DE60113090T2 - P-(sulfonyl)-aryl- und -heteroarylamine - Google Patents

P-(sulfonyl)-aryl- und -heteroarylamine Download PDF

Info

Publication number
DE60113090T2
DE60113090T2 DE60113090T DE60113090T DE60113090T2 DE 60113090 T2 DE60113090 T2 DE 60113090T2 DE 60113090 T DE60113090 T DE 60113090T DE 60113090 T DE60113090 T DE 60113090T DE 60113090 T2 DE60113090 T2 DE 60113090T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
amino
cycloalkyl
mmol
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60113090T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60113090D1 (de
Inventor
Elisabeth Nancy KRAUSS
Taraneh Mirzadegan
Bernard David SMITH
Adrian Keith WALKER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of DE60113090D1 publication Critical patent/DE60113090D1/de
Publication of DE60113090T2 publication Critical patent/DE60113090T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft entzündungshemmende und schmerzstillende Verbindungen, insbesondere bestimmte p-(Sulfonyl)-aryl und -heteroarylamine, Arzneimittel, die sie enthalten, Verfahren für deren Verwendung und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • U.S.-Patent Nr. 4,277,492 (Dow Chemical) offenbart 4-Bis((phenylmethyl)amino)benzolsulfonsäuren und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, die als antivirale Mittel verwendbar sind.
  • U.S.-Patent Nr. 4,857,530 (Warner-Lambert) offenbart 6-substituierte-4(3H)-Chinazolinone, die das Enzym Thymidylatsynthase hemmen und somit als Mittel gegen Krebs verwendbar sind.
  • U.S.-Patent Nr. 5,538,976 (Yamanouchi Pharmaceutical) offenbart substituierte tertiäre Amino-Verbindungen, wobei einer der Substituenten ein Pyrimidinring, ein Pyridazinring oder ein Triazinring ist, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Diese Verbindungen weisen Aromatase-hemmende Wirkung auf und sind als ein Prophylaktika und/oder Therapeutika gegen Brustkrebs, Mastopathie, Endometriose, Prostatavergrößerung und so weiter verwendbar.
  • WO 98/25893 (Athena Neurosciences) offenbart Arylsulfonamide, die Wirkung als Inhibitoren der Phospholipase A2, Inhibitoren der Zytokin-Freisetzung und als Inhibitoren der Neurodegeneration aufweisen.
  • WO 98/50029 (University of Pittsburgh) offenbart bestimmte substituierte Benzolsulfonamide als Inhibitoren von Proteinisoprenyltransferasen.
  • EP 757037 A2 (Ono Pharmaceutical) offenbart bestimmte Benzolsulfonylaminosäuren als Metalloproteinase-Inhibitoren.
  • WO 98/01425 (Schering Corporation) offenbart 1,4-di-substituierte Piperidine als muskarinartige Antagonisten.
  • In einem ersten Aspekt stellt diese Erfindung Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen der Formel (I), bereit:
    Figure 00020001
    Formel I wobei:
    A -(CR2)n- ist, wobei n 1, 2 oder 3 ist und R unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist;
    B Aryl oder Heteroaryl ist;
    X und Y unabhängig CH oder Stickstoff sind;
    R1 Alkyl, Alkenyl, Cycnoalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, mit Alkylthio substituiertes Aryl, mit Alkylsulfonyl substituiertes Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroalkyl oder Alkylcarbonylalkyl ist;
    die bevorzugte Bedeutung von R1 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder Heteroalkyl ist;
    R2 Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryl, Aralkyl oder NR13R14 ist, wobei
    R13 Wasserstoff oder Alkyl ist;
    R14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Acyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Aminoalkyl ist;
    die bevorzugte Bedeutung von R2 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aryl, Aralkyl oder NR13R14 ist, wobei
    R13 Wasserstoff oder Alkyl ist;
    R14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Acyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Aminoalkyl ist;
    R3 Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy oder Alkoxy ist; und Ester, Carbamate der Hydroxyl-funktionellen Reste in Verbindungen der Formel (I), einzelne Isomere, Gemische von Isomeren und pharmazeutisch verträgliche Salze davon;
    mit der Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind:
    4-{N,N-(Benzyl)(1-cyclohexyl-4-piperidyl)amino}phenyl-4-methoxyphenylsulfon,
    4-{N,N-(3-Nitrobenzyl)(1-cyclohexyl-4-piperidyl)amino}phenyl-4-methoxyphenylsulfon,
    4-[N,N-[{1-(4-Cyanophenylmethyl)-5-methyl-imidazol-2-yl}methyl](cyclopropylmethyl)amino]-2-methyl-phenylphenylsulfon,
    4-Dibenzylaminobenzolsulfonamid,
    4-[(Benzyl)(ethyl)amino]-N-acetylbenzolsulfonamid,
    4-[(Butyl)(3-phenylpropyl)amino]-3-nitro-N,N-butyl-(phenylpropyl)benzolsulfonamid,
    3-Nitro-4-methylbenzylamino-N-methyl-N-stearyl-benzolsulfonamid und
    4-Dibenzylamino-3-methyl-N,N-dimethylbenzolsulfonamid.
  • Auch bevorzugt sind Verbindungen, die im Folgenden als (i) bezeichnet werden, welche Verbindungen mit der vorstehend angegebenen Bedeutung sind [diese werden im Folgenden als (A) bezeichnet], wobei:
    R3 Wasserstoff ist und
    X und Y beide CH sind.
  • Darüber hinaus bevorzugte Verbindungen sind:
    • (ii) Die Verbindung von (i), wobei B Aryl ist.
    • (iii) Die Verbindung von (ii), wobei B ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
    • (iv) Die Verbindung von (iii), wobei R1 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder Heteroalkyl ist.
    • (v) Die Verbindung von (iv), wobei R1 Heteroalkyl ist.
    • (vi) Die Verbindung von (v), wobei R1 Alkylsulfonylalkyl ist.
    • (vii) Die Verbindung von (vi), wobei R2 Alkyl ist.
    • (viii) Die Verbindung von (vii), wobei A -(CH2)- ist.
    • (ix) Die Verbindung von (vi), wobei R2 NR13R14 ist, wobei R13 und R14 Wasserstoff sind.
    • (x) Die Verbindung von (ix), wobei A -(CH2)- ist.
    • (xi) Die Verbindung von (i), wobei B Heteroaryl ist.
    • (xii) Die Verbindung von (xi), wobei R1 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder Heteroalkyl ist.
    • (xiii) Die Verbindung von (xii), wobei R1 Heteroalkyl ist.
    • (xiv) Die Verbindung von (xiii), wobei R1 Alkylsulfonylalkyl ist.
    • (xv) Die Verbindung von (xiv), wobei R2 Alkyl ist.
    • (xvi) Die Verbindung von (xv), wobei A -(CH2)- ist.
    • (xvii) Die Verbindung von (xiv), wobei R2 NR13R14 ist, wobei R13 und R14 Wasserstoff sind.
    • (xviii) Die Verbindung von (xvii), wobei A -(CH2)- ist.
    • (xix) Die Verbindung von (A), wobei: R3 Wasserstoff ist und eines von X und Y N ist.
    • (xx) Die Verbindung von (xix), wobei B Aryl ist.
    • (xxi) Die Verbindung von (xx), wobei B ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
    • (xxii) Die Verbindung von (xxi), wobei R1 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder Heteroalkyl ist.
    • (xxiii) Die Verbindung von (xxii), wobei R1 Heteroalkyl ist.
    • (xxiv) Die Verbindung von (xxiii), wobei R1 Alkylsulfonylalkyl ist.
    • (xxv) Die Verbindung von (xxiv), wobei R2 Alkyl ist.
    • (xxvi) Die Verbindung von (xxv), wobei A -(CH2)- ist.
    • (xxvii) Die Verbindung von (xxiv), wobei R2 NR13R14 ist, wobei R13 und R14 Wasserstoff sind.
    • (xxviii) Die Verbindung von (xxvii), wobei A -(CH2)- ist.
    • (xxix) Die Verbindung von (xix), wobei B Heteroaryl ist.
    • (xxx) Die Verbindung von (xxix), wobei R1 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder Heteroalkyl ist.
    • (xxxi) Die Verbindung von (xxx), wobei R1 Heteroalkyl ist.
    • (xxxii) Die Verbindung von (xxxi), wobei R1 Alkylsulfonylalkyl ist.
    • (xxxiii) Die Verbindung von (xxx), wobei R2 Alkyl ist.
    • (xxxiv) Die Verbindung von (xxxii), wobei A -(CH2)- ist.
    • (xxxv) Die Verbindung von (xxx), wobei R2 NR13R14 ist, wobei R13 und R14 Wasserstoff sind.
    • (xxxvi) Die Verbindung von (xxxiv), wobei A -(CH2)- ist.
    • (xxxvii) Die Verbindung von (A), wobei: R1 Alkylsulfonylalkyl ist, B Aryl ist und X und Y CH sind.
    • (xxxviii) Die Verbindung von (xxxvii), wobei R2 Alkyl ist.
    • (xxxix) Die Verbindung von (xxxviii), wobei A -(CH2)- ist.
    • (xxxx) Die Verbindung von (xxxvii), wobei R2 NH2 ist.
    • (xxxxi) Die Verbindung von (xxxvii), wobei A -(CH2)- ist.
  • In einem zweiten Aspekt stellt diese Erfindung Arzneimittel, die eine therapeutisch wirksame Menge von einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichem Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten enthalten, bereit.
  • In einem dritten Aspekt stellt diese Erfindung die Verwendung von einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichem Salz zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung bei einem Säuger, welche durch Verabreichung eines Prostaglandin-G/H-Synthase-Inhibitors behandelbar ist, im Besonderen einer entzündlichen oder Autoimmunerkrankung, bereit.
  • In einem vierten Aspekt stellt diese Erfindung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit.
  • Sofern nicht anders angegeben, haben die folgenden, in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten, Begriffe die nachstehend angegebenen Bedeutungen:
    „Acyl" bedeutet den Rest -C(O)R', wobei R' Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist.
    „Alkyl" bedeutet einen linearen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, tert-Butyl, Pentyl und dergleichen.
    „Alkylen" bedeutet einen linearen, gesättigten, divalenten Kohlenwasserstoffrest von einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, gesättigten, divalenten Kohlenwasserstoffrest von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Pentylen und dergleichen.
    „Alkenyl" bedeutet einen linearen, monovalenten Kohlenwasserstoffrest von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Doppelbindung enthält, z.B. Ethenyl, Propenyl und dergleichen.
    „Alkinyl" bedeutet einen linearen, monovalenten Kohlenwasserstoffrest von zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest von drei bis sechs Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Dreifachbindung enthält, z.B. Ethinyl, Propinyl und dergleichen.
    „Alkoxy", „Aryloxy", „Aralkyloxy" oder „Heteroaralkyloxy" bedeutet einen Rest -OR, wobei R ein Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder beziehungsweise Heteroaralkyl, wie hier definiert, ist, z.B. Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Pyridin-2-ylmethyloxy und dergleichen.
    „Alkoxycarbonylalkyl" bedeutet einen Rest -RaC(O)Rb, wobei Ra ein Alkylenrest mit der vorstehend angegebenen Bedeutung ist und Rb ein Alkoxyrest mit der vorstehend angegebenen Bedeutung ist, z.B. Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylbutyl und dergleichen.
    „Aryl" bedeutet einen monovalenten, monocyclischen oder bicyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest von 6 bis 10 Ringatomen, welcher unabhängig mit einem bis vier Substituenten, vorzugsweise einem, zwei oder drei Substituenten, substituiert ist, die ausgewählt sind aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Di-alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, COR (wobei R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist), -(CR'R'')n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist) oder -(CR'R'')n-CONRaRb (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und Ra und Rb unabhängig von einander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl sind). Genauer gesagt schließt der Begriff Aryl Phenyl, Biphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, und die Derivate davon, ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
    „Mit Alkylthio substituiertes Aryl" bedeutet einen monovalenten, monocyclischen oder bicyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest von 6 bis 10 Ringatomen, welcher mit ein bis vier Alkylthioresten substituiert ist.
    „Mit Alkylsulfonyl substituiertes Aryl" bedeutet einen monovalenten, monocyclischen oder bicyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest von 6 bis 10 Ringatomen, welcher mit ein bis vier Alkylsulfonylresten substituiert ist.
    „Aralkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest ist und Rb ein Arylrest ist, wie hier definiert, z.B. Benzyl, Phenylethyl, 3-(3-Chlorphenyl)-2-methylpentyl und dergleichen.
    „Aralkenyl" bedeutet einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkenylenrest ist und Rb ein Arylrest ist, wie hier definiert, z.B. 3-Phenyl-2-propenyl und dergleichen.
    „Arylheteroalkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Heteroalkylenrest ist und Rb ein Arylrest ist, wie hier definiert, z.B. 2-Hydroxy-2-phenylethyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethyl-2-phenylethyl und dergleichen.
    „Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten, monovalenten, cyclischen Kohlenwasserstoffrest von drei bis sieben Ringkohlenstoffen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder -C(O)R (wobei R Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, Acylamino, Mono-alkylamino, Di-alkylamino, Hydroxy, Alkoxy oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist). Genauer gesagt schließt der Begriff Cycloalkyl beispielsweise Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenylcyclohexyl, 4-Carboxycyclohexyl, 2-Carboxamidocyclohexyl, 2-Dimethylaminocarbonyl-cyclohexyl und dergleichen ein.
    „Cycloalkyl-alkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest ist und Rb ein Cycloalkylrest ist, wie hier definiert, z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylpropyl, 3-Cyclohexyl-2-methylpropyl und dergleichen.
    „Halogenalkyl" bedeutet ein mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiertes Alkyl, z.B. -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 und dergleichen, und schließt weiterhin diejenigen Alkylreste, wie Perfluoralkyl, in denen alle Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind, ein.
    „Heteroalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wie hier definiert, mit einem, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus -ORa, -NRbRc und -S(O)nRd (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), unter der Voraussetzung, dass der Punkt der Anbringung des Heteroalkylrests durch ein Kohlenstoffatom des Heteroalkylrests erfolgt. Ra ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Carboxamido oder Mono- oder Di-alkylcarbamoyl. Rb ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl oder Aralkyl. Rc ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Carboxamido, Mono- oder Dialkylcarbamoyl oder Alkylsulfonyl. Rd ist Wasserstoff (mit der Maßgabe, dass n gleich 0 ist), Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Amino, Mono-alkylamino, Dialkylamino, Hydroxyalkyl oder Hydroxyalkylamino. Repräsentative Beispiele schließen beispielsweise 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, Benzyloxymethyl, 2-Methylsulfonyl-ethyl ein.
    „Heteroaryl" bedeutet einen monovalenten, monocyclischen oder bicyclischen Rest von 5 bis 12 Ringatomen, der mindestens einen aromatischen Ring aufweist, welcher ein, zwei oder drei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, O, oder S, enthält, wobei die restlichen Ringatome C sind, unter der Voraussetzung, dass der Anbringungspunkt des Heteroarylrests an einem aromatischen Ring sein wird. Der Heteroarylring ist gegebenenfalls unabhängig mit einem bis vier Substituenten substituiert, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-alkylamino, Di-alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR (wobei R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist, -(CR'R'')n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist) oder -(CR'R'')n-CONRaRb (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und Ra und Rb unabhängig von einander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl sind). Genauer gesagt schließt der Begriff Heteroaryl Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Tetrahydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl oder Benzothienyl, und die Derivate davon, ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
    „Heteroaralkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest ist und Rb ein Heteroarylrest ist, wie hier definiert, z.B. Pyridin-3-ylmethyl, 3-(Benzofuran-2-yl)propyl, 3-Thienylethyl, Imidazol-4-ylmethyl und dergleichen.
