非选择性毒蕈碱M   3H-QNB   0.01   0.05   阿托品   1μM
 毒蕈碱M1   3H-哌仑西平   13   2   阿托品   1μM
 毒蕈碱M2   3H-AFDX384   4.3   2   阿托品   1μM
 毒蕈碱M3   3H-4DAMP   0.5   0.2   阿托品   1μM
 毒蕈碱M4   3H-氧化震颤素   4.5   6   阿托品   1μM
 毒蕈碱M4   3H-4DAMP   0.332   0.2   阿托品   1μM
测定特征：孵育条件(时间/温度)，参考文献
Figure G2008800165261D00921
测定方法和计算
测定方法
化合物和受体制备物(来自‘组织’)及配体在所示时间和温度下孵育后，受体制备物在真空下通过玻璃纤维滤器快速过滤；此过滤器使用采集器(harvester)用冰冷的缓冲液充分洗涤。结合放射性使用液体闪烁混合液通过闪烁计数法测定。
反应和结果的计算
结果按照所试验化合物的浓度(双份)以总的配体结合百分数和非特异性结合百分数表述；由浓度-置换曲线，使用希尔方程曲线拟合，通过非线性回归分析计算IC50值。抑制常数(Ki)由Cheng-Prushoff方程Ki＝IC50/(1+L/Kd)计算，其中L是测定法中放射性配体的浓度，并且Kd是放射性配体与受体的亲和力。结果以pKi’s，至少2个独立实验的平均值±SD表述；即排除不符值(位于平均值+/-1std以外)和界外值。断定在10μM和更高浓度下没有明显亲和力的化合物是“无活性的”，由pKi“＜5.0”表示。
参考文献
F.，WESS，J.，LAMBRECHT，G.，TACKE，R.，MUTSCHLER，E.和BRANN，M.R.(1991)Antagonist binding profilesof five cloned human muscarinic receptors subtypes.J.Pharmacol.Exp.Ther.，256：727-733。
RICHARDS，M.H.(1990)Rat hippocampal muscarinic autoreceptorsare similar to the M2(cardiac)subtype：comparison with hippocampalM1，atrial M2and ileal M3receptors.Brit.J.Pharmacol.，99：753-761。
PERALTA，E.G.，ASHKENAZI，A.，WINSLOW，J.W.，SMITH，D.H.，RAMACHANDRAN，J.和CAPON，D.J.(1987)Distinct primary structures，ligand-binding properties and tissue-specific expression of four human  muscarinic acetylcholine receptors.EMBO.J.，6：3923-3929。
代谢稳定性的测定(体外)
使用的方法根据由DI，L.等人，Journal of BiomolecularScreening，Vol.8，No.4，453-462(2003)所述的方法。
§6.药理学数据
表1.与M1和M4受体的亲和力和效应。
(RB＝受体结合；n.d.＝未做)
化合物编号   RB毒蕈碱M43H-DAMPpKi   RB毒蕈碱M43H-氧化震颤素pKi   细胞功能毒蕈碱M4激动作用pEC50   RB毒蕈碱M13H-哌仑西平pKi   细胞功能毒蕈碱M1激动作用pEC50
  9   6.5   6.4   ＜5.0   5.9   6.9
  16   n.d.   n.d.   ＜5.0   n.d.   n.d.
  22F   7.4   7.2   6.9   6.5   6.7
  22M   6.4   6.6   ＜5.0   6.3   n.d.
  26   6.7   6.6   ＜5.0   6.8   n.d.
  49A   7.8   7.6   7.4   6.9   8.0
  22N   6.6   6.6   ＜5.0   6.4   n.d.
  22B   6.9   6.4   6.3   6.3   7.1
  41   ＜5   ＜5   ＜5.0   ＜5   n.d.
  22A   6.4   6.6   ＜5.0   5.8   n.d.
  22E   6.5   7   ＜5.0   6.4   n.d.
  42   5.3   5.4   ＜5.0   5.1   n.d.
