ES2280774T3 - Derivados de ciclohexil sulfona como inhibidores de gamma-secretasa. - Google Patents

Derivados de ciclohexil sulfona como inhibidores de gamma-secretasa. Download PDF

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Timothy Harrison
Sonia Kerrad
Paul Joseph Oakley
Duncan Edward Shaw
Martin Richard Teall
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que X representa SCN, SR1, S(O)R1, (CRaRb)mSO2R1, SO2N(R2)2, SO2NHCOR1, SO2NHN(R2)2, OSO2N(R2)2, OS(O)N(R2)2, OSO2NHCOR1, COR4, NHCOR1, NHCO2R1, NHCON(R2)2, NHSO2R1 o NHSO2N(R2)2; m es 0 o 1 Ra representa H o alquiloC1-4; Rb representa H, alquiloC1-4, CO2H, alcoxi(C1-4)carbonilo o alquil(C1-4)sulfonilo; o Rb puede combinar con R1 para formar un anillo de 5 o 6 miembros; L representa un enlace, =CH- o -(CHRa)n-; con la condición de que L no represente un enlace cuando X representa NHCOR1, NHCO2R1 o NHSO2R1; y con la condición de que si L representa =CH-, X representa SO2R1 o COR4; n es 1, 2 o 3; R1 representa CF3 o alquiloC1-6, alqueniloC2-6, cicloalquiloC3-9 o cicloaIquiIC3-6aquiloC1-6, de los que cualquiera puede llevar hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF3, OR3, COR3, CO2R3, OCOR3a, SO2R3a, N(R5)2, y CON(R5)2, o R1 representa arilo, ariIalquiloC1-6, C-heterociclilo o C-heterociclilalquiloC1-6; o R1 puede combinar con Rb para formar unanillo de 5 o 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de ciclohexil sulfona como inhibidores de \gamma-secretasa.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, sus sales, composiciones farmacéuticas que los comprenden, procedimientos para fabricarlos y su uso en el tratamiento del cuerpo humano, en particular, la invención se refiere a ciclohexil sulfonas nuevas que inhiben el procesamiento de APP por \gamma-secretasa, y por lo tanto son útiles en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma de demencia de mayor prevalencia. Aunque es principalmente una enfermedad de los ancianos, que afecta hasta el 10% de la población de más de 65 años de edad, la EA afecta también a cantidades significativas de pacientes más jóvenes con una predisposición genética. Es un trastorno neurodegenerativo, clínicamente caracterizado por pérdida progresiva de la memoria y de la función cognitiva, y patológicamente caracterizado por la deposición de placas proteináceas extracelulares en la región cortical y regiones asociadas del cerebro de los afectados. Estas placas comprenden principalmente agregados fibrilares de péptido \beta-amiloide (A\beta). El papel de las secretasas, que incluye la \gamma-secretasa putativa, en el procesamiento de la proteína precursora de amiloide (PPA) para formar A\beta está bien documentado en la bibliografía y está revisado, por ejemplo en el documento WO 01/70677.
Existen relativamente pocos informes en la bibliografía sobre compuestos con actividad inhibidora de \gamma-secretasa, como se mide en ensayos basados en células. Éstos están revisados en el documento WO 01/70677. Muchos de los compuestos pertinentes son derivados de péptidos.
El documento WO 00/50391 describe una amplia clase de sulfonamidas como moduladores de la producción de \beta-amiloide, pero ni describe ni sugiere los compuestos de la presente invención.
El documento WO 02/081435 (Técnica anterior a tenor del Art. 54(3) EPC) describe ciertas ciclohexil sulfonas como inhibidores de gama-secretasa.
La presente invención provee una nueva clase de ciclohexil sulfonas que son útiles en el tratamiento o prevención de la EA inhibiendo el procesamiento de PPA por \gamma-secretasa putativa, deteniendo así la producción de A\beta.
De acuerdo con la invención, se provee un compuesto de fórmula I:
1
en la que
X representa SCN, SR^{1}, S(O)R^{1}, (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1}, SO_{2}N(R^{2})_{2}, SO_{2}NHCOR^{1}, SO_{2}NHN(R^{2})_{2}, OSO_{2}N(R^{2})_{2}, OS(O)N(R^{2})_{2}, OSO_{2}NHCOR^{1}, COR^{4}, NHCOR^{1}, NHCO_{2}R^{1}, NHCON(R^{2})_{2}, NHSO_{2}R^{1} o NHSO_{2}N(R^{2})_{2};
m es 0 o 1
R^{a} representa H o alquiloC_{1-4};
R^{b} representa H, alquiloC_{1}-_{4}, CO_{2}H, alcoxi(C_{1}-_{4})carbonilo o alquil(C_{1}-_{4})sulfonilo; o R^{b} puede combinar con R^{1} para formar un anillo de 5 o 6 miembros;
L representa un enlace, =CH- o -(CHR^{a})_{n}-; con la condición de que L no represente un enlace cuando X representa NHCOR^{1}, NHCO_{2}R^{1} o NHSO_{2}R^{1}; y con la condición de que si L representa =CH-, X representa SO_{2}R^{1} o COR^{4}; n es 1, 2 o 3;
R^{1} representa CF_{3} o alquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, cicloalquiloC_{3}_{-9} o cicloalquilC_{3-6}aquiloC_{1-6}, de los que cualquiera puede llevar hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF_{3}, OR^{3}, COR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, SO_{2}R^{3a}, N(R^{5})_{2},
y CON(R^{5})_{2}, o R^{1} representa arilo, arilalquiloC_{1-6}, C-heterociclilo o C-heterociclilalquiloC_{1-6};
o R^{1} puede combinar con R^{b} para formar un anillo de 5 o 6 miembros;
cada R^{2} representa independientemente H, alcoxiC_{1-6}, o alquiloC_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquiloC_{3-9} o cicloalquil
C_{3-6}alquiloC_{1-6}, de los que cualquiera puede llevar hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF_{3}, OR^{3}, COR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, y CON(R^{5})_{2}; o arilo, arilalquiloC_{1-6}, C-heterociclilo o C-heterociclilalquiloC_{1-6};
o dos grupos R^{2} junto con un átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos completan un grupo N-heterociclilo;
R^{3} representa H, alquiloC_{1-4}, fenilo o heteroarilo;
R^{3a} representa alquiloC_{1-4}, fenilo o heteroarilo;
R^{4} representa (CR^{a}R^{b})SO2R^{1}, N-óxido de piridina, o fenilo o heteroarilo que llevan un sustituyente seleccionado de CO_{2}H, metilendioxi, difluorometilendioxi, COR^{3}, C-heterociclilo, alquilsulfoniloC_{1-4} y alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, alqueniloC_{2-6} o alqueniloxiC_{2-6} sustituidos en los que el sustituyente se selecciona de halógeno, CN, CF^{3}, OR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, N(R^{5})_{2} y CON(R^{5})_{2};
R^{5} representa H o alquiloC_{1-4}, o dos grupos R^{5} juntos con un átomo de nitrógeno al que están unidos completan un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o tiomorfolina-1,1-dióxido;
Ar^{1} se selecciona de 6-(trifluorometil)-3-piridilo y fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con halógeno, CN, vinilo, alilo, acetilo, metilo o mono-, di- o trifluorometilo;
Ar^{2} representa un grupo fenilo que lleva sustituyentes flúor en las posiciones 2 y 5 o en las posiciones 2, 3 y 6;
"arilo" en cualquier caso en que se presente se refiere a fenilo o heteroarilo que opcionalmente llevan hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OR^{3}, COR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, N(R^{5})_{2}, CON(R^{5})_{2} y alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, alqueniloC_{2-6} o alqueniloxiC_{2-6} opcionalmente sustituidos en los que el sustituyente está seleccionado de halógeno, CN, CF_{3}, fenilo, OR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, N(R^{5})_{2} y CON(R^{5})_{2}; y
"C-heterociclilo" y "N-heterociclilo" en cualquier caso en que se presenten se refieren respectivamente a un sistema de anillos heterocíclico unidos a través de carbono o
"C-heterociclilo" y "N-heterociclilo" en cualquier caso en que se presenten se refieren respectivamente a un sistema de anillos heterocíclico unido a través de carbono o nitrógeno, dicho sistema de anillos no es aromático y comprende hasta 10 átomos, de los que al menos uno es a O, N o S, y opcionalmente lleva hasta 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OR^{3}, COR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, OSO_{2}R^{3a}, N(R^{5})_{2}, CON(R^{5})_{2} y fenilo, alquilo C_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, alqueniloC_{2-6} o alqueniloxiC_{2-6} opcionalmente sustituidos o en los que el sustituyente se selecciona de halógeno, CN, CF_{3}, OR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, N(R^{5})_{2} y CON(R^{5})_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando se presenta una variable más de una vez en la fórmula I, las presentaciones individuales son independientes una de la otra, a menos que se indique de otra manera.
Como se usa en este documento, la expresión "alquiloC_{1-x}" en la que x es un número entero mayor que 1 se refiere a grupos de cadena lineal y grupos alquilo ramificados en los que el número de átomos de carbono constituyentes está en el intervalo de 1 a x. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alqueniloC_{2-6}", "hidroxialquiloC_{1-6}", "heteroarilalquiloC_{1-6}", "alquiniloC_{2-6}" y "alcoxiC_{1-6}" deben interpretarse de manera análoga.
La expresión "cicloalquiloC_{3-9}" como se usa en este documento se refiere a sistemas de anillos de hidrocarburos no aromáticos monocíclicos o bicíclicos condensados que comprenden desde 3 hasta 9 átomos de anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y biciclo[2.2.1]heptilo. Resultan de preferencia los sistemas monocíclicos de 3 a 6 miembros.
La expresión "cicloalquilC_{3-6}alquiloC_{1-6}" como se usa en este documento incluye ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
La expresión "aciloC_{2-6}" como se usa en este documento se refiere a grupos alquilocarboniloC_{1-5} en los que la porción alquilo puede ser una cadena lineal, ramificada y cíclica, y puede estar halogenada. Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo y trifluoroacetilo.
La expresión "heterociclilo" como está definida en este documento incluye sistemas monocíclicos y bicíclicos condensados de hasta 10 átomos de carbono seleccionados de C, N, O y S. Resultan de preferencia los sistemas mono- o bicíclicos de hasta 7 átomos de anillo, y los sistemas monocíclicos de 4, 5 o 6 átomos de anillo son los de mayor preferencia. Los ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, 3-pirrolinilo, terahidrofurilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]heptilo y 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decanilo. A menos que se indique de otra manera, los grupos heterociclilo pueden estar unidos a través de un átomo de carbono de anillo o un átomo de nitrógeno de anillo cuando está presente. "C-heterociclilo" indica enlace a través de carbono, mientras que "N-heterociclilo" indica enlace a través de nitrógeno.