    „Heteroaralkenyl" bedeutet einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkenylenrest ist und Rb ein Heteroarylrest ist, wie hier definiert, z.B. 3-(Pyridin-3-yl)propen-2-yl und dergleichen.
    „Heterocyclyl" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten, nicht-aromatischen, cyclischen Rest von 3 bis 8 Ringatomen, in dem ein oder zwei Ringatome Heteroatome sind, ausgewählt aus O, NR (wobei R unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist) oder S(O)n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), wobei die restlichen Ringatome C sind, wobei ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Mono-alkylamino, Di-alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, -COR (wobei R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist), -(CR'R'')n- COOR (n ist eine ganze Zahl von 0 bis 5, R' und R'' sind unabhängig Wasserstoff oder Alkyl und R ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl) oder -(CR'R'')n-CONRaRb (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und Ra und Rb unabhängig von einander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl sind). Genauer gesagt schließt der Begriff Heterocyclyl Tetrahydropyranyl, Piperidino, N-Methylpiperidin-3-yl, Piperazino, N-Methylpyrrolidin-3-yl, 3-Pyrrolidino, 2-Pyrrolidon-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholino-1-oxid, Thiomorpholino-1,1-dioxid, Pyrrolidinyl, und die Derivate davon, ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
    „Heterocyclylalkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, wobei Ra ein Alkylenrest ist und Rb ein Heterocyclylrest ist, wie hier definiert, z.B. Tetrahydropyran-2-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylethyl, 3-Piperidinylmethyl und dergleichen.
    „Heteroalkylen" bedeutet einen linearen, gesättigten, divalenten Kohlenwasserstoffrest von ein bis sechs Kohlenstoffen oder einen verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest von drei bis sechs Kohlenstoffatomen mit einem, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus -ORa, -NRbRc und -S(O)nRd (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), wobei Ra, Rb, Rc und Rd die hier für einen Heteroalkylrest angegebene Bedeutung haben. Beispiele schließen 2-Hydroxyethan-1,2-diyl, 2-Hydroxypropan-1,3-diyl und dergleichen ein.
    „Heterosubstituiertes Cycloalkyl" bedeutet einen Cycloalkylrest, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome durch Substituenten ersetzt sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-alkylamino, Di-alkylamino oder -SOnR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und wenn n gleich 0 ist, R Wasserstoff oder Alkyl ist und wenn n gleich 1 oder 2 ist, R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Amino, Acylamino, Mono-alkylamino, Di-alkylamino oder Hydroxyalkyl ist). Beispiele schließen 4-Hydroxycyclohexyl, 2-Aminocyclohexyl etc. ein.
    „Heteroalkylsubstituiertes Cycloalkyl" bedeutet einen Cycloalkylrest, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome unabhängig durch Heteroalkylreste ersetzt sind, unter der Voraussetzung, dass der Heteroalkylrest an dem Cycloalkylrest über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angebracht ist. Beispiele schließen 1-Hydroxymethyl-cyclopent-1-yl, 2-Hydroxymethyl-cyclohex-2-yl und dergleichen ein.
    „Heteroalkylsubstituiertes Heterocyclyl" bedeutet einen Heterocyclylrest, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome unabhängig durch Heteroalkylreste ersetzt sind, unter der Voraussetzung, dass der Heteroalkylrest an dem Heterocyclylrest über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung angebracht ist. Beispiele schließen 4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl und dergleichen ein.
    „Hydroxyalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wie hier definiert, substituiert mit einer oder mehr, vorzugsweise einer, zwei oder drei Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, dass das gleiche Kohlenstoffatom nicht mehr als eine Hydroxygruppe trägt. Repräsentative Beispiele schließen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxymethyl-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethyl-2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl und 2-Hydroxyrnethyl-3-hydroxypropyl, vorzugsweise 2-Hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl und 1-Hydroxymethyl-2-hydroxyethyl, ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Demgemäß wird, wie hier verwendet, der Begriff „Hydroxyalkyl" verwendet, um eine Untergruppe von Heteroalkylresten zu definieren.
    „Gegebenenfalls substituiertes Phenyl" bedeutet einen Phenylring, der gegebenenfalls unabhängig mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-alkylamino, Di-alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR (wobei R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist, -(CR'R'')n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist) oder -(CR'R'')n-CONRaRb (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und Ra und Rb unabhängig von einander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl sind).
    „Abgangsgruppe" hat die Bedeutung, die herkömmlich in der synthetischen organischen Chemie damit verbunden wird, d.h. ein Atom oder Rest, das/der fähig ist, durch ein Nukleophil verdrängt zu werden, und schließt Halogen (wie z.B. Chlor, Brom, Iod), Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Alkylcarbonyloxy (z.B. Acetoxy), Arylcarbonyloxy, Mesyloxy, Tosyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Aryloxy (z.B. 2,4-Dinitrophenoxy), Methoxy, N,O-Dimethylhydroxylamino und dergleichen ein.
    „Pharmazeutisch verträglicher Exzipient" bedeutet einen Exzipienten, der bei der Herstellung eines Arzneimittels verwendbar ist, der generell sicher, ungiftig und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist und schließt einen Exzipienten ein, der für tierärztliche Verwendung sowie für pharmazeutische Verwendung für Menschen verträglich ist. Ein „pharmazeutisch verträglicher Exzipient", wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, schließt sowohl einen als auch mehr als einen solchen Exzipienten ein.
    „Pharmazeutisch verträgliches Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch verträglich ist und das die gewünschte pharmakologische Wirkung der Stammverbindung besitzt. Solche Salze schließen ein:
    • (1) Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure; Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethan-disulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4- Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tertiär-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen; oder
    • (2) Salze, gebildet, wenn ein in der Stammverbindung vorhandenes saures Proton entweder durch ein Metallion, z.B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetall-Ion oder ein Aluminumion, ersetzt wird; oder mit einer organischen Base, wie z.B. Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen, koordinativ bindet.
    „Prodrugs" bedeutet jede Verbindung, die einen wirksamen Stammarzneistoff gemäß Formel (I) in vivo freisetzt, wenn ein solches Prodrug an einen Säugerpatienten verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel (I) werden hergestellt durch Abwandeln funktioneller Gruppen, die in der Verbindung der Formel (I) vorhanden sind, auf solche Weise, dass die Modifikationen in vivo abgespalten werden können, um die Stammverbindung freizusetzen. Beispiele für Prodrugs schließen Ester (z.B. Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate), Carbamate (z.B. N,N-Dimethylaminocarbonyl) der Hydroxy-funktionellen Gruppen in Verbindungen der Formel (I) ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
    „Schutzgruppe" bezeichnet eine Gruppierung von Atomen, die, wenn sie an einem reaktiven Rest in einem Molekül angebracht ist, diese Reaktivität maskiert, vermindert oder verhindert. Beispiele für Schutzgruppen können bei T.W. Greene und P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2te Aufl. 1991) und Harrison und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Bde. 1–8 (John Wiley and Sons. 1971–1996) gefunden werden. Repräsentative Aminoschutzgruppen schließen Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-Butoxycarbonyl (Boc), Trimethylsilyl (TMS), 2-Trimethylsilylethansulfonyl (SES), Trityl und substituierte Tritylreste, Allyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), Nitro-veratryloxycarbonyl (NVOC) und dergleichen ein. Repräsentative Hydroxyschutzgruppen schließen diejenigen ein, wobei die Hydroxygruppe entweder acyliert oder alkyliert ist, wie Benzyl- und Tritylether, sowie Alkylether, Tetrahydropyranylether, Trialkylsilylether und Allylether.
    „Behandeln" oder „Behandlung" einer Erkrankung schließt ein:
    • (1) der Erkrankung vorbeugen, d.h. Bewirken, dass sich die klinischen Symptome der Erkrankung bei einem Säuger, der der Erkrankung ausgesetzt oder dafür empfänglich sein kann, aber noch keine Symptome der Erkrankung erfährt oder zeigt, nicht entwickeln,
    • (2) die Erkrankung hemmen, d.h. Aushalten oder Vermindern der Entwicklung der Erkrankung oder ihrer klinischen Symptome, oder
    • (3) die Erkrankung lindern, d.h. Bewirken der Rückbildung der Erkrankung oder ihrer klinischen Symptome.
    „Eine therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die, wenn sie an einen Säuger zur Behandlung einer Erkrankung verabreicht wird, ausreicht, um eine solche Behandlung für die Erkrankung herbeizuführen. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird je nach der Verbindung, der Erkrankung und ihrer Schwere und dem Alter, Gewicht etc. des zu behandelnden Säugers variieren.
    „Optional" oder „gegebenenfalls" in den vorstehenden Definitionen bedeutet, dass das nachfolgend beschriebene Ereignis oder der Umstand auftreten kann, aber nicht muss, und dass die Beschreibung Fälle einschließt, bei denen das Ereignis oder der Umstand auftritt und Fälle, in denen es/er nicht auftritt. Beispielsweise bedeutet „gegebenenfalls mit einem Alkylrest mono- oder disubstituierter Heterocyclorest", dass das Alkyl vorhanden sein kann, aber nicht muss, und die Beschreibung schließt Situationen ein, in denen der Heterocyclorest mit einem Alkylrest mono- oder disubstituiert ist, und Situationen, in denen der Heterocyclorest nicht mit dem Alkylrest substituiert ist.
  • Verbindungen, die die gleiche Molekülformel haben, sich aber in der Beschaffenheit oder Abfolge der Bindung ihrer Atome oder der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden „Isomere" genannt. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden „Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind, werden „Diastereomere" genannt und diejenigen, die Spiegelbilder von einander sind, die sich nicht zur Deckung bringen lassen, werden „Enantiomere" genannt. Wenn eine Verbindung ein asymmetrisches Zentrum aufweist, beispielsweise ist es an vier verschiedene Reste gebunden, ist ein Enantiomerenpaar möglich. Ein Enantiomer kann durch die absolute Konfiguration seines asymmetrischen Zentrums gekennzeichnet werden und wird durch die R- und S-Sequenzregeln von Cahn und Prelog beschrieben oder durch die Art, in der das Molekül die Ebene von polarisiertem Licht dreht, und wird als rechtsdrehend oder linksdrehend (d.h. als (+)- oder beziehungsweise (–)-Isomer) bezeichnet. Eine chirale Verbindung kann entweder als einzelnes Enantiomer vorkommen oder als ein Gemisch davon. Ein Gemisch, das gleiche Anteile der Enantiomere enthält, wird eine „racemische Mischung" genannt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomerer Form vorkommen, falls sie ein oder mehrere asymmetrische Zentren oder eine Doppelbindung mit asymmetrischer Substitution besitzen, und können deshalb als einzelne Stereoisomere oder als Gemische hergestellt werden. Sofern nicht anders angegeben, soll die Beschreibung einzelne Stereoisomere sowie Gemische einschließen. Die Methoden zur Bestimmung der Stereochemie und zur Trennung der Stereoisomere sind auf dem Fachgebiet bekannt (siehe die Diskussion in Kapitel 4 von „Advanced Organic Chemistry", 4te Ausgabe, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
  • Die Bezeichnung und Bezifferung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend veranschaulicht.
    Figure 00140001
    wobei R3 Wasserstoff ist, R2 Methyl ist, R1 2-(Methylsulfonyl)ethyl ist, A CH2 ist, B 4-Fluorphenyl ist, X CH ist und Y CH ist, wird 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)-ethyl](4-fluorbenzyl)amino}phenylmethylsulfon genannt;
    wobei R3 Wasserstoff ist, R2 Methyl ist, R1 Benzyl ist, A CH2 ist, B 4-Fluorphenyl ist, X CH ist und Y CH ist, wird 4-[N,N-(Benzyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon genannt;
    wobei R3 Wasserstoff ist, R2 Methyl ist, R1 2-(Methylsulfonyl)ethyl ist, A CH2 ist, B 4-Fluorphenyl ist, X Stickstoff ist und Y CH ist, wird 2-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](4-fluorbenzyl)amino}pyridin-5-ylmethylsulfon genannt;
    wobei R3 Wasserstoff ist, R2 NH2 ist, R1 2-Methylsulfonyl-ethyl ist, A CH2 ist, B 4-Methylphenyl ist, X CH ist und Y CH ist, wird 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)-(4-methyl-benzyl)-amino]benzolsulfonamid genannt;
    wobei R3 3-Fluor ist, R2 Methyl ist, R1 2-Methylsulfonyl-ethyl ist, A CH2 ist, B 4-Ethoxy-phenyl ist, X CH ist und Y CH ist, wird (4-Ethoxy-benzyl)-(3-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-(2-methansulfonyl-ethyl)-amin genannt.
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Während die weitestgehende Definition dieser Erfindung vorher erwähnt wird, sind Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, wobei: R1 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder Heteroalkyl ist; R2 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder NR13R14 ist, wobei: R13 Wasserstoff oder Alkyl ist; R14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Acyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Aminoalkyl ist. Innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen sind weiterhin bestimmte Verbindungen der Formel (I) bevorzugt.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist R3 Wasserstoff.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist A -CH2-, CH2-CH2- oder -CH(CH3)-; vorzugsweise -CH2-.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist X CH und Y ist CH.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist X N und Y ist CH.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist X CH und Y ist N.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist B Aryl, vorzugsweise ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist B Heteroaryl, vorzugsweise Furyl, Imidazolyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl oder Pyridazinyl.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist R1 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder Heteroalkyl; stärker bevorzugt Heteroalkyl, insbesondere Alkylsulfonyl-alkyl (z.B. 2-Methylsulfonyl-ethyl).
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist R2 Alkyl, stärker bevorzugt Methyl.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist R2 NH2.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe ist (II), wobei X und Y CH sind.
  • Innerhalb dieser Gruppe ist in einer bevorzugten Ausführungsform B Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Alkoxy und Cyano, insbesondere mono-substituiert mit Fluor (z.B. 4-Fluorphenyl); R1 ist Alkylsulfonylethyl, insbesondere 2-Methylsulfonyl-ethyl und R2 ist Alkyl, insbesondere Methyl oder NH2.
  • In einer anderen bevorzugten Gruppe innerhalb von (II) ist B Heteroaryl, vorzugsweise Furyl, Imidazolyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl oder Pyridazinyl; R1 ist Alkylsulfonylethyl, insbesondere 2-Methylsulfonyl-ethyl, und R2 ist Alkyl, insbesondere Methyl, oder NH2.
  • Eine andere besonders bevorzugte Gruppe ist (III), wobei R3 Wasserstoff ist und sowohl X als auch Y CH sind. Eine weitere andere besonders bevorzugte Gruppe ist (IV), wobei R3 Wasserstoff ist und eines von X und Y N ist.
  • Innerhalb dieser zwei Gruppen ist eine bevorzugte Untergruppe (V), wobei B Aryl ist und insbesondere ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl; und die bevorzugte Untergruppe ist (VI), wobei B Heteroaryl ist.
  • Innerhalb dieser zwei Untergruppen (V) und (VI) ist eine bevorzugte Untergruppe (VII), wobei R1 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl oder Heteroalkyl ist; stärker bevorzugt Heteroalkyl, insbesondere Alkylsulfonylalkyl.
  • Innerhalb dieser Untergruppe (VII) ist eine bevorzugte Untergruppe (VIII), wobei R2 Alkyl ist, stärker bevorzugt Methyl; und eine andere bevorzugte Untergruppe ist (IX), wobei R2 NR13R14 ist, wobei R13 und R14 Wasserstoff sind.
  • Innerhalb dieser Untergruppe (X) ist eine bevorzugte Untergruppe (XI), wobei A -(CH2)- ist.
  • Eine weitere andere besonders bevorzugte Gruppe ist (XII), wobei R1 Alkylsulfonylalkyl ist; B Aryl ist und X und Y CH sind.