  22G   7.3   6.7   6.5   6.7   7.4
  22D   6.4   6.5   ＜5.0   5.8   n.d.
  33C   6.5   5.8   5.9   5.9   6.9
  22Q   6.3   6.9   ＜5.0   6.1   n.d.
  22R   5.4   5.7   ＜5.0   4.9   n.d.
  22S   7.3   6.8   ＜5.0   6.9   6.4
  33A   6.6   6.3   6.1   5.9   6.9
  22H   7.2   6.9   8.0   6.7   6.9
  33D   6.0   5.8   5.9   5.6   7.0
  66B   7.0   6.8   6.3   6.2   n.d.
  66A   7.4   7.1   ＜5.0   6.6   n.d.
  68B   6.0   6.1   6.1   5.3   6.1
  70A   6.7   6.6   6.2   6.0   6.6
  47A   6.1   6.6   6.3   5.6   6.8
  68A   6.6   6.2   6.1   5.8   6.7
  45B   5.9   6.3   6.5   5.7   6.9
  49D   7.0   6.9   6.8   6.1   7.4
  60B   6.8   6.6   ＜5.0   6.4   ＜6.0
  49E   7.4   7.1   7.1   6.5   8.0
  45C   6.1   6.3   5.7   6.1   ＜6.0
  45A   6.2   6.4   6.1   5.8   6.9
  47B   6.5   6.8   ＜5.0   6.1   n.d.
  45E   5.8   5.8   ＜5.0   5.8   ＜6.0
  22C   7.2   6.8   ＜5.0   6.6   ＜6.0
  45D   6.2   6.3   5.9   5.7   6.1
  47C   6.1   6.6   6.2   6.1   6.1
  22I   6.6   7.0   6.6   6.1   7.0
  22J   6.6   7.2   6.6   6.2   7.4
  22K   6.2   6.4   5.9   5.9   7.0
  49F   7.3   7.9   7.9   6.6   6.1
  49B   7.6   8.1   8.2   6.8   8.0
  49H   7.4   7.5   ＜5.0   6.8   7.3
  33B   6.5   6.7   6.3   6.0   7.0
  33G   6.7   6.9   6.2   5.8   7.6
  49C   6.9   6.9   6.3   6.0   7.1
  22L   7.0   7.2   7.2   6.1   8.0
  22O   6.1   6.4   6.2   5.1   7.5
  33E   6.5   6.8   6.2   6.0   6.7
  33F   6.3   6.5   6.1   5.4   7.4
  59   7.0   6.7   ＜5.0   6.0   7.1
  49G   7.0   7.6   8.0   6.2   7.3
  52C   6.6   7.2   n.d.   6.0   7.9
  52A   6.6   6.9   n.d.   6.1   7.7
  52B   6.9   7.2   7.0   6.2   8.1
  49I   7.2   7.9   7.7   6.5   8.5
  22P   5.2   5.2   5.9   ＜5.0   6.4
  76B   6.3   6.0   6.0   5.4   7.1
  76A   6.5   6.2   5.1   5.6   6.9
  60A   6.6   7.2   ＜5.0   6.4   n.d.
