DE60312016T2 - Cyclohexylsulfon-derivate als gamma-secretase-inhibitoren - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Klasse von Verbindungen, ihre Salze, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren zum Herstellen derselben und ihre Verwendung bei der Therapie des menschlichen Körpers. Insbesondere betrifft die Erfindung neuartige Cyclohexylsulfone, die das Verarbeiten von AVP durch γ-Secretase hemmen und daher bei der Behandlung oder Verhinderung der Alzheimer-Krankheit nützlich sind.
- Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist die weitverbreitetste Form der Demenz. Obwohl sie hauptsächlich eine Krankheit älterer Menschen ist, die bis zu 10% der Bevölkerung im Alter von über 65 Jahren angreift, greift die AK auch eine signifikante Anzahl jüngerer Patienten mit einer genetischen Veranlagung dazu an. Es handelt sich dabei um ein neurodegeneratives Leiden, das klinisch durch fortschreitenden Gedächtnisverlust und Verlust der Geistesfunktion und pathologisch durch Ablagerung von extrazellulärer Proteinplaque in den Cortex- und damit verbundenen Gehirnregionen des Betroffenen gekennzeichnet ist. Diese Plaqueablagerungen umfassen hauptsächlich fibrillare Aggregate von β-Amyloidpeptid (Aβ). Die Rolle der Secretasen, einschließlich der putativen γ-Secretase, beim Verarbeiten des Amyloidvorläuferproteins (AVP) unter Bildung von Aβ ist in der Literatur, beispielsweise in WO 01/70677, gut dokumentiert und rezensiert.
- Es gibt in der Literatur relativ wenige Berichte über Verbindungen mit einer Hemmungsaktivität gegen γ-Secretase, wie in Assays auf Zellbasis gemessen. Diese sind in WO 01/70677 rezensiert. Viele der relevanten Verbindungen sind Peptide oder Peptidderivate.
- WO 00/50391 offenbart eine weitreichende Klasse von Sulfonamiden als Modulatoren bei der Herstellung von β-Amyloid, weder offenbart es noch schlägt es jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen vor.
- WO 02/081435 (Stand der Technik im Zusammenhang mit Art. 54(3) EPÜ) offenbart gewisse Cyclohexylsulfone als Gamma-Secretase-Inhibitoren.
- Die vorliegende Erfindung bietet eine neuartige Klasse von Cyclohexylsulfonen, die bei der Behandlung oder Verhinderung der AK durch Hemmen des Verarbeitens des AVP durch die putative γ-Secretase nützlich sind, wodurch die Bildung von Aβ zum Stillstand gebracht wird.
- Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt: wobei X SCN, SR1, S(O)R1, (CRaRb)mSO2R1, SO2N(R2)2, SO2NHCOR1, SO2NHN(R2)2, OSO2N(R2)2, OS(O)N(R2)2, OSO2NHCOR1, COR4, NHCOR1, NHCO2R1, NHCON(R2)2, NHSO2R1 oder NHSO2N(R2)2 bedeutet,
m 0 oder 1 ist,
Ra H oder C1-4-Alkyl bedeutet,
Rb H, C1-4-Alkyl, CO2 H, C1-4-Alkoxycarbonyl oder C1-4-Alkylsulfonyl bedeutet oder Rb sich mit R1 verbinden kann, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden,
L eine Bindung, =CH- oder -(CHRa)n- bedeutet, mit der Maßgabe, dass L keine Bindung bedeutet, wenn X NHCOR1, NHCO2R1 oder NHSO2R1 bedeutet, und mit der Maßgabe, dass, wenn L =CH- bedeutet, X SO2R1 oder COR4 bedeutet,
n 1, 2 oder 3 ist,
R1 CF3 oder C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-9-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl bedeutet, wobei jedes davon bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, CN, CF3, OR3, COR3, CO2R3, OCOR3a, SO2R3a, N(R5)2 und CON(R5)2, tragen kann,
oder R1 Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, C-Heterocyclyl oder C-Heterocyclyl-C1-6-Alkyl bedeutet,
oder R1 sich mit Rb verbinden kann, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden,
jedes R2 unabhängig H, C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-9-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl, wobei jedes davon bis zu 2 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, CN, CF3, OR3, COR3, CO2 R3, OCOR3a und CON(R5)2, oder Aryl, Aryl-C1-6-Alkyl, C-Heterocyclyl oder C-Heterocyclyl-C1-6-Alkyl bedeutet,
oder zwei R2-Gruppen, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, eine N-Heterocyclylgruppe vervollständigen,
R3 H, C1-4-Alkyl, Phenyl oder Heteroaryl bedeutet,
R3a C1-4-Alkyl, Phenyl oder Heteroaryl bedeutet,
R4 (CRaRb)SO2R1, Pyridin-N-oxid oder Phenyl oder Heteroaryl, die einen Substituenten tragen, ausgewählt aus CO2 H, Methylendioxy, Difluormethylendioxy, COR3, C-Heterocyclyl, C1-4-Alkylsulfonyl und substituiertem C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkenyloxy, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halogen, CN, CF3, OR3, CO2R3, OCOR3a, N(R5)2 und CON(R5)2, bedeutet,
R5 H oder C1-4-Alkyl bedeutet oder zwei R5-Gruppen, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Thiomorpholin-1,1-dioxidring vervollständigen,
Ar1 ausgewählt ist aus 6-(Trifluormethyl)-3-pyridyl und Phenyl, das gegebenenfalls in der 4-Position mit Halogen, CN, Vinyl, Allyl, Acetyl, Methyl oder Mono-, Di- oder Trifluormethyl substituiert ist,
Ar2 eine Phenylgruppe bedeutet, die Fluorsubstituenten in den 2- und 5-Positionen oder in den 2-, 3- und 6- Positionen trägt,
"Aryl" bei jedem Vorkommen Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, OR3, COR3, CO2 R3, OCOR3a, N(R5)2, CON(R5)2 und gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkenyloxy, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halogen, CN, CF3, Phenyl, OR3, CO2 R3, OCOR3a, N(R5)2 und CON(R5)2, und
"C-Heterocyclyl" und "N-Heterocyclyl" jeweils bei jedem Vorkommen ein heterocyclisches Ringsystem bedeuten, das durch Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist, wobei das Ringsystem nichtaromatisch ist und bis zu 10 Atome enthält, von denen wenigstens eines O, N oder S ist, und gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, ausgewählt aus Oxo, Halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, OR3, COR3, CO2R3, OCOR3a, OSO2R3a, N(R5)2, CON(R5)2 und gegebenenfalls substituiertem Phenyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkenyloxy, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halogen, CN, CF3, OR3, CO2R3, OCOR3a, N(R5)2 und CON(R5)2,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. - Wenn eine Variable in Formel I mehr als einmal vorkommt, so sind die einzelnen Vorkommensfälle unabhängig voneinander, es sei denn, es wird etwas Anderes angegeben.
- Wie hier verwendet bezieht sich der Ausdruck „C1-x-Alkyl", wobei x eine ganze Zahl von mehr als 1 ist, auf geradkettige oder und verzweigte Alkylgruppen, wobei die Anzahl von konstituierenden Kohlenstoffatomen im Bereich von 1 bis x liegt. Spezifische Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl. Abgeleitete Ausdrücke wie „C2-6-Alkenyl", „Hydroxy-C1-6-Alkyl", „Heteroaryl-C1-6-Alkyl", „C2-6-Alkynyl" und „C1-6-Alkoxy" sollten auf analoge Weise aufgefasst werden.
- Der Ausdruck "C3-9-Cycloalkyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf nichtaromatische monocyclische oder anellierte bicyclische Kohlenwasserstoffringsysteme umfassend 3 bis 9 Ringatome. Beispiele umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und Bicyclo[2.2.1]heptyl. Monocyclische Systeme von 3 bis 6 Gliedern sind bevorzugt.
- Der Ausdruck „C3-6-Cycloalkyl-C1-6-Alkyl", wie hier verwendet, umfasst Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl.
- Der Ausdruck "C2-6-Acyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf C1-5-Alkylcarbonylgruppen, in denen der Alkylteil geradkettig, verzweigt oder cyclisch und halogeniert sein kann. Beispiele umfassen Acetyl, Propionyl und Trifluoracetyl.
- Der Ausdruck „Heterocyclyl", wie hier definiert, umfasst sowohl monocyclische als auch anellierte bicyclische Systeme von bis zu 10 Ringatomen ausgewählt aus C, N, O und S. Mono- oder bicyclische Systeme von bis zu 7 Ringatomen sind bevorzugt und monocyclische Systeme von 4, 5 oder 6 Ringatomen sind am bevorzugtesten. Beispiele von heterocyclischen Ringsystemen umfassen Azetidinyl, Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolinyl, Tetrahydrofuryl, 1,3-Dioxolanyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Imidazolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl, 2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]heptyl und 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decanyl. Es sei denn, es wird etwas Anderes angegeben, so können Heterocyclylgruppen durch ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom, wo anwesend, gebunden sein. „C-Heterocyclyl" bedeutet das Binden durch Kohlenstoff, während „N-Heterocyclyl" Binden durch Stickstoff bedeutet.
- Der Ausdruck „Heteroaryl", wie hier verwendet, bedeutet ein monocyclisches System von 5 oder 6 Ringatomen oder ein anelliertes bicyclisches System von bis zu 10 Ringatomen, ausgewählt aus C, N, O und S, wobei mindestens einer der konstituierenden Ringe aromatisch ist und mindestens ein Ringatom umfasst, bei dem es sich nicht um Kohlenstoff handelt. Monocyclische Systeme von 5 oder 6 Gliedern sind bevorzugt. Beispiele von Heteroarylgruppen umfassen Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl- und Thiadiazolylgruppen und benzoanellierte Analoge derselben. Weitere Beispiele von Heteroarylgruppen umfassen Tetrazol, 1,2,4-Triazin und 1,3,5-Triazin. Pyridinringe können im der N-Oxidform vorliegen.
- Wo eine Phenylgruppe oder Heteroarylgruppe mehr als einen Substituenten trägt, ist bevorzugt nicht mehr als einer der Substituenten etwas Anderes als Halogen oder, Alkyl.
- Der Ausdruck „Halogen", wie hier verwendet, umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod, unter denen Fluor und Chlor bevorzugt sind.
- Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der Formel I vorteilhafterweise in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen vorliegen. Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen saure Additionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxasäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure gebildet werden können. Als Alternative kann dort, wo die erfindungsgemäße Verbindung einen sauren Anteil trägt, ein pharmazeutisch annehmbares Salz durch Neutralisieren des sauren Anteils mit einer geeigneten Base gebildet werden. Beispiele so gebildeter pharmazeutisch annehmbarer Salze umfassen Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze; Ammoniumsalze; Erdalkalimetallsalze wie Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Basen gebildet werden, wie Aminsalze (einschließlich Pyridiniumsalze) und quartären Ammoniumsalze.
- Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens ein asymmetrisches Zentrum aufweisen, können sie eventuell dementsprechend als Enantiomere vorliegen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Zentren aufweisen, so können sie zusätzlich als Diastereoisomere vorliegen. Man sollte sich im Klaren darüber sein, dass alle derartigen Isomere und Mischungen derselben in irgendeinem Verhältnis im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind.
- In den Verbindungen der Formel I bedeutet X SCN, SR1, S(O)R1, (CRaRb)m SO2R1, SO2N(R2)2, SO2NHCOR1, SO2NHN(R2)2, OSO2N(R2)2, OS(O)N(R2)2, OSO2NHCOR1, COR4, NHCOR1, NHCO2R1, NHCON(R2)2, NHSO2R1 oder NHSO2N(R2)2. In einer bevorzugten Ausführungsform wird X ausgewählt aus SR1, (CRaRb)mSO2R1, SO2N(R2)2, OSO2N(R2)2, COR4, NHCOR1, NHCO2R1, NHCON(R2)2, NHSO2R1 und NHSO2N(R2)2.
- Wenn X (CRaRb)mSO2R1 bedeutet, so ist m 0 oder 1. In einer Ausführungsform ist m 0. In einer alternativen Ausführungsform ist m 1.
- Wenn m 1 ist, bedeutet Ra H oder C1-4-Alkyl wie Methyl, Ethyl oder Propyl. Wenn m 1 ist, bedeutet Rb H, C1-4-Alkyl (wie Methyl, Ethyl oder Propyl), CO2H, C1-4-Alkoxycarbonyl (wie CO2Me oder CO2Et) oder C1-4-Alkylsulfonyl (wie Methansulfonyl); oder Rb kann sich mit R1 unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Rings, insbesondere eines Tetrahydrothiophen-1,1-dioxidrings oder eines Tetrahydrothiopyran-1,1-dioxidrings kombinieren.
- Wenn m 1 ist, so umfassen bevorzugte Identitäten für den -CRaRb-Anteil-:
- L bedeutet eine Bindung, =CH- oder -(CHRa)n-; wenn L jedoch eine Bindung bedeutet, so kann X nicht NHCOR1, NHCO2R1 oder NHSO2R1 bedeuten; und wenn L =CH- bedeutet, so muss X SO2R1 oder COR4 bedeuten.
- Wenn L eine Bindung oder -(CHRa)n- bedeutet, so liegt der -L-X-Anteil bevorzugt in der cis-Stereokonfiguration mit Bezug auf den Ar1SO2-Anteil vor.
- Wenn L -(CHRa)n- bedeutet, so ist n 1, 2 oder 3 (bevorzugt 1 oder 2), und jedes Ra ist unabhängig H oder C1-4-Alkyl wie Methyl oder Ethyl (insbesondere Methyl), jedoch umfasst L bevorzugt nicht mehr als eine Ra-Gruppe, bei der es sich nicht um H handelt.
- Besonders bevorzugte Beispiele von L umfassen eine Bindung, -CH2- und -CH2CH2-.
- R1 ist bevorzugt CF3, Aryl oder Arylalkyl oder eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, die wahlweise wie oben beschrieben substituiert ist. Bevorzugte Substituenten umfassen Halogen (insbesondere Fluor oder Chlor), CF3, CN, OR3 (insbesondere OH, OMe und OEt), COR3 (insbesondere Acetyl), CO2R3 (insbesondere CO2H, CO2Me und CO2Et) und CON(R5)2 (insbesondere CONH2).
- Beispiele von Alkylgruppen, die durch R1 dargestellt sind, umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Isobutyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, Carboxymethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 1-Carboxyethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, Carbamoylmethyl und MeCOCH2-.
- Beispiele von Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppen, die durch R1 dargestellt sind, umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl und Cyclopentylmethyl.
- Wenn R1 Aryl oder Arylalkyl bedeutet, so kann die Arylgruppe Phenyl oder Heteroaryl sein, das wahlweise wie oben definiert substituiert ist. Bevorzugte Substituenten umfassen Halogen (insbesondere Chlor oder Fluor), CF3, OCF3, -Alkyl (insbesondere Methyl), OH und Alkoxy (insbesondere Methoxy). Bevorzugte Heteroarylgruppen umfassen Pyridin, Pyrimidin, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Triazol, Thiadiazol und Tetrazol.
- Beispiele von Arylgruppen, die durch R1 dargestellt sind, umfassen Phenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-, 3- und 4-Hydroxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Pyridyl (und die entsprechenden N-Oxide), 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 2-Methylfuran-3-yl, 4-Methylthiazol-3-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1-Methylimidazol-2-yl, 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl, 2-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl und 4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl.
- Arylalkylgruppen, die durch R1 dargestellt sind, sind typischerweise wahlweise substituierte Benzyl-, Phenethyl-, Heteroarylmethyl- oder Heteroarylethylgruppen. Beispiele umfassen Benzyl, 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl und 1-(2-Thienyl)ethyl.
- Wenn X SO2NHCOR1 oder OSO2NHCOR1 bedeutet, so ist R1 sehr passend CF3, C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, beispielsweise Methyl.
- Wenn X S(O)R1 bedeutet, so bedeutet R1 sehr passend Aryl, beispielsweise 2-Pyridyl oder 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl.
- Wenn X NHCO2R1 bedeutet, so bedeutet R1 sehr passend C1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl) oder Arylalkyl (beispielsweise Benzyl).
- Wenn X NHCOR1 bedeutet, so bedeutet R1 sehr passend C1-6-Alkyl (beispielsweise Methyl) oder substituiertes C1-6-Alkyl (beispielsweise 2,2,2-Trifluorethyl oder 1-Hydroxy-2,2,2-trifluorethyl).
- Für irgendwelche N(R2)2-Fragmente bedeutet bevorzugt mindestens eine der R2-Gruppen H oder C1-6-Alkyl wie Methyl, oder die beiden R2-Gruppen vervollständigen eine N-Heterocyclylgruppe. Wenn eine R2-Gruppe C1-6-Alkoxy (wie Methoxy) bedeutet, so bedeutet die andere bevorzugt C1-6-Alkyl (wie Methyl).
- Wenn N(R2)2 nicht N-Heterocyclyl bedeutet, so ist bevorzugt ein R2 H oder Methyl und das andere ist H, Methoxy, Aryl (wie Phenyl) oder wahlweise substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl. Bevorzugte Substituenten umfassen CF3, OR3 (wie OH und OMe), CO2 R3 (wie tert.-Butoxycarbonyl) und OCOR3a (wie Acetoxy). Innerhalb dieser Ausführungsform umfassen bevorzugte Identitäten für N(R2)2 NH2, NHMe, NHEt, NHiPr, NHtBu, NMe2, N(Me)OMe, NHPh, NH-Cyclobutyl, NHCH2CF3, NHCH2CO2 t BU, NHCH2CH2OCOMe und NHCH2CH2OH.
- Wenn N(R2)2 N-Heterocyclyl bedeutet, so ist der heterocyclische Ring typischerweise ein wahlweise substituierter Azetidin-, Pyrrolidin-, 3-Pyrrolin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder 2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]heptanring. Azetidin und Pyrrolidin sind bevorzugt und Azetidin ist besonders bevorzugt. Bevorzugte Substituenten umfassen Oxo, Halogen (insbesondere Fluor), CF3, OR3 (insbesondere OH), OCOR3a (insbesondere Acetoxy und Trimethylacetoxy), OSO2R3a (insbesondere Methansulfonyloxy), CO2R3 (insbesondere CO2H und CO2Me), N(R5)2 (insbesondere Dimethylamino) und Alkyl (insbesondere Methyl). Beispiele bevorzugter N-Heterocyclylgruppen umfassen Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 2-Aza-5-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl, 3-Oxo-azetidin-1-yl, 3-Hydroxyazetidin-1-yl, 3-Acetoxyazetidin-1-yl, 3-(Dimethylamino)azetidin-1-yl, 3-Methansulfonyloxyazetidin-1-yl, 3,3-Difluorazetidin-1-yl, 3-Hydroxy-3-methylazetidin-1-yl, 2-Carboxypyrrolidin-1-yl, 2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl, 3-Fluorpyrrolidin-1-yl, 3,3-Difluorpyrrolidin-1-yl, 2-(Trifluormethyl)pyrrolidin-1-yl, 3-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl, 3-Hydroxy-3-methylpyrrolidin-1-yl, 3-(Trimethylacetoxy)pyrrolidin-1-yl, 4-(Trifluormethyl)piperidin-1-yl und 4,4-Difluorpiperidin-1-yl.
- Wenn X SO2NHN(R2)2, OS(O)N(R2)2 oder NHCON(R2)2 bedeutet, so bedeuten beide R2-Gruppen sehr passend Methyl oder ein R2 bedeutet H und das andere bedeutet C1-6-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl.
- In den Ausführungsformen, in denen X COR4 bedeutet, ist R4 ausgewählt aus (CRaRb)SO2R1, Pyridin-N-oxid oder Phenyl oder Heteroaryl, das wie oben definiert substituiert ist.
- Wenn R4 (CRaRb)SO2R1 bedeutet, so bedeuten Ra und Rb bevorzugt unabhängig H oder C1-4-Alkyl, oder Rb zusammen mit R1 vervollständigt einen 5- oder 6-gliedrigen Ring. Geeignete Ringe umfassen Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid und Tetrahydrothiopyran-1,1-dioxid. Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid ist bevorzugt. In diesem Zusammenhang ist R1 sehr passend wahlweise substituiertes C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl oder es vervollständigt einen Ring mit Rb. Beispiele bevorzugter Gruppen, die in dieser Ausführungsform durch R4 dargestellt sind, umfassen CH2SO2Me, CH(Me)SO2Me, C(Me)2SO2Me und 1,1-Dioxotetrahydrothiophen-2-yl.
- Wenn R4 Pyridin-N-oxid bedeutet, so kann der Pyridinring durch die 2-, 3- oder 4-Position gebunden sein, die 2-Position ist jedoch bevorzugt.