  • Innerhalb dieser Gruppe (XII) ist eine bevorzugte Untergruppe (XIII), wobei R2 Alkyl ist; eine andere bevorzugte Untergruppe ist (XIV), wobei R2 NH2 ist, und eine weitere andere Untergruppe ist (XV), wobei A -(CH2)- ist.
  • Innerhalb dieser zwei Untergruppen (XIII) und (XIV) ist eine bevorzugte Untergruppe (XVI), wobei A -(CH2)- ist.
  • Eine weitere andere besonders bevorzugte Gruppe ist (XVII), wobei R3 Wasserstoff ist und mindestens eines von X und Y CH ist.
  • Innerhalb dieser Gruppe (XVII) ist eine bevorzugte Untergruppe (XVIII), wobei B ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Heteroalkyl ist und/oder R1 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder Heteroalkyl ist, stärker bevorzugt Heteroalkyl, insbesondere Alkylsulfonylalkyl; und/oder R2 Alkyl oder NR13R14 ist, wobei R13 und R14 Wasserstoff sind; und/oder A -(CH2)- ist.
  • Eine Reihe von verschiedenen Substituentenpräferenzen sind vorstehend angegeben worden und das Befolgen einer dieser Substituentenpräferenzen führt zu einer erfindungsgemäßen Verbindung, die stärker bevorzugt ist als eine, bei der die spezielle Substituentenpräferenz nicht befolgt wird. Jedoch sind diese Substituentenpräferenzen generell unabhängig, obwohl manche Präferenzen sich gegenseitig ausschließen, und das Befolgen mehr als einer dieser Präferenzen kann zu einer stärker bevorzugten Verbindung führen, als eine, bei der weniger der Substituentenpräferenzen befolgt werden. Erfindungsgemäße Verbindungen können mit den in den nachstehend gezeigten Reaktionsschemata abgebildeten Methoden hergestellt werden.
  • Die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind entweder von kommerziellen Lieferanten, wie z.B. Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA) oder Sigma (St. Louis, MO), Lancaster Synthesis (Pelham, N.C.), Maybridge Chemical Co. LTD (Cornwall, Großbritannien), erhältlich oder werden mit Methoden hergestellt, die Fachleuten bekannt sind, indem man Verfahrensweisen folgt, die in Nachschlagewerken, wie z.B. Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Bände 1–17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Bände 1–5 und Ergänzungen (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Bände 1–40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4te Ausgabe) und Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), dargelegt sind. Diese Schemata veranschaulichen lediglich manche Methoden, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, und verschiedene Modifikationen zu diesen Schemata können gemacht werden und werden dem Fachmann, der sich mit dieser Offenbarung befasst hat, nahegelegt.
  • Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenstufen der Umsetzung können, falls gewünscht, mit herkömmlichen Techniken, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen, isoliert und gereinigt werden. Solche Materialien können mit herkömmlichen Mitteln, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.
  • Sofern nicht gegenteilig aufgeführt, finden die hier beschriebenen Umsetzungen bei Atmosphärendruck über einen Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 125°C und am meisten bevorzugt bei etwa Raum- (oder Umgebungs-)temperatur, z.B. etwa 20°C, statt.
  • Schemata A–H beschreiben Methoden, um die Verbindungen der Formel (I) zu erzeugen.
  • Ein Fachmann wird erkennen, dass die Reste R1, R2, R3, A und B an jedem Punkt in den Schemata in geschützter Form vorhanden sein können und zum passenden Zeitpunkt entfernt werden.
  • Schema A beschreibt die Synthese einer Verbindung der Formel (I), wobei X und Y CH sind und R1, R2, R3, A und B die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung haben.
  • Schema A
    Figure 00270001
  • In Schritt 1 ergibt die Umsetzung einer Phenylsulfonylverbindung der Formel 1 (wobei Z eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. Fluor oder Brom, ist) mit einem monosubstituierten Amin der Formel 2 (wobei R1 die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung hat oder eine geschützte Vorstufe davon ist) eine 4-Aminophenylsulfonylverbindung der Formel 3. Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur ausgeführt, vorzugsweise im Bereich von 50–80° C und in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, Triethylamin und dergleichen. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind polare aprotische Lösungsmittel, wie z.B. DMF, DMSO, HMPA und dergleichen. Im Allgemeinen sind die Verbindungen der Formel 1 im Handel erhältlich oder können ohne weiteres von gewöhnlichen Fachleuten synthetisiert werden. Verbindungen der Formel (I) können mit jedem der folgenden drei Schritte: Schritt 2a, 2b oder 2c, aus einer Verbindung der Formel 3 hergestellt werden.
  • Wie in Schritt 2a gezeigt, kann eine Verbindung der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel 3 durch reduktive Aminierung hergestellt werden. Umsetzung der Verbindung 3 mit einem Aldehyd der Formel 4a (wobei B die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung hat oder eine geschützte Vorstufe davon ist) und einem geeigneten Reduktionsmittel (z.B. einem Hydrid-Reduktionsmittel, wie z.B. NaBH(OAc)3) ergibt eine Verbindung der Formel (I) (wobei A CH2 ist). Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Dichlorethan und dergleichen. Siehe beispielsweise Beispiel 3.
  • Alternativ kann, wie in Schritt 2b gezeigt, eine Verbindung der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel 3 durch direkte nukleophile Alkylierung hergestellt werden. Umsetzung von Verbindung 3 mit einer Verbindung der Formel 4b (wobei B und A in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind oder eine geschützte Vorstufe davon sind und Z eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. Brom und Chlor, ist) ergibt eine Verbindung der Formel (I). Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind polare, aprotische Lösungsmittel, wie z.B. DMF, DMSO, HMPA und dergleichen. Diese Umsetzung wird bei annähernder Raumtemperatur bis 70°C durchgeführt.
  • Siehe beispielsweise Beispiele 2 und 4.
  • Alternativ kann, wie in Schritt 2c gezeigt, eine Verbindung der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel 3 durch Acylierung/Reduktion hergestellt werden. Verbindung 3 wird mit einem Säurechlorid oder einer Carbonsäure der Formel 4c (wobei Z eine Abgangsgruppe, wie z.B. Chlor oder -OH, ist und B die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung hat oder eine geschützte Vorstufe davon ist) umgesetzt. Falls die Verbindung der Formel 4c eine Carbonsäure ist, muss auch ein Kupplungsmittel, wie z.B. DCC, vorhanden sein. Dieser Acylierung folgt eine Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel (typischerweise ein Hydrid-Reduktionsmittel, wie z.B. LAH, B2H6, BH3DMS und dergleichen), um eine Verbindung der Formel (I) (wobei A CH2 ist) zu liefern. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind polare, wasserfreie Lösungsmittel, wie z.B. THF, Ether und dergleichen.
  • Zusätzliche Schritte können gegebenenfalls zu diesem allgemeinen Schema A zugefügt werden, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu liefern. Als ein Beispiel für einen zusätzlichen Schritt kann es notwendig sein, vor der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) mit Schritt 2a, 2b oder 2c, funktionelle Gruppen in R1 der Verbindung 3 zu schützen und dann anschließend die funktionelle Gruppe zu entschützen. Beispielsweise kann eine Amin-Funktionalität in einer Verbindung der Formel 3 durch Behandlung von 3 mit Di-tert-butyldicarbonat geschützt werden, gefolgt von Entfernen der tert-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe nach Schritt 2. Beispiele für Schutzgruppen und deren Verwendung in der Synthese können bei T.W. Greene und P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2te Aufl. 1991) und Harrison und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Bde. 1–8 (John Wiley and Sons. 1971–1996) gefunden werden. Diese Schützen/Entschützen-Schritte sind gewöhnlichen Fachleuten gut bekannt und brauchen nicht weiter ausgeführt zu werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch durch weitere Modifikation einer funktionellen Gruppe an einer Verbindung der Formel (I) erhalten werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I), wobei R1 Alkylsulfonylalkyl (z.B. Methylsulfonylethyl) ist, durch Oxidation der entsprechenden Alkylthioalkylverbindung erhalten werden, welche wiederum über Schritt 1 durch Behandeln einer Verbindung der Formel 1 mit dem entsprechenden Alkylthioalkylamin hergestellt werden kann.
  • Schema B beschreibt eine alternative Synthese einer Verbindung der Formel (I) durch sequentielle Alkylierung eines aromatischen Amins, 5, wobei X, Y, R1, R2, R3, A und B die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung haben oder geschützte Vorstufen davon sind, außer dass R2 nicht NR13R14 ist
  • Schema B
    Figure 00300001
  • In Schritt 1 liefert die Umsetzung eines aromatischen Amins der Formel 5 mit einem nukleophilen Alkylierungsmittel der Formel 6 (wobei B und A die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung haben oder eine geschützte Vorstufe davon sind und Z eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. Brom und Chlor, ist) in Gegenwart einer Base (wie z.B. Triethylamin (TEA) oder Diisopropylethylamin) eine Verbindung der Formel 7. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Dichlormethan, THF und dergleichen.
  • In Schritt 2 wird eine Verbindung der Formel 7 mit einem Alkylierungsmittel der Formel 8 (wobei R1 die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung hat und Z eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. Brom und Chlor, ist) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel 9 zu liefern. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind polare, aprotische Lösungsmittel, wie z.B. DMF, DMSO, HMPA und dergleichen.
  • In Schritt 3 liefert Oxidation einer Verbindung der Formel 9 mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z.B. Kaliumperoxymonosulfat (OXONETM), MCPBA und dergleichen, eine Verbindung der Formel (I). Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Alkohole, wie z.B. Methanol und Ethanol. Siehe beispielsweise Beispiel 1.
  • Schema C beschreibt die Synthese einer Verbindung der Formel (I), wobei X, Y, R2, R3 und B die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung haben (außer dass R2 nicht NR13R14 ist), A -CH2- ist und R1 Alkylsulfonylalkyl ist.
  • Schema C
    Figure 00310001
  • In Schritt 1 von Schema C ergibt Umsetzung eines aromatischen Aminsulfids der Formel 10 mit einem Aldehyd der Formel 11 und einem geeigneten Reduktionsmittel (wie z.B. NaBH(OAc)3) ein Amino-substituiertes aromatisches Sulfid der Formel 12.
  • In Schritt 2 wird ein aromatisches Sulfid der Formel 12 mit einem Vinylsulfon der Formel 13 in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, umgesetzt, um ein Sulfid der Formel 14 zu liefern. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind polare, aprotische Lösungsmittel, wie z.B. DMF, DMSO, HMPA und dergleichen.
  • In Schritt 3 liefert Oxidation eines Sulfids der Formel 14 mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z.B. Kaliumperoxymonosulfat (OXONETM), MCPBA und dergleichen, eine Verbindung der Formel (I). Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Alkohole, wie z.B. Methanol und Ethanol. Siehe beispielsweise Beispiel 5.
  • 4-Anilinosulfide der Formel 10, wobei sowohl X als auch Y CH sind, sind von kommerziellen Lieferanten, wie z.B. Aldrich Chemical Co, erhältlich. Amino-pyridylsulfide und Amino-pyridazinylsulfide der Formel 10, wobei jedes von X und Y N ist, können aus den entsprechenden Aminopyridinen und Aminopyridazinen durch Halogenierung und Alkylierung mit einem Thiolat, wie in Schema C1 gezeigt, hergestellt werden.
  • Schema C1
    Figure 00320001
  • In Schritt 1 wird das heteroaromatische Amin mit I2 in DMSO behandelt, wie in Heterocycles 1984, 1195 beschrieben, um ein iodiertes Produkt zu ergeben, das mit NaSR2 in DMF in Schritt 2 behandelt wird, um das Iod zu verdrängen, um eine Verbindung der Formel 10 zu bilden, welche in Schema C übertragen wird.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 10, wobei jedes von X und Y N ist, auch durch Thiolierung der entsprechenden Halogen-Nitro-heteroaromatischen Verbindungen, gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe zu einem Amin, wie in Schema C2 gezeigt, hergestellt werden.
  • Schema C2
    Figure 00330001
  • In Schritt 1 wird eine Brom-Nitro-heteroaromatische Verbindung mit NaSR2 in DMF behandelt, um das Brom zu verdrängen, um das entsprechende heteroaromatische Sulfid zu bilden. Das Sulfid wird mit TiCl3 in Aceton und NH4OAc behandelt, wie in Chem. Soc. Perkin. Trans. I. 1990, 673 beschrieben, um eine Verbindung der Formel 10 zu ergeben, die in Schema C übertragen wird.
  • Zwischenstufen der Formel 12 aus Schema C können auch mit einem Alkylierungsmittel, R1-Z, alkyliert oder mit einem Aldehyd, RCHO, reduktiv aminiert werden, wie in Schema D gezeigt, um nach Oxidation entsprechende Verbindungen der Formel I zu erbringen.
  • Schema D
    Figure 00340001
  • Schema E beschreibt eine alternative Synthese einer Verbindung der Formel (I), wobei X und Y CH sind, R2 Alkylsulfonylalkyl ist und R1, R3, A und B die in der Zusammenfassung der Erfindung angegebene Bedeutung haben, wobei der Alkylsulfonylalkylrest vor der Einführung des A-B-Rests eingeführt wird.
  • Schema E
    Figure 00350001
  • In Schritt 1 liefert Umsetzung einer Verbindung der Formel 5 mit einem Vinylsulfon der Formel 13 in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, eine Verbindung der Formel 15. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind polare, aprotische Lösungsmittel, wie z.B. DMF, DMSO, HMPA und dergleichen.
  • In Schritt 2 liefert Oxidation einer Verbindung der Formel 15 mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z.B. Kaliumperoxymonosulfat (OXONETM), MCPBA und dergleichen, ein Sulfon der Formel 16. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Alkohole, wie z.B. Methanol und Ethanol.
  • Verbindungen der Formel 16 können in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, indem man dem vorstehenden Schema A: Schritte 2a, 2b oder 2c folgt.
  • Verbindungen, wobei R2 NH2 ist, können durch die in Schema F gezeigte Abfolge hergestellt werden.
  • Schema F
    Figure 00360001
  • In Schritt i) wird eine Verbindung der Formel 5 mit einem Säurechlorid der Formel 17 acyliert, um ein Amid zu ergeben, welches chlorsulfonyliert und mit Bis(p-methoxybenzyl)amin (PMB) aminiert wird, Schritte ii) und iii), um ein Benzolsulfonamid der Formel 18 zu ergeben.
  • In Schritt iv) ergibt Reduktion des Amids in 18 ein Amin, welches dann nachfolgend in Schritten v) und vi) durch Alkylierung mit einem Vinylsulfon, um eine Verbindung der Formel (I), wobei R1 2-Alkylsulfonylethyl ist, zu ergeben, oder durch Alkylierung mit R1-Z oder durch reduktive Aminierung mit einem Aldehyd RCHO, wie früher beschrieben, sorgfältig ausgearbeitet wird. Zusätzliche Verbindungen, wobei R2 NR13R14 oder NH2 ist, können nach Schemata G beziehungsweise H, wie nachstehend gezeigt, hergestellt werden.
  • Schema G
    Figure 00370001
  • Acylierung eines para-Methylthioethylaminosulfonamids 19 in Abwesenheit einer Base mit einem Acylierungsmittel BC(O)Cl in einem inerten Lösungsmittel liefert die monoacylierte Zwischenstufe 20. Nachfolgende Acylierung der Sulfonamidogruppe von 20 liefert das bisacylierte Produkt 21, welches dann reduziert wird, um Zwischenstufe 22 zu ergeben. Oxidation liefert dann 23, d.h. Verbindungen der Formel I, wobei A gleich CH2 und R2 gleich NHR13(R13 ist Alkyl) ist.