La expresión "heteroarilo" como se usa en este documento significa un sistema monocíclico de 5 o 6 átomos de anillo, o un sistema bicíclico condensado de hasta 10 átomos de anillo, seleccionados de C, N, O y S, en el que al menos uno de los anillos constituyentes es aromático y comprende al menos un átomo de anillo diferente de carbono. Resultan de preferencia los sistemas monocíclicos de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los grupos piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tiadiazolilo y análogos benzo-condensados de los mismos. Otros ejemplos de grupos heteroarilo incluyen tetrazol, 1,2,4-triazina y 1,3,5-triazina. Los anillos piridina pueden estar en forma de N-óxido.
Cuando un grupo fenilo o un grupo heteroarilo lleva más de un sustituyente, de preferencia no más de uno de dichos sustituyentes es diferente de halógeno o alquilo.
El término "halógeno" como se usa en este documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales flúor y cloro son de preferencia.
Para uso en medicina, los compuestos de fórmula I pueden ventajosamente estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales puede, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, estar formadas mediante la mezcla de una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Como alternativa, cuando el compuesto de la invención lleva un resto ácido, puede formarse una sal farmacéuticamente aceptable por neutralización de dicho resto ácido con una base adecuada. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables formadas de esta manera incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o de potasio; sales de amonio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, tales como sales de aminas (que incluyen sales de piridinio) y sales de amonio cuaternario.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro asimétrico, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir además como diastereoisómeros. Debe entenderse que están incluidos todos tales isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción dentro del alcance de la presente invención.
En los compuestos de fórmula I, X representa SCN, SR^{1}, S(O)R^{1}, (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1}, SO_{2}N(R^{2})_{2}, SO_{2}NHCOR^{1}, SO_{2}NHN(R^{2})_{2}, OSO_{2}N(R^{2})_{2}, OS(O)N(R^{2})_{2}, OSO_{2}NHCOR^{1}, COR^{4}, NHCOR^{1}, NHCO_{2}R^{1}, NHCON(R^{2})_{2}, NHSO_{2}R^{1} o NHSO_{2}N(R^{2})_{2}. En una forma de realización, X se selecciona de SR^{1}, (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1}, SO_{2}N(R^{2})_{2}, OSO_{2}N(R^{2})_{2}, COR^{4}, NHCOR^{1}, NHCO_{2}R^{1}, NHCON(R^{2})_{2}, NHSO_{2}R^{'} y NHSO_{2}N(R^{2})_{2}.
Cuando X representa (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1}, m es 0 o 1. En una forma de realización, m es 0. En una forma de realización alternativa, m es 1.
Cuando m es 1, R^{a} representa H o alquiloC_{1-4} tal como metilo, etilo o propilo. Cuando m es 1, R^{b} representa H, alquiloC_{1-4} (tal como metilo, etilo o propilo), CO_{2}H, alcoxicarboniloC_{1-4} (tal como CO_{2}Me o CO_{2}Et) o alquilsulfonilo
C_{1-4} (tal como metansulfonilo); o R^{b} puede combinar con R^{1} para formar un anillo de 5 o 6 miembros, en particular un anillo tetrahidrotiofen-1,1-dióxido o un anillo tetrahidrotiopiran-1,1-dióxido.
Cuando m es 1, las identidades de preferencia para el resto -CR^{a}R^{b}- incluyen:
2
L representa un enlace, =CH- o -(CHR^{a})_{n}-; pero cuando L representa un enlace, X no puede representar NHCOR^{1}, NHCO_{2}R^{1} o NHSO_{2}R^{'}; y cuando L representa =CH-, X debe representar SO_{2}R^{1} o COR^{4}.
Cuando L representa un enlace o -(CHR^{a})_{n}-, el resto -L-X está de preferencia en estereoconfiguración cis con respecto al resto Ar^{1}SO_{2}.
Cuando L representa -(CHR^{a})_{n}-, n es 1, 2 o 3 (de preferencia 1 o 2), y cada R^{a} es independientemente H o alquiloC_{1-4} tal como metilo o etilo (especialmente metilo), pero de preferencia L no comprende más de un grupo R^{a} diferente de H. Los ejemplos de L particularmente de preferencia incluyen un enlace, -CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}-.
R^{1} es de preferencia CF_{3}, arilo o arilalquilo, o un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente. Los sustituyentes de preferencia incluyen halógeno (especialmente flúor o cloro), CF_{3}, CN, OR^{3} (especialmente OH, OMe y OEt), COR^{3} (especialmente acetilo), CO_{2}R^{3} (especialmente CO_{2}H, CO_{2}Me y CO_{2}Et) y CON(R^{5})_{2} (especialmente CONH_{2}).
Los ejemplos de grupos alquilo representados por R^{1} incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, cianometilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, carboximetilo, etoxicarbonilmetilo, 1-carboxietilo, 1-etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo y MeCOCH_{2}-.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo y cicloalquilalquilo representados por R^{1} incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo.
Cuando R^{1} representa arilo o arilalquilo, el grupo arilo puede ser fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente. Los sustituyentes de preferencia incluyen halógeno (especialmente cloro o flúor), CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (especialmente metilo), OH y alcoxi (especialmente metoxi). Los grupos heteroarilo de preferencia incluyen piridina, pirimidina, furano, tiofeno, tiazol, imidazol, triazol, tiadiazol y tetrazol.
Los ejemplos de grupos arilo representados por R^{1} incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-, 3- y 4-hidroxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-metoxifenilo, 2-piridilo (y el N-óxido correspondiente), 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-tiazolilo, 2-imidazolilo, 2-metilfuran-3-ilo, 4-metiltiazol-3-ilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, 1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1-metil-1,2,4triazol-3-ilo, 2-metil-1,2,4-triazol-3-ilo y 4-metil-1,2,4-triazol-3-ilo.
Los grupos arilalquilo representados por R^{1} típicamente son grupos bencilo, fenetilo, heteroarilmetilo o heteroariletilo opcionalmente sustituidos. Los ejemplos incluyen bencilo, 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo y 1-(2-tienil)etilo.
Cuando X representa SO_{2}NHCOR^{1} o OSO_{2}NHCOR^{1}, R^{1} es muy adecuadamente CF_{3}, alquiloC_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6}, por ejemplo metilo.
Cuando X representa S(O)R^{1}, R^{1} representa muy adecuadamente arilo, por ejemplo 2-piridilo o 1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-ilo.
Cuando X representa NHCO2R^{1}, R^{1} representa muy adecuadamente alquiloC_{1-6} (por ejemplo metilo) o arilalquilo (por ejemplo bencilo).
Cuando X representa NHCOR^{1}, R^{1} representa muy adecuadamente alquiloC_{1-6} (por ejemplo metilo) o alquiloC_{1-6} sustituido (por ejemplo 2,2,2-trifluoroetilo o 1-hidroxi-2,2,2-trifluoroetilo).
Para cualquier fragmento N(R^{2})_{2}, de preferencia ya sea al menos uno de los grupos R^{2} representa H o alquiloC_{1-6} tal como metilo, o los dos grupos R^{2} completan un grupo N-heterociclilo. Cuando un grupo R^{2} representa alcoxiC_{1}_{-6} (tal como metoxi), el otro de preferencia representa alquiloC_{1-6} (tal como metilo).
Cuando N(R^{2})_{2} no representa N-heterociclilo, de preferencia un R^{2} es H o metilo y el otro es H, metoxi, arilo (tal como fenilo) o alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes de preferencia incluyen CF_{3}, OR^{3} (tal como OH y OMe), CO_{2}R^{3} (tal como t-butoxicarbonilo) y OCOR^{3a} (tal como acetoxi). Dentro de esta forma de realización, las identidades de preferencia para N(R^{2})_{2} incluyen NH_{2}, NHMe, NHEt, NH^{i}Pr, NH^{t}Bu, NMe_{2}, N(Me)OMe, NHPh, NH-ciclobutilo, NHCH_{2}CF_{3}, NHCH_{2}CO_{2}^{t}B_{U}, NHCH_{2}CH_{2}OCOMe y NHCH_{2}CH_{2}OH.
Cuando N(R^{2})_{2} representa N-heterociclilo, el anillo heterocíclico es típicamente un anillo azetidina, pirrolidina, 3-pirrolina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o 2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]heptano opcionalmente sustituidos. Azetidina y pirrolidina son los de preferencia, y azetidina es particularmente de preferencia. Los sustituyentes de preferencia incluyen oxo, halógeno (especialmente flúor), CF_{3}, OR^{3} (especialmente OH), OCOR^{3a} (especialmente acetoxi y trimetilacetoxi), OSO2R^{3}^{a} (especialmente metansulfoniloxi), CO_{2}R^{3} (especialmente CO_{2}H y CO_{2}Me), N(R^{5})_{2} (especialmente dimetilamino) y alquilo (especialmente metilo). Los ejemplos de grupos N-heterociclilo de preferencia incluyen azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, piperidin-1-ilo1, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, 3-oxo-azetidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, 3-acetoxiazetidin-1-ilo, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ilo, 3-metansulfoniloxiazetidin-1-ilo, 3,3-difluoroazetidin-1-ilo, 3-hidroxi-3-metilazetidin-1-ilo, 2-carboxipirrolidin-1-ilo, 2-metoxicarbonilpirrolidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-(trifluorometil)pirrolidin-1-ilo, 3-oxo-pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-ilo, 3-(trimetilacetoxi)pirrolidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo y 4,4-difluoropiperidin-1-ilo.
Cuando X representa SO_{2}NHN(R^{2})_{2}, OS(O)N(R^{2})_{2} o NHCON(R^{2})_{2}, ambos grupos R^{2} representan muy adecuadamente metilo, o un R^{2} representa H y el otro representa alquiloC_{1-6}, tal como metilo o etilo.
\newpage
En la forma de realización en la que X representa COR^{4}, R^{4} se selecciona de (CR^{a}R^{b})SO_{2}R^{1}, N-óxido de piridina, o fenilo o heteroarilo sustituido como se definió anteriormente.
Cuando R^{4} representa (CR^{a}R^{b})SO_{2}R^{1}, R^{a} y R^{b} representan de preferencia independientemente H o alquiloC_{1-4}, o R^{b} junto con R^{1} completan un anillo de 5 o 6 miembros. Los anillos adecuados incluyen tetrahidrotiofen-1,1-dióxido y tetrahidrotiopiran-1,1-dióxido. Resulta de preferencia tetrahidrotiofen-1,1-dióxido. En este contexto, R^{1} es muy adecuadamente alquiloC_{1-6} opcionalmente sustituido, especialmente metilo, o también completa un anillo con R^{b}. Los ejemplos de grupos de preferencia representados por R^{4} en esta forma de realización incluyen CH_{2}SO_{2}Me, CH(Me)SO_{2}Me, C(Me)_{2}SO_{2}Me y 1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-2-ilo.
Cuando R^{4} representa N-óxido de piridina, el anillo piridina puede estar unido a través de la posición 2-, 3- o 4-, pero la posición 2- es la de preferencia.