- R4 kann alternativ Phenyl oder Heteroaryl bedeuten, von denen eines einen Substituenten tragen muss ausgewählt aus CO2H, Methylendioxy, Difluormethylendioxy, COR3, C-Heterocyclyl, C1-4-Alkylsulfonyl und substituiertem C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkenyloxy, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halogen, CN, CF3, OR3, CO2R3, OCOR3a, N(R5)2 und CON(R5)2. In diesem Zusammenhang sind bevorzugte Heteroarylgruppen 5-gliedrig, wie Furan, Pyrrol und Thiophen, wobei Furan und Pyrrol besonders bevorzugt sind und Furan am bevorzugtesten ist. Beispiele bevorzugter Substituenten umfassen CO2H, Difluormethylendioxy, Formyl, 1,3-Dioxolan-2-yl, Methansulfonyl, Hydroxymethyl, Allyl, Allyloxy, -(CH2)x-CO2R3, -O(CH2)y-CO2R3, -CH=CH-CO2R3, -(CH2)x-N(R5)2 und -O(CH2)y-N(R6)2, wobei x 1, 2 oder 3 ist und y 2 oder 3 ist. In diesem Zusammenhang ist R3 sehr passend H, Methyl oder Ethyl und N(R5)2 ist sehr passend Morpholin-4-yl oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl.
- Ar1 ist ausgewählt aus 6-(Trifluormethyl)-3-pyridyl und Phenyl, das wahlweise in der 4-Position mit Halogen, CN, Vinyl, Allyl, Acetyl, Methyl oder Mono-, Di- oder Trifluormethyl substituiert ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet Ar1 4-Chlorphenyl. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet Ar1 4-Trifluormethylphenyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet Ar1 6-(Trifluormethyl)-3-pyridyl.
- Ar2 ist eine Phenylgruppe, die Fluorsubstituenten in den 2- und 5-Positionen oder in den 2-, 3- und 6-Positionen trägt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet Ar2 2,5-Difluorphenyl.
- In einer besonderen Ausführungsform ist Ar1 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluorethylphenyl oder 6-(Trifluormethyl)-3-pyridyl und Ar2 ist 2,5-Difluorphenyl.
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- Bevorzugt ist n 1 oder 2.
- In einer Untergruppe der Verbindungen der Formel II ist X ausgewählt aus NHCOR1, NHCO2R1 und NHSO2R1, wobei R1 dieselbe Definition und dieselben bevorzugten Identitäten wie oben aufweist.
- Eine zweite Unterklasse der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst die Verbindungen der Formel III: wobei p 0, 1, 2 oder 3 ist;
Y SCN, SR1, S(O)R1, (CRaRb)mSO2R1, SO2N(R2)2, SO2NHCOR1, SO2NHN(R2)2, OSO2N(R2)2, OS(O)N(R2)2, OSO2NHCOR1, COR4, NHCON(R2)2 oder NHSO2 N(R2)2 ist;
and m, Ra, Rb, R1, R2, R4, Ar1 und Ar2 dieselben Definitionen und bevorzugten Identitäten wie oben aufweisen;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. - Bevorzugt ist p 0, 1 oder 2.
- In einer Untergruppe der Verbindungen der Formel III ist Y ausgewählt aus SCN, SR1, S(O)R1, (CRaRb)mSO2R1, SO2N(R2)2, SO2NHCOR1 und SO2NHN(R2)2; bevorzugt aus SCN, SR1, (CRaRb)mSO2R1 und SO2N(R2)2; und am bevorzugtesten aus (CRaRb)mSO2R1 und SO2N(R2)2. Innerhalb dieser Untergruppe ist p ist bevorzugt 1 oder 2. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Y (CRaRb)mSO2R1. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Y SO2N(R2)2, in welchem Falle p sehr passend 1 und N(R2)2 sehr passend N-Heterocyclyl ist.
- In einer zweiten Untergruppe der Verbindungen der Formel III ist Y ausgewählt aus OSO2N(R2)2, OS(O)N(R2)2, OSO2NHCOR1, NHCON(R2)2, NHSO2N(R2)2 und COR4. Innerhalb dieser Untergruppe ist p bevorzugt 0 oder 1. In einer bevorzugten Ausführungsform ist p 0 und Y ist OSO2N(R2)2. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist p 1 und Y ist NHCON(R2)2. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist p 1 und Y ist COR4. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist p 0 und Y ist NHSO2N(R2)2. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist p 1 und Y ist NHSO2N(R2)2.
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- In einer bevorzugten Ausführungsform ist Z SO2R1.
- Beispiele einzelner erfindungsgemäßer Verbindungen sind in dem angehängten Abschnitt der Beispiele aufgeführt.
- Die Verbindungen der Formel I weisen eine Aktivität als Modulatoren des Verarbeitens von AVP durch γ-Secretase auf.
- Die Erfindung bietet auch pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Bevorzugt liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosenform wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulat, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder flüssigen Sprays, Tropfen, Ampullen, transdermalen Pflastern, Selbsteinspritzgeräten oder Zäpfchen für die orale, parenterale, intranasale, sublinguale oder rektal Verabreichung oder für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Für die Herstellung von festen Zusammensetzungen wie Tabletten wird der aktive Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummiarten oder Tensiden wie Sorbitanmonooleat, Polyethylenglykol und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zum Bilden einer festen vorformulierten Zusammensetzung, die eine homogene Mischung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, gemischt. Bei Bezugnahme auf diese Vorrezepturzusammensetzungen als homogen ist gemeint, dass der aktive Bestandteil gleichmäßig durch die Zusammensetzung hindurch dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosisformen wie Tabletten, Pillen und Kapseln geteilt werden kann. Diese feste Vorrezepturzusammensetzung wird dann in Dosisformen des oben beschriebenen Typs geteilt, die 0,1 bis 500 mg des erfindungsgemäßen aktiven Bestandteils enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 250 mg, beispielsweise 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200 oder 250 mg, des aktiven Bestandteils. Die Tabletten oder Pillen der neuartigen Zusammensetzung können beschichtet oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosisform bereitzustellen, die die Vorteile längerer Wirkung bietet. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille eine innere Dosis- und eine äußere Dosiskomponente umfassen, wobei letztere in Form einer Hülle über ersterer vorliegt. Die beiden Komponenten können durch eine enterische Schicht getrennt sein, die dazu dient, dem Zerfallen im Magen zu widerstehen und es der inneren Komponente erlaubt, intakt in den Zwölffingerdarm überzugehen oder verzögert freigesetzt zu werden. Eine Reihe verschiedener Materialien können für derartige enterische Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, wobei derartige Materialien eine Reihe von polymeren Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celloloseacetat umfassen.
- Die flüssigen Formen, in denen die neuartigen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die oralen Verabreichung oder Injizierung eingearbeitet werden können, umfassen wässrige Lösungen, geeignet geschmacksverbesserte, wässrige oder Ölsuspensionen und geschmacksverbesserte Emulsionen mit Speiseölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wässrige Suspensionen umfassen synthetische und natürliche Gummiarten wie Tragant, Gummi arabicum, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Poly(vinylpyrrolidon) oder Gelatine.
- Die vorliegende Erfindung bietet auch eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers. Bevorzugt ist die Behandlung für einen Zustand bestimmt, der mit dem Absetzen von β-Amyloid verbunden ist. Bevorzugt ist der Zustand eine neurologische Krankheit mit damit verbundenem Absetzen von β-Amyloid, wie die Alzheimer-Krankheit.
- Die vorliegende Erfindung bietet des Weiteren die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhinderung der Alzheimer-Krankheit.
- Die vorliegende Erfindung bietet des Weiteren ein Verfahren für die Behandlung eines Patienten, der an einem Zustand leidet oder dazu neigt, der mit dem Absetzen von β-Amyloid verbunden ist, was das Verabreichen diesem Patienten einer wirksamen Menge einer der Formel I entsprechenden Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salz davon umfasst. Bevorzugt ist der Zustand eine neurologische Krankheit mit damit verbundenem Absetzen von β-Amyloid wie die Alzheimer-Krankheit.
- Fit das Behandeln oder Verhindern der Alzheimer-Krankheit beträgt eine geeignete Dosis etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, bevorzugt etwa 0,10 bis 100 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 1,0 bis 50 mg/kg und beispielsweise etwa 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag. So kann eine Dosis von etwa 500 mg pro Person pro Tag in Betracht gezogen werden. Die Verbindungen können mit einer Einnahmehäufigkeit von 1 bis 4mal pro Tag verabreicht werden. In einigen Fällen können außerhalb dieser Grenzen liegende Dosen angewendet werden.
- Verbindungen der Formel I, in der L -(CH2)p- ist und X SCN, SR1 oder (CRaRb)mSO2R1 bedeutet können durch Reaktion von jeweils MSCN, MSR1 oder M(CRaRb)mSO2R1 mit einer Verbindung der Formel (1): hergestellt werden, wobei M ein Metallkation (bevorzugt ein Alkalimetallkation wie Li oder Na) ist, G eine Austrittsgruppe ist und R1, Ra, Rb, Ar1, Ar2, m und p dieselben Bedeutungen wie oben aufweisen. Geeignete Identitäten für G umfassen Halogenid (insbesondere Bromid oder Iodid) und Alkyl- oder Arylsulfonat. Iodid und Mesylat sind besonders geeignet. Die metallisierten Derivate MSR1 und M(CRaRb)mSO2R1 können durch Reaktion der entsprechenden Hydride mit NaOH, LiOH, NaH, BuLi, LiN(iPr)2 oder ähnlichen gebildet werden und werden typischerweise in situ mit den Verbindungen (1) reagiert.
- Verbindungen der Formel I, in der X S(O)R1 bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen, wobei X SR1 bedeutet, durch Oxidation mit einem Äquivalent m-Chlorperoxybenzoesäure hergestellt werden. Die Oxidation findet bei Raumtemperatur in einer Mischung von Dichlormethan und Wasser statt. Die Oxidation der gleichen Verbindungen mit zwei Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure oder mit Natriumperiodat in Gegenwart von RuO2-Katalysator bietet einen alternativen Weg zu Verbindungen, in denen X (CRaRb)mSO2R1 bedeutet und m 0 ist.
- Verbindungen der Formel I, in der L -(CH2)p- ist und X SO2N(R2)2 oder SO2NHN(R2)2 bedeutet, können durch Reaktion von jeweils (R2)2NH oder (R2)2NNH2 mit einem Sulfonylchlorid der Formel (2): hergestellt werden, wobei R2, Ar1, Ar2 und p dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen. Die Reaktion wird typischerweise bei Raumtemperatur in Dichlormethan entweder unter Anwendung von Amin im Überschuss oder unter Anwendung einer zusätzlichen Base wie Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triethylamin durchgeführt.
- Verbindungen der Formel I, in der X SO2NHCOR1 bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen, wobei X SO2NH2 bedeutet, durch Kopplung mit R1CO2H hergestellt werden. Irgendeines der Standardpeptidkopplungsverfahren kann angewendet werden, beispielsweise die Verwendung von Dimethylaminopyridin und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid.