  • Schema H
    Figure 00380001
  • Alternativ, wie in Schema H gezeigt, kann die Amidgruppe in der monoacylierten Zwischenstufe 20 reduziert werden, um eine Verbindung der Formel 24 zu liefern, d.h. Verbindungen der Formel I, wobei R2 NH2 ist. Verbindungen der Formel 24 können weiter durch Oxidation sorgfältig ausgearbeitet werden, um Verbindungen der Formel 25, wobei R1 ein Alkylsulfonylalkylrest ist, zu liefern.
  • In Anbetracht dieser Offenbarung kann ein Fachmann mit normalen Fertigkeiten ohne weiteres jede gewünschte Verbindung der Formel (I) herstellen, indem er den vorausgehenden Schemata folgt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der Prostaglandin-G/H-Synthase I und II (COX I und COX II), insbesondere COX II, in vitro, und als solche wird von ihnen erwartet, dass sie sowohl entzündungshemmende als auch schmerzstillende Eigenschaften in vivo besitzen. Siehe beispielsweise Goodman und Gilmans' „The Pharmacological Basis of Therapeutics", Neunte Auflage, McGraw Hill, New York, 1996, Kapitel 27. Die Verbindungen, und Zusammensetzungen, die sie enthalten, sind deshalb als entzündungshemmende und schmerzstillende Mittel bei Säugern, insbesondere Menschen, verwendbar. Sie finden Brauchbarkeit bei der Behandlung von Fieber, Entzündung und Schmerz, die durch Zustände verursacht werden, wie z.B. rheumatisches Fieber, Symptomen im Zusammenhang mit Grippe oder anderen viralen Infektionen, Kreuz- und Nackenschmerz, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen, Myositis, Synovitis, Arthritis (rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), Gicht, Bechterew-Krankheit, Bursitis, Verbrennungen oder Verletzungen. Sie können verwendet werden, um prostanoid-induzierte Kontraktionen der glatten Muskulatur zu hemmen (z.B. bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, Frühgeburt und Asthma) und um Autoimmun-Störungen (wie z.B. systemischer Lupus erythematodes und Typ-I-Diabetes) zu behandeln.
  • Als Inhibitoren der Prostaglandin-G/H-Synthase wird von den erfindungsgemäßen Verbindungen auch erwartet, dass sie bei der Vorbeugung und Behandlung von Krebs, im Besonderen Dickdarmkrebs, verwendbar sind. Es ist gezeigt worden, dass die COX-2-Genexpression in kolorektalen Karzinomen beim Mensch hochreguliert ist und dass Arzneistoffe, die die Prostaglandin-G/H-Synthase hemmen, in Tiermodellen für Krebs wirksam sind (Eberhart, C.E., et.al., Gastroenterology, 107, 1183–1188, (1994) und Ara, G. und Teicher, B.A., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3–16, (1996)). Außerdem gibt es epidemiologische Beweise, die eine Korrelation zwischen der Verwendung von Arzneistoffen, die die Prostaglandin-G/H-Synthase hemmen, und einem verminderten Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln, zeigen (Heath, C.W. Jr., et.al., Cancer, 74, Nr. 10, 2885–8, (1994)).
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird auch erwartet, dass sie bei der Vorbeugung und Behandlung von Alzheimer-Erkrankung verwendbar sind. Von Indomethacin, einem Inhibitor der Prostaglandin-G/H-Synthase, ist gezeigt worden, dass er den kognitiven Verfall von Alzheimer-Patienten hemmt, (Rogers, J., et. al., Neurology, 43, 1609, (1993)). Auch ist die Verwendung von Arzneistoffen, die die Prostaglandin-G/H-Synthase hemmen, epidemiologisch mit einem verzögerten Ausbruch der Alzheimer-Erkrankung in Verbindung gebracht worden, (Breitner, J.C.S., et. al., Neurobiology of Aging, 16, Nr. 4, 523, (1995) und Neurology, 44, 2073, (1994)).
  • Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Messen der Fähigkeit der Verbindung, die COX I und COX II, insbesondere COX II, in vitro zu hemmen, mit einer radiometrischen Untersuchung untersucht werden, wie in größeren Einzelheiten in Beispiel 9 beschrieben. Sie kann auch durch In-vivo-Untersuchungen, wie z.B. den „Rat Carrageenan Paw"- und „Rat Air-Pouch"-Untersuchungen, untersucht werden, wie in größeren Einzelheiten in Beispielen 10 und 11 beschrieben.
  • Die schmerzstillende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch In-vivo-Untersuchungen, wie z.B. der „Randall-Selitto"-Untersuchung und dem Rattenmodell für Arthritisschmerz, untersucht werden, wie in Beispiel 12 beschrieben.
  • Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge auf jede der üblichen Arten der Verabreichung für Mittel, die ähnlichen Verwendungen dienen, verabreicht werden. Die tatsächliche Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, d.h. des Wirkstoffs, wird von zahlreichen Faktoren, wie z.B. der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirkstärke der verwendeten Verbindung, dem Weg und der Form der Verabreichung, und anderen Faktoren, abhängen.
  • Therapeutisch wirksame Mengen der Verbindungen der Formel (I) können im Bereich von annähernd 0,05 bis 35 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise etwa 0,15 bis 7 mg/kg/Tag, am meisten bevorzugt etwa 0,35 mg/kg/Tag bis 3 mg/kg/Tag, liegen. Somit betrüge für die Verabreichung an eine 70 kg schwere Person der Dosierungsbereich vorzugsweise etwa 10,5 mg bis 500 mg pro Tag, am meisten bevorzugt etwa 25 mg bis 200 mg pro Tag.
  • In Anbetracht dieser Offenbarung wird ein Fachmann mit normalen Fertigkeiten keine Schwierigkeiten haben, zu bestimmen, was eine therapeutisch wirksame Menge ist.
  • Im Allgemeinen werden erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel auf einem der folgende Wege verabreicht werden: orale, systemische (z.B. transdermal, intranasal oder als Zäpfchen) oder parenterale (z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan) Verabreichung. Die bevorzugte Art der Verabreichung ist oral, unter Verwendung eines bequemen täglichen Dosierungsregimes, das gemäß dem Grad der Beschwerden angepasst werden kann.
  • Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, halbfesten Arzneiformen, Pulvern, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder allen anderen geeigneten Zusammensetzungen einnehmen.
  • Die Wahl der Formulierung hängt von verschiedenen Faktoren, wie z.B. der Art der Arzneistoffverabreichung (z.B. sind für orale Verabreichung Formulierungen in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln bevorzugt) und der Bioverfügbarkeit der Arzneistoffsubstanz, ab. Vor kurzem sind pharmazeutische Formulierungen entwickelt worden, insbesondere für Arzneistoffe, die schlechte Bioverfügbarkeit zeigen, welche auf dem Prinzip basieren, dass die Bioverfügbarkeit durch Vergrößern des Oberflächenbereichs, d.h. Verkleinern der Partikelgröße, erhöht werden kann. Beispielsweise beschreibt das U.S.-Pat. Nr. 4,107,288 eine pharmazeutische Formulierung, die Partikel im Größenbereich von 10 bis 1000 nm aufweist, in denen das Wirkmaterial auf einer vernetzten Matrix von Makromolekülen geträgert ist. Das U.S.-Pat. Nr. 5,145,684 beschreibt die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, bei der die Arzneistoffsubstanz in Gegenwart eines Oberflächenmodifikators zu Nanopartikeln (durchschnittliche Partikelgröße von 400 nm) pulverisiert und dann in einem flüssigen Medium dispergiert wird, um eine pharmazeutische Formulierung, die bemerkenswert hohe Bioverfügbarkeit zeigt, zu ergeben.
  • Die Zusammensetzungen bestehen im Allgemeinen aus einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten. Verträgliche Exzipienten sind ungiftig, unterstützen die Verabreichung und beeinflussen den therapeutischen Nutzen der Verbindung der Formel (I) nicht ungünstig. Ein solcher Exzipient kann jeder feste, flüssige, halbfeste oder, im Fall einer Aerosol-Zusammensetzung, gasförmige Exzipient sein, der für einen Fachmann generell erhältlich ist.
  • Feste pharmazeutische Exzipienten schließen Stärke, Cellulose, Talkum, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kalk, Kieselgel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerolmonostearat, Natriumchlorid, Magermilchpulver und dergleichen ein. Flüssige und halbfeste Exzipienten können aus Glycerol, Propylenglykol, Wasser, Ethanol und verschiedenen Ölen, einschließlich denjenigen von Erdöl-, tierischer, pflanzlicher oder synthetischer Herkunft, z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl etc., ausgewählt werden. Bevorzugte flüssige Träger, besonders für Injektionsmittellösungen, schließen Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und Glykole ein.
  • Druckgase können verwendet werden, um eine erfindungsgemäße Verbindung in Aerosolform zu dispergieren. Inerte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, sind Stickstoff, Kohlendioxid etc.
  • Andere geeignete pharmazeutische Exzipienten und deren Formulierungen werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, herausgegeben von E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18te Aufl., 1990) beschrieben.
  • Der Anteil der Verbindung in einer Formulierung kann innerhalb des ganzen Bereichs, der von Fachleuten eingesetzt wird, variieren. Typischerweise wird die Formulierung, auf Gewichtsprozentbasis (Gew.-%), von etwa 0,01–99,99 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I), bezogen auf die gesamte Formulierung, enthalten, wobei ein oder mehrere geeignete pharmazeutische Exzipienten die Restmenge ausmachen. Vorzugsweise ist die Verbindung in einem Anteil von etwa 1–80 Gew.-% vorhanden. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, werden in Beispiel 8 beschrieben.
  • Ein Fachmann mit normalen Fertigkeiten wird, im Anbetracht dieser Fertigkeiten und dieser Offenbarung, bei der Bestimmung, wie eine geeignete Formulierung herzustellen ist, keine Schwierigkeiten haben.
  • BEISPIELE
  • In den Beispielen verwendete Abkürzungen werden folgendermaßen definiert: „HCl" für Chlorwasserstoffsäure, „DMF" für Dimethylformamid, „NaOH" für Natriumhydroxid, „DMSO" für Dimethylsulfoxid, „THF" für Tetrahydrofuran, „BINAP" für 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl.
  • Beispiel 1 Synthese von 4-[N,N-(Benzyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon (1-42)
    Figure 00430001
  • Schritt 1
  • Zu 5,0 ml (40,19 mmol) 4-(Methylthio)anilin und 8,4 ml (60,28 mmol) Triethylamin, gelöst in 30 ml Dichlormethan, wurden 5,0 ml (40,19 mmol) 4-Fluorbenzylbromid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, zwischen Dichlormethan und ges. wässriger Ammoniumchloridlösung aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit Ethylacetat/Hexan, lieferte 3,10 g 4-[(4-Fluorbenzyl)amino]thioanisol, zusammen mit zurückgewonnenem Ausgangsmaterial.
  • Schritt 2
  • 100 mg (0,40 mmol) 4-[(4-Fluorbenzyl)amino]thioanisol wurden in 2 ml DMF gelöst, wozu 76 mg (0,44 mmol) Benzylbromid zugegeben wurden, gefolgt von 19 mg (0,80 mmol) NaH. Das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt und 48 h gerührt, mit Wasser gequencht und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 70 mg (0,207 mmol) rohes 4-[N,N-(Benzyl)(4-fluorbenzyl)amino]thioanisol lieferte.
  • Schritt 3
  • Das rohe 4-[N,N-(Benzyl)(4-fluorbenzyl)amino]thioanisol wurde in 1,5 ml Methanol gelöst, wozu 254 mg (0,414 mmol) OXONETM zugegeben wurden. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt, zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 36 mg 4-[N,N-(Benzyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon lieferte.
  • Beispiel 2 Synthese von 4-[N,N-(Pyrrolidin-3-yl)(4-fluorbenzyl)amino]phenyhnethylsulfon (1-40)
    Figure 00440001
  • Schritt 1
  • Zu 500 mg (2,87 mmol) 4-Fluorphenylmethylsulfon, gelöst in 4 ml DMF, wurden 247 mg (2,87 mmol) 3-Aminopyrrolidin zugegeben, gefolgt von 793 mg (5,74 mmol) Kaliumcarbonat. Das Gemisch wurde auf 70°C erhitzt und 48 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 708 mg 4-(Pyrrolidin-3-ylamino)phenylmethylsulfon, rein laut 1H-NMR, lieferte.
  • Schritt 2
  • 4-(Pyrrolidin-3-ylamino)phenylmethylsulfon (2,96 mmol) wurde in 5 ml THF gelöst, wozu 645 mg (2,96 mmol) Di-tert-butyldicarbonat zugegeben wurden. Nach 1 h wurde das Gemisch zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und das Produkt aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert, was 461 mg 4-(N-BOC-pyrrolidin-3-ylamino)phenylmethylsulfon, rein laut 1H-NMR, lieferte.
  • Schritt 3
  • 4-(N-BOC-pyrrolidin-3-ylamino)phenylmethylsulfon (1,35 mmol) wurde in 4 ml DMF gelöst, wozu 168 μl (1,35 mmol) 4-Fluorbenzylbromid zugegeben wurden, gefolgt von 62 mg (2,70 mmol) NaH. Das Gemisch wurde auf 70°C erwärmt und 48 h gerührt, dann mit Wasser gequencht, zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert, was 380 mg 4-[N,N-(N-BOC-pyrrolidin-3-yl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon, rein laut 1H-NMR, lieferte;
    Smp 174,4–178,0°C.
    Anal. Ber. für C23H29FN2O4S·0,5H2O: C 60,37, H 6,61, N 6,12. Gefunden: C 60,61, H 6,40, N 6,34. (38)
  • Zu 200 mg (0,45 mmol) 4-[N,N-(N-BOC-pyrrolidin-3-yl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon, gelöst in 5 ml Dichlormethan, wurden 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, zwischen Dichlormethan und wässriger, gesättigter NaHCO3-Lösung aufgeteilt, wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 148 mg 4-[N,N-(Pynolidin-3-yl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon, rein laut 1H-NMR, lieferte, Smp 124,0–124,3°C. Anal. Ber. für C18H21FN2O2S: C 62,05, H 6,07, N 8,04. Gefunden: C 61,29, H 6,00, N 7,92. (40) Der Verfahrensweise von Beispiel 2 folgend, aber mit Ersetzen von 3-Aminopyrrolidin in Schritt 1 durch das geeignete Amin, ergab die Verbindungen 1-21, 1-24 bis 130, 1-32, 1-36 bis 141 und 1-43 von Table 1.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 2 folgend, aber mit Ersetzen von 3-Aminopyrrolidin in Schritt 1 durch n-Butylamin und Ersetzen von 4-Fluorbenzylbromid in Schritt 3 durch das geeignete Aralkylbromid, ergab die Verbindungen 1-23 und 1-47 bis 154 von Tabelle 1.
  • Beispiel 3 Synthese von 4-[N,N-(Butyl)(thiophen-2-ylmethyl)amino]phenylmethylsulfon (1-22)
    Figure 00450001
  • Schritt 1
  • Zu 1,0 g (5,74 mmol) 4-Fluorphenylmethylsulfon, gelöst in 5 ml DMF, wurden 840 μl (11,48 mmol) Butylamin zugegeben, gefolgt von 873 mg (6,31 mmol) Kaliumcarbonat. Das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt und 48 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit Dichlormethan/Hexan, lieferte 600 mg des Produkts, 4-(Buty1amino)phenylmethylsulfon, rein laut 1H-NMR.
  • Schritt 2
  • Zu 250 mg (1,1 mmol) 4-(Buty1amino)phenylmethylsulfon und 103 μl 2-Thiophencarboxaldehyd, gelöst in 5 ml Dichlormethan, wurden 350 mg (1,65 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben, gefolgt von 50 μl Essigsäure. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und Salzlösung aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert.