表2.与M2和M3受体的亲和力和效应。
(RB＝受体结合)
化合物编号 RB毒蕈碱M2美索曲明   细胞功能毒蕈碱M2激动作用pEC50   细胞功能毒蕈碱M2激动作用pA2 RB毒蕈碱M34-DAMP   细胞功能毒蕈碱M3激动作用pEC50   细胞功能毒蕈碱M3激动作用pA2
  22J   5.5   ＜6   ＜6   6.5   ＜6   ＜6
  33G   5.4   ＜6   ＜6   6.1   ＜6   ＜6
  33B   5.9   ＜6   ＜6   6.4   ＜6   ＜6
  22L   5.7   ＜6   ＜6   6.5   ＜6   ＜6
  33F   5.3   ＜6   ＜6   6.0   ＜6   ＜6
  22O   5.0   ＜6   7.7   5.6   ＜6   ＜6
  49G   6.1   ＜6   ＜6   6.5   ＜6   ＜6
  52A   5.4   ＜6   ＜6   6.1   ＜6   ＜6
  52C   5.6   ＜6   ＜6   6.2   ＜6   ＜6
  52B   5.9   ＜6   7.6   6.5   ＜6   ＜6
  76B   5.2   ＜6   ＜6   5.6   ＜6   ＜6
  76A   5.3   ＜6   ＜6   6.1   ＜6   ＜6
  49E   6.3   6.1   ＜6   6.9   ＜6   ＜6
  22S   5.7   ＜6   ＜6   7.3   ＜6   7.0
  22C   6.4   ＜6   ＜6   7.5   ＜6   ＜6
  49F   6.4   ＜6   ＜6   7.0   ＜6   ＜6
  49B   6.2   ＜6   ＜6   7.2   ＜6   ＜6
  美索曲明   7.5   7.9
  4-DAMP   9.4
  卡巴胆碱   6.8
  McN-A-343   6.9
  哌仑西平   8.9
表3.在人肝组织匀浆中的稳定性/选择的化合物
  化合物   t1/2(分钟)
  22B   52
  22G   50
  22J   129
  22L   56
  22O   245
  33F   230
  33G   56
  呫诺美林(参比)   17

Claims (20)

1.式(I)的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中
-所述杂环包含两个双键，其可在几个位置存在，由虚线(---)表示；
-所述杂环含有2个杂原子，
-W是N或NH；
-Y是CH、O或NH，其中
如果Y是O，则X1是CH且X2是残基C-Z-R2或C-R3，其中Z是NH、O或S；并且
如果Y是CH或NH，则X1和X2之一是CH或N，另一个是残基C-Z-R2或C-R3，其中Z是NH或S；
-R1选自结构(a)、(b)和(c)：
Figure F2008800165261C00012
-R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、5-元不饱和杂环(任选被卤素取代)、苯基、苯氧基和苯硫基，其中所述苯基任选被卤素取代；或者
-R2是未分支的(C2-C8)烷基，其在基团的Za-符号处被式(Ia)取代，
Figure F2008800165261C00021
其中，如果X1是CH或N，则X1a是CH或N且X2a是C-Za-，或者
如果X1是C-Z-R2，则X1a是C-Za-且X2a是CH或N；并且
符号Wa、Ya和Za及取代基R1a具有与上文关于符号W、Y和Z及取代基R1所定义的相同的含义，并且不独立地选择，符号Wa、Ya和Za及取代基R1a各自分别表示与式(I)结构的另一部分中的符号W、Y和Z及取代基R1相同的符号和取代基；
-R3选自(C4-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、任选被卤素取代的5-元不饱和杂环、苯基、苯氧基和苯硫基，其中苯基任选被卤素取代。
2.权利要求1的化合物，其中R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、任选被卤素取代的5-元不饱和杂环、苯基、苯氧基和苯硫基，其中苯基任选被卤素取代。
3.权利要求2的化合物，其中R2选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基和(C2-C8)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、四氢呋喃基和苯基，其中苯基任选被卤素取代。
4.权利要求3的化合物，其中R2选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基，其任选被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
5.权利要求1的化合物，其中R3选自(C4-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选被选自(C5-C7)环烷基或苯基的取代基取代，其中所述苯基任选被卤素取代。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R1具有结构(a)。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中W是N且Y是NH。
8.权利要求7的化合物，其中X1是CH，X2是残基C-Z-R2或C-R3，并且Z是O或S。
9.权利要求8的化合物，其中X2是残基C-Z-R2。
10.权利要求9的化合物，其中Z是S。
11.权利要求1-6任一项的化合物，其中Y是O且Z是O或S。
12.权利要求9的化合物，其中Z是S。
13.权利要求1的化合物，其选自
3-(4-戊基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-丁基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-丁基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-[4-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(5-丁基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-丁基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
3-(4-苄基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-[4-(4，4，4-三氟-丁基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
N-[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-丁酰胺，
3-(4-甲基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-丙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
丁基-[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-胺，
3-(4-戊基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-丁氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-烯丙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基硫烷基]-丙腈，
3-[4-(3-甲基-丁基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-[4-(3-苯基-丙氧基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-己基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-丁-3-烯氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-己基硫烷基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-丁基硫烷基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-辛-1-烯基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-庚-1-炔基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-己-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-己-1-烯基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-庚-1-炔基-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