- Verbindungen der Formel I, in der L -(CH2)p- ist und X OSO2N(R2)2 bedeutet, können durch Reaktion eines Sulfamoylchlorids (R2)2NSO2Cl mit einem Alkohol der Formel (3): hergestellt werden, wobei R2, Ar1, Ar2 und p dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen. Die Reaktion wird typischerweise bei Raumtemperatur in Dichlormethan in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Triethylamin durchgeführt. Die Sulfamoylchloride (R2)2NSO2Cl werden durch Reaktion von (R2)2NH mit Sulfurylchlorid in Acetonitril bei Raumtemperatur verfügbar.
- Verbindungen der Formel I, in der X OSO2NHCOR1 bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen, wobei X OSO2NH2 bedeutet, durch Kopplung mit R1CO2H hergestellt werden. Irgendeines der Standardpeptidkopplungsverfahren kann angewendet werden, beispielsweise die Verwendung von Dimethylaminopyridin und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid.
- Verbindungen der Formel I, in der L -(CH2)p- ist und X OS(O)N(R2)2 bedeutet, können durch Behandeln eines Alkohols der Formel (3) zuerst mit Thionylchlorid und dann mit (R2)2NH hergestellt werden. Die Reaktion mit Thionylchlorid wird typischerweise bei –78°C durchgeführt und das so gebildete Zwischenprodukt in situ mit dem Amin bei der gleichen Temperatur reagiert und man lässt es sich dann auf Raumtemperatur erwähnen.
- Verbindungen der Formel I, in der L -(CH2)p- ist und X NHCOR1, NHCO2 R1, NHSO2R1 oder NHSO2N(R2)2 bedeutet, können durch Reagieren eines Amins der Formel (4) jeweils mit R1COCl, R1OCOCl, R1SO2Cl und (R2)2NSO2Cl: hergestellt werden, wobei R1, Ar1, Ar2 und p dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen. Die Reaktion wird typischerweise bei Raumtemperatur oder reduzierter Temperatur in Dichlormethan in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Triethylamin durchgeführt. Als Alternative können die Verbindungen, in denen X NHCOR1 bedeutet, durch Kopplung der Amine (4) mit R1CO2H hergestellt werden. Irgendeines der Standardpeptidkopplungsverfahren kann angewendet werden, beispielsweise die Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol oder Dimethylaminopyridin und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid.
- Ein alternativer Weg zu den Verbindungen der Formel I, in der L -(CH2)p- ist und X NHSO2N(R2)2 bedeutet, involviert das Reagieren eines Amins der Formel (4) mit Catecholsulfat und das Reagieren des so gebildeten Sulfamats mit (R2)2NH. Der erste Schritt wird typischerweise bei 0°C in THF und der zweite Schritt bei 80°C in Dioxan durchgeführt.
- Verbindungen der Formel I, in der L -(CH2)p- ist und X NHCON(R2)2 bedeutet, können durch Behandeln einer Carbonsäure der Formel (5) zuerst mit Diphenylphosphorylazid und dann mit (R2)2NH: hergestellt werden, wobei R2, Ar1, Ar2 und p dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen. Der erste Schritt wird typischerweise bei 110°C in Toluol in Gegenwart von Triethylamin und der zweite Schritt bei Raumtemperatur im gleichen Lösungsmittel durchgeführt.
- Verbindungen der Formel I, in der X COR4 bedeutet und R4 substituiertes Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (6a) mit R4-M1: hergestellt werden, wobei M1 Li oder MgBr bedeutet und Ar1, Ar2 und L dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen. Die Reaktion wird typischerweise bei reduzierter Temperatur in THF oder Diethylether durchgeführt. Wenn M1 MgBr ist, so bedeutet R4 bevorzugt substituiertes Phenyl.
- Verbindungen der Formel I, in der X COR4 bedeutet und R4 (CRaRb)SO2R1 bedeutet, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (6b) mit R4-Li hergestellt werden. Die Reaktion wird typischerweise bei reduzierter Temperatur in THF oder Diethylether durchgeführt.
- Verbindungen der Formel I, in der L =CH- bedeutet und X SO2R1 bedeutet, können durch Reaktion eines Cyclohexanons (7): mit CH3-SO2R1, gefolgt von der Dehydratisierung des so gebildeten tertiären Alkohols hergestellt werden; wobei R1, Ar1 und Ar2 dieselbe Bedeutung wie oben aufweisen. Der erste Schritt wird typischerweise bei –78°C in THF in Gegenwart einer starken. Base wie Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Die Dehydratisierung kann durch Umwandeln des Alkohols zu dem entsprechenden Mesylat und Behandeln des letzteren mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en bei Raumtemperatur in THF durchgeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel (1), in der G Iodid ist, können durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel (5) mit Iodosobenzoldiacetat und Iod unter Bestrahlung erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (1), in der G Alkyl- oder Arylsulfonat ist, werden aus der Reaktion der entsprechenden Verbindungen der Formel (3) mit dem geeigneten Sulfonylchlorid verfügbar.
- Die Sulfonylchloride der Formel (2) können durch Reaktion der Verbindungen der Formel (1) mit Kaliumthioacetat, Hydrolyse des so gebildeten Thioesters unter Erzielung des entsprechenden Thiols, daraufhin Behandeln des Thiols mit Kaliumnitrat und Sulfurylchlorid erhalten werden.
- Die Alkohole der Formel (3), in der p 1, 2 oder 3 ist, werden durch Reduktion der Säuren der Formel (5) verfügbar, wobei der Wert von p in dem Verfahren um 1 steigt. Die Alkohole der Formel (3), in der p 0 ist, werden aus der Reduktion des Cyclohexanons der Formel (7) verfügbar. Die Reduktion mit L-SelectrideTM bietet das cis-Isomer selektiv. Die Reduktion mit Natriumborhydrid bietet eine Mischung von cis- und trans-Isomeren, die durch Chromatographie getrennt werden können.
- Die Amine der Formel (4) werden aus den Carbonsäuren (5) durch sequentielle Reaktion mit Oxalylchlorid, Natriumazid und Benzylalkohol, gefolgt von der Hydrolyse des so gebildeten Carbamats verfügbar. Alternativ können sie aus den Mesylaten der Alkohole (3) durch Verdrängung mit Azidion, gefolgt von einer Reduktion, erhalten werden.
- Die Carbonsäuren der Formel (5), in der p 0 ist, werden aus den Alkoholen (3), bei denen p 0 ist, durch Bildung des Mesylatesters, gefolgt von der nucleophilen Verdrängung mit Cyanidion und Hydrolyse des so gebildeten Nitrils verfügbar. Die entsprechenden Säuren, bei denen p 1 ist, werden durch Kondensation von Cyclohexanonen (7) mit Ethyl(diethoxyphosphinyl)acetat, gefolgt von der Reduktion des so gebildeten Alkenylesters (d.h. (6b) wobei L =CH- ist) und der Hydrolyse der Estergruppe gebildet. Die entsprechenden Säuren, bei denen p 2 oder 3 ist, werden durch Standardhomologationsverfahren erhältlich. Beispielsweise bietet die Reduktion einer Säure (5), bei der p 1 ist, einen Alkohol (3), bei dem p 2 ist, und die Mesylation, Verdrängung mit Cyanid und Hydrolyse stellen die entsprechende Säure bereit, bei der p 2 ist. Durch Wiederholen dieses Vorgangs wird eine Säure (5) bereitgestellt, bei der p 3 ist.
- Die N-Methoxyamide (6a) werden von den entsprechenden Carbonsäuren durch Behandlung zuerst mit Oxalylchlorid und dann mit N,O-Dimethylhydroxylamin erhalten.
- Genaue Vorgehensweisen für die Synthese von Verbindungen der Formeln (1) (6) und Cyclohexanonen (7) sind in WO 02/081435 und US 2003/0114496 A1 geboten.
- Es wird den mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleuten offensichtlich sein, dass einzelne Verbindungen der Formel I, die auf obigen Wegen hergestellt werden, zu anderen Verbindungen der Formel I gemäß durch allgemein bekannte Synthesetechniken wie Alkylierung, Veresterung, Amidkopplung, Hydrolyse, Oxidation und Reduktion umgewandelt werden können. Derartige Techniken können auch an Vorläufern der Verbindungen der Formel I durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I, in der X SCN ist, mit Trimethyl(trifluormethyl)silan und Tetrabutylammoniumfluorid behandelt werden, um die entsprechende Verbindung bereitzustellen, in der X SCF3 ist, die wiederum zur entsprechenden Verbindung oxidiert werden kann, in der X SO2CF3 ist. Desgleichen kann eine Verbindung der Formel I, in der X (CRaRb)SO2R1 oder CO(CRaRb)SO2R1 ist, und eines oder beide von Ra und Rb H ist bzw. sind, alkyliert werden, um die entsprechende Verbindung bereitzustellen, in der eines oder beide von Ra und Rb Alkyl ist bzw. sind. Alternativ bietet, wenn in der obigen Verbindung RbCO2H ist, die Decarboxylierung durch Sieden unter Rückfluss mit Natriumchlorid in DMSO die entsprechende Verbindung, in der Rb H ist.
- Auch können Substituenten an den aromatischen Gruppen Ar1 oder Ar2 durch Standardsyntheseverfahren zugegeben oder interkonvertiert werden, die an den Verbindungen der Formel I oder ihren Vorläufern durchgeführt werden. Beispielsweise kann in den Estern (6b) ein Chlor- oder Bromatom an Ar1 oder Ar2 durch Vinyl durch Behandlung mit Vinyltributylzinn in Gegenwart von Tri-tert.-butylphosphin, Cäsiumfluorid und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) ersetzt werden. Die Ozonolyse der Vinylgruppe bietet das entsprechenden Formylderivat, das auf eine Reihe verschiedener Arten und Weisen, einschließlich Oxidation zur entsprechenden Säure, Reduktion zum entsprechenden Benzylalkohol und Umwandlung zum entsprechenden Nitril durch Behandlung mit Hydroxylamin und daraufhin Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff umgewandelt werden kann.
- Verbindungen der Formel I, in der L eine Alkylseitengruppe umfasst, sind durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen, bei denen L -(CH2)n- ist, oder durch Alkylierung eines Vorläufers wie eines Esters (6b), bei dem L -(CH2)-, erhältlich.
- Pyridingruppen können durch Behandlung mit Harnstoff-Wasserstoffperoxid und Trifluoressigsäureanhydrid in Dichlormethan bei 0°C zu den entsprechenden N-Oxiden oxidiert werden.