  • Reinigung durch HPLC-Chromatographie lieferte 58 mg 4-[N,N-(Butyl)(thiophen-2-ylmethyl)amino]phenylmethylsulfon (22).
  • Beispiel 4 Synthese von 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](4-fluorbenzyl)amino}phenylmethylsulfon (1-35)
    Figure 00460001
  • Schritt 1
  • Zu 8,28 g (47,52 mmol) 4-Fluorphenylmethylsulfon, gelöst in 20 ml DMF, wurden 5,20 g (57,03 mmol) 2-(Methylthio)ethylamin (1,2 Äq.) zugegeben, gefolgt von 13,13 g (95,04 mmol, 2 Äq.) Kaliumcarbonat. Das Gemisch wurde auf 65°C erhitzt und 12 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen EtOAc und Salzlösung aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert.
  • Säulenchromatographie, unter Elution mit Ethylacetat/Hexan, lieferte 5,53 g 4-[2-(Methylthio)ethylaxnino]phenylmethylsulfon, rein laut 1H-NMR.
  • Schritt 2
  • Zu 2,5 g 4-[2-(Methylthio)ethylamino]phenylmethylsulfon (10,19 mmol), gelöst in 10 ml DMF, wurden 1,26 ml (10,19 mmol) 4-Fluorbenzylbromid und 468 mg (20,38 mmol) NaH zugegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Reaktionsansatz mit Wasser gequencht und zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit Ethylacetat/Hexan, lieferte 2,44 g des Produkts, 4-[N,N-(Methylthioethyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon, rein laut 1H-NMR.
  • Schritt 3
  • Zu 2,44 g (6,91 mmol) 4-{N,N-[2-(Methylthio)ethyl](4-fluorbenzyl)amino}phenylmethylsulfon, gelöst in 40 ml MeOH, wurden 8,5 g (13,83 mmol) OXONETM zugegeben, gefolgt von langsamer Zugabe von 5 ml H2O. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 7 h wurde das Gemisch zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde aus CH2Cl2 kristallisiert, um 600 mg 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](4-fluorbenzyl)amino}phenylmethylsulfon, rein laut 1H-NMR, zu erhalten, Smp 168,6–172,7°C.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 4 folgend, aber mit Ersetzen von 2-(Methylthio)ethylamin in Schritt 1 durch 2-(Methylthio)propylamin, ergab 4-{N,N-[3-(Methylsulfonyl)propyl](4-fluorbenzyl)amino}phenylmethylsulfon (1-33).
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 4 folgend, aber mit Ersetzen von 2-(Methylthio)ethylamin in Schritt 1 durch 2-(Ethylthio)ethylamin, ergab 4-{N,N-[2-(Ethylsulfonyl)ethyl](4-fluorbenzyl)amino}phenylmethylsulfon. Smp. 109,6–110,7°C Anal. Ber. für C18H22FNO4S2: C 54,12, H 5,55, N 3,51. Gefunden: C 53,72, H 5,48, N 3,58. (1-34)
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 4 folgend, aber mit Ersetzen von 4-Fluorbenzylbromid in Schritt 3 durch 2,4-Difluorbenzylbromid, ergab 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](2,4-difluorbenzyl)amino}phenylmethylsulfon. Smp. 149,4–150,4°C. Anal. Ber. für C17H19F2NO4S2·0,25H2O: C 50,05, H 4,82, N 3,43. Gefunden: C 50,04, H 4,63, N 3,45. (1-44) Der Verfahrensweise von Beispiel 4 folgend, aber mit Ersetzen von 4-Fluorbenzylbromid in Schritt 2 durch das geeignete Aralkylbromid, ergab die Verbindungen 1-31, 1-46, 1-55, 1-56 und 1-71 von Tabelle 1.
  • Beispiel 5 Synthese von 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](pyridin-2-ylmethyl)amino}phenylmethylsulfon (1-45)
    Figure 00480001
  • Schritt 1
  • Zu 2,0 ml (16,07 mmol) 4-(Methylthio)anilin, gelöst in 25 ml Dichlormethan, wurden 1,52 ml (16,07 mmol) 3-Pyridincarboxaldehyd zugegeben, gefolgt von 5,11 g (24,11 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt, zwischen EtOAc und Salzlösung aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie, unter Elution mit Ethylacetat/Hexan, lieferte 3,70 g 4-[(Pyridin-2-ylmethyl)amino]thioanisol, rein laut 1H-NMR.
  • Schritt 2
  • Zu 500 mg (2,17 mmol) 4-[(Pyridin-2-ylmethyl)amino]thioanisol, gelöst in 10 ml N,N-Dimethylformamid, wurden 230 mg (2,17 mmol) Methylvinylsulfon zugegeben, gefolgt von 50 mg (2,17 mmol) Natriumhydrid. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt, zwischen EtOAc und Salzlösung aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Rohes 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](pyridin-2-ylmethyl)amino}thioanisol wurde in 98%iger Ausbeute (730 mg) erhalten und war laut 1H-NMR rein.
  • Schritt 3
  • Zu 718 mg (2,13 mmol) 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](pyridin-2-yhnethyl)amino}thioanisol, gelöst in 10 ml Methanol, wurden 2,62 g (4,27 mmol) Oxone zugegeben, gefolgt von 500 μl Wasser. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, wobei 1 N NaOH zugegeben wurde, bis die wässrige Phase neutral war. Die organische Schicht wurde dann über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](pyridin-2-ylmethyl)amino}phenylmethylsulfon in 57%iger Ausbeute (446 mg), rein laut 1H-NMR, ergab.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 5 folgend, aber mit Ersetzen von 3-Pyridincarboxaldehyd in Schritt 1 durch das geeignete Heteroaralkylbromid, ergab die Verbindungen 1-57 bis 1-59, 1-63, 1-64, 1-66 und 1-67 von Tabelle 1.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 5 folgend, aber mit Ersetzen von 3-Pyridincarboxaldehyd in Schritt 1 durch das geeignete Aralkylbromid und Ersetzen von Methylvinylsulfon in Schritt 2 durch das geeignete Vinylsulfon, ergab die Verbindungen von 1-80 und 1-81 von Tabelle 1.
  • Beispiel 6 Synthese von 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](4-brombenzyl)amino}phenylmethylsulfon (1-12)
    Figure 00490001
  • Schritt 1
  • Zu 8,94 ml (1,83 mmol) 4-(Methylthio)anilin, gelöst in 100 ml DMF, wurden 1,72 g (71,67 mmol) NaH bei 0°C zugegeben, gefolgt von 6,29 ml (71,80 mmol) Methylvinylsulfon. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 14 h gerührt, mit MeOH gequencht und konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit wässriger HCl (1M) (2 × 100 ml), dann Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat 1:1) gereinigt, was 4-[2-(Methylsulfonyl)ethylamino]phenylmethylthiol (3,60 g) als einen gelben Feststoff lieferte.
  • Schritt 2
  • Eine Lösung von 4-[2-(Methylsulfonyl)ethylamino]phenylmethylthiol (3,60 g, 14,67 mmol) in 200 ml MeOH und 50 ml THF wurde auf 0°C abgekühlt, wozu ein Gemisch von 13,57 g (22,07 mmol) OXONETM mit 50 ml warmem Wasser zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Der OXONETM-Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Ein brauner Feststoff fiel während des Konzentrierens aus, welcher herausgefiltert wurde, was 4-[2-(Methylsulfonyl)ethylamino]phenylmethylsulfon lieferte (2,38 g).
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von 4-[2-(Methylsulfonyl)ethylamino]phenylmethylsulfon (0,80 g, 2,88 mmol) in 20 ml DMF wurden 0,104 g (4,33 mmol) NaH zugegeben, gefolgt von 1,25 ml (9,21 mmol) 4-Brombenzylbromid. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, mit MeOH gequencht und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präp-DC (Hexan: Ethylacetat 1:2) gereinigt, was 0,765 g des Produkts 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](4-brombenzyl)amino}phenylmethylsulfon als einen weißen Schaum lieferte.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 6 folgend, aber mit Ersetzen von 4-Brombenzylbromid in Schritt 3 durch das geeignete Aralkylbromid oder das geeignete Heteroaralkylbromid, ergab die Verbindungen 1-1 bis 1-11, 1-13 bis 1-20, 1-62 und 1-75 von Tabelle 1.
  • Beispiel 7 Synthese von 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](4-ethoxybenzyl)amino}phenylmethylsulfon (1-65)
    Figure 00510001
  • Schritt 1
  • Zu 8,94 ml (1,83 mmol) 4-(Methylthio)anilin, gelöst in 100 ml DMF, wurden 1,72 g (71,67 mmol) NaH bei 0°C zugegeben, gefolgt von 6,29 ml (71,80 mmol) Methylvinylsulfon. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 14 h gerührt, mit MeOH gequencht und konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit wässriger HCl (1M) (2 × 100 ml), dann Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan : Ethylacetat 1:1) gereinigt, was 4-[2-(Methylsulfonyl)ethylamino]phenylmethylthiol (3,60 g) als einen gelben Feststoff lieferte.
  • Schritt 2
  • Eine Lösung von 4-[2-(Methylsulfonyl)ethylamino]phenylmethylthiol (3,60 g, 14,67 mmol) in 200 ml MeOH und 50 ml THF wurde auf 0°C abgekühlt, wozu ein Gemisch von 13,57 g (22,07 mmol) OXONETM mit 50 ml warmem Wasser zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Der OXONETM-Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Ein brauner Feststoff fiel während des Konzentrierens aus, welcher herausgefiltert wurde, was 4-[2-(Methylsulfonyl)ethylamino]phenyhnethylsulfon lieferte (2,38 g).
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von 4-[2-(Methylsulfonyl)ethylamino]phenylmethylsulfon (0,548 g, 1,97 mmol) und 0,73 g (3,95 mmol) 4-Ethoxybenzoylchlorid in wasserfreiem CH2Cl2 wurden 0,32 ml (3,95 mmol) Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde auf 45°C erwärmt und 14 h gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit präp-DC (Hexan: Ethylacetat 1:3) gereinigt, was 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](4-ethoxybenzyl)amino}phenylmethylsulfon (0,664 g) als einen weißen Schaum lieferte.
  • Das vorstehende Produkt, 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](4-ethoxybenzyl)amino}phenylmethylsulfon (0,42 g, 0,98 mmol), wurde in 20 ml wasserfreiem Toluol gelöst, wozu 0,098 ml (0,98 mmol) BH3·Me2S-Komplex (10,0 – 10,2 M) zugegeben wurden. Das Gemisch wurde unter Rühren 18 h unter Rückfluss erhitzt und mit wässriger NaHCO3-Lösung (8 ml) gequencht. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer präp-Platte ( Hexan: Ethylacetat 1:2) gereinigt, was 4-{N,N-[2-(Methylsulfonyl)ethyl](4-ethoxybenzyl)amino}phenylmethylsulfon-Produkt (0,143 g) als einen weißen Schaum lieferte.
  • Beispiel 8 Synthese von 4-[N,N-(4-Methylsulfonylphenyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon (1-68) und 4-[N,N-(4-Methylthiophenyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon (1-69)
    Figure 00520001
  • Schritt 1
  • Zu 150 mg (0,64 mmol) 4-Bromphenyhnethylsulfon, 7,8 mg (2%) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), 10,6 mg (4%) BINAP und 277 mg (0,85 mmol) Cs2CO3 in 2 ml Toluol wurden 63,5 μl (0,51 mmol) 4-(Methylthio)anilin zugegeben. Das Gemisch wurde unter N2 auf 100°C erhitzt und wurde 48 h gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Ether verdünnt, durch Celite filtrtert und konzentriert.
  • Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit EtOAc/Hexan, lieferte 128 mg des Produkts, 4-(4-Methylsulfonyl-phenylamino)phenylmethylsulfid, rein laut 1H-NMR.
  • Schritt 2
  • Zu 191 mg (0,65 mmol) 4-(4-Methylsulfonyl-phenylamino)phenylmethylsulfid in 3 ml DMF wurden 27 mg (0,68 mmol) Natriumhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde unter N2 15 min gerührt, dann wurden 122 μl (0,98 mmol) p-Fluorbenzylbromid zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit EtOAc/Hexan, lieferte 118 mg des Produkts, 4-{N,N-(4-Methylsulfonyl-phenyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfid, rein laut 1H-NMR und LCMS.
  • Schritt 3
  • Zu 138 mg (0,34 mmol) 4-{N,N-(4-Methylsulfonyl-phenyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfid und 423 mg (0,69 mmol) Oxone in 3 ml Methanol wurden 3 Tropfen (10 Vol.-%) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit EtOAc/Hexan, lieferte 115 mg des Produkts, 4-[N,N-(4-Methylsulfonyl-phenyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon, rein laut 1H-NMR und LCMS.
  • Beispiel 9 Synthese von 4-{N,N-(3-Oxo-butyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon (1-70)
    Figure 00540001
  • Schritt 1
  • Zu 2,9 ml (23 mmol) 4-Methylthioanilin und 2,9 ml (23 mmol) 4-Fluorbenzylbromid in 50 ml CH2Cl2 wurden 6,5 ml (47 mmol) Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde bei RT 18 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit EtOAc/Hexan, lieferte 2,2g des Produkts, 4-(4-Fluorbenzylamino)phenylmethylsulfid, rein laut 1H-NMR.
  • Schritt 2
  • Zu 100 mg (0,40 mmol) 4-(4-Fluorbenzylamino)phenylmethylsulfid in 1 ml Dioxan und 1 ml Phosphatpuffer [1:4 KH2PO4/K2HPO4 mit pH-Wert 7] wurden 40 μl (0,48 mmol) Methylvinylketon zugetropft. Das biphasische Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Weitere 40 μl (0,48 mmol) Methylvinylketon wurden zugegeben und das Gemisch wurde 18 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, welcher mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert wurde.
  • Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit EtOAc/Hexan, lieferte keine Trennung. Die rohen 55 mg des Produkts, 4-{N,N-(3-Oxo-butyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenyhnethylsulfid wurden direkt in Schritt 3 verwendet.
  • Schritt 3
  • Zu 55 mg (0,17 mmol) 4-[N,N-(3-0xo-butyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfid in 2 ml Methanol wurden 215 mg (0,35 mmol) Oxone und 2 Tropfen (10 Vol.-%) Wasser zugegeben.
  • Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch präparative DC, die mit EtOAc/Hexan entwickelt wurde, lieferte 5,4 mg 4-[N,N-(3-Oxobutyl)(4-fluorbenzyl)amino]phenylmethylsulfon, rein laut 1H-NMR und LCMS.
  • Beispiel 10 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-methyl-benzyl)amino]benzolsulfonamid (2-2) und 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-methyl-berizyl)amino]-N-(4-methoxy-benzyl)benzolsulfonamid (2-1)
    Figure 00550001
  • Schritt 1
  • Zu einer 0°C-Dichlormethanlösung (300 ml) von 25 ml (274 mmol) Anilin wurden 16 ml (123 mmol) para-Toluoylchlorid über 10 min zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt, mit 200 ml Ether behandelt und sofort filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 M HCl (2 × 50 ml), 0,1 M NaOH (2 × 50 ml) und gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Para-Methylbenzanilid (17,3 g) wurde als ein gelbbrauner Feststoff erhalten und direkt verwendet.
  • Schritte ii) und iii)
  • Chlorsulfonsäure (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt und mit para-Methylbenzanilid (850 mg, 4,0 mmol) behandelt. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, mit einem Eisbad wieder abgekühlt, mit ca. 25 g Eis, ca. 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Bis(para-methoxybenzyl)amin (hergestellt gemäß J. Org. Chem. 1992, 57, 7056, 1, 1 g, 4,4 mmol), gelöst in ca. 50 ml Dichlormethan, behandelt. Das biphasische Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h kräftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit 1:3 Ethylacetat/Hexan, lieferte 1,4 g 4-[(4-Methyl-benzoyl)amino)][N,N-bis(4-methoxy-benzyl)]benzolsulfonamid.