Como alternativa, R^{4} puede representar fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede llevar un sustituyente seleccionado de CO_{2}H, metilendioxi, difluorometilendioxi, COR^{3}, C-heterociclilo, alquilsulfoniloC_{1-4} y alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, alqueniloC_{2-6} o alqueniloxiC_{2-6} sustituidos en los que el sustituyente se selecciona de halógeno, CN, CF_{3}, OR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, N(R^{5})_{2} y CON(R^{5})_{2}. En este contexto, los grupos heteroarilo de preferencia son de 5 miembros, tales como furano, pirrol y tiofeno, furano y pirrol son particularmente de preferencia y el de mayor preferencia es furano. Los ejemplos de sustituyentes de preferencia incluyen CO_{2}H, difluorometilendioxi, formilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, metansulfonilo, hidroximetilo, alilo, aliloxi, -(CH_{2})_{X} CO_{2}R^{3}, -O(CH_{2})_{y}-CO_{2}R^{3}, -CH=CH-CO_{2}R^{3}, -(CH_{2})_{X} N(R^{5})_{2} y -O(CH_{2})_{y}-N(R^{6})_{2}, e x es 1, 2 o 3 e y es 2 o 3. En este contexto R^{3} es muy adecuadamente H, metilo o etilo, y N(R^{5})_{2} es muy adecuadamente morfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin4-ilo.
Ar^{1} se selecciona de 6-(trifluorometil)-3-piridilo y fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 4- con halógeno, CN, vinilo, alilo, acetilo, metilo o mono-, di- o trifluorometilo. En una forma de realización de preferencia de la invención Ar^{1} representa 4-clorofenilo. En otra forma de realización de preferencia Ar^{1} representa 4-trifluorometilfenilo. En otra forma de realización de preferencia Ar^{1} representa 6-(trifluorometil)-3-piridilo.
Ar^{2} es un grupo fenilo que lleva sustituyentes flúor en las posiciones 2- y 5- o en las posiciones 2-, 3- y 6-. En una forma de realización de preferencia de la invención, Ar^{2} representa 2,5-difluorofenilo.
En una forma de realización particular, Ar^{1} es 4-clorofenilo o 4-trifluoroetilfenilo o 6-(trifluorometil)-3-piridilo y Ar^{2} es 2,5-difluorofenilo.
Una subclase de los compuestos de la invención comprende los compuestos de fórmula II:
3
en la que n, X, Ar^{1} y Ar^{2} tienen las mismas definiciones e identidades de preferencia que anteriormente;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
De preferencia n es 1 o 2.
En otra serie de compuestos de fórmula II, X se selecciona de NHCOR^{1}, NHCO_{2}R^{1} y NHSO_{2}R^{1} en el que R^{1} tiene la misma definición e identidades de preferencia que anteriormente.
Una segunda subclase de los compuestos de la invención comprende los compuestos de fórmula III:
4
en la que p es 0, 1, 2 o 3;
Y es SCN, SR^{1}, S(O)R^{1}, (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1}, SO_{2}N(R^{2})_{2}, SO_{2}NHCOR^{1}, SO_{2}NHN(R^{2})_{2}, OSO_{2}N(R^{2})_{2}, OS(O)N(R^{2})_{2}, OSO_{2}NHCOR^{1}, COR^{4}, NHCON(R^{2})_{2} o NHSO_{2}N(R^{2})_{2};
y m, R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{2},R^{4},Ar^{1} y Ar^{2} tienen las mismas definiciones e identidades de preferencia que anteriormente;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De preferencia p es 0, 1 o 2.
En otra subserie de compuestos de fórmula III, Y se selecciona de SCN, SR^{1}, S(O)R^{1}, (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{l}, SO_{2}N (R^{2})_{2},
SO_{2}NHCOR^{1} y SO_{2}NHN(R^{2})_{2}; de preferencia de SCN, SR^{1}, (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1} y SO_{2}N(R^{2})_{2}; y de mayor preferencia de (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1} y SO_{2}N(R^{2})_{2}. Dentro de esta subserie, p es de preferencia 1 o 2. En una forma de realización de preferencia Y es (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1}. En otra forma de realización de preferencia Y es SO_{2}N(R^{2})_{2}, en cuyo caso p es muy adecuadamente 1 y N(R^{2})_{2} es muy adecuadamente N-heterociclilo.
En una segunda subserie de compuestos de fórmula III, Y se selecciona de OSO_{2}N(R^{2})_{2}, OS(O)N(R^{2})_{2}, OSO_{2}NHC
OR^{1}, NHCON(R^{2})_{2}, NHSO_{2}N(R^{2})_{2} y COR^{4}. Dentro de esta subserie, p es de preferencia 0 o 1. En una forma de realización de preferencia p es 0 e Y es OSO_{2}N(R^{2})_{2}. En otra forma de realización de preferencia, p es 1 e Y es NHCON(R^{2})_{2}. En otra forma de realización de preferencia, p es 1 e Y es COR^{4}. En otra forma de realización de preferencia, p es 0 e Y es NHSO_{2}N(R^{2})_{2}. En una forma de realización de preferencia, p es 1 e Y es NHSO_{2}N(R^{2})_{2}.
Una tercera subclase de los compuestos de la invención comprende los compuestos de fórmula IV:
5
en la que Z representa SO2R^{1} o COR^{4};
y R^{1}, R^{4}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen las mismas definiciones e identidades de preferencia que anteriormente;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una forma de realización de preferencia, Z es SO_{2}R^{1}.
En la sección de Ejemplos incluida en este documento se proveen ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de fórmula I tienen actividad como moduladores del procesamiento de APP por \gamma-secretasa.
La invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De preferencia estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizadores líquidos o en aerosol medidos, gotas, ampollas, parches transdérmicos, dispositivos para autoinyección o supositorios; para administración oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, se mezcla el principal ingrediente activo con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas o tensioactivos tales como monooleato de sorbitán, polietilenglicol, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Al referirse a estas composiciones preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está dispersado de forma igual a través de la composición de manera que la composición puede subdividirse en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. A continuación se subdivide esta composición de preformulación sólida en formas de dosificación unitarias como se describieron anteriormente que contienen desde 0,1 hasta aproximadamente 500 mg de ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitarias típicas contienen desde 1 hasta 250 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200 o 250 mg, de ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la composición nueva pueden recubrirse o componerse de otra manera para proveer una forma de dosificación que brinde las ventajas de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo que está en la forma de un envoltorio del primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retardar su liberación. Puede usarse una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las composiciones nuevas de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo o aceite de coco, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrán, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, poli(vinilpirrolidona) o gelatina.
La presente invención también provee un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano. De preferencia el tratamiento es para una afección asociada con la deposición de \beta-amiloide. De preferencia la afección es una enfermedad neurológica que tiene asociada la deposición de \beta-amiloide tal como la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención además provee el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención además provee un procedimiento para el tratamiento de un sujeto que sufre de o es propenso a sufrir una afección asociada con la deposición de \beta-amiloide que comprende la administración a ese sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia la afección es una enfermedad neurológica que tiene asociada la deposición de \beta-amiloide tal como la enfermedad de Alzheimer.
Para tratar o prevenir la Enfermedad de Alzheimer, un nivel de dosificación adecuado es aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, de preferencia aproximadamente 0,10 a 100 mg/kg por día, especialmente aproximadamente 1,0 a 50 mg/kg, y por ejemplo aproximadamente 10 a 30 mg/kg del peso corporal por día. Por consiguiente, puede considerarse una dosis de aproximadamente 500 mg por persona por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día. En algunos casos, sin embargo, pueden usarse dosificaciones fuera de estos límites.
Los compuestos de fórmula I en los que L es -(CH_{2})_{p}- y X representa SCN, SR^{1} o (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1} pueden prepararse por reacción de, respectivamente, MSCN, MSR^{1} o M(CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1} con un compuesto de fórmula (1):
6
en la que M es un catión metálico (de preferencia un catión de metal alcalino, tal como Li o Na), G es un grupo saliente, y R^{1}, R^{a}, R^{b}, Ar^{1}, Ar^{2}, m y p tienen el mismo significado que anteriormente. Las identidades adecuadas para G incluyen haluro (especialmente bromuro o yoduro) y alquil- o arilsulfonato. Yoduro y mesilato son particularmente adecuados. Los derivados metalados MSR^{1} y M(CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1} pueden generarse por reacción de los correspondientes hidruros con NaOH, LiOH, NaH, BuLi, LiN(^{i}Pr)_{2} o similares, y reaccionan típicamente in situ con los compuestos (1).
Los compuestos de fórmula I en los que X representa S(O)R^{1} pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos en los que X representa SR^{1} por oxidación con un equivalente de ácido m-cloroperoxibenzoico. La oxidación tiene lugar a temperatura ambiente en una mezcla de diclorometano y agua. La oxidación de los mismos compuestos con dos equivalentes de ácido m-cloroperoxibenzoico, o con peryodato de sodio en presencia de catalizador RuO_{2}, provee una ruta alternativa para compuestos en los que X representa (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1} y m es 0.
Los compuestos de fórmula I en los que L es -(CH_{2})_{p}- y X representa, SO_{2}N(R^{2})_{2} o SO_{2}NHN(R^{2})_{2} pueden prepararse por reacción de (R^{2})_{2}NH o (R^{2})_{2}NNH_{2} respectivamente con un cloruro de sulfonilo de fórmula (2):
7
en la que R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y p tienen el mismo significado que anteriormente. La reacción se lleva a cabo típicamente en diclorometano a temperatura ambiente, ya sea usando exceso de amina o usando una base adicional tal como carbonato de potasio, piridina o trietilamina.