- Sind sie nicht selbst im Handel erhältlich, so können die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die in den oben beschriebenen Synthesereaktionsschemen verwendet werden, durch Anwendung von Standardtechniken der organischen Synthese auf im Handel erhältliche Materialien erhalten werden.
- Man wird sich im Klaren darüber sein, dass die oben beschriebenen Syntheseschemen auch zu Mischungen von Stereoisomeren führen können. Derartige Mischungen können durch herkömmliche Möglichkeiten, wie fraktionierte Kristallisation und präparative Chromatographie, getrennt werden.
- Gewisse erfindungsgemäße Verbindungen können auf Grund des Vorliegens von einem oder mehreren chiralen Zentren oder wegen der Asymmetrie des Moleküls insgesamt als optische Isomere vorliegen. Derartige Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auflösung hergestellt werden. Die neuartigen Verbindungen können beispielsweise in ihre Komponentenenantiomere aufgelöst werden und zwar durch Standardtechniken wie die präparative HPLC oder die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure wie (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoylweinsäure gefolgt von der fraktionierten Kristallisation und Regenerierung der freien Base. Die neuartigen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von der chromatographischen Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsmittels, aufgelöst werden.
- Während irgendwelcher der obigen Synthesefolgen kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies lässt sich durch herkömmliche Schutzgruppen wie diejenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry (Schutzgruppen in der organischen Chemie), Verfasser J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und von T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Schutzgruppen in der organischen Synthese), John Wiley & Sons, 3rd Verfasser, 1999, beschrieben sind, erreichen. Die Schutzgruppen können während irgendeiner geeigneten darauffolgenden Stufe unter Anwendung im Stand der Technik bekannter Verfahren entfernt werden.
- Ein Assay, der zum Bestimmen des Aktivitätsniveaus von erfindungsgemäßen Verbindungen angewendet werden kann, ist in WO01/70677 beschrieben. Ein bevorzugter Assay zum Bestimmen einer derartigen Aktivität ist wie folgt:
- 1) Es werden SH-SY5Y-Zellen, die das C-terminierte βAVP-Fragment SPA4CT beständig überexprimieren, mit einer Konfluenz von 50–70% gezüchtet. 10 mM Natriumbutyrat werden 4 Stunden vor dem Plattieren zugegeben.
- 2) Die Zellen werden in Tüpfelplatten von 96 Vertiefungen zu 35.000 Zellen/Vertiefung/100 μl in Dulbeccos minimalem essentiellem Medium (DMEM) (phenolrotfrei) + 10% fötalem Rinderserum (FRS), 50 mM HEPES-Puffer (pH-Wert 7,3), 1% Glutamin ausplattiert.
- 3) Herstellung von Verdünnungen der Verbindungsplattierung. Verdünnung der Stammlösung 18,2 × auf 5,5% DMSO und 11 × der endgültigen Verbindungskonzentration. Gründliches Mischen der Verbindungen und Lagerung bei 4°C bis zur Verwendung.
- 4) Zugabe von 10 μl Verbindung/Vertiefung, sachtes Mischen und 18 h langes Stehenlassen bei 37°C, 5% CO2.
- 5) Herstellen der Reagenzien, die zum Bestimmen der Amyloidpeptidniveaus erforderlich sind, beispielsweise durch homogenen zeitgelösten Fluoreszenz (HTRF)-Assay.
- 6) Plattieren von 160 μl aliquoten Teilen der HTRF-Reagensmischung in jede Vertiefung einer schwarzen HTRF-Platte von 96 Vertiefungen.
- 7) Übertragen von 40 μl konditionierter überstehender Flüssigkeit aus der Zellplattierung auf die HTRF-Platte. Mischen und Lagern bei 4°C für 18 Stunden.
- 8) Um zu bestimmen, ob die Verbindungen auf die Verabreichung der Verbindungen hin zytotoxisch sind, wird die Lebensfähigkeit der Zellen durch Verwendung einer Redoxfarbstoffreduktion beurteilt. Ein typisches Beispiel ist eine Kombination von Redoxfarbstoff MTS (Promega) und Elektronenkopplungsreagens PES. Diese Mischung wird den Anweisungen des Herstellers gemäß hergestellt und bei Raumtemperatur stehengelassen.
- 9) Zugabe von 10 μl/Vertiefung MTS/PES-Lösung zu den Zellen; Mischen und Stehenlassen bei 37°C.
- 10) Ablesen der Platte, wenn die Extinktionswerte ungefähr 0,4–0,8 betragen. (Vor dem Ablesen kurz mischen, um das reduzierte Formazanprodukt zu dispergieren).
- 11) Quantifizieren des Amyloid-beta-40-peptids unter Anwendung eines HTRF-Plattenablesers.
- Alternative Assays sind in Biochemistry (Biochemie), 2000, 39(30), 8698–8704 beschrieben.
- Siehe auch J. Neuroscience Methods, 2000, 102, 61–68.
- Die erfindungsgemäßen Beispiele wiesen alle einen ED50-Wert von weniger als 1 μM, typischerweise weniger als 0,5 μM, in den meisten Fällen weniger als 100 nM und in bevorzugten Fällen weniger als 10 nm in mindestens einem der obigen Assays auf.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
- Wie in WO 02/081435 (Beispiel 2) beschrieben hergestellt.
- Wie in WO 02/081435 (Beispiel 48) beschrieben hergestellt.
- Wie in WO 02/081435 (Beispiel 50) beschrieben hergestellt.
- Dem Zwischenprodukt C (1 g, 2,3 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) wurden bei 0°C unter Stickstoff Triethylamin (0,4 ml, 2,8 mMol) und Isobutylchlorformiat (0,36 ml, 2,8 mMol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 h lang gerührt, filtriert, das Filtrat erneut auf 0°C abgekühlt und Natriumborhydrid (435 mg, 11 mMol) in Wasser (10 ml) tropfenweise hinzugegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 1 h wurde die Reaktionsmischung konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Sole gewaschen und dann (über MgSO4) getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, mit Isohexan/Ethylacetat (1:1) eluiert, um den Alkohols als weißen Feststoff (960 mg) zu ergeben.
- Eine gerührte Lösung des Zwischenprodukts C (6,85 g, 16,0 mMol), von Iodosobenzoldiacetat (14,4 g, 44,7 mMol) und Iod (6.20 g, 24 mMol) in trockenem Benzol (200 ml) wurde unter Bestrahlung mit einer Wolframlampe von 50 W unter Rückfluss erhitzt. Nach 45 Minuten wurden weiteres Iodosobenzoldiacetat (3,0 g, 9,3 mMol) und Iod (1,5 g, 5,8 mMol) zugesetzt und unter Rückfluss unter Bestrahlung noch eine weitere 1 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, dann mit wässrigem Natriumthiosulfat (10%), 2 × 200 ml), Wasser (200 ml), wässriger Natriumhydroxidlösung (1 M, 200 ml) und Sole (200 ml) gewaschen, dann (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel, Eluieren mit Ether:Dichlormethan:Isohexan (1:1:8) gereinigt wurde, um Iod-[4-(4-chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)cyclohexyl]methan (6,00 g, 74%) bereitzustellen.
- Eine Lösung des Zwischenprodukts D (414 mg, 1 mMol), von Imidazol (272 mg, 4 mMol) und Triphenylphosphin (524 mg, 2 mMol) in Toluol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt, dann wurde Iod (279 mg, 1,1 mMol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 h lang, dann bei 65°C 1 h gerührt. Auf das Kühlen hin wurde die Mischung dekantiert und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Ether (3 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Substanzen wurden verdampft, dann durch einen Pfropfen Siliciumdioxid filtriert, mit Ether:Isohexan (1:4) eluiert, um das erwünschte Iod (252 mg) zu ergeben.
- Eine Lösung des Zwischenprodukts A (10,05 g, 26 mMol) in Tetrahydofuran (200 ml), die auf –78°C abgekühlt worden war, wurde mit L-SelectrideTM (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 31,4 ml, 31,4 mMol) behandelt. Nach dem Rühren bei –78°C für 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit wässriger Salzsäure (2 M) abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Produkt in Ethylacetat extrahiert und mit Wasser, gefolgt von Sole, gewaschen und zu einem Öl verdampft, das durch Flashchromatographie und Eluieren mit Ethylacetat:Hexan 1:1 gereinigt wurde, um das erwünschte Zwischenprodukt (6g) bereitzustellen.
- Wie in WO 02/081435 (Beispiel 219) beschrieben hergestellt.
- Einer Lösung des Zwischenprodukts E (2,05 g, 4,0 mMol) in N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde Kaliumthioacetat (2,3 g, 20 mMol) zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und in Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (3 × 100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um den rohen Thioessigsäure-4-(4-chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)cyclohexylmethylester (1,81 g) zu hinterlassen. Dieser wurde in Methanol (80 ml) gelöst, wässrige 1 M Natriumhydroxidlösung (20 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde 1 h lang kräftig gerührt. Wasser (50 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung in Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand des erwünschten Thiols (1,65 g, quant.) zu hinterlassen.
- Einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts C (75 mg, 0,18 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden Oxalylchlorid (0,02 ml, 0,23 mMol) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten lang gerührt, dann verdampft. Toluol (10 ml) wurde hinzugegeben, dann verdampft und der Rückstand in Benzol (2 ml) aufgenommen und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Tetrabutylammoniumbromid (1 mg) und Natriumazid (23 mg, 0,36 mMol) in Wasser (1 ml) wurde hinzugegeben, das Kühlbad entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Sole (10 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und filtriert. Benzylalkohol (0,1 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung unter Rückfluss 18 Stunden lang erhitzt, dann gekühlt und mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml) und Sole (10 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Ethylacetat:Isohexan (1:3) gereinigt, um das erwünschte Benzylcarbamat (60 mg) bereitzustellen. MS (ES+) 534 ([MH]+).
- Dem obigen Carbamat (40 mg, 0,08 mMol) wurde Bromwasserstoffsäure (1 ml einer 45 Gew.-/Vol-%igen Lösung in Essigsäure) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten lang gerührt, Diethylether (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden hinzugegeben, die organische Phase wurde mit wässriger Salzsäure (2 N, 10 ml) gewaschen, die kombinierten wässrigen Phasen wurden mit wässriger 4 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12 alkalinisiert, dann in Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um das primäre Aminzwischenprodukt (26 mg) zu ergeben, das ohne Weiteres Reinigen verwendet wurde.
- Wie in WO 02/081435 (Beispiel 41) beschrieben hergestellt.
- Wie in WO 02/081435 (Beispiel 232) beschrieben hergestellt.