  • Schritt iv)
  • 4-[(4-Methyl-benzoyl)amino)][N,N-bis(4-methoxy-benzyl)]benzolsulfonamid (1,4 g, 2,6 mmol) wurde in Toluol (60 ml) gelöst, mit Boranmethylsulfidkomplex (0,57 ml, 5,7 mmol) behandelt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Na2SO4(H2O)10 gequencht, zwischen pH-4-Puffer und Ethylacetat aufgeteilt und über MgSO4 getrocknet. Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit 2:3 Ethylacetat/Hexan, lieferte 1,03 g 4-[(4-Methyl-benzyl)amino)][N,N-bis(4-methoxy-benzyl)]benzolsulfonamid.
  • Schritt v)
  • 4-[(4-Methyl-benzyl)amino][N,N-bis(4-methoxy-benzyl)]benzolsulfonamid (1,03 g, 2,6 mmol) wurde in 6 ml DMF bei Raumtemperatur gelöst, wozu Methylvinylsulfon (0,175 ml, 2,0 mmol) und Natriumhydrid (95%, 60 mg, 2,4 mmol) zugegeben wurden. Der Reaktionsansatz wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt, zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und durch Säulenchromatographie, unter Elution mit 1:4 Aceton/Hexan, gereinigt, was 935 mg 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-methyl-benzyl)amino][N,N-bis(4-methoxy-benzyl)]benzolsulfonamid lieferte.
  • Schritt vi
  • 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-methyl-benzyl)amino][N,N-bis(4-methoxybenzyl)]benzolsulfonamid (730 mg, 1,17 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur gelöst und mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt. Nach 6 h wurden die flüchtigen Bestandteile an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde zwischen wässriger Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Im Anschluss an das Trocknen über Na2SO4 und Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie, unter Elution mit 2:3 Ethylacetat/Hexan, gereinigt. Das erste eluierte Produkt war 4-[(2- Methylsulfonyl-ethyl)(4-methyl-benzyl)amino]-N-(4-methoxy-benzyl)benzolsulfonamid (276 mg): Smp 85,7–86,6°C. Das nächste eluierte Produkt war 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-methylbenzyl)amino]benzolsulfonamid (184 mg): Smp 169,1–170,0°C, Anal. Ber. für C17H22N2O4S2(H2O)0,6: C 53,34, H 5,77, N 6,91. Gefunden: C 53,33, H 5,74, N 7,30.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 10 folgend, aber mit Ersetzen von p-Toluoylchlorid in Schritt 1 durch 4-Fluorbenzoylchlorid in Schritt 1, wurde 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-fluor-benzyl)amino]benzolsulfonamid als ein amorphes Glas hergestellt: Anal. Ber. für C17H19FN2O4S2: C 49,73, H 4,96, N 7,25. Gefunden: C 49,39, H 4,96, N 6,86. (2-3)
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 10 folgend, aber mit Ersetzen von p-Toluoylchlorid in Schritt 1 durch 2,4-Difluorbenzoylchlorid, wurde 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(2,4-difluorbenzyl)amino]benzolsulfonamid hergestellt: Smp 152,9–153,2°C. (2-4)
  • Beispiel 11 3-[N,N-(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-fluorbenzyl)amino]pyridin-6-yl-methylsulfon (1-60)
    Figure 00570001
  • Zu einer Lösung von 2,0 g (9,85 mmol) 2-Brom-5-nitropyridin, gelöst in 8 ml DMF, wurden 690 mg (9,85 mmol) Natriumthiomethoxid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 1,13 g 2-Methylthio-5-nitropyridin, rein laut 1H-NMR, zu erhalten.
  • Zu einem Schütteltrichter, der 646 mg (3,796 mmol) 2-Methylthio-5-nitro-pyridin, gelöst in 20 ml Aceton, und 150 ml 4 M Ammoniumacetat enthielt, wurden 26,57 ml (26,57 mmol) einer 1M TiCl3-Lösung, gelöst in CH2Cl2/THF, zugegeben. Das Gemisch wurde 5 min geschüttelt, Ethylacetat zugegeben und aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit Ethylacetat/Hexan, lieferte 185 mg des Produkts, 5-Amino-2-methylthio-pyridin, rein laut 1H-NMR.
  • Zu 344 μl (3,20 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd und 449 mg (3,20 mmol) 5-Amino-2-methylthio-pyridin, gelöst in 8 ml Dichlormethan, wurden 1,11 g (5,25 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 320 mg 5-[(4-Fluorbenzyl)amino]pyridin-2-yl-methylsulfid, rein laut 1H-NMR, zu erhalten.
  • Zu 320 mg (1,29 mmol) 5-[(4-Fluorbenzyl)amino]pyridin-2-yl-methylsulfid, gelöst in 5 ml N,N-Dimethylformamid, wurden 137 mg (1,29 mmol) Methylvinylsulfon zugegeben, gefolgt von 30mg (1,29 mmol) Natriumhydrid. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt, zwischen EtOAc und Salzlösung aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Kristallisation aus CH2Cl2/Hexan gab 447 mg des Produkts, 5-[N,N-(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-fluorbenzyl)amino]pyridin-2-yl-methylsulfid, rein laut 1H-NMR.
  • Zu 447 mg (1,26 mmol) 5-[N,N-(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-fluorbenzyl)amino]pyridin-2-yl-methylsulfid, gelöst in 5 ml Methanol, wurden 1,55 g (2,52 mmol) Oxone zugegeben, gefolgt von 500 μl Wasser. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, wobei 1 N NaOH zugegeben wurde, bis die wässrige Phase neutral war. Die organische Schicht wurde dann über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 387 mg des Produkts, 5-[N,N-(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-fluorbenzyl)amino]pyridin-2-yl-methylsulfon zu erhalten.
  • Beispiel 12 2-[N,N-(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-fluorbenzyl)amino]pyridin-5-yl-methylsulfon (1-61)
    Figure 00580001
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung von 16 ml 10%igem H2O2 in 24 ml konzentrierter H2SO4 bei 0°C wurde eine Lösung von 2,34 g 2-Amino-5-brompyridin unter Rühren zugetropft. Das Eisbad wurde dann entfernt und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 5 h wurde das Reaktionsgemisch über Eis gegossen und 1,62 g des ausgefallenen Produkts, 5-Brom-2-nitro-pyridin, wurden durch Vakuumfiltration gesammelt.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von 1,0 g (4,93 mmol) 5-Brom-2-nitro-pyridin, gelöst in 10 ml DMF, wurden 379 mg (5,42 mmol) Natriumthiomethoxid zugegeben, gefolgt von 569 mg (0,493 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Das Gemisch wurde 2 h auf 80°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit Ethylacetat/Hexan, lieferte 318 mg des Produkts, 5-Methylthio-2-nitro-pyridin, rein laut 1H-NMR.
  • Schritt 3
  • Zu 318 mg (1,86 mmol) 5-Methylthio-2-nitro-pyridin, gelöst in 10 ml Aceton, wurden 7,44 ml (7,44 mmol) einer 1M TiCl3-Lösung, gelöst in HCl, zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 min gerührt, mit Ethylacetat und 1N NaOH bis zur Neutralität aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was 225 mg des Produkts, 2-Amino-5-methylthio-pyridin, rein laut 1H-NMR, lieferte.
  • Schritt 4
  • Zu 112 μl (1,05 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd und 147 mg (1,05 mmol) 2-Amino-5-methylthio-pyridin, gelöst in 6 ml Dichlormethan, wurden 334 mg (1,57 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und Salzlösung aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Reinigung durch Säulenchromatographie, unter Elution mit Ethylacetat/Hexan, lieferte 185 mg des Produkts, 2-[(4-Fluorbenzyl)amino]pyridin-5-yl-methylsulfid, rein laut 1H-NMR.
  • Schritt 5
  • Zu 185 mg (0,744 mmol) 2-[(4-Fluorbenzyl)amino]pyridin-5-yl-methylsulfid, gelöst in 3 ml N,N-Dimethylformamid, wurden 80 mg (0,744 mmol) Methylvinylsulfon zugegeben, gefolgt von 17 mg (0,744 mmol) Natriumhydrid. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,25 h gerührt, zwischen EtOAc und Salzlösung aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 262 mg des Produkts, 2-[N,N-(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-fluorbenzyl)amino]pyridin-5-yl-methylsulfid, zu erhalten.
  • Schritt 6
  • Zu 262 mg (0,74 mmol) 2-[N,N-(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-fluorbenzyl)amino]pyridin-5-yl-methylsulfid, gelöst in 3 ml Methanol, wurden 939 mg (1,53 mmol) Oxone zugegeben, gefolgt von 500 μl Wasser. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, wobei 1 N NaOH zugegeben wurde, bis die wässrige Phase neutral war. Die organische Schicht wurde dann über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 271 mg des Produkts von 2-[N,N-(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-fluorbenzyl)amino]pyridin-5-yl-methylsulfon zu erhalten.
  • Beispiel 13 Synthese von (4-Ethoxy-benzyl)(3-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)(2-methansulfonyl-ethyl)amin (1-72)
    Figure 00600001
  • Schritt 1 (3-Fluor-4-thiomethyl-nitrobenzol):
  • Eine Lösung von 3,4-Difluornitrobenzol (5,0 g) in 65 ml Dimethylformamid wurde mit Natriumthiomethoxid (3,0 g), alles auf einmal, behandelt. Nach Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit n-Hexan/Ethylacetat (1/1) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Filtration der getrockneten organischen Schicht durch eine Kieselgel-Auflage wurde von Lösungsmittelentfernung gefolgt, was 3,98 g festes 3-Fluor-4-thiomethyl-nitrobenzol ergab, welches ohne Charakterisierung weiter verwendet wurde.
  • Schritt 2 (3-Fluor-4-thiomethyl-anilin):
  • Ein Anteil des obigen Nitrobenzols (3,0 g) wurde in 40 ml Aceton gelöst und mit Titan(III)chlorid (50 ml, 1,0 M in HCl) behandelt. Nach 3 h Rühren bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff wurde der Reaktionsansatz vorsichtig mit NaOH (1 M wässrige Lösung), dann mit Natriumbicarbonat (gesättigte, wässrige Lösung) gequencht. Extraktion mit drei Anteilen Ethylacetat wurde durchgeführt, dann wurde das Produkt in der wässrigen Phase mit drei Anteilen 5%iger, wässriger HCl gewaschen. Nach dem Basischmachen der wässrigen Waschflüssigkeiten mit überschüssiger, wässriger NaOH (1 M) wurde das Produkt in Ethylacetat gewaschen. Nach dem Trocknen, Filtration und Lösungsmittelentfernung wurden 1,6 g 3-Fluor-4-thiomethyl-anilin als ein Öl gewonnen.
  • Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
  • Schritt 3 ((4-Ethoxy-benzyl)(3-fluor-4-methylthio-phenyl)amin):
  • Das Anilin von oben (0,51 g, 3,24 mmol) und 4-Ethoxybenzaldehyd (0,50 g, 3,33 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (3 ml) gelöst. Fünf Tropfen Eisessig wurden zugegeben, gefolgt von Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (1,2 g, 5,7 mmol). Nach Rühren bei Umgebungstemperatur über ein Wochenende wurde die Lösung direkt auf eine Kieselgelauflage gegossen und mit 20% Ethylacetat in n-Hexan eluiert. Lösungsmittelentfernung aus den Fraktionen, die das Produkt enthielten, gab das gewünschte (4-Ethoxy-benzyl)(3-fluor-4-methylthio-phenyl)amin (1,0 g, verunreinigt mit 4-Ethoxybenzaldehyd, wie im 1H-NMR zu erkennen) als ein Öl, welches für das Endprodukt weiter verwendet wurde, wie nachstehend ausführlich beschrieben.
  • Schritt 4 (4-Ethoxy-benzyl)(3-fluor-4-methansulfonyl-phenyl)(2-methansulfonyl-ethyl)amin:
  • Das (4-Ethoxy-benzyl)(3-fluor-4-methylthio-phenyl)amin von oben (0,40 g) in 10 ml DMF wurde mit Methylvinylsulfon (0,35 g) behandelt, gefolgt von Natriumhydrid (0,12 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl). Nach 3 h Rühren bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff wurde der Reaktionsansatz mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert (zwei Extraktionen). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde dann mit 17 ml Methanol verdünnt und 3 ml Wasser wurden zugegeben. Oxone (1,6 g) wurde dann zu der gekühlten Lösung (0°C) zugegeben und man ließ den Reaktionsansatz auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Rühren über Nacht wurde der Reaktionsansatz mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Flash-Chromatographie, beginnend mit 33% Ethylacetat in n-Hexan, wechselnd auf 50% Ethylacetat in n-Hexan und schließlich 66% Ethylacetat in n-Hexan, gab, nach Lösungsmittelentfernung, 0,29 g des Endprodukts als einen Feststoff. Smp 56–59 C. Ber. für C19H24FNO5S2: C 53,13 H 5,63 N 3,26. Gefunden: C 52,81 H 5,70 N 3,28.
  • Der vorstehenden Verfahrensweise folgend, aber mit Ersetzen von 4-Ethoxybenzaldehyd durch 4-Fluorbenzaldehyd in Schritt 3, ergab (4-Fluor-benzyl)(3-fluor-4-methansulfonyphenyl)(2-methansulfonyl-ethyl)amin (1-73).
  • Der vorstehenden Verfahrensweise folgend, aber mit Ersetzen von 3,4-Difluor-nitrobenzol durch 2-Brom-5-nitroanisol in Schritt 1 und 4-Ethoxybenzaldehyd durch 4-Fluorbenzaldehyd in Schritt 3, ergab (4-Fluor-benzyl)(4-methansulfonyl-3-methoxy-phenyl)(2-methansulfonyl-ethyl)amin (1-74).
  • Beispiel 14 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(2-methoxy-benzyl)amino]benzolsulfonamid (2-9)
    Figure 00630001
  • Schritt 1
  • Ein Gemisch aus 4-Fluorphenylsulfonamid (1,4 g) und (2-Thiomethyl)ethylamin (3 g) wurde bei 120°C unter einer Stickstoffatmosphäre 4 h erhitzt; das Gemisch wurde dann bei 160°C 2 h erhitzt. Das so erhaltene dunkle Gemisch wurde abgekühlt, durch eine SiO2-Auflage geleitet (Hexan/EtOAc), was 0,34 g 4-[(2-Thiomethyl-ethyl)amino]benzolsulfonamid als ein weißes Pulver gab; 1H-NMR (DMSO) δ 2,1 (s, 3H). 2,65 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 6,5 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 6,6 (m, 2H), 6,9 (s, 2H), 7,5 (m, 2H).
  • Schritt 2
  • Eine Aufschlämmung von 4-[(2-Thiomethyl-ethyl)amino]benzolsulfonamid (0,33 g, 1,34 mmol) und 2-Methoxybenzoylchlorid (0,22 ml, 0,25 g, 1,5 mmol) in (CH2Cl)2 wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde in vacuo eingeengt und der Rückstand wurde durch MPLC (85:15 bis 70:30 CH2Cl2/EtOAc) gereinigt, was 0,51 g (100%) 4-[(2-Methylthio-ethyl)(2-methoxy-benzoyl)amino]benzolsulfonamid als ein farbloses Glas gab; 1H-NMR δ 2,09 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,86 (t, 1H, J = 7,1), 7,2 (m, 4H), 7,72 (d, 2H, J = 7,1).