Los compuestos de fórmula I en los que X representa SO_{2}NHCOR^{1} pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes en los que X representa SO_{2}NH_{2} por acoplamiento con R^{1}CO_{2}H. Puede usarse cualquiera de los procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales, por ejemplo el uso de dimetilaminopiridina y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Los compuestos de fórmula I en los que L es -(CH_{2})_{P}- y X representa OSO_{2}N(R^{2})_{2} pueden prepararse por reacción de un cloruro de sulfamoílo (R^{2})_{2}NSO_{2}Cl con un alcohol de fórmula (3):
8
en la que R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y p tienen el mismo significado que anteriormente. La reacción se realiza típicamente en diclorometano a temperatura ambiente en presencia de una base tal como piridina o trietilamina. Los cloruros de sulfamoílo (R^{2})_{2}NSO_{2}Cl están disponibles por reacción de (R^{2})_{2}NH con cloruro de sulfurilo en acetonitrilo a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula I en los que X representa OSO_{2}NHCOR^{1} pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes en los que X representa OSO_{2}NH_{2} por acoplamiento con R^{1}CO_{2}H. Puede usarse cualquiera de los procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales, por ejemplo el uso de dimetilaminopiridina y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Los compuestos de fórmula I en los que L es -(CH_{2})_{p} y X representa OS(O)N(R^{2})_{2} pueden prepararse por medio del tratamiento de un alcohol de fórmula (3) en primer lugar con cloruro de tionilo y posteriormente con (R^{2})_{2}NH. La reacción con cloruro de tionilo se realiza típicamente a -78°C, y el intermedio resultante reacciona in situ con la amina a la misma temperatura, posteriormente se deja enfriar hasta temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula I en los que L es -(CH_{2})_{p} y X representa NHCOR^{1}, NHCO_{2}R^{1}, NHSO_{2}R^{1} o NHSO_{2}N(R^{2})_{2} pueden prepararse mediante la reacción de una amina de fórmula (4) con, respectivamente, R^{1}COCl, R^{1}OCOCl, R^{1}SO_{2}Cl y (R^{2})_{2}NSO_{2}Cl:
9
en la que R^{1}, Ar^{1}, Ar^{2} y p tienen el mismo significado que anteriormente. La reacción se lleva a cabo típicamente en diclorometano a temperatura ambiente, en presencia de una base tal como piridina o trietilamina. Como alternativa, los compuestos en los que X representa NHCOR^{1} pueden prepararse por acoplamiento de aminas (4) con R^{1}CO_{2}H. Puede usarse cualquiera de los procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales, por ejemplo el uso de 1-hidroxibenzotriazol o dimetilaminopiridina y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Una ruta alternativa para los compuestos de fórmula I en los que L es -(CH_{2})_{p}- y X representa NHSO_{2}N(R^{2})_{2} incluye la reacción de una amina de fórmula (4) con sulfato de catecol y la reacción del sulfamato resultante con (R^{2})_{2}
NH. La primera etapa se lleva a cabo típicamente en THF a 0°C, y la segunda etapa a 80°C en dioxano.
Los compuestos de fórmula I en los que L es -(CH_{2})_{p} y X representa NHCON(R^{2})_{2} pueden prepararse por tratamiento de un ácido carboxílico de fórmula (5) en primer lugar con difenilfosforil azida y posteriormente con (R^{2})_{2}
NH:
10
en la que R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y p tienen el mismo significado que anteriormente. La primera etapa se lleva a cabo típicamente en tolueno a 110ºC en presencia de trietilamina, y la segunda etapa a temperatura ambiente en el mismo disolvente.
Los compuestos de fórmula I en los que X representa COR^{4}, y R^{4} representa fenilo sustituido o heteroarilo, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (6a) con R^{4}-M^{1}:
11
en la que M^{1} representa Li o MgBr y Ar^{1}, Ar^{2} y L tienen el mismo significado que anteriormente. La reacción se lleva a cabo típicamente en THF o éter dietílico a temperatura reducida. Cuando M^{1} es MgBr, R^{4} de preferencia representa fenilo sustituido.
Los compuestos de fórmula I en los que X representa COR^{4}, y R^{4} representa (CR^{a}R^{b})SO_{2}R^{1}, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (6b) con R^{4}-Li. La reacción se lleva a cabo típicamente en THF o éter dietílico a temperatura reducida.
Los compuestos de fórmula I en los que L representa =CH- y X representa SO_{2}R^{1} pueden prepararse mediante la reacción de una ciclohexanona (7):
12
con CH_{3}-SO_{2}R^{1}, seguida por deshidratación del alcohol terciario resultante; en el que R^{1}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen el mismo significado que anteriormente. La primera etapa se lleva a cabo típicamente en THF a -78ºC en presencia de una base fuerte tal como diisopropilamida de litio. La deshidratación puede efectuarse convirtiendo el alcohol en el mesilato correspondiente y tratando éste último con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en THF a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (1) en los que G es yoduro pueden obtenerse mediante la reacción de los correspondientes compuestos de fórmula (5) con diacetato de yodobenceno y yodo bajo radiación. Los compuestos de fórmula (1) en los que G es alquil- o arilsulfonato están disponibles a partir de la reacción de los compuestos correspondientes de fórmula (3) con el cloruro de sulfonilo adecuado.
Los cloruros de sulfonilo de fórmula (2) pueden obtenerse mediante la reacción de los compuestos de fórmula (1) con tioacetato de potasio, hidrólisis del tioéster resultante para dar el tiol correspondiente, tratando a continuación el tiol con nitrato de postasio y cloruro de sulfurilo.
Los alcoholes de fórmula (3) en los que p es 1, 2 o 3 están disponibles mediante la reducción de los ácidos de fórmula (5), con un aumento de 1 en el valor de p en el proceso. Los alcoholes de fórmula (3) en los que p es 0 están disponibles a partir de la reducción de las ciclohexanonas de fórmula (7). La reducción con L-Selectride^{TM} provee selectivamente el isómero cis. La reducción con borohidruro de sodio provee una mezcla de isómeros cis y trans que pueden separarse por cromatografía.
Las aminas de fórmula (4) están disponibles a partir de ácidos carboxílicos (5) por reacción consecutiva con cloruro de oxalilo, azida sódica y alcohol bencílico, seguida por hidrólisis del carbamato resultante. Como alternativa, pueden obtenerse a partir de los mesilatos de los alcoholes (3) por desplazamiento con ión azida, seguido por reducción.
Los ácidos carboxílicos de fórmula (5) en los que p es 0 están disponibles a partir de alcoholes (3) en los que p es 0 por formación del éster de mesilato, seguida por el desplazamiento nucleófilo con ión cianuro e hidrólisis del nitrilo resultante. Los ácidos correspondientes en los que p es 1 se forman por condensación de ciclohexanonas (7) con acetato de (dietoxifosfinil) etilo, seguida por reducción del éster de alquenilo resultante (es decir (6b) en el que L es =CH-) e hidrólisis del grupo éster. Los ácidos correspondientes en los que p es 2 ó 3 son obtenibles por medio de procedimientos convencionales de homologación. Por ejemplo, la reducción de un ácido (5) en el que p es 1 provee un alcohol (3) en el que p es 2, y la mesilación, desplazamiento con cianuro, e hidrólisis proveen el ácido correspondiente en el que p es 2. La repetición de este proceso provee el ácido (5) en el que p es 3.
Las N-metoxiamidas (6a) se obtienen a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes por tratamiento en primer lugar con cloruro de oxalilo y a continuación con N,O-dimetilhidroxilamina.
En los documentos WO 02/081435 y US 2003/0114496 Al se proveen procedimientos detallados para la síntesis de compuestos de fórmulas (1) (6), y ciclohexanonas (7).
Resultará evidente para los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula I individuales preparados mediante las rutas anteriores pueden convertirse en otros compuestos de acuerdo con la fórmula I por medio de técnicas sintéticas conocidas tales como la alquilación, esterificación, acoplamiento de amidas, hidrólisis, oxidación y reducción. Tales técnicas pueden asimismo llevarse a cabo en precursores de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en el que X es SCN puede tratarse con trimetil(trifluorometil)silano y fluoruro de tetrabutilamoniom para proveer el compuesto correspondiente en el que X es SCF_{3}, que a su vez puede oxidarse para dar el compuesto correspondiente en el que X es SO2CF_{3}. De manera similar, un compuesto de fórmula I en el que X es (CR^{a}R^{b}) SO_{2}R^{1} o CO(CR^{a}R^{b})SO_{2}R^{1} y uno o ambos de R^{a} y R^{b} es H puede alquilarse de manera de proveer el compuesto correspondiente en el que uno o ambos de R^{a} y R^{b} es alquilo. Como alternativa, si en el compuesto mencionado anteriormente R^{b} es CO_{2}H, la descarboxilación por reflujo con cloruro de sodio en DMSO provee el compuesto correspondiente en el que R^{b} es H.
También, pueden agregarse o interconvertirse sustituyentes en los grupos aromáticos Ar^{1} o Ar^{2} por medio de procedimientos sintéticos convencionales realizados en los compuestos de fórmula I o sus precursores. Por ejemplo, en ésteres (6b) puede reemplazarse un átomo de cloro o bromo en Ar^{1} o Ar^{2} por vinilo mediante el tratamiento con viniltributilestaño en presencia de tri-t-butilfosfina, fluoruro de cesio y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). La ozonolisis del grupo vinilo provee el derivado formilo correspondiente, que pueden transformarse de diversas maneras, incluyendo la oxidación en el ácido correspondiente, reducción a el alcohol bencílico correspondiente, y conversión al nitrilo correspondiente por tratamiento con hidroxilamina y posteriormente trisfenilfosfina y tretracloruro de carbono.
Los compuestos de fórmula I en los que L comprende un grupo alquilo pendiente pueden obtenerse por alquilación de los compuestos correspondientes en los que L es -(CH_{2})_{n}-, o por alquilación de un precursor tal como un éster (6b) en el que L es -(CH_{2})_{n}-.
Los grupos piridina pueden oxidarse para dar los N-óxidos correspondientes por tratamiento con peróxido de hidrógeno y urea y anhídrido trifluoroacético en diclorometano a 0ºC.
Cuando no se encuentran disponibles, los reactivos y materiales de partida usados en los esquemas sintéticos descritos anteriormente pueden obtenerse aplicando técnicas convencionales de síntesis orgánica a materiales disponibles comercialmente.
Podrá apreciarse que muchos de los esquemas sintéticos descritos anteriormente pueden dar lugar a mezclas de estereoisómeros. Tales mezclas pueden separarse por medios convencionales tales como cristalización fraccionada y cromatografía preparativa.
Ciertos compuestos de acuerdo con la invención pueden existir como isómeros ópticos debido a la presencia de uno o más centros quirales de la asimetría total de la molécula. Tales compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse en enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos nuevos pueden, por ejemplo, pueden separarse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales tales como HPLC preparativa, o la formación de pares diastereoméricos por formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como el ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-I-tartárico, seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos nuevos pueden también separarse por formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger a grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas concernientes. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3ª ed., 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
En el documento WO01/70677 se describe un ensayo que puede usarse para determinar el nivel de actividad de compuestos de la presente invención. El siguiente es un ensayo de preferencia para determinar tal actividad:
1) Se cultivan células SH-SYSY con sobreexpresión estable del fragmento C-terminal de \betaAPP SPA4CT, hasta 50-70% de confluencia. 4 horas antes de colocarlas en las placas se agrega butirato de sodio 10 mM.
2) Se plaquearon las células en placas de 96 pocillos a razón de 35.000 células/pocillo/100 \mul en medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) (libre de rojo fenol) + suero bovino fetal (SBF) al 10%, tampón HEPES 50 mM (pH 7,3), glutamina al 1%.
3) Se hacen diluciones de la placa de compuesto. Se diluye la solución madre 18,2x hasta una concentración final del compuesto 11x y DMSO al 5,5%. Se mezclan los compuestos vigorosamente y se almacenan a 4ºC hasta su uso.
4) Se agregan 10 \mul de compuesto/pocillo, se mezcla suavemente y se deja durante 18 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}.
5) Se preparan los reactivos necesarios para determinar los niveles de péptido amiloide, por ejemplo mediante un ensayo de Fluorescencia Homogénea de Resolución Temporal (HTRF).
6) Se colocan 160 \mul de mezcla de reactivo de HTRF en las placas en cada pocillo de una placa de HTRF negra de 96 pocillos.