- Durch das Verfahren des Zwischenprodukts E aus dem Zwischenprodukt L hergestellt
- Das Zwischenprodukt L (14,1 g, 0,031 Mol) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde mit Triethylamin (5,1 ml, 0,036 Mol) und iButylchlorformiat (4,64 ml, 0,036 Mol) bei 0°C behandelt. Nach dem Rühren für 1,5 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat erneut auf 0°C gekühlt, bevor es mit Natriumborhydrid (1.9 g, 0,05 Mol) in Wasser (10 ml) behandelt und 1 Stunde gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Sole gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockne verdampft. Der Alkohol wurde durch Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit Mischungen von Ethylacetat und Hexan gereinigt, um 11,5 g zu ergeben.
- Durch das Verfahren des Zwischenprodukts G aus dem Zwischenprodukt K hergestellt
- Das Zwischenprodukt N (3,80 g, 8,48 mMol) und Triethylamin (1,17 ml) in Dichlormethan (150 ml) wurden tropfenweise mit Mesylchlorid behandelt, während die Innentemperatur unter –40°C gehalten wurde. Nach vollständigem Zusetzen ließ man die Reaktionsmischung sich auf die Raumtemperatur erwärmen und sie wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml), 10% wässriger Zitronensäure (50 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen bis zur Trockne wurde das Produkt mit Diethylether trituiert, um 4,2 g zu ergeben.
- Das Zwischenprodukt I (1,65 g, 4,0 mMol) in Acetonitril (120 ml) wurde unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. Kaliumnitrat (1,01 g, 10 mMol) und dann Sulfurylchlorid (0,80 ml, 10 mMol) wurden hinzugegeben, die Mischung wurde bei 0°C 2 Stunden lang gerührt, dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (100 ml) verdünnt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Substanzen wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Sole (100 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Diethylether:Isohexan (1:2) gereinigt wurde, um die in der Überschrift angegebene Verbindung als farblosen Feststoff (0,81 g) bereitzustellen.
- Wie in WO 02/081435 (Beispiel 39) beschrieben hergestellt.
-
- (1) Eine Lösung von 3-Amino-6-(trifluormethyl)pyridin (1,62 g, 0,01 Mol) in konzentrierter Salzsäure (1,7 ml) wurde mit Eis (2 g) behandelt und auf 0°C abgekühlt. Natriumnitrit (0,71 g, 0,01 Mol) in Wasser (2 ml) wurde langsam hinzugegeben, die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang bei 0°C gerührt, dann langsam mit einer Lösung von Kaliumethylxanthat (1,92 g, 0,012 Mol) in Ethanol-Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 50–55°C erhitzt, gekühlt und mit Diethylether und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und unter Vakuum verdampft Das so gebildete Xanthat wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und mit Kaliumhydroxid (3 g) behandelt und 2 h lang unter Rückfluss (90°C) erhitzt. Nach dem Kühlen und Filtrieren wurde das Filtrat mit Zitronensäure angesäuert und mit Diethylether verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und unter Vakuum verdampft Die Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel ergab das (Trifluormethyl)pyridinthiol als gelbes 01 (0,79 g, 44%).
- (2) Dieses Thiol (0,5 g, 2,8 mMol) wurde zuerst mit 2,5-Difluorbenzylbromid und daraufhin mit 3-Chlorperoxybenzoesäure durch das für das Zwischenprodukt 1 in WO 02/081435 beschriebene Verfahren reagiert, um das Pyridylbenzylsulfon als weißes Pulver (0,82 g, 87% über 2 Schritte) zu ergeben.
- (3) Dieses Sulfon (50 mg, 0,15 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei 0°C mit Kalium-tert.-butoxid (17 mg, 0,15 mMol), dann mit 2,2-Bis(2-iodethyl)-1,3-dioxolan (H. Niwa et al., J. Am. Ghem. Soc., 1990, 112, 9001) (86 mg, 023 mMol) behandelt, 1 h lang bei Raumtemperatur und dann 1 h lang bei 70°C gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit noch mehr Kalium-tert-butoxid (1,2 Äquivalenten) und 2,2-Bis(2-iodethyl)-1,3-dioxolan (0,3 Äquivalenten) behandelt. Nach der Erhitzen auf 70°C für 1 h, darauffolgendem Kühlen auf die Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether und Wasser verdünnt, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Sole gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und unter Vakuum verdampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel ergab das erwünschte cyclische Cyclohexanonketal (38 mg, 56%) als weißen Feststoff.
- (4) Dieses Ketal (30 mg, 0,065 mMol) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (15 mg) in 80%igem Essigsäurewasser bei 50°C über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Diethylether und Wasser geteilt und die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und unter Vakuum verdampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel ergab Cyclohexanon (25 mg, 92%) als weißen Feststoff.
- (5) Das Cyclohexanon wurde durch das Verfahren des Zwischenprodukts R zu dem in der Überschrift angegebenen Amin umgewandelt, mit der Ausnahme, dass die Borohydridreduktion bei –78°C ausgeführt wurde. M/Z 421 (MH+).
- Aus dem Zwischenprodukt Q und überschüssigem Anilin durch Kochen unter Rückfluss in Tetrahydrofuran unter Stickstoff hergestellt. MS (ES+) 562 ([MNa]+).
- Das Zwischenprodukt M (650 mg, 1,3 mMol) wurde durch die Verfahren des Zwischenprodukts I und des Zwischenprodukts Q zum entsprechenden Thiol und dann zum entsprechenden Sulfonylchlorid umgewandelt (Ausbeute 365 mg weißer Feststoff). Dieses wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und Ammoniakgas wurde in die Lösung bis zur Sättigung eingeperlt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 min. lang gerührt, bevor sie durch Celite® filtriert wurde. Nach dem Konzentrieren wurde der der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Isohexan/Ethylacetat (1:1) gereinigt, um das Sulfonamid als weißen Feststoff (150 mg) zu ergeben. MS (ES+) 498 ([MH]+).
- Beispiele 3–33
- Die Sulfonamide in den Beispielen 3–33 wurden aus dem Zwischenprodukt Q durch Behandlung mit dem entsprechenden Amin in Dichlormethan hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 2 N HCl und Sole gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde. In den Fällen, wo ein Salz des erforderlichen Amins verwendet wird, kann eine Base, beispielsweise Pyridin oder Kaliumcarbonat hinzugegeben werden.
- Einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts E (150 mg, 0,29 mMol) in Ethanol (10 ml) wurden unter Stickstoff Kaliumhydroxid (18 mg, 0,32 mMol) und 2-Mercaptopyridin (36 mg, 0,32 mMol) hinzugegeben. Die Mischung wurde gerührt und 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser und Sole gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand (154 mg) zu hinterlassen, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat:Isohexan 1:6 gereinigt wurde, um das erwünschte Produkt (118 mg) bereitzustellen. MS (ES+) 494 ([MH]+), 318 ([M-ArSO2 –]+).
- Einer gerührten Lösung des Produkts aus Beispiel 34 (40 mg, 0,081 mMol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (62 mg, 50–55% Gew.-/Gew.-% in Wasser, 0,18 mMol) unter Stickstoff hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumsulfitlösung und Sole gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um das erwünschte Produkt (56 mg) zu bereitzustellen. MS (ES+) 526 ([MH]+), 350 ([M-ArSO2 –]+), 548 ([MNa]+).
- Durch Oxidation von Beispiel 34 durch das Verfahren des Beispiels 35 unter Anwendung eines Äquivalents 3-Chlorperoxybenzoesäure hergestellt.
MS (ES+) 510 ([MH]+), 334 ([M-ArSO2 –]+), 532 ([MNa]+). - Aus Beispiel 35 durch Behandlung mit Harnstoff-wasserstoffperoxid (2 Äquivalenten) und Trifluoressigsäureanhydrid (2 Äquivalenten) in Dichlormethan bei 0°C hergestellt. MS (ES+) 542 ([MH]+), 366 ([M-ArSO2 –]+).
- Das Zwischenprodukt E (150 mg, 0,29 mMol) wurde mit 2-Propanthiol (30 μl, 0,32 mMol) durch das Verfahren von Beispiel 34 reagiert. Das so gebildete Sulfid in Ethylacetat (1 ml) wurde einer Rührlösung von Natriumperiodat (139 mg, 0,65 mMol) in einer Lösung von Ethylacetat:Wasser (3 ml) von 1:2 und einer katalytischen Menge Ruthenium(IV)oxid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 min. lang gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand (135 mg) zu ergeben, der durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit Ethylacetat:Isohexan von 1:3 gereinigt wurde, um das erwünschte Produkt (39 mg) zu ergeben. MS (ES+) 513 ([MNa]+), 508 ([MNH4]+).
- Beispiele 39–75, 78–90
- In den folgenden Beispielen wurden das Zwischenprodukt E oder das Zwischenprodukt M mit dem entsprechenden Thiol wie in Beispiel 34 reagiert und (wo nötig) wie in Beispiel 35 (Verfahren A) oder wie in Beispiel 38 (Verfahren B) oder wie in Beispiel 36 (Verfahren C) oxidiert.
- Dem Zwischenprodukt M (240 mg, 0,42 mMol) in Ethanol (8 ml) wurde Natriummethansulfinat (136 mg, 1,33 mMol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang unter Rückfluss gekocht und nach dem Kühlen mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (×3) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Sole gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Ethylacetat gereinigt, um die in der Überschrift angegebene Verbindung (80 mg) zu ergeben. MS (ES+) 519 ([MNa]+).
- Aus Beispiel 75 durch Behandlung mit Pentafluorphenol und Dicyclohexylcarbodiimid in Ethylacetat bei 0°C, gefolgt von der Behandlung mit Ammoniak (2 M in Methanol) bei 50°C in einem geschlossenen Reagenzglas 16 h lang hergestellt.
MS (ES+) 506 ([MH]+). - Einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts E (118 mg, 0,23 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Kaliumisothiocyanat (112 mg, 1,05 mMol) hinzugegeben und die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Auf das Kühlen hin wurde Ethylacetat (20 ml) hinzugegeben und die Lösung mit Wasser (3 × 20 ml) und Sole (20 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Diethylether:Isohexan 1:3 gereinigt wurde, um das erwünschte Produkt (89 mg, 0,18 mMol) bereitzustellen. MS (ES+) 459 ([MNH4]+).
- Das Produkt aus Beispiel 91 (80 mg, 0,18 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei 0°C mit Trimethyl(trifluormethyl)silan (0.055 ml, 0,36 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid (0,04 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,04 mMol) behandelt und die Mischung 5 Minuten lang bei 0°C und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Diethylether (20 ml) wurde hinzugegeben und die Lösung mit Wasser (2 × 20 ml) und Sole (20 ml gewaschen), (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Diethylether: Isohexan 1:3 gereinigt wurde, um {[4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)cyclohexyl]methyl}trifluormethylsulfid (49 mg) bereitzustellen.