  • Schritt 4
  • Eine Lösung von 1 M BH3·THF/THF (6,8 ml, 6,8 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-[(2-Methylthio-ethyl)(2-methoxy-benzoyl)amino]benzolsulfonamid (0,51 g, 1,34 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Nach 18 h wurde das überschüssige BH3 durch Zugabe von 0,1 M HCl gequencht; gefolgt von Aufteilen des Gemischs zwischen CH2Cl2 und NaHCO3-Lösung. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, in vacuo eingeengt und der Rückstand wurde durch MPLC (CH2Cl2 bis 70:30 CH2Cl2/EtOAc) gereinigt, was 0,38 g (77%) 4-[(2-Methylthio-ethyl)(2-methoxy-benzyl)amino]benzolsulfonamid als ein klares Glas gab.
  • Schritt 5
  • Eine Lösung von Oxone® (1,6 g, 2,6 mmol) in H2O (5 ml) wurde zu einer 0°C-Lösung von 4-[(2-Methylthio-ethyl)(2-methoxy-benzyl)amino]benzolsulfonamid (0,38 g, 1,0 mmol) in MeOH (21 ml) zugegeben, was zu einem sofortigen Niederschlag führte. Nach 1 h wurde das Gemisch zwischen CH2Cl2 und H2O aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2X) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, in vacuo eingeengt und der Rückstand wurde mit heißem CH2Cl2 verrieben, was, nach dem Abkühlen, 0,38 g (92%) 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(2-methoxy-benzyl)amino]benzolsulfonamid als einen weißen Feststoff gab; (m+H)+ 399.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 14 folgend, aber mit Ersetzen von 2-Methoxybenzoylchlorid in Schritt 2 durch 4-Ethoxybenzoylchlorid und Ersetzen von 2 Äquivalenten Oxone in Schritt 4 durch 1 Äquivalent Oxone, wurde 4-{N,N-[2-(Methylsulfinyl)ethyl](4-fluorbenzyl)amino}phenylmethylsulfon (1-78) hergestellt, (m+H)+ 395.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 14 folgend, aber mit Ersetzen von 2-Methoxybenzoylchlorid in Schritt 2 durch 4-Fluorbenzoylchlorid, wurde 4-[(2-Methylthio-ethyl)(4-fluor-benzoyl)amino]benzolsulfonamid als ein weißer Feststoff hergestellt; 1H-NMR δ 2,16 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,8 (br s, 2H), 6,90 (dd, 2H, J = 8,6, 8,6), 7,21 (d, 2H, J = 8,6), 7,32 (dd, 2H, J = 5,3, 8,9), 7,81 (d, 2H, J = 8,5) und 4-[(2-Methylthio-ethyl)(4-fluor-benzyl)amino]benzolsulfonamid (2-5) wurde als ein weißer Feststoff hergestellt; 1H-NMR δ 2,16 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,6 (br s, 2H), 6,1 (br s, 2H), 6,67 (d, 2H, J = 9,1), 7,01 (dd, 2H, J = 8,7, 8,7), 7,15 (dd, 2H, J = 5,3, 8,8), 7,70 (d, 2H, J = 9,1).
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 14 folgend, aber mit Ersetzen von 2-Methoxybenzoylchlorid in Schritt 2 durch 4-Ethoxybenzoylchlorid, wurde 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-ethoxy-benzyl)amino]benzolsulfonamid, (2-6), als ein weißer Feststoff hergestellt; (m+H)+ 413.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 14 folgend, aber mit Ersetzen von 2-Methoxybenzoylchlorid in Schritt 2 durch 2-Fluorbenzoylchlorid, wurde 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(2-fluor-benzyl)amino]benzolsulfonamid, (2-7), als ein weißer Feststoff hergestellt; (m+H)+ 387.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 14 folgend, aber mit Ersetzen von 2-Methoxybenzoylchlorid in Schritt 2 durch 2,6-Difluorbenzoylchlorid, wurde 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(2,6-difluorbenzyl)amino]benzolsulfonamid, (2-8), als ein weißer Feststoff hergestellt; (m+H)+ 405.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 14 folgend, aber mit Ersetzen von 2-Methoxybenzoylchlorid in Schritt 2 durch 2-Chlorbenzoylchlorid, wurde 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(2-chlor-benzyl)amino]benzolsulfonamid, (2-10), als ein weißer Feststoff hergestellt; (m+H)+ 403.
  • Beispiel 15 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-fluor-benzyl)amino]-N-ethyl-benzolsulfonamid (2-12)
    Figure 00650001
  • Schritt 1
  • Eine Lösung von 4-[(2-Methylthio-ethyl)(4-fluor-benzoyl)amino]benzolsulfonamid (0,32 g, 0,88 mmol), Acetylchlorid (0,069 ml, 76 mg, 0,97 mmol) und Et3N (0,13 ml, 97 mg, 0,96 mmol) in CH2Cl2 (9 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in vacuo eingeengt und der Rückstand wurde durch MPLC (CH2Cl2 bis 60:40 CH2Cl2/EtOAc) gereinigt, was 0,29 g (81%) 4-[(2-Methylthio-ethyl)(4-fluor-benzoyl)amino]-N-acetyl-benzolsulfonamid als ein farbloses Glas gab; 1H-NMR δ 2,03 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,90 (dd, 2H, J = 7,5, 7,5), 7,24 (d, 2H, J = 9,0), 7,32 (dd, 2H, J = 3,0, 9,0), 7,92 (d, 2H, J = 9,0), 9,1 (br s, 1H).
  • Schritt 2
  • Eine Lösung von 1 M BH3·THF/THF (7,0 ml, 7,0 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-[(2-Methylthio-ethyl)(4-fluor-benzoyl)amino]-N-acetyl-benzolsulfonamid (0,29 g, 0,69 mmol) in THF (8 ml) zugegeben. Nach 18 h wurde das überschüssige BH3 durch Zugabe von 0,1 M HCl gequencht; gefolgt von Aufteilen des Gemischs zwischen CH2Cl2 und NaHCO3-Lösung. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert, in vacuo eingeengt und der Rückstand wurde durch MPLC (CH2Cl2 bis 90:10 CH2Cl2/EtOAc) gereinigt, was 0,16 g (59%) 4-[(2-Methylthio-ethyl)(4-fluor-benzyl)amino]-N-ethyl-benzolsulfonamid als ein farbloses Glas gab; 1H-NMR δ 1,09 (t, 3H, J = 7,5), 2,16 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,37 (t, 1H, J = 6,0), 4,62 (s, 2H), 6,69 (d, 2H, J = 9,0), 7,04 (dd, 2H, J = 4,5, 7,5), 7,15 (dd, 2H, J = 6,0, 9,0), 7,66 (d, 2H, J = 7,5).
  • Schritt 3
  • Eine Lösung von Oxone® (0,54 g, 0,88 mmol) in H2O (2 ml) wurde zu einer 0°C-Lösung von 4-[(2-Methylthio-ethyl)(4-fluor-benzyl)amino]-N-ethyl-benzolsulfonamid (0,13 g, 0,34 mmol) in MeOH (8 ml) zugegeben, was zu einem sofortigen Niederschlag führte. Nach 1 h wurde das Gemisch zwischen CH2Cl2 und H2O aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2X) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und in vacuo eingeengt, was 0,14 g (100%) 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(4-fluor-benzyl)amino]-N-ethyl-benzolsulfonamid als ein blasses Glas gab; (m+H)+ 415.
  • Beispiel 16 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(2-fluor-benzyl)amino](N-2-fluorbenzyl)benzolsulfonamid (2-11)
    Figure 00660001
  • Schritt 1
  • Eine Lösung von 4-[(2-Thiomethyl-ethyl)amino]benzolsulfonamid (0,30 g, 1,2 mmol), 2-Fluorbenzoylchlorid (0,29 ml, 0,39 g, 2,4 mmol) und Et3N (0,34 ml, 0,25 g, 2,4 mmol) in CH2Cl2 (12 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in vacuo eingeengt und der Rückstand wurde durch MPLC (CH2Cl2 bis 75:25 CH2Cl2/EtOAc) gereinigt, was 0,20 g (33%) 4-[(2-Methylthio-ethyl)(2-fluor-benzoyl)amino](N-2-fluorbenzoyl)benzolsulfonamid 3g als ein farbloses Glas gab; 1H-NMR δ 2,13 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 6,80 (t, 1H, J = 9,0), 7,06 (t, 1H, J = 7,5), 7,17 (dd, 1H, J = 7,5, 12,0), 7,2–7,3 (m, 4H), 7,36 (t, 1H, J = 7,5), 7,59 (m, 1H), 7,97 (t, 1H, J = 7,5), 8,02 (d, 2H, J = 9,0), 9,02 (d, 1 H, J = 15,0).
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 15, Schritt 2, folgend, aber mit Ersetzen von 4-[(2-Methylthio-ethyl)(4-fluor-benzoyl)amino]-N-acetyl-benzolsulfonamid durch 4-[(2-Methylthio-ethyl)(2-fluor-benzoyl)amino](N-2-fluorbenzoyl)benzolsulfonamid, wurde 4-[(2-Methylsulfonyl-ethyl)(2-fluor-benzyl)amino]-N-(2-fluor-benzyl)benzolsulfonamid als ein blasses Glas hergestellt; (m+H)+ 495.
  • Beispiel 17 2-Fluor-5-{[(4-methansulfonyl-phenyl)(3-methansulfonyl-propyl)amino]methyl}phenol (1-79)
    Figure 00670001
  • Zu 694 mg (1,67 mmol) (4-Fluor-3-methoxy-benzyl)(4-methansulfonyl-phenyl)(3-methansulfonyl-propyl)amin, der Methode von Beispiel 5 folgend hergestellt, aber mit Ersetzen von 3-Pyridincarboxaldehyd durch 4-Fluor-3-methoxybenzaldehyd, gelöst in 3 ml 2,4,6-Collidin, wurden 402 mg (3,01 mmol) Lithiumiodid zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. auf 150 Grad erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl aufgeteilt. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentration lieferte Säulenchromatographie, unter Elution mit Aceton/Dichlormethan, 169 mg 2-Fluor-5-{[(4-methansulfonyl-phenyl)(3-methansulfonyl-propyl)amino]methyl}phenol; (m+H)+ = 401.
  • Beispiel 18 Synthese von (4-Ethoxy-benzyl)(4-methansulfonyl-phenyl)-thiophen-3-yhnethylamin (1-76)
    Figure 00680001
  • Schritt 1
  • Zu 5,0 ml (40,19 mmol) 4-(Methylthio)anilin, gelöst in 25 ml Dichlormethan, wurden 5,59 ml (40,19 mmol) 4-Ethoxybenzaldehyd zugegeben, gefolgt von 12,78 g (60,28 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zwischen EtOAc und Salzlösung aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan, lieferte 7,87 g (4-Ethoxy-benzyl)(4-methylsulfanyl-phenyl)amin, rein laut 1H-NMR.
  • Schritt 2
  • Zu 200 mg (0,731 mmol) (4-Ethoxy-benzyl)(4-methylsulfanyl-phenyl)amin, gelöst in 5 ml Dichlormethan, wurden 68 μl (0,731 mmol) 3-Thiophencarboxaldehyd zugegeben, gefolgt von 232 mg (1,09 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, zwischen EtOAc und Salzlösung aufgeteilt, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie, unter Elution mit Ethylacetat/Hexan, lieferte 241 mg des Produkts (4-Ethoxy-benzyl)(4-methylsulfanyl-phenyl)thiophen-3-ylmethylamin, rein laut 1H-NMR.
  • Schritt 3
  • Zu 241 mg (0,652 mmol) (4-Ethoxy-benzyl)(4-methylsulfanyl-phenyl)thiophen-3-ylmethyl-amin, gelöst in 6 ml Methanol, wurden 800 mg (1,3 mmol) OXONETM zugegeben, gefolgt von 600 μl Wasser. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, dann zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, wobei 1 N NaOH zugegeben wurde, bis die wässrige Phase neutral war. Die organische Schicht wurde dann über MgSO4 getrocknet und konzentriert. (4-Ethoxy-benzyl)(4-methansulfonyl-phenyl)thiophen-3-ylmethylamin wurde in 92%iger Ausbeute (240 mg) erhalten und erschien rein laut 1H-NMR.
  • Der Verfahrensweise von Beispiel 18 folgend, aber mit Ersetzen von 2-Thiophencarboxaldehyd in Schritt 2 durch 4-Imidazolcarboxaldehyd, ergab (4-Ethoxy-benzyl)(1H-imidazol-4-ylmethyl)(4-methansulfonyl-phenyl)amin.
    (m+H)+ = 385. (1-77)
  • Beispiel 19
  • Die Folgenden sind repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
  • Tabletten-Formulierung
  • Die folgenden Bestandteile werden innig gemischt und zu Tabletten mit einfacher Bruchrille verpresst.
  • Figure 00690001
  • Kapsel-Formulierung
  • Die folgenden Bestandteile werden innig gemischt und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.
  • Figure 00700001
  • Suspensions-Formulierung
  • Die folgenden Bestandteile werden gemischt, um eine Suspension zum Einnehmen zu bilden.
  • Figure 00700002
  • Injizierbare Formulierung
  • Die folgenden Bestandteile werden gemischt, um eine injizierbare Formulierung zu bilden.
  • Figure 00710001
  • Beispiel 20
  • In-vitro-Hemmung von COX I und COX II
  • Die inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf COX I und COX II in vitro wurde unter Verwendung von teilweise gereinigten COX I- und COX II-Enzymen, hergestellt wie in J. Barnett et. al., Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130–139 (1994) beschrieben, bestimmt.
  • COX I- und COX II-Proben wurden mit Tris-HCl-Puffer (50 mM Tris-HCl, pH-Wert 7,9), der 2 mM EDTA und 10% Glycerol enthielt, verdünnt und durch Inkubieren mit zuerst 2 mM Phenol für 5 Minuten und dann mit 1 mikromolarem Hämatin für weitere 5 Minuten rekonstituiert. 125 μl des rekonstituierten COX I- oder COX II-Enzyms wurden für 10 Minuten bei Raumtemperatur in einem schüttelnden Wasserbad mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, gelöst in 2–15 μl DMSO, oder den Trägervehikeln (Kontrollproben) vorinkubiert. Die Enzymreaktion wurde durch Zugabe von 25 μl 1-[14C]Arachidonsäure (80.000–100.000 cpm/Gläschen; 20 mikromolare Endkonzentration) gestartet und man ließ die Reaktion für weitere 45 Sekunden andauern. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 100 μl 2N HCl und 750 μl Wasser beendet. Ein Aliquot (950 μl) des Reaktionsgemischs wurde auf eine 1 ml-C18-Sep-Pak-Säule (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) geladen, welche vorher mit 2-3 ml Methanol gewaschen und mit 5–6 ml destilliertem Wasser äquilibriert worden war. Oxidierte Produkte wurden quantitativ mit 3 ml Acetonitril/Wasser/Essigsäure (50:50:0,1, Vol./Vol.) eluiert und die Radioaktivität in dem Eluat in einem Szintillationszähler bestimmt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen waren in diesem Test wirksam.
  • Die inhibitorischen Wirkungen auf COX (ausgedrückt als IC50, der Konzentration, die 50%ige Hemmung des getesteten COX-Enzyms bewirkte) von einigen der erfindungsgemäßen Verbindungen waren:
    Figure 00720001
  • Beispiel 21
  • Entzündungshemmende Wirkung
  • Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Messen der Hemmung des Carrageen-induzierten Pfotenödems bei der Ratte, unter Verwendung einer Modifikation der in Winter C.A. et al., „Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs" Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544–547, (1962) beschriebenen Methode, bestimmt werden. Diese Untersuchung ist als ein primärer In-vivo-Screen für entzündungshemmende Wirkung der meisten NSAID verwendet worden und er gilt als Vorhersage für die Wirksamkeit bei Menschen. Kurz, Testmaterialien werden oral in einem Volumen von 1 ml, hergestellt als Lösungen oder Suspensionen in einem wässrigen Vehikel, das 0,9% Natriumchlorid, 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose, 0,4% Polysorbat 80, 0,9% Benzylalkohol und 97,3% destilliertes Wasser enthält, an weibliche Ratten verabreicht.