内-6-(4-丁基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷，
3-(4-丙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
3-(4-壬-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-己-1-炔基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-1H-吡唑-3-基}-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-[4-(5-环己基-戊-1-炔基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
二-[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-硫烷基乙基]-甲烷，
3-[4-(5-苯基-戊-1-炔基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-辛-1-烯基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-[4-(3-苯基-丙基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-[4-(4，4-二氟-丁-3-烯基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-[4-(3-苯基-烯丙基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-己基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
3-(4-戊基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
3-[4-(3-甲基-丁基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
3-(4-己氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-戊氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-甲基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
3-[4-戊-4-烯基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-[4-(2-乙氧基-乙基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-庚氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-庚氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(4-戊-4-烯氧基-1H-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
内-6-(4-碘-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷，
3-(4-苯乙基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
3-(4-戊氧基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
3-(4-丁氧基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
3-(4-丙氧基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
3-[4-(4，4-二氟-丁-3-烯基硫烷基)-1H-吡唑-3-基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，
3-[4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基硫烷基]-1H-吡唑-3-基}-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(5-己基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，
3-(5-戊基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶以及
内-6-(4-戊基硫烷基-1H-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3.2.1]辛烷
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其用于治疗。
15.药物组合物，其包含权利要求1-13任一项的化合物和药学上可接受的助剂。
16.权利要求1-13任一项的化合物在制造用于治疗、缓解或预防毒蕈碱受体介导的疾病和病症的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述毒蕈碱受体是M1和/或M4。
18.权利要求16或17的用途，其中所述疾病和病症是认知受损和精神障碍。
19.式(II)的杂环类化合物
Figure F2008800165261C00061
其中
-所述杂环包含两个双键，其可在几个位置存在，由虚线(---)表示；
-所述杂环含有2个杂原子，
-W＊是N、NH或N-2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基；
-Y＊是CH、O、N或NR4，其中R4选自H、2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基、-SO2N(CH3)2和-SO2苯基；其中
如果Y＊是O，则X1 ＊是CH且X2 ＊是残基C-Z＊-R2＊或C-R3＊，其中Z＊是NH、O或S；并且
如果Y＊是CH或NH，则X1 ＊和X2 ＊之一是CH或N，另一个是残基C-Z＊-R2＊或C-R3＊，其中Z＊是NH或S；
-R2＊选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基和(C2-C8)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、5-元不饱和杂环(任选被卤素取代)、苯基、苯氧基或苯硫基，其中苯基任选被卤素取代；
或者
-R2＊是未分支的(C2-C8)烷基，其在基团的Z＊a-符号处被式(IIa)取代
其中，如果X1 ＊是CH或N，则X1 ＊a是CH或N且X2 ＊a是C-Z＊a-，或者
如果X1 ＊是C-Z＊-R2＊，则X1 ＊a是C-Z＊a-且X2 ＊a是CH或N；并且
符号W＊a、Y＊a和Z＊a具有与上文关于符号W＊、Y＊和Z＊所定义的相同的含义，并且不独立地选择，符号W＊a、Y＊a和Z＊a各自分别表示与式(II)结构的另一部分中的符号W＊、Y＊和Z＊相同的符号；并且
-R3＊选自(C4-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、任选被卤素取代的5-元不饱和杂环、苯基、苯氧基和苯硫基，其中苯基任选被卤素取代。
20.式(III)的杂环类化合物
Figure F2008800165261C00081
其中R5是H且R6是Br，或者
R5是-Si(CH3)3且R6是Br或-Si(CH3)3。
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