- Davon wurden 47 mg (0,1 mMol) durch das in Beispiel 38 beschriebene Verfahren zum Sulfon oxidiert. Die endgültige Reinigung erfolgte durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Diethylether:Isohexan 1:2, um das erwünschte Produkt (38 mg) bereitzustellen. MS (ES+) 534 ([MNH4]+).
- Einer Lösung von Furan (0,043 ml, 0,67 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei –40°C unter Stickstoff n-Butyllithium (0,41 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 0,66 mMol) hinzugegeben und man ließ die Reaktionsmischung im Laufe 1 Stunde die Raumtemperatur erreichen. Auf das erneute Kühlen auf 0°C hin wurde Schwefel (6 mg, 0,19 mMol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 0°C gerührt, bevor eine Lösung des Zwischenprodukts E (100 mg, 0,20 mMol) in Ethanol (5 ml) hinzugegeben wurde. Die Mischung wurde dann 75 Minuten lang auf 60°C erwärmt, gekühlt, durch Zusatz einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (20 ml) abgeschreckt, dann in Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Substanzen wurden mit Wasser (2 × 10 ml) und Sole (20 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand des rohen Furanthioethers (102 mg) zu hinterlassen. Dieser wurde durch das in Beispiel 38 beschriebene Verfahren zum Sulfon oxidiert. Die endgültige Reinigung erfolgte durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Diethylether:Isohexan 1:1, um das erwünschte Produkt (26 mg) bereitzustellen. MS (ES+) 532 ([MNH4]+).
- Einer gerührten Lösung von Diisopropylamin (0,72 ml, 5,2 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde bei –78°C tropfenweise eine Lösung von n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 3,2 ml, 5,1 mMol) hinzugegeben. Man ließ die Mischung sich kurz auf die Raumtemperatur erwärmen, dann wurde sie erneut auf –78°C abgekühlt und Dimethylsulfon (470 mg, 5,1 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Nach 20 Minuten langem Rühren bei –78°C wurde das Zwischenprodukt A (640 mg, 1,67 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben und das Rühren eine weitere Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (50 ml) abgeschreckt, man ließ sie sich auf Raumtemperatur aufwärmen, dann wurde sie in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Substanzen wurden mit wässriger 2 N Salzsäure (2 × 50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Ethylacetat:Isohexan 1:1 gereinigt wurde, um 4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluor-phenyl)-1-methansulfonylmethylcyclohexanol (630 mg) bereitzustellen. MS (ES+) 496 ([MNH4]+).
- Der Alkohol aus dem vorhergehenden Schritt (420 mg, 0,88 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde unter Stickstoff auf 0°C gekühlt und Triethylamin (0,25 ml, 1,7 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,1 ml, 1,3 mMol) wurden hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt, dann wurden noch weiteres Triethylamin (0,5 ml, 3,4 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,21 ml, 2,7 mMol) hinzugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde die Lösung mit wässriger 2 N Salzsäure (2 × 10 ml) und Sole (10 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet, verdampft und der Rückstand in Tetrahydrofuran (20 ml) aufgenommen. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,26 ml, 1,7 mMol) wurde hinzugegeben und die Mischung 5 Minuten lang gerührt. Ethylacetat (30 ml) wurde hinzugegeben, die Lösung mit wässrigem 1 N Natriumhydroxid (20 ml) gewaschen und die wässrige Schicht mit weiterem Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit wässriger 2 N Salzsäure (20 ml) und Sole (20 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Ethylacetat:Isohexan 1:1 gereinigt wurde, um das erwünschte Produkt (196 mg) bereitzustellen. MS (ES+) 478 ([MNH4]+).
- Das Produkt aus Beispiel 94 (150 mg, 0,32 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei –40°C tropfenweise mit L-SelectrideTM (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,5 ml, 0,5 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei –40°C 90 Minuten lang gerührt, dann durch Zusatz von Ethanol (4 Tropfen) und dann Wasser (10 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde in Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Substanzen wurden mit Sole (50 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Diethylether:Dichlormethan:Isohexan 1:2:1 gereinigt wurde, um das erwünschte Produkt (107 mg) bereitzustellen. MS (ES+) 480 ([MNH4]+).
- Wie in Beispiel 76 unter Anwendung des Zwischenprodukts E, Natriumphenylsulfmat und DMF als Lösungsmittel hergestellt. MS (ES+) 542 ([MNH4]+).
- Einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts I (120 mg, 0,29 mMol) in Acetonitril (5 ml) wurden Kaliumcarbonat (41 mg, 0,30 mMol) und eine Lösung von Chloracetonitril (0,04 ml, 0,64 mMol) in Acetonitril (10 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Auf das Kühlen hin wurde die Mischung filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (3 ml) aufgenommen und durch das in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren zum Sulfon oxidiert. Die endgültige Reinigung erfolgte durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Diethylether:Isohexan 1:1, um das erwünschte Produkt (51 mg) bereitzustellen.
MS (ES) 486 ([M-H]–. - Eine gerührte Lösung des Zwischenprodukts P (0,115 g, 0,22 mMol), von 1-Propanthiol (0,021 ml, 0,22 mMol) und pulverförmigem Kaliumhydroxid (0,015 mg, 0,26 mMol) in Ethanol (5 ml) wurde 45 Minuten lang untere Rückfluss erhitzt, dann verdampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (25 ml) gelöst, mit Sole (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne verdampft.
- Der so gebildete rohe Thioether in Dichlormethan (10 ml) wurde wie in Beispiel 35 geschrieben oxidiert. MS (ES+) 539 ([MH]+).
- Die Beispiele 99 bis 102 wurden aus dem Zwischenprodukt P durch das Verfahren von Beispiel 98 unter Anwendung des entsprechenden Thiols hergestellt.
- Aus dem Zwischenprodukt F und Natriummethylsulfinat durch das Verfahren von Beispiel 96 hergestellt. MS (ES+) 499 ([MNa]+).
- Das Zwischenprodukt D (5,09 g, 12,3 mMol) wurde dem Verfahren für das Zwischenprodukt P gemäß zum Mesylat umgewandelt.
- Das obige Mesylat (1,18 g, 2,4 mMol) wurde dem Verfahren für das Zwischenprodukt I gemäß zum Thiol umgewandelt.
- Dieses Produkt wurde dem Verfahren für das Zwischenprodukt Q gemäß zum Sulfonylchlorid umgewandelt, das in Dichlormethan (10 ml) gelöst und durch das Ammoniakgas 5 Minuten lang hindurchgeperlt wurde. Die so gebildete trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, dann verdampft und in Ethylacetat (20 ml) aufgenommen, mit Wasser (20 ml) und Sole (20 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, der mit Diethylether trituriert wurde, um das erwünschte Produkt (51 mg) bereitzustellen. MS (ES+) 500 ([MNa]+).
- Aus dem Beispiel 104 durch Kopplung mit Essigsäure in Anwesenheit von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und Dimethylaminopyridin in Dichlormethan hergestellt. MS (ES+) 542 ([MNa]+).
- Durch Kopplung von [4-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(2,5-difluorphenyl)cyclohexyl]ethansulfonylchlorid (siehe Beispiel 104) mit tert-.Butylamin in Dichlormethan (5 ml) hergestellt. MS (ES+) 556 ([MNa]+).
- Ethylmethansulfonylacetat (0,285 ml, 2,15 mMol) wurde tropfenweise einer Lösung von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 94 mg, 2,37 mMol) in N,N-Dimethylformamid (7,0 ml) bei 0°C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 0°C gerührt, bevor die Zugabe des Zwischenprodukts F (1,13 g, 2,15 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) erfolgte. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang bei 0°C, dann weitere 12 Stunden lang unter langsamem Erwärmen gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Diethylether (150 ml) und wässriger 1 M Salzsäure (150 ml) verteilt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit wässrigem 1 N Natriumhydrogencarbonat und Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Anwendung einer BiotageTM 40S-Säule unter Eluieren mit 70/30 Isohexan/Aceton chromatographiert, um die in der Überschrift angegebene Verbindung (769 mg) zu ergeben. MS (ES–) 561 ([M-H]–).
- Dem Verfahren von Beispiel 107 gemäß unter Anwendung des Zwischenprodukts E hergestellt. MS (ES–) 547 ([M-H]–).
- Aus Beispiel 107 durch Alkylierung mit Ethyltrifluormethansulfonat unter Anwendung von NaH in Dimethylformamid hergestellt. MS (ES–) 589 ([M-H]–).
- Das Produkt von Beispiel 109 wurde durch Erhitzen mit LiOH in wässrigem THF hydrolysiert, gefolgt von Extraktionsaufarbeiten. MS (ES–) 561 ([M-H]–).
- Aus Beispiel 110 durch Kochen unter Rückfluss mit überschüssigem Natriumchlorid in 58%igem wässrigem Dimethylsulfoxid für 26 Stunden hergestellt. MS (ES+) 519 ([MH]+).
- Vom Zwischenprodukt O durch Behandlung mit Trifluorethylsulfamoylchlorid und Triethylamin in trockenem Dichlormethan unter Stickstoff hergestellt.
- Durch Behandlung des Zwischenprodukts G mit 2-Acetoxyethylsulfamoylchlorid und Triethylamin in N,N-Dimethylacetamid bei 60°C hergestellt. MS (ES+) 574 ([MNa]+).
- Das Sulfamoylchlorid wurde durch Reaktion von 2-Aminoethylacetathydrochlorid mit Sulfurylchlorid in Acetonitril erhalten.
- Aus Beispiel 113 durch Hydrolyse mit LiOH in wässrigem Tetrahydrofuran hergestellt. MS (ES+) 510 ([MH]+).
- Aus dem Zwischenprodukt G durch Behandlung mit Thionylchlorid und Pyridin in Dichlormethan bei –78°C hergestellt und daraufhin wurde Ammonikgas ebenfalls bei –78°C hindurchgeperlt, während die Temperatur bei –78°C gehalten wurde. Nach 20 Minuten wurde das Reaktionsgefäß dicht verschlossen und 19 Stunden lang unter langsamem Erwärmen auf die Raumtemperatur Rühren ausgesetzt. MS (ES–) 448 ([M-H]–).
- Aus dem Zwischenprodukt G oder dem Zwischenprodukt O dem Verfahren des Beispiels 113 gemäß bei Raumtemperatur ausgeführt, hergestellt.