  • Kontrollratten erhalten das Vehikel alleine. Nach 1 h werden 0,05 ml einer 0,5%igen Carrageen (Typ IV Lambda, Sigma Chemical Co.)-Lösung in 0,9%iger, physiologischer Kochsalzlösung in den subplantaren Bereich der rechten Hinterpfote injiziert. Drei Stunden später werden die Ratten in einer Kohlendioxidatmosphäre getötet; die Hinterpfoten werden durch Abtrennen am tatso-kruralen Gelenk entfernt; und die linken und rechten Pfoten werden gewogen. Die Zunahme des Gewichts der rechten Pfote gegenüber der linken Pfote wird für jedes Tier erhalten und die mittleren Zunahmen werden für jede Gruppe berechnet. Die entzündungshemmende Wirkung der Testmaterialien wird ausgedrückt als die prozentuale Hemmung der Zunahme des Hinterpfotengewichts der Testgruppe in Bezug auf die Vehikel-dosierte Kontrollgruppe.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen waren in dieser Untersuchung wirksam.
  • Beispiel 22
  • In-vivo-Hemmung der Eikosanoidsynthese
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Hemmen der In-vivo-Eikosanoid (Prostaglandin E2)-Synthese in entzündeten Geweben kann durch die Carrageen-induzierte Entzündung („air-pouch"-Modell) bei Ratten, unter Verwendung einer Modifikation der in Futaki, M., et al., „Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation" J. Pharm. Pharmacol. 45, 753–755, (1993) und Masferrer, J.L., et al.; „Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory und Nonulcerogenic" Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91, 3228–3232, (1994) beschriebenen Methode, bestimmt werden. In dieser Untersuchung wird ein Luftbeutel in der Ratte erzeugt und die PGE2-Spiegel in dem Luftbeutel-Exsudat werden mit Enzymimmunoassay gemessen. Kurz, männliche Ratten werden unter Verwendung eines 60:40 CO2:O2-Gemischs narkotisiert und nachfolgend werden ihnen 20 ml sterilisierte Luft, unter aseptischen Bedingungen, in den proximalen Bereich des Rückens subkutan injiziert. Diese Injektion von steriler Luft bewirkt die Entstehung eines subkutanen „Luftbeutels". Am nächsten Tag werden weitere 10 ml sterile Luft unter Verwendung der gleichen Technik in den vorher gebildeten Beutel injiziert. Die Testmaterialien werden oral in einem Volumen von 1 ml/100 g Körpergewicht als Lösungen oder Suspensionen in einem wässrigen Vehikel, das 0,9% Natriumchlorid, 0,5% Natriumcarboxymethyl-cellulose, 0,4% Polysorbat 80, 0,9% Benzylalkohol und 97,3% Wasser enthält, verabreicht. Kontrollratten erhalten das Vehikel alleine. Nach 30 Minuten werden 5 ml einer 0,5%igen Carrageen (Sigma, Lambda Typ IV)-Lösung in den Luftbeutel injiziert. Die Ratten werden 3 oder 6 h nach der Verabreichung der Verbindung getötet. 10 ml einer Lösung, die 10 μg/l Indomethacin und 5,4 mM EDTA in 0,9%iger, steriler, physiologischer Kochsalzlösung enthält, wird in den Luftbeutel injiziert; der Luftbeutel wird aufgeschnitten; und das Exsudat wird geerntet.
  • Das Gesamt-Exsudatvolumen wird aufgezeichnet und die Proben werden mit ELISA (Titerzyme®, PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) auf PGE2 und 6-Keto-PGF1 und mit Radioimmunoassay (New England Nuclear Research, Boston MA, Katalog-Nr. NEK-037) auf T × B2 gemäß der Anweisungen des Herstellers untersucht.
  • Die mittleren PGE2-Konzentrationen werden für jede Gruppe berechnet. Die entzündungshemmende Wirkung der Testmaterialien wird als die prozentuale Hemmung der PGE2-Bildung in der Testgruppe in Bezug auf die Kontrollgruppe ausgedrückt.
  • Beispiel 23
  • Schmerzstillende Wirkung
  • Die schmerzstillende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Verwenden einer Modifikation der in Randall, L.O. und Selitto, J. J., „A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4, 409, (1957) und Gans, et. al., „Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmcol. Exp. Ther., 254, Nr.1, 180, (1990) beschriebenen Methode bestimmt werden. In dieser Untersuchung wird den männlichen Sprague-Dawley-Ratten 0,1 ml von 20% Bierhefe in deionisiertem Wasser (Sigma, St. Louis) in den subplantaren Bereich des linken Hinterfußes injiziert. Nach 2 h werden die Testmaterialien in einem Volumen von 1 ml/100 g Körpergewicht als Lösungen oder Suspensionen in einem wässrigen Vehikel, das 0,9% Natriumchlorid, 0,5% Natriumcarboxymethyl-cellulose, 0,4% Polysorbat 80, 0,9% Benzylalkohol und 97,3% Wasser enthält, oral verabreicht. Kontrollratten erhalten das Vehikel alleine. Nach 1 h wird die Hinterpfote auf die Plattform eines „Basile"-Analgesiemessgeräts (Ugo Biological Research Apparatus, Italien, Modell # 7200) gelegt und mechanische Kraft wird auf den Rücken der Hinterpfote der Ratte angewandt. Die schmerzstillende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auch durch Verwenden eines Adjuvant-induzierten Arthritis-Schmerzmodells bei der Ratte bestimmt werden, wobei der Schmerz durch die vokale Antwort des Tieres auf das Drücken oder Beugen eines entzündeten oberen Sprunggelenks beurteilt wird, wie in Winter C.A. und Nuss, G.W., „Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Anti-inflammatory Drugs", Arthritis Rheum., 9, 394–403, (1966) und Winter, C.A., Kling P.J., Tocco, D.J. und Tanabe, K., „Analgesic activity of Diflunisal [MK- 647; 5-(2,4-Difluorphenyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678–685, (1979) beschrieben.

Claims (17)

  1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00760001
    wobei: A -(CR2)n- ist, wobei n 1, 2 oder 3 und R unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist; B Aryl oder Heteroaryl ist; X und Y unabhängig CH oder Stickstoff sind; R1 Alkyl, Alkenyl, Cycnoalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, mit Alkylthio substituiertes Aryl, mit Alkylsulfonyl substituiertes Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroalkyl oder Alkylcarbonylalkyl ist; R2 Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder NR13R14 ist, wobei: R13 Wasserstoff oder Alkyl ist; R14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Acyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Aminoalkyl ist; R3 Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy ist; und Ester, Carbamate der Hydroxyl-funktionellen Reste in Verbindungen der Formel (I), einzelne Isomere, Gemische von Isomeren und pharmazeutisch verträgliche Salze davon; mit der Maßgabe, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind: 4-{N,N-(Benzyl)(1-cyclohexyl-4-piperidyl)amino}phenyl-4-methoxyphenylfsulfon; 4-{N,N-(3-Nitrobenzyl)(1-cyclohexyl-4-piperidyl)amino}phenyl-4-methoxyphenylsulfon; 4-[N,N-[{1-(4-Cyanophenylmethyl)-5-methylimidazol-2-yl}methyl](cyclopropylmethyl)amino]-2-methylphenylphenylsulfon; 4-Dibenzylaminobenzolsulfonamid; 4-[(Benzyl)(ethyl)amino]-N-acetylbenzolsulfonamid; 4-[(Butyl)(3-phenylpropyl)amino]-3-nitro-N,N-butyl-(phenylpropyl)benzolsulfonamid; 3-Nitro-4-methylbenzylamino-N-methyl-N-stearyl-benzolsulfonamid und 4-Dibenzylamino-3-methyl-N,N-dimethylbenzolsulfonamid.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: R1 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder Heteroalkyl ist; R2 Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder NR13R14 ist, wobei: R13 Wasserstoff oder Alkyl ist; R14 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Acyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl oder Aminoalkyl ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei: R3 Wasserstoff ist, und mindestens eines von X und Y CH ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei B gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Heteroaryl ist.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder Heteroalkyl ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R1 Heteroalkyl ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei R1 Alkylsulfonylalkyl ist.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 Alkyl oder NR13R14 ist, wobei R13 und R14 Wasserstoff sind.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei A -(CH2)- ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei: R1 Alkylsulfonylalkyl ist; B Aryl ist; und X und Y CH sind.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 10, wobei R2 Alkyl oder NH2 ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 10 oder 11, wobei A -(CH2)- ist.
  13. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
  14. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikaments, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung einer Erkrankung in einem Säuger, welche durch Verabreichung eines Prostaglandin-G/H-Synthase-Inhibitors behandelbar ist.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die Erkrankung eine entzündliche Erkrankung, Alzheimer- oder eine Autoimmunerkrankung ist.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die entzündliche Erkrankung ausgewählt ist aus Myositis, Synovitis, Arthritis (rheumatoider Arthritis und Osteuarthritis), Gicht, Bechterew-Krankheit und Bursitis.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die Autoimmunerkrankung ausgewählt ist aus systemischem Lupus erythematodes und Typ-I-Diabetes.
DE60113090T 2000-04-28 2001-04-24 P-(sulfonyl)-aryl- und -heteroarylamine Expired - Fee Related DE60113090T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20031000P 2000-04-28 2000-04-28
US200310P 2000-04-28
PCT/EP2001/004589 WO2001083434A2 (en) 2000-04-28 2001-04-24 P-(sulfonyl)-aryl and heteroaryls amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60113090D1 DE60113090D1 (de) 2005-10-06
DE60113090T2 true DE60113090T2 (de) 2006-06-29

Family

ID=22741170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60113090T Expired - Fee Related DE60113090T2 (de) 2000-04-28 2001-04-24 P-(sulfonyl)-aryl- und -heteroarylamine

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7071177B2 (de)
EP (1) EP1278723B1 (de)
JP (1) JP3942897B2 (de)
KR (1) KR20030017502A (de)
CN (1) CN100374416C (de)
AR (1) AR029913A1 (de)
AT (1) ATE303360T1 (de)
AU (1) AU6589801A (de)
BR (1) BR0110358A (de)
CA (1) CA2405832A1 (de)
DE (1) DE60113090T2 (de)
ES (1) ES2247132T3 (de)
MX (1) MXPA02010564A (de)
WO (1) WO2001083434A2 (de)
ZA (1) ZA200208136B (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100374416C (zh) * 2000-04-28 2008-03-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 对(磺酰基)芳基和杂芳基类化合物
US20050228017A1 (en) * 2001-10-31 2005-10-13 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Novel anticancer compounds
PL211954B1 (pl) * 2002-01-11 2012-07-31 Sankyo Co Związek, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
WO2004018460A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-04 Neurogen Corporation Amino methyl imidazoles as c5a receptor modulators
EP1733724A4 (de) 2004-02-24 2010-07-07 Sankyo Co Aminoalkohol-verbindung
JP2008502684A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なピロリジン−３−イル化合物
TWI439452B (zh) 2005-05-13 2014-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（二）
JP5219465B2 (ja) * 2006-11-10 2013-06-26 大塚製薬株式会社 医薬
US8076491B2 (en) 2007-08-21 2011-12-13 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof
GB0915523D0 (en) 2009-09-07 2009-10-07 Genome Res Ltd Cells and methods for obtaining them
JP6463366B2 (ja) 2013-10-10 2019-01-30 イースタン バージニア メディカル スクール １２−リポキシゲナーゼ阻害物質としての４−（（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド誘導体
CN113200945A (zh) * 2021-04-23 2021-08-03 上海应用技术大学 一种芳香胺化合物的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3615606A (en) * 1967-07-10 1971-10-26 Agfa Gevaert Ag Colorphotographic material
US4277492A (en) 1980-05-21 1981-07-07 The Dow Chemical Company Novel 4-bis((Phenylmethyl)amino)-benzenesulfonic acids possessing antiviral activity
US4857530A (en) * 1987-11-03 1989-08-15 Warner-Lambert Company Substituted quinazolinones as anticancer agents
JP3153537B2 (ja) * 1988-03-29 2001-04-09 株式会社東芝 有機薄模素子
JP2682741B2 (ja) * 1992-04-28 1997-11-26 山之内製薬株式会社 新規置換３級アミノ化合物又はその塩
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
KR980009238A (ko) 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
ATE227708T1 (de) * 1996-07-10 2002-11-15 Schering Corp 1,4-disubstituierte piperdine als muskarin- antagonisten
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5994398A (en) 1996-12-11 1999-11-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonamides as phospholipase A2 inhibitors
ATE546139T1 (de) * 1997-05-07 2012-03-15 Univ Pittsburgh Isoprentransferase proteine inhibitoren
US6008254A (en) * 1997-05-09 1999-12-28 Kligman; Douglas E. Method of treating skin disorders with high-strength tretinoin
GB9920872D0 (en) * 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
CN100374416C (zh) * 2000-04-28 2008-03-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 对(磺酰基)芳基和杂芳基类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200208136B (en) 2004-01-22
CN100374416C (zh) 2008-03-12
US7071177B2 (en) 2006-07-04
AU6589801A (en) 2001-11-12
KR20030017502A (ko) 2003-03-03
CA2405832A1 (en) 2001-11-08
ES2247132T3 (es) 2006-03-01
EP1278723A2 (de) 2003-01-29
JP3942897B2 (ja) 2007-07-11
AR029913A1 (es) 2003-07-23
US20060173075A1 (en) 2006-08-03
JP2003531886A (ja) 2003-10-28
MXPA02010564A (es) 2003-03-10
CN1708478A (zh) 2005-12-14
WO2001083434A2 (en) 2001-11-08
BR0110358A (pt) 2003-03-05
WO2001083434A3 (en) 2002-03-28
EP1278723B1 (de) 2005-08-31
US20020052349A1 (en) 2002-05-02
ATE303360T1 (de) 2005-09-15
DE60113090D1 (de) 2005-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69833073T2 (de) CCR-3-Rezeptor-Antagonisten
DE60308850T2 (de) Pyridinoylpiperidine als 5-ht1f agonisten
EP0648767B1 (de) Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen
DE60312016T2 (de) Cyclohexylsulfon-derivate als gamma-secretase-inhibitoren
DE69907698T2 (de) Azetidinderivate, deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JP2002504483A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンド
DE60220694T2 (de) Alkyletherderivate oder deren salze
DE60113090T2 (de) P-(sulfonyl)-aryl- und -heteroarylamine
DE60033964T2 (de) Phenoxypropanolamin-derivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
EP1418906A1 (de) Aminoalkyl substituierte aromatische bicyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE60203529T2 (de) Indolderivate als cox-ii-inhibitoren
JPS63146871A (ja) ベンゾイミダゾ−ル誘導体
EP0000928A1 (de) Neue Nitroimidazole und diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Herstellung
EP1853582B1 (de) Heterocyclylamid-substituierte imidazole
DE60036924T2 (de) 5-ht1f agonisten
DE602004004378T2 (de) Verbindungen mit einer 5-ht2c rezeptor-wirkung und ihre verwendung
DE60105195T2 (de) Benzofuran- und benzothiophen-derivative als selektive cox-2 inhibitoren
DE60011916T2 (de) Heteroaryloxypropanolamine als beta3-adrenergischer rezeptor-agonisten
EP1268422A1 (de) Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können
EP0740658A1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate wie z.b. neuroleptika
HU201926B (en) Process for producing new n-(3-hydroxy-4-piperidyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0409048A2 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE60129445T2 (de) Quinolin-derivate als antientzündungsmittel
EP0072961B1 (de) 1-Phenylindazol-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0124630B1 (de) Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee