JPH10500997A - アリール−及びヘテロアリール−スルホンアミド誘導体、その製造法及びエンドセリンアンタゴニストとしてのその用途 - Google Patents

アリール−及びヘテロアリール−スルホンアミド誘導体、その製造法及びエンドセリンアンタゴニストとしてのその用途

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ［式中、Ｒ1は、フェニル、置換フェニル又は複素環式基を表し；Ｒ2は、フェニル又は置換フェニルを表し；Ｒ3は、水素、低級アルキル、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、フェニル、置換フェニル、複素環式基、又は残基−ＣＯＮＲ5Ｒ6若しくは−ＮＲ5ＣＯＲ7を表し；Ｒ4は、水素又は低級アルキルを表し；Ｒ5は、水素若しくは残基Ｒ7を表し、かつＲ6は、−(ＣＨ2)mＲ7を表すか；又はＲ5とＲ6は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、複素環式基を表し；Ｒ7は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、複素環式基、低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル又はフェニル−低級アルコキシカルボニルを表し；Ｒaは、水素、低級アルキル又はヒドロキシを表し；Ｒbは、水素又は低級アルキルを表し；Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、又は残基−ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ8若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8を表し；Ｒ8は、複素環式基、フェニル、置換フェニル又は低級アルキルを表し；Ａ及びＹは、各々独立に、酸素又は硫黄を表し；Ｘは、窒素又はＣＨを表し；ｍは、０、１又は２を表し；そしてｎは、０、１又は２を表す］で示される化合物、及び薬学的に利用しうるその塩は、エンドセリン受容体のインヒビターである。したがってこれらは、エンドセリン活性に関連する障害、特に、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭心症のような循環器系障害の治療に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 アリール−及びヘテロアリール−スルホンアミド誘導体、その製造法及びエン ドセリンアンタゴニストとしてのその用途 本発明は、新規なスルホンアミド類及び医薬としてのその用途に関する。詳細 には、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は、フェニル、置換フェニル又は複素環式基を表し； Ｒ2は、フェニル又は置換フェニルを表し； Ｒ3は、水素、低級アルキル、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、 フェニル、置換フェニル、複素環式基、又は残基−ＣＯＮＲ5Ｒ6若しくは−ＮＲ5 ＣＯＲ7を表し； Ｒ4は、水素又は低級アルキルを表し； Ｒ5は、水素若しくは残基Ｒ7を表し、かつ Ｒ6は、−（ＣＨ2）mＲ7を表すか；又は Ｒ5とＲ6は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、複素環式基を表し ； Ｒ7は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、複素環式基、低級アルキ ル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミ ノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低 級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル又はフェニル−低 級アルコキシカルボニルを表し； Ｒaは、水素、低級アルキル又はヒドロキシを表し； Ｒbは、水素又は低級アルキルを表し； Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、又は残基−ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8、−ＯＣ （Ｏ）ＯＲ8、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ8若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8を表し； Ｒ8は、複素環式基、フェニル、置換フェニル又は低級アルキルを表し； Ａ及びＹは、各々独立に、酸素又は硫黄を表し； Ｘは、窒素又はＣＨを表し； ｍは、０、１又は２を表し；そして ｎは、０、１又は２を表す］で示される新規化合物、及び薬学的に利用しうる その塩に関する。 複素環式基の例としては、２−及び３−フリル、ピリミジニル、２−、３−及 び４−ピリジル並びにピリジルＮ−オキシド、５−テトラゾリル、２−テトラゾ ール−５−イル−４−ピリジル、１，２−及び１，４−ジアジニル、モルホリノ 、２−及び３−チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ ダゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリニル 、キノリル、イソキノリル並びにキナゾリルのような、複素原子として酸素、窒 素又は硫黄を有する、単環式又は二環式の、５員及び６員複素環式基があり、こ れらは、例えば、低級アルキル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルカノ イルオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ、 モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ又はハロゲンにより置換されていてもよ い。フェニル残基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキ ル、カルボキシ、低級アルキレンジオキシ（メチレンジオキシ又はエチレンジオ キシなど）、低級アルカノイル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−若 しくはジ−低級アルキルアミノ、フェニル及び／又はハロゲンにより置換されて いてもよい。ここで使用される「低級」という用語は、１〜７個のＣ原子、好ま しくは１〜４個のＣ原子を有する基を意味する。アルキル、アルコキシ及びアル キルチオ基並びにアルカノイル基の成分としてのアルキル基は、直鎖又は分岐鎖 のものであってよい。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec −及びtert−ブチルは、このようなアルキル基の例である。ハロゲンは、フッ素 、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素が好ましい。低級アルコキシカルボニル 、アリールオキシカルボニル（特にフェノキシカルボニル）及びアラルコキシカ ルボニル（特にベンジル−及びフェネチルオキシカルボニル）基は、エステル化 カルボキシ基の例である。Ｒ5とＲ6により形成されるＮ−複素環式基は、好まし くは、更に酸素又は窒素原子を有していてもよい、単環式６員複素環式基（例え ば、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又は 低級アルキル、ホルミル若しくは低級アルコキシカルボニルによりＮ4−置換さ れたピペラジノなど）である。好ましいＲ1残基は、フェニル、及びピリジル、 特に２−ピリジルのような、窒素原子を含有する単環式複素環式基であり、これ らは、置換されていてもよく、好ましくはモノ置換されていてよい。好ましいＲ1 残基の例は、特に、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、低級ア ルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、低級アルキレンジオキシフ ェニル及び低級アルキルピリジルである。好ましいＲ2残基は、低級アルコキシ 及び／又はハロゲンにより置換された、フェニルである。好ましいＲ3残基は、 ハロゲン、シアノ、フェニル、５−テトラゾリル、カルボキシ、低級アルコキシ カルボニル及び−ＣＯＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5は、水素であって、かつＲ6は、フェ ニル；低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アル キル、カルボキシ、低級アルキレンジオキシ若しくはフェニルにより置換された フェニル；ピリジル、５−テトラゾリル、低級アルキル、シアノ−低級アルキル 、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、カルボ キシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、低級アルコ キシカルボニルアミノ−低級アルキル又はフェニル−低級アルコキシカルボニル であるか；あるいはＮＲ5Ｒ6は、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、ピ ペリジノ、ピペラジノ、Ｎ4−低級アルキル−ピペラジノ、Ｎ4−ホルミルピペラ ジノ又はＮ4−低級アルコキシカルボニル−ピペラジノである］である。Ｒ4は、 好ましくは水素である。好ましい残基Ｚは、ヒドロキシであるか、又は、Ｒaが 水素若しくは低級アルキルであるときには、Ｒ8がフェニル又はピリジルである −ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である。Ａ及びＹは、好ましくは酸素である。ｎは、好ま しくは０である。 式（Ｉ）の化合物及びその塩は、エンドセリン受容体のインヒビターである。 したがってこれらは、エンドセリン活性に関連する疾患、特に、高血圧、虚血、 血管痙攣及び狭心症のような循環器系疾患の治療に使用することができる。 式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明により以下の方法か、又はその明らか に同等な方法により製造することができる： ａ） 式（II）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒb、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは、上 記と同義であり、そして場合によりＲ3及びＺに含有されるアミノ又はヒドロキ シ基は、保護された形で存在する］で示される化合物を、式Ｒ1ＳＯ2ＯＨのスル ホン酸の反応性誘導体と反応させるか；あるいは ｂ） 式（III）： ［式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ及びＸは、上記と同義である］で示される化合物を、式Ｈ ａｌＣＨ2(ＣＲaＲb)nＣＨ2ＯＨ［式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、そしてこ の化合物中に含有されるヒドロキシ基は、保護された形で存在してもよい］の化 合物と、塩基の存在下で反応させるか；あるいは ｃ） Ｚが、ヒドロキシ又はアミノであり、そしてこの分子に含有されること のある更なるアミノ又はヒドロキシ基が、保護された形で存在する、式（Ｉ）の 化合物を、 ｃ１） 式Ｒ8ＮＣＯのイソシアナート、若しくは式Ｒ8ＮＨＣＯＣｌのカルバ モイルクロリド［ここで、Ｒ8は、上記と同義である］と反応させるか、又は ｃ２） ホスゲン、及び次に式Ｒ8ＯＨのアルコールと反応させるか；若しく は式Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｃｌのクロロギ酸エステルと反応させるか；あるいは ｄ） Ｒ3がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、式ＮＨＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5 及びＲ6は、上記と同義である］の化合物と反応させるか；あるいは ｅ） Ｒ3がシアノであり、そして残りの記号が上記と同義である、式 （Ｉ）の化合物を、ＮＨ4Ｃｌ及びアジ化ナトリウムと反応させるか；あるいは ｆ） 式（IV）： ［式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒb、Ａ、Ｘ及びＹは、上記と同義である］で示される化合 物を、酸化剤で処理し、 必要であれば、反応生成物に含有されるアミノ又はヒドロキシの保護基を脱離 し、そして必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物に含有される置換基を変換 し、及び／又は得られた式（Ｉ）の化合物を塩に変換する。 式Ｒ1ＳＯ2ＯＨのスルホン酸の反応性誘導体としては、例えば、塩化物のよう なハロゲン化物が、式（II）の化合物との反応のために考慮される。この反応は 、スルホンアミドの製造に関するそれ自体既知の方法、例えば、ジメチルスルホ キシドのような不活性有機溶媒中で、便利には加熱しながら、そして保護ガス雰 囲気下（例えばアルゴン下）で行うことができる。置換基Ｒ3及び／又はＺ中に 存在する反応性アミノ又はヒドロキシ基は、tert−ブトキシカルボニル又はテト ラヒドロピラニルのような慣用の保護基により保護された形で存在すべきである 。このような保護基の導入は、便利には、関連する出発物質の調製の初期の段階 で行われる。式（Ｉ）の化合物の生成に伴う保護基の開裂は、従来法（例えば、 酸処理によるテトラヒドロピラニル又はtert−ブトキシカルボニル基の開裂）に より行うことができる。 好ましくはＸが窒素である式（Ｉ）の化合物の製造に使用される、方法 ｂ）において、化合物（III）の反応相手として、Ｈａｌがヨウ素である化合物 が便利に使用される。塩基としては特に炭酸銀が考慮される。この反応は、便利 には不活性有機溶媒中で加熱しながら（例えば、トルエン中で約１００℃に加熱 しながら）行われる。 方法ｃ）による反応は、各々アルコール及びアミンからの、カルバメート及び 尿素の製造に関するそれ自体既知の方法で行うことができる。即ち、方法ｃ１） においては、Ｚがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、適切な無水有機溶媒（ 例えば、トルエンのような炭化水素）中で、便利には加熱しながら、式Ｒ8ＮＣ Ｏのイソシアナートと反応させて、Ｚが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である式（Ｉ）の 化合物を得ることができる。このイソシアナートは、例えば、式Ｒ8ＣＯＮ3のア ジドから熱分解によりその場で生成することができる。これに対応して、Ｚが− ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である式（Ｉ）の化合物は、Ｚがアミノである式（Ｉ）の 化合物を使用して得ることができる。 方法ｃ２）により、Ｚがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、ホスゲン及び 次に式Ｒ8ＯＨのアルコールにより、Ｚが−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8残基である式（Ｉ） の化合物に変換することができる。ジホスゲン（Ｃｌ−ＣＯＯＣＣｌ3）又はト リホスゲン（ＣＯ(ＯＣＣｌ3)2）のようなホスゲン塩は、ホスゲンの代わりに使 用することができる。同様にして、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8である式（Ｉ）の 化合物は、Ｚがアミノである式（Ｉ）の化合物から出発して得られる。ホスゲン は、便利には、不活性無水有機溶媒（例えば、トルエンのような炭化水素）中の 溶液として使用される。ホスゲンとの反応は、室温で行うことができる。中間体 として得られる酸塩化物は、便利には加熱しながら、直ちにアルコールＲ8ＯＨ と反応させる。 方法ｄ）による反応は、酸アミドの製造のためのそれ自体既知の方法で行うこ とができる。便利には、この反応は、ＢＯＰ又はジシクロヘキシルカルボジイミ ドのような縮合剤の存在下で、不活性有機溶媒中、例えばアセトニトリル又はテ トラヒドロフラン中で行われる。 方法ｅ）による反応は、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、便利 には加熱しながら行い、Ｒ3が２−テトラゾリルである式（Ｉ）の化合物が得ら れる。 方法ｆ）により、Ｒa及びＺがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物が得られる 。この酸化は、例えば四酸化オスミウムを使用して、アセトンのような溶媒中で 行うことができる。 こうして得られた式（Ｉ）の化合物中に存在する置換基は、変換することがで きる。例えば、エステル基は、例えば、水性アルコール性アルカリで処理するこ とにより、けん化してカルボキシ基にすることができる。更には、ピリジルのよ うなＮ−複素環式基は、Ｎ−オキシドに酸化することができる。これら全ての反 応は、それ自体既知の方法により行うことができる。式（Ｉ）の化合物は、それ 自体既知の方法で塩、例えば、Ｎａ塩及びＫ塩のようなアルカリ塩又はＣａ塩若 しくはＭｇ塩のようなアルカリ土類金属塩に変換することができる。 出発物質として使用される化合物は、これらが既知のものではないか、又はそ の調製法が本明細書に後述されているかぎり、既知の製造法又は以下実施例に記 載される製造法と同様に調製することができる。ＸがＣＨである式（II）の化合 物は、例えば、５−ニトロ−３，４−ジヒドロキシ−安息香酸エステルから出発 して調製することができる。例えば、ＤＭＦ中の塩化オキサリルのような塩素化 剤での処理による、塩素による４−ヒドロキシ基の置換、式ＨａｌＣＨ2(ＣＲa Ｒb)nＣＨ2ＯＲx［式中、 Ｈａｌは、ハロゲンを表し、そしてＲxは、テトラヒドロピラニルのような保護 基を表し、そして存在する更なるヒドロキシ基は、保護された形である］の化合 物との反応、フェノールＲ2ＯＨ又はチオフェノールＲ2ＳＨとの反応、及びアミ ノ基へのニトロ基の還元を包含する一連の反応により、ＸがＣＨを表し、Ｙが酸 素を表し、Ｚが保護ヒドロキシ基を表し、Ｒ3がエステル化カルボキシを表し、 そしてＲ4が水素を表す、式（II）の化合物が得られる。Ｙが硫黄である式（II ）の対応する化合物の調製のためにも、同様な製造法を使用することができる。 こうして得られた化合物中のエステル化カルボキシ基は、それ自体既知の方法で 別のＲ3残基に変換することができる。あるいは、この一連の反応において適切 に置換された出発物質を使用して、Ｒ4＝低級アルキルである式（II）の対応す る化合物を調製することもできる。 Ｘが窒素である式（III）の化合物は、例えば、式Ｒ3−Ｃ（ＮＨ2）＝ＣＨＣ Ｎの化合物を、最初にエチル−ＭｇＢｒと反応させ、次に式Ｒ2ＡＣＨ2ＣＯＣｌ の化合物を反応させて、Ｒ3−Ｃ(ＮＨＣＯＣＨ2ＡＲ2)＝ＣＨＣＮを得ることに より、調製することができる。２−ヒドロキシ−３−ＡＲ2−４−アミノ−６− Ｒ3−ピリジンへの閉環は、ジオキサン中のナトリウムアミドのような塩基での 処理により行われる。化合物Ｒ1ＳＯ2Ｃｌとの反応により、Ｏ，Ｎ−ジ−スルホ ニル誘導体を得て、ここから、エタノール性１N ＮａＯＨと共に６０℃に加熱す ることにより、スルホニルオキシ基を選択的に開裂することができる。こうして 得られた化合物は、式Ｈａｌ−ＣＨ2(ＣＲaＲb)nＣＨ2ＯＲx［式中、Ｒxは、テ トラヒドロピラニルのような保護基を表し、そして存在する更なるヒドロキシ基 は、保護された形である］の化合物により、目的の式（II）の化合物に変換する ことができる。便利には、上述のこの一連の反応は、 Ｒ3が、使用される反応条件下で安定な、例えば環化におけるナトリウムアミド に対して安定な、アルキル又はフェニルのような置換基である出発物質、又は、 カルボキシのような不安定な若しくは反応性置換基が誘導体の形、例えば、エス テルとして存在する出発物質から始められ、そして次にこの置換基が、場合によ り官能基で修飾される。 式（Ｉ）の化合物は、本明細書に後述される試験方法を使用して証明すること のできる、エンドセリン受容体Ａ及びＢ（ＥＴA及びＥＴB）への選択的阻害作用 を示す： Ｉ：組換えＥＴA受容体へのエンドセリン結合の阻害 ヒト胎盤のヒトＥＴA受容体をコードするｃＤＮＡをクローン化して（M．Adac hi，Y.-Y．Yang，Y．Furuichi及びC．Miyamoto，BBRC 180，1265-1272）、バキ ュロウイルス−昆虫細胞系で発現した。２３１発酵槽からのバキュロウイルス感 染昆虫細胞を、感染の６０時間後に遠心分離（３，０００×ｇ、１５分、４℃） し、トリス緩衝液(５mM、pH７．４、１mMＭｇＣｌ2)に再懸濁して、再度遠心分 離した。更に再懸濁して遠心分離後、細胞を同じ緩衝液８００mlに懸濁して、− １２０℃で凍結乾燥した。この低張性緩衝液混合物中の懸濁液を解凍すると、細 胞は崩壊する。凍結乾燥／解凍サイクルを繰り返した後、懸濁液をホモジナイズ して、遠心分離（２５，０００×ｇ、１５分、４℃）した。トリス緩衝液（７５ mM、pH７．４、２５mMＭｇＣｌ2、２５０mMショ糖）に懸濁後、１mlアリコート （タンパク含量約３．５mg／ml）を−８５℃で保存した。結合アッセイのために 、凍結乾燥膜調製物を解凍して、２０℃、２５，０００ｇで１０分間遠心分離後 、アッセイ緩衝液（５０mMトリス緩衝液、pH７．４、２５mMＭｎＣｌ2、１mMＥ ＤＴＡ及び０．５％ウシ血清アルブミンを含有する）に再懸濁した。タンパク質 ５μｇを含有するこの 膜懸濁液１００μl は、アッセイ緩衝液中の125Ｉ−エンドセリン(比活性２，２ ００Ci/mMol)５０μl （２５，０００cpm、最終濃度２０pM）及び種々の濃度の 試験化合物を含有するアッセイ緩衝液１００μl と共にインキュベートした。こ のインキュベーションは、２０℃で２時間又は４℃で２４時間行った。遊離及び 膜結合放射性リガンドの分離は、ガラス繊維フィルターでの濾過により行った。 II：ヒト胎盤膜（ＥＴB受容体）へのエンドセリンの結合の阻害（Life Sci 44: 1429(1989)参照のこと） ヒト胎盤を５mMトリス緩衝液（pH７．４、１mMＭｇＣｌ2及び２５０mMショ糖 を含有する）中でホモジナイズした。このホモジネートを４℃、３，０００ｇで １５分間遠心分離し、血漿膜画分を含有する上清を７２，０００ｇで３０分間遠 心分離し、沈殿物を７５mMトリス緩衝液（pH７．４、２５mMＭｇＣｌ2を含有す る）で洗浄した。次に、各々元の組織１０ｇから得られた沈殿物を、７５mMトリ ス緩衝液（pH７．４、２５mMＭｇＣｌ2及び２５０mMショ糖を含有する）１mlに 懸濁し、−２０℃で各１mlアリコートにして凍結乾燥した。 結合アッセイのために、凍結乾燥した膜調製物を解凍し、２０℃、２５，００ ０ｇで１０分間遠心分離後、アッセイ緩衝液（５０mMトリス緩衝液、pH７．４； ２５mMＭｎＣｌ2、１mMＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清アルブミンを含有する） に再懸濁した。タンパク質３５μｇを含有するこの膜懸濁液１００μl は、アッ セイ緩衝液中の125Ｉ−エンドセリン(比活性２，２００Ci/mMol)μl （２５，０ ００cpm、最終濃度２０pM）及び種々の濃度の試験化合物を含有するアッセイ緩 衝液１００μl 共にインキュベートした。このインキュベーションは、２０℃で ２時間又は４℃で２４時間行われる。遊離及び膜結合放射性リガンドの分離は、 ガラス繊維 フィルターでの濾過により行った。 これらの試験法で測定される式（Ｉ）の化合物のＥＴA及びＥＴB受容体への阻 害活性は、ＩＣ50、即ち、125Ｉ−エンドセリンの特異的結合を５０％阻害する のに要する濃度[μM]として、表１に示される。 III：単離したラット大動脈環におけるエンドセリン誘導性収縮の阻害 長さ５mmの環を成体ウィスターキョート（Wistar-Kyoto）ラットの胸部大動脈 から切り出した。内表面を軽く擦って内皮を取り除いた。９５％Ｏ2及び５％Ｃ Ｏ2のガスを導入しながら、独立した浴中のKrebs-Henseleit 液１０mlに、各環 を３７℃で浸漬した。環の等尺性の伸びを測定した。環は、３ｇの予備伸長(pre -tension)まで伸びた。試験化合物又は担体と共に１０分間インキュベーション した後、エンドセリン−１の累積用量を添加した。試験化合物の活性は、異なる 濃度のアンタゴニストの存在下でのエンドセリン−１の用量活性曲線の右へのシ フトを観察することにより確かめた。この、右へのシフト（又は「用量比（dose ratio）」、ＤＲ）は、アンタゴニストの存在下及び非存在下でのエンドセリン −１のＥＣ50値（ここで、ＥＣ50値は、最大の半分の収縮に要するエンドセリン 濃度を意味する）からの比率に対応する。 試験化合物の活性の尺度である対応するｐＡ2値は、各個別の用量活性曲線の 「用量比」ＤＲから下記の等式によるコンピュータプログラムを使用して計算し た。 ｐＡ2＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ（アンタゴニスト濃度） 試験化合物の非存在下でのエンドセリンのＥＣ50は、０．３nMである。 式（Ｉ）の化合物により得られたｐＡ2値は、表２示すとおりである。 エンドセリン結合を阻害するこれらの能力に基づき、式（Ｉ）の化合物は、血 管収縮の頻度の上昇に関連した障害の治療用の医薬として使用することができる 。このような障害の例としては、高血圧、特に肺高血圧、及びクモ膜下出血があ る。本発明の化合物を使用することができる更なる適応症としては、冠状動脈障 害、心不全、腎及び心筋の虚血、腎不全、脳虚血、脳梗塞、偏頭痛並びにレイノ ー症候群がある。本発明の化合物はまた、アテローム動脈硬化症に、バルーンに よる血管拡張術後の再狭窄の防止、炎症、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、下腿潰瘍、 グラム陰性菌敗血症、ショック、糸球体腎炎、腎疝痛、緑内障、喘息に、透析に おいて、並びに糖尿病性合併症及びシクロスポリンの投与における合併症の治療 及び予防に、更にはエンドセリン活性に関連する他の障害にも使用することがで きる。 式（Ｉ）の化合物は、経口、直腸内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下 、髄膜内又は経皮的に）で；又は舌下に、あるいは眼科用製剤として、又はエー ロゾルとして投与することができる。経口投与用の、カプセル剤、錠剤、懸濁剤 若しくは液剤；坐剤、注射液、点眼剤、膏薬又は噴霧液は、投与剤型の例である 。 静脈内、筋肉内又は経口投与は、好ましい使用の形である。式（Ｉ）の化合物 が有効量で投与される用量は、具体的な活性成分の性質、患者の年齢及び必要性 並びに投与方法に依存する。一般に、約０．１〜１００mg/kg体重／日の用量が 考慮される。式（Ｉ）の化合物を含有する製剤は、不活性の、又は同様に薬力学 的に活性な添加剤を含有してもよい。錠剤又は顆粒剤は、例えば、一連の結合剤 、増量剤、担体又は希釈剤を含有してよい。液体製剤は、例えば、無菌の水混和 性溶液の形で存在してよい。カプセル剤は、活性成分に加えて増量剤又は増粘剤 を含有してよい。更には、香味改善用添加剤、並びに保存、安定化、保湿及び乳 化剤として通常使用される物質、更に、浸透圧を変えるための塩、緩衝化剤及び 他の添加剤も存在してよい。 前述の担体物質及び希釈剤は、有機又は無機物質、例えば、水、ゼラチン、乳 糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキ レングリコールなどを含んでよい。本製剤の製造に使用される全ての補助剤が、 非毒性であることは必須条件である。 下記実施例により、本発明を更に詳細に説明する。実施例において、ＭｅＯＨ は、メタノールを意味し、そしてＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する 。 実施例１： ａ）メチル ３−アミノ−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２− （テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート２．０８ｇを ピリジン３０mlに溶解し、氷冷しながら、トルエン１５mlに溶解した４−tert− ブチルベンゼンスルホニルクロリド２．０９ｇの溶液を滴下し、次いで室温で２ ０時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機相を２N Ｈ Ｃｌ水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、メチル ３− （４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキ シ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾア ートを樹脂状物質として得た。 ｂ）メタノール５０mlに溶解したメチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスル ホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テトラヒドロ ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート４．６ｇの溶液に、室温で２ N ＨＣｌ水溶液４mlを加えた後、この溶液を室温で更に２時間撹拌した。ロータ リエバポレータを用いて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと希炭酸水素カリウム 水溶液との間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリエバポ レータを用いて溶媒を留去して、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに 付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（５：１）混液で溶出した。かくして、メチル ３−（４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエ トキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾアート２．５７ｇを白色泡状 物質として得た。 原料の製法： ｃ）ＤＭＦ１６．９５mlに、−２０℃でオキサリルクロリド１８．８７mlを滴下 し、この混合物を−２０℃で１０分間反応させた。次いで、この反応溶液に、Ｄ ＭＦ１００mlに溶解したメチル ３，４−ジヒドロキシ− ５−ニトロベンゾアート１５．６３ｇの溶液をゆっくり滴下し、反応混合物の温 度を−１０℃ないし−２０℃に保持した。この混合物を室温に戻し、次いで１０ ０℃（浴温）の油浴で更に５時間加熱した。黒ずんだ反応溶液を氷水に注加し、 室温で酢酸エチルで抽出した。有機相を水で３回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し 、ロータリエバポレータを用いて濃縮した。かくして、メチル ４−クロロ−３ −ヒドロキシ−５−ニトロベンゾアートを黄色固体として得、更に精製すること なく次の反応に使用した。 ｄ）メチル ４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾアート６．８４ｇ をアセトン１５０mlに溶解し、炭酸カリウム１０．１９ｇ及び２−（２−ヨード エトキシ）テトラヒドロピラン１１．１９ｇを室温で順次加えて、この混合物を １６時間還流加熱した。次いで、反応混合物を水中に注加し、酢酸エチルで抽出 した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリエバポレータを用いて濃縮し た。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン ／エーテル（２：１）混液で溶出した。かくして、所望のメチル ４−クロロ− ３−ニトロ−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベ ンゾアートを淡黄色固体として得た。 ｅ）メチル ４−クロロ−３−ニトロ−５−［２−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート４．２８ｇを、アセトン２５０mlに溶解し 、炭酸カリウム５．０ｇ及びグアヤコール１．９３ｇを室温で加えた。この混合 物を２０時間還流加熱した後、氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を ５％水酸化ナトリウム水溶液で３回、そして次に水で洗い、硫酸ナトリウムで乾 燥し、最後にロータリエバポレータを用いて濃縮した。粗生成物６ｇをシリカゲ ルを用いたフラッシュクロマ トグラフィーに付し、ヘキサン／エーテル（１：１）混液で溶出した。かくして 、所望のメチル ４−（２−メトキシフェノキシ）−３−ニトロ−５−［２−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを淡黄色粉末と して得た。 ｆ）メチル ４−（２−メトキシフェノキシ）−３−ニトロ−５−［２−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート４．３ｇをエタノー ル２５０mlに溶解し、Ｒａ−Ｎｉ触媒０．７５ｇを加えて、室温で３．５時間水 素化した。触媒を濾去し、ロータリエバポレータを用いて濾液を濃縮した。かく して、メチル ３−アミノ−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを淡黄色固体とし て得た。 実施例２： メチル ３−（４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−（２−ヒ ドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾアート２．５７ｇ をメタノール５０mlに溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液１９．４を加えて、６５℃で ２時間加熱した。反応混合物を氷水に注加し、希ＨＣｌ水溶液（pH１）で酸性に し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し て得られた固体を高真空で乾燥した。かくして、３−（４−tert−ブチルベンゼ ンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシ フェノキシ）安息香酸を白色泡状物質として得た。 実施例３： ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ エトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸７７mgをアセトニトリル ５mlに溶解し、この溶液に、ｎ−エチルジイソプロピルアミ ン２８μl 、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ） ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート７３mg及びモルホリン１４μl を順 次加えて、この混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと 水との間に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリエバポレータを 用いて濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２０：１）混液で溶出した。かくして、４−tert−ブチル− Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５ −（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを白色泡 状物質として得た。 実施例４： 実施例３と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ） −５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸 及びピペリジンから、４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）フ ェニル］ベンゼンスルホンアミドを得た。 実施例５： 実施例３と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ） −５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸 及び２−ピリジン−２−イルエチルアミンから、３−（４−tert−ブチルベンゼ ンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシ フェノキシ）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンズアミドを得た。 実施例６： 実施例３と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ） −５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸 及びベンジル アミノアセタートから、ベンジル［３−（４−tert−ブチルベン ゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキ シフェノキシ）ベンゾイルアミノ］アセタートを得た。 実施例７： 実施例３と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ） −５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸 及びアニリンから、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５− （２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−フェニル ベンズアミドを得た。 ＭＳスペクトル：５８９．４（Ｍ−Ｈ）。 実施例８： 実施例３と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ） −５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸 及びアミノアセトニトリルから、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルア ミノ）−Ｎ−シアノメチル−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メト キシフェノキシ）ベンズアミドを得た。 実施例９： 実施例３と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ） −５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸 及び２−ジメチルアミノエチルアミンから、３−（４−tert−ブチルベンゼンス ルホニルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（２−ヒドロキシ エトキシ）−４−（２−メトキシフェノキ シ）ベンズアミドを得た。 実施例１０： 実施例３と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ） −５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸 及びtert−ブチル（２−アミノエチル）カルバマートから、tert−ブチル｛２− ［３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ エトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝カル バマートを得た。 実施例１１： 実施例３と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ） −５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸 及び３−ピコリルアミンから、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミ ノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ −ピリジン−３−イルメチルベンズアミドを得た。 実施例１２： 実施例３と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ） −５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸 及びベンジルアミンから、Ｎ−ベンジル−３−（４−tert−ブチルベンゼンスル ホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノ キシ）ベンズアミドを得た。 実施例１３： ベンジル［３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２− ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾイルアミノ］ア セタートのアルカリによるけん化によって、［３− （４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキ シ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾイルアミノ］酢酸を得た。 実施例１４： トルエン５mlに溶解した４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエト キシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド７５mg、２−ピリジルカルボン酸アジド４ ０mg及びｐ−ジメチルアミノピリジン７mgの溶液を、２時間８０℃に加熱した。 ロータリエバポレータを用いてトルエンを留去し、残渣を酢酸エチルと１N ＨＣ ｌ水溶液との間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、最後にロータ リエバポレータを用いて溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマ トグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル／ＭｅＯＨ（６０：６０：３）混 液で溶出した。かくして、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（４− tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）− ５−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ］エチルエステル５５mgを白色 固体として得た。 実施例１５： 実施例１４と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ− （２−ピリジン−２−イルエチル）ベンズアミド及び２−ピリジルカルボン酸ア ジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチルベ ンゼンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（２−ピリ ジン−２−イルエチルカルバモイル）フェノキシ］エチルエステルを得た。 実施例１６： 実施例１４と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエ トキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（ピペリジン−１−カルボニ ル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから 、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチルベンゼンス ルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（２−ピペリジン− １−カルボニル）フェノキシ］エチルエステルを得た。 実施例１７： 実施例１４と同様にして、Ｎ−ベンジル−３−（４−tert−ブチルベンゼンス ルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェ ノキシ）ベンズアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピリジン−２− イルカルバミン酸 ２−［５−ベンジルカルバモイル−３−（４−tert−ブチル ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェノキシ］エ チルエステルを得た。 実施例１８： 実施例１４と同様にして、ベンジル［３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホ ニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキ シ）ベンゾイルアミノ］アセタート及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ベ ンジル｛３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−メト キシフェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）エト キシ］ベンゾイルアミノ｝アセタートを得た。 実施例１９： 実施例１４と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニル アミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ） −Ｎ−ピリジン−３−イルメチルベンズアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジ ドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−｛３−（４−tert−ブチルベン ゼンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−［（ピリジン −３−イルメチル）カルバモイル］フェノキシ｝エチルエステルを得た。 実施例２０： 実施例１４と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ− フェニルベンズアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピリジン−２− イルカルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ） −２−（２−メトキシフェノキシ）−５−フェニルカルバモイルフェノキシ］エ チルエステルを得た。 実施例２１： ａ）メチル ３−アミノ−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート０．４１７ｇをピリ ジン７．５mlに溶解し、氷冷しながら、トルエン３．５mlに溶解した５−イソプ ロピルピリジン−２−スルホニルクロリド０．３９５ｇの溶液を滴下し、次いで 室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水とＣＨ2Ｃｌ2との間に分配し、有機相 を１M ＨＣｌ水溶液及び１M 炭酸水素カリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥した。溶媒を留去した後、メチル ３−（５−イソプロピルピリジ ン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート０．６ｇを樹脂 状物質として得た。 ｂ）メタノール１０mlに溶解したメチル ３−（５−イソプロピルピリジン−２ −スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テトラ ヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート０．６ｇの溶液に、室 温で２M ＨＣｌ水溶液１mlを加え、この溶液を室温で、更に１時間撹拌した。ロ ータリエバポレータを用いて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと希炭酸水素カリ ウム水溶液との間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリエ バポレータを用いて溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグ ラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（５：１）混液で溶出した。かくして 、メチル ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソプロピルピリジン −２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾアートを白 色泡状物質として得た。 実施例２２： メチル ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソプロピルピリジン −２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾアート０． ４５９ｇをエタノール１０mlに溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液３．５mlを加えて、 １．５時間８０℃に加熱した。反応混合物を氷水に注加し、希ＨＣｌ水溶液（pH １）で酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾 燥し、濃縮して得られた生成物を高真空下に乾燥した。かくして、３−（２−ヒ ドロキシエトキシ）−５−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸０．４７４ｇを白色泡状物質とし て得た。 実施例２３： ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソプロピルピリジン−２−ス ルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸 ５５mgを、アセトニトリル５mlに溶解し、この溶液に、ｎ−エチルジイソプロピ ルアミン１９μl 、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルア ミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート４９mg及びモルホリン１０μ l を室温で順次加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水 との間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリエバポレータを 用いて濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃ ｌ2／ＭｅＯＨ（２０：１）混液で溶出した。かくして、５−イソプロピルピリ ジン−２−スルホン酸［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシ フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミドを白色泡 状物質として得た。 実施例２４： 実施例２３と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソ プロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ） 安息香酸及びピペリジンから、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸［３ −（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（ピペ リジン−１−カルボニル）フェニル］アミドを得た。 実施例２５： 実施例２３と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソ プロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ） 安息香酸及び１−メチルピペラジンから、５−イソプロピルピリジン−２−スル ホン酸［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）− ５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミドを得た。 実施例２６： 実施例２３と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソ プロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ） 安息香酸及び２，６−ジメチルモルホリンから、５−イソプロピルピリジン−２ −スルホン酸［５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−（ ２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミド を得た。 実施例２７： 実施例２３と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソ プロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ） 安息香酸及び２−ピリジン−２−イル−エチルアミンから、３−（２−ヒドロキ シエトキシ）−５−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−４ −（２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンズ アミドを得た。 実施例２８： 実施例２３と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソ プロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ） 安息香酸及びエチル ピペラジン−１−カルボキシラートから、エチル ４−［ ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソプロピルピリジン−２−スル ホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１ −カルボキシラートを得た。 実施例２９： 実施例２３と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソ プロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メト キシフェノキシ）安息香酸及びピペラジン−１−カルバルデヒドから、５−イソ プロピルピリジン−２−スルホン酸［５−（４−ホルミルピペラジン−１−カル ボニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ） フェニル］アミドを得た。 実施例３０： 実施例２３と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソ プロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ） 安息香酸及びプロピルアミンから、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５ −イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノ キシ）−Ｎ−プロピルベンズアミドを得た。 実施例３１： トルエン５mlに溶解した、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸［３− （２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（モルホ リン−４−カルボニル）フェニル］アミド５０mg、２−ピリジルカルボン酸アジ ド３６mg及びｐ−ジメチルアミノピリジン５mgの溶液を、２時間１３５℃（浴温 ）に加熱した。残留物を酢酸エチルと１N ＨＣｌ水溶液との間に分配し、水相を 塩化メチレンで数回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、最後にロー タリエバポレータを用いて溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロ マトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２０：１）混液で溶出した。か くして、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピルピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（モル ホリン−４−カルボニル）フェノキシ］エチルエステルを白色固体として得た。 実施例３２： 実施例３１と同様にして、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸［３− （２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（ピペリ ジン−１−カルボニル）フェニル］アミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドか ら、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピルピリジン −２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（ピペリジ ン−１−カルボニル）フェノキシ］エチルエステルを得た。 実施例３３： 実施例３１と同様にして、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸［３− （２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（４−メ チルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］アミド及び２−ピリジルカルボン 酸アジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピ ルピリジン−２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５− （４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェノキシ］エチルエステルを得た 。 実施例３４： 実施例３１と同様にして、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸［５− （２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−（２−ヒドロキシエト キシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミド及び２−ピリジルカ ルボン酸アジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［５−（２，６− ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−２ −スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェノキシ］エチルエ ステルを得た。 実施例３５： 実施例３１と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソ プロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ） −Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ベンズアミド及び２−ピリジルカルボ ン酸アジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロ ピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５ −（２−ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）フェノキシ］エチルエステル を得た。 実施例３６： 実施例３１と同様にして、４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５ −イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノ キシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシラート及び２−ピリジルカルボ ン酸アジドから、エチル ４−｛３−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホ ニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２− イルカルバモイルオキシ）エトキシ］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシ ラートを得た。 実施例３７： 実施例３１と同様にして、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸［５− （４−ホルミルピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミド及び２−ピリジルカルボ ン酸アジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［５−（４−ホルミル ピペラジン−１−カルボニル）−３−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホ ニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェノキシ］エチルエステルを 得た。 実施例３８： ａ）メチル ３−アミノ−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２− （テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート１．０４ｇを ピリジン３０mlに溶解し、氷冷しながら、トルエン１０mlに溶解したベンゾ［１ ，３］ジオキソール−５−スルホニルクロリド１．１ｇの溶液を滴下し、次いで 室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷を含む３M ＨＣｌ水溶液に注加し、生 成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去 した後、所望のメチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル アミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テトラヒドロピラン −２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを樹脂状物質として得た。 ｂ）メタノール５０mlに溶解したメチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール −５−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート１．５ｇの溶液に 、室温で５M ＨＣｌ水溶液３mlを加え、この溶液を室温で２．５時間撹拌した。 ロータリエバポレータを用いて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解して２N 炭酸水素カリウム水溶液で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータ リエバポレータを用いて溶媒を留去した。粗生成物１．７ｇをシリカゲルを用い たクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（８：１）混液で溶出し た。かくして、メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニル アミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ） ベンゾアートを白色固体として得た。 実施例３９： メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５ −（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾアート １．１７ｇをメタノール２０mlに溶解し、１M ＮａＯＨ 水溶液９mlを加えて、次いで３時間還流加熱した。反応混合物を氷水に注加し、 希ＨＣｌ水溶液（pH１）で酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた固形物を高真空で乾燥した。かくし て、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５−（２ −ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸を白色泡状 物質として得た。 実施例４０： ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５−（２− ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸５０mgを、ア セトニトリル５mlに溶解し、この溶液に、ｎ−エチルジイソプロピルアミン１９ μl 、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ ウム ヘキサフルオロホスファート４９mg及びモルホリン１０μl を室温で順次 加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリエバポレータを用いて濃縮した。残 渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２ ０：１）混液で溶出した。かくして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スル ホン酸［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）− ５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミドを白色泡状物質として得 た。 実施例４１： 実施例４０と同様にして、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホ ニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキ シ）安息香酸及び１−エトキシカルボニルピペラジンから、エチル Ｎ４−［３ −ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニ ルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。 実施例４２： 実施例４０と同様にして、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホ ニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキ シ）安息香酸及びイソブチルアミンから、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール −５−スルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−イソブチル −４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミドを得た。 実施例４３： 実施例４０と同様にして、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホ ニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキ シ）安息香酸及びイソプロピルアミンから、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソー ル−５−スルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−イソプロ ピル−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミドを得た。 実施例４４： 実施例４０と同様にして、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホ ニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキ シ）安息香酸及びエタノールアミンから、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール −５−スルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（２−ヒド ロキシエチル）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンズアミドを得た。 実施例４５： トルエン５mlに溶解した、メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソー ル−５−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート５２mg、２−ピ リジルカルボン酸アジド４４mg及びｐ−ジメチルアミノピリジン５mgの溶液を、 １．５時間１１０℃（浴温）で加熱した。残留物を酢酸エチルと１N ＨＣｌ水溶 液との間に分配し、水相を塩化メチレンで数回抽出した。有機相を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、最後にロータリエバポレータを用いて溶媒を留去した。粗生成物 をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（２ １０：１）混液で溶出した。かくして、メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキ ソール−５−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２ −（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを白色固 体として得た。 実施例４６： 実施例４５と同様にして、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸［ ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（モ ルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミド及び２−ピリジルカルボン酸アジ ドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオ キソール−５−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（ モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ］エチルエステルを得た。 実施例４７： 実施例４５と同様にして、エチル ４−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソー ル−５−スルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メ トキシフェノキシ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシラート及び２−ピ リジルカルボン酸アジドから、エチル ４−｛３− （ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキ シフェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）エトキ シ］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。 実施例４８： 実施例４５と同様にして、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホ ニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−イソブチル−４−（２− メトキシフェノキシ）ベンズアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピ リジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール− ５−スルホニルアミノ）−５−イソブチルカルバモイル−２−（２−メトキシフ ェノキシ）フェノキシ］エチルエステルを得た。 実施例４９： 実施例４５と同様にして、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホ ニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−イソプロピル−４−（２ −メトキシフェノキシ）ベンズアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、 ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール −５−スルホニルアミノ）−５−イソプロピルカルバモイル−２−（２−メトキ シフェノキシ）フェノキシ］エチルエステルを得た。 実施例５０： ａ）メチル ３−アミノ−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート２．１４ｇをピリジ ン３０mlに溶解し、氷冷しながら、トルエン１０mlに溶解した４−メトキシベン ゼンスルホニルクロリド１．４８８ｇの溶 液を滴下し、次いで室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷を含む３M ＨＣｌ 水溶液に注加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒留去後、メチル ３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを樹脂状物質として得た。 ｂ）メタノール１０mlに溶解したメチル ３−（４−メトキシベンゼンスルホニ ルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テトラヒドロピラ ン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート２．１７ｇの溶液に、室温で５． ５M ＨＣｌ水溶液１０mlを加え、この溶液を室温で更に５時間撹拌した。ロータ リエバポレータを用いて溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、２N 炭 酸水素カリウム水溶液で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、ロータ リエバポレータを用いて溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマト グラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（１０：１）混液で溶出した。かく して、メチル ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メトキシベンゼン スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾアートを白色固体 として得た。 実施例５１： メチル ３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−メトキ シフェノキシ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ ］ベンゾアート０．８８ｇをメタノール１０mlに溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液７ mlを加えて、１．５時間還流加熱した。この混合物を氷水に注加し、希ＨＣｌ水 溶液（pH１）で酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリ ウムで乾燥して濃縮し、得られた固形 物を高真空下に乾燥した。かくして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ ４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安 息香酸０．７５ｇを白色泡状物質として得た。 実施例５２： ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニルア ミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸４９mgをアセトニトリル５ml に溶解し、ｎ−エチルジイソプロピルアミン１９μl 、ベンゾトリアゾール−１ −イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファ ート４９mg及びモルホリン１０μl を室温で順次加え、混合物を室温で１２時間 撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機相を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、ロータリエバポレータを用いて濃縮し、残渣をシリカゲルを用いた クロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（３０：１）混液で溶出した 。かくして、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェ ノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４−メトキシベン ゼンスルホンアミドを白色泡状物質として得た。 実施例５３： トルエン５mlに溶解したメチル ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４ −メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベン ゾアート５０mg、２−ピリジルカルボン酸アジド４５mg及びｐ−ジメチルアミノ ピリジン５mgの溶液を、１１０℃（浴温）で１時間加熱した。残留物を酢酸エチ ルと１N ＨＣｌ水溶液との間に分配し、水相を塩化メチレンで数回抽出し、有機 相を硫酸マグネシウムで乾燥した。最後に、ロータリエバポレータを用いて溶媒 を留去し、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃ ｌ2／酢酸エチ ル（２０：１）混液で溶出した。かくして、メチル ３−（４−メトキシベンゼ ンスルホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（ピリジ ン−２−イルカルバモイルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを白色固体として得 た。 実施例５４： 実施例５３と同様にして、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２ −メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４ −メトキシベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピ リジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（４−メトキシベンゼンスルホニル アミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニ ル）フェノキシ］エチルエステルを得た。 実施例５５： ａ）メチル ３−アミノ−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート０．６２６ｇをピリ ジン３０mlに溶解し、氷冷しながら、トルエン１０mlに溶解した４−メチルスル ファニルベンゼンスルホニルクロリド０．５９３ｇの溶液を滴下し、室温で２０ 時間撹拌した。反応混合物を氷を加えた３M ＨＣｌ水溶液に注加し、生成物を酢 酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、メチ ル ４−（２−メトキシフェノキシ）−３−（４−メチルスルファニルベンゼン スルホニルアミノ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エト キシ］ベンゾアートを黄色油状物質として得た。 ｂ）メタノール３０mlに溶解したメチル ４−（２−メトキシフェノキシ）−３ −（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ）−５− ［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート０．９ １ｇの溶液に、０℃で５．５M ＨＣｌ水溶液５mlを加え、この溶液を０℃で更に １時間撹拌した。ロータリエバポレータを用いて溶媒を留去した後、残渣を酢酸 エチルに溶解し、２N 炭酸水素カリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、ロータリエバポレータを用いて溶媒を留去し、粗生成物をシリカ ゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（７：１）混 液で溶出した。かくして、メチル ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２ −メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルア ミノ）ベンゾアートを白色泡状物質として得た。 実施例５６： メチル ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ） −５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾアート０． ７８ｇをメタノール３０mlに溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液９mlを加えて、１．５ 時間還流加熱した。この混合物を氷水に注加し、希ＨＣｌ水溶液（pH１）で酸性 にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮 し、得られた固形物を高真空で乾燥した。かくして、３−（２−ヒドロキシエト キシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベン ゼンスルホニルアミノ）安息香酸０．７９ｇを白色泡状物質として得た。 実施例５７： ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−（ ４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ）安息香酸７５mgをアセトニ トリル１５mlに溶解し、ｎ−エチルジイソプロピルアミン２９μl 、ベンゾトリ アゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ ノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート７５mg及びモルホリン１４μl を室温で順次加え、この混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ チルと水との間に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリエバポレ ータを用いて濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２０：１）混液で溶出した。かくして、Ｎ−［３−（２− ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン− ４−カルボニル）フェニル］−４−メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド ７１mgを白色泡状物質として得た。 実施例５８： 実施例５７と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メト キシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ） 安息香酸及び１−エトキシカルボニルピペラジンから、エチル ４−［３−（２ −ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチル スルファニルベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボ キシラートを得た。 実施例５９： トルエン１５mlに溶解したＮ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２ −メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４ −メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド６３mg、２−ピリジルカルボン酸 アジド４８mg及びｐ−ジメチルアミノピリジン５mgの溶液を１１０℃（浴温）に ２時間加熱した。残留物を塩化メチレンと１N ＨＣｌ水溶液との間に分配し、水 相を塩化メチレンで数回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。最後に 、ロータリエバポレータを用いて溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルを用いた クロマトグラフィー に付し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（３０：１）混液で溶出した。かくして、ピリジ ン−２−イルカルバミン酸 ２−［２−（２−メトキシフェノキシ）−３−（４ −メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（モルホリン−４−カ ルボニル）フェノキシ］エチルエステルを白色固体として得た。 実施例６０： 実施例５９と同様にして、エチル ４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）− ４−（２−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスル ホニルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボキシラート及び２−ピリジ ルカルボン酸アジドから、４−｛４−（２−メトキシフェノキシ）−３−（４− メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ）−５−［２−（ピリジン−２− イルカルバモイルオキシ）エトキシ］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシ ラートを得た。 実施例６１： ａ）メチル ３−アミノ−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート１．０４ｇをピリジ ン３０mlに溶解し、氷冷しながら、トルエン１０mlに溶解した４−メチルベンゼ ンスルホニルクロリド０．９５３ｇの溶液を滴下し、室温で２０時間撹拌した。 反応混合物を氷を加えた３M ＨＣｌ水溶液に注加し、生成物を酢酸エチルで抽出 し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、メチル ４−（ ２−メトキシフェノキシ）−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ ）エトキシ］−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ベンゾアートを黄色固 体として得た。 ｂ）メタノール５０mlに溶解したメチル ４−（２−メトキシフェノキ シ）−３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］−５−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）ベンゾアートの溶液に、室温で５．５M ＨＣ ｌ水溶液３mlを加え、この溶液を室温で更に５時間撹拌した。ロータリエバポレ ータを用いて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、２N 炭酸水素カリウム 水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリエバポレータ を用いて溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付 し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９：１）混液で溶出した。かくして、メチル ３ −（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トル エン−４−スルホニルアミノ）ベンゾアートを白色泡状物質として得た。 実施例６２： メチル ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ） −５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ベンゾアート１．０６９ｇをメタノ ール５０mlに溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液１１mlを加えて、２０時間還流加熱し た。この混合物を氷水に注加し、希ＨＣｌ水溶液（pH１）で酸性にし、生成物を 酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた固 形物を高真空下に乾燥した。かくして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４− （２−メトキシフェノキシ）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）安息香 酸を白色泡状物質として得た。 実施例６３： ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）安息香酸７０mgをアセトニトリル５mlに溶解 し、ｎ−エチルジイソプロピルアミン２９μl 、ベンゾトリアゾール−１−イル オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキ サフルオロホスホファート７５mg及びモルホリン１４μl を室温で順次加えて、 混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配し 、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリエバポレータを用いて濃縮し、残 渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（３ ０：１）混液で溶出した。かくして、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）− ２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニ ル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド７１mgを白色泡状物質として得た。 実施例６４： トルエン５mlに溶解したメチル ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２ −メトキシフェノキシ）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）ベンゾアー ト５７mg、２−ピリジルカルボン酸アジド５１mg及びｐ−ジメチルアミノピリジ ン５mgの溶液を１１０℃（浴温）に１時間加熱した。残留物を酢酸エチルと１N ＨＣｌ水溶液との間に分配し、水相を塩化メチレンで数回抽出し、有機相を硫酸 マグネシウムで乾燥した。ロータリエバポレータを用いて溶媒を留去し、粗生成 物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（ １２：１）混液で溶出した。かくして、メチル ４−（２−メトキシフェノキシ ）−３−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）エトキシ］−５−（ トルエン−４−スルホニルアミノ）ベンゾアートを白色固体として得た。 実施例６５： 実施例６４と同様にして、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２ −メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］−４ −メチルベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピリ ジン−２−イルカルバミン酸 ２−［２−（２−メ トキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（トルエン− ４−スルホニルアミノ）フェノキシ］エチルエステルを得た。 実施例６６： ａ）メチル ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５− ［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート１．１ ３ｇをトルエン／ピリジン（２０ml／３０ml）混液に溶解し、氷冷しながら、ト ルエン３０mlに溶解した４−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド１．０５ ｇの溶液を滴下し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷を加えた３M ＨＣ ｌ水溶液に注加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去した後、メチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホ ニルアミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを黄色固体として 得た。 ｂ）メタノール３０mlに溶解したメチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスル ホニルアミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５−［２−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート１．６２ｇの溶 液に、室温で５．５M ＨＣｌ水溶液３．５mlを加え、この溶液を室温で更に３． ５時間撹拌した。ロータリエバポレータを用いて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ ルに溶解し、２N 炭酸水素カリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、ロータリエバポレータを用いて溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲ ルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９：１）混液 で溶出した。かくして、メチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルア ミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５−（２−ヒドロ キシエトキシ）ベンゾアートを得た。 原料の製法： ｃ）メチル ４−クロロ−３−ニトロ−５−［２−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート３．５９ｇをアセトン２００mlに溶解し、 室温で炭酸カリウム４．１４ｇ及び２−クロロ−５−メトキシフェノール１．９ ｇを加え、混合物を２０時間還流加熱した。この混合物を氷水に注加し、酢酸エ チルで抽出した。有機相を５％水酸化ナトリウム水溶液で３回そして、次いで水 で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後にロータリエバポレータを用いて濃縮し た。粗生成物５．５ｇをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付 し、ヘキサン／エーテル（１：１）混液で溶出した。かくして、メチル ４−（ ２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−ニトロ−５−［２−（テトラヒド ロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート３．５ｇを淡黄色粉末とし て得た。 ｄ）メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−ニトロ−５− ［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート３．５ ｇをメタノール１５０mlに溶解し、Ｒａ−Ｎｉ触媒０．５ｇを加えて、室温で１ ．５時間水素化した。触媒を濾去し、ロータリエバポレータを用いて濾液を濃縮 した。かくして、メチル ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノ キシ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾ アートを淡黄色固体として得た。 実施例６７： メチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−ク ロロ−５−メトキシフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシエトキ シ）ベンゾアート１．１３ｇをメタノール３０mlに溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液 ６mlを加えて６時間還流加熱した。この混合物を氷水に注加し、希ＨＣｌ水溶液 （pH１）で酸性にして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム で乾燥して濃縮し、得られた固形物を高真空で乾燥した。かくして、３−（４− tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフ ェノキシ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸を白色結晶性固体として 得た。 実施例６８： ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−クロロ−５ −メトキシフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸５５mgをア セトニトリル５mlに溶解し、ｎ−エチルジイソプロピルアミン１９μl 、ベンゾ トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサ フルオロホスファート４９mg及びモルホリン１０μl を室温で順次加え、混合物 を室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機相 を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリエバポレータを用いて濃縮し、残渣をシリ カゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２０：１） 混液で溶出した。かくして、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−クロロ−５− メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（モルホリン− ４−カルボニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド６３mgを白色泡状物質とし て得た。 実施例６９： 実施例６８と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシエト キシ）安息香酸及びアニリンから、３−（４−tert−ブチル ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）− ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミドを得た。 実施例７０： トルエン５mlに溶解したメチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニル アミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５−（２−ヒドロキ シエトキシ）ベンゾアート２８mg、２−ピリジルカルボン酸アジド２２mg及びｐ −ジメチルアミノピリジン２mgの溶液を１１０℃（浴温）に１．５時間加熱した 。この残留物を酢酸エチルと１N ＨＣｌ水溶液との間に分配し、水相を塩化メチ レンで数回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。最後に、ロータリエ バポレータを用いて溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラ フィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（１０：１）混液で溶出した。かくして 、メチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−ク ロロ−５−メトキシフェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイ ルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを白色固体として得た。 実施例７１： 実施例７０と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−クロロ−５− メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（モルホリン− ４−カルボニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボン 酸アジドから、ピリジン−２−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチルベ ンゼンスルホニルアミノ）−２−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５ −（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ］エチルエステルを得た。 実施例７２： ａ）メチル ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５− ［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート１．１ ２ｇを、トルエン／ピリジン（２０ml／３０ml）混液に溶解し、氷冷しながら、 トルエン３０mlに溶解した５−イソプロピルピリジン−２−スルホニルクロリド １．０５ｇの溶液を滴下し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、氷を加え た３M ＨＣｌ水溶液に注加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、所望のメチル ４−（２−ク ロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−（５−イソプロピルピリジン−２−スル ホニルアミノ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ ］ベンゾアートを黄色固体として得た。 ｂ）メタノール１０mlに溶解したメチル ４−（２−クロロ−５−メトキシフェ ノキシ）−３−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−［ ２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート２．０ｇ の溶液に、室温で５．５M ＨＣｌ水溶液５mlを加え、この溶液を室温で更に１時 間撹拌した。ロータリエバポレータを用いて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに 溶解し、２N 炭酸水素カリウム水溶液で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾 燥し、ロータリエバポレータを用いて溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルを用 いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（１０：１）混液で溶 出した。かくして、メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３ −（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホ ニルアミノ）ベンゾアートを得た。 実施例７３： ４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ エトキシ）−５−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）ベンゾ アート０．９０５ｇをメタノール１０mlに溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液６．５７ mlを加えて、１時間還流加熱した。この混合物を氷水に注加し、希ＨＣｌ水溶液 （pH１）で酸性にして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で１回洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。得られた固形物を高真空で乾燥した。かく して、４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒドロキシエ トキシ）−５−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）安息香酸 １．０５ｇを白色結晶性固体として得た。 実施例７４： ４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキ シ）−５−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）安息香酸５４ mgをアセトニトリル５mlに溶解し、ｎ−エチルジイソプロピルアミン１９μl 、 ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート４９mg及びモルホリン１０μl を、室温で順次加え て、混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配 し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリエバポレータを用いて濃縮し た。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ Ｈ（２５：１）混液で溶出した。かくして、５−イソプロピルピリジン−２−ス ルホン酸［２−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒドロキ シエトキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミド６０mgを 白色泡状物質として得た。 実施例７５： トルエン５mlに溶解したメチル ４−（２−クロロ−５−メトキシフェ ノキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（５−イソプロピルピリジン −２−スルホニルアミノ）ベンゾアート５５mg、２−ピリジルカルボン酸アジド ４４mg及びｐ−ジメチルアミノピリジン４mgの溶液を１１０℃（浴温）に１時間 加熱した。残留物を酢酸エチルと１N ＨＣｌ水溶液との間に分配し、水相を酢酸 エチルで数回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。最後に、ロータリ エバポレータを用いて溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグ ラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（１０：１）混液で溶出した。かくし て、メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−（５−イソプ ロピルピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカ ルバモイルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを白色固体として得た。 実施例７６： 実施例７５と同様にして、５−イソプロピルピリジン−２−スルホン酸［２− （２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）− ５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］アミド及び２−ピリジルカルボ ン酸アジドから、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［２−（２−クロロ− ５−メトキシフェノキシ）−３−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホニル アミノ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェノキシ］エチルエステルを 得た。 実施例７７： ａ）メチル ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５− ［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート１３５ mgをピリジン３mlに溶解し、氷冷しながら、トルエン１mlに溶解した４−メトキ シベンゼンスルホニルクロリド１１１mgの溶液 を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷を加えた３M ＨＣｌ水溶液に 注加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗して硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を留去した後、メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキ シ）−３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−５−［２−（テトラヒ ドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを泡状物質として得た。 ｂ）メタノール５mlに溶解した４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）− ３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−５−［２−（テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート８８mgの溶液に、５．５M ＨＣ ｌ水溶液１mlを加え、この溶液を室温で更に１．５時間撹拌した。ロータリエバ ポレータを用いて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、２N 炭酸水素カリ ウム水溶液で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリエバポレー タを用いて溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに 付し、ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（１０：１）混液で溶出した。かくして、メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキ シ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾアートを得た。 実施例７８： 実施例７３と同様にして、メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキ シ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニ ルアミノ）ベンゾアートを、１M ＮａＯＨ水溶液を用いてアルカリ性でけん化す ることにより、４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒド ロキシエトキシ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）安息香酸を 得た。 実施例７９： 実施例７４と同様にして、４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３ −（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ ）安息香酸をアニリンと縮合することにより、４−（２−クロロ−５−メトキシ フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メトキシベンゼン スルホニルアミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミドを得た。 実施例８０： 実施例７７と同様にして、メチル ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−メト キシフェノキシ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキ シ］ベンゾアートをベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルクロリドと 縮合することにより、メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スル ホニルアミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５−［２−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを得、これから 、５．５M ＨＣｌ水溶液で処理することにより、メチル ３−（ベンゾ［１，３ ］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフ ェノキシ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾアートを得た。 実施例８１： 実施例７３と同様にして、メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５ −スルホニルアミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５−（ ２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾアートを１M ＮａＯＨ水溶液を用いてアルカリ 性でけん化することにより、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホ ニルアミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５−（２−ヒド ロキシエトキシ）安息香酸を得た。 実施例８２： 実施例７４と同様にして、３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホ ニルアミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−５−（２−ヒド ロキシエトキシ）安息香酸をアニリンと縮合することにより、３−（ベンゾ［１ ，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−４−（２−クロロ−５−メトキ シフェノキシ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド を得た。 実施例８３： 実施例７７と同様にして、メチル ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−メト キシフェノキシ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキ シ］ベンゾアートを、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド と縮合することにより、メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ） −３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］−５−（４− トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾアートを得、これから、 ５．５M ＨＣｌ水溶液で処理することにより、メチル ４−（２−クロロ−５− メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−トリフル オロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾアートを得た。 実施例８４： 実施例７３と同様にして、メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキ シ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−トリフルオロメチルベンゼ ンスルホニルアミノ）ベンゾアートを、１M ＮａＯＨ水溶液を用いてアルカリ性 でけん化することにより、所望の４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ） −３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−トリフルオロメチルベンゼンス ルホニルアミノ）安息香酸を得た。 実施例８５： 実施例７４と同様にして、４−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３ −（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホ ニルアミノ）安息香酸をアニリンと縮合することにより、４−（２−クロロ−５ −メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−フェニル−５ −（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ベンズアミドを得た。 実施例８６： ａ）メチル ３−アミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート０．３５ｇをピリジ ン１０mlに溶解し、氷冷しながら、トルエン３mlに溶解した４−tert−ブチルベ ンゼンスルホニルクロリド０．３１２ｇの溶液を滴下し、次いで室温で２４時間 撹拌した。反応混合物を氷を含む３M ＨＣｌ水溶液に注加し、生成物を酢酸エチ ルで抽出し、有機相を２M ＫＨＣＯ3水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を留去した後、所望のメチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホ ニルアミノ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを固体として得た。 ｂ）メタノール７mlに溶解したメチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホ ニルアミノ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート０．５６６ｇの溶液に、室温で ５．５M ＨＣｌ水溶液５mlを加え、次いで、この溶液を室温で更に１時間撹拌し た。ロータリエバポレータを用いて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、 ２N 炭酸水素カリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ロータリエバポレー タを用いて溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに 付し、ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン（５０：１）混液で溶出した。かくして、メチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエ トキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾアート０．１１３ｇを得た。 原料の製法： ｃ）メチル ４−クロロ−３−ニトロ−５−［２−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート３．５７ｇをアセトン１００mlに溶解し、 室温で炭酸カリウム４．１５ｇ及び３−メトキシフェノール２．８２mlを加え、 次いで、この混合物を２０時間還流加熱した。反応混合物を氷水に注加し、酢酸 エチルで抽出した。有機相を５％水酸化ナトリウム水溶液で３回、次に水で洗い 、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に、ロータリエバポレータを用いて濃縮した。 粗生成物５．５ｇをシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、 ヘキサン／エーテル（１：１）混液で溶出した。かくして、メチル ３−ニトロ −４−（３−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イ ルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを淡黄色粉末として得た。 ｄ）メチル ３−ニトロ−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−［２−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアート３．５ｇをメタノー ル１００mlに溶解し、Ｒａ−Ｎｉ触媒０．５ｇを加えて、室温で１時間水素化し た。触媒を濾去し、この濾液をロータリエバポレータを用いて濃縮した。かくし て、所望のメチル ３−アミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−［２− （テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを淡黄色固体 として得た。 実施例８７： 実施例７３と同様にして、メチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニ ルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ ）ベンゾアートを１M ＮａＯＨを用いてアルカリ性でけん化することにより、３ −（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエト キシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸を得た。 実施例８８： 実施例７４と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香 酸をモルホリンと縮合することにより、４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒ ドロキシエトキシ）−２−（３−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４ −カルボニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを得た。 実施例８９： 実施例７４と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香 酸をアニリンと縮合することにより、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニ ルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ ）−Ｎ−フェニルベンズアミドを得た。 実施例９０： 実施例７４と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香 酸を２−アミノビフェニルと縮合することにより、Ｎ−ビフェニル−２−イル− ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエ トキシ）−４−（３−メトキシフェノキ シ）ベンズアミドを得た。 実施例９１： 実施例７４と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香 酸をアニシジンと縮合することにより、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホ ニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキ シ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミドを得た。 実施例９２： 実施例７４と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香 酸をＬ−ロイシンメチルエステルと縮合することにより、メチル ２−［３−（ ４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ ）−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイルアミノ］−４−メチルペンタノ アートを得た。 実施例９３： 実施例７４と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香 酸を３，４−メチレンジオキシアニリンと縮合することにより、Ｎ−ベンゾ−［ １，３］ジオキソール−５−イル−３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニル アミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ） ベンズアミドを得た。 実施例９４： メチル ２−［３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（ ２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）ベン ゾイルアミノ］−４−メチルペンタノアート３７．５mgをメタノール５mlに溶解 し、室温で１M ＮａＯＨ水溶液０．２３mlを加え、室温で１時間そして６０℃で ３．５時間撹拌した。この溶液を氷水に注加し、希ＨＣｌ水溶液でpH１に調整し 、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータ リエバポレータを用いて溶媒を留去し、残渣を高真空で乾燥した。かくして、２ −［３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイルアミノ］−４−メチ ルペンタン酸を白色固体として得た。 実施例９５： 実施例７５と同様にして、メチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニ ルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ ）ベンゾアート及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、メチル ３−（４−te rt−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−５ −［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを 得た。 実施例９６： 実施例７５と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエ トキシ）−２−（３−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニ ル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから 、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチルベンゼンス ルホニルアミノ）−２−（３−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４− カルボニル）フェノキシ］エチルエステルを得た。 実施例９７： 実施例７５と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ− （３−メトキシフェニル）ベンズアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから 、ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチルベンゼンス ルホニルアミノ）−２−（３−メトキシフェノキシ）−５−（３−メトキシフェ ニルカルバモイル）フェノキシ］エチルエステルを得た。 実施例９８： 実施例７５と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ− フェニルベンズアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、所望のピリジン −２−イルカルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルア ミノ）−２−（３−メトキシフェノキシ）−５−フェニルカルバモイルフェノキ シ］エチルエステルを得た。 ＭＳスペクトル：７１１．３（Ｍ＋Ｈ）。 実施例９９： 実施例８６と同様にして、メチル ３−アミノ−４−（３−メトキシフェノキ シ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾア ートを４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと縮合することにより、メチル ３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキシフェノ キシ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾ アートを得、これから、５．５M ＨＣｌで処理することにより、メチル ３−（ ２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）− ４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾアートを得た。 実施例１００： 実施例７３と同様にして、メチル ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ ４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキシフェノキシ）ベ ンゾアートを１M ＮａＯＨを用いてアルカリ性でけん化することにより、３−（ ２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）− ４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸を得た。 実施例１０１： 実施例７４と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メト キシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸を アニリンと縮合することにより、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４− メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ− フェニルベンズアミドを得た。 実施例１０２： 実施例７５と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メト キシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−フェ ニルベンズアミド及び２−ピリジルカルボン酸アジドから、ピリジン−２−イル カルバミン酸 ２−［３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（ ３−メトキシフェノキシ）−５−フェニルカルバモイルフェノキシ］エチルエス テルを得た。 実施例１０３： 実施例８６と同様にして、メチル ３−アミノ−４−（３−メトキシフェノキ シ）−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾア ートを４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルクロリドと縮合することによ り、メチル ４−（３−メトキシフェノキシ）− ３−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ）−５−［２−（テト ラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを得、これより、５ ．５M ＨＣｌ水溶液で処理することにより、メチル ３−（２−ヒドロキシエト キシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベン ゼンスルホニルアミノ）ベンゾアートを得た。 実施例１０４： 実施例７３と同様にして、メチル ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（ ３−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル アミノ）ベンゾアートを１M ＮａＯＨ水溶液を用いてアルカル性でけん化するこ とにより、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ） −５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ）安息香酸を得た。 実施例１０５： 実施例７４と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メト キシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ） 安息香酸をアニリンと縮合することにより、３−（２−ヒドロキシエトキシ）− ４−（３−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスル ホニルアミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミドを得た。 実施例１０６： 実施例１８の方法に準じて、ベンジル｛３−（４−tert−ブチルベンゼンスル ホニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２ −イルカルバモイルオキシ）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝アセタートを、メタ ノール中、パラジウム−炭の存在下、室温で常圧 下に水素化して、｛３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−４− （２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオ キシ）エトキシ］ベンゾイルアミノ｝酢酸を得た。 実施例１０７： ｐ−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ）−３−（ｏ−メトキシフェ ノキシ）−６−メチル−４−ピリジル］ベンゼンスルホンアミド２９０mg、ヨー ドエタノール３４１mg、炭酸銀３６２mg及びトルエン２５mlの混合物を、５時間 １００℃で加熱還流し、４時間後には、更にヨードエタノール１５０mgを加えた 。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル３０ｇを用 いたクロマトグラフィーに付して精製した。ＣＨ2Ｃｌ2＋１％メタノールの混液 で溶出し、無晶形の純粋なｐ−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエト キシ）−３−（ｏ−メトキシフェノキシ）−６−メチル−４−ピリジル］ベンゼ ンスルホンアミド１１０mgを単離した。 ＭＳスペクトル：Ｍｔ／ｅ＝４８６。 ＩＲスペクトル：3211，2963，1600，1498，1339，1252，839，751cm-1。 原料の製法： ３−アミノクロトンニトリルをエチルマグネシウムブロミド、そして次にｏ− メトキシフェノキシアセチルクロリドと反応させて３−（ｏ−メトキシフェノキ シアセチルアミノ）クロトンニトリルに変換し、ジオキサン中でＮａＮＨ2と１ ００℃で反応させて２−ヒドロキシ−３−（ｏ−メトキシフェノキシ）−４−ア ミノ−６−メチルピリジンに環化した。ピリジン中１００℃での４−tert−ブチ ルベンゼンスルホニルクロリドとの反応は、２−（ｐ−tert−ブチルフェニルス ルホニルオキシ）−３−（ｏ−メ トキシフェノキシ）−４−（ｐ−tert−ブチルフェニルスルホンアミド−６−メ チルピリジンを生成した。エタノール中、水酸化ナトリウム水溶液で処理して無 晶形のｐ−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ）−３−（ｏ−メトキシ フェノキシ）−６−メチル−４−ピリジル］ベンゼンスルホンアミドを得た。 ＭＳスペクトル：Ｍｔ／ｅ＝４４２。 ＮＭＲスペクトル：1.29(S，9H，-C(CH3)3); 2.21(5,6-CH3); 4.01(s，OCH3) 。 実施例１０８： 実施例１０７と同様にして、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ ）−３−（３−メトキシフェノキシ）−６−メチル−４−ピリジル］ベンゼンス ルホンアミド２７０mgから、m.p.１３８−１３９℃（アセトン／ヘキサンから） を有する純粋なｐ−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３ −（３−メトキシフェノキシ）−６−メチル−４−ピリジル］ベンゼンスルホン アミド１２２mgを得た。 ＩＲスペクトル：3259，2963，1601，1490，1340，1177，836，571cm-1。 この原料は、実施例１０７の方法に準じて、ｍ−メトキシフェノキシアセチル クロリドを用いて製造した。 ＭＳスペクトル：Ｍｔ／ｅ＝４４２。 ＮＭＲスペクトル：1.32(s，9H，-C(CH3)3); 2.09(s，3H，6-CH3); 3.75(s，3 H，OCH3)。 実施例１０９： 実施例１０７と同様にして、ｐ−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ ル］ベンゼンスルホンアミド２００mgから、純粋な４−tert−ブ チル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（２−メトキシフェノキシ ）−６−フェニルピリダ−４−イル］ベンゼンスルホンアミド１６３mgを得た。 ＩＲスペクトル：2964，1597，1339，1168，1100，750cm-1。 この原料は、実施例１０７の方法に準じて、３−アミノ−３−フェニルアクリ ロニトリル及びｏ−メトキシフェノキシアセチルクロリドを用いて製造した。 ＭＳスペクトル：Ｍｔ／ｅ＝３０８。 ＩＲスペクトル：3442，1617，1499，1251，1217，771cm-1。 実施例１１０： 実施例１０７と同様にして、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ）−３−（２−メト キシフェノキシ）−６−メチルピリジン−４−イル］−５−イソプロピルピリジ ン−２−スルホンアミド５００mgから、無晶形の純粋なＮ−［２−（２−ヒドロ キシエトキシ）−３−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリジン−４− イル］−５−イソプロピルピリジン−２−スルホンアミドを得た。 ＩＲスペクトル：3201，2930，1601，1498，1253，1180，847，750cm-1。 この原料は、実施例１の方法に準じて、５−イソプロピルピリジル−２−スル ホニルクロリドを用いて製造した。 ＭＳスペクトル：Ｍｔ／ｅ＝４２９。 実施例１１１： Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（２−メトキシフェノキシ）− ６−メチルピリジン−４−イル］−５−イソプロピルピリジン−２−スルホンア ミド９３mg、ピリジン−２−カルボン酸アジド４３mg、ト ルエン１０ml及び４−ジメチルアミノピリジン１０mgの混合物を、９０分間還流 加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレンに溶解して水洗し、硫酸 マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲル２０ｇを用いたクロマトグ ラフィーに付し、塩化メチレンで溶出した。かくして、無晶形の純粋なピリジン −２−イルカルバミン酸 ２−［４−（５−イソプロピルピリジン−２−スルホ ニルアミノ）−３−（２−メトキシフェノキシ）−６−メチルピリジン−２−イ ルオキシ］エチル９６mgを得た。 ＭＳスペクトル：Ｍｔ／ｅ＝５９４。 ＩＲスペクトル：2963，1734，1596，1438，1181，847cm-1。 実施例１１２： 実施例１１１と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ エトキシ）−３−（２−メトキシフェノキシ）−６−フェニルピリド−４−イル ］ベンゼンスルホンアミド４０mgから、無晶形の純粋なピリジン−２−イルカル バミン酸 ２−［４−（４−tert−ブチルベンゼンスルホンアミノ）−３−（２ −メトキシフェノキシ）−６−フェニルピリジン−２−イルオキシ］エチルエス テル３３mgを得た。 ＭＳスペクトル：Ｍｔ／ｅ＝６６８。 ＩＲスペクトル：2964，1735，1596，1439，1169，777cm-1。 実施例１１３： メタノール２０mlに溶解した４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−テトラヒド ロピラニルオキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］ベン ゼンスルホンアミド２８０mg及びｐ−トルエンスルホン酸１．０ｇの溶液を、室 温で９０分間保持した。生成物を単離するため、この溶液を減圧下に濃縮し、残 渣を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水 溶液との間に分配し、有機相を乾燥して減圧下に濃縮した。残渣をアセトン−ヘ キサン混液から再結晶した。かくして、m.p.１３１−１３２℃を有する純粋な４ −tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシ フェノキシ）フェニルベンゼンスルホンアミド１７０mgを得た。 ＩＲスペクトル：3496，2967，1507，1499，1335，1168，750cm-1。 原料の製法： ２−クロロ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）ニトロベンゼ ン１．４２ｇに、ＤＭＳＯ１５ml中で水酸化ナトリウム１８８mg、グアヤコール ７００mg及び銅粉末２００mgを加えて１００℃に１２時間加熱した。常法により 後処理を行い、クロマトグラフィーに付して精製し、純粋な２−（２−メトキシ フェノキシ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）ニトロベンゼ ンを得た。 ＭＳスペクトル：Ｍｔ／ｅ＝３５９。 エタノール中での水素／ラネーニッケルによる接触還元により、２−（２−メ トキシフェノキシ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）アニリ ンを生成した。 ＩＲスペクトル：3369，2942，1623，1327，870cm-1。 ピリジン／トルエン中、室温でのｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリ ドとの反応により、純粋な４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−テトラヒドロピ ラニルオキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］ベンゼン スルホンアミドを得た。 ＭＳスペクトル：Ｍｔ／ｅ＝５５５。 実施例１１４： 実施例１１１と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒド ロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェニルベンゼンスルホン アミドから、純粋なピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（４−tert− ブチルフェニルスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェノキ シ］エチルエステルを得た。 m.p.１１８−１１９℃（アセトン／ヘキサンから）。 ＩＲスペクトル：2964，1733，1594，1498，1254，769cm-1。 実施例１１５： ２−（２−メトキシフェノキシ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシエ トキシ）アニリン２５０mg、５−イソプロピルピリジン−２−スルホニルクロリ ド１８３mg、ピリジン７ml及びトルエン４mlより製造した溶液を室温で４時間撹 拌した。常法により後処理を行ない、得られた油状物質３３５mgをメタノール２ ０mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１．０ｇを加えて室温に１時間保持した 。常法により後処理を行い、無晶形の純粋な５−イソプロピル−Ｎ−［３−（２ −ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］ピリジル −２スルホンアミド２５０mgを得た。 ＩＲスペクトル：2931，1602，1339，1175，1021，764cm-1。 実施例１１６： 実施例１１１と同様にして、５−イソプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ エトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］−２−ピリジルスルホ ンアミドから、純粋なピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（５−イソ プロピル−２−ピリジルスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシフェノキシ） −フェノキシ］エチルエステルを得た。 m.p.１６３℃（アセトン−ヘキサンから）。 ＩＲスペクトル：2963，1732，1591，1500，1304，1253，1034，748cm-1。 実施例１１７： 実施例１１１と同様にして、２−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）− ３−（２−テトラヒドロピラニルオキシエトキシ）アニリンと４−tert−ブチル ベンゼンスルホニルクロリドとの反応そして酸でけん化することにより、４−te rt−ブチル−Ｎ−［２−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−３−（２− ヒドロキシエトキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを得た。 m.p.１３１−１３４℃。 原料は、実施例１１３の方法に準じて、２−クロロ−３−（２−テトラヒドロ ピラニルオキシエトキシ）ニトロベンゼンと２−クロロ−５−メトキシフェノー ルとの反応、次いでニトロ基の還元により製造した。 ＩＲスペクトル：2942，1600，1484，1269，1205，1136，747cm-1。 実施例１１８： 実施例１１１と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−クロロ−５ −メトキシフェノキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ベンゼン スルホンアミドから、純粋なピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［３−（４ −tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−２−（２−クロロ−５−メトキシ フェノキシ）−フェノキシ］エチルエステルを得た。 m.p.２０４−２０６℃（塩化メチレン／ヘキサンから）。 実施例１１９： ａ）メチル ３−アミノ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３ −メトキシフェノキシ）ベンゾアート０．１４ｇをピリジン ４．５mlに溶解し、氷冷しながら、トルエン１．５mlに溶解した４−tert−ブチ ルベンゼンスルホニルクロリド０．１６ｇの溶液を滴下し、次いで室温で５時間 撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機相を２N ＨＣｌ水 溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲ ルを用いたクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン／メタノール（４０：１） 混液で溶出した。かくして、メチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニ ルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−メトキシフ ェノキシ）ベンゾアートを樹脂状物質として得た。 ＭＳスペクトル：５５８．２（Ｍ−Ｈ）。 原料の製法： ｂ）メチル ４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾアート３．６７ｇ をアセトン１００mlに溶解し、炭酸カリウム６．５７ｇ及びアリルブロミド２． ６８mlを室温で順次加え、この混合物を１７時間還流加熱した。次いで、反応混 合物を酢酸エチルで希釈して水中に注加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで 乾燥してロータリエバポレータを用いて濃縮した。かくして、メチル ３−アリ ルオキシ−４−クロロ−５−ニトロベンゾアートを結晶性固体として得た。 ＭＳスペクトル：２３１（Ｍ）。 ｃ）メチル ３−アリルオキシ−４−クロロ−５−ニトロベンゾアート５．３ｇ をアセトン１００mlに溶解し、室温で炭酸カリウム６．５７ｇ及び３−メトキシ フェノール３．６６ｇを加え、この混合物を２４時間還流加熱した。反応混合物 を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を５％水酸化ナトリウム水溶液 で３回、そして次に水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、最後にロータリエバポ レータを用いて濃縮した。粗 生成物６．２ｇをシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／エ ーテル（３：１）混液で溶出した。かくして、メチル ３−アリルオキシ−４− （３−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゾアートを淡黄色結晶性固体とし て得た。 ＭＳスペクトル：３５９（Ｍ）。 ｄ）メチル ３−アリルオキシ−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ ベンゾアート０．３５ｇをアセトン／水混液５mlに溶解し、室温で４−メチルモ ルホリン ４−Ｎ−オキシド０．１６５ｇ、そして次に蒸留水１mlに溶解した四 酸化オスミウム１mgを加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、ピロ亜硫酸ナ トリウム０．１７ｇを加え、更に１時間室温で撹拌した。生成した褐色の沈殿を ダイカライト（Dicalite）上で濾過し、アセトンで洗浄した。ロータリエバポレ ータを用いて濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１N ＨＣｌ水溶液、そ して次に水で洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、ロータリエバポ レータを用いて濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、 塩化メチレン／メタノール（３０：１）混液で溶出した。かくして、メチル ３ −（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−５ −ニトロベンゾアートを樹脂状物質として得た。 ＭＳスペクトル：３９３（Ｍ）。 ｅ）メチル ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−メトキシフ ェノキシ）−５−ニトロベンゾアート０．３３ｇをメタノール１０mlに溶解し、 Ｒａ−Ｎｉ触媒を加え、室温で１時間水素化した。触媒を濾去し、ロータリエバ ポレータを用いて濾液を濃縮した。かくして、メチル ３−アミノ−５−（２， ３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾアート を淡黄色の結晶性固体として得 た。 ＭＳスペクトル：３６４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１２０： メチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２，３ −ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾアート０ ．１５ｇをメタノール８mlに溶解し、１N ＮａＯＨ水溶液１．６mlを加えて、１ ６時間還流加熱した。この混合物を氷水に注加し、希ＨＣｌ水溶液でpH１の酸性 にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮 し、得られた固形物を高真空下に乾燥した。かくして、３−（４−tert−ブチル ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４− （３−メトキシフェノキシ）安息香酸を白色泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：５４４．２（Ｍ−Ｈ）。 実施例１２１： ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２，３−ジヒド ロキシプロポキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）安息香酸５４mgを塩化メ チレン５mlに溶解し、この溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン４０μl 、 ビス（２−オキソオキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド３０mg及びアニリン １１μl を室温で順次加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物 を酢酸エチルで希釈し、最初に水そして次に１N ＨＣｌ水溶液で洗い、有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリエバポレータを用いて濃縮した。残渣をシリ カゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（３０：１） 混液で溶出した。かくして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−メトキシフェノキ シ）−Ｎ−フェニルベンズアミドを白色泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：６１９．３（Ｍ−Ｈ）。 実施例１２２： 実施例１１９と同様にして、メチル ３−アミノ−５−（２，３−ジヒドロキ シプロポキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾアート及び４−メトキ シベンゼンスルホニルクロリドから、メチル ３−（２，３−ジヒドロキシプロ ポキシ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキ シフェノキシ）ベンゾアートを樹脂状物質として得た。 ＭＳスペクトル：５３２．１（Ｍ−Ｈ）。 実施例１２３： 実施例１２０と同様にして、メチル ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキシフェ ノキシ）ベンゾアートを酸でけん化することにより、３−（２，３−ジヒドロキ シプロポキシ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３− メトキシフェノキシ）安息香酸を白色泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：５１８（Ｍ−Ｈ）。 実施例１２４： 実施例１２１と同様にして、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５− （４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキシフェノキシ） 安息香酸をアニリンとカップリングを行い、３−（２，３−ジヒドロキシプロポ キシ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキシ フェノキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミドを泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：５９３．２（Ｍ−Ｈ）。 実施例１２５： 実施例１１９と同様にして、メチル ３−アミノ−５−（２，３−ジヒドロキ シプロポキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾアート及び４−メチル メルカプトベンゼンスルホニルクロリドから、メチル ３−（２，３−ジヒドロ キシプロポキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルフ ァニルベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾアートを泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：５４８．１（Ｍ−Ｈ）。 実施例１２６： 実施例１２０と同様にして、メチル ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼン スルホニルアミノ）ベンゾアートを酸でけん化することにより、３−（２，３− ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチ ルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ）安息香酸を白色固体として得た。 ＭＳスペクトル：５３４．１（Ｍ−Ｈ）。 実施例１２７： 実施例１２１と同様にして、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４− （３−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニ ルアミノ）安息香酸をアニリンとカップリングし、３−（２，３−ジヒドロキシ プロポキシ）−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニ ルベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミドを泡状物質として得 た。 ＭＳスペクトル：６０９．１（Ｍ−Ｈ）。 実施例１２８： 実施例１２１と同様にして、３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミ ノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−メトキシフェノキ シ）安息香酸を５−アミノテトラゾールとカップリングし、３−（４−tert−ブ チルベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）− ４−（３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン ズアミドを白色固体として得た。 ＭＳスペクトル：５４３．２（Ｍ−ＣＨＮ４−Ｈ）。 実施例１２９： 実施例１２１と同様にして、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４− （３−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニ ルアミノ）安息香酸を１−アセトキシカルボニルピペラジンとカップリングし、 エチル ４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（３−メトキシ フェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ）ベン ゾイル］ピペラジン−１−カルボキシラートを白色泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：６７４．３（Ｍ−Ｈ）。 実施例１３０： 実施例１２１と同様にして、３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４− （３−メトキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニ ルアミノ）安息香酸をモルホリンとカップリングし、Ｎ−［３−（２，３−ジヒ ドロキシプロポキシ）−２−（３−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン− ４−カルボニル）フェニル］−４−メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド を白色泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：６０３．３（Ｍ−Ｈ）。 実施例１３１： メチル ３−（４−tert−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−（２−ヒ ドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾアート１３２mgを Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２．５mlに溶解し、この溶液に、６０％ＮａＨ懸 濁液３０mgを室温で加え、この混合物を室温で２０分間撹拌し、最後に２−クロ ロピリミジン４０mgを加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、氷水に注加 し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、ロータリエバポレータを用いて濃縮した。残渣をシリ カゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン／酢酸エチル（７：１ ）混液で溶出した。かくして、メチル ３−（４−tert−ブチルベンゼンスルホ ニルアミノ）−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−［２−（ピリミジン−２ −イルオキシ）エトキシ］ベンゾアートを泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１３２： 実施例１３１と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ エトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボ ニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド及び２−クロロピリミジンから、４− tert−ブチル−Ｎ−｛２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４ −カルボニル）−３−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニ ル｝ベンゼンスルホンアミドを白色泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：６６１．３（Ｍ−Ｈ）。 実施例１３３： 実施例１３１と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ エトキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボ ニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド及び２−クロロピリジンから、４−te rt−ブチル−Ｎ−｛２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４− カルボニル）−３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝ ベンゼンスルホンアミドを泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：６６０．３（Ｍ−Ｈ）。 実施例１３４： 実施例１３１と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メ トキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ ）−Ｎ−フェニルベンズアミド及び２−クロロピリミジンから、４−（３−メト キシフェノキシ）−３−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ） −Ｎ−フェニル−５−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンズ アミドを固体として得た。 ＭＳスペクトル：６５７．４（Ｍ−Ｈ）。 実施例１３５： 実施例１３１と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メ トキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ ）−Ｎ−フェニルベンズアミド及び２−クロロピリジンから、４−（３−メトキ シフェノキシ）−３−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ）− Ｎ−フェニル−５−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンズアミ ドを固体として得た。 ＭＳスペクトル：６５６．３（Ｍ−Ｈ）。 実施例１３６： 実施例１２１と同様にして、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メ トキシフェノキシ）−５−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルアミノ ）安息香酸をモルホリンとカップリングし、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキ シ）−２−（３−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル） フェニル］−４−メチルスルファニルベンゼンスルホンアミドを得た。 ＭＳスペクトル：５７５（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１３７： 実施例１３１と同様にして、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（ ３−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］− ４−メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド及び２−クロロピリミジンから 、Ｎ−｛２−（３−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル ）−３−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−４−メ チルスルファニルベンゼンスルホンアミドを泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：６５１．３（Ｍ−Ｈ）。 実施例１３８： 実施例１３１と同様にして、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（ ３−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル］− ４−メチルスルファニルベンゼンスルホンアミド及び２−クロロピリジンから、 Ｎ−｛２−（３−メトキシフェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル） −３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−４−メチル スルファニルベンゼンスルホンアミドを泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：６５０．３（Ｍ−Ｈ）。 実施例１３９： ａ）３−アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（２−メトキシフェノ キシ）ベンゾニトリル２．２ｇをピリジン４５mlに溶解し、氷冷しながら、トル エン１５mlに溶解した４−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド３．０６ｇ の溶液を滴下し、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を塩酸水溶液（pH１）と酢 酸エチルとの間に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。ロータリエバ ポレータを用いて溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグ ラフィーに付し、塩化メチレン／酢酸エチル（８：１）混液で溶出した。かくし て、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）− ２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド１．１９ｇ を泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：４９５．１（Ｍ−Ｈ）。 原料の製法： ｂ）ヴィルスマイヤー錯体を製造するため、ＤＭＦの１１．５mlを−２０℃に冷 やし、塩化オキサリル１２．９mlを同温度で注意深く滴下し、この混合物を−２ ０℃で１０分間反応させた。次いで、この混合物に、ＤＭＦの１１．５mlに溶解 した３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（J．Med．Chem.，849， 1989に記載された製法による）９ｇの溶液を、反応溶液の温度を−１０℃ないし −２０℃に保持しながら、徐々に滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、更 に５時間１００℃（浴温）の油浴で加熱した。黒ずんだ反応溶液を氷水に注加し 、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で３回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ ータリエバポレータを用いて濃縮した。かくして、４−クロロ−３−ヒドロキシ −５−ニトロベンゾニトリルを淡黄褐色粉末として得、更に精製するこ となく次の工程に使用した。 ＭＳスペクトル：１９７．１（Ｍ−Ｈ）。 ｃ）４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル３．９６ｇをアセ トン１５０mlに溶解し、炭酸カリウム６．９１ｇ及び２−（２−ヨードエトキシ ）テトラヒドロピラン７．６８ｇを室温で順次加え、この混合物を２２時間還流 加熱した。次いで、反応混合物を水中に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相 を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリエバポレータを用いて濃縮した。残渣をシ リカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル （３：１）混液で溶出した。かくして、４−クロロ−３−ニトロ−５−［２−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾニトリルを淡黄色樹脂 状物質として得た。 ＭＳスペクトル：３２６（Ｍ）。 ｄ）４−クロロ−３−ニトロ−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ シ）エトキシ］ベンゾニトリル２．６０ｇをアセトン７５mlに溶解し、炭酸カリ ウム３．３ｇ及びグアヤコール１．４８ｇを室温で加え、この混合物を２０時間 還流加熱した。反応混合物を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を５ ％水酸化ナトリウム水溶液で３回、そして次に水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥 し、最後にロータリエバポレータを用いて濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用 いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）混 液で溶出した。かくして、４−（２−メトキシフェノキシ）−３−ニトロ−５− ［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾニトリルを黄 色樹脂状物質として得た。 ＭＳスペクトル：４１４（Ｍ）。 ｅ）４−（２−メトキシフェノキシ）−３−ニトロ−５−［２−（テトラヒドロ ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾニトリル３．５ｇをエタノール１０ ０mlに溶解し、この溶液に、３７％ＨＣｌ水溶液１７mlに溶解した二塩化スズ二 水和物７．６ｇの溶液を室温で滴下し、この混合物を室温で１２時間撹拌した。 反応混合物を氷水に注加し、pH７に調整して生成物を酢酸エチルで抽出した。常 法により有機相を処理した後、３−アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）− ４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリルを結晶性固体として得た。 ＭＳスペクトル：３００（Ｍ）。 実施例１４０： ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２ −（２−メトキシフェノキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド１２４mgをＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、塩化アンモニウム１３４mg、次にアジ化 ナトリウム１６２mgを室温で加え、この混合物を７０℃に２４時間加熱した。Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを高真空下に留去し、残渣を水と酢酸エチルとの間 に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で数回洗浄し、最後に硫酸マグ ネシウムで乾燥し、ロータリエバポレータを用いて濃縮した。粗生成物をシリカ ゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン／メタノール（５：１） 混液で溶出した。かくして、４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエ トキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを白色泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：５３８．１（Ｍ−Ｈ）。 実施例１４１： ａ）３−アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−メトキシフェノ キシ）ベンゾニトリル０．８６ｇをピリジン１５mlに溶解し、トルエン５mlに溶 解した４−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド１．２３ｇの溶液を氷冷し ながら滴下し、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を酸水溶液（pH１）と酢酸エ チルとの間に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。ロータリエバポレ ータを用いて溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフ ィーに付し、塩化メチレン／酢酸エチル（５：１）混液で溶出した。かくして、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２− （３−メトキシフェノキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド０．６１ｇを白 色固体として得た。 ＭＳスペクトル：４９５．２（Ｍ−Ｈ）。 原料の製法： ｂ）４−クロロ−３−ニトロ−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ シ）エトキシ］ベンゾニトリル２．５７ｇをアセトン１００mlに溶解し、炭酸カ リウム３．２４ｇ及びレゾルシノールモノメチルエーテル１．４８ｇを室温で加 え、この混合物を２０時間還流加熱した。反応混合物を氷水に注加し、酢酸エチ ルで抽出した。有機相を５％水酸化ナトリウム水溶液で３回、次に水で洗い、硫 酸ナトリウムで乾燥し、最後にロータリエバポレータを用いて濃縮した。粗生成 物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸 エチル（２：１）混液で溶出した。かくして、４−（３−メトキシフェノキシ） −３−ニトロ−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ ベンゾニトリルを結晶性固体として得た。 ｃ）４−（３−メトキシフェノキシ）−３−ニトロ−５−［２−（テトラ ヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］ベンゾニトリル２．０ｇをエタノー ル６０mlに溶解し、この溶液に、３７％ＨＣｌ水溶液１２mlに溶解した二塩化ス ズ二水和物４．５ｇの溶液を室温で滴下し、この混合物を室温で１２時間撹拌し た。反応混合物を氷水に注加し、pH７に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した 。常法により有機相を処理した後、３−アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ ）−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリルを白色固体として得た。 ＭＳスペクトル：３０１．２（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１４２： 実施例１４０と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で４−tert−ブ チル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（３−メトキ シフェノキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド及びアジ化ナトリウムを反応 することにより、４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）− ２−（３−メトキシフェノキシフェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを白色泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：５３８．２（Ｍ−Ｈ）。 実施例１４３： ａ）Ｎ−［３−アリルオキシ−５−シアノ−２−（２−メトキシフェノキシ）フ ェニル］−４−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド０．２５ｇをアセトン１０ mlに溶解し、４−メチルモルホリン ４−Ｎ−オキシド０．０８２ｇ、次いで蒸 留水１mlに溶解した四酸化オスミウム１mgの溶液を室温で加えた。この混合物を 室温で４４時間撹拌し、反応を完結するためにＯｓＯ4(水３ml中に１mg)を加え 、更に６時間室温で撹拌した。次いで、ピロ亜硫酸ナトリウム０．０８５ｇを加 え、この混合物を室温で更に １時間撹拌した。ディカライト上で、生成した褐色の沈殿を濾去し、アセトンで 洗った。ロータリエバポレータを用いて濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解 して、１N ＨＣｌ水溶液、次に水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 した後、ロータリエバポレータを用いて濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたク ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン／メタノール（２０：１）混液で溶出し た。かくして、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２，３−ジヒドロ キシプロポキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］ベンゼンスルホ ンアミドを白色固体として得た。 ＭＳスペクトル：５２５．１（Ｍ−Ｈ）。 原料の製法： ｂ）４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル１．９８ｇをアセ トン１００mlに溶解し、炭酸カリウム４．１４ｇ及びアリルブロミド１．２７ml を室温で順次加えて、この混合物を２０時間還流加熱した。次いで、反応混合物 を酢酸エチルで希釈して水中に注加した。有機相を分離して硫酸ナトリウムで乾 燥し、ロータリエバポレータを用いて濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロ マトグラフィーに付し、ヘキサン／エーテル（４：１）混液で溶出した。かくし て、３−アリルオキシ−４−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを結晶性固体と して得た。 ＭＳスペクトル：２３８（Ｍ）。 ｃ）３−アリルオキシ−４−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル２．２７ｇをア セトン１００mlに溶解し、炭酸カリウム３．９４ｇ及びグアヤコール１．７６ｇ を室温で加え、この混合物を２０時間還流加熱した。反応混合物を氷水に注加し 、酢酸エチルで抽出した。有機相を５％水酸化ナトリウム水溶液で３回、次に水 で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、 最後にロータリエバポレータを用いて濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いた クロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）混液で溶出した。 かくして、３−アリルオキシ−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベ ンゾニトリルを結晶性固体として得た。 ＭＳスペクトル：３２６（Ｍ）。 ｄ）３−アリルオキシ−４−（２−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゾニ トリル３．５９ｇをエタノール１２０mlに溶解し、この溶液に、３７％ＨＣｌ水 溶液２５mlに溶解した二塩化スズニ水和物８．５５ｇの溶液を室温で滴下し、こ の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注加し、pH７に調整し 、生成物を酢酸エチルで抽出した。常法により有機相を処理した後、３−アリル オキシ−５−アミノ−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリルを白色固 体として得た。 ＭＳスペクトル：２９６（Ｍ＋Ｈ）。 ｅ）３−アリルオキシ−５−アミノ−４−（２−メトキシフェノキシ）ベンゾニ トリル０．３ｇをピリジン９mlに溶解し、氷冷しながら、トルエン３mlに溶解し た４−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド０．４２ｇの溶液を滴下し、次 いで室温で１２時間撹拌した。反応溶液を酸水溶液（pH１）と酢酸エチルとの間 に分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。ロータリエバポレータを用い て溶媒を留去した後、粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し 、塩化メチレン／酢酸エチル（６０：１）混液で溶出した。かくして、Ｎ−［３ −アリルオキシ−５−シアノ−２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］−４ −tert−ブチルベンゼンスルホンアミド０．６１ｇを白色固体として得た。 ＭＳスペクトル：４９１．２（Ｍ−Ｈ）。 実施例１４４： ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキ シ）−２−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミド１３ １mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５mlに溶解し、塩化アンモニウム１３ ４mg、次にアジ化ナトリウム１６２mgを室温で加え、この混合物を７０℃に２４ 時間加熱した。更にナトリウムアジド１６２mgを加えて、この混合物を７０℃で 更に１６時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを高真空下に留去し、残 渣を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で数回 洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥して、ロータリエバポレータを用いて濃 縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに付し、塩化メチレ ン／メタノール（３：１）混液で溶出した。かくして、４−tert−ブチル−Ｎ− ［３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ） −５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを 白色泡状物質として得た。 ＭＳスペクトル：５６８．３（Ｍ−Ｈ）。 実施例１４５： ａ）実施例１４３と同様にして、Ｎ−［３−アリルオキシ−５−シアノ−２−（ ３−メトキシフェノキシ）フェニル］−４−tert−ブチルベンゼンスルホンアミ ドを四酸化オスミウムで酸化することによって、４−tert−ブチル−Ｎ−［５− シアノ−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（３−メトキシフェノ キシ）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを固体として得た。 ＭＳスペクトル：５２５．１（Ｍ−Ｈ）。 原料の製法： ｂ）実施例１４３ｃ）と同様にして、３−アリルオキシ−４−クロロ− ５−ニトロベンゾニトリル及びレゾルシノールモノメチルエーテルから、３−ア リルオキシ−４−（３−メトキシフェノキシ）−５−ニトロベンゾニトリルを得 た。 ＭＳ：３２６（Ｍ）。 ｃ）実施例１４３ｄ）と同様にして、３−アリルオキシ−４−（３−メトキシフ ェノキシ）−５−ニトロベンゾニトリルから、還元によって、３−アリルオキシ −５−アミノ−４−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリルを結晶性固体と して得た。 ＭＳ：２９６（Ｍ＋Ｈ）。 ｄ）実施例１４３ｅ）と同様にして、３−アリルオキシ−５−アミノ−４−（３ −メトキシフェノキシ）ベンゾニトリルから、４−tert−ブチルベンゼンスルホ ニルクロリドとカップリングすることにより、Ｎ−［３−アリルオキシ−５−シ アノ−２−（３−メトキシフェノキシ）フェニル］−４−tert−ブチルベンゼン スルホンアミドを結晶性固体として得た。 ＭＳ：４９１．２（Ｍ−Ｈ）。 実施例１４６： 実施例１４４と同様にして、４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２ ，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（３−メトキシフェノキシ）フェニル］ ベンゼンスルホンアミドから、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で アジ化ナトリウムで閉環することにより、４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２， ３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（３−メトキシフェノキシ）−５−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドを結晶性固体と して得た。 ＭＳ：５６８．３（Ｍ−Ｈ）。 実施例Ａ： 以下の成分を含む錠剤は、常法により製造される： 式Ｉの化合物 １０．０〜１００．０mg 乳糖 １２５．０mg コーンスターチ ７５．０mg タルク ４．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg 実施例Ｂ： 以下の成分を含むカプセル剤は、常法により製造される： 式Ｉの化合物 ２５．０mg 乳糖 １５０．０mg コーンスターチ ２０．０mg タルク ５．０mg 実施例Ｃ： 注射液剤は以下の成分を有してもよい： 式Ｉの化合物 ３．０mg ゼラチン １５０．０mg フェノール ４．７mg 注射液用の水 １．０mlまで 実施例Ｄ： 式Ｉの化合物５００mgをミグリオール(Myglyol)812 の３．５mlとベンジルア ルコール０．０８ｇの混液に懸濁した。この懸濁液を投薬バルブを有する容器に 充填した。フレオン(Freon)12の５．０ｇを、バルブを通して加圧下に容器に充 填した。このフレオンをミグリオール−ベンジルアルコール混液に振盪して溶解 した。このスプレー容器は、個々に投与するこ とが可能な約１００回分の単回投与量を含んでいた。
【手続補正書】 【提出日】１９９７年６月１９日 【補正内容】 請求の範囲 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は、フェニル、置換フェニル又は複素環式基を表し； Ｒ2は、フェニル又は置換フェニルを表し； Ｒ3は、水素、低級アルキル、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、 フェニル、置換フェニル、複素環式基、又は残基−ＣＯＮＲ5Ｒ6若しくは−ＮＲ5 ＣＯＲ7を表し； Ｒ4は、水素又は低級アルキルを表し； Ｒ5は、水素若しくは残基Ｒ7を表し、かつ Ｒ6は、−(ＣＨ2)mＲ7を表すか；又は Ｒ5とＲ6は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、複素環式基を表し ； Ｒ7は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、複素環式基、低級アルキ ル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミ ノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低 級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル又はフェニル−低 級アルコキシカルボニルを表し； Ｒaは、水素、低級アルキル又はヒドロキシを表し； Ｒbは、水素又は低級アルキルを表し； Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、又は残基−ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8、−ＯＣ （Ｏ）ＯＲ8、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ8若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8を表し； Ｒ8は、複素環式基、フェニル、置換フェニル又は低級アルキルを表し； Ａ及びＹは、各々独立に、酸素又は硫黄を表し； Ｘは、窒素又はＣＨを表し； ｍは、０、１又は２を表し；そして ｎは、０、１又は２を表す］で示される化合物、及び薬学的に利用しうるその 塩。 ２．Ｒ3が、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、フェニ ル、置換フェニル、複素環式基又は残基−ＣＯＮＲ5Ｒ6若しくは−ＮＲ5ＣＯＲ7 を表し； Ｒ7が、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、複素環式基、低級アルキ ル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル 、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル又は低 級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルを表し； Ｚが、ヒドロキシ、アミノ又は、残基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ Ｒ8、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ8若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8を表し； そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒa、Ｒb、Ａ、Ｘ、ｍ及びｎが、請求 項１と同義である、請求項１記載の化合物、及び薬学的に利用しうるその塩。 ３．ＸがＣＨである、請求項１又は２記載の化合物。 ４．Ｒ1がフェニル又は置換フェニルである、請求項３記載の化合物。 ５．Ｚが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である、請求項４記載の化合物。 ６．Ｚがヒドロキシである、請求項４記載の化合物。 ７．ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベン ゼンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリ ン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ピリジ ン−２−イル−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（ピペリジン −１−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［５−ベンジルカルバモイル−３− （４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェ ノキシ）−フェノキシ］−エチルエステル、 ベンジル｛３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２ −メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキ シ）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−アセタート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−｛３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−［（ピリジン −３−イル−メチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−フェニルカル バモイル−フェノキシ］−エチルエステル、 メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−４ −（２−メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイ ルオキシ）−エトキシ］−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソ ール−５−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モ ルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 エチル ４−｛３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカル バモイルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボキシラ ート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソ ール−５−スルホニルアミノ）−５−イソブチルカルバモイル−２−（２−メト キシ−フェノキシ）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソ ール−５−スルホニルアミノ）−５−イソプロピルカルバモイル−２−（２− メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−エチルエステル、 メチル ３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−メト キシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）− エトキシ］−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−メトキシ−ベンゼンス ルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４ −カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 エチル ４−｛４−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−（４−メチルスルフ ァニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバ モイルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボキシラー ト、 メチル ４−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−［２−（ピリジン−２−イ ルカルバモイルオキシ）−エトキシ］−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ ）−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［２−（２−メトキシ−フェノキシ ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（トルエン−４−スルホニルア ミノ）−フェノキシ］−エチルエステル、 メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２− クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバ モイルオキシ）−エトキシ］−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５− （モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３− メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ ）−エトキシ］−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン −４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−（３−メトキ シ−フェニル−カルバモイル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−フェニルカル バモイル−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−メトキシ−ベンゼンス ルホニルアミノ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−フェニルカルバモ イル−フェノキシ］−エチルエステル、 ｛３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ −フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）−エト キシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−フェニ ルスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−エ チルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−フェニ ルスルホニルアミノ）−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−フェ ノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［２−（２−メトキシ−フェノキシ ）−３−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（モル ホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステルである、請求項５記 載の化合物。 ８．メチル ３−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２ −ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾアート 、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−クロロ− ５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−フェニ ル−ベンズアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メ トキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベ ンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メ トキシ−フェノキシ）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベ ンゼンスルホンアミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ピリジン−２ −イル−エチル）−ベンズアミド、 ベンジル［３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２ −ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルア ミノ］−アセタート、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズア ミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−シアノメチル− ５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベン ズアミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチル アミノ−エチル）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ− フェノキシ）−ベンズアミド、 tert−ブチル｛２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ） −５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベ ンゾイルアミノ］−エチル｝−カルバメート、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−ピリジン−３−イル メチル−ベンズアミド、 Ｎ−ベンジル−３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５− （２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンズア ミド、 ［３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−酢 酸、 メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５ −（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾ アート、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸［３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボ ニル）−フェニル］−アミド、 エチル Ｎ４−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）− ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボキシラート、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−イソブチル−４−（２−メトキシ−フェノキシ） −ベンズアミド、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−イソプロピル−４−（２−メトキシ−フェノキシ ）−ベンズアミド、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（２−メトキ シ−フェノキシ）−ベンズアミド、 メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−メトキシベンゼンス ルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾアート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニル アミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼ ンスルホンアミド、 メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキ シ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾア ート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−５ −（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸、 Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メチルスルファニ ル−ベンゼンスルホンアミド、 エチル ４−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フ ェノキシ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベ ンゾイル］−ピペラジン−１−カルボキシラート、 メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキ シ）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ベンゾアート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−５ −（トルエン−４−スルホニルアミノ）−安息香酸、 Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼン スルホンアミド、 メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２− クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベ ンゾアート、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−クロロ− ５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）− ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）− フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、 メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロ キシ−エトキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾ アート、 ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸、 ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−フェニル− ベンズアミド、 メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−４ −（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−ベンゾアート、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−４−（２− クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安 息香酸、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−４−（２− クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ −フェニル−ベンズアミド、 メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロ キシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ ）−ベンゾアート、 ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息 香酸、 ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−Ｎ−フェニル−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル アミノ）−ベンズアミド、 メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾアー ト、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）２−（３−メト キシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベン ゼンスルホンアミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズア ミド、 Ｎ−ビフェニル−２−イル−３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルア ミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ ）−ベンズアミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−フ ェニル）−ベンズアミド、 メチル ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５− （２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイ ルアミノ］−４−メチル−ペンタノアート、 Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（４−tert−ブチル−ベ ンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メ トキシ−フェノキシ）−ベンズアミド、 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒ ドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ ］−４−メチル−ペンタン酸、 メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼン スルホニルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾアート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニ ルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニ ルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド 、 メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキ シ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾア ート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−５ −（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−５ −（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−フェニル−ベ ンズアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メ トキシ−フェノキシ）−フェニル−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）− ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、 メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２， ３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾ アート、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２，３−ジヒ ドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２，３−ジヒ ドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−フェニル− ベンズアミド、 メチル ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（４−メトキシ− ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾアー ト、 ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼン スルホニルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼン スルホニルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−フェニル−ベン ズアミド、 メチル ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ− フェノキシ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）− ベンゾアート、 ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキ シ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸 、 ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキ シ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−フェ ニル−ベンズアミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２，３−ジヒ ドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−テ トラゾール−５−イル）−ベンズアミド、 エチル ４−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メト キシ−フェノキシ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミ ノ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボキシラート、 Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−（３−メトキシ−フ ェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メチルス ルファニル−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メチルスルファニ ル−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）− ２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メ トキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］− ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）− ２−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（３−メ トキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］− ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポ キシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンア ミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２− （２−メトキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェ ニル］−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポ キシ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンア ミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２− （３−メトキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェ ニル］−ベンゼンスルホンアミドである、請求項６記載の化合物。 ９．Ｒ1が複素環式基である、請求項３記載の化合物。 １０．Ｚが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である、請求項９記載の化合物。 １１．Ｚがヒドロキシである、請求項９記載の化合物。 １２．ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピル−ピ リジン−２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（ モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピル−ピリジ ン−２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（ピペ リジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピル−ピリジ ン−２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（４− メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［５−（２，６−ジメチル−モルホ リン−４−カルボニル）−３−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニル アミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−エチルエステル 、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピル−ピリジ ン−２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（２− ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）−フェノキシ］−エチルエステル、 エチル ４−｛３−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ） −４−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバ モイルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボキシラー ト、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［５−（４−ホルミル−ピペラジン −１−カルボニル）−３−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミ ノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−エチルエステル、 メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（５−イソプ ロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−［２−（ピリジン−２−イル カルバモイルオキシ）−エトキシ］−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［２−（２−クロロ−５−メトキシ −フェノキシ）−３−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ） −５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピル−２−ピ リジル−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ ］−エチルエステルである、請求項１０記載の化合物。 １３．メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル− ピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベン ゾアート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル−ピリジン−２ −スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボ ニル）−フェニル］−アミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［３−（２−ヒドロキシ−エト キシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（ピペリジン−１−カルボニ ル）−フェニル］−アミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［３−（２−ヒドロキシ−エト キシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（４−メチル−ピペラジン− １−カルボニル）−フェニル］−アミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［５−（２，６−ジメチル−モ ルホリン−４−カルボニル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２− メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−アミド、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル−ピリジン−２ −スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ピリジ ン−２−イル−エチル）−ベンズアミド、 エチル ４−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル −ピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベ ンゾイル］−ピペラジン−１−カルボキシラート、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［５−（４−ホルミル−ピペラ ジン−１−カルボニル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メト キシ−フェノキシ）−フェニル］−アミド、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル−ピリジン−２ −スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−プロピルベン ズアミド、 メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロ キシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ ）−ベンゾアート、 ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−５−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−安息 香酸、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［２−（２−クロロ−５−メト キシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（モルホリン− ４−カルボニル）−フェニル］−アミド、 ５−イソプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メ トキシ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジル−スルホンアミドである、請求項 １１記載の化合物。 １４．Ｘが窒素である、請求項１又は２記載の化合物。 １５．Ｒ1がフェニル又は置換フェニルである、請求項１４記載の化合物。 １６．Ｚが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である、請求項１５記載の化合物。 １７．Ｚがヒドロキシである、請求項１５記載の化合物。 １８．ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［４−（４−tert−ブチル−ベ ンゼンスルホニルアミノ）−３−（２−メトキシフェノキシ）−６−フェニル− ピリジン−２−イルオキシ］−エチルエステルである、請求項１６記載の化合物 。 １９．ｐ−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（ｏ− メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−４−ピリジル］−ベンゼンスルホンアミ ド、 ｐ−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（３−メト キシ−フェノキシ）−６−メチル−４−ピリジル］−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（２−メト キシ−フェノキシ）−６−フェニル−ピリダ−４−イル］−ベンゼンスルホンア ミドである、請求項１７記載の化合物。 ２０．Ｒ1が複素環式基である、請求項１４記載の化合物。 ２１．Ｚが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である、請求項２０記載の化合物。 ２２．Ｚがヒドロキシである、請求項２０記載の化合物。 ２３．ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［４−（５−イソプロピル−ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチ ル−ピリジン−２−イルオキシ］−エチルエステルである、請求項２１記載の化 合物。 ２４．Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（２−メトキシフェノキシ ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−５−イソプロピル−ピリジン−２−ス ルホンアミドである、請求項２２記載の化合物。 ２５．ＺがＯＲ8である、請求項４記載の化合物。 ２６．メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（ ２−メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エ トキシ］−ベンゾアート、 ４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホ リン−４−カルボニル）−３−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキ シ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホ リン−４−カルボニル）−３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、 ４−（３−メトキシ−フェノキシ）−３−（４−メチルスルファニル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−Ｎ−フェニル−５−［２−（ピリミジン−２−イルオキ シ）−エトキシ］−ベンズアミド、 ４−（３−メトキシ−フェノキシ）−３−（４−メチルスルファニル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−Ｎ−フェニル−５−［２−（ピリジン−２−イルオキシ ）−エトキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−｛２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニ ル）−３−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝− ４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−｛２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニ ル）−３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−４ −メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミドである、請求項２５記載の化合 物。 ２７．請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物、並びに通常の担体物質及び 添加剤を含有する医薬製剤。 ２８．請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、 ａ） 式（II）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒb、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは、上記と同義であ り、そして場合によりＲ3及びＺに含有されるアミノ又はヒドロキシ基は、保護 された形で存在する］で示される化合物を、式Ｒ1ＳＯ2ＯＨのスルホン酸の反応 性誘導体と反応させるか；あるいは ｂ） 式（III）： ［式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ及びＸは、上記と同義である］で示される化合物を、式Ｈ ａｌＣＨ2(ＣＲaＲb)nＣＨ2ＯＨ［式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、そしてこ の化合物中に含有されるヒドロキシ基は、保護された形で存在してもよい］の化 合物と、塩基の存在下で反応させるか；あるいは ｃ） Ｚが、ヒドロキシ又はアミノであり、そしてこの分子に含有されること のある更なるアミノ又はヒドロキシ基が、保護された形で存在する、式（Ｉ）の 化合物を、 ｃ１） 式Ｒ8ＮＣＯのイソシアナート、若しくは式Ｒ8ＮＨＣＯＣｌのカルバ モイルクロリド［ここで、Ｒ8は、上記と同義である］と反応させるか、又は ｃ２） ホスゲン、及び次に式Ｒ8ＯＨのアルコールと反応させるか；若しく は式Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｃｌのクロロギ酸エステルと反応させるか；あるいは ｄ） Ｒ3がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、式ＮＨＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5 及びＲ6は、上記と同義である］の化合物と反応させるか；あるいは ｅ） Ｒ3がシアノであり、そして残りの記号が上記と同義である、式（Ｉ） の化合物を、ＮＨ4Ｃｌ及びアジ化ナトリウムと反応させるか；あるいは ｆ） 式（IV）： ［式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒb、Ａ、Ｘ及びＹは、上記と同義である］で示される化合 物を、酸化剤で処理し、 必要であれば、反応生成物に含有されるアミノ又はヒドロキシの保護基を脱離 し、そして必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物に含有される置換基を変換 し、及び／又は得られた式（Ｉ）の化合物を塩に変換することを特徴とする方法 。 ２９．エンドセリン活性に関連する障害、特に、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭 心症のような循環器系障害の治療用の、請求項２７記載の医薬製剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/36 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/36 31/41 9454−4Ｃ 31/41 31/44 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＥＤ 31/445 ＡＡＵ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＡＵ 31/50 9454−4Ｃ 31/50 31/505 9454−4Ｃ 31/505 31/535 9454−4Ｃ 31/535 Ｃ０７Ｃ 311/29 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｄ 213/40 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/40 213/44 9164−4Ｃ 213/44 213/64 9164−4Ｃ 213/64 213/71 9164−4Ｃ 213/71 213/75 9164−4Ｃ 213/75 213/76 9164−4Ｃ 213/76 213/79 9164−4Ｃ 213/79 239/34 8615−4Ｃ 239/34 257/04 7822−4Ｃ 257/04 Ｅ 317/68 9454−4Ｃ 317/68 405/12 ２１３ 9053−4Ｃ 405/12 ２１３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＪ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 クローゼ，マルチン フランス国、エフ−68300 サンルウィ、 リュ・オベリン、11 (72)発明者 ヒルト，ジョルジュ フランス国、エフ−68330 ユニング、リ ュ・ドゥ・ランクル、７ (72)発明者 レフラー，ベルント−ミカエル ドイツ連邦共和国、デー−79206 オーベ ルリムジンゲン、ザイルホーフ 21 (72)発明者 ミュラー，マルセル スイス国、ツエーハー−4402 フレンケン ドルフ、クヴェレンヴェーク 10 (72)発明者 ナイドハルト，ヴェルナー フランス国、エフ−68870 バルテンハイ ム、リュ・デュ・ジュラ、５ (72)発明者 ラミュ，アンリ スイス国、ツエーハー−4127 ビルスフェ ルデン、ラインパルクシュトラーセ ３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は、フェニル、置換フェニル又は複素環式基を表し； Ｒ2は、フェニル又は置換フェニルを表し； Ｒ3は、水素、低級アルキル、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、 フェニル、置換フェニル、複素環式基、又は残基−ＣＯＮＲ5Ｒ6若しくは−ＮＲ5 ＣＯＲ7を表し； Ｒ4は、水素又は低級アルキルを表し； Ｒ5は、水素若しくは残基Ｒ7を表し、かつ Ｒ6は、−（ＣＨ2）mＲ7を表すか；又は Ｒ5とＲ6は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、複素環式基を表し ； Ｒ7は、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、複素環式基、低級アルキ ル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミ ノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低 級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル又はフェニル−低 級アルコキシカルボニルを表し； Ｒaは、水素、低級アルキル又はヒドロキシを表し； Ｒbは、水素又は低級アルキルを表し； Ｚは、ヒドロキシ、アミノ、又は残基−ＯＲ8、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8、 −ＯＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ8若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8を表 し； Ｒ8は、複素環式基、フェニル、置換フェニル又は低級アルキルを表し； Ａ及びＹは、各々独立に、酸素又は硫黄を表し； Ｘは、窒素又はＣＨを表し； ｍは、０、１又は２を表し；そして ｎは、０、１又は２を表す］で示される化合物、及び薬学的に利用しうるその 塩。 ２．Ｒ3が、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、フェニ ル、置換フェニル、複素環式基又は残基−ＣＯＮＲ5Ｒ6若しくは−ＮＲ5ＣＯＲ7 を表し； Ｒ7が、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、複素環式基、低級アルキ ル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル 、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル又は低 級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルを表し； Ｚが、ヒドロキシ、アミノ又は、残基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ Ｒ8、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ8若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8を表し； そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒa、Ｒb、Ａ、Ｘ、ｍ及びｎが、請求 項１と同義である、請求項１記載の化合物、及び薬学的に利用しうるその塩。 ３．ＸがＣＨである、請求項１又は２記載の化合物。 ４．Ｒ1がフェニル又は置換フェニルである、請求項３記載の化合物。 ５．Ｚが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である、請求項４記載の化合物。 ６．Ｚがヒドロキシである、請求項４記載の化合物。 ７．ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベン ゼンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリ ン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ピリジ ン−２−イル−エチルカルバモイル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（ピペリジン −１−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［５−ベンジルカルバモイル−３− （４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェ ノキシ）−フェノキシ］−エチルエステル、 ベンジル｛３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２ −メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキ シ）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−アセタート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−｛３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−［（ピリジン −３−イル−メチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５− フェニルカルバモイル−フェノキシ］−エチルエステル、 メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−４ −（２−メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイ ルオキシ）−エトキシ］−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソ ール−５−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モ ルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 エチル ４−｛３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカル バモイルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボキシラ ート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソ ール−５−スルホニルアミノ）−５−イソブチルカルバモイル−２−（２−メト キシ−フェノキシ）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソ ール−５−スルホニルアミノ）−５−イソプロピルカルバモイル−２−（２−メ トキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−エチルエステル、 メチル ３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−メト キシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）− エトキシ］−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−メトキシ−ベンゼンス ルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４ −カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 エチル ４−｛４−（２−メトキシ）−フェノキシ）−３−（４−メチル スルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−［２−（ピリジン−２−イル カルバモイルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボキ シラート、 メチル ４−（２−メトキシ−フェノキシ）−３−［２−（ピリジン−２−イ ルカルバモイルオキシ）−エトキシ］−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ ）−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［２−（２−メトキシ−フェノキシ ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（トルエン−４−スルホニルア ミノ）−フェノキシ］−エチルエステル、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−クロロ− ５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−フェニ ル−ベンズアミド、 メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２− クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバ モイルオキシ）−エトキシ］−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５− （モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３− メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ ）−エトキシ］−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン −４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−（３−メトキ シ−フェニル−カルバモイル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−フェニルカル バモイル−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−メトキシ−ベンゼンス ルホニルアミノ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−フェニルカルバモ イル−フェノキシ］−エチルエステル、 ｛３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ −フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイルオキシ）−エト キシ］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−フェニ ルスルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−エ チルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（４−tert−ブチル−フェニ ルスルホニルアミノ）−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−フェ ノキシ］−エチルエステルである、請求項５記載の化合物。 ８．メチル ３−（４−tert−ブチル−フェニルスルホニルアミノ）−５−（２ −ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾアート 、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香 酸、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メ トキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベ ンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メ トキシ−フェノキシ）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベ ンゼンスルホンアミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ピリジン−２ −イル−エチル）−ベンズアミド、 ベンジル［３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２ −ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルア ミノ］−アセタート、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズア ミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−シアノメチル− ５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベン ズアミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−ジメチル アミノ−エチル）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ− フェノキシ）−ベンズアミド、 tert−ブチル｛２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ） −５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベ ンゾイルアミノ］−エチル｝−カルバメート、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−ピリジン−３−イル メチル−ベンズアミド、 Ｎ−ベンジル−３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５− （２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンズア ミド、 ［３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ］−酢 酸、 メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５ −（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾ アート、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸［３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボ ニル）−フェニル］−アミド、 エチル Ｎ４−［３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）− ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボキシラート、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−イソブチル−４−（２−メトキシ−フェノキシ） −ベンズアミド、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５− （２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−イソプロピル−４−（２−メトキシ−フェ ノキシ）−ベンズアミド、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−５−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（２−メトキ シ−フェノキシ）−ベンズアミド、 メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−メトキシベンゼンス ルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾアート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−メトキシベンゼンスルホニル アミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼ ンスルホンアミド、 メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキ シ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾア ート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−５ −（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸、 Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メチルスルファニ ル−ベンゼンスルホンアミド、 エチル ４−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フ ェノキシ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベ ンゾイル］−ピペラジン−１−カルボキシラート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［２−（２−メトキシ−フェノキシ ）−３−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（モル ホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキ シ）−５−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ベンゾアート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−５ −（トルエン−４−スルホニルアミノ）−安息香酸、 Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼン スルホンアミド、 メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２− クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベ ンゾアート、 メチル ３−アミノ−４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５− ［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンゾアート 、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（２−クロロ− ５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安息香酸、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）− ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フ ェニル］−ベンゼンスルホンアミド、 メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）− ベンゾアート、 ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸、 ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−フェニル− ベンズアミド、 メチル ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−４ −（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキ シ）−ベンゾアート、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−４−（２− クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−安 息香酸、 ３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホニルアミノ）−４−（２− クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−Ｎ −フェニル−ベンズアミド、 メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロ キシ−エトキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ ）−ベンゾアート、 ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息 香酸、 ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−Ｎ−フェニル−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−ベンズアミド、 メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２− ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾアート、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）２−（３−メト キシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベン ゼンスルホンアミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズア ミド、 Ｎ−ビフェニル−２−イル−３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルア ミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ ）−ベンズアミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキ シ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−フ ェニル）−ベンズアミド、 メチル ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５− （２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイ ルアミノ］−４−メチル−ペンタノアート、 Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（４−tert−ブチル−ベ ンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メ トキシ−フェノキシ）−ベンズアミド、 ２−［３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２−ヒ ドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾイルアミノ ］−４−メチル−ペンタン酸、 メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼン スルホニルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾアート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニ ルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニ ルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド 、 メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキ シ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾア ート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−５ −（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−５ −（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−フェニル−ベ ンズアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メ トキシ−フェノキシ）−フェニル−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）− ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、 メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２， ３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾ アート、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２，３−ジヒ ドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２，３−ジヒ ドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−フェニル− ベンズアミド、 メチル ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（４−メトキシ− ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾアー ト、 ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼン スルホニルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−５−（４−メトキシ−ベンゼン スルホニルアミノ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−フェニル−ベン ズアミド、 メチル ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ− フェノキシ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）− ベンゾアート、 ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキ シ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸 、 ３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ− フェノキシ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミノ）− Ｎ−フェニル−ベンズアミド、 ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−（２，３−ジヒ ドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−テ トラゾール−５−イル）−ベンズアミド、 エチル ４−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−（３−メト キシ−フェノキシ）−５−（４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホニルアミ ノ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボキシラート、 Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−（３−メトキシ−フ ェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メチルス ルファニル−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−４−メチルスルファニ ル−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）− ２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メ トキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］− ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）− ２−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２− （３−メトキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェ ニル］−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポ キシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンア ミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２− （２−メトキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェ ニル］−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［５−シアノ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポ キシ）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンア ミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２− （３−メトキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェ ニル］−ベンゼンスルホンアミドである、請求項６記載の化合物。 ９．Ｒ1が複素環式基である、請求項３記載の化合物。 １０．Ｚが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である、請求項９記載の化合物。 １１．Ｚがヒドロキシである、請求項９記載の化合物。 １２．ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピル−ピ リジン−２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（ モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピル−ピリジ ン−２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（ピペ リジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエス テル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピル−ピリジ ン−２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（４− メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［５−（２，６−ジメチル−モルホ リン−４−カルボニル）−３−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニル アミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−エチルエステル 、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピル−ピリジ ン−２−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（２− ピリジン−２−イルエチルカルバモイル）−フェノキシ］−エチルエステル、 エチル ４−｛３−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ） −４−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリジン−２−イルカルバ モイルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−ピペラジン−１−カルボキシラー ト、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［５−（４−ホルミル−ピぺラジン −１−カルボニル）−３−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミ ノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−エチルエステル、 メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（５−イソプ ロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−５−［２−（ピリジン−２−イル カルバモイルオキシ）−エトキシ］−ベンゾアート、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［２−（２−クロロ−５−メ トキシ−フェノキシ）−３−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルア ミノ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェノキシ］−エチルエステル 、 ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［３−（５−イソプロピル−２−ピ リジル−スルホニルアミノ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−フェノキシ ］−エチルエステルである、請求項１０記載の化合物。 １３．メチル ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル− ピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベン ゾアート、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル−ピリジン−２ −スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［３−（２−ヒドロキシ−エト キシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニ ル）−フェニル］−アミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［３−（２−ヒドロキシ−エト キシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（ピペリジン−１−カルボニ ル）−フェニル］−アミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［３−（２−ヒドロキシ−エト キシ）−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（４−メチル−ピペラジン− １−カルボニル）−フェニル］−アミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［５−（２，６−ジメチル−モ ルホリン−４−カルボニル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２− メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−アミド、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル−ピリジン−２ −スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（２−ピリジ ン−２−イル−エチル）−ベンズアミド、 エチル ４−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル −ピリジン−２−スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベ ンゾイル］−ピペラジン−１−カルボキシラート、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［５−（４−ホルミル−ピペラ ジン−１−カルボニル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メト キシ−フェノキシ）−フェニル］−アミド、 ３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル−ピリジン−２ −スルホニルアミノ）−４−（２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−プロピルベン ズアミド、 メチル ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロ キシ−エトキシ）−５−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ ）−ベンゾアート、 ４−（２−クロロ−５−メトキシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エ トキシ）−５−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−安息 香酸、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸［２−（２−クロロ−５−メト キシ−フェノキシ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（モルホリン− ４−カルボニル）−フェニル］−アミド、 ５−イソプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−メ トキシ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジル−スルホンアミドである、請求項 １１記載の化合物。 １４．Ｘが窒素である、請求項１又は２記載の化合物。 １５．Ｒ1がフェニル又は置換フェニルである、請求項１４記載の化合物。 １６．Ｚが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である、請求項１５記載の化合物。 １７．Ｚがヒドロキシである、請求項１５記載の化合物。 １８．ピリジン−２−イル−カルバミン酸 ２−［４−（４−tert−ブチル−ベ ンゼンスルホニルアミノ）−３−（２−メトキシフェノキシ）−６−フェニル− ピリジン−２−イルオキシ］−エチルエステルである、請求項１６記載の化合物 。 １９．ｐ−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（ｏ− メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−４−ピリジル］−ベンゼンスルホンアミ ド、 ｐ−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（３−メト キシ−フェノキシ）−６−メチル−４−ピリジル］−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（２−メト キシ−フェノキシ）−６−フェニル−ピリダ−４−イル］−ベンゼンスルホンア ミドである、請求項１７記載の化合物。 ２０．Ｒ1が複素環式基である、請求項１４記載の化合物。 ２１．Ｚが−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である、請求項２０記載の化合物。 ２２．Ｚがヒドロキシである、請求項２０記載の化合物。 ２３．ピリジン−２−イルカルバミン酸 ２−［４−（５−イソプロピル−ピリ ジン−２−スルホニルアミノ）−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチ ル−ピリジン−２−イルオキシ］−エチルエステルである、請求項２１記載の化 合物。 ２４．Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（２−メトキシフェ ノキシ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−５−イソプロピル−ピリジン− ２−スルホンアミドである、請求項２２記載の化合物。 ２５．ＺがＯＲ8である、請求項４記載の化合物。 ２６．メチル ３−（４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−（ ２−メトキシ−フェノキシ）−５−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エ トキシ］−ベンゾアート、 ４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホ リン−４−カルボニル）−３−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキ シ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、 ４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホ リン−４−カルボニル）−３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、 ４−（３−メトキシ−フェノキシ）−３−（４−メチルスルファニル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−Ｎ−フェニル−５−［２−（ピリミジン−２−イルオキ シ）−エトキシ］−ベンズアミド、 ４−（３−メトキシ−フェノキシ）−３−（４−メチルスルファニル−ベンゼ ンスルホニルアミノ）−Ｎ−フェニル−５−［２−（ピリジン−２−イルオキシ ）−エトキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−｛２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニ ル）−３−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝− ４−メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−｛２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニ ル）−３−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−４ −メチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミドである、請求項２５記載の化合 物。 ２７．請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物、並びに通常の担体物質及び 添加剤を含有する医薬製剤。 ２８．請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、 ａ） 式（II）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒb、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは、上記と同義であ り、そして場合によりＲ3及びＺに含有されるアミノ又はヒドロキシ基は、保護 された形で存在する］で示される化合物を、式Ｒ1ＳＯ2ＯＨのスルホン酸の反応 性誘導体と反応させるか；あるいは ｂ） 式（III）： ［式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ及びＸは、上記と同義である］で示される化合物を、式Ｈ ａｌＣＨ2(ＣＲaＲb）nＣＨ2ＯＨ［式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、そしてこ の化合物中に含有されるヒドロキシ基は、保護された形で存在してもよい］の化 合物と、塩基の存在下で反応させるか；あるいは ｃ） Ｚが、ヒドロキシ又はアミノであり、そしてこの分子に含有されること のある更なるアミノ又はヒドロキシ基が、保護された形で存在する、式（Ｉ）の 化合物を、 ｃ１） 式Ｒ8ＮＣＯのイソシアナート、若しくは式Ｒ8ＮＨＣＯＣｌ のカルバモイルクロリド［ここで、Ｒ8は、上記と同義である］と反応させるか 、又は ｃ２） ホスゲン、及び次に式Ｒ8ＯＨのアルコールと反応させるか；若しく は式Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｃｌのクロロギ酸エステルと反応させるか；あるいは ｄ） Ｒ3がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、式ＮＨＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5 及びＲ6は、上記と同義である］の化合物と反応させるか；あるいは ｅ） Ｒ3がシアノであり、そして残りの記号が上記と同義である、式（Ｉ） の化合物を、ＮＨ4Ｃｌ及びアジ化ナトリウムと反応させるか；あるいは ｆ） 式（IV）： ［式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒb、Ａ、Ｘ及びＹは、上記と同義である］で示される化合 物を、酸化剤で処理し、 必要であれば、反応生成物に含有されるアミノ又はヒドロキシの保護基を脱離 し、そして必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物に含有される置換基を変換 し、及び／又は得られた式（Ｉ）の化合物を塩に変換することを特徴とする方法 。 ２９．請求項２８記載の方法により、又はその明らかに同等な方法により製造さ れる、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。 ３０．医薬として使用するための、請求項１〜２６記載の化合物。 ３１．エンドセリン活性に関連する障害、特に、高血圧、虚血、血管痙攣 及び狭心症のような循環器系障害の治療用医薬の製造のための活性成分としての 、請求項１〜２６記載の化合物の用途。 ３２．本明細書に記載された、新規化合物、医薬、製造法及び用途。 ３３．エンドセリン活性に関連する疾患、特に、高血圧、虚血、血管痙攣及び狭 心症のような循環器疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする人に 、有効量の請求項１〜２６記載の化合物を投与することによる方法。
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