- Aus Beispiel 116 durch Alkylierung mit überschüssigem MeI in auf –78°C gekühltem Tetrahydrofuran unter Anwendung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) als Base hergestellt. MS (ES+) 516 ([MNa]+).
- Aus Beispiel 116 durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur hergestellt. MS (ES+) 530 ([MNa]+).
- 4-(2,5-Difluorpheny1)-4-(6-trifluormethylpyridin-3-sulfonyl)cyclohexanon (Zwischenprodukt T, Schritte 1–4) wurde auf das cis-Cyclohexanol unter Anwendung von L-SelectrideTM (1 M in Tetrahydrofuran), wie für das Zwischenprodukt G beschrieben, reduziert.
- Dieser Alkohol wurde mit Sulfamoylchlorid, wie in den Beispielen 116–120 beschrieben, behandelt, um das erwünschte Produkt als weißen Feststoff zu ergeben. MS (ES+) 501 ([MH]+).
- Es wurden Folgende aus dem Zwischenprodukt H durch Reaktion mit ArMgBr in THF bei 0°C hergestellt.
- Das Produkt aus Beispiel 125 wurde mit Ozon in Methanol:Dichlormethan von 1:5 unter Stickstoff bei –78°C unter Bildung des entsprechenden Aldehyds behandelt. Dieses Aldehyd und 1,1-Dioxothiomorpholin in Methanol/Dichlormethan wurden mit Triethylamin, methanolischer HCl und Natriumcyanoborhydrid behandelt, um das erwünschte Produkt bereitzustellen. MS (ES+) 666 ([MH]+), 490 ([M-ArSO2 –]+).
- Dimethylsulfon wurde mit 1 Äquivalent Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran bei –78°C reagiert und das so gebildete Carbanion wurde in situ mit dem Zwischenprodukt B bei –78°C 30 Minuten lang, dann bei Raumtemperatur 1 Stunde lang reagiert, um das erwünschte Produkt zu ergeben. MS (ES+) 505 ([MH]+).
- Aus Beispiel 131 durch Alkylieren mit überschüssigem MeI in 1,2-Dimethoxyethan bei Raumtemperatur unter Anwendung von Natriumhydrid als Base hergestellt. (MS (ES+) 555 ([MNa]+).
- Das Produkt aus Beispiel 130 wurde wie in Beispiel 131 beschrieben unter Anwendung jeweils eines Äquivalents MeI und NaH methyliert. MS (ES+) 541 ([MNa]+).
- Durch die Vorgehensweise von Beispiel 130 unter Anwendung von Tetramethylsulfon hergestellt. MS (ES+) 553 ([MNa]+).
- Beispiele 134–146
- Es wurden Folgende durch Reagieren des Zwischenprodukts H mit ArLi in Diethylether oder THF bei –78°C hergestellt:
- Es wurden Folgende aus dem Zwischenprodukt J durch Reaktion mit dem entsprechenden Säurechlorid oder Anhydrid und Triethylamin in Dichlormethan unter Stickstoff bei Raum- oder reduzierter Temperatur (Verfahren A) oder durch Kopplung mit der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Hydroxybenzotriazol und Triethylamin in DMF bei Raumtemperatur (Verfahren B), oder durch Kochen unter Rückfluss in Dioxan mit Sulfamid (Verfahren C) hergestellt.
- Es wurden Folgende aus dem Zwischenprodukt J durch Reaktion mit Catechinsulfat in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0°C und Behandeln des so gebildeten 2-Hydroxyphenylsulfamats mit dem entsprechenden Amin R2NH bei 80°C in Dioxan hergestellt.
- Es wurden Folgende aus dem Zwischenprodukt C durch Reaktion mit Triethylamin und Diphenylphosphorylazid in Toluol bei 110°C für 3 Stunden, gefolgt von einer Behandlung mit dem entsprechenden Amin R2NH für weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt. MS (ES+)
- Das Zwischenprodukt R (100 mg, 0,26 mMol in Dioxan (4 ml) wurde mit Sulfamid (125 mg, 1,30 mMol) behandelt und 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, dann auf die Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit H2O gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und verdampft. Die Triturierung des Rückstands in Ether stellte das erwünschte Produkt (50 mg, 42%ige Ausbeute) bereit. m/z = 465, 467 [MH]+
- Beispiele 168–184:
- Es wurden Folgende aus dem Zwischenprodukt R durch Behandlung mit dem entsprechenden Sulfamoylchlorid und Triethylamin in einer Mischung von Dichlormethan und Dimethylacetamid (3:1) (Verfahren A); oder durch Behandlung mit dem entsprechenden Sulfamoylchlorid und Hünig-Base in Acetonitril bei 80°C (Verfahren B) hergestellt.
- Die entsprechenden Sulfamoylchloride wurden durch veröffentlichte Verfahren (
DE 34 29 048 ;FR 2739858 - Sulfurylchlorid (236 μl, 2,9 mMol) in Toluol (2 ml) wurde auf –30°C gekühlt und Pyrrolidin (242 μl, 29 mMol) wurde tropfenweise im Laufe von 10 min. hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 h lang bei –30°C gerührt, mit Toluol verdünnt, mit Wasser, wässriger HCl (2 M) und Sole gewaschen, (über MgSO4) getrocknet, filtriert und verdampft, um ein Öl zu ergeben. Dieses wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst und einer Lösung des Zwischenprodukts S (120 mg, 0,29 mMol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C hinzugegeben und man ließ die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde 18 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Sole gewaschen, (über MgSO4) getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit Isohexan/Ethylacetate (1:1) gereinigt, um einen weißen Feststoff (62 mg) zu ergeben. MS [MH+] 553
- Durch das für Beispiel 185 beschriebene Verfahren unter Anwendung des Zwischenprodukts T hergestellt. m/z = 554 (MH+)
Claims (9)
- Eine Verbindung der Formel I: wobei X SCN, SR1, S(O)R1, (CRaRb)mSO2R1, SO2N(R2)2, SO2NHCOR1, SO2NHN(R2)2, OSO2N(R2)2, OS(O)N(R2)2, OSO2NHCOR1, COR4, NHCOR1, NHCO2R1, NHCON(R2)2, NHSO2R1 oder NHSO2N(R2)2 bedeutet, m 0 oder 1 ist, Ra H oder C1-4-Alkyl bedeutet, Rb H, C1-4-Alkyl, CO2 H, C1-4-Alkoxycarbonyl oder C1-4-Alkylsulfonyl bedeutet oder Rb sich mit R1 verbinden kann, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, L eine Bindung, =CH- oder -(CHRa)n- bedeutet, mit der Maßgabe, dass L keine Bindung bedeutet, wenn X NHCOR1, NHCO2R1 oder NHSO2R1 bedeutet, und mit der Maßgabe, dass, wenn L =CH- bedeutet, X SO2R1 oder COR4 bedeutet, n 1, 2 oder 3 ist, R1 CF3 oder C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-9-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl bedeutet, wobei jedes davon bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, CN, CF3, OR3, COR3, CO2R3, OCOR3a, SO2R3a, N(R5)2 und CON(R5)2, tragen kann, oder R1 Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C-Heterocyclyl oder C-Heterocyclyl-C1-6-alkyl bedeutet, oder R1 sich mit Rb verbinden kann, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, jedes R2 unabhängig H, C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-9-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, wobei jedes davon bis zu 2 Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, CN, CF3, OR3, COR3, CO2R3, OCOR3a und CON(R5)2, oder Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C-Heterocyclyl oder C-Heterocyclyl-C1-6-alkyl bedeutet, oder zwei R2-Gruppen, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, eine N- Heterocyclylgruppe vervollständigen, R3H, C1-4-Alkyl, Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, R3aC1-4-Alkyl, Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, R4(CRaRb)SO2R1, Pyridin-N-oxid oder Phenyl oder Heteroaryl, die einen Substituenten tragen, ausgewählt aus CO2 H, Methylendioxy, Difluormethylendioxy, COR3, C-Heterocyclyl, C1-4-Alkylsulfonyl und substituiertem C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkenyloxy, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halogen, CN, CF3, OR3, CO2R3, OCOR3a, N(R5)2 und CON(R5)2, bedeutet, R5 H oder C1-4-Alkyl bedeutet oder zwei R5-Gruppen, zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gemeinsam gebunden sind, einen Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Thiomorpholin-1,1-dioxidring vervollständigen, Ar1 ausgewählt ist aus 6-(Trifluormethyl)-3-pyridyl und Phenyl, das gegebenenfalls in der 4-Position mit Halogen, CN, Vinyl, Allyl, Acetyl, Methyl oder Mono-, Di- oder Trifluormethyl substituiert ist, Ar2 eine Phenylgruppe bedeutet, die Fluorsubstituenten in den 2- und 5-Positionen oder in den 2-, 3- und 6- Positionen trägt, "Aryl" bei jedem Vorkommen Phenyl oder Heteroaryl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, ausgewählt aus Halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, OR3, COR3, CO2R3, OCOR3a, N(R5)2, CON(R5)2 und gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkenyloxy, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halogen, CN, CF3, Phenyl, OR3, CO2R3, OCOR3a, N(R5)2 und CON(R5)2, und "C-Heterocyclyl" und "N-Heterocyclyl" jeweils bei jedem Vorkommen ein heterocyclisches Ringsystem bedeuten, das durch Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist, wobei das Ringsystem nichtaromatisch ist und bis zu 10 Atome enthält, von denen wenigstens eines O, N oder S ist, und gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten trägt, ausgewählt aus Oxo, Halogen, CN, NO2, CF3, OCF3, OR3, COR3, CO2R3, OCOR3a, OSO2R3a, N(R5)2, CON(R5)2 und gegebenenfalls substituiertem Phenyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkenyloxy, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halogen, CN, CF3, OR3, CO2R3, OCOR3a, N(R5)2 und CON(R5)2, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X ausgewählt ist aus SR1, (CRaRb)mSO2R1, SO2 N(R2)2, OSO2N(R2)2, COR4, NHCOR1, NHCO2R1, NHCON(R2)2, NHSO2R1 und NHSO2N(R2)2.
- Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die gemäß Formel III ist: wobei p 0, 1, 2 oder 3 ist, Y SCN, SR1, S(O)R1, (CRaRb)mSO2R1, SO2N(R2)2, SO2NHCOR1, SO2NHN(R2)2, OSO2N(R2)2, OS(O)N(R2)2, OSO2NHCOR1, COR4, NHCON(R2)2 oder NHSO2N(R2)2 ist und m, Ra, Rb, R1, R2, R4, Ar1 und Ar2 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei Ar1 4-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl oder 6-(Trifluormethyl)-3-pyridyl ist und Ar2 2,5-Difluorphenyl ist.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
- Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–6 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers.
- Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit.
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