7) Se transfieren 40 \mul de sobrenadante acondicionado de la placa de células a la placa de HTRF. Se mezcla y almacena a 4ºC durante 18 horas.
8) Para determinar si los compuestos son citotóxicos tras su administración, se evalúa la viabilidad celular usando la reducción redox del colorante. Un ejemplo típico es una combinación de colorante redox MTS (Promega) y los reactivos de acoplamiento de electrones PES. Esta mezcla se compone de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se deja a temperatura ambiente.
9) Se agregan 10 \mul/pocillo de solución MTS/PES a las células; se mezcla y se deja a 37ºC.
10) Se hace la lectura de las placas cuando los valores de absorbancia están aproximadamente entre 0,4 y 0,8. (Se mezcla suavemente previo a la lectura para dispersar el producto formazan reducido).
11) Se cuantifica el péptido amiloide beta 40 usando un lector de placas de HTRF.
En Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704 se describen ensayos alternativos.
Ver también, J. Neuroscience Methods, 2000, 102, 61-68.
Todos los Ejemplos de la presente invención tienen un ED_{50} menor que 1 \muM, típicamente menor que 0,5 \muM, en la mayoría de los casos menor que 100 nM, y en los casos de preferencia menor que 10 nM, en al menos uno de los ensayos anteriores.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
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Ejemplos
Intermedio A
4-[(4-Clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil) ciclohexanona 
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13 
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Preparado como se describe en el documento WO 02/081435 (Ejemplo 2).
Intermedio B
Éster etílico del ácido [4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-acético 
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14 
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Preparado como se describe en el documento WO 02/081435 (Ejemplo 48).
Intermedio C
Ácido [4-(4-clorofenilsulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-acético 
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15 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como se describe en el documento WO 02/081435 (Ejemplo 50).
\newpage
Intermedio D
2-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-etanol
16
Al intermedio C (1 g, 2,3 mmol) en tetrahidrofurano seco (80 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se le agregó trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) e isobutilcloroformato (0,36 ml, 2,8 mmol). Se agitó la reacción durante 1,5 horas, se filtró, se enfrió nuevamente el filtrado hasta 0ºC y se agregó borohidruro de sodio (435 mg, 11 mmol) en agua (10 ml) gota a gota. Tras agitar a 0ºC durante 1 hora se concentró la reacción, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y a continuación se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida en sílice, eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (1:1), dando el alcohol como un sólido blanco (960 mg).
Intermedio E
Yodo-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-metano
17
Se calentó a reflujo una solución de Intermedio C (6,85 g, 16,0 mmol.), diacetato de yodobenceno (14,4 g, 44,7 mmol) y yodo (6,20 g, 24 mmol) en benceno seco (200 ml) bajo irradiación de una lámpara de tungsteno de 250 W. Tras 45 minutos, se agregó más diacetato de yodobenceno (3,0 g, 9,3 mmol) y yodo (1,5 g, 5,8 mmol) y continuó a reflujo bajo irradiación durante 1 hora más. La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (200 ml), posteriormente se lavó con tiosulfato de sodio acuoso (10%, 2 veces, 200 ml), agua (200 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 200 ml) y salmuera (200 ml) a continuación se secó (MgSO_{4}) y evaporó dejando un residuo que se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida en sílice, eluyendo con éter:diclorometano:iso-hexano (1:1:8), dando yodo-[4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-metano (6,00 g, 74%).
Intermedio F
2-Yodo-[4-(4-Clorobencenesulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-etano 
\vskip1.000000\baselineskip
18
Se agitó una solución de Intermedio D (414 mg, 1 mmol), imidazol (272 mg, 4 mmol) y trifenilfosfina (524 mg, 2 mmol) en tolueno (15 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos, a continuación se agregó yodo (279 mg, 1,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, posteriormente a 65ºC durante 1 hora. Una vez enfriada, se decantó la mezcla y se evaporó hasta sequedad. El residuo se extrajo en éter (3 veces, 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron, a continuación se filtró a través de un filtro de sílice, eluyendo con éter:iso-hexano (1:4) dando el yoduro deseado (252 mg).
Intermedio G
4-(4-Cloro-bencenesulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexanol
19
Se trató una solución de Intermedio A (10,05 g, 26 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) enfriada a -78ºC con L-Selectride^{TM} (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 31,4 ml, 31,4 mmol). Tras agitar a -78ºC durante 2 horas se extinguió la reacción con ácido clorhídrico acuoso (2 M). Se evaporó el disolvente y se extrajo el producto en acetato de etilo y se lavó con agua y a continuación por salmuera, se evaporó dando un aceite que se purificó por cromatografía de resolución rápida eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 para dar el intermedio deseado (6 g).
Intermedio H
2-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-N-metoxi-N-metilacetamida
20
Preparado como se describió en el documento WO 02/081435 (Ejemplo 219).
Intermedio I
[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-metantiol
21
A una solución de Intermedio E (2,05 g, 4,0 mmol.) en N,N-dimetilformamida (80 ml) se le agregó tioacetato de potasio (2,3 g, 20 mmol) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo en éter (2 veces, 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (3 veces, 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó dejando el ácido tioacético crudo 4-(4-cloro-bencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexilmetil éster (1,81 g). Éste se disolvió en metanol (80 ml), se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (20 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. Se agregó agua (50 ml) y se extrajo la mezcla en acetato de etilo (2 veces, 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó dejando un residuo del tiol deseado (1,65 g, cuant.).
Intermedio J
C-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-metilamina
22 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de Intermedio C (75 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le agregó cloruro de oxalilo (0,02 ml, 0,23 mmol) y N,N-dimetilformamida (1 gota) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 90 minutos, a continuación se evaporó. Se agregó tolueno (10 ml), posteriormente se evaporó y se suspendió el residuo en benceno (2 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó una solución de bromuro de tetrabutilamonio y azida sódica (23 mg, 0,36 mmol) en agua (1 ml), se retiró el baño de enfriamiento y se dejó agitar la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se filtró. Se agregó alcohol bencílico (0,1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, posteriormente se enfrió y diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó dejando un residuo que se purificó por cromatografía en columna de resolución rápida en sílice, eluyendo con acetato de etilo:iso-hexano (1:3), dando el carbamato de bencilo deseado (60 mg). MS (ES+)
534 ([MH]^{+}).
Al carbamato anterior (40 mg, 0,08 mmol) se le agregó ácido bromhídrico (1 ml de una solución al 45% p/v en ácido acético). Se agitó la reacción durante 90 minutos, se agregó éter dietílico (10 ml) y agua (10 ml), se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico acuoso (2N, 10 ml), se alcalinizaron las fases acuosas combinadas hasta pH 12 con solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N, posteriormente se extrajo en acetato de etilo (2 veces, 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporó dando la amina primaria intermedia (26 mg) que se usó sin otra purificación.
Intermedio K
4-(2,5-Difluorofenil)-4-(4-trifluorometil-bencensulfonil)-ciclohexanona 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como se describió en el documento WO 02/081435 (Ejemplo 41).
\newpage
Intermedio L
Ácido [4-(2,5-difluorofenil)-4-(4-trifluorometil-bencensulfonil)-ciclohexil]-acético
24
Preparado como se describió en el documento WO 02/081435 (Ejemplo 232).
Intermedio M
Yodo-[4-(2,5-difluorofenil)-4-(4-trifluorometil-bencensulfonil)-ciclohexil]-metano 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio L por el procedimiento del Intermedio E.
Intermedio N
2-[4-(2,5-Difluorofenil)-4-(4-trifluorometil-bencenesulfonil)-ciclohexil]-etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de Intermedio L (14,1 g, 0,031 mol) en tetrahidrofurano (250 ml) con trietilamina (5,1 ml, 0,036 mol) y ^{i}butilcloroformato (4,64 ml, 0,036 mol) a 0ºC. Tras agitar durante 1,5 horas, se filtró y retiró el precipitado, a continuación se volvió a enfriar hasta 0ºC, previo al tratamiento con borohidruro de sodio (1,9g, 0,05 mol) en agua (10 ml) y se agitó durante 1 hora. Se concentró la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a sequedad. El alcohol se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con mezclas de acetato de etilo y hexano dando 11,5 g.
\newpage
Intermedio O
4-(2,5-Difluorofenil)-4-(4-trifluorometil-bencenesulfonil)-ciclohexanol 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del Intermedio K por el procedimiento del Intermedio G.
Intermedio P
2-[4-(2,5-difluorofenil)-4-(4-trifluorometil-bencenesulfonil)-ciclohexil]-etiléster del ácido metansulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de Intermedio N (3,80 g, 8,48 mmol) y trietilamina (1,17 ml) en diclorometano (150 ml) gota a gota con cloruro de mesilo, manteniendo la temperatura interna por debajo de -40ºC. Tras completar el agregado se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se lavó la mezcla de reacción con agua (50 ml), ácido cítrico acuoso al 10% (50 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. Tras evaporar hasta sequedad, se trituró el producto con éter dietílico dando 4,2 g.
Intermedio Q
Cloruro de [4-(4-clorobencenesulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-metansulfonilo 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución de Intermedio I (1,65 g, 4,0 mmol) en acetonitrilo (120 ml) hasta 0ºC bajo nitrógeno. Se agregó nitrato de potasio (1,01 g, 10 mmol) y posteriormente cloruro de sulfurilo (0,80 ml, 10 mmol), se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas, posteriormente se diluyó con solución acuosa de bicarbonato de sodio (100 ml). Se extrajo la mezcla en acetato de etilo (2 veces, 100 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4) y evaporó dejando un residuo que se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con éter dietílico:iso-hexano (1:2), para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,81 g).
\newpage
Intermedio R
4-[(4-Clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexilamina
30
Preparado como se describió en el documento WO 02/081435 (Ejemplo 39).
Intermedio S
4-(2,5-Difluorofenil)-4-(4-trifluorometilbencenesulfonil)-ciclohexilamina
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado como para el Intermedio R, usando el Intermedio K, excepto en que la reducción con borohidruro se llevó a cabo a -20ºC.
MS (ES+) MH+ 420
Intermedio T
4-(2,5-Difluorofenil)-4-(6-trifluorometilpiridin-3-sulfonil)-ciclohexilamina
32
(1) Se trató una solución de 3-amino-6-(trifluorometil)piridina (1,62 g, 0,01 mol) en ácido clorhídrico concentrado (1,7 ml), con hielo (2 g) y se enfrió hasta 0ºC. Se agregó lentamente nitrito de sodio (0,71 g, 0,01 mol) en agua (2 ml), se agitó la mezcla de reacción durante 5 minutos a 0ºC y a continuación se trató lentamente con una solución de etilxantato de potasio (1,92 g, 0,012 mol) en etanol-agua. Se calentó la mezcla de reacción a 50-55ºC durante 30 minutos, se enfrió y diluyó con éter dietílico y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y evaporó en vacío. Se disolvió el xantato resultante en etanol (30 ml) y se trató con hidróxido de potasio (3 g) y se mantuvo a reflujo (90ºC) durante 2 horas. Tras enfriar y filtrar, se acidificó el filtrado con ácido cítrico y se diluyó con éter dietílico. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y evaporó en vacío. La purificación por cromatografía en columna en sílice dio el (trifluorometil)piridintiol como un aceite amarillo (0,79 g, 44%).
(2) Se hizo reaccionar este tiol (0,5 g, 2,8 mmol) en primer lugar con bromuro de 2,5-difluorobencilo y a continuación con ácido 3-cloroperoxibenzoico por el procedimiento descrito para el Intermedio 1 en el documento WO 02/081435 para dar la piridil bencil sulfona como un polvo blanco (0,82 g, 87% tras 2 etapas).
(3) Se trató a esta sulfona (50 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC con terc-butóxido de potasio (17 mg, 0,15 mmol), a continuación con 2,2-bis(2-yodoetil)-1,3-dioxolano (H. Niwa y col., J. Am. Ghem. Soc., 1990, 112, 9001) (86 mg, 0,23 mmol), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y posteriormente durante 1 hora a 70ºC. La mezcla de reacción enfriada se trató con más terc-butóxido de potasio (1,2 equivalentes) y 2,2-bis(2-yodoetil)-1,3-dioxolano (0,3 equivalentes). Tras calentar a 70ºC durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con éter dietílico y agua, se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y evaporó en vacío. La purificación por cromatografía en columna en sílice dio el cetal cíclico de ciclohexanona deseado (38 mg, 56%) como un sólido blanco.
(4) Se calentó este cetal (30 mg, 0,065 mmol) a 50ºC durante la noche con ácido p-toluenesulfónico (15 mg) en ácido acético 80%-agua. Se repartió la mezcla de reacción entre éter dietílico y agua y se lavó la fase orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y evaporó en vacío. La purificación por cromatografía en columna en sílice dio la ciclohexanona (25 mg, 92%) como un sólido blanco.
(5) La ciclohexanona se convirtió en la amina del título por medio del procedimiento del Intermedio R, excepto en que la reducción con borohidruro se llevó a cabo a -78ºC. M/Z 421 (MH^{+}).
Ejemplo 1 C-[4-(4-Clorobencenesulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-N-fenil-metansulfonamida
33
Preparado a partir del Intermedio Q y anilina en exceso por reflujo en tetrahidrofurano bajo nitrógeno. MS (ES+) 562 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 2 [4-(2,5-Difluorofenil)-4-(4-trifluorometil-bencensulfonil)-ciclohexil]-metansulfonamida
34
Se convirtió el Intermedio M (650 mg, 1,3 mmol) en el tiol correspondiente y a continuación en el cloruro de sulfonilo correspondiente por medio de los procedimientos del Intermedio I y del Intermedio Q. (Rendimiento: 365 mg, sólido blanco). Éste se disolvió en diclorometano (30 ml) y se burbujeó amoniaco gas en la solución hasta saturación. Se agitó la reacción durante otros 30 minutos previo a la filtración a través de Celite®. Tras concentrar, el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en sílice, eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (1:1), dando la sulfonamida como un sólido blanco (150 mg).
MS (ES+) 498 ([MH]^{+}).
\newpage
Ejemplos 3-33
Las sulfonamidas de los ejemplos 3-33 se prepararon a partir de Intermedio Q por tratamiento con la amina adecuada en diclorometano. Esta reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 2N HCl y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y evaporó dejando un residuo que se purificó por cromatografía en columna en sílice. En los casos en los que se usa una sal de la amina requerida, puede agregarse una base, por ejemplo piridina o carbonato de potasio.
35
36
Ejemplo 34 2-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexilmetilsulfanil]-piridina
37
A una solución agitada de Intermedio E (150 mg, 0,29 mmol) en etanol (10 ml) bajo nitrógeno se le agregó hidróxido de potasio (18 mg, 0,32 mmol) y 2-mercaptopiridina (36 mg, 0,32 mmol). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante 16 horas. Tras enfriar, se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y evaporó dejando un residuo (154 mg) que se purificó por cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con acetato de etilo:iso-hexano 1:6 para dar el producto deseado (118 mg). MS (ES+) 494 ([MH]^{+}), 318 ([M-ArSO_{2}^{-}]^{+}).
Ejemplo 35 2-(4-(4-Clorobencenesulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexilmetansulfonil]-piridina
38
A una solución agitada del producto del Ejemplo 34 (40 mg, 0,081 mmol) en diclorometano (10 ml) bajo nitrógeno se le agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (62 mg, 50-55% p/p en agua, 0,18 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18horas. Se diluyó la reacción con diclorometano, se lavó con solución de sulfito de sodio y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y evaporó para dar el producto deseado (56 mg). MS (ES+) 526 ([MH]^{+}), 350 ([M-ArSO_{2}^{-}]^{+}), 548 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 36 2-(4-(4-Cloro-bencenesulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexilmetansulfinil]-piridina
39
Preparado por oxidación del Ejemplo 34 por medio del procedimiento del Ejemplo 35 usando un equivalente de ácido 3-cloroperoxyibenzoico.
MS (ES+) 510 ([MH]^{+}), 334 ([M-ArSO_{2}^{-}]^{+}), 532 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 37 N-Óxido de 2-(4-(4-clorobencenesulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexilmetansulfonil]-piridina
40
Preparado a partir del Ejemplo 35 por tratamiento con peróxido de hidrógeno y urea (2 equivalentes) y anhídrido trifluoroacético (2 equivalentes) en diclorometano a 0ºC. MS (ES+) 542 ([MH]^{+}), 366 ([M-ArSO_{2}^{-}]^{+}).
Ejemplo 38 1-(4-Clorofenilsulfonil)-1-(2,5-difluorofenil)-4-[(2-propil)sulfonilmetil]-ciclohexano
41
Se hizo reaccionar Intermedio E (150 mg, 0,29 mmol) con 2-propantiol (30 \mul, 0,32 mmol) por medio del procedimiento del Ejemplo 34. Se agregó el sulfuro resultante, en acetato de etilo (1 ml), a una solución en agitación de peryodato de sodio (139 mg, 0,65 mmol) en una solución 1:2 de acetato de etilo:agua (3 ml) y una cantidad catalítica de óxido de rutenio (IV). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y evaporó dando un residuo (135 mg) que se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con acetato de etilo:iso-hexano 1:3 para dar el producto deseado (39 mg). MS (ES+) 513 ([MNa]^{+}), 508 ([MNH_{4}]^{+}).
Ejemplos 39-75, 78-90
En los siguientes ejemplos, se hizo reaccionar Intermedio E o Intermedio M con el tiol adecuado como en el Ejemplo 34 y (cuando fue necesario) se oxidó como en el Ejemplo 35 (Procedimiento A) o como en el Ejemplo 38 (Procedimiento B), o como en el Ejemplo 36 (Procedimiento C).
42
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47 
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Ejemplo 76 1-(4-Trifluorometilfenilsulfonil)-1-(2,5-difluorofenil)-4-metansulfonilmetil-ciclohexano
48
Al Intermedio M (240 mg, 0,42 mmol) en etanol (8 ml) se le agregó metansulfonato de sodio (136 mg, 1,33 mmol). La reacción se dejó a reflujo durante 18 horas y tras enfriarse se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en sílice eluyendo con acetato de etilo dando el compuesto del título (80 mg). MS (ES+) 519 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 77 2-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexilmetansulfonil]-acetamida
49
Preparado a partir del Ejemplo 75 por tratamiento con pentafluorofenol y diciclohexilcarbodiimida en acetato de etilo a 0°C, a continuación se trató con amoníaco (2M en metanol) a 50ºC en un tubo sellado durante 16 horas. MS (ES+) 506 ([MH]^{+}).
Ejemplo 91 [4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-metilisotiocianato
50
Se agregó isotiocianato de potasio (112 mg, 1,05 mmol) a una solución agitada del Intermedio E (118 mg, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18 horas. Al enfriarse se agregó acetato de etilo (20 ml) y se lavó la solución con agua (3 veces, 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó dejando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en sílice eluyendo con éter dietílico:iso-hexano 1:3, dando el producto deseado (89 mg, 0,18 mmol.). MS (ES+) 459 ([MNH_{4}]^{+}).
Ejemplo 92 {[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-metil}-trifluorometil sulfona 
\vskip1.000000\baselineskip
51
Se trató el producto del Ejemplo 91 (80 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC con trimetil(trifluorometil)silano (0,055 ml, 0,36 mmol) fluoruro de tetrabutilamonio (0,04 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 0,04 mmol) y la mezcla de agitó durante 5 minutos a 0ºC y posteriormente 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó éter dietílico (20 ml) y se lavó la solución con agua (2 veces, 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó dando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en sílice eluyendo con éter dietílico:iso-hexano 1:3, dando sulfuro de {[4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-metil}-trifluorometilo (49 mg).
Del anterior, se oxidaron 47 mg (0,1 mmol) a la sulfona mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 38. La purificación final se realizó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en sílice eluyendo con éter dietílico:iso-hexano 1:2, dando el producto deseado (38 mg). MS (ES+) 534 ([MNH_{4}]^{+}).
Ejemplo 93 2-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexilmetansulfonil]-furano
52
A una solución de furano (0,043 ml, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -40ºC bajo nitrógeno se le agregó n-butil litio (0,41 ml de una solución 1,6M en hexanos, 0,66 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Tras el reenfriamiento a 0ºC, se agregó azufre (6 mg, 0,19 mmol) y se agitó la reacción durante 30 minutos a 0ºC previo a agregar una solución del Intermedio E (100 mg, 0,20 mmol) en etanol (5 ml). Posteriormente se calentó la mezcla a 60ºC durante 75 minutos, se extinguió mediante el agregado de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml), a continuación se extrajo en acetato de etilo (2 veces, 30 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 veces, 10 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó dejando un residuo del tioéter de furano bruto (102 mg). Éste se oxidó a sulfona mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 38. La purificación final se realizó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en sílice eluyendo con éter dietílico:iso-hexano 1:1, alcanzando el producto deseado (26 mg).
MS (ES+) 532 ([MNH_{4}]^{+}).
Ejemplo 94 1-(4-Clorofenilsulfonil)-1-(2,5-difluorofenil)-4-metansulfonilmetilen-ciclohexano
53
A una solución de diisopropilamina (0,72 ml, 5,2 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a -78ºC se le agregó gota a gota una solución de n-butil litio (1,6M en hexanos, 3,2 ml, 5,1 mmol). La mezcla se dejó calentar brevemente hasta temperatura ambiente, a continuación se reenfrió a -78ºC y se agregó dimetil sulfona (470 mg, 5,1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) gota a gota. Tras agitar durante 20 minutos a -78ºC, se agregó el Intermedio A (640 mg, 1,67 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) continuando la agitación durante 1 hora más. La reacción se extinguió mediante el agregado de solución saturada acuosa de cloruro de amonio (50 ml), se dejó calentar hasta temperatura ambiente y a continuación se extrajo en acetato de etilo (2 veces, 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N (2 veces, 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó dejando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en sílice eluyendo con éter dietílico:iso-hexano 1:1, dando 4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-1-metansulfonilmetil-ciclohexanol (630 mg).
MS (ES+) 496 ([MNH_{4}]^{+}).
El alcohol de la etapa anterior (420 mg, 0,88 mmol) en diclorometano (20 ml) se enfrió a 0ºC en nitrógeno y se agregó trietilamina (0,25 ml, 1,7 mmol) y cloruro de sulfonil metano (0,1 ml, 1,3 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y a continuación se agregó más trietilamina (0,5 ml, 3,4 mmol) y cloruro de sulfonil metano (0,21 ml, 2,7 mmol). Tras otros 30 minutos, se lavó la solución con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N (2 veces, 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se evaporó y se suspendió el residuo en tetrahidrofurano (20 ml). Se agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,26 ml, 1,7 mmol) y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se agregó acetato de etilo (30 ml), se lavó la solución con hidróxido de sodio acuoso 1N (20 ml), y se extrajo la capa acuosa con más acetato de etilo (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 2N (20 ml) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y evaporó dejando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en sílice eluyendo con acetato de etilo:iso-hexano 1:1, dando el producto deseado (196 mg).
MS (ES+) 478 ([MNH_{4}]^{+}).
Ejemplo 95 1-(4-Clorofenilsulfonil)-1-(2,5-difiluorofenil)-4-metansulfonilmetil-ciclohexano
54
El producto del Ejemplo 94 (150 mg, 0,32 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -40ºC se trató agregando L-Selectride^{TM} (solución 1 M en tetrahidrofurano, 0,5 ml, 0,5 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -40ºC durante 90 minutos, posteriormente se extinguió agregando etanol (4 gotas) y a continuación agua. La mezcla se extrajo en acetato de etilo (2 veces, 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó dejando un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida eluyendo con éter dietílico:diclorometano:iso-hexano, dando el producto deseado (107 mg).
MS (ES+) 480 ([MNH_{4}]^{+}).
Ejemplo 96 1-(4-Clorofenilsulfonil)-1-(2,5-difluorofenil)-4-fenilsulfonilmetil-ciclohexano
55
Preparado como en el Ejemplo 76 utilizando el Intermedio E, fenilsulfinato de sodio y DMF como disolvente. MS (ES+) 542 ([MNH_{4}]^{+}).
Ejemplo 97 1-(4-Clorofenilsulfonil)-1-(2,5-difluorofenil)-4-[(cianometil)sulfonilmetil]-ciclohexano
56
A una solución agitada de Intermedio I (120 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le agregó carbonato de potasio (41 mg, 0,30 mmol) y una solución de cloroacetonitrilo (0,04 ml, 0,64 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y la reacción se calentó hasta 50ºC durante 2 horas. Una vez enfriada, se filtró la mezcla y se evaporó. Se suspendió el residuo en acetato de etilo (3 ml) y se oxidó a sulfona mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 83. La purificación final se realizó mediante cromatografía en columna de resolución rápida en sílice eluyendo con éter dietílico:iso-hexano 1:1, dando el producto deseado (51 mg).
MS (ES+) 486 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 98 1-(2,5-Difluorofenil)-1-(4-trifluorometilfenilsulfonil)-4-propilsulfoniletil-ciclohexano 
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57 
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Se calentó a reflujo durante 45 minutos una solución agitada de Intermedio P (0,115 g, 0,22 mmol), 1-propanotiol (0,021 ml, 0,22 mmol) e hidróxido de potasio en polvo (0,015 mg, 0,26 mmol) en etanol (5 ml), a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en éter dietílico (25 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad.
El tioéter bruto resultante en diclorometano (10 ml) se oxidó como se describió en el Ejemplo 35.
MS (ES+) 539 ([MH]^{+}).
Los Ejemplos 99 a 102 se prepararon a partir del Intermedio P mediante el procedimiento del Ejemplo 98 usando el tiol adecuado.
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58 
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59
Ejemplo 103 1-(4-Clorofenilsulfonil)-1-(2,5-difluorofenil)-4-[2-(metilsulfonil)etil]-ciclohexano
60
Preparado a partir del Intermedio F y metilsulfinato de sodio mediante el procedimiento del Ejemplo 96. MS (ES+) 499 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 104 Amida del ácido 2-[4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-etansulfónico
61
El Intermedio D (5,09 g, 12,3 mmol) se convirtió en mesilato siguiendo el procedimiento del Intermedio P.
El mesilato antes mencionado (1,18 g, 2,4 mmol) se convirtió en el tiol siguiendo el procedimiento del Intermedio I.
Este producto se convirtió en el cloruro de sulfonilo mediante el procedimiento del Intermedio Q, el que se disolvió en diclorometano (10 ml) y se hizo burbujear amoníaco gaseoso durante 5 minutos. La solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, a continuación se evaporó y se suspendió en acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y evaporó dejando un residuo que se trituró con éter dietílico dando el producto deseado (51 mg). MS (ES+) 500 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 105 Acetilamida del ácido 2-[4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-etansulfónico
62
Preparada a partir del Ejemplo 104 mediante acoplamiento con ácido acético en presencia de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y dimetilaminopiridina en diclorometano. MS (ES+) 542 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 106 Terbutilamida del ácido 2-(4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-etansulfónico
63
Preparado por acoplamiento de cloruro de [4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-etansulfonilo (ver Ejemplo 104) con terc-butilamina en diclorometano (5 ml). MS (ES+) 556 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 107 Etiléster del ácido 4-[4-(4-clorobencenesulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-2-metansulfonil-butírico
64
Se agregó metansulfonilacetato de etilo (0,285 ml, 2,15 mmol) gota a gota a una solución de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 94 mg, 2,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (7,0 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante una hora, previo al agregado del Intermedio F (1,13 g, 2,15 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas más, posteriormente durante 12 horas más, calentando gradualmente. La reacción se repartió entre éter dietílico (150 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1M (150 ml), se separaron las fases y se lavó la fase acuosa con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato de sodio 1N y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía utilizando una columna Biotage^{TM} 40S, eluyendo con iso-hexano/acetona 70/30 dando el compuesto del título (769 mg). MS (ES-) 561 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 108 Etiléster del ácido 3-[4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-2-metansulfonil-propiónico
65
Preparado mediante el procedimiento del Ejemplo 107 usando el Intermedio E.
MS (ES-) 547 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 109 Etiléster del ácido 4-[4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-2-etil-2-metansulfonilbutírico
66
Preparado a partir del Ejemplo 107 mediante alquilación con etiltrifluorometansulfonato usando NaH en dimetilformamida.
MS (ES-) 589 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 110 Ácido 4-[4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-2-etil-2-metansulfonil-butírico
67
El producto del Ejemplo 109 se hidrolizó calentando a 50ºC con LiOH en THF acuoso, seguido por extracción.
MS (ES-) 561 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 111 1-(4-clorofenilsulfonil)-1-(2,5-difluorofenil)-4-[(3-sulfonilmetil)pentil]-ciclohexano
68
Preparado a partir del Ejemplo 110 por reflujo con exceso de cloruro de sodio en dimetilsulfóxido acuoso al 58% durante 26 horas. MS (ES+) 519 ([MH]^{+}).
Ejemplo 112 4-(2,5-difluorofenil)-4-(4-trifluorometilbencensulfonil)-ciclohexiléster del ácido (2,2,2-trifluoroetil)-sulfámico 
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69 
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Preparado a partir del Intermedio O mediante tratamiento con trifluoroetil sulfamoil cloruro y trietilamina en diclorometano seco bajo nitrógeno.
Ejemplo 113 2-[4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexiloxisulfonilamino]-etil éster de ácido acético 
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70 
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Preparado mediante el tratamiento del Intermedio G por tratamiento con cloruro de 2-acetoxietilsulfamoílo y trietilamina en N,N-dimetilacetamida a 60ºC. MS (ES+) 574 ([MNa]^{+}).
El cloruro de sulfamoílo se obtuvo a partir de la reacción de clorhidrato de 2-aminoacetato de etilo con cloruro de sulfurilo en acetonitrilo.
Ejemplo 114 4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexiléster del acido (2-hidroxi-etil)-sulfámico 
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71 
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Preparado a partir del Ejemplo 113 por hidrólisis con LiOH en tetrahidrofurano acuoso. MS (ES+) 510 ([MH]^{+}).
Ejemplo 115 4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexiléster del ácido sulfámico 
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72 
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Preparado a partir del Intermedio G por tratamiento con cloruro de tionilo y piridina en diclorometano a -78ºC y posteriormente se burbujeó amoníaco gas, también a -78ºC manteniendo la temperatura a -78ºC. Tras 20 minutos, se selló el recipiente de reacción y se dejó agitando durante 19 horas calentando lentamente hasta temperatura ambiente. MS (ES-) 448 ([M-H]^{-}).
Ejemplos 116-120
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73 
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Preparado a partir del Intermedio G o Intermedio O por el procedimiento del Ejemplo 113, realizado a temperatura ambiente.
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74
Ejemplo 121 4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexiléster del ácido dimetilsulfámico 
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75 
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Preparado a partir del Ejemplo 116 por alquilación con exceso de MeI en tetrahidrofurano enfriado hasta -78ºC usando bis(trimetilsilil)amida de litio (solución 1 M en tetrahidrofurano) como base. MS (ES+) 516 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 122 4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexiléster del ácido acetilsulfámico 
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76 
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Preparado a partir del Ejemplo 116 por tratamiento con anhídrido acético en piridina a temperatura ambiente. MS (ES+) 530 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 123 4-(2,5-Difluorofenil)-4-(6-trifluorometilpiridin-3-sulfonil)-ciclohexiléster del ácido sulfámico 
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77 
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Se redujo 4-(2,5-difluorofenil)-4-(6-trifluorometilpiridin-3-sulfonil)-ciclohexa-nona (Intermedio T, etapas 1-4) dando el cis ciclohexanol usando L-Selectride^{TM} (1M en tetrahidrofurano) como se describió para el Intermedio G.
Se trató este alcohol con cloruro de sulfamoílo como en los Ejemplos 116-120 dando el producto deseado como un sólido blanco. MS (ES+) 501 ([MH]^{+}).
Ejemplos 124-127, 129, 147-150
78
Los siguientes se prepararon a partir del Intermedio H por reacción con ArMgBr en THF a 0ºC.
79
Ejemplo 128 2-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-1-{3-[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-fenil}-eta- nona
80
El producto del Ejemplo 125 se trató con ozono en metanol:diclorometano 1:5 bajo nitrógeno a -78ºC para formar el aldehído correspondiente. Este aldehído y 1,1-dioxotiomorfolina in metanol/diclorometano se trataron con trietilamina, HCl metanólico y cianoborohidruro de sodio para dar el producto deseado.
MS (ES+) 666 ([MH]^{+}), 490 ([M-ArSO_{2}^{-}]^{+}).
Ejemplo 130 1-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-3-metansulfonil-propan-2-ona
81
Se hizo reaccionar dimetilsulfona con un equivalente de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano a -78ºC, y el carbanión resultante reaccionó in situ con el Intermedio B a -78ºC durante 30 minutos, posteriormente a temperatura ambiente durante 1 hora para dar el producto deseado.
MS (ES+) 505 ([MH]^{+}).
Ejemplo 131 1-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-3-metansulfonil-3-metilbutan-2-ona
82
Preparado a partir del Ejemplo 131 por alquilación con exceso de MeI en 1,2-dimetoxietano a temperatura ambiente usando hidruro de sodio como base. (MS (ES+) 555 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 132 1-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-3-metansulfonil-butan-2-ona
83
El producto del Ejemplo 130 se metiló como se describió en el Ejemplo 131, usando un equivalente de MeI y un equivalente de NaH. MS (ES+) 541 ([MNa]^{+}).
Ejemplo 133 2-[4-(4-Clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-1-(1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-etanona
84
Preparado mediante el procedimiento del Ejemplo 130 usando tetrametil sulfona. MS (ES+) 553 ([MNa]^{+}).
Ejemplos 134-146
Los siguientes se prepararon por reacción del Intermedio H con [ArLi en éter dietílico o THF a -78ºC:
85
86
87
Ejemplos 152-155, 157, 161, 162
88
Los siguientes se prepararon a partir del Intermedio J por reacción con el cloruro ácido o anhídrido adecuado y trietilamina en diclorometano bajo nitrógeno a temperatura ambiente o a temperatura reducida (procedimiento A) o por acoplamiento con el ácido carboxílico adecuado en presencia de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol y trietilamina en DMF a temperatura ambiente (procedimiento B), o por reflujo en dioxano con sulfamida (procedimiento C).
89
Ejemplos 156, 158-160
90
Los siguientes se prepararon a partir del Intermedio J por reacción con catecol sulfato en tetrahidrofurano seco y tratamiento del sulfamato de 2-hidroxifenilo resultante con la amina R_{2}NH adecuada a 80ºC en dioxano.
91 
\newpage
Ejemplos 163-165
92
Los siguientes se prepararon a partir del Intermedio C con reacción con trietilamina y difenilfosforil azida en tolueno a 110ºC durante 3 horas, seguido por tratamiento con la amina R_{2}NH adecuada durante otras 18 horas a temperatura ambiente.
MS (ES+)
93
Ejemplo 167 Amida de [4-(4-clorobencensulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)-ciclohexil]-sulfámico
94
Se trató el Intermedio R (100 mg, 0,26 mmol) en dioxano (4 ml) con sulfamida (125 mg, 1,30 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 hora, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La trituración del residuo en éter dio el producto deseado (50 mg, rendimiento: 42%). m/z = 465, 467 [MH]^{+}.
Ejemplos 168-184
Los siguientes se prepararon a partir del Intermedio R por tratamiento con el cloruro de sulfamoílo adecuado y trietilamina en una mezcla de diclorometano y dimetioacetamida (3:1) (Procedimiento A); o por tratamiento con el cloruro de sulfamoílo adecuado y base de Hünig en acetonitrilo a 80ºC (Procedimiento B).
Los cloruros de sulfamoílo pertinentes se prepararon mediante procedimientos publicados (DE 3429048; FR 2739858; J. Org. Chem., 41, 4029-9,1976; J.Heterociclic Chem., 2000, 773) o adaptaciones de los mismos.
95
96
Ejemplo 185 [4-(2,5-Difluorofenil)-4-(4-trifluorometil-bencensulfonil)-ciclohexil]-amida del ácido pirrolidin-1-sulfónico
97
Se enfrió cloruro de sulfurilo (236 \mul, 2,9 mmol) en tolueno (2 ml) hasta -30ºC y se agregó pirrolidina (242 \mul, 29 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Se agitó la reacción durante 1,5 horas a -30ºC, se diluyó con tolueno, se lavó con agua, HCl (2 M) acuoso y salmuera, se secó MgSO_{4}), se filtró y evaporó para dar un aceite. Éste se disolvió en diclorometano (1 ml) y se agregó a una solución del Intermedio S (120 mg, 0.29 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC y se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se diluyó la mezcla con diclorometano, se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida eluyendo con isohexano/acetato de etilo (1:1) para dar un sólido blanco (62 mg).
MS [MH+] 553
Ejemplo 186 [4-(2,5-Difluorofenil)-4-(6-trifluorometilpiridil-3-sulfonil)-ciclohexil]-amida del ácido pirrolidin-1-sulfónico
98
Preparado por el procedimiento descrito para el Ejemplo 185, usando el Intermedio T. m/z = 554 (MH+).

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I:
99
en la que
X representa SCN, SR^{1}, S(O)R^{1}, (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1}, SO_{2}N(R^{2})_{2}, SO_{2}NHCOR^{1}, SO_{2}NHN(R^{2})_{2}, OSO_{2}N(R^{2})_{2}, OS(O)N(R^{2})_{2}, OSO_{2}NHCOR^{1}, COR^{4}, NHCOR^{1}, NHCO_{2}R^{1}, NHCON(R^{2})_{2}, NHSO_{2}R^{1} o NHSO_{2}N(R^{2})_{2};
m es 0 o 1
R^{a} representa H o alquiloC_{1-4};
R^{b} representa H, alquiloC_{1}-_{4}, CO_{2}H, alcoxi(C_{1}-_{4})carbonilo o alquil(C_{1}-_{4})sulfonilo; o R^{b} puede combinar con R^{1} para formar un anillo de 5 o 6 miembros;
L representa un enlace, =CH- o -(CHR^{a})_{n}-; con la condición de que L no represente un enlace cuando X representa NHCOR^{1}, NHCO_{2}R^{1} o NHSO_{2}R^{1}; y con la condición de que si L representa =CH-, X representa SO_{2}R^{1} o COR^{4}; n es 1, 2 o 3;
R^{1} representa CF_{3} o alquiloC_{1-6}, alqueniloC_{2-6}, cicloalquiloC_{3}_{-9} o cicloalquilC_{3-6}alquiloC_{1-6}, de los que cualquiera puede llevar hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF_{3}, OR^{3}, COR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, SO_{2}R^{3a}, N(R^{5})_{2},
y CON(R^{5})_{2}, o R^{1} representa arilo, arilalquiloC_{1-6}, C-heterociclilo o C-heterociclilalquiloC_{1-6};
o R^{1} puede combinar con R^{b} para formar un anillo de 5 o 6 miembros;
cada R^{2} representa independientemente H, alcoxiC_{1-6}, o alquiloC_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquiloC_{3-9} o cicloalquil
C_{3-6}alquiloC_{1-6}, de los que cualquiera puede llevar hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, CF_{3}, OR^{3}, COR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, y CON(R^{5})_{2}; o arilo, arilalquiloC_{1-6}, C-heterociclilo o C-heterociclilalquiloC_{1-6};
o dos grupos R^{2} junto con un átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos completan un grupo N-heterociclilo;
R^{3} representa H, alquiloC_{1-4}, fenilo o heteroarilo;
R^{3a} representa alquiloC_{1-4}, fenilo o heteroarilo;
R^{4} representa (CR^{a}R^{b})SO2R^{1}, N-óxido de piridina, o fenilo o heteroarilo que llevan un sustituyente seleccionado de CO_{2}H, metilendioxi, difluorometilendioxi, COR^{3}, C-heterociclilo, alquil(C_{1}-_{4})sulfonilo y alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, alqueniloC_{2-6} o alqueniloxiC_{2-6} sustituidos en los que el sustituyente se selecciona de halógeno, CN, CF_{3}, OR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, N(R^{5})_{2} y CON(R^{5})_{2};
R^{5} representa H o alquiloC_{1-4}, o dos grupos R^{5} junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos completan un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o tiomorfolina-1,1-dióxido;
Ar^{1} se selecciona de 6-(trifluorometil)-3-piridilo y fenilo que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con halógeno, CN, vinilo, alilo, acetilo, metilo o mono-, di- o trifluorometilo;
Ar^{2} representa un grupo fenilo que lleva sustituyentes flúor en las posiciones 2 y 5 o en las posiciones 2, 3 y 6;
"arilo" en cada caso en que se presente se refiere a fenilo o heteroarilo que opcionalmente lleva hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OR^{3}, COR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, N(R^{5})_{2}, CON(R^{5})_{2} y alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, alqueniloC_{2-6} o alqueniloxiC_{2-6} opcionalmente sustituidos en los que el sustituyente está seleccionado de halógeno, CN, CF_{3}, fenilo, OR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, N(R^{5})_{2} y CON(R^{5})_{2}; y
"C-heterociclilo" y "N-heterociclilo" en cada caso en que se presenten se refieren respectivamente a un sistema de anillos heterocíclico unido a través de carbono o nitrógeno, dicho sistema de anillos no es aromático y comprende hasta 10 átomos, de los que al menos uno es a O, N o S, y opcionalmente lleva hasta 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OR^{3}, COR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, OSO_{2}R^{3a}, N(R^{5})_{2}, CON(R^{5})_{2} y fenilo, alquilo C_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, alqueniloC_{2-6} o alqueniloxiC_{2-6} opcionalmente sustituidos o en los que el sustituyente se selecciona de halógeno, CN, CF_{3}, OR^{3}, CO_{2}R^{3}, OCOR^{3a}, N(R^{5})_{2} y CON(R^{5})_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X se selecciona de SR^{1}, (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1}, SO_{2}N(R^{2})_{2},
OSO_{2}N(R^{2})_{2}, COR^{4}, NHCOR^{1}, NHCO_{2}R^{1}, NHCON(R^{2})_{2}, NHSO_{2}R^{1} y NHSO_{2}N(R^{2})_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es según la fórmula II:
100
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es según la fórmula III:
101
en la que p es 0, 1, 2 ó 3;
Y es SCN, SR^{1}, S(O)R^{1}, (CR^{a}R^{b})_{m}SO_{2}R^{1}, SO_{2}N(R^{2})_{2}, SO_{2}NHCOR^{1}, SO_{2}NHN(R^{2})_{2}, OSO_{2}N(R^{2})_{2}, OS(O)N(R^{2})_{2}, OSO_{2}NHCOR^{1}, COR^{4}, NHCON(R^{2})_{2} o NHSO_{2}N(R^{2})_{2}; y m, R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{2},R^{4},Ar^{1} y Ar^{2} son como se definen en la reivindicación 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que está de acuerdo con la fórmula IV:
102
en la que Z representa SO_{2}R^{1} o COR^{4};
y R^{1}, R^{4}, Ar^{1} y Ar^{2} son como se definieron en la reivindicación 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Ar^{1} es 4-clorofenilo o 4-trifluorometilfenilo o 6-(trifluorometil)-3-piridilo y Ar^{2} es 2,5-difluorofenilo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer.
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